KR20200078425A - 재조합 변형된 섬유아세포 성장 인자 및 이의 치료적 용도 - Google Patents
재조합 변형된 섬유아세포 성장 인자 및 이의 치료적 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서는 변형된 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 폴리펩티드, 이러한 변형된 FGF 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물 및 약물, 및 FGF의 투여로부터 이득을 얻는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 이러한 변형된 FGF 폴리펩티드를 사용하는 방법을 기술한다.
Description
교차 참조
본 출원은 2017년 5월 5일 출원된 미국 가출원 제62/502,529호, 2017년 5월 5일 출원된 미국 가출원 제62/502,540호, 및 2017년 11월 10일 출원된 미국 가출원 제62/584,624호의 이득을 청구하고, 이들 각각은 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다.
발명의 분야
본 명세서는 변형된 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 폴리펩티드, 이러한 변형된 FGF 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물 및 약물, 및 FGF의 투여로부터 이득을 얻는 병태를 치료하거나 또는 예방하기 위해 이러한 변형된 FGF 폴리펩티드를 사용하는 방법을 기술한다.
FGF는 발생 및 성체 조직에서 광범위하게 발현되는 대형 폴리펩티드 (Baird et al., Cancer Cells, 3:239-243, 1991)이고 다수의 생리적 기능에서 역할을 한다 (McKeehan et al., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 59:135-176, 1998; Burgess, W. H. et al., Annu Rev. Biochem. 58:575-606 (1989). FGF 패밀리는 적어도 22종의 구성원을 포함한다 (Reuss et al., Cell Tissue Res. 313:139-157 (2003)).
본 명세서는 일 실시형태에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호 1로서 기재된 서열을 포함하는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치하는 N-말단 메티오닌 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 N-말단 메티오닌 잔기 및 서열번호 1의 제1 잔기 사이에 위치된 연장 펩티드를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 연장 펩티드는 서열번호 3의 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 연장 펩티드는 서열번호 4-8에 기재된 서열 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 폴리펩티드의 성숙한 형태이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 14-18로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일 실시형태는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호 1로서 기재된 서열을 포함하는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 연장 펩티드를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 연장 펩티드는 서열번호 3의 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 연장 펩티드는 서열번호 4-8에 기재된 바와 같은 서열 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 폴리펩티드의 성숙한 형태이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 24-28로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일 실시형태는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호 1로서 기재된 서열을 포함하는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 폴리펩티드는 서열번호 1의 처음 5개 잔기 중 어느 하나의 절두(truncation)를 더 포함하고, 폴리펩티드는 폴리펩티드의 N-말단에 연장 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 93-117로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 연장 펩티드의 N-말단에 메티오닌 잔기를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 폴리펩티드의 성숙한 형태이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 118-141로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 136개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 적어도 141개 아미노산을 포함한다.
일 실시형태는 서열번호 1의 위치 67에 돌연변이를 포함하는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 146-149로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 연장 펩티드를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 연장 펩티드는 서열번호 3의 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 연장 펩티드 단편는 서열번호 4-8에 기재된 서열 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 폴리펩티드의 성숙한 형태이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 174-204로부터 선택되는 서열을 포함한다.
일 실시형태는 서열번호 2에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 폴리펩티드의 성숙한 형태이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일 실시형태는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 변형된 FGF-1은 서열번호 1의 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 상기 돌연변이는 Lys12Val, Cys16Ser, Ala66Cys, Cys117Val, 및 Pro134Val으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 펩티드 ALTEK의 적어도 하나의 잔기를 더 포함한다.
일 실시형태는 하기 서열번호 1의 돌연변이: Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val을 포함하는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 메티오닌 잔기, 및 N-말단 메티오닌 및 서열번호 1의 위치 1 사이에 위치된 펩티드 ALTEK의 적어도 하나의 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 연장 펩티드를 갖게 발현되지 않고 연장 펩티드를 제거하는 단계를 포함하지 않는 방법에 의해 제조된다.
일 실시형태에서는 상기 기술된 실시형태 중 어느 하나의 재조합 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 액상 안과용 제제이다. 일부 실시형태에서, 약학 제제는 국소적으로, 각막에 미세바늘로, 또는 안강내로 투여된다.
일 실시형태에서 본 명세서는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제조하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 숙주 세포에서 발현시키는 단계 및 발현된 폴리펩티드를 숙주 세포의 세포질에서 성숙시키는 단게를 포함하고, 여기서 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 N-말단 메티오닌 잔기를 갖게 발현된다.
일 실시형태에서 본 명세서는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제조하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 숙주 세포에서 발현시키는 단계 및 발현된 폴리펩티드를 숙주 세포의 세포질에서 성숙시키는 단계를 포함하고, 여기서 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 하나 이상의 돌연변이, N-말단 잔기 및 서열번호 1의 위치 1 사이의 연장 펩티드를 포함하고, N-말단 메티오닌 잔기를 갖게 발현된다.
일 실시형태에서 본 명세서는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제조하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 숙주 세포에서 발현시키는 단계 및 발현된 폴리펩티드를 숙주 세포의 세포질에서 성숙시키는 단계를 포함하고, 여기서 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 하나 이상의 돌연변이, 연장 펩티드 단편, 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 N-말단 메티오닌 잔기를 갖게 발현된다. 일부 실시형태에서, N-말단 메티오닌 잔기는 폴리펩티드의 성숙화 동안 유지된다. 일부 실시형태에서, N-말단 메티오닌 잔기는 폴리펩티드의 성숙화 동안, 절단 효소에 의해서, 폴리펩티드에서 절단된다. 일부 실시형태에서, 절단 효소는 메티오닌 아미노펩티다제 (metAP)이다. 일부 실시형태에서, metAP는 박테리아 metAP, 효모 metAP, 또는 인간 metAP이다. 일부 실시형태에서, 절단 효소는 박테리아 metAP이다. 일부 실시형태에서, 방법은 서열번호 14 또는 서열번호 16에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 발현하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 서열번호 2에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 발현하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 2는 숙주 세포의 세포질에서 성숙화 이후 폴리펩티드의 서열이다.
일 실시형태는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제조하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 숙주 세포에서 발현시키는 단계 및 발현된 폴리펩티드를 숙주 세포의 세포질에서 성숙시키는 단계를 포함하고, 여기서 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 67에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 연장 펩티드 단편, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 더 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 N-말단 메티오닌 잔기를 갖게 발현된다. 일부 실시형태에서, 방법은 시아노겐 브로마이드를 사용한 N-말단 메티오닌 잔기의 절단 단계를 포함한다.
일 실시형태는 상기 기술된 실시형태 중 어느 하나에 따라 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제조하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 숙주 세포에서 발현시키는 단계, 발현된 폴리펩티드를 친화성 태그를 통해 친화성 재료에 결합시키는 단계; 친화성 태그를 절단하여 폴리펩티드를 방출시키는 단계, 및 폴리펩티드를 작용제를 사용하여 친화성 재료로부터 용리시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친화성 태그는 폴리히스티딘, 폴리리신, 폴리아스파르트산, 또는 폴리글루탐산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 작용제는 메탄올, 2-프로판올, 또는 다른 알콜, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 또는 다른 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 친화성 재료는 수지 프레임워크이다. 일부 실시형태에서, 친화성 재료는 이온 교환 수지이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 숙주 세포의 세포질에서 발현되고 주변세포질 공간으로 분비되지 않는다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 미생물이다. 일부 실시형태에서, 미생물 발현 시스템은 이. 콜라이 (E. coli) 발현 시스템, 카울로박터 크레센트 (Caulobacter crescent) 발현 시스템, 및 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis) 발현 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 미생물 발현 시스템은 이. 콜라이 발현 시스템이다.
일 실시형태는 포유동물에게 본 개시 내용에 따른 변형된 FGF-1 또는 본 개시 내용에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 안구 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 안구 질환, 장애 또는 병태는 각막 또는 안구 표면의 질환, 장애, 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 안구 질환, 장애 또는 병태는 각막 내피의 질환, 장애, 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 각막 내피의 질환, 장애, 또는 병태는 푹스 이영양증, 수포성 각막병증, 선천성 유전성 내피 이영양증 1, 선천성 유전성 내피 이영양증 2, 후부 다형 각막 이영양증, 또는 안구 건조증이다. 일부 실시형태에서, 안구 질환, 장애 또는 병태는 푹스 이영양증이다. 일부 실시형태에서, 안구 질환, 장애 또는 병태는 각막 상피의 질환, 장애, 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 각막 상피의 질환, 장애, 또는 병태는 각막 수술 또는 이식술로 인한 안구 건조증 또는 각막 상피 손상이다. 일부 실시형태에서, 각막 수술은 굴절 교정 각막 절제술 (PRK) 또는 라식 수술 (laser-assisted in situ keratomileusis; LASIK)이다. 일부 실시형태에서, 안구 질환, 장애 또는 병태는 각막 기질의 질환, 장애, 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 각막 기질의 질환, 장애, 또는 병태는 원추각막, 격자 각막 이영양증, 과립 각막 이영양증, 반점 각막 이영양증, 슈나이더 결정 각막 이영양증, 선천성 기질 각막 이영양증, 또는 주근깨 각막 이영양증이다.
일 실시형태는 각막 세포를 포유동물에게 이식하는 단계 이전, 그 동안 또는 그 이후에, 상기 기술된 실시형태 중 어느 하나에 따른 변형된 FGF-1로 이식하려는 각막 세포를 처리하는 단계를 포함하는 각막 세포를 포유동물에게 이식하거나 또는 세포 이식술의 성공률을 증강시키는 방법을 제공한다. 일 실시형태는 상기 기술된 실시형태 중 어느 하나에 따른 변형된 FGF-1을 투여하는 단계를 포함하는, 조직 재생 동안 반흔을 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1은 섬유주절제술을 받은 이후에 포유동물에게 투여된다.
일 실시형태는 환자에서 화학제 또는 발포제 유도된 손상을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 환자에게 상기 기술된 실시형태 중 어느 하나에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학제 또는 발포제 유도된 손상은 안구 손상 또는 피부 손상이다. 일부 실시형태에서, 안구 손상은 각막 손상이다.
일 실시형태는 환자에서 각막 손상의 치료 방법을 제공하고, 이 방법은 본 개시 내용에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 본 개시 내용에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각막 손상은 화학제 또는 발포제에 의해 유도되고, 변형된 FGF-1을 투여하는 단계는 각막의 재생을 촉진하고, 각막의 변성을 예방하며, 화학제 손상에 대한 장기간 후유증을 예방한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1은 약 7일 내지 약 40년의 기간 동안 각막 조직의 변성을 예방하기 위해 투여된다. 일부 실시형태에서, 각막 조직은 각막 상피, 기질, 각막 내피, 또는 각막 신경분포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각막 손상은 기질 손상이다. 일부 실시형태에서, 기질 손상은 기질 반흔 및 각막 혼탁을 포함한다.
일 실시형태는 환자에서 장기간 각막 손상을 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 본 개시 내용에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 본 개시 내용에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각막 손상은 화학제 또는 발포제에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 각막 손상은 각막 내피 손상이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 내피 세포의 기능을 증강시키고 각막의 장기간 변성을 예방하거나 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 부종 및 속발성 전방 각막병증을 예방한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 내피 세포의 손실을 예방한다. 일부 실시형태에서, 각막 손상은 기질 손상이다. 일부 실시형태에서, 기질 손상은 기질 반흔 및 각막 혼탁을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각막 손상은 머스타드 가스 각막병증 (MGK)이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 그 결과로 MGK와 연관된 조직병리학적 병태의 완화를 일으킨다. 일부 실시형태에서, 조직병리학적 병태는 각막 상피층의 과형성증 및 상피-기질 세포 분리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 그 결과로 부종의 감소 및 각막 미란의 제거를 일으킨다. 일부 실시형태에서, 각막 미란은 각막의 탈상피화를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 탈상피화의 중증도를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 그 결과로 보다 신속한 각막의 재상피화를 일으킨다.
일 실시형태는 화학제 또는 발포제에 노출된 환자에서 안구 표면 상피를 재생시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 기술된 실시형태 중 어느 하나에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 안구 투여 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 안구 표면 상피는 각막 상피이다.
일 실시형태는 화학제 또는 발포제에 노출된 환자에서 안구 상피 손상을 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 기술된 실시형태 중 어느 하나에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 안구 투여 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 안구 손상은 발포제에 노출에 의한 각막 손상이다. 일부 실시형태에서, 각막 손상은 각막 상피 박리이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 그 결과로 발포제에 노출 이후 각막 상피 박리의 중증도 감소를 일으킨다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 그 결과로 부종의 감소 및 각막 미란의 제거를 일으킨다. 일부 실시형태에서, 각막 미란은 각막의 탈상피화를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 탈상피화의 중증도를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 그 결과로 보다 신속한 각막의 재상피화를 일으킨다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 최대 2주의 기간 동안 또는 각막 상피의 완전한 재생까지 투여된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 제1 용량은 발포제에 노출 이후 48시간 이내에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학제의 투여는 염소 가스, 포스겐, 알칼리, 또는 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 발포제는 황 머스타드 (SM), 질소 머스타드 (NM), 루이사이트, 또는 하프 머스타드(2-클로로에틸 에틸 술파이드 (CEES))를 포함한다. 일부 실시형태에서, 발포제는 NM이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 NM 유도된 ADAM17의 상향 조절을 억제한다. 일부 실시형태에서, 화학제 또는 발포제 유도된 손상은 화학적 화상이다. 일부 실시형태에서, 화학적 화상의 투여는 염소 가스, 포스겐, 알칼리, 또는 산에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 서열번호 1의 위치 16, 66, 및 117의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 발포제에 노출시 산화에 덜 감수성이다. 일부 실시형태에서, 발포제는 NM이다.
일 실시형태는 포유동물에게 본 개시 내용의 임의의 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 본 개시 내용에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 헤르페스성 각막병증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 1차 감염에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 헤르페스성 각막병증은 만성 헤르페스성 각막병증이다. 일부 실시형태에서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성이다. 일부 실시형태에서, 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성인 헤르페스성 각막병증은 신경영양성 각막병증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시 내용에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 본 개시 내용에 따른 약학 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시 내용에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 본 개시 내용에 따른 약학 조성물은 30일의 지속기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 임의의 본 개시 내용에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 본 개시 내용에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계는 그 결과로 각막 궤양의 치유, 통증 및 염증 지속기간의 감소, 통증 및 염증의 감소, 각막 혼탁, 흐림, 반흔의 감소, 또는 이의 임의 조합을 일으킨다. 일부 실시형태에서, 각막 궤양은 헤르페스성 각막 궤양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
일 실시형태는 환자에서 화학제 또는 발포제 유도된 손상을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 환자에게 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학제 또는 발포제 유도된 손상은 안구 손상 또는 피부 손상이다. 일부 실시형태에서, 안구 손상은 각막 손상이다.
일 실시형태는 환자에서 각막 손상의 치료 방법을 제공하고, 이 방법은 환자에게 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각막 손상은 화학제 또는 발포제에 의해 유도되고, 변형된 FGF-1을 투여하는 단계는 각막의 재생을 촉진하고, 각막의 변성을 예방하고, 화학제 손상에 대한 장기간 후유증을 예방한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1은 약 7일 내지 약 40년의 기간 동안 각막 조직의 변성을 예방하기 위해 투여된다. 일부 실시형태에서, 각막 조직은 각막 상피, 기질, 각막 내피, 또는 각막 신경분포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각막 손상은 기질 손상이다. 일부 실시형태에서, 기질 손상은 기질 반흔 및 각막 혼탁을 포함한다.
일 실시형태는 환자에서 장기간 각막 손상을 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 환자에게 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 각막 손상은 화학제 또는 발포제에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 각막 손상은 각막 내피 손상이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 내피 세포의 기능을 증강시키고 각막의 장기간 변성을 예방하거나 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 부종 및 속발성 전방 각막병증을 예방한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 내피 세포의 손실을 예방한다. 일부 실시형태에서, 각막 손상은 기질 손상이다. 일부 실시형태에서, 기질 손상은 기질 반흔 및 각막 혼탁을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각막 손상은 머스타드 가스 각막병증 (MGK)이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 그 결과로 MGK와 연관된 조직병리학적 병태의 완화를 일으킨다. 일부 실시형태에서, 조직병리학적 병태는 각막 상피층의 과형성증 및 상피-기질 세포 분리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 그 결과로 부종의 감소 및 각막 미란의 제거를 일으킨다. 일부 실시형태에서, 각막 미란은 각막의 탈상피화를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 탈상피화의 중증도를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 그 결과로 보다 신속한 각막의 재상피화를 일으킨다.
일 실시형태는 화학제 또는 발포제에 노출된 환자에서 안구 표면 상피를 재생시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 안구 투여 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 안구 표면 상피는 각막 상피이다.
일 실시형태는 화학제 또는 발포제에 노출된 환자에서 안구 상피 손상을 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 안구 투여 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 안구 손상은 발포제에 노출에 의해 야기된 각막 손상이다. 일부 실시형태에서, 각막 손상은 각막 상피 박리이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 그 결과로 발포제에 노출 이후 각막 상피 박리의 중증도의 감소를 일으킨다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 그 결과로 부종의 감소 및 각막 미란의 제거를 일으킨다. 일부 실시형태에서, 각막 미란은 각막의 탈상피화를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 각막 탈상피화의 중증도를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 보다 신속한 각막의 재상피화를 일으킨다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 최대 2주의 기간 동안 또는 각막 상피의 완전한 재생까지 투여된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 제1 용량은 발포제에 노출 이후 48시간 이내에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학제는 염소 가스, 포스겐, 알칼리, 또는 산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 발포제는 황 머스타드 (SM), 질소 머스타드 (NM), 루이사이트, 또는 하프 머스타드(2-클로로에틸 에틸 술파이드 (CEES))를 포함한다. 일부 실시형태에서, 발포제는 NM이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1폴리펩티드를 투여하는 단계는 NM 유도된 ADAM17의 상향조절을 억제한다. 일부 실시형태에서, 화학제 또는 발포제 유도된 손상은 화학적 화상이다. 일부 실시형태에서, 화학적 화상은 염소 가스, 포스겐, 알칼리, 또는 산에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 16, 66, 및 117에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 발포제에 노출 시 산화에 덜 감수성이다. 일부 실시형태에서, 발포제는 NM이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 2, 및 9-206 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 2 및 9-204 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 205 및 206 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 2에 기재된 바와 같은 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 205에 기재된 바와 같은 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 206에 기재된 바와 같은 서열을 포함한다.
일 실시형태는 포유동물에게 서열번호 205 및 206 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 헤르페스성 각막병증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 1차 감염에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 헤르페스성 각막병증은 만성 헤르페스성 각막병증이다. 일부 실시형태에서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성이다. 일부 실시형태에서, 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성인 헤르페스성 각막병증은 신경영양성 각막병증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 205 및 206 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 서열번호 205 및 206 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 30일의 지속 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 서열번호 205 및 206 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 투여 단계는 그 결과로 각막 궤양의 치유, 통증 및 염증 지속기간의 감소, 통증 및 염증의 감소, 각막 혼탁, 흐림, 반흔의 감소, 또는 이의 임의 조합을 일으킨다. 일부 실시형태에서, 각막 궤양은 헤르페스성 각막 궤양을 포함한다.
일 실시형태는 포유동물에게 서열번호 2 및 9-204 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 헤르페스성 각막병증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 1차 감염에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 헤르페스성 각막병증은 만성 헤르페스성 각막병증이다. 일부 실시형태에서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성이다. 일부 실시형태에서, 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성인 헤르페스성 각막병증은 신경영양성 각막병증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 2 및 9-204 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 서열번호 2 및 9-204 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 30일의 지속 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 서열번호 2 및 9-204 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 투여 단계는 그 결과로 각막 궤양의 치유, 통증 및 염증 지속기간의 감소, 통증 및 염증의 감소, 각막 혼탁, 흐림, 반흔의 감소, 또는 이의 임의 조합을 일으킨다. 일부 실시형태에서, 각막 궤양은 헤르페스성 각막 궤양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
참조의 편입
본 명세서에 언급된 모든 공개물 및 특허 출원은 각각의 개별 공개물 또는 특허 출원이 참조로 편입시킨다고 특별히 개별적으로 표시된 바와 동일한 정도로 그들 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다.
도 1 은 머스타드 가스와 시스테인의 반응을 예시한다.
도 2 는 인간 각막 내피 세포의 시험관 내 증식에 대한 본 개시 내용에 따른 예시적인 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114 및 TTHX1001)의 효과를 예시한다. 점선은 TTHX1114에 상응하고 파선은 TTHX1001에 상응한다.
도 3 은 예시적인 토끼 각막 장기 배양 모델 시스템을 예시한다.
도 4 는 각막에 대한 발포제 손상의 시간 과정을 도시한다.
도 5 는 조직병리학적 염색으로 평가된, 발포제 유도된 손상에 대한 예시적인 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX114)에 의한 치료의 효과를 예시한다.
도 6 은 발포제 유도된 각막 손상의 효과를 평가하기 위한 예시적인 조직병리학적 등급화 체계를 도시한다.
도 7 은 발포제 노출 시 각막 및 기질 손상의 조직병리학적 등급화를 도시한다. 연속선은 "상피"에 해당되고, 파선은 "기질"에 해당된다.
도 8 은 예시적인 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114)로 치료된 각막 세포에서 발포제 손상의 감소된 조직병리학적 등급화를 도시한다. 파선은 "NM"에 해당되고 점선은 "NM+ TTHX"에 해당된다.
도 9 는 발포제에 노출 이후 FGF-1의 각막 수준을 입증한다.
도 10 은 발포제에 노출 이후 예시적인 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114)로 치료된 각막 세포에서 ADAM17 활성화의 억제를 예시한다. 도 10A 는 NM에 노출되지 않은 각막 절편을 도시하고, 도 10B 는 예시적인 폴리펩티드 (TTHX1114)에 의한 치료 존재 (아래 패널) 또는 부재 (위 패널)에서 노출된 각막의 비교를 도시한다.
도 11 은 발포제에 노출시키고 예시적인 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114)로 치료한, EdU 유입으로 측정한 각막 상피 세포의 증식을 예시한다. 파선은 "NM"에 해당되고 실선은 "NM+TTHX"에 해당된다.
도 12 는 예시적인 발포제의 구조를 도시한다.
도 2 는 인간 각막 내피 세포의 시험관 내 증식에 대한 본 개시 내용에 따른 예시적인 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114 및 TTHX1001)의 효과를 예시한다. 점선은 TTHX1114에 상응하고 파선은 TTHX1001에 상응한다.
도 3 은 예시적인 토끼 각막 장기 배양 모델 시스템을 예시한다.
도 4 는 각막에 대한 발포제 손상의 시간 과정을 도시한다.
도 5 는 조직병리학적 염색으로 평가된, 발포제 유도된 손상에 대한 예시적인 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX114)에 의한 치료의 효과를 예시한다.
도 6 은 발포제 유도된 각막 손상의 효과를 평가하기 위한 예시적인 조직병리학적 등급화 체계를 도시한다.
도 7 은 발포제 노출 시 각막 및 기질 손상의 조직병리학적 등급화를 도시한다. 연속선은 "상피"에 해당되고, 파선은 "기질"에 해당된다.
도 8 은 예시적인 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114)로 치료된 각막 세포에서 발포제 손상의 감소된 조직병리학적 등급화를 도시한다. 파선은 "NM"에 해당되고 점선은 "NM+ TTHX"에 해당된다.
도 9 는 발포제에 노출 이후 FGF-1의 각막 수준을 입증한다.
도 10 은 발포제에 노출 이후 예시적인 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114)로 치료된 각막 세포에서 ADAM17 활성화의 억제를 예시한다. 도 10A 는 NM에 노출되지 않은 각막 절편을 도시하고, 도 10B 는 예시적인 폴리펩티드 (TTHX1114)에 의한 치료 존재 (아래 패널) 또는 부재 (위 패널)에서 노출된 각막의 비교를 도시한다.
도 11 은 발포제에 노출시키고 예시적인 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114)로 치료한, EdU 유입으로 측정한 각막 상피 세포의 증식을 예시한다. 파선은 "NM"에 해당되고 실선은 "NM+TTHX"에 해당된다.
도 12 는 예시적인 발포제의 구조를 도시한다.
눈의 질환 및 손상은 심각하게 쇠약하게 할 수 있고, 광범위하게 다양한 형태로 발생될 수 있다. 안구 질환의 한 부류는 머스타드 가스 각막병증이다. 머스타드 가스는 1차 세계 대전 동안 1915년 4월 이프르의 전장에서 독일군이 처음으로 방출시킨 발포제 유독 가스이다. 머스타드 가스에 노출은 수 년간 발병되는, 장기간의 합병증을 초래할 수 있다. 각막은 반흔이 생기게 되고 불규칙해지며, 콜레스테롤 및 칼슘이 이의 조직에 침착되어서, 그 결과로 점진적인 시력 손상이 야기된다. 세극등 검사는 공막외 조직이 특징적인 밑그림 (underglaze)을 나타내는 것을 밝혀준다. 백자 외관 및 흔치 않은 혈관 이상이 일반적이다. 이들은 확대되고, 뒤틀린 혈관으로서, 때때로 정맥류 및 소세지-유사 혈관을 수반하는 곤봉형 외관을 갖는 것으로 보인다. 시간이 지남에 따라서, 각막의 짙은 혼탁화는 중심부와 하부에서 가장 명확해지는데, 윗부분은 돌출된 눈꺼풀에 의해 보호되었기 때문이다. MGK의 두드러진 조직병리학적 특성은 예를 들어 불규칙한 상피 두께, 퇴행성 변화, 두꺼워진 상피 기저막, 각막세포 상실, 및 파괴된 보우만층을 포함한다. (Kanavi et al., Chronic and delayed mustard gas keratopathy: a histopathologic and immunohistochemical study, Eur. J Ophthalmol. 2010 Sep-Oct;20(5):839-43). 전형적으로, 각막 발포제 노출 하루이내에, 각막 상피 (CE)는 기저막 (BM)으로부터 탈피되어, 각막 부종이 탈피된 기질에서 발생되고 전체-두께 케라토사이토시스 (keratocytosis)가 상처 가장자리 내에서 분명하다. 5일까지, 상피 캡이 재생되고 각막 부종은 가라앉기 시작한다. 노출 후 1주에, CE는 미발달 헤미데스모솜 부착과 함께, 부분적으로 층리를 이룬다. 이러한 분명한 호전에도 불구하고, 각막은 지속적으로 상승된 각막 부종, 재발성 각막 미란 및 신혈관생성을 포함하여, 노출 이후 3주 정도로 빨리 만성 손상의 임상적 서명이 발생된다. 8주까지, 기저막 구역은 심각한 변성을 겪게 된다. 뿐만 아니라, MGK가 일어난 각막은 지체된 상처 치유 과정을 나타내는 것으로 보인다.
본 명세서는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 이러한 변형된 펩티드를 포함하는 약학 조성물 및 약물, 및 다양한 병태, 예컨대 안구 질환, 장애 및 병태 (예를 들어, 푹스 이영양증), 발포제 유도 각막 상피 및 내피 손상 (예를 들어, 머스타드 가스 각막병증 (MGK)), 상처 치유, 심혈관 질환 (예를 들어, 허혈), 및 신경학적 병태 (예를 들어, 근위축성 측색 경화증 (ALS))를 치료하기 위한 이러한 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 사용 방법을 제공한다.
또한 본 명세서는 변형된 섬유아세포 성장 인자 (FGF-1) 폴리펩티드, 또는 이러한 변형된 펩티드를 포함하는 약학 조성물 또는 약물을 투여하는 단계에 의한 화학제 또는 발포제 유도된 손상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 본 명세서에 기술된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계에 의한, 화학제 손상, 예를 들어 화학적 화상에 의해 유도된 머스타드 가스 각막병증 (MGK)을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 이 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계에 의한, 발포제, 예를 들어 질소 머스타드 (NM)에 의해 유도된 머스타드 가스 각막병증 (MGK)을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 화학전 작용제, 예를 들어, 포스겐에 의해 야기된 화학적 또는 열적 손상을 치료하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기술된 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드가 N-말단 메티오닌 (N-Met) 잔기를 갖게 발현되는 경우에, 폴리펩티드는 이후에 N-말단 펩티드의 제거를 위한 단백질가수분해적 절단을 요구하는 단계없이 정제된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시 내용은 N-말단 펩티드의 제거를 위한 단백질가수분해적 절단 단계를 포함하지 않고, 신속한 정제 방법에 의해 제조되는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공한다. 이것은 우량 제조 기준 (GMP) 지침에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 제조에 특히 유리하다. 장점은 절단된 생성물의 후속 정제에 대한 필요성 제거 및 절단에 사용되는 시약의 제거를 포함하여, 절단 단계의 결여를 포함한다. 이의 추가 장점은 감소된 조작 및 절단을 위해 도입된 잔류 절단 시약 및 오염물에 대한 검사 및 미절단된 재료로부터 절단된 재료의 후속 분리에 대한 필요성의 경감에 기인한 수율의 증가이다.
본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 증가된 안정성 (예를 들어, 열 안정성), 감소된 수의 매장된 유리 티올, 및/또는 증가된 효율적인 헤파란 술페이트 프로테오글리칸 (HSPG) 친화성을 가질 수 있다.
몇몇 다른 장점은 본 명세서에 기술된 방법에서 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 사용과 연관된다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 약학 조성물 또는 제제 (예를 들어, 안과용 제제)에 헤파린없이 투여될 수 있어, 이의 생물학적 기원과 관련된 잠재적인 안전성 문제를 피한다. 또한, 헤파린의 회피는 국소 헤파린-유도 부작용 또는 이미 존재하는 항헤파린 항체로 인한 합병증없이, 더 높은 용량의 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 사용을 가능하게 한다. 뿐만 아니라, 헤파린의 부재 하에서, 조직과 변형된 FGF의 즉각적인 결합이 최대화되어서 전신 분포가 유의하게 감소된다. 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 또한 증강된 국소 격리성 및 감소된 재분포 운동학을 갖는 장점이 있어서, 전달 부위에서 제거 반감기 및 평균 체류 시간 (MRT)을 증가시키고, 감소된 투약 빈도를 가능하게 한다. 이것은 증가된 안정성 (예를 들어, 열안정성), 감소된 수의 매장된 유리 티올, 및/또는 증가된 효과적인 헤파란 술페이트 프로테오글리칸 (HSPG) 친화성을 갖는 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 결과일 수 있다.
본 개시 내용의 FGF-1 폴리펩티드는 다양한 실시형태에서, 폴리펩티드의 N-말단에 변형, 예컨대 첨가, 절두, 또는 첨가와 절두의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형은 단일 N-말단 메티오닌 잔기의 첨가이다. 일부 실시형태에서, 변형은 연장 펩티드의 첨가이다. 일부 실시형태에서, 변형은 FGF-1 폴리펩티드의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두이다. 일부 실시형태에서, FGF-1 폴리펩티드는 N-말단 변형이외에도, 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호 1에 기재된 바와 같은 서열을 포함한다.
본 명세서에 개시된 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 몇몇 예는 폴리펩티드의 성숙한 형태로 N-말단 메티오닌 (N-Met) 잔기를 포함한다. 아미노산이 단백질의 N-말단에 첨가될 때 생물학적 활성의 유지는 예측불가능하다. 일부 단백질은 이에 내성이 있지만 일부는 그렇지 않으며, 생물학적 활성의 유지 및 안정성의 변화에 대한 잠재성은 실증적으로만 결정된다. 본 개시 내용은 N-말단 Met 잔기의 첨가가 생물학적 활성 및 안정성의 유지에 내성이라는 것을 확인한다.
일부 전문용어
전술한 일반 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적이며 청구된 임의의 주제를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 특별히 명시하지 않으면 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용시에, 단수 형태, "한", "하나" 및 "그"는 달리 명백하게 진술하지 않으면 복수 참조를 포함한다는 것을 주의해야 한다. 본 출원에서, 달리 명시하지 않으면, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 뿐만 아니라, 용어 "포함하는"을 비롯하여, 다른 형태 예컨대 "포함한다", "포함하다", 및 "포함된"의 사용은 제한적인 것이 아니다.
본 명세서에서 사용되는 섹션의 표제는 오직 구성상의 목적을 위한 것이고 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 정의하지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 데서 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서의 용어들에 다수의 정의가 존재하는 경우에, 이 섹션에서의 것들이 우세하다. 본 명세서에서 언급되는 모든 특허, 특허 출원, 공개물 및 공개된 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 (예를 들어, GenBank 또는 다른 데이타베이스에서 입수가능한 서열)은 참조로 편입된다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소가 언급되는 경우, 그러한 식별자는 변화될 수 있고 인터넷 상의 특정한 정보는 있다가 사라질 있지만, 동등한 정보를 인터넷 검색을 통해서 찾을 수 있다는 것을 이해한다. 이에 대한 참조는 이러한 정부의 이용가능성 및 공중 보급을 입증한다.
서열에 대해서 본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노산 서열 동일성 백분율 (%)"은 서열을 정렬시키고 최대 서열 동일성 백분율을 획득하기 위해 필요하다면 갭을 도입시키며, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존성 치환은 고려하지 않은 이후에, 특별한 서열 중 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 중 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적의 정렬은 당업자에게 속하는 다양한 방법, 예를 들어 공공으로 입수가능한 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 EMBOSS MATCHER, EMBOSS WATER, EMBOSS STRETCHER, EMBOSS NEEDLE, EMBOSS LALIGN, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 획득될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이 상에서 최대 정렬을 획득하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하는데 적절한 매개변수를 결정할 수 있다.
표준 화학 용어의 정의는 제한없이, 문헌 [Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]를 포함한, 참고 업무에서 확인할 수 있다. 달리 표시하지 않으면, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상의 방법.
특별한 정의가 제공되지 않으면, 본 명세서에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약학 화학의 실험실 절차 및 기술, 및 이와 함께 적용되는 명명법은 당분야에서 인지되는 것들이다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 약학 조제, 제제 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 표준 기술은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환 (예를 들어, 전기천공, 리포펙션)에 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은 예를 들어, 제조사 사양의 키트를 사용하거나 또는 당분야에서 통상적으로 수행되는 바와 같이 또는 본 명세서에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 전술한 기술 및 절차는 일반적으로 통상의 방법 및 본 명세서 전반에서 인용되고 논의된 다양한 일반 참조 문헌 및 보다 특수한 참조 문헌에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법 및 조성물은 본 명세서에 기술된 특정한 방법론, 프로토콜, 세포주, 구성체 및 시약에 제한되지 않고, 그와 같이 다양할 수 있다는 것을 이해한다. 또한 본 명세서에서 사용되는 전문용어는 특정한 실시형태를 설명하려는 목적만이고, 본 명세서에 기술된 방법, 화합물, 조성물의 범주를 제한하려는 의도가 아님을 이해한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 장애 또는 병태 증상의 완화, 약화 또는 호전, 추가적인 증상의 예방, 증상의 근본적 대사 원인의 완화 또는 예방, 질환, 장애, 또는 병태의 억제, 예를 들어, 질환, 장애 또는 병태의 발생의 정지, 질환, 장애 또는 병태의 경감, 질환, 장애 또는 병태의 퇴행의 야기, 질환, 장애 또는 병태에 의해 야기된 병태의 경감, 또는 질환, 장애 또는 병태의 증상의 중단을 포함한다. 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 제한없이 예방적 및/또는 치료적 처치를 포함한다.
제제, 조성물 또는 성분에 대한 용어 "허용되는" 또는 "약학적으로 허용되는"은 치료하려는 대상체의 전신 건강에 지속적으로 유해한 효과를 갖지 않는 것을 의미하거나 또는 본 명세서에 기술된 변형된 FGF의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기시키지 않고, 비교적 무독성이다.
특정한 변형된 FGF 또는 약학 조성물의 투여에 의해서 특정한 질환, 장애 또는 병태의 증상의 "완화" 용어는 변형된 FGF 또는 약학 조성물의 투여에 기인하거나 또는 그와 연관될 수 있는 영구적이거나 또는 임시적이거나, 지속적이거나 일시적이거나 무관하게, 임의의 중증도의 감소, 개시의 지연, 진행의 둔화, 또는 지속기간의 단축을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조합물" "약학 조합물"은 하나 초과의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻어지고 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물 둘 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정 조합물"은 하나의 활성 성분 (예를 들어, 변형된 FGF) 및 공작용제 둘 모두가 환자에게 단일 독립체의 형태 또는 용량으로 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 하나의 활성 성분 (예를 들어, 변형된 FGF) 및 공작용제가 환자에게 개별 독립체로서 특별한 개재 시간 제한없이 동시에, 동시발생적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 의미하고, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 2개 작용제의 유효한 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학 조성물"은 하나 이상의 다른 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제와 함께 하나 이상의 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 의미한다. 약학 조성물은 유기체에게 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여를 용이하게 한다. 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 다수의 기술은 제한없이, 국소, 안구, 안구내, 안구주변, 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 및 투여를 포함하여, 당분야에 존재한다.
본 명세서에서 사용되는 "담체"는 세포 또는 조직으로의 관심 작용제 (예를 들어, 변형된 FGF)의 유입을 촉진하는 비교적 무독성의 화학 화합물 또는 작용제를 의미한다.
용어 "희석제"는 전달 전에 관심 작용제 (예를 들어, 변형된 FGF)를 희석하는데 사용되는 화학적 화합물을 의미한다. 희석제는 또한 그들이 보다 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에 작용제를 안정화시키는데 사용될 수 있다. (또한 pH 제어 또는 유지를 제공할 수 있는) 완충된 용액에 희석된 염은 제한없이, 포스페이트 완충 염수 용액을 포함하여, 당분야에서 희석제로서 이용된다.
용어 "공동-투여" 등은 단독 환자에게 선택된 작용제 (예를 들어, 변형된 FGF 또는 이의 조성물 및 공작용제)의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 작용제를 동일하거나 또는 상이한 투여 경로에 의해서 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여하는 치료 용법을 포함하고자 한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상이 어느 정도로 경감하게 될 것인 투여되는 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 작용제, 조합물 또는 약학 조성물의 충분한 양을 의미한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 호전, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 과도한 부정적인 부작용없이 바람직한 약학적 효과, 치료적 개선, 또는 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 변형된 FGF, 작용제, 조합물 또는 약학 조성물의 양이다. 임의 개체 사례에서 적절한 "유효량"은 용량 상승 연구와 같은 기술을 사용해 결정될 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 예를 들어, 예방적 유효량을 포함한다. "유효량"은 변형된 FGF, 조합물, 또는 약학 조성물의 물질대사의 편차, 대상체의 연령, 체중, 전신 상태, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도, 및 처방 의사의 판단에 기인하여 대상체마다 다양할 수 있다는 것을 이해한다. 단지 예로서, 치료적 유효량은 제한없이 용량 상승 임상 시험을 포함한, 통상의 실험으로 결정할 수 있다.
용어 "예방적 유효량"은 치료되는 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상이 어느 정도로 경감될 환자에게 적용되는 본 명세서에 기술된 변형된 FGF, 화합물, 작용제, 조합물 또는 약학 조성물의 양을 의미한다. 이러한 예방적 적용에서, 이러한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존적일 수 있다. 제한없이, 용량 상승 임상 시험을 포함하는, 통상의 실험에 의해서 이러한 예방적 유효량을 결정하는 것은 당업자가 충분히 고려한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 의미한다. 단지 예로서, 대상체는 제한없이 인간을 포함하는 포유동물일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "증강시키다" 또는 "증강시키는"은 바람직한 효과의 역가 또는 지속기간을 증가시키거나 또는 연장시키는 것을 의미한다. 예로서, 단독으로 또는 조합하여 치료제의 효과를 "증강시키는" 것은 질환, 장애 또는 병태의 치료에 대한 작용제의 효과의 역가, 지속기간 및/또는 규모를 증가시키거나 또는 연장시키는 능력을 의미한다. 환자에서 사용될 때, 이러한 용도에 유효한 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다.
용어 "조정하다"는 단지 예로서, 표적의 활성의 증강, 표적의 활성의 억제 또는 길항, 표적의 활성의 제한, 또는 표적의 활성의 연장을 포함한, 표적의 활성을 변경하도록 직접적으로 또는 간접적으로 표적 (예를 들어, FGF 수용체)과 상호작용하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드 및 약학 조성물은 하나 이상의 개별 표적 (예를 들어, 하나 이상의 FGF 수용체)의 활성을 조정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 세포 (예를 들어, 각막 내피 세포) 상에서 하나 이상의 FGF 수용체의 활성을 조정 (예를 들어, 증가)시킬 수 있어서, 그 결과로 예를 들어 세포 이동 및/또는 세포 증식을 일으킨다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "표적"은 본 명세서에 기술된 선택적 결합제 (예를 들어, 변형된 FGF) 또는 약학 조성물에 의해 결합될 수 있는 생물학적 분자의 FGF 수용체 또는 이의 일부분과 같은, 생물학적 분자 (예를 들어, 표적 단백질 또는 단백질 복합체)를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "비표적"은 본 명세서에 기술된 선택적 결합제 또는 약학 조성물에 의해 선택적으로 결합되지 않는 생물학적 분자 또는 생물학적 분자의 일부분을 의미한다.
용어 "표적 활성" 또는 "세포 반응"은 변형된 FGF에 의해 조정될 수 있는 생물학적 활성 또는 FGF 수용체와 변형된 FGF의 결합에 의해 일어난 임의의 세포 반응을 의미한다. 일정한 예시적인 표적 활성 및 세포 반응은 제한없이, 결합 친화성, 신호 전달, 유전자 발현, 세포 이동, 세포 증식, 세포 분화, 및 안구 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상의 완화를 포함한다.
용어 "헤르페스성 각막염", "헤르페스 심플렉스 각막염", "HSK", "헤르페스성 각막병증", "헤르페스성 각막", 및 "헤르페스성 각막결막염"은 전형적으로 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV)에 의해 야기된 안구 질환, 장애 또는 병태를 의미한다.
변형된 FGF-1 폴리펩티드의 발현 및 성숙한 형태
FGF는 패밀리 7종 FGF 수용체 이소폼을 자극시키고, 각각의 FGF는 이의 특이적 효과를 획득하기 위해 상이한 패턴의 수용체를 자극한다. 예를 들어, 문헌 [Ornitz et al. (1996) The Journal of biological chemistry, 1996, 271(25):15292-7]; [Zhang et al. (2006) The Journal of biological chemistry, 2006, 281(23):15694-700]을 참조한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 모든 7종 FGF 수용체 이소폼에 결합하여 자극시키기 때문에 바람직하다. 문헌 [Ornitz et al. (1996) The Journal of biological chemistry, 1996, 271(25):15292-7]을 참조한다.
본 명세서에 개시된 실시형태는 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물 (예를 들어, 안과용 제제)에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 실시형태는 또한 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물 (예를 들어, 안과용 제제)의 투여에 의한 화학제 또는 발포제 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 변형된 FGF-폴리펩티드는 서열번호 1의 하나 이상의 상이한 아미노산 잔기의 치환 또는 돌연변이 및/또는 하나 이상의 아미노산 잔기의 하나 이상의 결실 및/또는 하나 이상의 아미노산 잔기의 하나 이상의 첨가를 포함하는 재조합 FGF를 의미한다.
제1 실시형태에서, 본 명세서는 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 서열번호 1로서 기재된 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 변형된 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 메티오닌 잔기를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, N-말단 메티오닌 (N-Met) 잔기를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 폴리펩티드의 성숙한 형태이다. 일부 예에서, 제1 실시형태에 따라서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 메티오닌 잔기를 갖게 숙주 세포에서 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙화 동안 N-Met 잔기의 제거를 위한 N-말단 프로세싱이 수행되지 않는다. 따라서, 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1의 성숙한 형태는 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이 및 N-Met 잔기를 포함한다. N-Met 잔기를 포함하는, 예시적인 변형된 FGF-1 서열은 서열번호 2로서 개시된다.
본 개시 내용은 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함하는, 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형된 FGF-1이 N-Met 잔기가 없는 형태와 유사한 생물학적 활성을 갖는다는 것을 확인한다. N-말단 메티오닌 제거 또는 절단은 폴리펩티드가 리보솜으로부터 나오자마자 발생되는 공번역 프로세스이다. N-말단 메티오닌의 제거는 소형 측쇄를 갖는 아미노산 잔기, 예컨대 알라닌, 글리신, 프롤린, 세린, 트레오닌, 또는 발린이 후속되는 메티오닌 잔기를 인식하는 절단 효소, 메티오닌 아미노펩티다제 (metAT)의 기질 특이성을 포함한다. 이러한 기질 서열 특이성에 기인하여, 서열번호 1의 위치 1을 참조하여, 페닐알라닌이 후속되는 N-Met 잔기를 포함하는 제1 실시형태의 변형된 FGF-1은 metAP에 의해 프로세싱되지 않는다. 따라서, 서열번호 1의 바로 상류에 메티오닌 잔기를 갖는 변형된 FGF-1을 발현시킴으로서, 이의 N-말단 잔기로서 메티오닌을 포함하는 성숙한 변형된 FGF-1이 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 실시형태에 따라서 변형된 FGF-1은 N-말단 펩티드를 갖게 발현되지 않고 그러므로 후속 정제 동안 그의 제거를 위한 단백질가수분해 절단이 수행되지 않는다.
본 명세서는 제2 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 서열번호 1로서 기재된 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 변형된 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 메티오닌 잔기, 및 서열번호 3으로서 기재된 펩티드의 하나 이상의 아미노산을 더 포함한다.
서열번호 3의 하나 이상의 잔기를 포함하는 펩티드는 본 명세서에서 "연장 펩티드"라고 한다. 따라서, 제2 실시형태에 따른 변형된 FGF-1은 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호 1로서 기재된 서열, 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 메티오닌 잔기, 및 메티오닌 잔기와 서열번호 1의 제2 잔기 사이에 위치된 연장 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, N-말단 메티오닌 및 메티오닌 잔기와 서열번호 1의 제1 잔기 사이에 위치된 연장 펩티드를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 폴리펩티드의 성숙한 형태이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 이러한 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 메티오닌 잔기, 및 메티오닌 잔기와 서열번호 1의 제1 잔기 사이에 위치된 추가의 연장 펩티드를 갖게 숙주 세포에서 발현된다. 일부 실시형태에서, 제2 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 메티오닌 잔기 및 서열번호 1의 제1 잔기 사이에 위치된, 서열번호 3의 5개 잔기를 포함하는 연장 펩티드를 갖게 발현된다. 일부 실시형태에서, 제2 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 메티오닌 잔기 및 서열번호 1의 제1 잔기 사이에 위치된, 서열번호 3의 4개 잔기를 갖게 발현된다. 일부 실시형태에서, 제2 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 메티오닌 잔기 및 서열번호 1의 제1 잔기 사이에 위치된, 서열번호 3의 3개 잔기를 갖게 발현된다. 일부 실시형태에서, 제2 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 메티오닌 잔기 및 서열번호 1의 제1 잔기 사이에 위치된, 서열번호 3의 2개 잔기를 갖게 발현된다. 일부 실시형태에서, 제2 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 메티오닌 잔기 및 서열번호 1의 제1 잔기 사이에 위치된, 서열번호 3의 1개 잔기를 갖게 발현된다. 연장 펩티드의 예시적인 서열은 서열번호 4-8을 포함한다.
일부 예에서, 연장 펩티드 및 N-말단 메티오닌 잔기를 포함하는, 제2 실시형태의 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 메티오닌 잔기의 제거를 위한 N-말단 프로세싱을 수행하지 않는 한편, 일부 예에서, 메티오닌은 절단 효소에 의해 절단된다. 전형적으로, 절단 효소는 메티오닌 아미노펩티다제 (metAP)이다. 따라서, 일부 예에서, 제2 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 성숙한 형태는 본 명세서에 기술된 바와 같이 연장 펩티드가 후속되는 N-Met 잔기를 포함한다. N-말단 메티오닌, 및 메티오닌 잔기와 서열번호 1의 제1 잔기 사이에 위치된, 연장 펩티드의 하나 이상의 잔기를 포함하는, 제2 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 성숙한 형태의 예시적인 서열은 서열번호 9-13으로서 기재되고, 여기서 서열은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산에 하나 이상의 돌연변이를 더 포함한다. N-말단 메티오닌, 및 연장 펩티드를 포함하는 성숙한 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 추가의 예시적인 서열은 서열번호 14-18로서 기재된다. 일부 다른 예에서, 제2 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 성숙한 형태는 N-Met 잔기를 포함하지 않지만 오직 연장 펩티드만을 포함한다. 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된, 연장 펩티드를 포함하는, 제2 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 성숙한 형태의 예시적인 서열은 서열번호 19-23으로서 기재되고, 여기서 서열은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산에 하나 이상의 돌연변이를 더 포함한다. 연장 펩티드의 하나 이상의 잔기를 포함하는 성숙한 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 추가의 예시적인 서열은 서열번호 24-28로서 기재된다. 일부 실시형태에서, 메티오닌 잔기는 연장 펩티드가 알라닌 (서열번호 4와 같음) 또는 트레오닌 (서열번호 5와 같음)으로 시작될 때 metAP에 의해 절단된다. 이들 예에서, 성숙한 FGF-1 폴리펩티드는 N-말단 메티오닌 잔기, 예를 들어, 19, 21, 24, 및 26을 포함하지 않는다.
본 명세서는 제3 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 서열번호 1로서 기재된 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 변형된 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 연장 펩티드를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 연장 펩티드를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 폴리펩티드의 성숙한 형태이다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드로서, 이 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 연장 펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖게 숙주 세포에서 발현된다. N-말단 메티오닌 잔기없이 발현된, 연장 펩티드를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 예시적인 서열은 서열번호 19-23으로서 기재되고, 여기서 서열은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산에 하나 이상의 돌연변이를 더 포함한다. 연장 펩티드의 하나 이상의 잔기를 포함하고, N-말단 메티오닌 잔기없이 발현된 성숙한 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 추가의 예시적인 서열은 서열번호 24-28로서 기재된다.
본 명세서는 제4 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 서열번호 1로서 기재된 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 변형된 폴리펩티드는 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 폴리펩티드의 성숙한 형태이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 여기서 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상이 결실된다. 일부 경우에, 절두를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 N-말단 메티오닌 잔기를 갖게 발현된다. 예를 들어, 제4 실시형태에 따른, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 N-Met 잔기가 그 이후에 서열번호 1의 제2 잔기로서 아스파라긴이 후속되는 것인 서열을 가질 수 있다. 일부 경우에, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 제3 잔기로서 류신이 후속되는 N-Met 잔기를 포함한다. 일부 경우에, 변형된 FGF-1 폴리펩티드 서열번호 1의 제4 잔기로서 프롤린이 후속되는 N-Met 잔기를 포함한다. 일부 경우에, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 제5 잔기로서 프롤린이 후속되는 N-Met 잔기를 포함한다. 연장 펩티드는 N-Met 잔기 및 서열번호 1의 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 잔기 사이에 위치될 수 있다. N-Met 잔기가 그 이후에 서열번호 1의 제2, 제3, 제4 또는 제5 잔기가 후속되는 것인 제4 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 성숙한 형태의 예는 서열번호 37-40으로 표시되고, 여기서 서열은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산에 하나 이상의 돌연변이를 더 포함한다. 절두 및 N-Met 잔기를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 추가적인 예는 서열번호 41-44에 제공된다.
본 개시 내용은 또한 서열번호 1의 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드에 관한 것이고, 여기서 폴리펩티드는 연장 펩티드가 후속되는 N-Met을 갖게 발현되고, 연장 펩티드는 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두가 후속된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 연장 펩티드가 후속되는 N-Met 잔기를 갖게 발현되며, 연장 펩티드는 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두가 후속된다. 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두가 후속되는 것인 연장 펩티드가 후속되는 N-Met 잔기를 갖게 발현되는 그러한 서열의 예는 서열번호 45-68로서 개시되고, 여기서 서열은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산에 하나 이상의 돌연변이를 더 포함한다. 일부 예에서, N-말단 메티오닌은 N-말단 프로세싱에 의해 절단되고 그에 따라서 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 성숙한 형태는 서열번호 69-92에 예시된 바와 같은, 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두가 후속되는 리더 단편의 하나 이상의 잔기만을 포함하고, 여기서 예시적인 서열은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산에 하나 이상의 돌연변이를 더 포함한다. N-Met 잔기는 없지만 연장 펩티드 및 N-말단 잔기의 절두를 포함하는 서열의 추가적인 예는 서열번호 93-117에 제공된다.
일부 예에서, N-Met 잔기는 성숙한 변형된 FGF-1 폴리펩티드 서열에서 유지되고, 그에 따라서 성숙한 형태는 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산에 하나 이상의 돌연변이를 더 포함하는, 서열번호 45-68에 예시된 바와 같은 서열을 포함한다. N-Met 잔기, 연장 펩티드 및 N-말단 잔기의 절두를 포함하는 서열의 추가적인 예는 서열번호 118-141로 제공된다.
서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 절두된 형태는 제5 실시형태에서, N-말단 메티오닌 잔기 없이, 그리고 더욱 연장 펩티드 없이 발현된다. 일부 예에서, 제5 실시형태에 따른 성숙한 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 29-32에 기재된 바와 같은 서열을 포함하고, 여기서 서열은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산에 하나 이상의 돌연변이를 더 포함한다. 일부 예에서, 제5 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 33-36으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다.
서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이의 절두된 형태가 연장 펩티드가 후속되는 N-말단 메티오닌을 갖게 발현되는 경우의 예에서, 메티오닌 잔기는 발현 이후에 폴리펩티드의 성숙화 동안 N-말단에서 유지되거나 또는 절단된다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드가 N-Met 잔기 옆에 알라닌을 갖게 발현되는, 예를 들어 서열번호 14의 경우에, 메티오닌은 절단되어서, N-Met 잔기를 포함하지 않는 성숙한 FGF-1 폴리펩티드, 예를 들어, 서열번호 19를 생성한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드가 N-Met 잔기 옆에 트레오닌을 갖게 발현되는 경우, 예를 들어, 서열번호 16에서, 메티오닌은 절단되어, N-Met 잔기를 포함하지 않는 성숙한 FGF-1 폴리펩티드, 예를 들어, 서열번호 20을 생성한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드가 N-Met 잔기 옆에 글루탐산을 갖게 발현되는 경우, 예를 들어, 서열번호 17에서, 메티오닌은 절단되지 않고, N-말단 메티오닌을 포함하고 발현된 형태와 동일한 서열을 갖는 성숙한 FGF-1을 생성한다.
본 명세서는 제6 실시형태에서, 위치 67에 돌연변이를 포함하는, 서열번호 1로서 기재된 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 67에 돌연변이, 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 추가 돌연변이를 포함하고, N-Met 잔기를 갖게 발현된다. 위치 67에서 내부 메티오닌은 예를 들어 알라닌 잔기로 치환될 수 있다. 위치 67에 내부 메티오닌의 부재 하에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 N-말단 메티오닌은 메티오닌 잔기 뒤에 아미드 결합을 특이적으로 절단하는 작용제인 시아노겐 브로마이드 (CNBr)를 사용하여 발현 후에 절단될 수 있다. 일부 경우에, 제6 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 연장 펩티드를 갖게 발현된다. 일부 다른 경우에, 제6 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 142-149에 예시된 바와 같이, 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 포함하는 형태로 발현되고, 여기서 서열은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산에 하나 이상의 돌연변이를 더 포함한다. 또 다른 예에서, 제6 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 151-175에 예시된 바와 같이, 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두 및 연장 펩티드를 포함하는 형태로 발현된다. 그들 성숙한 형태로, 제6 실시형태에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 추가 예는 서열번호 174-204로 기재된다. 내부 메티오닌 돌연변이를 포함하는 형태로 발현되는 변형된 FGF-1 폴리펩티드 중에서, 폴리펩티드가 연장 펩티드 유래의 알라닌 또는 트레오닌 잔기가 후속되는 N-말단 메티오닌을 갖게 발현되는 경우에, 예를 들어, 각각 서열번호 175 및 서열번호 177에서, the N-말단 메티오닌은 metAP에 의해서 또는 CNBr을 사용하여 폴리펩티드의 성숙화 동안 절단될 수 있다.
본 명세서는 제7 실시형태에서 본 명세서에 기술된 바와 같은 방법에서 사용을 위한 서열번호 205로서 기재된 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공한다. 본 명세서는 제8 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 방법에서 사용을 위한, 서열번호 206으로서 기재된 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공한다.
본 개시 내용은 또한 서열번호 1의 결실, 삽입 및 치환의 임의 조합을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드에 관한 것으로서, 단 상기 변형된 폴리펩티드는 서열번호 1의 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 아미노산 치환은 변형된 FGF-1 폴리펩티드에 도입될 수 있고 생성물은 바람직한 활성, 예를 들어, 안구 장애의 치료에서 유지/개선되는 유효성, 푹스 이영양증의 완화에서 증가된 역가, 머스타드 가스 각막병증의 개선된 치료에 대해 스크리닝될 수 있다. 아미노산 치환이 또한 변형된 FGF-1 폴리펩티드에 도입될 수 있고, 생성물은 바람직한 물리화학적 특성, 예를 들어, 낮은 응집 경향, 개선된 가용성, 연장된 반감기, 안과용 약학제로서 제제화의 용이성, 증강된 안정성, 개선된 저장수명에 대해 스크리닝될 수 있다. 보존성 및 비보존성 아미노산 치환 둘 모두를 고려한다.
임의의 상기 실시형태에서와 같이, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 적어도 136개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 137개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 138개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 139개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 140개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 141개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 142개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 143개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 144개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 145개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 146개 아미노산을 포함하는 형태로 발현된다.
임의의 상기 실시형태에서 처럼, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태에 적어도 136개 아미노산을 포함한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태에 137개 아미노산을 포함한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태에 138개 아미노산을 포함한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태에 139개 아미노산을 포함한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태에 140개 아미노산을 포함한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태에 141개 아미노산을 포함한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태에 142개 아미노산을 포함한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태에 143개 아미노산을 포함한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태에 144개 아미노산을 포함한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태에 145개 아미노산을 포함한다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태에 146개 아미노산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 1과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 폴리펩티드의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 9-13에서 선택되는 임의의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함하고, 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 돌연변이를 포함하다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 14-18에서 선택되는 임의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 19-23에서 선택되는 임의의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함하지 않고, 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 24-28에서 선택되는 임의의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 19-23에서 선택되는 임의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함하지 않고, 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 37-40에서 선택되는 임의의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함하고, 폴리펩티드는 서열번호 1위 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 41-44에서 선택되는 임의의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 45-68에서 선택되는 임의의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 상기 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 69-92에서 선택되는 임의의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 상기 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 93-117에서 선택되는 임의의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 118-141에서 선택되는 임의의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 29-32에서 선택되는 임의의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 단 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 33-36에서 선택되는 임의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 142-204에서 선택되는 임의의 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 예를 들어 돌연변이 Lys12Val을 갖는, 위치 12에서 돌연변이된 서열번호 1과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-말단 메티오닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Lys12Val, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-Met 잔기를 포함하다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Lys12Val, 연장 펩티드, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 12에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Lys12Val을 갖는 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 67에 메티오닌의 돌연변이를 더 포함하고, N-말단에 메티오닌을 갖게 발현되며, 이러한 메티오닌은 이의 성숙한 형태에서 폴리펩티드로부터 절단된다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 예를 들어 돌연변이 Cys16Ser을 갖는, 위치 16에서 돌연변이된 서열번호 1과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 16에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Cys16Ser, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 16의 위치 16에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Cys16Ser, 연장 펩티드, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 16에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Cys16Ser을 갖는 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 67에 메티오닌의 돌연변이를 더 포함하고, N-말단에 메티오닌을 갖게 발현되며, 이러한 메티오닌은 이의 성숙한 형태의 폴리펩티드로부터 절단된다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 예를 들어 돌연변이 Ala66Cys를 갖게 위치 66에서 돌연변이된 서열번호 1과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-말단 메티오닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 66에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Ala66Cys, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 66에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Ala66Cys, 연장 펩티드, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 N-Met 잔기를 갖게 발현된다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 66에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Ala66Cys를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 67에 메티오닌의 돌연변이를 더 포함하고, N-말단에 메티오닌을 갖게 발현되며, 이러한 메티오닌은 이의 성숙한 형태의 폴리펩티드에서 절단된다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 예를 들어 돌연변이 Cys117Val을 갖게 위치 117에서 돌연변이된 서열번호 1과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 117에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Cys117Val, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 117에 돌연변이, 예를 들어 the 돌연변이 Cys117Val, 연장 펩티드, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 117에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Cys117Val을 갖는 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 67에 메티오닌의 돌연변이를 더 포함하고, N-말단에 메티오닌을 갖게 발현되며, 이러한 메티오닌은 이의 성숙한 형태의 폴리펩티드에서 절단된다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 예를 들어, 돌연변이 Pro134Val을 갖게 위치 134에서 돌연변이된 서열번호 1과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-말단 메티오닌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 134에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Pro134Val, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 134에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Pro134Val, 연장 펩티드, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 134에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Pro134Val을 갖는 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 67에 메티오닌의 돌연변이를 더 포함하고, N-말단에 메티오닌을 갖게 발현되고, 이러한 메티오닌은 이의 성숙한 형태의 폴리펩티드에서 절단된다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 예를 들어, 돌연변이 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val을 갖게 서열번호 1의 위치 16, 66 및 117에서 돌연변이된 서열번호 1과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 16, 66 및 117에 돌연변이, 예를 들어, 돌연변이 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙한 형태에 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 16, 66 및 117에 돌연변이, 예를 들어, 돌연변이 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val, 연장 펩티드, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 갖는 서열을 포함하고, 여기서 상기 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 N-met 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 16, 66 및 117에 돌연변이, 예를 들어, 돌연변이 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val을 갖는 서열을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 67에 메티오닌의 돌연변이를 더 포함하고, N-말단에 메티오닌을 갖게 발현되며, 이러한 메티오닌은 이의 성숙한 형태의 폴리펩티드에서 절단된다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 2 및 9-204에서 선택되는 서열과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 서열은 서열번호 205 또는 206과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 열안정성이다. 본 명세서에서 사용되는 열안정성 FGF (예를 들어, 열안정성 FGF-1)는 동일 조건 하에서 서열번호 1의 폴리펩티드보다 또한 더 안정한 서열번호 1에 비해 변형된 아미노산 서열을 갖는 FGF를 의미한다. FGF에 열안정성을 부여할 수 있는 돌연변이 (예를 들어, FGF-1) 및 열안정성을 평가하기 위한 방법의 예는 예를 들어, 미국 특허 제7,790,682호; 제7,595,296호; 제7,696,171호; 제7,776,825호; 제7,659,379호; 제8,119,776호; 제8,153,770호; 제8,153,771호; 및 제8,461,111호; 미국 공개 특허 출원 제2011/0224404호 및 제2013/0130983호; 및 문헌 [Xia et al. PloS one. (2012) 7(11):e48210]에 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, 위치 12 및/또는 134가 FGF-1에서 돌연변이되어 열안정성인 변형된 FGF-1을 생성시킨다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 반응성 티올 (예를 들어, 유리 시스테인)의 수를 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함한다. FGF-1 내 이러한 변형의 예는 예를 들어 미국 특허 제7,790,682호; 제7,595,296호; 제7,696,171호; 제7,776,825호; 제7,659,379호; 제8,119,776호; 제8,153,770호; 제8,153,771호; 및 제8,461,111호; 미국 공개 특허 출원 제2011/0224404호 및 제2013/0130983호; 및 문헌 [Xia et al. PloS one. (2012) 7(11):e48210]에 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, 위치 83 및/또는 117은 서열번호 1에서 돌연변이되어 반응성 티올의 수를 감소시킨 변형된 FGF-1이 생성된다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF는 내부 디술파이드 연결부의 형성을 가능하게 하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 위치 66은 서열번호 1에서 돌연변이되어 내부 디술파이드 연결부를 포함하는 변형된 FGF-1이 생성된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 안정성을 위해 제제 내 외생성 헤파린없이 투여될 수 있고, 그들은 헤파린없이 제제화되고 도포될 수 있어서 조직 헤파란에 더욱 잘 결합될 수 있다. 이러한 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 수술적, 외상성 또는 이영양성 병태 및 질환-상태에서 노출되는 조직 헤파란에 대해 높은 친화성을 갖고 그리하여 도포시 질환있는 조직에 결합된다. 또한, 열적으로 더 안정한 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 실온에서의 제제 및 저장에 적합하다. 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 안정성은 또한 그들을 용액 (예를 들어, 즉시 방출) 및 지속-방출 제제 둘 모두로 투여하는데 적합하게 만든다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 위치 12, 16, 66, 117, 및 134의 하나 이상에서 변형된 서열번호 1이다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF는 위치 16, 66, 및 117에서 변형된 서열번호 1이다. 아미노산 위치는 변형된 아미노산 및 야생형 아미노산 간에 디술파이드 연결부를 생성시키도록 예를 들어, Ser, Cys, Val, 또는 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF는 N-Met THX1114로도 알려진 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 Lys12Val, Pro134Val, Ala66Cys, Cys117Val, 및 Pro134Val으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 2의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 조성물은 프로드러그로서 제조될 수 있다. "프로드러그"는 생체 내에서 부모 약물로 전환되는 작용제를 의미한다. 프로드러그는 종종 일부 상황에서 그들이 부모 약물보다 투여하는 것이 더 쉬울 수 있기 때문에 유용하다. 예를 들어, 그들은 경구 투여에 의해 생체이용될 수 있는 반면 부모는 그렇지 않다. 프로드러그는 또한 부모 약물보다 약학 조성물에서 개선된 가용성을 가질 수 있다.
본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 동위원소적으로 (예를 들어, 방사성동위원소에 의해) 또는 제한없이, 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광성 표지, 광활성 또는 화학발광성 표지의 사용을 포함한, 다른 수단을 통해서 표지될 수 있다.
본 개시 내용은 또한 N-말단 변형(들)을 포함하는 변형된 FGF 폴리펩티드에 관한 것이고, 여기서 변형된 FGF 폴리펩티드는 FGF-1 (서열번호 1), FGF-2, FGF-3, FGF-4, FGF-5, FGF-6, FGF-7, FGF-8, FGF-9, FGF-10, FGF-11, FGF-12, FGF-13, FGF-14, FGF-15, FGF-16, FGF-17, FGF-18, FGF-19, FGF-20, FGF-21, FGF-22, 및 FGF-23, 및 FGF-24를 포함하는, FGF 패밀리의 임의 구성원일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 합성은 본 명세서에 기술된 방법을 사용하거나, 또는 이의 임의 조합에 의해서, 당분야에 기술된 수단을 사용해 수행된다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF의 서열은 예를 들어, 돌연변이 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val을 갖게 하나 이상의 위치 16, 66 및 117에서 돌연변이된 서열번호 1과 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 FGF는 위치 16, 66 및 117에 돌연변이, 예를 들어 돌연변이 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val을 갖는 야생형 인간 FGF-1 서열을 포함한다.
변형된 FGF-1 폴리펩티드의 제조를 위한 재조합 기술
다양한 숙주-발현 벡터 시스템을 이용하여 본 명세서에서 제공하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 생성시킬 수 있다. 이러한 숙주-발현 시스템은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 생산할 수 있고 이후에 정제될 수 있는 비히클을 의미할 뿐만 아니라, 또한 적절한 뉴클레오티드 코딩 서열로 형질전환 또는 형질감염될 때, 제자리에서 변형된 유전자 생성물을 나타내는 세포를 의미한다. 숙주-발현 시스템의 예는 제한없이, 인간 숙주 시스템, 예컨대, 제한없이, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터로 감염된 곤충 세포 시스템 (예를 들어, 배큘로바이러스); 재조합 바이러스 발현 벡터 (예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나 또는 변형된 FGF-1 폴리펩티드에 대한 코딩 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 발현 벡터 (예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 또는 포유동물 세포의 게놈으로부터 유래된 프로모터, 예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터, 또는 포유동물 바이러스 유래 프로모터, 예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터, 또는 효모-유래 플라스미드 예를 들어, pSH19 및 pSH15 유래, 또는 박테리오파지 예컨대 람다 파지 및 이의 유도체 유래 프로모터를 함유하는 재조합 발현 구성체를 보유하는, 인간 세포 시스템, 예를 들어, HT1080, COS, CHO, BHK, 293, 3T3을 포함하는 포유동물 세포 시스템을 포함하는, 박테리아, 곤충, 식물, 포유동물을 포함한다. 박테리아 발현 시스템의 예는 제한없이 에스케리치아 콜라이-유래 플라스미드 (예를 들어, pBR322, pBR325, pUC12, pUC13, 및 pET-3); 바실러스 서브틸리스-유래 플라스미드 (예를 들어, PUB110, pTP5, 및 pC194)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 숙주 세포 균주는 삽입된 서열의 발현을 조정하거나, 또는 바람직한 특이적 방식으로 유전자 생성물을 변형시키고 프로세싱시키도록 선택된다. 단백질 생성물의 이러한 변형 및 프로세싱은 단백질의 기능에 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포는 유전자 생성물 및 단백질의 번역후 프로세싱 및 변형을 위한 특이적 기전을 갖는다. 적절한 세포주 또는 숙주 시스템은 발현되는 외래 단백질의 올바른 변형 및 프로세싱을 보장하도록 선택될 수 있다. 이를 위해서, 유전자 생성물의 1차 전사물의 적절한 프로세싱, 글리코실화, 및 인산화를 위한 세포 기전을 보유하는 진핵생물 숙주 세포가 사용될 수 있다. 인간 숙주 세포를 포함하여, 이러한 포유동물 숙주 세포는 제한없이 HT1080, CHO, VERO, BHK, HeLa, COS, MDCK, 293, 3T3, 및 WI38을 포함한다.
재조합 펩티드의 장기간, 고수율 생산을 위해서, 안정한 발현이 바람직하다. 예를 들어, 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 안정하게 발현하는 세포주를 조작할 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이러스의 복제 기원을 함유하는 발현 벡터를 사용하기 보다는, 숙주 세포는 적절한 발현 제어 엘리먼트, 예를 들어 프로모터, 인핸서, 서열, 전사 종결인자, 폴리아데닐화 부위 등, 및 선별 마커에 의해서 제어되는 DNA로 형질전환될 수 있다. 외래 DNA의 도입 이후에, 조작된 세포는 농축 배지에서 1-일 동안 성장되도록 할 수 있고, 그 다음으로 선별 배지로 전환해준다. 재조합 플라스미드의 선별 마커는 선택을 위한 내성을 부여하고 세포가 그들 염색체에 플라스미드를 안정하게 통합시킬 수 있게 하고 그 이후에 클로닝하여 세포주로 확장될 수 있는 증식소를 형성하도록 성장될 수 있다. 일부 예에서, 이러한 방법은 변형된 FGF-1 폴리펩티드 생성물을 발현하는 세포주를 조작하는데 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 조작된 세포주는 유전자 생성물의 생물학에 영향을 미치는 화합물의 스크리닝 및 평가에 특히 유용할 수 있다.
변형된 FGF-1 폴리펩티드 내 디술파이드 결합 형성
일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1에 하기 돌연변이 - Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val을 포함하고, 여기서 폴리펩티드는 위치 66 및 83에서의 시스테인 잔기 사이에 내부 디술파이드 결합을 포함한다. 많은 재조합 단백질의 경우에, 올바른 디술파이드 결합의 형성은 그들의 생물학적 활성 3차원 입체배열을 유지하는데 필수적이다. 잘못된 디술파이드 결합의 형성은 단백질 미스폴딩 및 봉입체로의 응집을 초래할 수 있다. 이. 콜라이에서, 시스테인 산화는 전형적으로 주변세포질에서 발생되고, 여기서 디술파이드 결합은 주로 Dsb 패밀리 유래의 수많은 효소에 의해 촉매되는 디술파이드 교환 반응으로 형성된다 (Rosano, G. L., & Ceccarelli, E. A. (2014). Recombinant protein expression in Escherichia coli: advances and challenges. Frontiers in Microbiology, 5, 172). 대조적으로, 세포질에서 디술파이드 결합 형성은 드물다. 이러한 상황은 세포질에서 생산되는 디술파이드 결합을 갖는 재조합 단백질, 예컨대 Cys66 및 Cys66 사이에 내부 디술파이드 연결부를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 생산에 영향을 미친다. 따라서, 일부 예에서, 디술파이드 결합 형성에 유리한 산화적 세포질 환경을 보유하는 조작된 이. 콜라이 균주가 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 발현을 위한 숙주 세포로서 선택된다 (Rosano, G. L., & Ceccarelli, E. A. (2014). Recombinant protein expression in Escherichia coli: advances and challenges. Frontiers in Microbiology, 5, 172). 이러한 균주의 예는 제한없이 K-12 배경에 trxB- gor- 유전자형을 갖는, Origami (Novagen), 및 BL21(DE3) 배경에 trx- gor- 유전자형을 갖고 디술파이드 결합 이소머라제 DsbC의 염색체 카피를 항상적으로 발현하는, SHuffle® T7 Express 균주 (NEB)를 포함한다. DsbC는 오산화된 단백질의 그들의 올바른 형태로의 교정을 촉진하고 또한 디술파이드 결합을 요구하지 않는 단백질의 폴딩을 보조할 수 있는 샤페론이라는 것이 확인되었다. 특정한 이론에 국한하지 않지만, DsbC의 작용에 기인하여, 덜 표적인 단백질, 예컨대 Cys66 및 Cys83 사이에 내부 디술파이드 연결부를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 봉입체로 응집된다고 여겨진다. 따라서, 일정한 실시형태에서, 본 개시 내용은 Cys16 및 Cys83 사이에 내부 디술파이드 연결부를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 세포질 제조를 위한 개선된 방법을 확인한다.
변형된 FGF-1 폴리펩티드가 N-Met 잔기를 갖게 발현되는 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 이후에 N-말단 펩티드의 제거를 위해 단백질가수분해 절단을 요구하는 단계없이 정제된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시 내용은 N-말단 펩티드의 제거를 위한 단백질 가수분해 절단 단계를 포함하지 않고, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 신속한 정제 방법을 제공한다. 이것은 우량 제조 기준 (GMP) 지침에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 제조에 특히 유리하다. 장점은 절단에 사용되는 시약의 제거 및 절단된 생성물의 후속 정제에 대한 필요성의 제거를 포함하여, 절단 단계의 결여를 포함한다. 이의 추가 장점은 감소된 취급성 및 잔류 절단 시약 및 절단에 유입된 오염물의 검사 및 미절단 재료로부터 절단된 재료의 후속 분리에 대한 필요성의 경감에 기인한 수율의 증가이다.
사용 방법
본 명세서는 일 실시형태에서, 포유동물에게 상기 실시형태에 기술된 바와 같은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 안구 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 예에서, 본 명세서에 기술된 방법에서 사용을 위한 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 2, 및 9-204로부터 선택된 서열을 포함한다. 본 명세서는 일 실시형태에서, 포유동물에게 서열번호 205 또는 206에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 안구 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 치료하려는 안구 질환, 장애 또는 병태는 각막 내피층의 질환, 장애 또는 병태이다. 각막 내피층의 질환, 장애 또는 병태는 제한없이 푹스 이영양증, 수포성 각막병증, 선천성 유전성 내피 이영양증 1, 선천성 유전성 내피 이영양증 2, 후부 다형 각막 이영양증, 및 안구 건조증을 포함한다.
이론에 국한하지 않지만, 눈의 안방수에 안강내로 주사되는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 용액은 내피 표면 및 특히 건강한 내피층에 의해 피복되지 않은 각막의 임의 영역에 결합된다고 여겨진다. 변형된 FGF는 내피 세포의 성장 및 이동을 자극시킨다. 이것은 내피 이영양증과 연관된 각막 부종을 감소시키고 각막 또는 내피 이식에 대한 필요 가능성을 감소시킨다. 변형된 FGF의 작용은 최대 이영영증의 부위 (전형적으로 각막 중심부) 이외의 부위에서 발생될 수 있고 또한 섬유주대 (TM) 내 내피 전구체 풀 및 각막 주변부 내 내피 세포의 자극을 일으킨다.
일부 실시형태에서, 치료하려는 안구 질환, 장애 또는 병태는 각막 상피의 질환, 장애, 또는 병태이다. 각막 상피의 질환, 장애 또는 병태는 제한없이, 안구 건조증, 염증성 병태 예컨대 스티븐스-존슨 증후군, 및 각막 상피 결함을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료하려는 안구 질환, 장애 또는 병태는 헤르페스성 각막병증이다. 헤르페스성 각막병증은 전형적으로 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV)에 의해 야기된 각막의 감염이다. 1차 감염은 감염성 HSV에 대한 숙주 점막의 직접 노출의 결과일 수 있다. 1차 감염 및 감각 신경절에서 잠복기의 정착 이후에, 바이러스는 각막으로 되돌아오는, 감염성 주기로의 진입을 자극시킬 수 있다. 거기에 있으면, 이러한 재발성 감염은, 충분히 강력하다면 각막 궤양, 혼탁, 흐림, 반흔 및 심한 경우에 실명을 초래하는, 각막의 무결성을 약화시킬 수 있는, 다양한 합병증, 특히 염증 반응을 야기할 수 있다. 헤르페스 감염에 속발성으로, 만성 헤르페스성 각막병증, 신경영양성 각막병증, 또는 둘 모두의 발병이 존재할 수 있다. 예를 들어, 개발 도상국에서 각막 실명의 주요 원인이고 면역-매개되는 기질 감염은 만성 바이러스 재활성화의 결과로서 발생되어, 신경영양성 각막병증, 퇴행성 병태를 초래한다. 정상 각막은 조밀하게 신경을 분포시키지만 혈관은 결여된다. 1차 바이러스 감염 이후 후속 에피소드는 감각을 손상시켜 감소된 각막 감각 (각막 감각저하)을 초래할 뿐만 아니라, 또한 혈관생성 및 신혈관생성을 초래할 수 있다.
추가 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 상피 기저막 이영양증, 미스만 소아 상피각막 이영양증, 젤라틴성 액적형 각막 이영양증, 리쉬 상피각막 이영양증, 상피하 점액성 각막 이영양증, 레이스-버클러스 각막 이영양증, 또는 티엘-벤케 이영양증, 및 재발성 각막 미란을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 안구 병태는 각막 (예를 들어, 각막 및 안방수의 계면에서의 내피층 또는 각막 표피)에 대한 손상 또는 PRK, LASIK, 및 임의의 침투성 각막 수술 또는 각막이식술을 포함하는, 각막 수술에 의해 야기된 수술적 파괴를 포함한다.
본 명세서는 또한 변형된 섬유아세포 성장 인자 (FGF-1) 폴리펩티드, 또는 이러한 변형된 펩티드를 포함하는 약학 조성물 또는 약물을 투여하여 화학제 또는 발포제 유도된 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서는 또한 일 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하여 화학제 또는 발포제 손상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학제 또는 발포제에 의해 야기된 피부 손상 또는 안구 손상을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 본 명세서에 기 술된 폴리펩티드로서 변형된 FGF-1을 투여하여, 발포제, 예를 들어 질소 머스타드 (NM)에 의해 유도된 머스타드 가스 각막병증을 치료하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같은, 변형된 FGF-1 폴리펩티드에 의한 MGK의 치료는 일부 실시형태에서, MGK와 연관된 조직병리학적 병태, 예컨대 각막 상피층의 과형성증, 상피-기질 세포 분리 부종, 각막 미란의 완화를 일으킨다. 본 개시 내용의 변형된 FGF-1의 투여는 일정한 실시형태에서, 부종의 감소 및 각막 미란의 제거를 일으킨다. 각막 미란은 전형적으로 각막의 탈상피화를 특징으로 하고, 일부 예에서, 변형된 FGF-1의 투여는 보다 신속한 각막의 재상피화를 일으키거나 또는 각막 탈상피화의 중증도를 감소시킨다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형된 FGF-1을 투여하여, 화학제 또는 발포제에 노출된 환자에서 안구 표면 상피를 재생시키는 방법이 기술된다. 일부 실시형태에서, 방법은 각막의 재생을 촉진하고, 각막의 변헝을 예방하고, 화학제 손상에 대한 장기간 후유증을 예방한다. 일부 예에서, 방법은 각막 내피 손상, 각막 상피 손상, 또는 각막 기질 손상을 치료하는 단계를 포함한다. 방법이 각막 내피 손상을 치료하는 예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형된 FGF-1의 투여는 각막 내피 세포의 기능을 증강시키고 각막의 장기간 변성을 예방한다. 일부 예에서, 방법이 각막 내피 손상을 치료하는 경우에, 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형된 FGF-1의 투여는 각막 부종 및 속발성 전방 각막병증을 예방한다. 일부 예에서, 방법이 각막 내피 손상을 치료하는 경우에, 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형된 FGF-1의 투여는 각막 내피 세포의 상실을 예방한다. 일부 실시형태에서, 방법은 각막 상피 박리의 중증도 감소를 일으킨다. 일부 실시형태에서, 방법은 기질 손상 예컨대 기질 반흔 및 각막 혼탁을 치료하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 안구 병태는 각막에 대한 우연한 외상 또는 화학적 또는 열적 손상을 포함한다. 일부 예에서, 화학적 또는 열적 손상은 화학적 화상이다. 일부 예에서, 화학적 또는 열적 손상은 발포제에 의해 야기된다. 일부 예에서, 화학적 또는 열적 손상은 화학전 작용제에 의해 야기된다.
다수의 가정용 및 직업용 화합물은 눈 및 피부에 대해 화학적 화상을 유도할 잠재성을 갖는다. 신속한 개재없이, 비가역적인 시력 상실 및 외형 손상이 만연할 수 있다. 열 방출없이 산 및 알칼리 작용제 둘 모두를 신속하게 중화시키고 확산을 제한하는 작용제는 화학적 손상을 치료하는데 효과적인 것으로 고려된다. 예시적인 화학적 손상은 제한없이, 알칼리 손상, 산 손상을 포함한다. 화학적 화상의 일반 발생원은 황산 (H2SO4), 염산 (HCl), 나트륨 히드록시드 (NaOH), 라임 (CaO), 은 나이트레이트 (AgNO3), 과산화수소 (H2O2), 염소 가스 및 임의의 강산화제를 포함한다.
본 명세서에 기술된 화학적 또는 열적 손상을 야기시킬 수 있는 예시적인 화학전제는 포스겐, 두드러기 유발제, 또는 쐐기풀 작용제이다. 포스겐은 발연성 액체로 0℃에서 응축되는, 실온 및 표준 압력에서 고도로 무독성인 무색 가스이다. 이의 분자식은 COCl2 이다. 포스겐은 급성 (단기간) 흡입 노출에 의해 극도로 유독하다. 폐부종, 폐기종 및 사망을 포함한, 중증 호흡기 효과가 인간에서 보고되었다. 중증 안구 자극 및 피부 화상은 눈 또는 피부 노출 이후에 일어날 수 있다. 포스겐에 만성 (장기간) 흡입 노출은 또한 비가역적 폐 변화, 예컨대 폐기종 및 섬유증을 야기할 수 있다. 이의 노출은 이의 빠른 침투 및 즉각적인 중증 피부 손상을 야기하는 능력으로 인한 높은 사망률을 포함한 광범위하고 파괴적인 효과를 일으킬 수 있다. 최근의 연구 결과는 포스겐 증기에 국소 피부 노출은 노출 이후 수분 이내 내지 노출 후 8시간까지, 마우스 모델에서 홍반성 고리, 괴사, 부종, 경증 두드러기 및 홍반을 수반한 노출된 피부의 블랜칭 (blanching)을 야기시킨다는 것을 보여준다. 이들 임상적 피부 증상은 피부 두께의 증가, 아폽토시스 세포 사멸, 비만 세포 탈과립화, 호중구 침윤, p53 인산화 및 축적을 의미하는 미엘로퍼옥시다제 활성, 및 COX-2 및 TNFα 수준의 증가를 수반한다. 국소 포스겐-노출은 또한 간, 비장, 신장, 폐 및 심장 조직의 혈관 내 RBC의 강건한 증가와 함께 말초 혈관의 팽창을 일으킨다. 이들 사건은 쇼크, 저산소증 및 사망을 초래하는 혈압 강하를 야기할 수 있다고 여겨진다. 문헌 [Tewari-Singh N, Goswami DG, Kant R, Croutch CR, Casillas RP, Orlicky DJ, Agarwal R, Cutaneous exposure to vesicant phosgene oxime: Acute effects on the skin and systemic toxicity, Toxicol Appl Pharmacol. 2017 Feb 15; 317:25-32]을 참조한다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 발포제 노출에 의해 야기된 다양한 피부 손상을 치료하거나, 예방하거나 또는 완화시키는 방법에서 사용될 수 있다.
발포제, 또는 발포성 작용제, 또는 수포작용제는 화상에 의해 야기되는 것을 닮은 피부 손상을 일으키는 독성 화합물이다. 흡입시 이들 작용제는 상기도관을 비롯하여, 폐에 영향을 미쳐 폐 부종을 일으킨다. 예를 들어, 문헌 [Ganesan, K., S. K. Raza, and R. Vijayaraghavan (2010) Chemical Warfare Agents, Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences 2.3: 166-178]을 참조한다. 이들 작용제는 또한 심각한 눈 손상을 야기할 수 있다. 2가지 형태의 발포제: 머스타드 및 비소제가 존재한다. 이러한 부류의 화학전제에서 가장 중요한 물질은 황 머스타드이다. 다른 구성원은 질소 머스타드 (HN1, HN2 및 HN3), 및 비소계 발포제 예컨대 루이사이트 (L1, L2 및 L3), 에틸디클로로아르신, 메틸디클로로아르신, 페닐디클로리아르신을 포함한다. 도 12는 발포성 작용제의 구조의 일부 예를 도시한다. 발포성 작용제의 특별한 예는 제한없이 황 머스타드 (SM), 비스-(2-클로로에틸) 술파이드, 클로로에틸에틸 술파이드 (CEES), 루이사이트, 및 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸에탄아민 히드로클로라이드, 질소 머스타드 (NM)의 패밀리 구성원을 포함한다. 본 개시 내용 전반에서 사용되는 용어, 발포제, 발포-유발제 또는 화학제, 발포성 작용제 등은 본 명세서에서 특별히 열거된 발포제, 및 다른 화합물, 예컨대 독소 및/또는 화학전제를 의미하기 위해 사용된다. 황 머스타드는 WWI 시 이의 사용때문에 최고의 군사적 중요성을 갖는 발포제이다. 질소 머스타드는 1930년대에 합성되었지만 전쟁용으로 대량으로 제조되지는 않았었다. 메클로레타민 (HN2, 머스타젠)은 암 화학요법제로서 보다 평화적인 용도가 확인되었고 수년동안 이러한 목적을 위해 표준 화합물로 남아있었다. 루이사이트 (L)는 머스타드와 유사한 이의 불연성 특성 및 독성으로 인해 군사적 목적으로 1918년에 합성되었지만, 아마도 전쟁터에서 사용되지는 않았었다. 머스타드는 방사성모방체이고 분열되는 세포에 극도로 유독하다. 머스타드는 친지성이고 피부, 대부분의 텍스타일 및 고무를 쉽게 침투한다. 세포막을 통해 통과후에, 황 머스타드는 고도의 반응성 술포늄 이온으로 전환된다. 이것은 비가역적으로 DNA, RNA 및 단백질을 알킬화시켜서, 세포 사멸을 야기시키고, 가장 중요한 표적은 DNA이다. 머스타드는 DNA의 푸린 염기를 알킬화시켜서 그들을 손상시킨다. 루이사이트는 피부에 의해 훨씬 신속하게 흡수되어, 영향받은 장기에서 즉각적인 통증 및 자극을 유발시키고 보다 전신의 증상을 일으킨다. 이것은 설프히드릴 기에 직접적으로 결합하여 그들을 불활성화시킨다.
화학전에서 황 머스타드 (SM), 및 다른 발포 작용제의 사용은 오랜동안 알려져 있었다. 보다 최근에, 2015년 8월에, SM은 시리아 공습을 비롯하여, 이라크에서 쿠르드 군대 공격 시에 ISIS가 사용하였다. 머스타드제는 눈, 피부 및 폐를 손상시키며, 눈이 가장 민감하다. 증상은 노출 후 2시간 내지 4시간까지 나타나지 않기 때문에, 노출된 사람은 그들이 머스타드에 노출된 것을 즉각적으로 알수 없다. 이러한 지연은 노출 증상이 결국 발생되면 공포와 공황을 일으켰다. 눈의 경우, 이들은 안검경련, 유루증, 자극, 통증, 및 광공포증으로 이루어진다. 황 머스타드 (SM) 증기에 안구 노출로 인한 각막 손상은 가장 우세한 화학전 손상이다. 안구 노출은 3가지 구별되는, 용량-의존적 임상 궤적: 완전한 손상 해결, 만성 손상으로 즉각적인 이행, 또는 명백한 회복 이후 지속적인 안구 증상의 후속 발병을 나타낸다. 이들 후자의 2가지 궤적은 집합적으로 머스타드 가스 각막병증 (MGK)으로서 알려진 각막 증상의 집합체를 포함한다. 급성 손상 동안 조직-특이적 손상은 각막 내피 및 윤부각막 줄기 세포의 재생 능력을 감소시켜서, 각막을 MGK의 만성 또는 지연 형태에 취약하게 만든다.
일부 환자의 경우 MGK는 노출 후 수 주에 발생되고, 나머지는 증상을 보이는데 수년이 걸렸다. 이러한 각막병증은 각막 결막화 및 윤부각막 줄기 세포 결핍을 특징으로 한다. 인간 각막 내피에서, CEC 상실로 인한 갭은 전형적으로 근위 CEC의 확산에 의해 채워지는 것으로 확인되었다. 이들 형태학적 변화는 각막과 안방수 사이의 장벽이 더 이상 유지될 수 없어서, 그 결과로 지속적인 각막 부종 및 속발성 전방 각막병증을 일으킬때까지 내피 상실을 보상한다. 성인 인간 CEC가 생체내에서 증식되지 않기 때문에, CEC의 임의의 상실은 잠재적으로 내피 능력의 영구적인 감소를 의미한다. 따라서, 내피 기능이 CEC 확산에 의해 경증 손상 이후에 복원될 수 있는 반면, 보다 중증의 손상은 인간 내피의 복구 능력을 능가할 수 있다. 토끼는 그들이 제한된 CEC 증식을 겪을 수 있고, 그들에게 CEC 상실로부터 회복되는 개선된 능력을 제공한다는 점에서 인간과 구별된다. 그러나, 인간에서 처럼, 토끼 내피에 충분히 심각한 손상은 또한 비가역적인 각막 대상부전 및 속발성 각막병증을 일으킨다.
상기 연구들은 기반으로, 발포제-유도된 내피 부전은 MGK 발병기전의 근간이 되는 원인 기전일 수 있다고 가정하였다. 이러한 가설은 인간 및 토끼에서 관찰된 SM 및 MGK 발생 간 용량 의존성을 비롯하여, 인간 사상자에서 보고된 상이한 임상 궤적 (해결된 만성 MGK 및 지연된-개시 MGK)과 일관적이다. 이러한 가설에 따라서, 저용량의 발포제에 각막 노출은 최소 내피 독성으로 급성 상피 병변을 일으킬 수 있고, 각막은 장기간 후유증없이 회복된다. 대안적으로, 각막 내피에 대한 회복불가능한 손상을 야기하는 발포제의 용량에 노출은 내피 장벽 부전을 초래할 수 있어서, 속발성 전방 각막병증과 지속적인 부종을 일으킬 수 있다. 중증 손상 이후에, 급성 손상 및 MGK 개시 간 분명한 지연이 존재하지 않을 수 있다.
그러한 이유로, 황 머스타드 및 유사하게 작용하는 화학 독성제, 특히 화학전제로 인한 손상을 최소화하거나 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법은 미국 국방부에서 근무하는 과학자들에게 중요한 작업이다. 최근 연구들은 발포제로서, 머스타드 화합물이 상피-기질 부착의 상실을 초래한다는 것을 보여주었다. 각막에서, 미세수포가 형성되고, 충분히 발생되면, 각막 상피는 빠르게 기저막에 수용될 수 없어서, 상피 조직이 벗겨지게 된다. 따라서, SM에 대한 효과적인 노출후 요법은 기질에 부착된 채로 남아있는 각막 상피의 능력을 증가시키는 것이 바람직하다. 이론에 국한하지 않지만, 기질에 부착된 채로 남아있는 각막 상피의 능력은 일부 기저 상피가 제자리에서 회복될 기회를 가능하게 하여, 그들의 기저막 및 기질과의 그들 연결을 유지할 수 있게 한다고 여겨진다. 또한, 상피-기질 무결성의 핵심 플레이어 중 하나는 헤미데스모솜의 경막 성분인 콜라겐 XVII (즉, BP180)이라고 가정되었다. 손상 이후에 ADAM9, ADAM10, 및/또는 ADAM17을 포함하는, ADAM ("A Disintegrin And Metalloproteinase") 패밀리 단백질에 의한 콜라겐 XVII의 절단은 그들 기저막으로부터 상피 세포를 방출시키고, 이러한 절단은 그들을 이동할 수 있게 한다.
TNF-a 전환 효소 또는 TACE로도 알려진 ADAM17은 손상에 대한 일반 반응을 비롯하여 콜라겐 XVII의 방출을 위한 "쉐다제"이다. 발포제 노출에 의해 유도된 각막 미세발포화는 콜라겐 XVII을 절단할 수 있는 ADAM17의 활성화에 부분적으로 기인한다고 상정하였다. 실험 데이타는 발포제 NM에 노출된 각막의 기저막 구역에서 ADAM17 발현의 유도를 확증하였다. 따라서, 노출후 ADAM17 발현의 상향조절을 억제할 수 있는 작용제는 발포성 작용제에 의해 야기된 각막 손상의 감쇠에 유용할 것으로 생각된다.
본 개시 내용은 발포성 작용제, 예컨대 SM 및 NM의 부작용을 치료, 감소시키고, 달리 그에 대한 노출의 치유를 보조하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제공한다. 본 명세서에 개시된 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 발포제, 예컨대 SM 및/또는 NM에 노출 후 ADAM17의 과발현을 예방할 수 있다.
본 개시 내용은 또한 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여함으로써, 화학제 또는 발포제 유도된 손상에 대한 노출의 부작용을 치료, 예방, 감소시키고, 달리 그에 대한 노출의 치유를 보조하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 발포제, 예컨대 SM 및/또는 NM에 노출 이후 ADAM17의 과발현을 더욱 예방한다.
야생형 FGF-1 단백질, 예를 들어, 서열번호 1은 산화 및 알킬화에 감수성인 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기를 갖는다. 도 1을 참조한다. 변형된 FGF-1 폴리펩티드가 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기를 포함하지 않는 경우의 본 개시 내용의 일부 실시형태에서, 이러한 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 발포성 작용제에 의한 산화 및/또는 알킬화에 덜 감수성이다. 실험 데이타는 또한 FGF-1 및 이의 mRNA의 수준의 감소가 머스타드제에 대한 노출의 결과로 알려져 있다는 것을 시사하였고 이러한 상실은 각막의 머스타드-유도된 병변의 느린 치유에서 역할을 할 수 있다고 가정한다. 본 개시 내용의 일부 실시형태에서, 유리 시스테인 잔기를 포함하지 않고 따라서 시스테인 변형에 덜 감수성이거나 또는 전혀 감수성이 아닌 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 각막 머스타드 병변의 치유를 가속시키는데 효과적이다.
본 개시 내용의 일부 실시형태에서, 방법은 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기를 포함하지 않는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 이러한 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 발포성 작용제에 의한 산화 및/또는 알킬화에 덜 감수성이다. 본 개시 내용의 일부 실시형태에서, 방법은 유리 시스테인 잔기를 포함하지 않고 따라서 시스테인 변형에 덜 감수성이거나 또는 전혀 감수성이 아닌 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 MGK와 연관된 각막 병변의 치유를 가속화시키는데 효과적이다.
발포성 작용제, 예컨대 황 머스타드 (SM) 및 질소 머스타드 (NM)에 노출은 물집형성이 지연된 중증 피부 손상을 야기시킬 수 있다. 그들 노출 용량 및 시간에 따라서, 부종 및 홍반은 잠재적으로 물집, 궤양, 괴사, 낙설, 및 착색 변화로 발전될 수 있고, 이것은 노출 후 수 주 및 심지어 수 년간 지속된다. 예를 들어, 문헌 [Tewari-Singh N, Agarwal R, Mustard vesicating agent-induced toxicity in the skin tissue and silibinin as a potential countermeasure, Ann N Y Acad Sci. 2016 Jun;1374(1):184-92]을 참조한다. 다른 예시적인 발포성 작용제 포스겐 옥심 (CX), 두드러기 유발제 또는 쐐기풀 작용제는 또한 잠재적인 화학전 및 테러리스트 무기이다.
일부 실시형태에서, 치료하려는 안구 질환, 장애 또는 병태는 각막 기질의 질환, 장애, 또는 병태이다. 각막 기질의 질환, 장애 또는 병태는 제한없이 원추각막, 격자 각막 이영양증, 과립 각막 이영양증, 반점 각막 이영양증, 슈나이더 결정 각막 이영양증, 선천성 기질 각막 이영양증, 주근깨 각막 이영양증, 외상 또는 화학 또는 열적 손상, 또는 감염에 대한 속발성 손상 예컨대 트라코마를 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 각막 또는 안구 표면 세포의 치유 및/또는 공격하려는 세포 반응 (예를 들어, 이식된 세포의 생존능 및/또는 수명의 증가에 의한) 개선의 가속화가 치료적 이득을 일으키는 경우에 각막 (예를 들어, 각막 내피 구조)의 파괴를 포함하는 각막 이식 시술 (예를 들어, 각막 이식술 또는 데스메막을 포함한 시술) 이전, 그 동안 또는 그 이후에 적용될 수 있다.
추가적인 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이식술을 위해 제조하려는 각막 세포 또는 각막 전구체의 생존능 및 건강을 증가시키는데 사용될 수 있다. 기증된 각막 또는 다른 기증된 각막 조직을 위한 장기 배양 배지에 첨가된 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 각막 세포를 자극시키고 이식술 전에 각막이 저장될 수 있는 시간 길이를 증가시킬 뿐만 아니라, 각막이 이식술에 유용하도록 충분히 건강한 세포를 갖게 할 가능성을 증가시킨다. 또한, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 세포의 성장을 자극시키기 위해 각막 전구체 세포를 배양시 배양 배지에서 사용될 수 있다.
추가 실시형태는 상기 각막 내피 세포를 변형된 FGF (예를 들어, 변형된 FGF-1, 예컨대 서열번호 2의 서열을 포함하는 것)와 접촉시키는 단계를 포함하는 각막 내피 세포에서 하나 이상의 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR)의 활성을 조정하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 하나 이상의 FGFR의 활성을 증가시키거나 또는 자극시키는데 사용될 수 있고, 그 결과로 증가된 세포 이동 및/또는 세포 증식을 일으킬 수 있다.
추가 실시형태에서 본 개시 내용에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하여 대사 질환을 치료하는 방법을 기술한다. 개시된 변형된 FGF-1 폴리펩티드로 치료될 수 있는 예시적인 대사 질환은 제한없이 (1) 진성 당뇨병 (I형 및 2형), 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 내성, 이상 포도당 물질대사, "당뇨병 전증" (공복 혈당 장애 (IFG) 또는 내당능 장애 (IGT))을 포함한, 포도당 이용 장애 및 그와 연관된 후유증, 및 예를 들어, 조직병리학적 변화 예컨대 췌장 β-세포 파괴를 포함한, 고혈당 병태로 인한 것, 또는 그와 연관된 다른 생리적 장애; (2) 이상지질혈증 및 그들의 후유증 예컨대, 예를 들어, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 장애 등; (3) 대사 증후군, 예컨대 비만 및 상승된 체질량 (제한없이, 비알콜성 지방 간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS)과 같은, 이의 동시질환 상태 포함)과 연관될 수 있고, 또한 혈전증, 응고항진 및 혈전성향 상태 (동맥 및 정맥), 고혈압, 심혈관 질환, 졸중 및 심부전을 포함하는 다른 병태; (4) 아테롬성 동맥 경화증, 만성 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병 및 궤양성 결장염), 천식, 홍반성 루푸스, 관절염, 또는 다른 염증성 류마티스성 장애를 포함하는, 염증 반응이 관여되는 장애 또는 병태; (5) 예를 들어, 지방육종, 고형 종양 및 신생물을 포함하는, 지방 세포 종양, 지방종성 암종과 같은 세포 주기 또는 세포 분화 과정의 장애; (6) 중추 및 말초 신경계의 신경퇴행성 질환 및/또는 탈수초성 장애 및/또는 신경염증성 과정을 포함하는 신경학적 질환 및/또는 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 파킨슨병, 진행성 다병소 백질뇌병증 및 길랑-바레 증후군을 포함하는 다른 말초 신경병증; (7) 홍반성-편평 피부병을 포함하는, 상처 치유 과정의 장애 및/또는 피부 및 피부학적 장애; 및 (8) 다른 장애 예컨대 X 증후군, 골관절염 및 급성 호흡 곤란 증후군을 포함한다. 또한 개시된 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (또는 이를 코딩하는 핵산 분자)의 치료적 유효량을 투여하여 식후 및 공복 혈당의 감소 방법, 인슐린 민감성 및 포도당 내성의 개선 방법, 전신 만성 염증의 감소 방법, 포유동물에서 간 지방증의 완화 방법, 음식 섭취량 감소 방법, 또는 이의 조합을 기술한다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 상처 치유를 위해 투여된다. 상처의 예는 제한없이, 찰과상, 박리, 발포 상처 (예를 들어, 개방성 기흉), 화상 상처, 타박상, 총상, 베인 상처, 개방 상처, 침투성 상처, 천공 상처, 천자 상처, 배액선 상처, 찔린 상처, 외과적 상처, 피하 상처, 당뇨병성 병변, 또는 절선 상처를 포함한다. 본 명세서에 기술된 화합물 및 조성물에 의해 치료할 수 있는 상처의 추가 예는 급성 병태 또는 상처, 예컨대 열적 화상, 화학적 화상, 방사선 화상, 자외선 조사에 과노출로 인한 화상 (예를 들어, 일광 화상); 노동 및 출산으로 인한 회음과 같은 신체 조직에 대한 손상; 의학적 시술, 예컨대 회음절개술 동안 지속되는 손상; 베임, 째임, 찰과상을 포함한, 외상-유도 손상; 사고로 지속된 손상; 수술후 손상을 비롯한, 만성 병태, 예컨대 압박 궤양, 욕창, 당뇨병 및 불량 혈액순환과 관련된 병태, 및 모든 유형의 여드름을 포함한다. 또한, 상처는 피부염, 예컨대 농가진, 간찰진, 모낭염 및 습진, 치과 수술 후 상처; 치주 질환; 외상 후 상처; 및 종양-연관 상체를 포함할 수 있다. 상처의 또 다른 예는 동물 물림, 동맥 질환, 곤충 찔림 및 물림, 뼈 감염, 손상된 피부/근육 이식부, 괴저, 피부 파열 또는 열상, 피부 노화, 둔화 또는 비치유 수술 상처를 포함한, 수술 절개, 뇌내 출혈, 동맥류, 피부 무력증, 및 수술 후 감염을 포함한다.
본 발명의 치료적 펩티드는 또한 제한없이, 긁힘, 베임, 찢긴 상처, 물린 상처, 총상 상처, 찔린 상처, 화상 상처, 일광 화상, 화학적 화상, 수술 상처, 욕창, 방사선 손상, 모든 종류의 급성 및 만성 상처, 피부 시술로 인한 상처 또는 병변에 의해 야기된 외부 상처를 치료하는데 사용될 수 있다. 펩티드는 또한 피부 노화의 효과를 완화시키는데 사용될 수 있다. 펩티드는 외부 상처의 상처 치유를 가속화시킬 수 있고/있거나 노화 및 질환을 겪은 피부, 또는 상처 영역의 미용적 외관을 개선시킬 수 있다. 펩티드는 심장, 뼈, 뇌, 척수, 망막, 말초 신경 및 급성 및 만성 손상, 질환, 선천성 및 발생성 기형 및 노화 과정을 통상적으로 겪는 다른 조직 및 장기를 포함하는 장기 및 조직에 대한 제한없이, 질환, 수술, 총격, 찌름, 사고, 경색, 허혈성 손상에 의해 야기된 내부 손상을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 화상 손상을 치료하기 위해 투여된다. 예시적인 화상 상처는 제한없이, 예를 들어 1도 화상 (즉, 피부 표피상의 붉은 영역); 2도 화상 (물집액이 제거된 후 자발적으로 치유될 수 있는 물집형성된 손상 부위); 3도 화상 (전체 피부의 화상으로 일반적으로 상처 치유를 위해 수술적 중재술을 요구); 열탕 (뜨거운 열수, 그리스 또는 방열기액으로 발생될 수 있음); 열적 화상 (화염으로 발생될 수 있음, 일반적으로 깊은 화상); 화학적 화상 (산 및 알칼리로 인해 발생될 수 있음, 일반적으로 깊은 화상); 전기 화상 (집 주변의 저전압 또는 작업시 고전압에 의함); 폭발 플래시 (일반적으로 표재성 손상); 및 접촉 화상 (일반적으로 깊고 머플러 테일 파이프, 뜨거운 철, 및 스토브로 인해 발생될 수 있음)을 포함하는, 화상 손상의 결과로서 발생된 궤양을 포함한 "화상 궤양"을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 치유가 느리거나 또는 어려운 상처는 예를 들어, 적어도 부분적으로 1) 장기간의 염증기, 2) 느리게 형성되는 세포외 매트릭스 (ECM), 및 3) 감소된 상피화 속도를 특징으로 하는 상처를 포함할 수 있다. 성장 인자, 예를 들어 FGF-1은 신경 재생 및 신경 치유에서 중요한 역할을 한다는 것이 확인되었다. FGF-1은 척수 손상 또는 외상, 예컨대 상완 신경총 손상, 신경면역학적 장애, 예컨대 급성 또는 특발성 횡단 골수염 (TM), 또는 뉴런 또는 신경 조직의 재생 및/또는 보호가 바람직한 임의의 다른 질환 또는 병태 이후에 신경계 조직의 재생에서의 용도가 제안되었는데, FGF-1가 신경 증식 및 성장을 자극하는 것으로 여겨지고 신경보호성일 수 있기 때문이다. 예를 들어, 문헌 [Cheng, H. et al., "Spinal Cord Repair with Acidic Fibroblast Growth Factor as a Treatment for a Patient with Chronic Paraplegia," SPINE 29(14):E284-E288 (2004)]; 및 [Lin, P-H., "Functional recovery of chronic complete idiopathic transverse myelitis after administration of neurotrophic factors," Spinal Cord 44:254-257 (2006)]을 참조한다. FGF-1은 신경영양성 활성을 갖고, 축삭 성장을 촉진하며, 척수 손상 및 축삭 재생 모델에서 유리한 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 신경 재생을 촉진하고 신경 재생으로부터 이득을 얻는 병태를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 예의 방법에서, 신경학적 병태는 근위축성 측색 경화증 (ALS)이다. 일부 예의 방법에서, 신경학적 병태는 급성 또는 특발성 횡단 척수염 (TM)이다. 일부 예에서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 신경 재생으로부터 이득을 얻는 병태를 치료하기 위해서, 다른 성장 인자를 비롯하여, 다른 약학적 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
약학 조성물, 투여 방법 및 용량
본 명세서에 기술된 변형된 FGF-폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 조제물로서 활성 화합물의 프로세싱을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 좌우된다. 본 명세서에 기술된 약학 조성물에 적합한 부형제에 대한 추가의 상세설명은 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Parmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 확인할 수 있고, 이러한 개시 내용은 참조로 본 명세서에 편입된다.
본 명세서에서 사용되는 약학 조성물은 다른 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제, 및 경우에 따라, 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 변형된 FGF의 혼합물을 의미한다. 약학 조성물은 유기체에게 변형된 FGF의 투여를 촉진한다. 본 명세서에서 제공되는 치료 또는 사용 방법을 실시하는 경우에, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 치료적 유효량은 치료하려는 안구 질환, 장애 또는 병태를 갖는 포유동물에게 약학 조성물로 투여된다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 역가 및 다른 인자들에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 약학적으로 허용되거나 또는 적합한 조성물은 안과학적으로 적합하거나 또는 허용되는 조성물을 포함한다.
약학 조성물 (예를 들어, 주사에 의한 전달 또는 점안액으로서 도포를 위함)은 액상 또는 고상 형태일 수 있다. 액체 약학 조성물은 예를 들어 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용 물, 염수 용액, 바람직하게 생리학적 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁매질로서 제공될 수 있는 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제; 항산화제; 킬레이트화제; 완충제 및 등장성 조절용 작용제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 조제물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 1회용 시린지 또는 다수 용량 바이알에 내장될 수 있다. 생리적 염수는 일반적으로 부형제로서 사용되고, 주사가능한 약학 조성물 또는 안구로 전달되는 조성물 (예를 들어, 점안액으로서)은 바람직하게 멸균된다.
본 명세서에 기술된 변형된 FGF-폴리펩티드 또는 약학 조성물은 예를 들어, 국소적으로, 안구내로, 안강내로, 경구로, 비경구로, 정맥내로, 복강내로, 비내로 (또는 예를 들어, 코, 목구멍 및 기관지의 점막으로의 다른 전달 방법), 또는 눈으로의 국소 투여에 의해서, 또는 안구내 또는 안구주변 장치에 의한 것을 포함하여, 임의의 적합한 수단을 통해 대상체에게 전달될 수 있다. 국소 투여 방식은 예를 들어, 예를 들어, 국소 도포, 점안액, 안구내 주사 또는 안구주변 주사를 포함할 수 있다. 안구주변 주사는 전형적으로 결막하에 또는 테논 공간으로 (눈 위 섬유성 조직 아래) 화합물의 주사를 포함한다. 안구내 주사는 전형적으로 유리체에 변형된 FGF 또는 약학 조성물의 주사를 포함한다. 일정한 실시형태에서, 투여는 예컨대 국소 도포 또는 점안액에 의해서, 비침습성이다. 일부 실시형태에서, 투여는 국소 및 전방내 방법의 조합을 통한다.
본 명세서에 기술된 변형된 FGF 또는 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 (적합한) 담체 또는 비히클을 비롯하여 당분야에서 통상적으로 사용되는 기술을 사용하여 투여를 위해 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용되거나 또는 적합한 담체는 안과학적으로 적합하거나 또는 허용되는 담체를 포함한다. 담체는 특정한 변형된 FGF의 가용성에 따라서 선택된다. 적합한 안과학적 조성물 및 제제는 눈에 국소적으로, 예컨대 점안액, 주사 등에 의해서 투여가능한 것을 포함한다. 점안액의 경우에, 제제는 또한 경우에 따라서 예를 들어, 안과학적으로 상용성인 작용제 예컨대 등장화제 예컨대 염화나트륨, 농축 글리세린 등; 완충제 예컨대 인산나트륨, 아세트산나트륨 등; 계면활성제 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트 (폴리솔베이트 80이라고도 함), 폴리옥실 스테아레이트 40, 폴리옥시에틸렌 수첨 피마자유 등; 안정화제 예컨대 시트르산나트륨, 에덴트산나트륨; 보존제 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤 등; 및 다른 성분을 포함할 수 있다. 보존제는 예를 들어 약 0.001 내지 약 1.0 중량%/부피의 수준으로 적용될 수 있다. 제제의 pH는 일반적으로 안과학적 제제에 허용되는 범위 내, 예컨대 약 pH 4 내지 8의 범위 내이다.
주사의 경우, 변형된 FGF 또는 약학 조성물은 주사가능한 리포솜 용액, 지연-방출 중합체 시스템 등의 형태로, 주사 등급 염수 용액에 제공될 수 있다. 안구내 및 안구주변 주사는 당업자에게 공지되어 있고 예를 들어, 문헌 [Spaeth, Ed., Ophthalmic Surgery: Principles of Practice, W. B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., 85-87, 1990]을 포함하여, 수많은 공개물에 기술되어 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 FGF 또는 약학 조성물 (예를 들어, 안과용 제제)은 각막에 미세바늘을 통해서 투여된다 (Jiang et al. (2007). Invest Ophthalmol Vis Sci 48(9): 4038-4043). 미세바늘 어레이는 변형된 FGF 또는 약학 조성물로 코팅되어 각막에 대해 압축되어서 미세바늘이 각막 기질로 침투되지만 전체 각막을 침투하지는 않는다. 그 다음으로 이것이 제거되면, 변형된 FGF 또는 약학 조성물이 각막 기질에 남겨진다. 이러한 변형된 FGF 또는 약학 조성물은 각막 세포가 증식되어 이동하도록 자극할 수 있고, 기질 세포가 정상적으로 갖는 반흔 반응을 억제한다.
비강, 목구멍 및 기도로의 전달을 포함한, 점막 경로를 통한 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 적어도 하나를 포함하는 조성물의 전달을 위해서, 조성물은 에어로졸의 형태로 전달될 수 있다. 화합물은 점막내 전달을 위한 액체 또는 분말 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적합한 추진제, 예컨대 탄화수소 추진제 (예를 들어, 프로판, 부탄, 이소부텐)를 갖는 가압 에어로졸 용기를 통해 전달될 수 있다. 조성물은 네뷸라이저 또는 아토마이저와 같은 비가압 전달 시스템을 통해서 전달될 수 있다.
적합한 경구 제형은 예를 들어, 정제, 알약, 샤세, 또는 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 다른 적합한 재료의 캡슐을 포함한다. 적합한 무독성 고체 담체는 예를 들어, 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈컴, 셀룰로스, 포도당, 수크로스, 마그네슘 카보네이트 등을 포함한 것이 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)] 참조).
본 명세서에서 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 약학 조성물은 지속 또는 지연-방출을 위해 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 충분히 공지된 기술을 사용해 제조될 수 있고 예를 들어, 안구주변, 안구내, 직장, 경구 또는 피하 이식을 통해서, 또는 바람직한 표적 부위에 이식에 의해서, 또는 국소 도포에 의해서 투여된다. 지속 방출 제제는 담체 매트릭스에 분산된 작용제를 함유할 수 있고/있거나 속도 제어막으로 둘러싼 저장소에 함유될 수 있다. 이러한 제제 내에서 사용을 위한 부형제는 생체적합성이고, 또한 생체분해성일 수 있으며, 바람직하게 제제는 비교적 일정한 수준의 활성 성분 방출을 제공한다. 지속 방출 제제 내에 함유되는 활성 화합물의 양은 이식 부위, 방출 속도 및 예상 지속기간, 및 치료 또는 예방하려는 병태의 성질에 따라 좌우된다.
안구 경로를 통해서 투여되는 약물 또는 조성물의 전신 약물 흡수는 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Lee et al., Int. J. Pharm. 233:1-18 (2002)] 참조). 일 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 국소 안구 전달 방법으로 전달된다 (예를 들어, 문헌 [Curr. Drug Metab. 4:213-22 (2003)] 참조). 조성물은 점안액, 샐브 또는 연고 등, 예컨대, 수성 점안액, 수성 안과 현탁제, 비수성 점안액, 비수성 안과 현탁제, 겔, 안과 연고 등의 형태일 수 있다. 겔을 제조하기 위해서, 예를 들어, 카르복시비닐 중합체, 메틸 셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸렌 말레산 무수물 중합체 등을 사용할 수 있다.
다른 실시형태에서, 변형된 FGF 용액 또는 약학 조성물 (예를 들어, 안과용 제제)은 히알루론산, 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 편안한 안구 용액을 생성시키도록 증가된 안구 내약성, 점도 및 삼투성을 제공하는 다른 다당류를 함유한다.
본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 적어도 하나를 포함하는 변형된 FGF 또는 약학 조성물의 용량은 환자 (예를 들어, 인간) 상태, 즉 안구 질환, 장애 또는 병태의 병기, 전신 건강 상태, 연령, 및 의료 분야의 당업자가 용량을 결정하는데 사용하게 될 다른 인자들에 따라서, 상이할 수 있다. 조성물이 점안액으로서 사용될 때, 예를 들어 단위 용량 당 1 액적 내지 수 액적, 바람직하게 1 또는 2 액적 (1 액적 당 약 50 μl)이 1일 약 1 내지 약 6회 도포될 수 있다.
약학 조성물은 의료 분야의 당업자가 결정시 치료 (또는 예방)하려는 질환, 장애 또는 병태에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 용량 및 적합한 투여의 지속기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환, 장애 또는 병태의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 인자들에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 용법은 치료적 및/또는 예방적 이득 (예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 보다 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 보다 긴 무질환, 또는 증상 중증도의 감소)를 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 예방적 용도의 경우에, 용량은 안구 질환, 장애 또는 병태를 예방하거나, 이의 개시를 지연시키거나, 또는 이의 중증도를 감소시키는데 충분해야 한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 실험을 사용해 결정될 수 있다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액 부피에 따라 좌우될 것이다.
다양한 실시형태에서, 본 개시 내용의 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 대상체의 시간 기간 동안 1일 용량으로서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 만성적으로 또는 장기간 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 수일, 수주, 수개월, 수년의 기간 동안 투여될 수 있거나 또는 대상체의 일생 동안 계속 요법으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 약 7일, 15일, 약 21일, 약 30일, 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월, 약 2년, 약 5년, 약 7년, 약 10년, 약 15년, 약 20년, 약 25년, 약 30년, 약 35년, 또는 약 40년의 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 용법은 다양한 인자들에 의존적으로 개별 대상체에 대해 결정될 수 있다. 일부 예에서, 치료 용법은 화학적 또는 열적 손상을 야기하는 화합물, 예컨대 발포제 화합물에 대한 노출 수준에 따라 좌우된다. 일부 실시형태에서, 치료 용법은 급성 노출의 경우 약 2주이고 장기간 노출의 경우 수개월 내지 수년이다. 일부 실시형태에서, 치료 용법은 만성적이다. 일부 예에서, 인자는 제한없이 본 개시 내용의 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여에 대응하여 각막 조직의 변성의 정도의 변화의 결정을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 인자는 제한없이, 본 개시 내용의 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여에 대응한 MGK 후유증의 완화를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 인자는 본 개시 내용의 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여에 대응한 각막 내피 병변의 치유를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 인자는 본 개시 내용의 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여에 대응한 각막 상피 세포 증식을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 인자는 본 개시 내용의 변형된 FGF -1 폴리펩티드의 투여에 대응한 푹스 이영양증과 연관된 증상의 감소를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 조성물에 대한 즉각적인 반응, 예를 들어 푹스 이영양증과 연관된 증상의 즉각적인 감소를 나타내는 대상체는 이후 시점 또는 몇몇 용량 이후에 조성물에 대한 반응을 나타내는 대상체보다 덜 빈번한 용량을 필요로 할 수 있다.
변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 약학 조성물의 용량은 대상체의 임상적 상태, 병태 및 연량, 제형 등에 의존적으로 적합하게 선택될 수 있다. 점안액의 경우에, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF는 예를 들어 약 10 ug/ml 내지 약 100 mg/ml의 변형된 FGF가 1주 당 1회 내지 7회 투여될 수 있다.
또한 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드 및 약학 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 적어도 하나 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물은 본 명세서에 기술되거나 또는 당분야에서 실시되는 방법 중 어느 하나에 따라서 변형된 FGF를 합성한 후에 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 제제화하여 제조될 수 있다. 조성물의 제제는 제한없이, 화합물의 전달 경로, 용량 및 안정성을 포함한, 몇몇 인자들에 따라 좌우되고 적절할 것이다.
본 명세서에 기술된 적어도 하나의 변형된 FGF는 인간 또는 다른 인간외 척추동물에게 투여될 수 있다. 일정한 실시형태에서, 변형된 FGF는 약 5% 미만 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만의 다른 유기 분자, 예컨대 예를 들어, 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성되는 오염 중간체 또는 부산물을 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 조합이 투여될 수 있다.
본 명세서에 기술된 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다. 치료적 용도에서, 조성물은 질환 또는 병태의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 중지시키는데 충분한 양으로, 질환 또는 병태를 이미 앓고있는 환자에게 투여된다. 이러한 용도에 유효한 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다.
예방적 용도에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 특정한 질환, 장애 또는 병태에 감수성이거나 또는 그의 위험성이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효 량 또는 용량"이라고 정의된다. 이러한 경우에, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태 체중 등에 따라 좌우된다.
환자의 병태가 의사의 판단에 따라 개선되지 않은 경우에, 조성물의 투여는 만성적으로, 즉 환자의 질환 또는 병태의 증상을 완화시키거나 또는 아니면 통제 또는 제한하기 위해서 환자 삶의 지속기간 전반을 포함한, 연장된 기간 동안 투여될 수 있다.
환자의 상태가 의사 판단 시 개선되는 경우에, 조성물의 투여는 계속적으로 제공될 수 있고, 대안적으로, 투여되는 약물의 용도는 일시적으로 감소될 수 있거나 또는 일정한 시간 기간 동안 일시적으로 중단될 수 있다 (즉, "휴약기").
환자 상태의 개선이 일어나면, 유지 용량이 필요하다면 투여된다. 이후에, 투여 용량 또는 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수에 따라서, 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의 재발 시에 장기간 기반으로 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
바람직한 용량은 편리하게 단일 용량으로 또는 동시에 (또는 단기간 동안) 투여되는 분배 용량으로서 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 1일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로 존재할 수 있다.
본 명세서에 기술된 약학 조성물은 정확한 용량의 단독 투여에 적합한 단위 제형으로 존재할 수 있다. 단위 제형에서, 제제는 하나 이상의 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 적절한 분량을 함유하는 단위 용량으로 분배된다. 단위 용량은 제제의 개별 분량을 함유하는 패키지의 형태로 존재할 수 있다. 비제한적인 예는 패키징된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내 분말이다. 수성 현탁 조성물은 단일 용량의 재밀봉불가 용기에 패키징될 수 있다. 대안적으로, 다수-용량의 재밀봉가능한 용기는 조성물에 보존제를 포함시키는 것이 전형적인 경우에 사용될 수 있다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제제는 제한없이, 보존제가 첨가된, 다수-용량 용기, 또는 앰풀을 포함하는, 단위 제형으로 존재할 수 있다.
이러한 치료적 용법의 독성 및 치료적 효능은 LD50 (개체군의 50%에 치명적인 양) 및 ED50 (개체군의 50%에서 치료적으로 유효한 양)의 결정을 포함하여, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차를 대한 통해서 결정될 수 있다. 독성 및 치료적 효과 간 용량 비율은 치료 지수이고 이것은 LD50 및 ED50 간 비율로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 수득된 데이타는 인간에서 사용을 위한 용량의 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게 최소 독성의 ED50 을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 존재한다. 용량은 적용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라서 이 범위 내에서 다양할 수 있다.
병용 치료
변형된 FGF-1 폴리펩티드 및 약학 조성물은 또한 치료하려는 병태에 대한 그들의 치료값에 대해 선택된 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 변형된 FGF-1 폴리펩티드 및 약학 조성물은 또한 발포제 손상을 치료하기 위한 그들의 치료값에 대해 선택된 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 작용제는 동일한 약학 조성물로 투여되어야 할 필요는 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특징때문에, 상이한 경로로 투여되어야 할 수도 있다. 동일한 약학 조성물로, 가능한 경우에, 투여 방식의 결정 및 투여의 타당함은 임상의의 지식 내에서 충분하다. 초기 투여는 당분야에서 인식되는 확립된 프로토콜에 따라 할 수 있고, 그 다음으로, 관찰된 효과를 기반으로, 투여 용량, 투여 방식 및 투여 횟수를 임상의가 변형시킬 수 있다.
사용되는 이들 선택적 추가 작용제의 특정 선택은 참관의의 진단 및 환자 병태의 그들 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 좌우될 것이다. 작용제는 질환, 장애 또는 병태의 성질, 환자의 상태, 및 사용되는 작용제의 실제 선택에 따라서, 동시발생적으로 (예를 들어, 동시적으로, 본질적으로 동시적으로 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 투여 반복 횟수, 및 투여 순서의 결정은 환자의 상태 및 치료되는 질환의 평가 이후에 의사의 지식 내에서 충분하다.
본 명세서에 개시된 병용 요법을 구성하는 약학제는 실질적으로 동시 투여가 의도되는 개별 제형 또는 조합된 제형일 수 있다. 병용 요법을 구성하는 약학제는 또한 2-단계 투여라고 불리는 용법에 의해 투여되는 치료 화합물과 함께, 순차적으로 투여될 수 있다. 2-단계 투여 용법은 활성제의 순차적 투여 또는 개별 활성제의 간격을 둔 투여를 필요로 할 수 있다. 다수 투여 단계 사이의 시간 간격은 각 약학제의 특성, 예컨대 약학제의 역가, 가용성, 생체이용률, 혈장 반감기 및 운동학적 프로파일에 따라서, 수 분 내지 수 시간의 범위일 수 있다. 표적 분자 농도의 일중 변화는 또한 최적 용량 간격을 결정할 수 있다.
치료적 유효 용량은 약물이 치료 조합물로 사용될 때 다양할 수 있다. 병용 치료 용법에서 사용을 위한 약물 및 다른 작용제의 치료적 유효 용량을 실험적으로 결정하기 위한 방법은 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 기계적으로 규칙적인 용량의 사용, 즉, 독성 부작용을 최소화하기 위해서, 보다 빈번하게 낮은 용량을 제공하는 것이 광범위하게 문헌에 기술되어 있다. 병용 치료는 환자의 임상적 관리를 보조하기 위해서 다양한 횟수로 시작하고 중단되는 주기적 치료를 더 포함한다.
예를 들어, 변형된은 다른 활성 성분 예컨대 스테로이드, 항생제, 항염증제, 사이토카인 예컨대 IL-1 또는 IL-1의 유사체, 또는 사이토카인의 길항제 예컨대 IL-17의 억제제를 함유하는 제제에 도입될 수 있다.
다른 예시적인 사이토카인은 제한없이, 인터루킨 (예를 들어, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-1β, 및 IL-1 RA), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구-마크로파지 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 온코스타틴 M, 에리쓰로포이어틴, 백혈병 억제 인자 (LIF), 인터페론, B7.1 (CD80으로도 알려짐으로도 알려짐), B7.2 (B70, CD86), TNF 패밀리 구성원 (TNF-α, TNF-β, LT-β, CD40 리간드, Fas 리간드, CD27 리간드, CD30 리간드, 4-1BBL, Trail), 및 이동 억제 인자 MIF를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 조합물 또는 약학 조성물은 면역계의 활성을 감소시키거나, 억제시키거나, 또는 예방하기 위해 면역억제 요법으로 투여된다. 면역억제 요법은 이식된 장기 및 조직의 거부를 예방하고; 아마도 자가면역 기원일 수 있는 질환 또는 자가면역 질환의 치료; 및 일부 다른 비자가면역 염증성 질환의 치료를 위해 임상적으로 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드 및 약학 조성물은 제한없이, 비스테로이드 항염증성 약물 (NSAID) 및 코르티코스테로이드 (글루코코르티코이드)를 포함하는 하나 이상의 항염증제와 함께 투여된다.
NSID는 제한없이 아스피린, 살리실산, 젠티스산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 디플루니살, 카르프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루오로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케톨로락, 케토롤락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 및 COX-2 특이적 억제제 (예컨대, 제한없이, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398)를 포함한다.
코르티코스테로이드는 제한없이 베타메타손, 프레드니손, 알클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 콜티손, 콜티바졸, 데플라자코트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데속시메타손, 데속시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로로론, 플루드로콜티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 폴모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 히드로콜티손/콜티솔, 히드로콜티손 아세포네이트, 히드로콜티손 부테프레이트, 히드로콜티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소콜톨, 트리암시놀론, 및 울로베타솔을 포함한다.
항염증제로서 사용되는 다른 작용제는 참조로 본 명세서에 편입되는, 미국 공개 특허 출원 제2005/0227929호에 개시된 것들을 포함한다.
일부 상업적으로 입수가능한 항염증제는 제한없이, Arthrotec® (디클로페낙 및 미소프로스톨), Asacol®(5-아미노살리시클산), Salofalk® (5-아미노살리시클산), Auralgan® (안티피린 및 벤조카인), Azulfidine® (술파살라진), Daypro® (옥사프로진), Lodine®(에토돌락), Ponstan® (메페남산), Solumedrol® (메틸프레드니솔론), Bayer®(아스피린), Bufferin® (아스피린), Indocin® (인도메타신), Vioxx® (로페콕십), Celebrex® (셀레콕십), Bextra® (발데콕십), Arcoxia® (에토리콕십), Prexige® (루미라콕십), Advil®, Motrin® (이부프로펜), Voltaren® (디클로페낙), Orudis® (케토프로펜), Mobic® (멜록시캄), Relafen® (나부메톤), Aleve®, Naprosyn® (나프록센), Feldene® (피록시캄)을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 제한없이 BAY u9773 (EP 00791576 참조; 1997년 8월 27일 공개), DUO-LT (Tsuji et al, Org. Biomol. Chem., 1, 3139-3141, 2003), 자필루카스트 (Accolate®), 몬테루카스트 (Singulair®), 프란쿨라스트 (Onon®), 및 이의 유도체 또는 유사체를 포함하는 류코트리엔 수용체 길항제와 함께 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드 및 약학 조성물은 하나 이상의 Rho 키나제 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 변형된 FGF-1 폴리펩티드 및 약학 조성물은 제한없이, 상피 성장 인자 (EGF) 및 신경 성장 인자 (NGF)를 포함하는 하나 이상의 추가적인 성장 인자와 함께 투여된다. 예를 들어, 문헌 [Joyce et al. (2009) Invest Ophthalmol. Vis Sci. 50:2116-2122], 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 형질전환 성장 인자 알파 및 베타 (TGF-알파 및 TFG-베타), 혈소판-유래 내피 성장 인자 (PD-ECGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 종양 괴사 인자 알파 (TNF-alpha), 간세포 성장 인자 (HGF), 인슐린 유사 성장 인자 (IGF), 에리쓰로포이어틴, 콜로니 자극 인자 (CSF), 마크로파지-CSF (M-CSF), 과립구/마크로파지 CSF (GM-CSF) 및 산화질소 신타제 (NOS)를 참조한다
키트/제조 물품
본 명세서에 기술된 치료적 용도로 사용을 위해서, 키트 및 제조 물품이 또한 본 명세서에서 제공된다. 이러한 키트는 하나 이상의 용기 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함할 수 있고, 각각의 용기(들)는 본 명세서에 기술된 방법에서 사용하려는 개별 구성요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 시린지 및 시험관을 포함한다. 용기는 다양한 재료 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 제조 물품은 패키징 재료를 함유한다. 약학 제품을 패키징하는데 사용을 위한 패키징 재료는 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 포함한다. 약학 패키징 재료의 예는 제한없이, 플리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 병 및 선택된 제제 및 의도하는 투여 방식 및 치료에 적합한 임의의 패키징 재료를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 변형된 FGF-1 폴리펩티드 및 약학 조성물의 안과용 제제의 광범위 어레이는 본 명세서에 기술된 변형된 FGF 또는 약학 조성물의 투여에 의해 이득을 얻게 되는 임의의 안과 질환, 장애 또는 병태를 위한 다양한 치료로서 고려된다.
예를 들어, 용기(들)는 변형된 FGF 예컨대 서열번호 2의 서열을 갖는 변형된 FGF-1을 포함할 수 있다. 용기(들)는 경우에 따라서 멸균된 접근 포트를 구비한다. 이러한 키트는 경우에 따라서 본 명세서에 기술된 방법에서 그들 사용과 관련된 식별 설명서 또는 표지 또는 지시서와 함께 화합물을 포함한다.
키트는 전형적으로 하나 이상의 추가적인 용기를 포함할 수 있고, 각각은 본 명세서에 기술된 변형된 FGF의 사용을 위해 상업적 및 사용자 견지로부터 바람직한 하나 이상의 다양한 재료 (예컨대 경우에 따라 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치)를 갖는다. 이러한 재료의 비제한적인 예는 제한없이, 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지; 내용물 및/또는 사용 설명을 열거한 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 표지, 및 사용 설명이 있는 패키지 삽입물을 포함한다. 설명서의 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
표지는 용기 상에 있을 수 있거나 또는 그와 결부될 수 있다. 표지는 표지를 형성하는 글자, 숫자 또는 다른 캐릭터가 용기 자체에 부착, 몰딩 또는 엣칭된 경우에 용기 상에 존재할 수 있고; 표지는 예를 들어 패키지 삽입물로서 역시 용기를 보유하는 캐리어 또는 리셉타클 내에 존재할 때 용기와 결부될 수 있다. 표지는 내용물이 특별한 치료적 용도를 위해 사용되어야 한다는 것을 표시하기 위해 사용될 수 있다. 표지는 또한 예컨대 본 명세서에 기술된 방법에서, 내용물의 사용을 위한 사용법을 표시할 수 있다.
일정한 실시형태에서, 변형된 FGF 약학 조성물은 본 명세서에 제공되는 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치에 존재할 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 함유할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치는 투여를 위한 지시서가 수반될 수 있다. 팩 또는 분배기는 또한 약학제의 제조, 사용 또는 판매와 관련된 정부 기관이 규정한 형태로 용기와 결부된 통지서가 수반될 수 있고, 이러한 통지서는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물의 형태의 기관 승인을 반영한다. 예를 들어, 통지서는 처방 약물에 대한 미국 식품 의약청이 승인한 표지일 수 있거나, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 상용성 약학 담체에 제제화된 본 명세서에서 제공하는 변형된 FGF를 함유하는 조성물은 또한 제조되어, 적절한 용기에 위치될 수 있고 표시된 병태의 치료에 대해 표지될 수 있다.
실시예
이들 실시예는 단지 예시의 목적을 위해 제공되고 본 명세서에 제공된 청구항의 범주를 제한하는 것이 아니다. 본 명세서에 기술된 실시예에서 사용된 출발 재료 및 시약은 합성될 수 있거나 또는 상업적 공급처에서 수득할 수 있다.
실시예 1: N-말단 메티오닌 (N-Met)을 갖는 예시적인 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 N-Met이 없는 형태와 유사한 활성을 갖는다
연구는 서열번호 2 (N-Met-TTHX1114) 또는 서열번호 205 (TTHX1001)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드에 대한 것이다. 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 재조합 기술 섹션에서 상기에 기술된 바와 같은 방법을 사용해 생성된다.
실험 방법 및 결과
시험 폴리펩티드의 생물학적 활성은 NIH-3T3 세포 증식 어세이에서 평가된다. 결과는 섬유아세포의 증식을 유도시키는 유효성 관점에서, 서열번호 2 및 서열번호 205의 변형된 FGF-폴리펩티드 간 편차를 나타내지 않는다.
실시예 2: 인간 각막 내피 세포 (HCEC) 증식에 대한 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 효과
연구는 서열번호 2 (N-Met-TTHX1114) 또는 서열번호 205 (TTHX1001)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드에 대한 것이다. 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 재조합 기술 섹션에서 상기 기술된 바와 같은 방법을 사용해 생성된다.
실험 방법 및 결과
건강한 기증자로부터의 인간 각막 내피 세포의 초대 배양물 (계대 1)은 태아 소 혈청 (FBS, 8%)의 존재 하에서 24웰 플레이트 상에 파종하고 24시간 이후에 FBS가 적은 (0.8%) 배지 중에서 다양한 농도의 N-Met-TTHX1114 (서열번호 2), TTHX1001 (서열번호 205), 또는 wt-FGF-1 (서열번호 1)로 처리된다. 8% FBS 그룹은 양성 대조군으로서 제공된다. 결과는 N-Met-TTHX1114이 인간 각막 상피 세포를 자극하는데서 TTHX1001 또는 wt-FGF-1 보다 더 강력하고 그 안에서 용량 반응적이라는 것을 의미한다. N-Met-TTHX1114의 EC50 은 wt- FGF-1 또는 다른 시험된 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1001; 서열번호 205) 보다 약 100배 낮다.
실시예 3:
각막의 손상을 유도하는 질소 머스타드
연구는 질소 머스타드 (NM) 유도된 각막 손상의 처리에 대한 서열번호 2 (N-Met-TTHX1114)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 효과에 대한 것이다. 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 재조합 기술 섹션에서 상기 기술된 바와 같은 방법을 사용해 생성된다.
실험 방법
토끼 각막 장기 배양 모델 시스템을 사용하여 NM 노출 이후 치유를 평가하였다. 토끼 눈 (8-12주령)을 얻고 2-mm 공막 가장자리를 갖는 각막을 눈으로부터 절개하여, 스팟 플레이트에 상피-면을 아래로 하여 위치시키고, 둘베코의 변형된 이글 배지 (DMEM) 중 558C 녹은 한천 (0.75%)으로 오목부를 채웠다. 비제한적인 예의 셋업은 도 3에 도시되어 있다. 용액이 겔화되면, 상피층에 접근가능하도록 각막을 전도시켰다. 배양물은 60-mm 직경의 파이렉스 조직 배양 디쉬에 놓는다. 고포도당 DMEM은 13MEM-NEAA (minimal essential medium non-essential amino acids), 13 RMPI 1640 비타민 용액, 13 항생제/항진균제, 아스코르브산 (0.45 mM), 및 시프로플록사신 (10lg/ml)을 함유하게 제조된다. 고포도당 DMEM은 공막 가장자리까지 첨가하고, 각막을 공기에 노출시킨다. 디쉬는 5% CO2 존재의 37℃ 가습 인큐베이터에 위치시킨다. 각 배양물의 상피는 500 μL 배지로 습윤시키고, 7시간 내지 9시간 마다 중심 각막 상에 점적한다. 발포성 작용제, NM은 중심 각막 상에 점적된다. 각막 샘플 (그들의 한천 지지체로부터 박리)은 Optimal Cutting Temperature (OCT, Tissue-Tek; Sakura, Torrance, CA, USA) 화합물을 함유하는 크리요몰드에 상피면을 아래로 하여 넣고 조직학 및 면역형광을 위해 급속 냉동시키거나, 또는 웨스턴 블롯 및 ADAM17 활성 어세이 (InnoZyme TACE 활성 어세이 키트; Calbiochem, Billerica, MA, USA)를 포함한 추가 단백질 분석을 위해 직접 급속 냉동시킨다.
NM은 각막 손상을 유도시키는데 사용된다. 분말 고체 형태의 NM (카탈로그 번호 122564; Sigma-Aldrich)은 먼저 PBS에 100 mM로 용해시킨 후에, 배지로 10 mM 까지 희석시킨다. 100 nmol 발포제를 전달하기 위해서 각막에 10 마이크로리터를 도포한다. 중심 각막에 NM을 도포한 후에, 배양물은 발포제를 제거하지 않고 2시간 동안 37℃ 인큐베이터에 복귀시킨다. 이러한 인큐베이션 이후에, 오염된 배지를 제거하고, 신선한 배지는 디쉬 내 수준이 공막 가장자리의 상부에 도달할 때까지 중심 각막에 첨가한다. 대조군 미노출 및 노출 각막을 그 다음으로 22시간 인큐베이션을 위해 37℃로 복귀시키고, N-Met-TTHX1114 요법을 받지 않은 노출된 샘플에 20 μL의 배지를 첨가하거나, 요법으로서 20 μL의 N-Met-TTHX1114를 중심 각막에 첨가하기 위해 오직 3회의 짧은 기간 동안만 제거된다. 처음 -met-TTHX1114 도포는 8시간 동안 남겨두고, 두번째는 9시간, 그리고 세번째는 5시간 동안 남겨둔다. 따라서, 2시간의 노출 길이 및 후속 처리는 총 24시간이다.
얼마나 빠른 NM 노출이 ADAM17을 유도시켰는지를 분석하는 실험을 위해서, 배양은 기술된 대로 설정된다. 가장 짧은 노출 시간 동안, NM 용액을 각막에 도포한 후에, 즉시 세척하고 샘플을 단백질 단리 추출 완충액에 넣는다. 이것을 2종의 다른 각막으로 반복하여 3종의 0-분 노출을 수집한다. 5분 및 10분 노출을 위해서, NM은 3종의 각막 세트에 첨가하고, 그에 따라서 어떠한 것도 우연적으로 NM에 저노출 또는 과노출되지 않게 한다. 모든 각막을 추출하여 ADAM17 활성 어세이를 위해 프로세싱한다.
InnoZyme ADAM17/TACE 활성 키트 (Calbiochem)를 사용하여 판매자가 제공하는 프로토콜에 따라서 각막 추출물로부터 효소의 활성을 정량한다. 간략하게, 400 μL 세척 완충액 (InnoZyme 키트 유래)을 항-인간 ADAM17 항체가 사전코팅된 96웰에 도포한 후에 2회 세척한다. 각막 추출물 및 InnoZyme 키트 표준물 (100 μL)의 삼중 샘플을 각각 3개 세트의 웰에 첨가한다. 플레이트를 밀봉하고 1시간 동안 약하게 진탕하면서 실온에서 인큐베이션시킨다. 그 다음으로, 플레이트를 400 μL의 세척 완충액으로 5회 세척한다. 키트에 공급된 ADAM17 기질 (100 μL)을 각 웰에 첨가하고 5시간 동안 37℃에서 인큐베이션시킨다. 형광도는 324 nm의 여기 파장 및 405 nm의 발광 파장에서 측정하여, 그래프 상에 상대적 형광도 유닛으로 보고된다. ADAM17의 면역검출을 위해서, 슬라이드 상의 OCT-포매 절편은 먼저 20℃ 메탄올에서 10분 동안 고정된다. 비특이적 결합은 0.05% Tween-20 (PBST)이 존재하는 PBS 중에서 5% 정상 염소 혈청 (NGS)으로 1시간 동안 차단된다. 면역형광에 의해서 오직 활성 효소만을 검출하는 것으로 확인된 인간 ADAM 17의 엑토도메인 (아미노산 18-671)에 대한 마우스 단일클론 항체 (1.5% NGS 중 5 μg/mL, MAB9304; R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)가 실온에서 1시간 인큐베이션 동안 슬라이드에 도포된 후에, 슬라이드를 3회 10분 동안 PBST로 세척한다. 음성 대조군 슬라이드의 경우에, 동일한 부피의 PBST가 시험 절편 상에 사용된 1차 항체의 것과 같이 절편에 도포된 후에, 동일한 세척 부피가 후속된다. 1.5% NGS 중 AlexaFluor488에 접합된 염소 항-마우스 IgG (1:1000; Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)가 1시간 동안 실온 인큐베이션 시에 도포된다. PBST로 3회 5분 동안 세척 후에, 0.4 mg/mL DAPI가 핵을 대조염색하기 위해서 5분 동안 절편에 도포된다. Prolong Gold가 슬라이드의 커버 슬립에 사용된다.
결과
각막 장기 배양에서 NM 유도된 손상의 조직병리학
NM에 의해 가해진 손상은 다음을 포함한다: (a) 기질로 밀려 내려간 상피 세포의 수 및 깊이를 증가시키는 것으로 분명한 상피층의 과형성증. 이것은 하향 과형성증이라고 한다. 미노출 (나이브) 각막은 일부 하향 과형성증을 보이지만 NM에 노출된 각막만큼 광범위하지 않다; (b) 기저 상피 세포의 상부를 향해 상승된 기저 세포 핵; 및 (c) 상피-기저 분리. 조직병리학적 효과는 노출 후 4일 정도로 초기에 가시화된다. NM 유도된 각막 손상의 효과를 평가하기 위한 예시적인 조직병리학적 등급화 체계는 도 6에 도시되어 있다. 조직병리학적 등급화는 N-Met-TTHX1114에 의한 처리에 의해 개선된다. N-Met-TTHX1114 처리된 각막 절편은 미처리된 각막 유래 절편과 비교하여 더 낮은 점수 (더 적은 손상을 의미)를 나타낸다.
N-Met-TTHX1114에 의한 NM 노출된 각막 세포의 처리는 손상에 대해 보호된다.
TTHX1114에 의한 NM-노출 각막의 처리는 NM에 의해 유도된 조직병리학적 손상으로부터 각막을 보호한다. NM-노출 이후에, N-Met-TTHX1114 처리된 각막은 하향 과형성증을 보이지 않는다. 또한, 상피-기질 분리는 N-Met-TTHX1114로 처리된 각막에서 보이지 않는다.
NM 노출은 토끼 각막에서 FGF-1 수준을 감소시킨다.
NM에 노출된 토끼 각막 절편은 항-FGF-1 항체와 인큐베이션된다. 노출된 각막에서, FGF-1 수준의 감소는 도 9에 도시된 바와 같이 관찰된다. 노출 후 1일 (도 9의 위 패널) 및 3일 (도 9의 아래 패널)에, NM에 노출된 각막 절편은 미노출된 각막 절편과 비교하여 FGF-1의 증강된 억제를 입증한다.
NM 노출은 토끼 각막에서 ADAM17 활성화를 유도한다
NM 노출된 각막에서, 강렬한 형광 신호는 ADAM17 효소가 콜라겐 XVII ADAM17을 분해하기 위해 위치될 필요가 있는 기저막 구역에서 관찰되고 미노출된 각막에서는 분명하게 검출되지 않는다.
N-Met-TTHX1114 처리는 토끼 각막에서 NM 노출 유도된 ADAM17 활성화를 감소시킨다.
TTH1114로 각막의 처리 시, ADAM17 형광 신호는 주변 및 중심 각막에서 감쇠된다. ADAM17 형광 신호의 감쇠 또는 결여는 각막 상피-기질 이음부의 더 양호한 조직학적 외관과 상응된다.
N-Met-TTHX1114 처리는 각막 상피 증식의 NM 노출 유도된 억제를 완화시킨다.
주변 각막 상피층 자극은 각막 상피 세포 (CEC)의 EdU 유입을 통해서 평가된다. 토끼 CEC의 초대 배양은 표준 절차, 예를 들어, Kay 등 ( Kay et al. Investigative ophthalmology & visual science. 1993;34(3):663-72; Lee et al., Investigative ophthalmology & visual science. 2009;50(5):2067-76)이 기술한 절차를 사용해 확립시킨다. 세포는 2시간 동안 NM에 노출된다. 증식 어세이는 예를 들어, Click-IT 어세이 키트 (Life Technologies)를 사용해 12웰 플레이트에서 수행된다. 각막 상피 세포로 EdU의 유입은 상피 증식의 지시자이다. Edu가 유입된 각막 상피 세포의 백분율은 NM-노출 이후에, 미처리된 대조군과 비교하여, N-Met-TTHX1114 처리 경우에 더 낮다.
실시예 4: 각막 내피 세포의 황 머스타드 유도된 손상
이 연구는 황 머스타드 (SM) 유도된 각막 손상의 처리에 대한 서열번호 2 (N-Met-TTHX1114)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 효과에 대한 것이다. 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 재조합 기술 섹션에서 상기 기술된 바와 같은 방법을 사용해 생성된다.
실험 방법
토끼는 4개월 기간 동안 8 내지 16마리 동물의 코호트로 황 머스타드에 노출된다. 노출 전 1일에, 각 토끼 등의 4-in2 영역을 클립핑하고, 펜타닐 팻치 (25 μg/h)를 견갑골 앞쪽에 위치시킨다. 노출 당일, 토끼는 15 mg/kg의 케타민 및 7 mg/kg의 크실라진의 근육내 투여로 마취시키고, 생리학적 매개변수를 기록한다. 마취된 토끼의 각막을 2.5분 동안 SM 증기에 노출시킨다. 노출 후 2분에, 노출된 눈을 조심스럽게 10 mL의 멸균 염수로 세정하여 잔류 작용제를 씻어낸다.
토끼의 제1 그룹은 노출 후 24시간에 안락사시킨다. 안락사 후 5분에, PBS (pH 7.4)에 용해된 AlexaFluor 488의 0.1 mg/mL의 용액 (Life Technologies, Carlsbad, CA) 중 20 μL를 100-μL Hamilton 유리 시린지 (Hamilton Company, Reno, NV)를 사용하여 30-게이지 바늘을 통해서 전안방에 주사한다. 10분 후에, 각막을 절개하고 3회 1분 동안 10 mL PBS로 세척한다. 각막은 100 μL PBS가 있는 14-mL 둥근-바닥 튜브 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)로 옮기고 부드럽게 교반하면서 암실 중에 얼음 상에서 인큐베이션시킨다. 30분 이후에, 상등액을 1:5로 PBS에 희석하고 형광도를 Synergy MX 형광광도계 (Biotek, Winooski, VT) 상에서 488 ± 10 nm의 여기 파장, 524 ± 10 nm의 발광 파장 및 50의 게인을 사용해 분석한다. 대표적인 각막은 Versadoc MP 4000 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)에 FITC 필터를 설정하고 블루 다이오드를 사용해 이미지화시킨다.
나머지 토끼는 다양한 용량의 N-Met-TTHX1114로 처리된 시험 그룹, 및 대조군 비히클로 처리된 샴 대조군 그룹으로 더욱 분류한다. 약 2주 동안 처리를 수행한다. 토끼는 케이지로 돌려보내고 임의로 사료 및 식수를 제공한다. 펜타닐 팻치는 노출 이후 6일 동안 불편함을 관리하기 위해 매 72시간 이후에 교체하고 필요하면 그 이후에 자유롭게 도포한다. 동물은 통증 및 고통의 징후에 대해 매일 모니터링된다. 각막 손상은 각막두께 측정, 플루오레세인 배제 어세이, 및 세극등 평가를 사용해 규칙적으로 임상적으로 평가된다.
결과
황 머스타드 (SM) 노출은 각막 내피 손상을 야기한다
SM 노출 이후 24시간에 주사 전자 현미경 (SEM)에 의해 370 nm에서 가시화된 각막은 구심 손상을 나타내는데, 중심 각막에서 각막 내피 세포 (CEC)의 광범위한 상실 및 노출 가장자리로의 증가된 정체가 수반된다. 각막 내피에서 SM-유도된 변화의 보다 포괄적인 개요를 수득하기 위해서, 후방 각막의 미세 구조는 전자 현미경으로 평가한다. 미노출된 각막의 정면 주사 전자 현미경은 서로맞물려진 경계, 정점 미세융모, 및 드문 섬모와 함께, 규칙적인 형상 및 크기의 다각형 세포의 연속층을 보여준다. 노출 24시간 이내에, 모든 각막 내피는 급성 병변의 증거를 보이는데, 노출 반음영에서 광범위한 중심 CEC 상실 및 보다 확산된 발포를 수반한다. 노출된 영역 내 CEC는 2가지 일반적인 몰폴로지, 즉 확대된 (보다 감쇠된) 다형성 세포 및 둥글거나 또는 스핀들-형상의 세포를 나타낸다. 대부분의 CEC는 무정형의 정점막 몰폴로지를 나타내고 세포 대 세포 상호맞물림성이 결여된다. CEC 발포 영역에서, 박탈된 데스메막 (DM)은 CEC 층상위족 및 사상위족의 복합 가지 (arbor)에 의해 덮힌다. 각막 단편의 TEM 이미지화는 CEC 몰폴로지가 점진적으로 손상 가장자리쪽을 향해서 정상화되는, 구심 손상 패턴을 확증하였다. 중심 병변 근처의 박탈된 DM은 광범위하게 가지화되는 세포적 프로세스에 의해 침윤된다. 보다 원위 영역에서, 세포적 프로세스와 이음부 복합체의 상실의 중복은 일반적이고, 이동성 개체군을 시사한다. SEM에 의해 관찰된 둥근 CEC 개체군은 광범위하게 위에 있는 다형성 내피에 존재하고 괴사 또는 아폽토시스 징후를 나타낸다.
N-Met-TTHX1114의 처리는 각막 내피 손상을 해결한다
노출 후 8주에, 내피 세포 몰폴로지 및 구조는 시험 그룹 (해결된 눈이라고도 함) 및 샴 대조군 (이후에 MGK가 발병) 간에 비교된다. 해결된 눈은 각막 미란, 신혈관생성, 또는 각막 흐림과 같은 임상 평가 동안의 특징적인 MGK 후유증의 부재를 통해 구별되고 6주까지 샴-노출된 대조군과 통계적으로 구별불가능한 각막 두께를 가졌다. 해결된 눈의 정면 주사 미세현미경 사진은 다각형 세포의 충분히 체계화된 단층을 갖고, 샴-노출된 대조군과 현저하게 유사한 것으로 확인된다. 평균 CEC 크기는 대조군 각막과 비교하여 해결된 눈에서 증가되는 한편, 해결된 각막은 후방 표면 전반에서 유의한 가변성을 보이지 않는다. 대조적으로, MGK 내피를 갖는 샴-대조군 처리 토끼는 동물 간에 세포 형상 및 세포 크기의 광범위한 가변성을 밝혀주어서, 동적인 손상 과정을 의미한다. 내피 몰폴로지의 병소 가변성은 개체 각막에서 통상적으로 관찰되는데, 일부 영역은 확대되었지만 모자이크 CEC를 나타내고 다른 영역은 유의한 조직해체를 나타내고 가변적인 정도의 정점 기포형성, 탈피 DM을 보이는 영역, 및 명확하게 묘사되는 세포 경계의 결여가 존재한다. 이들 현상은 N-Met-TTHX1114 처리된 해결된 내피에서는 관찰되지 않는다. N-Met-TTHX1114 처리된 해결된 각막의 투과 전자 현미경 이미지는 미노출된 내피와 매우 유사하다. 대조적으로, MGK 병상을 갖는 샴-대조군 처리된 내피는 각막후 섬유성막의 침착 및 또는 부종과 일관되게 후방 DM의 확산성 농후화를 나타낸다. MGK 각막은 또한 세포질 희박화, 과도한 액포화, 및 팽창된 세포질 망상구조를 포함하여, CEC 스트레스 또는 손상의 대규모 마커를 나타낸다. 24시간 이미지와 유사하고, 최근에 탈피된 DM을 재군락화시키려는 진행중인 시도를 시사하는, 고빈도의 중복된 세포 프로세스가 존재한다.
실시예 5: 변형된 FGF-1 (N-Met-TTHX1114)은 상처 치유에 효과적이다
이 연구는 상처 치유의 속도에 대한 서열번호 2 (N-Met-TTHX1114)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 효과에 대한 것이다.
실험 방법
11주령의 암컷 C57BL/Ks-db/db 당뇨병 마우스는 Jackson Laboratories로부터 얻어서, 멸균 식수 및 깔개가 구비된 멸균된 미세격리 박스에 수용하고 반경계 격리 시설에 유지시킨다.
피부 장기 배양
치유력 손상 마우스로부터의 피부 생검 시료를 적합한 배양 배지에서 배양시킨다. 간략하게, 조직 샘플은 0.25% 열-불활성화된 소 혈청 (Gibco)이 보충된 DMEM (Gibco) 배지 중에 37℃에서 인큐베이션된다. 피부 시료는 2일 또는 3일 동안 매일 0, 1, 10, 및 100 μg/mL N-Met-TTHX1114로 처리된다. 그 다음으로 조직 샘플은 24시간 동안 4 μCi의 [메틸-3H]티미딘 (20 Ci/mmol를 함유하는 스톡 용액 유래; New England Biolabs)으로 표지된다. 티미딘 표지화 후에, 피부 시료를 세척하고, 가용화시키고, 방사능 계측에 대해 어세이한다.
상처-봉합 모델
마우스는 체중 kg 당 110 mg의 케타민 및 9 mg의 크실라진의 복강내 주사로 마취시킨다. 중간 등 및 흉부 피부를 면도하고 2% 클로르헥시딘의 외과적 문지름 이후 70% 에탄올로 소독한다.
직경이 1.6 cm인 주형을 사용하여 중간-배측 영역 상에 2.0-cm2 원형을 표시하고, 하나의 전체-두께 상처는 멸균된 곡선 아이리스 가위를 사용해 무딘 절제에 의해 생성시킨다. 상처 영역은 전형적으로 손상 이후에 바로 대략 2.3 cm2 까지 증가되는데, 아마도 상처 주변부를 따라서 진피의 수축때문인 듯 하다. 모든 수술 및 후속 치유 분석 절차는 완전한 무균 기술을 사용하는 층류 후드에서 수행된다. 다양한 용량의 필터-멸균된 성장 인자, 및 상응하는 비히클 대조군 용액은 손상 이후에 0일, 3일 및 7일에 국소적으로 도포된다. 상처는 보호, 습윤 환경의 유지, 및 가피 형성의 예방을 위해 반투명 생체전용 드레싱으로 피복시킨다. 상처액 샘플은 손상 이후 10일에 채취되고 호기성 및 혐기성 미생물에 대해 배양된다. 상처 당 50초과의 콜로니를 나타내는 배양물 유래 동물은 연구 분석에서 배제된다. 경증 또는 아임상적 감염의 예방은 일관적인 최대 치유 손상을 일으켜서, 치료 효과의 평가를 위한 큰 상처-치유 창을 제공한다.
치유 분석
상처 외관은 사진으로 기록되고, 그들 주변부는 멸균된 생리적 염수 액적으로 사전습윤시킨 후에 노출된 상처 표면에 직접적으로 도포된 멸균된 유리 슬라이드 상에서 추적된다.
상처난 직후에 그리고 그 이후에 상처가 완전하게 봉합될 때까지 주 당 2회 측정된다. 상처 영역 및 주변부는 적합한 컴퓨터 이미지 분석 (예를 들어, Presage C V-6 사용; Advanced Imaging Concepts, Princeton, NJ)을 사용해 유리-슬라이드 추적으로부터 결정된다. 그룹 간 편차의 통계적 유의성은 단측 양방 스튜던트 t 검정을 사용해 평가된다. 초기 영역 백분율의 감소로서 표시되는 치유는 순차적 시간 간격에서 평균 상처 주변부로 상처 영역의 편차를 나눔으로써 상처 가장자리로부터 선형 내성장으로 전환된다. 특별한 시점에 총 내성장은 그 시간까지 증분된 내성장 거리의 총합이다. 이러한 전환은 시간 함수에 따라 봉합을 선형화시켜서, 시간 경과에 따라 일정한 운동 속도로서 치유의 표시를 가능하게 한다. 상처는 기능적 상피 물-투과성 장벽을 의미하는, 습윤 과립 조직이 더 이상 분명하지 않을 때 완전히 치유된 것으로 간주된다.
결과
치유 손상 마우스 유래의 피부 생검 시료는 N-Met-TTHX1114의 1일 용량에 대응하여 [메틸-3H]티미딘을 유입시킨다. 피부 내 세포는 용량-의존적 방식으로 N-Met-TTHX1114에 대해 유사분열촉진적으로 반응한다. 따라서, N-Met-TTHX111은 피부 장기 배양에서 DNA 합성을 유도한다.
또한, 직경이 약 1.6 cm인, 전체-두께 진피 절제 상처는 대조군 비히클에 의한 처리와 비교하여, 상처 개시 이후 처음 주간 동안 도포된, N-Met-TTHX1114의 용량에 대응하여 실질적으로 더 신속하게 봉합된다. 따라서, N-Met-TTHX1114는 상처 봉합을 가속화시킨다.
게다가, 비히클 및 N-Met-TTHX1114 처리된 상처의 전체 외관 및 평균 크기는 유의하게 상이하다. N-Met-TTHX1114 처리된 상처는 처리 후 3일 정도로 초기에, 신혈관생성의 징후, 예컨대 가시적인 발적 및 장액의 누수를 보인다. 대조적으로, 대조군 비히클을 받은 상처는 가시적인 장액을 약간 함유하거나 또는 전혀 함유하지 않고, 신생혈관생성의 분명한 징후가 실질적으로 덜하다.
실시예 6: 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (N-Met-TTHX1114 또는 TTHX-1114)를 사용한 헤르페스성 각막병증의 치료
이 연구는 헤르페스성 각막병증의 치료를 위해 서열번호 2 (N-Met-TTHX1114) 또는 서열번호 205 (TTHX1001)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 사용하는 것에 대한 것이다.
방법
헤르페스성 각막병증을 갖는 환자의 그룹을 이 연구에서 선택한다. 환자는 3개의 하위그룹으로 분류된다. 제1 하위그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 N-met TTHX1114 (서열번호 2)를 함유하는 점안액과 같은, 안과용 제제가 안구에 투여된다. 제2 하위 그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하는 점안액과 같은, 안과용 제제가 안구에 투여된다. 제3 하위 그룹의 환자는 N-Met-TTHX1114 (서열번호 2) 또는 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하지 않지만, 제1 및 제2 하위 그룹에게 투여된 것과 동일한 샴 안과용 제제가 안구에 투여된다. 모든 3개 하위 그룹의 경우에, 점안액은 환자가 자가 투여하거나 또는 간호사 또는 간병인이 투여한다. N-Met-TTHX1114 (서열번호 2) 함유 안과용 제제, TTHX1001 (서열번호 205) 함유 안과용 제제, 및 샴 안과용 제제는 개별적으로 제1, 제2 및 제3 하위 그룹의 환자에게 최대 30일 동안 1일 2회 투여된다.
결과
N-Met-TTHX1114 (서열번호 2)를 함유하는 안과용 제제 및 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하는 안과용 제제는 통증 및 염증의 지속기간 감소와 함께, 제1 및 제2 하위 그룹에 속하는 환자 대부분에서 약 14일 이내에 헤르페스성 각막 궤양의 치유를 일으키는 것으로 관찰된다. 뿐만 아니라, N-Met-TTHX1114 (서열번호 2) 함유 안과용 제제 및 TTHX1001 (서열번호 205) 함유 안과용 제제로 각각 치료된 제1 및 제2 하위 그룹 환자의 눈은 샴으로 치료된 제3 하위 그룹의 환자보다 각막 흐림 및 반흔이 덜하다.
실시예 7: 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (N-Met-TTHX1114 또는 TTHX-1001)를 사용한 만성 헤르페스성 각막병증의 치료
이 연구는 만성 헤르페스성 각막병증의 치료를 위해 서열번호 2 (N-Met-TTHX1114) 또는 서열번호 205 (TTHX1001)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 사용하는 것에 대한 것이다.
방법
만성 헤르페스성 각막병증을 갖는 환자 그룹이 이 연구에 선택된다. 환자는 3개 하위그룹으로 분류된다. 제1 하위 그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 N-Met-TTHX1114 (서열번호 2)를 함유하는 점안액과 같은, 안과용 제제가 안구에 투여된다. 제2 하위 그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하는 점안액과 같은 안과용 제제가 안구에 투여된다. 제3 하위 그룹의 환자는 N-Met-TTHX1114 (서열번호 2) 또는 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하지 않지만 제1 및 제2 하위 그룹에게 투여되는 것과 동일한 샴 안과용 제제가 안구에 투여된다. 모든 3개 하위 그룹의 경우에, 점안액은 환자가 자가 투여하거나 또는 간호사 또는 간병인이 투여한다. N-Met-TTHX1114 (서열번호 2) 함유 안과용 제제, TTHX1001 (서열번호 205) 함유 안과용 제제, 및 샴 안과용 제제는 각각 제1, 제2 및 제3 하위 그룹의 환자에게 최대 30일 동인 1일 2회 투여된다.
결과
N-Met-TTHX1114 (서열번호 2)를 함유하는 안과용 제제 및 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하는 안과용 제제는 통증 및 염증의 감소와 함께 제1 및 제2 하위 그룹에 속하는 환자의 대부분에서 각막 궤양의 치유를 일으키는 것이 관찰된다. 뿐만 아니라, N-Met-TTHX1114 (서열번호 2) 함유 안과용 제제 및 TTHX1001 (서열번호 205) 함유 제제로 각각 치료된 제1 및 제2 하위 그룹 환자의 눈은 샴으로 치료된 제3 하위 그룹의 환자보다 각막 혼탁 흐림 및 반흔이 덜하다.
실시예 8: 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (N-Met-TTHX1114 또는 TTHX-1001)를 사용한 신경영양성 각막병증의 치료
이 연구는 헤르페스 감염에 속발성인 신경영양성 각막병증의 치료를 위해 서열번호 2 (N-Met-TTHX1114) 또는 서열번호 205 (TTHX1001)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 사용하는 것에 관한 것이다.
방법
신경영양성 각막병증을 갖는 환자 그룹이 이 연구에 선택된다. 환자는 3개 하위 그룹으로 분류된다. 제1 하위 그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 N-Met-TTHX1114 (서열번호 2)를 함유하는 점안액과 같은 안과용 제제가 안구에 투여된다. 제2 하위 그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하는 점안액과 같은 안과용 제제가 안구에 투여된다. 제3 서브 그룹의 환자는 N-Met-TTHX1114 (서열번호 2) 또는 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하지 않지만 제1 및 제2 서브 그룹에 투여된 것과 동일한 샴 안과용 제제가 안구에 투여된다. 모든 3개 서브 그룹의 경우에, 점안액은 환자가 자가 투여하거나 또는 간호사 또는 간병인이 투여한다. N-Met-TTHX1114 (서열번호 2) 함유 안과용 제제, TTHX1001 (서열번호 205) 함유 안과용 제제, 및 샴 안과용 제제는 각각 제1, 제2 및 제3 하위 그룹의 환자에게 최대 30일 동안 1일 2회 투여된다.
결과
N-Met-TTHX1114 (서열번호 2)를 함유하는 안과용 제제 및 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하는 안과용 제제는 통증 및 염증의 감소와 함께, 제1 및 제2 하위 그룹에 속하는 환자의 대부분에서 각막 궤양의 치유를 일으키는 것으로 관찰된다. 뿐만 아니라, 각각 N-Met-TTHX1114 (서열번호 2) 함유 안과용 제제 및 TTHX1001 (서열번호 205) 함유 안과용 제제로 치료된 제1 및 제2 하위 그룹 환자의 눈는 샴으로 치료된 제3 하위 그룹의 환자보다 각막 혼탁 흐림 및 반흔이 덜하다.
실시예 9: 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (N-met-TTHX1114 또는 TTHX1001)를 사용한 재발성 헤르페스성 각막병증의 치료 및 잠복기 바이러스의 재활성화의 억제
이 연구는 헤르페스 감염에 속발성인 신경영양성 각막병증의 치료를 위해 서열번호 2 (N-Met-TTHX1114) 또는 서열번호 205 (TTHX1001)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 사용하는 것에 관한 것이다.
방법
재발성 각막병증을 갖는 환자 그룹이 이 연구에 선택된다. 환자는 적어도 1회 에피소드의 헤르페스성 각막병증을 경험하였다. 재발성 헤르페스성 각막병증의 치료 및 잠복기 바이러스의 재활성화의 억제를 위해서, 환자는 3개 하위 그룹으로 분류된다. 제1 하위 그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 50 pg/ml 내지 약 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 N-Met-TTHX1114 (서열번호 2)를 함유하는 점안액과 같은 안과용 제제가 안구에 투여된다. 제2 하위 그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 50 pg/ml 내지 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하는 점안액과 같은 안과용 제제가 안구에 투여된다. 제3 서브 그룹의 환자는 N-Met-TTHX1114 (서열번호 2) 또는 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하지 않지만 제1 및 제2 하위 그룹에 투여된 것과 동일한 샴 안과용 제제가 안구에 투여된다. 모든 3개 하위 그룹의 경우, 점안액은 환자가 자가 투여하거나 또는 간호사 또는 간병인이 투여한다. N-Met-TTHX1114 (서열번호 2) 함유 안과용 제제, TTHX1001 (서열번호 205) 함유 안과용 제제, 및 샴 안과용 제제는 각각 제1, 제2 및 제3 하위 그룹 환자에게 최대 30일 동안 1일 2회 투여된다.
결과
N-Met-TTHX1114 (서열번호 2)를 함유하는 안과용 제제 및 TTHX1001 (서열번호 205)을 함유하는 안과용 제제는 무질환 간격을 증가시키고 재활성화된 바이러스 병변의 중증도가 감소되며, 변형된 FGF-1을 받은 환자는 샴 치료된 제3 하위 그룹의 환자보다 재발성 질환이 없는 기간이 더 긴 것으로 관찰된다.
실시예 10: 인간 각막 내피 세포 (HCEC) 증식에 대한 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 효과
이 연구는 서열번호 206 (TTHX1114) 또는 서열번호 205 (TTHX1001)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드에 대한 것이다. 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 재조합 기술 섹션에 상기 기술된 바와 같은 방법을 사용해 생성된다.
실험 방법 및 결과
건강한 기증자로부터의 인간 각막 내피 세포의 초대 배양 (계대 1)은 태아 소 혈청 (FBS, 8%)의 존재 하에 24웰 플레이트 상에 파종하고 24시간 후에 FBS가 적은 (0.8%) 배지 중에 다양한 농도의 TTHX1114 (서열번호 206), TTHX1001 (서열번호 205), 또는 wt-FGF-1 (서열번호 1)로 처리한다. 8% FBS 그룹은 양성 대조군으로서 제공된다. 결과는 TTHX1114는 인간 각막 상피 세포 증식을 자극하는데 TTHX1001 또는 wt-FGF-1 보다 더 강력하였고 그 안의 용량에 반응성이었다는 것을 시사하였다. TTHX1114의 EC50 은 도 2에 예시된 바와 같이 wt- FGF-1 또는 다른 시험된 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1001; 서열번호 205) 보다 약 100배 낮았다.
실시예 11:
질소 머스타드 유도된 각막 손상
이 연구는 질소 머스타드 (NM) 유도된 각막 손상의 치료에 대한 서열번호 206 (TTHX1114)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 효과에 대한 것이다. 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 재조합 기술 섹션에서 상기 기술된 바와 같은 방법을 사용해 생성되었다.
실험 방법
토끼 각막 장기 배양 모델 시스템을 사용하여 NM에 노출 후 치유를 평가하였다. 토끼 눈 (8-12주령)을 얻었고 2-mm 공막 가장자리가 존재하는 각막을 눈에서 절제하여, 상피-면이 아래가 되게 스폿 플레이트에 위치시켰으며, 둘베코의 변형 이글 배지 (DMEM) 중 558C 녹인 한천 (0.75%)으로 오목부를 채웠다. 셋업의 비제한적인 예는 도 3에 도시되어 있다. 용액이 겔화되면, 각막을 반전시켜서 상피층에 접근가능하게 하였다. 배양물을 60-mm 직경의 파이렉스 조직 배양 디쉬에 위치시켰다. 고포도당 DMEM은 13 MEM-NEAA (minimal essential medium non-essential amino acids), 13 RMPI 1640 비타민 용액, 13 항생제/항진균제, 아스코르브산 (0.45mM), 및 시프로플록사신 (10 μg/ml)을 함유하게 제조하였다. 고포도당 DMEM은 공막 가장자리까지 첨가하여, 각막은 공기에 노출된 채로 남겨두었다. 디쉬는 5% CO2가 존재하는 37℃ 가습 인큐베이터에 위치시켰다. 각 배양물의 상피는 500 μL 배지로 습윤시켰고, 매 7시간 내지 9시간 마다 중심 각막에 점적시켰다. 발포성 작용제, NM은 중심 각막 상에 점적하였다. 각막 샘플 (그들의 한천 지지체로부터 박리)은 Optimal Cutting Temperature (OCT, Tissue-Tek; Sakura, Torrance, CA, USA) 화합물을 함유하는 크리요몰드에 상피면이 아래로 되게 두었고 조직학 및 면역형광을 위해 급속 냉동시켰거나, 또는 웨스턴 블롯 및 ADAM17 활성 어세이 (InnoZyme TACE 활성 어세이 키트; Calbiochem, Billerica, MA, USA)를 포함하는 추가 단백질 분석을 위해 직접 급속 냉동시켰다.
NM을 사용하여 각막 손상을 유도시켰다. 분말 고체 형태의 NM (카탈로그 번호 122564; Sigma-Aldrich)을 먼저 PBS에 100 mM로 용해시킨 후에, 배지로 10 mM까지 희석시켰다. 각막에 100 nmol 발포제를 전달하기 위해 10 마이크로리터를 도포하였다. 중심 각막에 NM을 도포한 후에, 배양물은 발포제 제거없이 2시간 동안 37℃ 인큐베이터로 복귀시켰다. 이러한 인큐베이션 후에, 오염된 배지를 제거하였고, 디쉬의 수준이 공막 가장자리의 상부에 도달할 때까지 신선한 배지를 중심 각막에 첨가하였다. 대조군 미노출 및 노출 각막은 22시간 인큐베이션을 위해 37℃로 복귀시켰고, TTHX1114 요법을 받지 않은 노출 샘플에 20 μL 배지를 첨가하거나, 또는 중심 각막에 요법으로서 20 μL의 TTHX1114를 첨가하기 위해서 오직 3회의 짧은 기간 동안 제거된다. 최초 TTHX1114 도포는 8시간 동안 남겨두었고, 두번째는 9시간 동안, 그리고 세번째는 5시간 동안 남겨두었다. 따라서, 2시간 노출 및 후속 처리의 길이는 총 24시간이었다.
얼마나 빠르게 NM 노출이 ADAM17을 유도시키는가를 분석하는 실험을 위해서, 배양은 기술된 대로 설정하였다. 가장 짧은 노출 시간 동안, NM 용액을 각막에 도포하였고, 그 다음에 즉시 세척하였으며 샘플은 단백질 단리 추출 완충액에 두었다. 이것을 2종의 다른 각막으로 반복하여 3회 0-분 노출을 수집하였다. 5분 및 10분 노출의 경우, NM을 3종 각막 세트에 첨가하였고, 그에 따라서 어떠한 우연적인 NM에 대한 저노출 또는 과노출이 없도록 보장하였다. 모든 각막은 ADAM17 활성 어세이를 위해 추출하여 프로세싱하였다.
InnoZyme ADAM17/TACE 활성 키트 (Calbiochem)는 판매자가 제공하는 프로토콜에 따라서 각막 추출물로부터 효소의 활성을 정량하는데 사용되었다. 간략하게, 400 μL의 세척 완충액 (InnoZyme 키트 유래)을 항-인간 ADAM17 항체가 사전코팅된 96웰 플레이트에 도포한 후에 2회 세척하였다. 각막 추출물 및 InnoZyme 키트 표준물 (100 μL)의 삼중 샘플을 각각 3개 세트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하였고 1시간 동안 약하게 진탕하면서 실온에서 인큐베이션시켰다. 그 다음으로, 플레이트는 400 μL 세척 완충액으로 5회 세척하였다. 키트에 공급된 ADAM17 기질 (100 μL)을 각 웰에 첨가하였고 5시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 형광도는 324 nm의 여기 파장 및 405 nm의 발광 파장에서 측정하였고, 그래프 상에 상대적 형광도로서 기록하였다. ADAM17의 면역검출의 경우, 슬라이드 상의 OCT-포매된 절편을 먼저 208C 메탄올에서 10분 동안 고정시켰다. 비특이적 결합은 0.05% Tween-20 (PBST)이 존재하는 PBS 중 5% 정상 염소 혈청 (NGS)으로 1시간 동안 차단시켰다. 면역형광에 의해 오직 활성 효소만을 검출하는 것으로 확인된, 인간 ADAM 17의 엑토도메인 (아미노산 18-671)에 대한 마우스 단일클론 항체 (1.5% NGS 중 5 μg/mL, MAB9304; R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)를 실온에서 1시간 인큐베이션 동안 슬라이드에 도포하였고, 그 다음으로 슬라이드를 3회 10분 동안 PBST로 세척하였다. 음성 대조군 슬라이드의 경우에, 동일한 부피의 PBST는 시험 절편에 대해 사용된 1차 항체처럼 절편에 도포하였고, 그 다음으로 동일 세척 부피를 도포하였다. 1.5% NGS 중 AlexaFluor488에 접합된 염소 항-마우스 IgG (1:1000; Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 1시간 동안 실온 인큐베이션으로 도포하였다. PBST로 3회 5분 동안 세척한 후에, 핵을 대비염색하기 위해서 5분 동안 절편에 0.4 mg/mL DAPI를 도포하였다. Prolong Gold가 슬라이드의 커버 슬립에 사용되었다.
결과
각막 장기 배양에서 NM 유도된 손상의 조직병리학
NM에 의한 손상은 다음을 포함하였다: (a) 기질로 밀려 내려간 상피 세포의 수 및 깊이에 의해 분명한 상피층의 과형성증. 이것은 하향 과형성증을 의미한다. 미노출 (나이브) 각막 (도 4, 아래 패널)은 또한 일부 하향 과형성증을 보였지만 NM에 노출된 각막만큼 광범위하지 않았다 (도 4, 위 패널); (b) 기저 상피 세포의 상부를 향해 상승된 기저 세포 핵; 및 (c) 상피-기질 분리. 조직병리학적 효과는 노출 후 4일정도로 초기에 가시화되었다.
NM 유도된 각막 손상의 효과를 평가하기 위한 예시적인 조직병리학적 등급화 체계는 도 6에 도시되어 있고, 각막 및 기질 손상의 NM 유도된 조직병리학적 등급화가 또한 도 7의 그래프에 예시되어 있다.
TTHX1114에 의한 NM 노출된 각막 세포의 처리는 손상에 대해 보호된다
TTHX1114에 의한 NM-노출된 각막의 치료는 NM에 의해 유도된 조직병리학적 손상으로부터 각막을 보호하였다. 도 5에서 확인된 바와 같이, NM-노출 후 4일에, TTHX1114 처리된 각막은 하향 과형성증을 보이지 않았다 (도 5의 위 및 아래 패널 비교). 또한, 도 4의 위 패널에서 확인되는 바와 같이, 상피-기질 분리는 TTHX1114로 처리된 각막에서 볼 수 없었다 (6일, 아래 패널, 도 5).
NM 유도된 손상의 조직병리학적 등급화는 또한 TTHX1114로 처리된 각막에서 감소되는 것으로 확인되었다. 결과는 도 8에 도시되어 있다.
TTHX1114는 토끼 각막에서 FGF-1 수준을 감소시키는 NM 노출을 보호한다
NM에 노출된, 토끼 각막 절편은 항-FGF-1 항체와 인큐베이션시켰다. 노출된 각막에서, FGF-1 수준의 감소가 도 9에 도시된 바와 같이 관찰되었다. NM에 노출된 각막 절편은 노출 후 1일 (도 9의 위 패널) 및 3일 (도 9의 아래 패널)에 나이브 각막 절편과 비교하여 FGF-1의 증강된 억제를 입증하였다.
NM 노출은 토끼 각막에서 ADAM17 활성화를 유도한다.
NM 노출된 각막에서, 강력한 형광 신호는 ADAM17 효소가 콜라겐 XVII을 분해시키기 위해서 위치될 필요가 있는 기저막 구역에서 관찰되었다 (도 10B의 위 패널은 노출후 1일, 4일 및 6일의 ADAM17 면역형광 결과를 도시함). ADAM17은 미노출된 각막에서 분명하게 검출되지 않았다 (도 10A).
TTHX1114 처리는 토끼 각막에서 NM 노출 유도된 ADAM17 활성화를 감소시킨다
TTH1114에 의한 각막의 처리 시, ADAM17 형광 신호는 주변 및 중심 각막에서 감쇠되었다 (아래 패널 도 10B). ADAM17 형광 신호의 감쇠 또는 결여는 각막 상피-기질 이음부의 더 양호한 조직학적 외관과 상응하였다.
TTHX1114 처리는 각막 상피 증식의 NM 노출 유도된 억제를 완화시킨다
주변 각막 상피층을 자극시켰고 각막 상피 세포 (CEC)의 EdU 유입을 통해 평가하였다. 토끼 CEC의 초대 배양은 표준 절차, 예를 들어 Kay 등 ( Kay et al. Investigative ophthalmology & visual science. 1993;34(3):663-72; Lee et al., Investigative ophthalmology & visual science. 2009;50(5):2067-76)이 기술한 절차를 사용해 확립되었다. 세포는 2시간 동안 NM에 노출된다. 증식 어세이는 예를 들어, Click-IT 어세이 키트 (Life Technologies)를 사용하여 12웰 플레이트에서 수행하였다. 각막 상피 세포로 EdU의 유입은 상피 증식의 지시자로서 평가되었다. EdU를 유입시키는 각막 상피 세포의 백분율은 도 11에 도시된 바와 같이, NM-노출 이후에, TTHX1114를 처리 시 더 낮았다.
실시예 12:
각막 내피 세포의 황 머스타드 유도된 손상
이 연구는 황 머스타드 (SM) 유도된 각막 손상의 치료에 대한 서열번호 206 (TTHX1114)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 효과에 대한 것이다. 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 재조합 기술 섹션에서 상기 기술된 바와 같은 방법을 사용해 생성된다.
실험 방법
토끼는 4개월 기간 동안 8 내지 16마리 동물의 코호트로 노출된다. 노출 전 1일에, 각 토끼 등의 4-in2 영역을 클립핑하고, 펜타닐 팻치 (25 μg/h)를 견갑골 앞쪽에 위치시킨다. 노출 당일에, 토끼는 15 mg/kg의 케타민 및 7 mg/kg의 크실라진의 근육내 투여로 마취시키고, 생리적 매개변수를 기록한다. 마취된 토끼의 각막은 이전에 기술된 바와 같은 증기컵 전달 시스템을 사용하여 2.5분 동안 SM 증기에 노출된다. 노출 후 2분에, 노출된 눈은 조심스럽게 10 mL 멸균 염수로 세정하여 잔류 작용제를 씻어낸다.
토끼의 제1 그룹은 노출 후 24시간에 안락사시킨다. 안락사 후 5분에, PBS (pH 7.4)에 용해된 AlexaFluor 488의 0.1 mg/mL 용액 (Life Technologies, Carlsbad, CA) 중 20 μL를 100-μL Hamilton 유리 시린지 (Hamilton Company, Reno, NV)를 사용하여 30-게이지 바늘을 통해 전안방에 주사한다. 10분 후에, 각막을 절개하고 3회 1분 동안 10 mL PBS로 세척한다. 각막을 100 μL PBS가 존재하는 14-mL 둥근-바다가 튜브 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)로 옮기고 조심스럽게 교반하면서 암실 중에 얼음 상에서 인큐베이션시킨다. 30분 후에, 상등액을 1:5로 PBS에서 희석시키고 형광도에 대해서 Synergy MX 형광광도계 (Biotek, Winooski, VT) 상에서 488 ± 10 nm의 여기 파장, 524 ± 10 nm의 발광 파장, 및 50의 게인을 사용해 분석한다. 대표적인 각막은 Versadoc MP 4000 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)에서 FITC 필터 세트 및 블루 다이오드를 사용해 이미지화한다.
나머지 토끼는 다양한 용량의 TTHX1114로 치료된 시험 그룹, 및 대조군 비히클로 처리된, 샴 대조군 그룹으로 더욱 분류한다. 치료는 약 2주 동안 수행된다. 토끼는 케이지로 복귀시키고 임의로 사료 및 식수를 제공한다. 펜타닐 팻치는 노출 후 6일 동안 불편함을 관리하기 위해 매 72시간 후에 교체되고 그 이후에 임의로 필요에 따라 도포된다. 동물은 통증 및 고통의 징후에 대해 매일 모니터링된다. 각막 손상은 각막두께 측정, 플루오레세인 배제 어세이, 및 세극등 평가를 사용해 규칙적으로 임상적으로 평가된다.
결과
황 머스타드 (SM) 노출은 각막 내피 손상을 야기한다
SM 노출 후 24시간에 SEM에 의해 370 nm에서 가시화된 각막은 중심 각막에서 각막 내피 세포 (CEC)의 광범위한 상실 및 노출 가장자리를 향해 증가된 정체와 함께, 구심 손상을 나타낸다. 각막 내피에서 SM-유도된 변화의 보다 포괄적인 개요를 얻기 위해서, 후방 각막의 미세 구조는 전자 현미경으로 평가된다. 샴-노출된 각막의 정면 주사 전자 현미경은 서로 맞물린 경계, 정점 미세융모, 및 드문 섬모와 함께, 규칙적인 형상 및 크기의 다각형 세포의 연속층을 밝혀준다. 노출 24시간 이내에, 모든 각막 내피는 노출 반음영에서 광범위한 중심 CEC 상실 및 보다 확산된 발포형성과 함께, 급성 병변의 증거를 나타낸다. 노출된 영역 내 CEC는 2가지 일반적인 몰폴로지, 즉, 확대된 (고도로 감소된) 다형성 세포 및 둥글거나 또는 스핀들 형상의 세포를 나타낸다. 대부분의 CEC는 비정형의 정점막 몰폴로지를 나타내고 세포 대 세포 상호맞물림성이 결여된다. CEC 발포 영역에서, 탈피된 데스메막 (DM)은 CEC 층상위족 및 사상위족의 복합 가지에 의해 덮힌다. 각막 단면의 TEM 이미지화는 손상 가장자리를 향해 점진적으로 정상화되는 CEC 몰폴로지와 함께, 구심 손상 패턴을 확증하였다. 중심 병변 근처의 탈피된 DM은 광범위하게 가지화된 세포적 프로세스에 의해 침윤된다. 보다 원위 영역에서, 이음부 복합체의 상실과 중복되는 세포적 프로세스가 일반적이고, 이동성 개체군을 시사한다. SEM에 의해 관찰된 둥근 CEC 개체군은 광범위하게 위의 다형성 내피에서 확인되고 괴사 또는 아폽토시스의 징후를 나타낸다.
TTHX1114에 의한 처리는 각막 내피 손상을 해결한다
노출 후 8주에, 내피 세포 몰폴로지는 구조는 시험 그룹 (해결이라고도 함) 및 샴 대조군 그룹 (이후에 MGK 발병) 간에 비교된다. 해결된 눈은 각막 미란, 신혈관생성, 또는 각막 흐림과 같은 임상적 평가 동안 특징적인 MGK 후유증의 부재로 구별되고 6주까지 샴-노출된 대조군과 통계적으로 구별불가능한 각막 두께를 가졌다. 해결된 눈의 정변 주사 현매경 사진은 다각형 세포의 충분히 조직화된 단층이 존재하는, 샴-노출된 대조군과 현저하게 유사한 것으로 확인된다. 평균 CEC 크기는 대조군 각막과 비교하여 해결된 눈에서 증가되는 한편, 달리 해결된 각막은 후방 표면 전반에서 유의한 가변성을 나타내지 않는다. 대조적으로, MGK 내피를 갖는 샴-대조군 처리된 토끼는 동물 간에 세포 형상 및 세포 크기의 광범위한 가변성을 밝혀주어서, 동적인 손상 프로세스를 의미한다. 내피 몰폴로지의 병소 가변성은 개체 각막에서 통상적으로 관찰되고, 일부 영역은 확대되었지만 모자이크 CEC를 나타내고 다른 영역은 유의한 조직해체를 나타내며 가변적인 정도의 정점 기포형성, 탈피 DM을 보이는 영역, 및 명확하게 묘사되는 세포 경계의 결여가 존재한다. 이들 현상은 TTHX1114 처리된 해결된 내피에서 관찰되지 않는다. TTHX1114 처리된 해결된 각막의 투과 전자 현미경 이미지는 비노출 내피와 매우 유사하다. 대조적으로, MGK 몰폴로지를 갖는 샴-대조군 처리된 내피는 부종 및/또는 각막후 섬유성막의 탈피와 일관되게, 후방 DM의 확산성 농후화를 나타낸다. MGK 각막은 또한 세포질 희박화, 과도한 액포화, 및 팽창된 세포질 망상구조를 포함하여, CEC 스트레스 또는 손상의 대규모 마커를 나타낸다. 24시간 이미지와 유사하고, 최근에 탈피된 DM을 재군락화시키려는 진행중인 시도를 시사하는, 고빈도의 중복된 세포적 프로세스가 존재한다.
실시예 13: 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114)를 사용한 헤르페스성 각막병증의 치료
이 연구는 헤르페스성 각막병증의 치료를 위해 서열번호 206 (TTHX1114)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 사용하는 것에 대한 것이다.
방법
헤르페스성 각막병증을 갖는 환자 그룹이 이 연구에 선택된다. 환자는 2개 하위 그룹으로 분류된다. 제1 하위 그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 TTHX1114 (서열번호 206)를 함유하는 점안액과 같은, 안과용 제제가 안구에 투여된다. 제2 하위 그룹의 환자는 TTHX1114 (서열번호 206)를 함유하지 않지만 제1 및 제2 하위 그룹에게 투여된 것과 동일한 샴 안과용 제제가 안구에 투여된다. 양쪽 서브그룹의 경우에, 점안액은 환자가 자가 투여하거나 또는 간호사 또는 간병인이 투여한다. TTHX1114 (서열번호 206) 함유 안과용 제제 및 샴 안과용 제제는 개별적으로 제1 및 제2 하위 그룹의 환자에게 최대 30일 동일 1일 2회 투여된다.
결과
TTHX1114 (서열번호 206)를 함유하는 안과용 제제는 통증 및 염증의 지속 기간의 감소와 함께, 제1 하위 그룹에 속하는 환자의 대부분에서 약 14일 이내에 헤르페스성 각막 궤양의 치유를 일으킨다는 것이 관찰된다. 뿐만 아니라, TTHX1114 (서열번호 206) 함유 안과용 제제로 처리된, 제1 하위 그룹 환자의 눈은 샴으로 처리된 제3 하위 그룹 환자보다 각막 흐림 및 반흔이 덜하다.
실시예 14: 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114)를 사용한 만성 헤르페스 각막병증의 치료
이 연구는 서열번호 206 (TTHX1114)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 사용하는 것에 관한 것이다.
방법
만성 헤르페스성 각막병증을 갖는 환자 그룹이 이 연구에 선택된다. 환자는 2개 하위 그룹으로 분류된다. 제1 하위 그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 N-Met-TTHX1114 (서열번호 2)를 함유하는 점안액과 같은 안과용 제제가 안구에 투여된다. 제2 하위 그룹의 환자는 TTHX1114 (서열번호 206)를 함유하지 않지만 제1 및 제2 하위 그룹에게 투여되는 것과 동일한 샴 안과용 제제가 안구에 투여된다. 양쪽 하위 그룹의 경우, 점안액은 환자가 자가 투여하거나 또는 간호사 또는 간병인이 투여한다. TTHX1114 (서열번호 206) 함유 안과용 제제 및 샴 안과용 제제는 각각 제1 및 제2 하위 그룹 환자에게 30일 동일 1일 2회 투여된다.
결과
TTHX1114 (서열번호 206)를 함유하는 안과용 제제는 통증 및 염증의 감소와 함께, 제1 하위 그룹에 속하는 환자의 대부분에서 각막 궤양의 치유를 일으키는 것이 관찰된다. 분만 아니라, TTHX1114 (서열번호 206) 함유 안과용 제제로 처리된 제1 하위 그룹 환자의 눈은 샴을 처리한 제3 하위 그룹의 환자보다 각막 혼탁 흐림 및 반흔이 덜하다.
실시예 15: 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114)를 사용한 신경영양성 각막병증의 치료
이 연구는 헤르페스 감염에 속발성인 신경영양성 각막병증의 치료를 위해 서열번호 206 (TTHX1114)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 사용하는 것에 관한 것이다.
방법
신경영양성 각막병증을 갖는 환자 그룹이 이 연구에 선택된다. 환자는 2개 하위 그룹으로 분류된다. 제1 하위 그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 TTHX1114 (서열번호 206)를 함유하는 점안액과 같은 안구 제제가 안구에 투여된다. 제2 하위 그룹의 환자는 TTHX1114 (서열번호 206)를 함유하지 않지만 제1 하위 그룹에 투여된 것과 동일한 샴 안과용 제제가 안구에 투여된다. 양쪽 하위 그룹의 경우에, 점안액은 환자가 자가 투여하거나 또는 간호사 또는 간병인이 투여한다. TTHX1114 (서열번호 206) 함유 안과용 제제 및 샴 안과용 제제는 개별적으로 제1 및 제2 하위 그룹의 환자에게 30일 동안 1일 2회 투여된다.
결과
TTHX1114 (서열번호 206)를 함유하는 안과용 제제는 통증 및 감염의 감소와 함께, 제1 하위 그룹에 속하는 환자의 대부분에서 각막 궤양의 치유를 일으키는 것이 관찰된다. 뿐만 아니라, TTHX1114 (서열번호 206) 함유 안과용 제제로 각각 처리된, 제1 하위 그룹 환자의 눈은 샴으로 처리된 제3 하위 그룹 환자보다 각막 혼탁 흐림 및 반흔이 덜하다.
실시예 16: 변형된 FGF-1 폴리펩티드 (TTHX1114)를 사용한 재발성 헤르페스성 각막병증의 치료 및 잠복기 바이러스의 재활성화의 억제
이러한 연구는 헤르페스 감염에 속발성인 신경영양성 각막병증의 치료를 위해 서열번호 206 (TTHX1114)의 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 사용하는 것에 관한 것이다.
방법
재발성 각막병증을 갖는 환자 그룸이 이 연구에 선택된다. 환자는 적어도 1회 에피소드의 헤르페스성 각막병증을 경험하였다. 재발성 헤르페스성 각막병증의 치료 및 잠복기 바이러스의 재활성화의 억제를 위해, 환자는 2개 하위 그룹으로 분류된다. 제1 하위 그룹의 환자는 포스페이트 완충 염수 (pH 7.2), 0.3% 프로필렌글리콜, 0.4% 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.05% 히드록시프로필 구아르에 제제화된 약 50 pg/ml 내지 약 500 pg/ml (즉, 5 μg/ml)의 TTHX1114 (서열번호 206)를 함유하는 점안액과 같은 안과용 제제가 안구에 투여된다. 제3 서브 그룹의 환자는 TTHX1114 (서열번호 206)를 함유하지 않지만 제1 및 제2 하위 그룹에 투여되는 것과 동일한 샴 안과용 제제가 안구에 투여된다. 양쪽 하위 그룹 경우에, 점안액은 환자가 자가 투여하거나 또는 간호사 또는 간병인이 투여한다. TTHX1114 (서열번호 206) 함유 안과용 제제 및 샴 안과용 제제는 각각 제1 및 제2 하위 그룹 환자에게 최대 30일 동안 1일 2회 투여된다.
결과
TTHX1114 (서열번호 206)를 함유하는 안과용 제제는 무질환 간격을 증가시키고 재활성화된 바이러스 병변의 중증도를 감소시키며, 변형된 FGF-1을 받은 환자가 샴으로 처리된 제2 하위 그룹 환자보다 재발성 질환없이 보다 긴 기간을 갖는다는 것이 관찰된다.
서열
SEQUENCE LISTING
<110> TREFOIL THERAPEUTICS, INC.
<120> RECOMBINANT MODIFIED FIBROBLAST GROWTH FACTORS AND THERAPEUTIC
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<400> 1
Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 2
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Met Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 3
Met Ala Glu Gly Glu Ile Thr Thr Phe Thr Ala Leu Thr Glu Lys
1 5 10 15
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 4
Ala Leu Thr Glu Lys
1 5
<210> 5
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 5
Leu Thr Glu Lys
1
<210> 6
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6
Thr Glu Lys
1
<210> 7
<211> 2
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7
Glu Lys
1
<210> 8
<211> 1
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8
Lys
1
<210> 9
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Met Ala Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys
1 5 10 15
Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu
20 25 30
Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile
35 40 45
Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser
50 55 60
Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr
65 70 75 80
Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu
85 90 95
Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn
100 105 110
Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg
115 120 125
Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser
130 135 140
Ser Asp
145
<210> 10
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Met Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro
1 5 10 15
Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro
20 25 30
Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln
35 40 45
Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr
50 55 60
Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly
65 70 75 80
Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu
85 90 95
Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp
100 105 110
Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr
115 120 125
His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser
130 135 140
Asp
145
<210> 11
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Met Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
35 40 45
Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
50 55 60
Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser
65 70 75 80
Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn
85 90 95
His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe
100 105 110
Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His
115 120 125
Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 12
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Met Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
85 90 95
Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 13
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Met Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
35 40 45
Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
65 70 75 80
Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr
85 90 95
Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 14
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Met Ala Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys
1 5 10 15
Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu
20 25 30
Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile
35 40 45
Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser
50 55 60
Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr
65 70 75 80
Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu
85 90 95
Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn
100 105 110
Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg
115 120 125
Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser
130 135 140
Ser Asp
145
<210> 15
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Met Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro
1 5 10 15
Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro
20 25 30
Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln
35 40 45
Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr
50 55 60
Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly
65 70 75 80
Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu
85 90 95
Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp
100 105 110
Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr
115 120 125
His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser
130 135 140
Asp
145
<210> 16
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Met Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
35 40 45
Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
50 55 60
Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser
65 70 75 80
Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn
85 90 95
His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe
100 105 110
Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His
115 120 125
Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 17
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 17
Met Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
85 90 95
Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 18
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Met Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
35 40 45
Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
65 70 75 80
Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr
85 90 95
Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 19
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Ala Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro
1 5 10 15
Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro
20 25 30
Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln
35 40 45
Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr
50 55 60
Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly
65 70 75 80
Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu
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Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp
100 105 110
Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr
115 120 125
His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser
130 135 140
Asp
145
<210> 20
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
35 40 45
Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
50 55 60
Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser
65 70 75 80
Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn
85 90 95
His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe
100 105 110
Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His
115 120 125
Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 21
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
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Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
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Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 22
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
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Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
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Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr
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Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
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Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 23
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
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Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
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Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
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Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
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Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 24
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Ala Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro
1 5 10 15
Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro
20 25 30
Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln
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Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr
50 55 60
Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly
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Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr
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His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser
130 135 140
Asp
145
<210> 25
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
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Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
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Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 26
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
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Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
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Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 27
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
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130 135 140
<210> 28
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
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<210> 29
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
50 55 60
Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu
65 70 75 80
Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr
85 90 95
Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala
115 120 125
Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 30
<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
20 25 30
Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
35 40 45
Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Ala
50 55 60
Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu
65 70 75 80
Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile
85 90 95
Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn
100 105 110
Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile
115 120 125
Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
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<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly
1 5 10 15
Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg
20 25 30
Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val
35 40 45
Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Met
50 55 60
Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys
65 70 75 80
Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser
85 90 95
Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly
100 105 110
Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu
115 120 125
Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
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<211> 136
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly
1 5 10 15
His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp
20 25 30
Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly
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Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Met Asp
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser
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Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
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65 70 75 80
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100 105 110
Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala
115 120 125
Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn
1 5 10 15
Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
20 25 30
Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
35 40 45
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100 105 110
Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile
115 120 125
Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly
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Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg
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Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val
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Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Met
50 55 60
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Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly
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His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp
20 25 30
Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly
35 40 45
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Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Met Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
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Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
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Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
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65 70 75 80
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Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Met Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser
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Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
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50 55 60
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100 105 110
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Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
Met Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
20 25 30
Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile
115 120 125
Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
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<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Met Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly
1 5 10 15
Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg
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Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val
35 40 45
Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Met
50 55 60
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65 70 75 80
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Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly
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Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu
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Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 41
Met Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
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Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
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65 70 75 80
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Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
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Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Met Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser
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Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
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Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
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Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Met Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn
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Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
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Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
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65 70 75 80
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Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile
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Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Met Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly
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Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg
20 25 30
Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val
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Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Met
50 55 60
Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys
65 70 75 80
Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser
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Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly
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Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu
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Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 45
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Met Ala Leu Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro
1 5 10 15
Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro
20 25 30
Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln
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Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr
50 55 60
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Asp
145
<210> 46
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Met Ala Leu Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
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Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
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Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
50 55 60
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130 135 140
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<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Met Ala Leu Thr Glu Lys Pro Pro Gly Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
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Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
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Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Met Ala Leu Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
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Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
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130 135 140
<210> 49
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
Met Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro
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Asp
145
<210> 50
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 50
Met Leu Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
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Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
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<210> 51
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 51
Met Leu Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
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<210> 52
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 52
Met Leu Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
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<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Met Leu Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
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Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
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Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 54
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 54
Met Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
35 40 45
Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
50 55 60
Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser
65 70 75 80
Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn
85 90 95
His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe
100 105 110
Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His
115 120 125
Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 55
Met Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
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65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
85 90 95
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100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Met Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
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100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Met Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
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Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
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Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
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100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
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Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Met Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
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Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
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Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
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100 105 110
Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Met Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
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Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
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Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
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Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
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Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Met Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
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Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Met Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
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Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
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Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Met Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser
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Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 65
Met Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
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Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Met Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
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Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 67
Met Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser
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Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Met Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn
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Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 69
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Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
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Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Ala Leu Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
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Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 71
Ala Leu Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 72
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 73
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 74
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 75
Leu Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 76
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<400> 77
Leu Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
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Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 78
Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
85 90 95
Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 79
Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
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Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
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Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
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Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 82
Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser
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Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
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Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
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Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
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Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
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Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
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Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 86
Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser
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Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn
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Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
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Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
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Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Ala
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Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 88
Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
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Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
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Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
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Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
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Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 91
Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn
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Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
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Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 92
Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly
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Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg
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Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val
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Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Met
50 55 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 93
Ala Leu Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
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Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
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Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 94
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Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 96
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 97
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 98
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 102
Leu Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 103
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 103
Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
85 90 95
Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 104
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 104
Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
35 40 45
Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
65 70 75 80
Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr
85 90 95
Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 105
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 105
Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 106
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 107
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 107
Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
50 55 60
Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu
65 70 75 80
Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr
85 90 95
Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala
115 120 125
Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 108
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 108
Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
35 40 45
Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
65 70 75 80
Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr
85 90 95
Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 109
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 109
Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 110
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 111
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 111
Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
50 55 60
Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu
65 70 75 80
Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr
85 90 95
Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala
115 120 125
Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 112
<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 112
Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn
1 5 10 15
Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
20 25 30
Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
35 40 45
Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys
50 55 60
Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu
65 70 75 80
Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile
85 90 95
Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn
100 105 110
Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile
115 120 125
Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 113
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 113
Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
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Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 114
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 114
Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
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Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 115
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 115
Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
50 55 60
Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu
65 70 75 80
Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr
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Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala
115 120 125
Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 116
<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 116
Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn
1 5 10 15
Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
20 25 30
Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
35 40 45
Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys
50 55 60
Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu
65 70 75 80
Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile
85 90 95
Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn
100 105 110
Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile
115 120 125
Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 117
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 117
Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly
1 5 10 15
Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg
20 25 30
Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val
35 40 45
Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Met
50 55 60
Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys
65 70 75 80
Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser
85 90 95
Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly
100 105 110
Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu
115 120 125
Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 118
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Met Ala Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys
1 5 10 15
Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu
20 25 30
Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile
35 40 45
Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser
50 55 60
Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr
65 70 75 80
Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu
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Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn
100 105 110
Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg
115 120 125
Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser
130 135 140
Ser Asp
145
<210> 119
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 119
Met Ala Leu Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 120
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 120
Met Ala Leu Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
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Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
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130 135 140
<210> 121
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 121
Met Ala Leu Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
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100 105 110
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Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 122
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 122
Met Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro
1 5 10 15
Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro
20 25 30
Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln
35 40 45
Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr
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His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser
130 135 140
Asp
145
<210> 123
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 123
Met Leu Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
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100 105 110
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Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 124
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 124
Met Leu Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
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100 105 110
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Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 125
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 125
Met Leu Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
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Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 126
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 126
Met Leu Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 127
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 127
Met Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
35 40 45
Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
50 55 60
Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser
65 70 75 80
Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn
85 90 95
His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe
100 105 110
Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His
115 120 125
Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
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<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 128
Met Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
85 90 95
Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 129
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 129
Met Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
35 40 45
Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
65 70 75 80
Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr
85 90 95
Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
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<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 130
Met Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
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50 55 60
Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
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Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 131
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 131
Met Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
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50 55 60
Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
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Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
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<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 132
Met Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
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Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 133
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 133
Met Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
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Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
65 70 75 80
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Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
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Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 134
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 134
Met Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
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Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 135
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 135
Met Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 136
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 136
Met Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
50 55 60
Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu
65 70 75 80
Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr
85 90 95
Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala
115 120 125
Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 137
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 137
Met Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
35 40 45
Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
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<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 138
Met Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
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50 55 60
Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
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Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
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<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 139
Met Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
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Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 140
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 140
Met Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
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Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala
115 120 125
Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 141
<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 141
Met Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn
1 5 10 15
Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
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Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
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Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<210> 142
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> Any amino acid
<400> 142
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Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
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65 70 75 80
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<210> 143
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (66)..(66)
<223> Any amino acid
<400> 143
Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser
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Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
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Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
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Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (64)..(64)
<223> Any amino acid
<400> 144
Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly
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Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg
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<211> 136
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (63)..(63)
<223> Any amino acid
<400> 145
Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly
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35 40 45
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Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 146
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> Any amino acid
<400> 146
Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
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Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
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Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 147
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (66)..(66)
<223> Any amino acid
<400> 147
Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser
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Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
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Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 148
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (64)..(64)
<223> Any amino acid
<400> 148
Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly
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20 25 30
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Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly
100 105 110
Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu
115 120 125
Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 149
<211> 136
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (63)..(63)
<223> Any amino acid
<400> 149
Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly
1 5 10 15
His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp
20 25 30
Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly
35 40 45
Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp
50 55 60
Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu
65 70 75 80
Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys
85 90 95
Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser
100 105 110
Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe
115 120 125
Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 150
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (71)..(71)
<223> Any amino acid
<400> 150
Ala Leu Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
35 40 45
Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
50 55 60
Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser
65 70 75 80
Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn
85 90 95
His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe
100 105 110
Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His
115 120 125
Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 151
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (70)..(70)
<223> Any amino acid
<400> 151
Ala Leu Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
85 90 95
Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 152
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (70)..(70)
<223> Any amino acid
<400> 152
Ala Leu Thr Glu Lys Pro Pro Gly Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
85 90 95
Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 153
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 153
Ala Leu Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
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50 55 60
Tyr Leu Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
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<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (71)..(71)
<223> Any amino acid
<400> 154
Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
35 40 45
Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
50 55 60
Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser
65 70 75 80
Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn
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130 135 140
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (70)..(70)
<223> Any amino acid
<400> 155
Leu Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
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Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
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Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
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Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
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Gly Gln Tyr Leu Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
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Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
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Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
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Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
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Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (69)..(69)
<223> Any amino acid
<400> 156
Leu Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
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Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
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Gln Tyr Leu Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
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130 135 140
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<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 157
Leu Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
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Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> Any amino acid
<400> 158
Leu Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 159
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (70)..(70)
<223> Any amino acid
<400> 159
Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
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Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
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Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
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130 135 140
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<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (69)..(69)
<223> Any amino acid
<400> 160
Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
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Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
35 40 45
Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
65 70 75 80
Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr
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Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
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Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<210> 161
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 161
Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
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Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
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<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> Any amino acid
<400> 162
Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
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Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
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Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
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65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
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Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
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Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
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Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (66)..(66)
<223> Any amino acid
<400> 163
Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
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Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
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<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (69)..(69)
<223> Any amino acid
<400> 164
Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
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Tyr Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
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<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 165
Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
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<210> 166
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> Any amino acid
<400> 166
Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
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65 70 75 80
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Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 167
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (66)..(66)
<223> Any amino acid
<400> 167
Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
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50 55 60
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<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (65)..(65)
<223> Any amino acid
<400> 168
Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn
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130 135
<210> 169
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 169
Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
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Cys Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
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Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 170
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> Any amino acid
<400> 170
Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 171
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (66)..(66)
<223> Any amino acid
<400> 171
Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
50 55 60
Ala Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu
65 70 75 80
Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr
85 90 95
Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Asn Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala
115 120 125
Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (65)..(65)
<223> Any amino acid
<400> 172
Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
20 25 30
Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
35 40 45
Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Ala
50 55 60
Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu
65 70 75 80
Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile
85 90 95
Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn
100 105 110
Gly Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile
115 120 125
Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (64)..(64)
<223> Any amino acid
<400> 173
Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Cys Ser Asn Gly
1 5 10 15
Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg
20 25 30
Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val
35 40 45
Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Ala Xaa
50 55 60
Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys
65 70 75 80
Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser
85 90 95
Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly
100 105 110
Ser Cys Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu
115 120 125
Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> Any amino acid
<400> 174
Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (72)..(72)
<223> Any amino acid
<400> 175
Ala Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro
1 5 10 15
Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro
20 25 30
Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln
35 40 45
Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr
50 55 60
Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly
65 70 75 80
Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu
85 90 95
Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp
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Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr
115 120 125
His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser
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Asp
145
<210> 176
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (71)..(71)
<223> Any amino acid
<400> 176
Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
35 40 45
Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
50 55 60
Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser
65 70 75 80
Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn
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His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe
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Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His
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Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 177
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (70)..(70)
<223> Any amino acid
<400> 177
Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
85 90 95
Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 178
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (69)..(69)
<223> Any amino acid
<400> 178
Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
35 40 45
Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
65 70 75 80
Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr
85 90 95
Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 179
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 179
Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 180
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 180
Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 181
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (71)..(71)
<223> Any amino acid
<400> 181
Ala Leu Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
20 25 30
Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
35 40 45
Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
50 55 60
Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser
65 70 75 80
Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn
85 90 95
His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe
100 105 110
Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His
115 120 125
Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 182
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (70)..(70)
<223> Any amino acid
<400> 182
Ala Leu Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
35 40 45
Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
50 55 60
Gly Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
65 70 75 80
Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
85 90 95
Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val
100 105 110
Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr
115 120 125
Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 183
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (69)..(69)
<223> Any amino acid
<400> 183
Ala Leu Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
35 40 45
Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
65 70 75 80
Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr
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Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 184
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 184
Ala Leu Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 185
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (71)..(71)
<223> Any amino acid
<400> 185
Leu Thr Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys
1 5 10 15
Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp
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Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu
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Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu
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Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser
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Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn
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Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
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<210> 186
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (70)..(70)
<223> Any amino acid
<400> 186
Leu Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln
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Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr
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Gly Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln
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Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (69)..(69)
<223> Any amino acid
<400> 187
Leu Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
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20 25 30
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Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
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100 105 110
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<210> 188
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 188
Leu Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> Any amino acid
<400> 189
Leu Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (70)..(70)
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130 135 140
<210> 191
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (69)..(69)
<223> Any amino acid
<400> 191
Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
35 40 45
Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
65 70 75 80
Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr
85 90 95
Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 192
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 192
Thr Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 193
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> Any amino acid
<400> 193
Thr Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 194
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (66)..(66)
<223> Any amino acid
<400> 194
Thr Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
50 55 60
Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu
65 70 75 80
Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr
85 90 95
Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala
115 120 125
Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 195
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (69)..(69)
<223> Any amino acid
<400> 195
Glu Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr
20 25 30
Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu
35 40 45
Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly
50 55 60
Gln Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr
65 70 75 80
Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr
85 90 95
Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly
100 105 110
Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly
115 120 125
Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 196
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 196
Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 197
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> Any amino acid
<400> 197
Glu Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 198
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (66)..(66)
<223> Any amino acid
<400> 198
Glu Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
50 55 60
Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu
65 70 75 80
Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr
85 90 95
Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala
115 120 125
Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 199
<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (65)..(65)
<223> Any amino acid
<400> 199
Glu Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn
1 5 10 15
Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
20 25 30
Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
35 40 45
Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys
50 55 60
Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu
65 70 75 80
Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile
85 90 95
Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn
100 105 110
Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile
115 120 125
Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 200
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> Any amino acid
<400> 200
Lys Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val
20 25 30
Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser
35 40 45
Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln
50 55 60
Tyr Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro
65 70 75 80
Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn
85 90 95
Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu
100 105 110
Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln
115 120 125
Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 201
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> Any amino acid
<400> 201
Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 202
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (66)..(66)
<223> Any amino acid
<400> 202
Lys Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser
1 5 10 15
Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly
20 25 30
Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu
50 55 60
Cys Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu
65 70 75 80
Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr
85 90 95
Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala
115 120 125
Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 203
<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (65)..(65)
<223> Any amino acid
<400> 203
Lys Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn
1 5 10 15
Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr
20 25 30
Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser
35 40 45
Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys
50 55 60
Xaa Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu
65 70 75 80
Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile
85 90 95
Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn
100 105 110
Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile
115 120 125
Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 204
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (64)..(64)
<223> Any amino acid
<400> 204
Lys Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly
1 5 10 15
Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg
20 25 30
Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val
35 40 45
Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Xaa
50 55 60
Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys
65 70 75 80
Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser
85 90 95
Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly
100 105 110
Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu
115 120 125
Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135
<210> 205
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 205
Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Val Leu Leu Tyr Cys
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Ala Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Val Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 206
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 206
Phe Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu Leu Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro Asp Gly Thr Val Asp
20 25 30
Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln Leu Gln Leu Ser Ala
35 40 45
Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr Glu Thr Gly Gln Tyr
50 55 60
Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly Ser Gln Thr Pro Asn
65 70 75 80
Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu Asn His Tyr Asn Thr
85 90 95
Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp Phe Val Gly Leu Lys
100 105 110
Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr His Tyr Gly Gln Lys
115 120 125
Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser Asp
130 135 140
<210> 207
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 207
Met Ala Leu Thr Glu Lys Asn Leu Pro Pro Gly Asn Tyr Lys Lys Pro
1 5 10 15
Lys Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gly Gly His Phe Leu Arg Ile Leu Pro
20 25 30
Asp Gly Thr Val Asp Gly Thr Arg Asp Arg Ser Asp Gln His Ile Gln
35 40 45
Leu Gln Leu Ser Ala Glu Ser Val Gly Glu Val Tyr Ile Lys Ser Thr
50 55 60
Glu Thr Gly Gln Tyr Leu Cys Met Asp Thr Asp Gly Leu Leu Tyr Gly
65 70 75 80
Ser Gln Thr Pro Asn Glu Glu Cys Leu Phe Leu Glu Arg Leu Glu Glu
85 90 95
Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ile Ser Lys Lys His Ala Glu Lys Asn Trp
100 105 110
Phe Val Gly Leu Lys Lys Asn Gly Ser Val Lys Arg Gly Pro Arg Thr
115 120 125
His Tyr Gly Gln Lys Ala Ile Leu Phe Leu Pro Leu Pro Val Ser Ser
130 135 140
Asp
145
Claims (195)
- 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호 1로서 기재된 서열을 포함하는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드로서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 N-말단 메티오닌 잔기를 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 폴리펩티드는 N-말단 메티오닌 잔기 및 서열번호 1의 제1 잔기 사이에 위치된 연장 펩티드를 더 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제2항에 있어서, 연장 펩티드는 서열번호 3의 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제3항에 있어서, 연장 펩티드는 서열번호 4-8에 기재된 서열 중 어느 하나를 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태의 폴리펩티드인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 14-18로부터 선택되는 서열을 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호 1로서 기재된 서열을 포함하는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드로서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 연장 펩티드를 더 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제7항에 있어서, 연장 펩티드는 서열번호 3의 하나 이상의 아미노산을 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제8항에 있어서, 연장 펩티드는 서열번호 4-8에 기재된 바와 같은 서열 중 어느 하나를 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제9항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태의 폴리펩티드인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 24-28로부터 선택되는 서열을 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 하나 이상의 돌연변이를 갖는 서열번호 1로서 기재된 서열을 포함하는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드로서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 처음 5개 잔기 중 하나 이상의 절두(truncation)를 더 포함하고, 폴리펩티드는 폴리펩티드의 N-말단에 연장 펩티드를 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제12항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 93-117로부터 선택되는 서열을 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제12항에 있어서, 폴리펩티드는 연장 펩티드의 N-말단에 메티오닌 잔기를 더 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제14항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태의 폴리펩티드인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제15항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 118-141로부터 선택되는 서열을 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 136개 아미노산을 포함하는 형태로 발현되는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 이의 성숙된 형태로 적어도 141개 아미노산을 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 서열번호 1의 위치 67에 돌연변이를 포함하는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제19항에 있어서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 더 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제20항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 146-149로부터 선택되는 서열을 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제20항에 있어서, 폴리펩티드는 연장 펩티드를 더 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제22항에 있어서, 연장 펩티드는 서열번호 3의 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제23항에 있어서, 연장 펩티드 단편은 서열번호 4-8에 기재된 서열 중 어느 하나를 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태의 폴리펩티드인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제25항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 174-204로부터 선택되는 서열을 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 서열번호 2에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제27항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 성숙한 형태의 폴리펩티드인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제1항, 제7항, 제12항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드로서, 변형된 FGF-1은 서열번호 1의 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 상기 돌연변이는 Lys12Val, Cys16Ser, Ala66Cys, Cys117Val, 및 Pro134Val으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 펩티드 ALTEK의 적어도 하나의 잔기를 더 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 서열번호 1의 하기 돌연변이: Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val을 포함하는, 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드로서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 메티오닌 잔기, 및 서열번호 1의 위치 1 및 N-말단 메티오닌 사이에 위치된 펩티드 ALTEK의 적어도 하나의 잔기를 포함하는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 연장 펩티드를 갖게 발현되지 않고, 연장 펩티드를 제거하는 단계를 포함하지 않는 방법에 의해 제조되는 것인 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 재조합 폴리펩티드를 포함하는 약학 조성물.
- 제33항에 있어서, 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제34항에 있어서, 약학 조성물은 액상 안과용 제제인 약학 조성물.
- 제35항에 있어서, 약학 제제는 국소적으로, 각막에 미세바늘로, 또는 안강내로 투여되는 것인 약학 조성물.
- 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제조하기 위한 방법으로서, 방법은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 숙주 세포에서 발현시키는 단계 및 발현된 폴리펩티드를 숙주 세포의 세포질에서 성숙시키는 단계를 포함하고, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 N-말단 메티오닌 잔기를 갖게 발현되는 것인 제조 방법.
- 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제조하기 위한 방법으로서, 방법은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 숙주 세포에서 발현시키는 단계 및 발현된 폴리펩티드를 숙주 세포의 세포질에서 성숙시키는 단계를 포함하고, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 하나 이상의 돌연변이, 서열번호 1의 위치 1 및 N-말단 잔기 사이의 연장 펩티드를 포함하고, N-말단 메티오닌 잔기를 갖게 발현되는 것인 제조 방법.
- 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제조하기 위한 방법으로서, 방법은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 숙주 세포에서 발현시키는 단계 및 발현된 폴리펩티드를 숙주 세포의 세포질에서 성숙시키는 단계를 포함하고, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 하나 이상의 돌연변이, 연장 펩티드 단편, 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 포함하고, 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 N-말단 메티오닌 잔기를 갖게 발현되는 것인 제조 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, N-말단 메티오닌 잔기는 폴리펩티드의 성숙화 동안 유지되는 것인 제조 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, N-말단 메티오닌 잔기는 폴리펩티드의 성숙화 동안, 절단 효소에 의해, 폴리펩티드에서 절단되는 것인 제조 방법.
- 제41항에 있어서, 절단 효소는 메티오닌 아미노펩티다제 (metAP)인 제조 방법.
- 제42항에 있어서, metAP는 박테리아 metAP, 효모 metAP, 또는 인간 metAP인 제조 방법.
- 제43항에 있어서, 절단 효소는 박테리아 metAP인 제조 방법.
- 제44항에 있어서, 방법은 서열번호 14 또는 서열번호 16에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 발현시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제37항에 있어서, 방법은 서열번호 2에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 발현시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제46항에 있어서, 서열번호 2는 숙주 세포의 세포질에서 성숙화 이후 폴리펩티드의 서열인 제조 방법.
- 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제조하기 위한 방법으로서, 방법은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 숙주 세포에서 발현시키는 단계 및 발현된 폴리펩티드를 숙주 세포의 세포질에서 성숙시키는 단계를 포함하고, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 67에 돌연변이를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제48항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 연장 펩티드 단편, 및 서열번호 1의 처음 5개 잔기의 하나 이상의 절두를 더 포함하고, 폴리펩티드는 서열번호 1의 제1 잔기의 상류에 위치된 N-말단 메티오닌 잔기를 갖게 발현되는 것인 제조 방법.
- 제49항에 있어서, 방법은 시아노겐 브로마이드를 사용한 N-말단 메티오닌 잔기의 절단 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 재조합 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 제조하기 위한 방법으로서, 방법은 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 숙주 세포에서 발현시키는 단계, 발현된 폴리펩티드를 친화성 재료에 친화성 태그를 통해 결합시키는 단계, 친화성 태그를 절단하여 폴리펩티드를 방출시키는 단계, 및 폴리펩티드를 친화성 재료로부터 작용제를 사용하여 용리시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제51항에 있어서, 친화성 태그는 폴리히스티딘, 폴리리신, 폴리아스파르트산, 또는 폴리글루탐산을 포함하는 것인 제조 방법.
- 제52항에 있어서, 작용제는 메탄올, 2-프로판올, 또는 다른 알콜, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 또는 다른 유기 용매를 포함하는 것인 제조 방법.
- 제53항에 있어서, 친화성 재료는 수지 프레임워크인 제조 방법.
- 제54항에 있어서, 친화성 재료는 이온 교환 수지인 제조 방법.
- 제51항에 있어서, 폴리펩티드는 숙주 세포의 세포질에서 발현되고 주변세포질 공간으로 분비되지 않는 것인 제조 방법.
- 제56항에 있어서, 숙주 세포는 미생물인 제조 방법.
- 제57항에 있어서, 미생물 발현 시스템은 이. 콜라이 (E. coli) 발현 시스템, 카울로박터 크레센트 (Caulobacter crescent) 발현 시스템, 및 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis) 발현 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
- 제58항에 있어서, 미생물 발현 시스템은 이. 콜라이 발현 시스템인 제조 방법.
- 포유동물에서 안구 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 포유동물에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 또는 예방 방법.
- 제60항에 있어서, 안구 질환, 장애 또는 병태는 각막 또는 안구 표면의 질환, 장애, 또는 병태인 치료 또는 예방 방법.
- 제61항에 있어서, 안구 질환, 장애 또는 병태는 각막 내피의 질환, 장애, 또는 병태인 치료 또는 예방 방법.
- 제62항에 있어서, 각막 내피의 질환, 장애, 또는 병태는 푹스 이영양증, 수포성 각막병증, 선천성 유전성 내피 이영양증 1, 선천성 유전성 내피 이영양증 2, 후부 다형 각막 이영양증, 또는 안구 건조증인 치료 또는 예방 방법.
- 제63항에 있어서, 안구 질환, 장애 또는 병태는 푹스 이영양증인 치료 또는 예방 방법.
- 제64항에 있어서, 안구 질환, 장애 또는 병태는 각막 상피의 질환, 장애, 또는 병태인 치료 또는 예방 방법.
- 제65항에 있어서, 각막 상피의 질환, 장애, 또는 병태는 각막 수술 또는 이식술로부터의 안구 건조증 또는 각막 상피 손상인 치료 또는 예방 방법.
- 제66항에 있어서, 각막 수술은 굴절 교정 각막 절제술 (PRK) 또는 라식 수술 (LASIK)인 치료 또는 예방 방법.
- 제67항에 있어서, 안구 질환, 장애 또는 병태는 각막 기질의 질환, 장애, 또는 병태인 치료 또는 예방 방법.
- 제68항에 있어서, 각막 기질의 질환, 장애, 또는 병태는 원추각막, 격자 각막 이영양증, 과립 각막 이영양증, 반점 각막 이영양증, 슈나이더 결정 각막 이영양증, 선천성 기질 각막 이영양증, 또는 주근깨 각막 이영양증인 치료 또는 예방 방법.
- 각막 세포를 포유동물에게 이식하거나 또는 세포 이식술의 성공률을 증강시키는 방법으로서, 포유동물에게 각막 세포를 이식하는 단계 이전, 그 동안 또는 그 이후에, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 변형된 FGF-1 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물로 이식하려는 각막 세포를 처리하는 단계를 포함하는 것인 이식 또는 증강 방법.
- 조직 재생 동안 반흔을 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 변형된 FGF-1 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 예방 방법.
- 제71항에 있어서, 변형된 FGF-1은 섬유주절제술을 받은 이후 포유동물에게 투여되는 것인 예방 방법.
- 환자에서 화학제 또는 발포제 유도된 손상을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 환자에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 또는 예방 방법.
- 제73항에 있어서, 화학제 또는 발포제 유도된 손상은 안구 손상 또는 피부 손상인 치료 또는 예방 방법.
- 제74항에 있어서, 안구 손상은 각막 손상인 치료 또는 예방 방법.
- 환자에서 각막 손상을 치료하는 방법으로서, 방법은 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 각막 손상은 화학제 또는 발포제에 의해 유도되고, 변형된 FGF-1을 투여하는 단계는 각막의 재생을 촉진하고, 각막의 변성을 예방하며, 화학제 손상에 대한 장기간 후유증을 예방하는 것인 치료 방법.
- 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1은 약 7일 내지 약 40년의 기간 동안 투여되여 각막 조직의 변성을 예방하는 것인 방법.
- 제77항에 있어서, 각막 조직은 각막 상피, 기질, 각막 내피, 또는 각막 신경분포를 포함하는 것인 방법.
- 제75항에 있어서, 각막 손상은 기질 손상인 방법.
- 제79항에 있어서, 기질 손상은 기질 반흔 및 각막 혼탁을 포함하는 것인 방법.
- 환자에서 장기간 각막 손상을 예방하는 방법으로서, 방법은 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 각막 손상은 화학제 또는 발포제에 의해 야기되는 것인 예방 방법.
- 제81항에 있어서, 각막 손상은 각막 내피 손상인 예방 방법.
- 제82항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 내피 세포의 기능을 증강시키고 각막의 장기간 변성을 예방하거나 또는 감소시키는 것인 예방 방법.
- 제82항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 부종 및 속발성 전방 각막병증을 예방하는 것인 예방 방법.
- 제82항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 내피 세포의 손실을 예방하는 것인 예방 방법.
- 제81항에 있어서, 각막 손상은 기질 손상인 예방 방법.
- 제86항에 있어서, 기질 손상은 기질 반흔 및 각막 혼탁을 포함하는 것인 예방 방법.
- 제75항에 있어서, 각막 손상은 머스타드 가스 각막병증 (MGK)인 예방 또는 치료 방법.
- 제86항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 MGK와 연관된 조직병리학적 병태의 완화를 일으키는 것인 예방 방법.
- 제89항에 있어서, 조직병리학적 병태는 각막 상피층의 과형성증 및 상피-기질 세포 분리를 포함하는 것인 예방 방법.
- 제89항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 부종의 감소 및 각막 미란의 제거를 일으키는 것인 예방 방법.
- 제91항에 있어서, 각막 미란은 각막의 탈상피화를 특징으로 하는 것인 예방 방법.
- 제92항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 각막 탈상피화의 중증도를 감소시키는 것인 예방 방법.
- 제93항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 보다 신속한 각막의 재상피화를 일으키는 것인 예방 방법.
- 화학제 또는 발포제에 노출된 환자에서 안구 표면 상피를 재생시키는 방법으로서, 방법은 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 안구 투여 단계를 포함하는 것인 재생 방법.
- 제95항에 있어서, 안구 표면 상피는 각막 상피인 재생 방법.
- 화학제 또는 발포제에 노출된 환자에서 안구 상피 손상을 예방하는 방법으로서, 방법은 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 안구 투여 단계를 포함하는 것인 예방 방법.
- 제97항에 있어서, 안구 손상은 발포제에 노출에 의해 야기되는 각막 손상인 예방 방법.
- 제98항에 있어서, 각막 손상은 각막 상피 박리인 예방 방법.
- 제99항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 발포제에 노출 이후 각막 상피 박리의 중증도의 감소를 일으키는 것인 예방 방법.
- 제100항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 부종의 감소 및 각막 미란의 제거를 일으키는 것인 예방 방법.
- 제101항에 있어서, 각막 미란은 각막의 탈상피화를 특징으로 하는 것인 예방 방법.
- 제102항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 각막 탈상피화의 중증도를 감소시키는 것인 예방 방법.
- 제103항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 보다 신속한 각막의 재상피화를 일으키는 것인 예방 방법.
- 제73항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 최대 2주의 기간 동안 또는 각막 상피의 완전한 재생까지 투여되는 것인 방법.
- 제105항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 제1 용량은 발포제에 노출 이후 48시간 이내에 투여되는 것인 방법.
- 제73항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 화학제는 염소 가스, 포스겐, 알칼리, 또는 산을 포함하는 것인 방법.
- 제73항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 발포제는 황 머스타드 (SM), 질소 머스타드 (NM), 루이사이트, 또는 하프 머스타드(2-클로로에틸 에틸 술파이드 (CEES))를 포함하는 것인 방법.
- 제107항에 있어서, 발포제는 NM인 방법.
- 제109항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 NM 유도된 ADAM17의 상향조절을 억제하는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 화학제 또는 발포제 유도된 손상은 화학적 화상인 방법.
- 제111항에 있어서, 화학적 화상은 염소 가스, 포스겐, 알칼리, 또는 산에 의해 야기되는 것인 방법.
- 제73항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 16, 66, 및 117에 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
- 제113항에 있어서, 돌연변이는 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val인 방법.
- 제114항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 발포제에 노출 시 산화에 덜 감수성인 방법.
- 제115항에 있어서, 발포제는 NM인 방법.
- 헤르페스성 각막병증을 치료하는 방법으로서, 포유동물에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제117항에 있어서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 1차 감염에 의해 야기되는 것인 치료 방법.
- 제118항에 있어서, 헤르페스성 각막병증은 만성 헤르페스성 각막병증인 치료 방법.
- 제119항에 있어서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성인 치료 방법.
- 제120항에 있어서, 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성인 헤르페스성 각막병증은 신경영양성 각막병증을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제117항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물은 1일 2회 투여되는 것인 치료 방법.
- 제117항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물은 30일의 지속기간 동안 투여되는 것인 치료 방법.
- 제117항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 변형된 FGF-1 폴리펩티드 또는 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 투여 단계는 각막 궤양의 치유, 통증 및 염증 지속기간의 감소, 통증 및 염증의 감소, 각막 혼탁, 흐림, 반흔의 감소, 또는 이의 임의 조합을 일으키는 것인 치료 방법.
- 제117항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 각막 궤양은 헤르페스성 각막 궤양을 포함하는 것인 치료 방법.
- 환자에서 화학제 또는 발포제 유도된 손상을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 방법은 환자에게 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 또는 예방 방법.
- 제126항에 있어서, 화학제 또는 발포제 유도된 손상은 안구 손상 또는 피부 손상인 치료 또는 예방 방법.
- 제127항에 있어서, 안구 손상은 각막 손상인 치료 또는 예방 방법.
- 환자에서 각막 손상을 치료하는 방법으로서, 방법은 환자에게 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 각막 손상은 화학제 또는 발포제에 의해 유도되고, 변형된 FGF-1을 투여하는 단계는 각막의 재생을 촉진하고, 각막의 변성을 예방하며, 화학제 손상에 대한 장기간 후유증을 예방하는 것인 치료 방법.
- 제126항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1은 약 7일 내지 약 40년의 기간 동안 각막 조직의 변성을 예방하기 위해 투여되는 것인 치료 방법.
- 제130항에 있어서, 각막 조직은 각막 상피, 기질, 각막 내피, 또는 각막 신경분포를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제128항에 있어서, 각막 손상은 기질 손상인 치료 방법.
- 제132항에 있어서, 기질 손상은 기질 반흔 및 각막 혼탁을 포함하는 것인 치료 방법.
- 환자에서 장기간 각막 손상을 예방하는 방법으로서, 방법은 환자에게 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 각막 손상은 화학제 또는 발포제에 의해 야기되는 것인 예방 방법.
- 제134항에 있어서, 각막 손상은 각막 내피 손상인 예방 방법.
- 제135항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 내피 세포의 기능을 증강시키고 각막의 장기간 변성을 예방하거나 또는 감소시키는 것인 예방 방법.
- 제136항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 부종 및 속발성 전방 각막병증을 예방하는 것인 예방 방법.
- 제137항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드를 투여하는 단계는 각막 내피 세포의 상실을 예방하는 것인 예방 방법.
- 제134항에 있어서, 각막 손상은 기질 손상인 예방 방법.
- 제139항에 있어서, 기질 손상은 기질 반흔 및 각막 혼탁을 포함하는 것인 예방 방법.
- 제128항에 있어서, 각막 손상은 머스타드 가스 각막병증 (MGK)인 예방 방법.
- 제139항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 MGK와 연관된 조직병리학적 병태의 완화를 일으키는 것인 예방 방법.
- 제142항에 있어서, 조직병리학적 병태는 각막 상피층의 과형성증 및 상피-기질 세포 분리를 포함하는 것인 예방 방법.
- 제142항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 부종의 감소 및 각막 미란의 제거를 일으키는 것인 예방 방법.
- 제144항에 있어서, 각막 미란은 각막의 탈상피화를 특징으로 하는 것인 예방 방법.
- 제145항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 각막 탈상피화의 중증도를 감소시키는 것인 예방 방법.
- 제146항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 보다 신속한 각막의 재상피화를 일으키는 것인 예방 방법.
- 화학제 또는 발포제에 노출된 환자에서 안구 표면 상피를 재생시키는 방법으로서, 방법은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 안구 투여 단계를 포함하는 것인 재생 방법.
- 제148항에 있어서, 안구 표면 상피는 각막 상피인 재생 방법.
- 화학제 또는 발포제에 노출된 환자에서 안구 상피 손상을 예방하는 방법으로서, 방법은 서열번호 1의 위치 12, 16, 66, 117, 및 134에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 안구 투여 단계를 포함하는 것인 예방 방법.
- 제150항에 있어서, 안구 손상은 발포제에 노출에 의해 야기되는 각막 손상인 예방 방법.
- 제151항에 있어서, 각막 손상은 각막 상피 박리인 예방 방법.
- 제152항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 발포제에 노출 이후 각막 상피 박리의 중증도의 감소를 일으키는 것인 예방 방법.
- 제153항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 부종의 감소 및 각막 미란의 제거를 일으키는 것인 예방 방법.
- 제154항에 있어서, 각막 미란은 각막의 탈상피화를 특징으로 하는 것인 예방 방법.
- 제155항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 각막 탈상피화의 중증도를 감소시키는 것인 예방 방법.
- 제156항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 보다 신속한 각막의 재상피화를 일으키는 것인 예방 방법.
- 제126항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 최대 2주의 기간 동안 또는 각막 상피의 완전한 재생까지 투여되는 것인 예방 방법.
- 제158항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 제1 용량은 발포제에 노출 이후 48시간 이내에 투여되는 것인 예방 방법.
- 제126항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 화학제는 염소 가스, 포스겐, 알칼리, 또는 산을 포함하는 것인 방법.
- 제126항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 발포제는 황 머스타드 (SM), 질소 머스타드 (NM), 루이사이트, 또는 하프 머스타드(2-클로로에틸 에틸 술파이드 (CEES))를 포함하는 것인 방법.
- 제161항에 있어서, 발포제는 NM인 방법.
- 제162항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드의 투여 단계는 NM 유도된 ADAM17의 상향조절을 억제하는 것인 방법.
- 제126항에 있어서, 화학제 또는 발포제 유도된 손상은 화학적 화상인 방법.
- 제164항에 있어서, 화학적 화상은 염소 가스, 포스겐, 알칼리, 또는 산에 의해 야기되는 것인 방법.
- 제126항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 1의 위치 16, 66, 및 117에 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
- 제166항에 있어서, 돌연변이는 Cys16Ser, Ala66Cys, 및 Cys117Val인 방법.
- 제167항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 발포제에 노출 시 산화에 덜 감수성인 방법.
- 제168항에 있어서, 발포제는 NM인 방법.
- 제126항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 2 및 9-206 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제126항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 2 및 9-204 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제126항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 205 및 206 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제126항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 2에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제126항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 205에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제126항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 FGF-1 폴리펩티드는 서열번호 206에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 것인 방법.
- 헤르페스성 각막병증을 치료하는 방법으로서, 포유동물에게 서열번호 205 및 206 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제176항에 있어서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 1차 감염에 의해 야기되는 것인 치료 방법.
- 제177항에 있어서, 헤르페스성 각막병증은 만성 헤르페스성 각막병증인 치료 방법.
- 제178항에 있어서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성인 치료 방법.
- 제179항에 있어서, 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성인 헤르페스성 각막병증은 신경영양성 각막병증을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제176항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 205 및 206 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 1일 2회 투여되는 것인 치료 방법.
- 제176항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 205 및 206 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 30일의 지속기간 동안 투여되는 것인 치료 방법.
- 제176항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 205 및 206 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 투여 단계는 각막 궤양의 치유, 통증 및 염증 지속기간의 감소, 통증 및 염증의 감소, 각막 혼탁, 흐림, 반흔의 감소, 또는 이의 임의 조합을 일으키는 것인 치료 방법.
- 제176항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 각막 궤양은 헤르페스성 각막 궤양을 포함하는 것인 치료 방법.
- 헤르페스성 각막병증을 치료하는 방법으로서, 포유동물에게 서열번호 2 및 9-204 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제185항에 있어서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 1차 감염에 의해 야기되는 것인 치료 방법.
- 제186항에 있어서, 헤르페스성 각막병증은 만성 헤르페스성 각막병증인 치료 방법.
- 제187항에 있어서, 헤르페스성 각막병증은 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성인 치료 방법.
- 제188항에 있어서, 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염에 속발성인 헤르페스성 각막병증은 신경영양성 각막병증을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제185항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 2 및 9-204 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 1일 2회 투여되는 것인 치료 방법.
- 제185항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 2 및 9-204 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 30일의 지속기간 동안 투여되는 것인 치료 방법.
- 제185항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 2 및 9-204 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 서열을 포함하는 변형된 FGF-1 폴리펩티드, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 투여 단계는 각막 궤양의 치유, 통증 및 염증 지속기간의 감소, 통증 및 염증의 감소, 각막 혼탁, 흐림, 반흔의 감소, 또는 이의 임의 조합을 일으키는 것인 치료 방법.
- 제185항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 각막 궤양은 헤르페스성 각막 궤양을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제176항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물은 인간을 포함하는 것인 치료 방법.
- 제117항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물은 인간을 포함하는 것인 치료 방법.
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