CN114848662B

CN114848662B - 纳他霉素在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用

Info

Publication number: CN114848662B
Application number: CN202210380263.4A
Authority: CN
Inventors: 王靖翔; 刘祖瑞; 谢正伟
Original assignee: Yiyao Technology Suzhou Co ltd
Current assignee: Yiyao Technology Suzhou Co ltd
Priority date: 2022-04-12
Filing date: 2022-04-12
Publication date: 2023-06-27
Anticipated expiration: 2042-04-12
Also published as: CN114848662A

Abstract

本发明公开了纳他霉素在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用。相对于现有技术，本发明公开了纳他霉素一种新的医药用途，发现其具有优异的预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎的效果，尤其是肥胖相关或糖尿病相关的非酒精性脂肪性肝病或肝炎。此外，本发明通过研究表明，纳他霉素能有效降低体重、提高机体能量消耗、降低血糖、增强葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，表明其对于肥胖和糖尿病也具有优异的预防和治疗效果。

Description

纳他霉素在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用

技术领域

本发明属于纳他霉素新的医药用途技术领域，特别涉及纳他霉素在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用。

背景技术

随着生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影响到越来越多人的健康。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指的是饮酒很少或不饮酒的人肝脏中脂肪过多的情况。最常见的NAFLD是一种称为肝脂肪变性(脂肪肝)的非严重疾病，脂肪在肝细胞中积聚：尽管这不正常，但它本身可能不会损害肝脏。NAFLD最常出现在有一系列称为代谢综合征的危险因素的个体中，其特征是空腹血糖升高，或餐后血糖不耐受，超重或肥胖，高血脂(如胆固醇和甘油三酯和低高密度脂，蛋白胆固醇(HDL-C)水平和高血压)；但并非所有患者都有代谢综合征的所有表现。

一些非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者可能患上更严重的疾病-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)：约2-5％的成年人和高达20％的肥胖者可能患上NASH。在NASH中，肝脏中的脂肪积累与炎症和不同程度的瘢痕有关。NASH是一种潜在的严重疾病，具有发展为终末期肝病、肝硬化和肝细胞癌的巨大风险。有些肝硬化患者有肝衰竭的风险，最终可能需要进行肝移植。

NAFLD可通过NAFLD活性评分(NAS)与NASH相区别：脂肪变性肝活检组织病理学评分(0-3)、小叶炎症(0-2)和肝细胞膨胀(0-2)。小于3的NAS对应于NAFLD，3-4对应于临界NASH，大于5的NAS对应于NASH。活检也被评分为纤维化(0到4)。

全球肥胖、代谢综合征、糖尿病前期和糖尿病的发病率都很高，预计到2030年，全球糖尿病的发病率将翻倍至3.66亿。据估计，2011年美国糖尿病人口为2540万(患病率为11.5％)，到2031年为3770万(14.5％)，20.2％的西班牙裔成年人患有糖尿病。由于大约70％的T2DM患者有脂肪肝，并且糖尿病患者的坏死和纤维化(即NASH)更为严重，糖尿病流行病学表明NASH和慢性肝病患者的发病率显著增加。

在美国国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究所赞助的一项针对NASH的第2阶段研究中，研究了一种半合成胆汁酸类似物obeticholic acid(OCA，6α-乙基鹅去氧胆酸)，这是一种高效的法尼索样X受体激动剂。遗憾的是，在最新的临床研究中，obeticholicacid没有达到临床终点。

纳他霉素(Natamycin)，是由纳他链霉菌受控发酵制得一种白色至乳白色的无臭无味的结晶粉末，通常以烯醇式结构存在。纳他霉素的化学名称：(1R,3S,5R,7R,8E,12R,14E,16E,18E,20E,22R,24S,25R,26S)-22-[(3-amino-3,6-dideoxy-D-mannopyranosyl)oxy]-1,3,26-trihydroxy-12-methyl-10-oxo-6,11,28-trioxatricyclo[22.3.1.0]octacosa-8,14,16,18,20-pentaene-25-carboxylic acid；分子式：C33H47NO13；分子量：665.725g/mol；CAS登记号：7681-93-8。

纳他霉素常被用于真菌感染、眼科用药和口腔药剂中，多用用治疗微生物引起的结膜炎和角膜炎，最近研究发现纳他霉素或许拥有一定的抗癌作用。然而，纳他霉素预防和/或治疗NAFLD、NASH、肥胖和糖尿病未见报导。

发明内容

发明目的：针对现有技术中的缺陷，本发明提供了纳他霉素在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用。

技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

纳他霉素在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用。

作为一种方案，所述非酒精性脂肪性肝病或肝炎为肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病或肝炎。

或者，所述非酒精性脂肪性肝病或肝炎为糖尿病相关的非酒精性脂肪性肝病或肝炎。

本发明还提供了纳他霉素在制备预防和/或治疗肥胖药物中的应用。

本发明还提供了纳他霉素在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的应用。

一种用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎的组合物，所述组合物中包括纳他霉素或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料。优选，所述辅料选自载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂中的一种或几种。

包含纳他霉素的组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用。

一种用于预防和/或治疗肥胖或糖尿病的组合物，所述组合物中包括纳他霉素或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的辅料。优选，所述辅料选自载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂中的一种或几种。

包含纳他霉素的组合物在制备预防和/或治疗肥胖或糖尿病药物中的应用。

上述应用中，纳他霉素的用量为0.01mg/Kg-100mg/Kg，优选0.1mg/Kg-10mg/Kg。

所述“药学上可接受的”是指当分子本体和组合药物适当的给与动物或人时，它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。

所述“药学上可接受的辅料”应当与纳他霉素相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低药物组合物的效果。可作为药学上可接受辅料的一些物质的具体例子时糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；明胶；滑石；固体润滑剂；多元醇；乳化剂；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液。这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服情况下产生可接受的口感或气味。

本发明中，除非特别说明，药物剂型并无特别限定，可以被制成针剂、口服液、片剂、胶囊、滴丸、喷剂等剂型，可通过常规方法进行制备，药物剂型的选择应与给药方式相匹配。

本发明提供了纳他霉素在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中的应用。结果显示，纳他霉素能够有效降低MCD小鼠模型血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)值，纳他霉素处理组肝脏切片染色面值较小、油滴消失、脂肪空泡好转、无炎症坏死；纳他霉素还能够有效降低高脂+高果糖高葡萄糖(HFD+HF/G)小鼠模型血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和总胆固醇(CHO)值，降低肝系数(肝重/体重)，纳他霉素处理组肝脏切片染色面值小，油滴明显减少，脂肪空泡和肝细胞气球样变好转。本发明提供了纳他霉素在制备预防和/或治疗肥胖(Obesity)药物中的应用，结果显示，纳他霉素能够有效降低高脂饮食(HFD)喂养的肥胖小鼠模型的体质量、各部位脂肪重量、提高小鼠机体产热和能量消耗，在普通饮食喂养的小鼠中没有上述效果。本发明提供了纳他霉素在制备预防和/或治疗糖尿病(Diabetes Mellitus)药物中的应用，结果显示，纳他霉素能够有效降低高脂饮食(HFD)喂养的肥胖小鼠模型的空腹血糖、增强葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。

有益效果：相对于现有技术，本发明公开了纳他霉素一种新的医药用途，发现其具有优异的预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎的效果，尤其是肥胖相关或糖尿病相关的非酒精性脂肪性肝病或肝炎。此外，本发明通过研究表明，纳他霉素能有效降低体重、降低血糖、增强葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，表明其对于肥胖和糖尿病也具有优异的预防和治疗效果。

附图说明

图1为MCD模型(NASH和NAFLD小鼠模型)测试结果，其中Vehicle为模型组，Natamycin为给药组，其中：A为小鼠MCD模型活性测试实验中血清谷丙转氨酶(ALT)水平图；B为小鼠MCD模型活性测试实验中血清谷草转氨酶(AST)水平图；C为小鼠MCD模型活性测试实验中血清总胆固醇(CHO)水平图；D为小鼠MCD模型活性测试实验中血清甘油三酯(TG)水平图；E为油红O染色法的小鼠肝病理切片图和苏木精和伊红(H&E)染色法的小鼠肝病理切片图；F为油红O染色法的小鼠肝病理切片的脂肪染色面值定量图。

图2为高脂+高果糖高葡萄糖(HFD+HF/G)小鼠模型(NASH和NAFLD小鼠模型)测试结果，其中Vehicle为模型组，Natamycin为给药组，其中：A为小鼠HFD+HF/G模型活性测试实验中血清谷丙转氨酶(ALT)水平图；B为小鼠HFD+HF/G模型活性测试实验中血清谷草转氨酶(AST)水平图；C为小鼠HFD+HF/G模型活性测试实验中血清总胆固醇(CHO)水平图；D为小鼠HFD+HF/G模型活性测试实验中血清总甘油三酯(TG)水平图；E为油红O染色法的小鼠肝病理切片图、苏木精和伊红(H&E)染色法的小鼠肝病理切片图和小鼠肝形态照片；F为油红O染色法的小鼠肝病理切片的脂肪染色面值定量图；G为小鼠肝系数(肝重/体重)图。

图3为高脂饮食(HFD)喂养的小鼠和普通饮食(WT)喂养的小鼠测试结果，其中HFD组为高脂饮食喂养的模型组，HFD+Natamycin5mg/Kg组和HFD+Natamycin10mg/Kg组为高脂饮食喂养的给药组。WT组为普通饮食喂养的对照组，WT+Natamycin10mg/Kg组为普通饮食喂养的给药组，其中：A为小鼠8周体重曲线图；B为小鼠体重增长质量图；C为小鼠八周平均进食量图；D为小鼠体脂质量图；E为小鼠瘦质量(体重-体脂质量)图。

图4为高脂饮食(HFD)喂养的小鼠和普通饮食(WT)喂养的小鼠测试结果，其中HFD组为高脂饮食喂养的模型组，HFD+Natamycin5mg/Kg组和HFD+Natamycin10mg/Kg组为高脂饮食喂养的给药组。WT组为普通饮食喂养的对照组，WT+Natamycin10mg/Kg组为普通饮食喂养的给药组，其中：A为HFD组小鼠糖耐量(GTT)曲线图；B为WT组小鼠糖耐量(GTT)曲线图；C为HFD组小鼠禁食12小时空腹血糖图；D为WT组小鼠禁食12小时空腹血糖图；E为HFD组小鼠糖耐量曲线下面积(GTTAUC)图；F为WT组小鼠糖耐量曲线下面积(GTTAUC)图；G为HFD组小鼠胰岛素耐量(ITT)曲线图；H为WT组小鼠胰岛素耐量(ITT)曲线图；I为HFD组小鼠禁食6小时空腹血糖图；J为WT组小鼠禁食6小时空腹血糖图；K为HFD组小鼠胰岛素耐量曲线下面积(ITTAUC)图；L为WT组小鼠胰岛素耐量曲线下面积(ITTAUC)图。

图5为高脂饮食(HFD)喂养20周小鼠中的测试结果，其中Vehicle组为模型组，Natamycin5mg/Kg组和Natamycin10mg/Kg组为给药组。其中：A为小鼠28天体重曲线图；B为小鼠28天体重变化百分比曲线图；C为小鼠减重百分比图；D为小鼠28天平均进食量图；E为小鼠肩胛部脂肪(sWAT)、皮下脂肪(iWAT)、性腺脂肪(eWAT)和肾周脂肪(pWAT)的质量图；F为小鼠体脂质量图；G为小鼠瘦质量(体重-体脂质量)图。

图6为高脂饮食(HFD)喂养20周小鼠中的测试结果，其中Vehicle组为模型组，Natamycin5mg/Kg组和Natamycin10mg/Kg组为给药组。其中：A为小鼠血清瘦素图；B为小鼠糖耐量(GTT)曲线图；C为小鼠禁食12小时空腹血糖图；6D为小鼠糖耐量曲线下面积(GTTAUC)图；E为小鼠胰岛素耐量(ITT)曲线图；F为小鼠禁食6小时空腹血糖图；G为小鼠胰岛素耐量曲线下面积(ITTAUC)图。

图7为高脂饮食(HFD)喂养20周小鼠中的测试结果，其中Vehicle组为模型组，Natamycin5mg/Kg组和Natamycin10mg/Kg组为给药组。其中：A为小鼠耗氧量曲线图；B为小鼠二氧化碳生成量曲线图；C为小鼠呼吸商(RER)曲线图；D为小鼠能量消耗量(EE)曲线图；E为小鼠白天/黑夜平均耗氧量柱形图；F为小鼠白天/黑夜平均二氧化碳生成量柱形图；G为小鼠白天/黑夜平均呼吸商柱形图；H为小鼠白天/黑夜平均能量消耗柱形图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。下面描述的实例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂、仪器等，若无特殊说明，均可从商业途径得到。

如无特殊说明，附图中展示的显著性差异均为*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；****P<0.0001。如无特殊说明，实施例中使用的小鼠均购自维通利华公司和斯贝福公司。如无特殊说明，实施例中使用的纳他霉素均购自成都德思特公司和上海陶素公司。

实施例1

纳他霉素在小鼠MCD模型(NASH和NAFLD模型)上进行活性测试：

实验方法：(1)将8周大的C57BL/6N保持在环境控制的状况下，并且可以自由进食标准饲料和饮水。将小鼠适应一周后，分为两组，模型组小鼠和给药组小鼠喂食蛋氨酸胆碱缺乏饲料(MCD,A02082002B)。

喂食MCD饲料两周后，对给药组小鼠连续14天每天一次腹膜内注射包含纳他霉素的溶媒(3％DMSO，0.5％CMC－Na的生理盐水)(纳他霉素用量为10mg/Kg)，模型组小鼠同等频率注射溶媒。14天后处死小鼠，并且称重小鼠体重和肝脏组织。

用4％多聚甲醛固定各个肝脏的部分，通过苏木精和伊红(H&E)染色和油红O染色来分析肝脏组织学特征。收集并在液氮中冷冻其他组织以便使用，并收集血清以测量各指标参数。

实验结果：

(1)在MCD模型(NASH模型)小鼠中，纳他霉素可以显著降低小鼠血清ALT和AST，但CHO和TG并无明显差异，见图1A、1B、1C和1D；

(2)在MCD模型(NASH模型)小鼠中，油红O染色法的肝病理切片显示：MCD组染色面值较大、肝中含有大量的脂肪粒，而纳他霉素处理组染色面值较小、脂肪粒消失，见图1E和1F；

(3)在MCD模型(NASH模型)小鼠中，苏木精和伊红(H&E)染色法的肝病理切片显示，MCD组肝中含有大量的脂肪空泡、肝细胞气球样变严重，而纳他霉素处理组脂肪空泡消失、肝细胞气球样变改善、无炎症坏死，见图1E。

实施例2

纳他霉素在高脂+高果糖高葡萄糖(HFD+HF/G)小鼠模型(NASH和NAFLD模型)上进行活性测试：

实验方法：8周大的C57BL/6N新环境适应一周后，分为两组，模型组小鼠和给药组小鼠，同时喂食高脂饲料(60kcal％fat)。

喂食高脂饲料8周后，在饮用水中添加果糖和葡萄糖(sigma)，继续维持高脂、高果糖和葡萄糖喂养12周后，对给药组小鼠连续28天每天一次按体重腹膜内注射包含纳他霉素的溶媒(3％DMSO，0.5％CMC－Na的生理盐水)(纳他霉素用量为5mg/Kg)，模型组小鼠同等频率注射溶媒。28天后处死小鼠，并且称重小鼠体重和肝脏组织。

用4％多聚甲醛固定各个肝脏的部分，通过苏木精和伊红(H&E)染色、油红O染色来分析肝脏组织学特征。收集并在液氮中冷冻其他组织以便使用，并收集血清以测量代谢物参数。

实验结果：

(1)在高脂+高果糖高葡萄糖(HFD+HF/G)小鼠模型中，纳他霉素可以显著降低小鼠血清ALT、AST和CHO，但是TG并无显著变化，见图2A、2B、2C和2D；

(2)在高脂+高果糖高葡萄糖(HFD+HF/G)小鼠模型中，油红O染色法的肝病理切片显示：模型组染色面值大、肝脏中含有大量的脂肪粒，而给药组染色面值较小、脂肪粒较少，染色面积显著减少，见图2E和2F；

(3)在高脂+高果糖高葡萄糖(HFD+HF/G)小鼠模型中，苏木精和伊红(H&E)染色法的肝病理切片显示，模型组肝脏中含有大量的脂肪空泡、肝细胞气球样变严重，炎症坏死严重，而给药组脂肪空泡较少、肝细胞气球样变明显改善，炎症较少，见图2E；

(4)在高脂+高果糖高葡萄糖(HFD+HF/G)小鼠模型中，纳他霉素可显著改善小鼠的肝脏形态，降低肝指数，见图2E和2G。

实施例3

纳他霉素在高脂饮食(HFD)和普通饮食(WT)小鼠上进行抗肥胖活性测试：

实验方法：8周大的C57BL/6N新环境适应一周后，分为五组，分别为HFD+Natamycin5mg/Kg组、HFD+Natamycin10mg/Kg组、HFD模型组、WT+Natamycin10mg/Kg组和WT组。HFD+Natamycin5mg/Kg组、HFD+Natamycin10mg/Kg组和HFD模型组小鼠喂食高脂饲料(60kcal％fat)8周。WT+Natamycin10mg/Kg组和WT组喂食普通小鼠生长繁殖饲料8周。在此期间，每日对HFD+Natamycin5mg/Kg组、HFD+Natamycin10mg/Kg组和WT+Natamycin10mg/Kg组小鼠每天一次按体重腹膜内注射包含纳他霉素的溶媒(3％DMSO，0.5％CMC－Na的生理盐水)(HFD+Natamycin5mg/Kg组纳他霉素用量为5mg/Kg，HFD+Natamycin10mg/Kg组和WT+Natamycin10mg/Kg组纳他霉素用量为10mg/Kg)，HFD模型组和WT组小鼠同等频率注射溶媒。8周后进行腹腔葡萄糖耐量实验(GTT)和腹腔胰岛素耐量实验(ITT)，随后处死小鼠，并且称重小鼠体重、各部位脂肪组织重量和肝脏重量。

实验结果：

(1)在高脂饮食(HFD)喂养的条件下，与溶媒组相比，纳他霉素具有明显的抗肥胖作用。在普通饮食(WT)喂养的条件下，与溶媒组相比，纳他霉素没有明显减重效果，见图3A和3B；

(2)在高脂饮食(HFD)喂养的条件下，与溶媒组相比，纳他霉素具有明显的降低小鼠进食量的作用。在普通饮食(WT)喂养的条件下，与溶媒组相比，纳他霉素没有明显降低小鼠进食量的作用，见图3C；

(3)在高脂饮食(HFD)喂养的条件下，与溶媒组相比，纳他霉素可以显著降低小鼠的体脂量(FatMass)，但不影响小鼠的瘦质量(LeanMass)，见图3D和3E；

(4)在高脂饮食(HFD)喂养的条件下，与溶媒组相比，纳他霉素可以显著降低小鼠12小时空腹血糖和6小时空腹血糖、显著提高小鼠的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。在普通饮食(WT)喂养的条件下，与溶媒组相比，纳他霉素对小鼠12小时空腹血糖、6小时空腹血糖、小鼠的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性没有明显影响。见图4A-4L。

实施例4

纳他霉素在高脂饮食(HFD)小鼠模型(肥胖和高血糖模型)上进行活性测试：

实验方法：8周大的C57BL/6N新环境适应一周后，分为三组，Natamycin5mg/Kg组、Natamycin10mg/Kg组和模型组。三组小鼠均喂食高脂饲料(60kcal％fat)。

喂食高脂饲料20周后，对给药组小鼠连续28天每天一次按体重腹膜内注射包含纳他霉素的溶媒(3％DMSO，0.5％CMC－Na的生理盐水)(纳他霉素用量为5mg/Kg、10mg/Kg)，模型组小鼠同等频率注射溶媒。第8天取模型组和Natamycin10mg/Kg组进行小鼠呼吸代谢笼实验。第21天进行腹腔葡萄糖耐量(GTT)实验，第28天进行腹腔胰岛素耐量(ITT)实验，随后处死小鼠，并且称重小鼠体重和肝脏组织。

实验结果：

(1)在高脂饮食(HFD)喂养20周后的肥胖和高血糖模型小鼠中，与溶媒组相比，纳他霉素可以显著降低小鼠体重和进食量，见图5A、5B、5C和5D；

(2)在高脂饮食(HFD)喂养20周后的肥胖和高血糖模型小鼠中，与溶媒组相比，纳他霉素可以显著降低小鼠肩胛部位脂肪、皮下脂肪、性腺脂肪和肾周脂肪重量，见图5E；

(3)在高脂饮食(HFD)喂养20周后的肥胖和高血糖模型小鼠中，与溶媒组相比，纳他霉素可以显著降低小鼠的体脂量(FatMass)，但不影响小鼠的瘦质量(LeanMass)，见图5F和5G；

(4)在高脂饮食(HFD)喂养20周后的肥胖和高血糖模型小鼠中，与溶媒组相比，纳他霉素可以显著降低小鼠血清中瘦素(Leptin)的含量，见图6A；

(5)在高脂饮食(HFD)喂养20周后的肥胖和高血糖模型小鼠中，与溶媒组相比，纳他霉素可以显著降低小鼠12小时空腹血糖和6小时空腹血糖、显著提高小鼠的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，见图6B-6G；

(6)在高脂饮食(HFD)喂养20周后的肥胖和高血糖模型小鼠中，与溶媒组相比，纳他霉素可以提高小鼠光照周期的能量消耗(EE)、氧气消耗量(VO₂)和二氧化碳呼出量(VCO₂)，降低小鼠的呼吸商(RER)，见图7A-7H。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.纳他霉素作为活性成分在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非酒精性脂肪性肝病为肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非酒精性脂肪性肝病为糖尿病相关的非酒精性脂肪性肝病。

4.纳他霉素作为活性成分在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述非酒精性脂肪性肝炎为肥胖相关的非酒精性脂肪性肝炎。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述非酒精性脂肪性肝炎为糖尿病相关的非酒精性脂肪性肝炎。

7.纳他霉素作为活性成分在制备预防和/或治疗肥胖药物中的应用。

8.纳他霉素作为活性成分在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的应用。