KR20200094508A - 신장 질환 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다래 추출물을 포함하는 신장 질환 또는 신장 섬유증 치료용 약학 조성물 및 다래 추출물을 포함하는 신장 질환 완화용 건강기능식품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 다래 추출물을 포함하는 신장 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
신장은 신체의 항상성을 유지하는 데에 중요한 역할을 한다. 체액의 부피, 혈액 내 이온 농도 및 pH를 조절하고, 대사 폐기물, 독소 및 약물과 같은 노폐물을 분비하며, 혈압 제어, 대사 및 내분비 기능을 수행한다. 또한, 신장은 비타민 D를 활성화하여 소장에서 칼슘의 흡수를 돕고 다양한 호르몬의 합성에 관여한다.
신장 질환은 신장의 전반적인 기능이 낮아지거나, 신장이 분비, 제어, 대사 및 내분비 기능을 정상적으로 수행하지 못함으로 인해 발생되는 비정상적인 상태를 의미하며, 만성 신장 질환 및 급성 신장 질환으로 분류된다.
만성 신장 질환은 수 개월 또는 수 년 동안 신장 기능이 점차적으로 상실되는 것을 의미한다. 만성 신장 질환은 다양한 원인에 의해 발생되지만, 최종적인 경로는 신장 섬유화이다. 만성 신장 질환은, 예를 들어, 심혈관 질환, 고혈압, 당뇨병, 사구체신염, 다낭성 신장 질환 및 신장 이식 거부에 의해 발병할 수 있다.
신장 손상은 TGF-β, EGF(epidermal growth factor) 및 PDGF(platelet derived growth factor)와 같은 사이토카인/성장 인자의 방출과 관련된다. TGF-β 발현의 증가는 가장 중요한 신장 섬유화의 발병 기전 중 하나이다. TGF-β는 섬유아세포의 활성을 촉진하고 TGF-β 수용체와 상호작용함으로써 기질 발현을 유도한다.
사구체 경화증 및 세뇨관 간질성 섬유증을 특징으로 하는 신장 섬유증은 다양한 만성 신장 질환의 공통적인 징후이다. 신장 섬유증의 발생은 세포외 매트릭스 성분의 과도한 축적 및 침착에 의해 발생한다. 신장 섬유증은 종국적으로는 말기 신부전으로 이어지는 진행성 과정이고 투석 또는 신장 이식을 필요로 하는 질환이다. 그러나 만성 신장 질환의 악화를 늦추는 치료법은 없는 실정이다.
한편, 신장 섬유증 또는 신장 질환을 치료하기 위한 천연 물질로서 감초 추출물 또는 검정 옥수수 추출물이 제시된 바 있으나, 다래 추출물을 이용하여 신장 섬유증 또는 신장 질환을 치료하는 기술은 제시되지 않았다.
본 발명은 다래 추출물을 포함하는, 신장 질환을 치료하기 위한 약학 조성물, 또는 신장 섬유화를 억제하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 다래 추출물을 포함하는, 신장 질환 치료용 약학 조성물.
2. 다래 추출물을 포함하는, 신장 섬유화 치료용 약학 조성물.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 다래 추출물은 αSMA, 피브로넥틴, snail, 인산화된 p53, 인산화된 p38, 및 Bax로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질 발현을 감소시키는, 약학 조성물.
4. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 다래 추출물은 Bcl2, 및 E-cadherin로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질 발현을 증가시키는, 약학 조성물.
5. 항목 1에 있어서, 상기 신장 질환은 급성 신장 질환, 말기 신장 질환(end-stage kidney disease; ESKD), 당뇨병성 신장 질환 (DN), IgA 신증 (IgAN), HIV-관련 신증, 비 당뇨병성 만성콩팥병 (non-diabetic chronic kidney disease), 국소분절사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 미세변화형 신증후군 (MCD), 및 크산틴 옥시다아제 결핍증으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인, 약학 조성물.
6. 다래 추출물을 포함하는, 신장 질환 완화용 건강기능식품.
7. 다래 추출물을 포함하는, 신장 섬유화 완화용 건강기능식품.
8. 항목 6 또는 7에 있어서, 상기 다래 추출물은 αSMA, 피브로넥틴, snail, 인산화된 p53, 인산화된 p38, 및 Bax로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질 발현을 감소시키는, 건강기능식품.
9. 항목 6 또는 7에 있어서, 상기 다래 추출물은 Bcl2, 및 E-cadherin로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질 발현을 증가시키는, 건강기능식품.
10. 항목 6 또는 7에 있어서, 상기 신장 질환은 급성 신장 질환, 말기 신장 질환(end-stage kidney disease; ESKD), 당뇨병성 신장 질환 (DN), IgA 신증 (IgAN), HIV-관련 신증, 비 당뇨병성 만성콩팥병 (non-diabetic chronic kidney disease), 국소분절사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 미세변화형 신증후군 (MCD), 및 크산틴 옥시다아제 결핍증으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인, 건강기능식품.
본 발명에 따른 다래 추출물을 포함하는 약학 조성물 또는 건강기능식품은 신장 섬유화를 치료하거나, 증상을 완화시킬 수 있다.
또한 본 발명에 따른 다래 추출물을 포함하는 약학 조성물 또는 건강기능식품은은 신장 섬유화의 치료 또는 완화를 통하여 신장 질환, 예를 들어 급성 신장 질환, 말기 신장 질환(end-stage kidney disease; ESKD), 당뇨병성 신장 질환 (DN), IgA 신증 (IgAN), HIV-관련 신증, 비 당뇨병성 만성콩팥병 (non-diabetic chronic kidney disease), 국소분절사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 미세변화형 신증후군 (MCD), 또는 크산틴 옥시다아제 결핍증을 치료하거나 완화할 수 있다.
도 1은 일측요관폐색 신장섬유화 생쥐 모델에서 다래 추출물 투여 후 신장 섬유화의 감소를 MT 염색법으로 확인한 결과이다 (저배율, × 12.5). A. 정상대조군/증류수; B. 정상대조군/다래 추출물; C. 일측요관폐색/증류수; D. 일측요관폐색/다래 추출물. 정상대조군에서 증류수와 다래 추출물 투여 시 뚜렷한 병리학적 변화가 관찰되지 않음을 확인하였고 (A, B), 일측요관폐색 생쥐 모델에서 신장의 수질 및 피질-수질 접합부위에 요관이 확장되고 간질부위 섬유화가 발생한 것을 확인하였으며 (C), 다래 추출물 투여 시 신장의 섬유화 부위의 면적이 감소한 것을 확인하였다 (D).
도 2는 일측요관폐색 신장섬유화 생쥐 모델에서 다래 추출물 투여 후 신장 섬유화의 감소를 PAS 염색 (상단), 및 MT 염색 (하단)으로 확인한 결과이다 (고배율, × 200). A. 정상대조군/증류수; B. 정상대조군/다래 추출물; C. 일측요관폐색/증류수; D. 일측요관폐색/다래 추출물. 정상대조군에서 증류수와 다래 추출물 투여 시 뚜렷한 병리학적 변화가 관찰되지 않음을 확인하였고 (A, B), 일측요관폐색 생쥐 모델에서 신장의 수질 및 피질-수질 접합부위에 요관이 확장되고 간질부위 섬유화가 발생한 것을 확인하였으며 (C), 다래 추출물 투여 시 신장의 섬유화 부위의 면적이 감소한 것을 확인하였다 (D).
도 3은 일측요관폐색 신장섬유화 생쥐 모델에서 다래 추출물 투여에 따른 섬유화된 면적의 변화를 확인한 그래프이다. Sham/DW: 정상대조군/증류수 (n = 2); Sham/다래 추출물: 정상대조군/다래 추출물 (n = 2); UUO/DW: 일측요관폐색/증류수 (n = 4); UUO/다래 추출물: 일측요관폐색/다래 추출물 (n = 4). Sham대조군 vs. UUO/DW P = 0.009, UUO/DW vs. UUO/다래 추출물 P = 0.029.
도 4는 일측요관폐색 신장섬유화 생쥐 모델에서 다래 추출물 투여 후 신장 섬유화의 감소를 면역조직화학적 염색을 통해 확인한 결과이다 (저배율, × 12.5). A. 정상대조군/증류수; B. 정상대조군/다래 추출물; C. 일측요관폐색/증류수; D. 일측요관폐색/다래 추출물.
도 5는 일측요관폐색 신장섬유화 생쥐 모델에서 다래 추출물 투여 후 신장 섬유화의 감소를 면역조직화학적 염색을 통해 확인한 결과이다 (고배율, × 400). A. 일측요관폐색/증류수; B. 일측요관폐색/다래 추출물.
도 6은 일측요관폐색 신장섬유화 생쥐 모델에서 다래 추출물 투여 후 신장 섬유화 관련 단백질 발현의 변화를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다. Sham/DW: 정상대조군/증류수; Sham/다래 추출물: 정상대조군/다래 추출물; UUO/DW: 일측요관폐색/증류수; UUO/다래 추출물 일측요관폐색/다래 추출물.
도 7은 인체 신장근위세뇨관 일차배양 세포에서 재조합 TGF-β및/또는 다래 추출물 투여 후 섬유화 관련 단백질 발현의 변화를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다. CTL: 대조군 (증류수); rTGFβ: 재조합 TGF-β.
도 8은 인체 신장근위세뇨관 일차배양 세포에서 재조합 TGF-β및 다래 추출물 투여 후 섬유화 관련 단백질 발현의 변화를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다. A. αSMA 단백질 발현; B. 인산화된 p38 단백질 발현; C. Bcl-2 단백질 발현; D. E-cadherin 단백질 발현.
도 9는 인체 신장근위세뇨관일차배양 세포 (human proximal tubular cells)에서 재조합 TGF-β에 의한 섬유화성 변화 시 인산화된 p38 의 단백발현 증가와 다래 추출물에 의한 인산화된 p38 발현의 감소를 확인한 결과이다.
도 2는 일측요관폐색 신장섬유화 생쥐 모델에서 다래 추출물 투여 후 신장 섬유화의 감소를 PAS 염색 (상단), 및 MT 염색 (하단)으로 확인한 결과이다 (고배율, × 200). A. 정상대조군/증류수; B. 정상대조군/다래 추출물; C. 일측요관폐색/증류수; D. 일측요관폐색/다래 추출물. 정상대조군에서 증류수와 다래 추출물 투여 시 뚜렷한 병리학적 변화가 관찰되지 않음을 확인하였고 (A, B), 일측요관폐색 생쥐 모델에서 신장의 수질 및 피질-수질 접합부위에 요관이 확장되고 간질부위 섬유화가 발생한 것을 확인하였으며 (C), 다래 추출물 투여 시 신장의 섬유화 부위의 면적이 감소한 것을 확인하였다 (D).
도 3은 일측요관폐색 신장섬유화 생쥐 모델에서 다래 추출물 투여에 따른 섬유화된 면적의 변화를 확인한 그래프이다. Sham/DW: 정상대조군/증류수 (n = 2); Sham/다래 추출물: 정상대조군/다래 추출물 (n = 2); UUO/DW: 일측요관폐색/증류수 (n = 4); UUO/다래 추출물: 일측요관폐색/다래 추출물 (n = 4). Sham대조군 vs. UUO/DW P = 0.009, UUO/DW vs. UUO/다래 추출물 P = 0.029.
도 4는 일측요관폐색 신장섬유화 생쥐 모델에서 다래 추출물 투여 후 신장 섬유화의 감소를 면역조직화학적 염색을 통해 확인한 결과이다 (저배율, × 12.5). A. 정상대조군/증류수; B. 정상대조군/다래 추출물; C. 일측요관폐색/증류수; D. 일측요관폐색/다래 추출물.
도 5는 일측요관폐색 신장섬유화 생쥐 모델에서 다래 추출물 투여 후 신장 섬유화의 감소를 면역조직화학적 염색을 통해 확인한 결과이다 (고배율, × 400). A. 일측요관폐색/증류수; B. 일측요관폐색/다래 추출물.
도 6은 일측요관폐색 신장섬유화 생쥐 모델에서 다래 추출물 투여 후 신장 섬유화 관련 단백질 발현의 변화를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다. Sham/DW: 정상대조군/증류수; Sham/다래 추출물: 정상대조군/다래 추출물; UUO/DW: 일측요관폐색/증류수; UUO/다래 추출물 일측요관폐색/다래 추출물.
도 7은 인체 신장근위세뇨관 일차배양 세포에서 재조합 TGF-β및/또는 다래 추출물 투여 후 섬유화 관련 단백질 발현의 변화를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다. CTL: 대조군 (증류수); rTGFβ: 재조합 TGF-β.
도 8은 인체 신장근위세뇨관 일차배양 세포에서 재조합 TGF-β및 다래 추출물 투여 후 섬유화 관련 단백질 발현의 변화를 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다. A. αSMA 단백질 발현; B. 인산화된 p38 단백질 발현; C. Bcl-2 단백질 발현; D. E-cadherin 단백질 발현.
도 9는 인체 신장근위세뇨관일차배양 세포 (human proximal tubular cells)에서 재조합 TGF-β에 의한 섬유화성 변화 시 인산화된 p38 의 단백발현 증가와 다래 추출물에 의한 인산화된 p38 발현의 감소를 확인한 결과이다.
이제 본 발명은 첨부된 도면을 참조로 하기에서 더욱 충분히 기술될 것이며, 그러나 본 발명의 전부가 아닌 단지 일부의 구체예가 예시된다. 실제로, 이들 발명은 많은 다양한 형태로 구체화될 수 있으며, 본원에 제시된 구체예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 단수 형태는 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수한 대상을 포함한다.
본 발명은 다래 추출물을 포함하는 신장 질환 치료용 약학 조성물 또는 신장 섬유화 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다래는 다래(Actinidia arguta), 쥐다래(A. kolomikta), 개다래(A. polygama) 또는 동속근연식물일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용하는 용어 다래는 다래 열매를 의미한다. 다래 추출물은 다래를 분쇄한 후, 분쇄된 다래를 물, 또는 저급 알코올로 추출함으로써 제조할 수 있다. 상기 저급 알코올은 1 내지 5개의 탄소를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알코올로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 프로판올, 부탄올, 또는 펜탄올, 또는 이의 이성질체일 수 있다.
마우스 일측요관폐색 (unilateral ureteral obstruction, UUO) 모델은 진행성 신장 섬유화 모델을 제공하며, 신장 섬유화는 진행성 신장 질환의 대표적인 특징이다. 수술적으로 제작된 UUO는 시기, 중증도 및 지속 기간을 조절할 수 있고, 폐색의 회복은 신장 질환의 치료 방법을 연구할 수 있는 기초가 된다 (Robert L. Chevalier, et al., Ureteral obstruction as a model of renal interstitial fibrosis and obstructive nephropathy, Kidney International, Vol. 75, Issue 11, pp. 1145-1152 (2009)).
UUO 모델은 당해 기술 분야에서 잘 알려진 방법으로 제작할 수 있다(Morrissey JJ, Klahr S, Differential effects of ACE and AT1 receptor inhibition on chemoattractant and adhesion molecule synthesis. Am J Physiol 1998; 274: F580-F586; Guo G, et al. Contribution of angiotensin II and tumor necrosis factor-a to the development of renal fibrosis. Am J Physiol Renal Physiol 2001, 280: F777-F785; Kaneto H et al., Enalapril reduces collagen type IV synthesis and expansion of the interstitium in the obstructed rat kidney, Kidney Int 1994, 45: 1637-1647; Ishidoya S, et al. Angiotensin receptor antagonist ameliorates renal tubulointerstitial fibrosis caused by unilateral ureteral obstruction. Kidney Int 1995; 47: 1285-1294). 예를 들어, 마우스의 일측 요관을 묶거나 절단함으로써 제작이 가능하다.
상기의 신장 질환은 섬유화가 발생되었거나 앞으로 발생할 가능성이 있는 신장 질환을 모두 포함하며, 예를 들어, 급성 신장 질환, 말기 신장 질환(end-stage kidney disease; ESKD), 당뇨병성 신장 질환 (DN), IgA 신증 (IgAN), HIV-관련 신증, 비 당뇨병성 만성콩팥병 (non-diabetic chronic kidney disease), 국소분절사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 미세변화형 신증후군 (MCD), 또는 크산틴 옥시다아제 결핍증일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용되는 담체"는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비이클(vehicle)로서 본 발명의 다래 추출물을 투여할 때 사용되며, 국가 관리기관의 승인을 받거나, 동물, 보다 구체적으로는 인간에게 사용하기 위한 일반적으로 알려진 약전에 등재되어 있는 것이다. 이러한 약제학적 담체는 물이나 오일과 같은 액상일 수도 있고, 상기 오일은 석유, 동물, 식물 또는 합성물 유래 오일을 포함하며 피넛오일, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은 오일이 해당한다. 약학적으로 허용되는 담체는 염수(saline), 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드실리카, 우레아 등이 있다. 환자에게 투여되었을 때, 본 발명의 다래 추출물 및 약제학적으로 허용가능한 담체는 바람직하게는 무균질(sterile)이다. 염 용액, 액상 덱스트로스 및 글리세롤 용액 또한 액상 담체, 특히 주사 가능한 용액으로서 이용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 글루코스, 락토오스, 수크로스, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물 및 에탄올과 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 본 발명의 조성물은, 필요에 따라서 미량의 습윤제나 유상화제, pH 완충제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 용액, 에멀젼, 서방형 제제 또는 그 밖의 사용에 적합한 제형을 취할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 투약 형태(dosage form)로 투여될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 다래 추출물을 포함하는 약학적 조성물을 구강, 직장, 비경구, 비강 또는 경피 투여, 또는 흡입에 의한 또는 좌약에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
상기 투여방법은 특별히 이에 제한되는 것은 아니지만, 경구 또는 비경구 투여방법이라면 어느 것이나 사용가능하고, 전신 투여 또는 국소 투여가 가능하지만, 전신 투여가 더 바람직하며, 경구 투여가 가장 바람직하다. 환자의 체내로의 투여는 바람직하게는 경구투여이며, 구체적으로는 1일 1회 내지 10회 투여가 기본이지만 그 이상의 투여라도 상관없다. 또, 투여 시간은 단시간이라도 장시간 지속 투여라도 좋다. 경구 투여를 위한 액체 분산액은 시럽, 유탁액 및 현탁액일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 당업자에 의해 공지의 방법으로 제제화하는 것이 가능하다. 예를 들면, 필요에 따라서 물 또는 그 외의 약학적으로 허용되는 액과의 무균성 용액, 또는 현탁액제의 주사제의 형태로 비경구적으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 약학적으로 허용되는 담체 또는 매체, 구체적으로는, 멸균수나 생리 식염수, 식물유, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 안정제, 부형제, 비히클(vehicle), 방부제, 결합제 등과 적당 조합하여, 일반적으로 인정된 제약 실시에 요구되는 단위 용량 형태로 혼화함으로써 제제화할 수 있다. 상기 제제에 있어서 유효 성분량은 지시받은 범위의 적당한 용량을 얻을 수 있도록 하는 것이다.
또한, 주사를 위한 무균 조성물은 주사용 증류수와 같은 부형액을 이용해 통상의 제제 실시에 따라 처방할 수가 있다. 주사용의 수용액으로서는, 예를 들면 생리 식염수, 포도당이나 그 외의 보조약을 포함한 등장용액, 예를 들면 D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨, 염화 나트륨을 들 수 있어 적당한 용해 보조제, 예를 들면 알코올, 구체적으로는 에탄올, 폴리 알코올, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리소르베이트 80(TM), HCO-50으로 병용할 수 있다. 유성액으로서는 참기름, 콩기름을 들 수 있어 용해 보조제로서 안식향산벤질, 벤질 알코올과 병용할 수 있다.
주사제형의 예로서는 예를 들면, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 선택적 동맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 피하주사, 뇌실내 주사, 뇌내 주사, 골수액강내 주사 등에 의해 투여할 수가 있지만, 바람직하게는 정맥내 주사이다.
또한, 완충제, 예를 들면 인산염 완충액, 초산나트륨 완충액, 무통화제, 예를 들면, 염산 프로카인, 안정제, 예를 들면 벤질 알코올, 페놀, 산화 방지제와 배합할 수 있다. 조제된 주사액은 통상, 적당한 앰플에 충전시킨다.
현탁액 및 유탁액은, 담체로서, 예를 들어, 천연 검, 한천, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐알코올을 함유할 수 있다. 근육 내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은, 다래 추출물과 함께, 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 및 필요하다면 적합한 양의 리도카인 염산염을 함유할 수 있다.
본 발명의 다래 추출물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나, 또는 이들은 결정질 격자에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자 내로 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
본 발명의 조성물 또는 식품에 하나 이상의 약물의 투여를 추가로 제공할 경우, 이들은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이들은 함께 포장되거나 별도로 포장될 수 있다. 또한 이들은 동시에 투여되거나 또는 이들은 동일 투약 형태일 필요는 없다. 개별 투여는 약물이 동일한 전체적인 투약 치료계획의 일부로서 투여되며, 동일자에 투여되거나 다른 날 투여될 수 있다. 동시적이란 약물이 함께 섭취되어야 하거나 단일 조성물로서 제형화되는 것을 의미한다. 순차적은 약물이 대략 동시에, 바람직하게는 서로 약 1시간 이내에 투여되는 것을 의미한다.
상기 약학 조성물의 치료적 유효량은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 5 mg/kg 내지 50 mg/kg인 것이 바람직하고, 10 mg/kg 내지 40 mg/kg인 것이 더욱 바람직하고, 20 mg/kg 내지 30 mg/kg인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에서, 다래 추출물을 포함하는 신장 질환 완화용 건강기능식품 또는 신장 섬유화 완화용 건강기능식품을 제공한다.
건강기능식품은, 통상의 지식을 이용하여 제조 가능하며, 본 발명에 따른 건강기능식품은 부형제, 감미제 또는 증량제와 같은 통상적으로 첨가하는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제, 사카린, 또는 아스파탐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 식품의 종류는, 예를 들어, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 또는 비타민 복합제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기의 음료수는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제, 또는 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1g 이다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다.
그 밖에 본 발명의 건강기능식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강기능식품 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
αSMA (α-smooth muscle actin, α-평활근 액틴)는 α-액틴-2, SMactin, 또는 ASMA로 알려져 있으며, ACTA2 유전자 (NM_001141945, NM_001613, NM_001320855)에 의하여 발현되는 단백질로서, 모든 종류의 장기 섬유화에서 근섬유모세포(myofibroblast)의 활성화를 나타내는 분자 마커이다 (Youhua Liu, Cellular and molecular mechanisms of renal fibrosis, Nat Rev Nephrol, 2011 Dec, 7(12): 684-696; Wynn TA. Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases. J Clin Invest. 2007, 117:524-529; Hinz B, et al. The myofibroblast: one function, multiple origins. Am J Pathol. 2007, 170:1807-1816; Nagamoto T, Eguchi G, Beebe DC (April 2000). Alpha-smooth muscle actin expression in cultured lens epithelial cells, Investigative Ophthalmology & Visual Science. 41 (5): 1122-9).
피브로넥틴(fibronectin)은 막관통 수용체 단백질인 인테그린에 결합하는 세포외 기질의 당단백질로서, 섬유아세포(fibroblast)의 활성에 의해 주로 발현되는 것으로 알려졌으며 (Youhua Liu, Cellular and molecular mechanisms of renal fibrosis, Nat Rev Nephrol, 2011 Dec, 7(12): 684-696), 다양한 장기의 섬유화 과정의 초기에 주로 발현된다 (Eddy AA. Molecular insights into renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol. 1996, 7, 2495-2508; Federica Genovese, et al., The extracellular matrix in the kidney: a source of novel non-invasive biomarkers of kidney fibrosis?, Fibrogenesis Tissue Repair, 2014, 7:4).
p53은 종양 단백질로서, 항원 NY-CO-13 또는 TRP53 (transformation-related protein 53)로도 알려져 있으며, TP53 유전자(NM_001276761, NM_000546, NM_001126112, NM_001126113, NM_001126114)에 의해 발현된 단백질이고, 폐색된 신장에서 인산화된 p53의 발현이 증가하는 것으로 알려져 있으므로, 대표적인 섬유화의 분자 표지로서 이용된다 (Rohan Samarakoon, et al., TGF-β→SMAD/p53/USF2 →PAI-1 transcriptional axis in ureteral obstruction-induced renal fibrosis, Cell Tissue Res (2012) 347:117-128).
Snail은 C-말단에 E-박스 모티프에 특이적으로 결합할 수 있는 4개의 징크 핑거 모티프를 가지며 (Nieto MA . The snail superfamily of zinc-finger transcription factors. Nat Rev Mol Cell Biol 2002; 3: 155-166), SMAD3-TGF-β 경로에 의해 활성화되고 (Noeemie Simon-Tillaux, snail and kidney fibrosis, Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 32, Issue 2, 1 February 2017, Pages 224-233), 신장에서 SNAI1의 발현은 자발성 섬유화를 유도하는 것으로 알려졌다 (Barrallo-Gimeno A, Nieto MA. The Snail genes as inducers of cell movement and survival: implications in development and cancer. Development 2005, 132: 3151-3161; Boutet A, et al. . Snail activation disrupts tissue homeostasis and induces fibrosis in the adult kidney. EMBO J 2006, 25: 5603-5613).
Bax (Bcl-2-associated X protein)은 BAX 유전자에 의해 발현되는 단백질로서 Bcl-2 유전자 패밀리에 속하며, 일측요관폐색에서 초기에 Bcl2 단백질 발현이 증가되는 반면 Bax 단백질은 발현이 감소되고, 시간이 지남에 따라 Bcl2의 발현이 감소되면서 Bax 단백질의 발현이 증가하는 것으로 알려졌다 (Zhang G, et al., Role of Apoptosis and Bcl-2/Bax in the Development of Tubulointerstitial Fibrosis during Experimental Obstructive Nephropathy, Experimental nephrology, 2001, 9:71-80).
E-cadherin (epithelial-cadherin)은 세포 부착 분자 중 하나로, 세포 간 부착하기 위한 접착 연접(adherens junction)을 형성하는 데에 중요한 역할을 한다. 약 720-750 아미노산 길이를 가지며, 작은 세포질 부분, 막관통 부분 및 거대한 세포외 부분으로 구성되고, 섬유화를 유도하는 TGFβ1에 의하여 손실된다 (Mangalakumar Veerasamy, et al., Differential regulation of E-cadherin and α-smooth muscle actin by BMP 7 in human renal proximal tubule epithelial cells and its implication in renal fibrosis, AJP-Renal Physiol, VOL 297, F1238-F1248, 2009). E-cadherin의 손실은 섬유화를 야기하는 것으로 알려졌다 (Cho IJ, E-cadherin antagonizes transforming growth factor βgene induction in hepatic stellate cells by inhibiting RhoA-dependent Smad3 phosphorylation, Hepatology. 2010 Dec;52(6):2053-64).
p38 미토겐-활성화된 단백질 키나아제는 MAPK (mitogen-activated protein kinase) 패밀리에 속하는 단백질로서 사이토카인, 자외선, 열충격 및 삼투압 충격과 같은 스트레스 자극에 반응한다. p38은 MKK3 및 SEK에 의해 180 및 182 위치의 트레오닌이 인산화됨으로써 활성화되고, 인산화된 p38는 MAPKAP 키나아제 2를 인산화하여 활성화하고 전사 인자 ATF2, Mac, 및 MEF2를 인산화한다 (Tudor C, Marchese FP, Hitti E, Aubareda A, Rawlinson L, Gaestel M, Blackshear PJ, Clark AR, Saklatvala J, Dean JL (June 2009). The p38 MAPK pathway inhibits tristetraprolin-directed decay of interleukin-10 and pro-inflammatory mediator mRNAs in murine macrophages. FEBS Letters. 583 (12): 1933-8). 한편, 일측요관폐색 모델의 신장에서 인산화된 p38의 발현이 증가되는 것으로 알려져 있다 (Frank Y. Ma, et al., ASK1/p38 signaling in renal tubular epithelial cells promotes renal fibrosis in the mouse obstructed kidney, Am J Physiol Renal Physiol 307: F1263-F1273, 2014).
TGFβ (transforming growth factor beta)는 다양한 이형체를 포함하는 전환 성장 인자 슈퍼패밀리에 속하는 다기능 사이토카인으로서, 대부분의 만성 신장 질환의 섬유화 형태를 유도하는 주요 인자로 알려져 있다 (Meng XM, et al., TGF-βthe master regulator of fibrosis, Nat Rev Nephrol. 2016 Jun;12(6):325-38).
하기 실시예는 오직 예시목적으로 의도되며, 어떤한 식이든 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예
실시예 1. 다래 추출물의 제조
건조 다래 (Actinia arguta)를 구입하여 실험에 사용하였다. 분쇄한 상태의 다래 100g을 800 미리리터의 증류수에 가하여 잘 교반한 다음 85~95℃를 유지하는 추출온도에서 3시간 동안 환류 추출한 후 여액을 분리하였고 55~65℃로 생약추출물을 감압농축한 후, 동결건조 시켜 다래 추출물 분말을 35~40% 수율로 얻었다.
실시예 2. 신장조직 섬유화의 조직학적 변화 (
in vivo
)
7주령의 수컷 마우스를 졸레틸(Zoletil, 30mg/kg)과 럼푼(Rompun 10m/kg)을 복강투여하여 마취하고, 좌측 옆구리를 절개하여 콩팥을 노출시켜 요관을 찾은 후 4-0 실크로 요관 근위부를 1-2mm 간격으로 묶은 후 그 사이를 절개하여 만성콩팥병 동물실험모델인 마우스 일측요관폐색 (unilateral ureteral obstruction, UUO) 모델을 제작하였다. 마우스에 상기 실시예 1에 따른 다래 추출물을 100 mg/kg/day 용량으로 10일간 경구로 투여하고, UUO 시술 이후 매일 100 mg/kg/day 용량으로 다래 추출물 분말을 경구로 투여한 후, UUO 시술 1주일에 마우스를 희생시켜 신장을 적출하고 신장의 섬유화 유도를 관찰하였다.
Sham: 정상대조군 (n=2); Sham/다래 추출물: 정상대조군/다래 추출물 (n=2); UUO실험군 (UUO/DW, n=4); UUO/다래 추출물: UUO실험군/다래 추출물 투여 (n=4)로 군을 구분하였고, 대조군은 증류수를, 실험군은 다래 추출물을 100 mg/kg/day 용량으로 경구 투여하였다.
대조군과 실험군에서 신장섬유화 정도의 차이를 PAS (Periodic Acid-Schiff), 및 MT (Masson's trichrome) 염색법으로 조직학적 변화를 확인하였다 (도 1 및 2). 또한 Image J 소프트웨어 (NIH)를 통해 섬유화 정도의 영역을 정량하여, 다래 추출물의 투여 후 신장조직의 섬유화가 유의하게 감소함을 확인하였다 (도 3).
또한 면역조직화학적 염색을 통해 다래 추출물 투여 시 신장 섬유화가 감소됨을 확인하였다 (도 4 및 5).
또한 각각의 군에서 신장섬유화 단백질 발현의 차이를 웨스턴 블롯기법으로 확인하였고, Image J 소프트웨어 (NIH)를 이용하여 정량화하여 다래 추출물 투여군에서의 단백질 발현의 차이를 확인 하였다 (도 6). 그 결과, UUO 실험군에서는 섬유화가 진행됨에 따라 발현이 증가하는 것으로 알려진 αSMA, 피브로넥틴, snail, 인산화된 p53, 및 Bax의 발현이 증가되었으나 다래 추출물을 투여함으로써 발현이 억제됨을 확인하였고, E-cadherin은 다래 추출물을 투여함으로써 발현이 증가하는 것으로 나타났다.
실시예 3.
신장조직 섬유화 관련 인자의 발현량 변화 (in vitro)
인체 신장근위세뇨관 일차배양 세포(human proximal tubular cells)를 계대배양한 후 재조합 TGF-β(PeproTech, Rocky Hill, NJ, USA)를 2 ng/ml로 투여하여 세뇨관 세포에 섬유화성 변화를 유도하였다. 이 후 다래 추출물을 2.5, 5, 10 ㎍/ml의 농도로 투여하고, 섬유화 관련 단백질인 αSMA (α-Smooth muscle actin), e-cadherin, 및 bcl2의 발현량 변화를 웨스턴 블롯기법으로 확인하였고, Image J 소프트웨어 (NIH)를 이용하여 정량화하였다.
재조합 TGF-β투여로 αSMA의 증가를 확인하였고, 다래 추출물 투여 후 αSMA의 유의한 감소와 E-cadherin, 및 bcl2 의 유의한 증가를 확인하였다(도 7 내지 9). 또한, 다래 추출물 투여 시 농도 의존적으로 인산화된 p38(pp38)의 발현이 감소함을 확인하였다 (도 9).
예를 들어, 청구항 구성 목적을 위해, 이하 기재되는 청구항은 어떤 식으로든 이의 문자 그대로의 언어보다 좁게 해석되어선 안 되고, 따라서 명세서로부터의 예시적 구현예가 청구항으로 읽혀서는 안 된다. 따라서, 본 발명은 예시로서 기재되었고, 청구항의 범위에 대한 제한이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 청구항에 의해서만 제한된다. 본 출원에 인용된 모든 간행물, 발행된 특허, 특허 출원, 서적 및 저널 논문은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 각각 포함된다.
Claims (10)
- 다래 추출물을 포함하는, 신장 질환 치료용 약학 조성물.
- 다래 추출물을 포함하는, 신장 섬유화 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 다래 추출물은 αSMA, 피브로넥틴, snail, 인산화된 p53, 인산화된 p38, 및 Bax로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질 발현을 감소시키는, 약학 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 다래 추출물은 Bcl2, 및 E-cadherin로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질 발현을 증가시키는, 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 신장 질환은 급성 신장 질환, 말기 신장 질환(end-stage kidney disease; ESKD), 당뇨병성 신장 질환 (DN), IgA 신증 (IgAN), HIV-관련 신증, 비 당뇨병성 만성콩팥병 (non-diabetic chronic kidney disease), 국소분절사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 미세변화형 신증후군 (MCD), 및 크산틴 옥시다아제 결핍증으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인, 약학 조성물.
- 다래 추출물을 포함하는, 신장 질환 완화용 건강기능식품.
- 다래 추출물을 포함하는, 신장 섬유화 완화용 건강기능식품.
- 청구항 6 또는 7에 있어서, 상기 다래 추출물은 αSMA, 피브로넥틴, snail, 인산화된 p53, 인산화된 p38, 및 Bax로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질 발현을 감소시키는, 건강기능식품.
- 청구항 6 또는 7에 있어서, 상기 다래 추출물은 Bcl2, 및 E-cadherin로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질 발현을 증가시키는, 건강기능식품.
- 청구항 6에 있어서, 상기 신장 질환은 급성 신장 질환, 말기 신장 질환(end-stage kidney disease; ESKD), 당뇨병성 신장 질환 (DN), IgA 신증 (IgAN), HIV-관련 신증, 비 당뇨병성 만성콩팥병 (non-diabetic chronic kidney disease), 국소분절사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 미세변화형 신증후군 (MCD), 및 크산틴 옥시다아제 결핍증으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인, 건강기능식품.
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Citations (3)
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| KR101063524B1 (ko) | 2010-02-08 | 2011-09-07 | 한림대학교 산학협력단 | 검정옥수수 추출물을 함유하는 당뇨합병성 신장섬유증 억제용 조성물 |
| KR20180023859A (ko) * | 2016-08-26 | 2018-03-07 | 경상대학교산학협력단 | 다래 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 또는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2019
- 2019-01-30 KR KR1020190012080A patent/KR102203926B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Biomedicine & Pharmacotherapy, 2017, 94, pp. 206-218 * |
Also Published As
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|---|---|
| KR102203926B1 (ko) | 2021-01-18 |
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