JP2020518287A - 組み換え修飾された繊維芽細胞成長因子及びその治療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年5月5日出願の米国仮特許出願62/502,529号、2017年5月5日出願の米国仮特許出願62/502,540号、及び2017年11月10日出願の米国仮特許出願62/584,624号の利益を主張するものであり、各々がその全体の参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書には、修飾された繊維芽細胞成長因子(FGF)ポリペプチド、前記修飾されたFGFポリペプチドを含む医薬組成物及び薬物、並びに、FGFの投与から利益を得る疾病を処置又は予防するための前記修飾されたFGFポリペプチドの使用方法が記載される。
本明細書で言及される全ての刊行物と特許出願は、あたかも個々の刊行物又は特許出願がその全体において参照によって組み込まれるよう具体的且つ個々に示されているのと同じ程度にまで、参照によって本明細書に組み込まれるものである。
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された主題の内容を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」、及び「the」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。更に、用語「含むこと(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。
FGFはファミリー7のFGF受容体アイソフォームを刺激し、各FGFは、その特異的な影響を達成するために異なるパターンの受容体を刺激する。例えば、Ornitz et al. (1996) The Journal of biological chemistry, 1996, 271(25):15292−7; Zhang et al. (2006) The Journal of biological chemistry, 2006, 281(23):15694−700)を参照。幾つかの実施形態において、修飾FGF−1ポリペプチドは、7つ全てのFGF受容体アイソフォームに結合し且つそれを刺激することから望ましい。Ornitz et al. (1996) The Journal of biological chemistry, 1996, 271(25):15292−7を参照。
様々な宿主発現ベクター系が、本明細書で提供される修飾FGF−1ポリペプチドを産生するために利用され得る。そのような宿主発現系は、生成され、且つその後に精製されるだけでなく、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換又はトランスフェクトされたときにインサイツで修飾遺伝子生成物を示すことができる細胞を表す。宿主発現系の例は、限定されないが、細菌、昆虫、植物、人を含む哺乳動物の宿主系を含み、該宿主系は、限定されないが、修飾FGF−1ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組み替えウイルス発現ベクター(例えばバキュロウイルス)に感染した昆虫細胞系;組み替えウイルス発現ベクター(例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMV)に感染した、或いは、修飾FGF−1ポリペプチドに対するコード配列を含む組み換えプラスミド発現ベクター(例えば、Tiプラスミド)で形質転換される、植物細胞系;或いは、哺乳動物細胞の遺伝子由来のプロモーター、例えば、メタロチオネインプロモーター、或いは哺乳動物ウイルス由来のプロモーター、例えば、アデノウイルス後期プロモーター、ワクシニアウイルス7.5Kプロモーター、或いは酵母菌由来プラスミド由来のプロモーター、例えばpSH19、pSH15、或いはラムダ相及びその誘導体などのバクテリオファージ由来のプロモーターを含む組み換え発現構築物を抱えるヒト細胞系、例えばHT1080、COS、CHO、BHK、293、3T3を含む、哺乳動物細胞系などである。細菌発現系の例は、限定されないが大腸菌由来プラスミド(例えばpBR322、pBR325、pUC12、pUC13、及びpET−3);枯草菌由来プラスミド(例えばPUB110、pTP5、及びpC194)を含む。
幾つかの実施形態において、本開示の修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:1に突然変異、即ちCys16Ser、Ala66Cys、及びCys117Valを含み、ポリペプチドは、位置66と83にてシステイン残基間に内部ジスルフィド結合を含む。多くの組み換えタンパク質に関して、正確なジスルフィド結合の形成が、それらの生物学的に活性な三次元構成の達成に重要である。誤ったジスルフィド結合の形成は、タンパク質のミスフォールディング、及び封入体への凝集をもたらしかねない。E.coliにおいて、システイン酸化は典型的に周辺細胞質において生じ、そこでは、主としてDsbファミリー由来の無数の酵素によって触媒されたジスルフィド交換反応においてジスルフィド結合が形成される(Rosano, G. L., & Ceccarelli, E. A. (2014). Recombinant protein expression in Escherichia coli: advances and challenges. Frontiers in Microbiology, 5, 172)。対照的に、細胞質におけるジスルフィド結合形成は稀である。この状態は、Cys66とCys83との内部ジスルフィド結合を含む修飾FGF−1ポリペプチドなどの、細胞質中で産生されるジスルフィド結合による組み換えタンパク質の産生に影響を与える。従って、幾つかの例において、ジスルフィド結合形成を好む酸化細胞質環境を持つ、操作されたE.coli株が、修飾FGF−1ポリペプチドの発現のために宿主細胞として選択される(Rosano, G. L., & Ceccarelli, E. A. (2014). Recombinant protein expression in Escherichia coli: advances and challenges. Frontiers in Microbiology, 5, 172)。そのような株の例は、限定されないが、K−12バックグラウンドにtrxB−gor−遺伝子型を持つOrigami(Novagen)、及び、BL21(DE3)バックグラウンドにtrxB−gor−遺伝子型を持ち、且つジスルフィド結合イソメラーゼDsbCの染色体コピーを構成的に発現するSHuffle(登録商標)T7 Express株(NEB)を含む。DsbCが、誤って酸化されたタンパク質のその正確な形態への変換を促進し、及び、ジスルフィド結合を必要としないタンパク質のフォールディングを補助可能なシャペロンでもあることが、示されている。特定の理論に縛られることなく、DsbCの作用により、Cys66とCys83との内部ジスルフィド結合を含む修飾FGF−1ポリペプチドなどの、より少ない標的タンパク質が封入体へと凝集することが、企図されている。故に、特定の実施形態において、本開示は、Cys16とCys83との内部ジスルフィド結合を含む修飾FGF−1ポリペプチドの細胞質産生のための改善された方法を特定する。
一実施形態において、本明細書には、上記実施形態に記載されるような修飾FGF−1ポリペプチドを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の眼の疾患、障害、又は疾病を処置する方法が提供される。幾つかの例において、本明細書に記載される方法に使用される修飾FGF−1ポリペプチドはSEQ ID NO:2及び9−204から選択された配列を含む。一実施形態において、本明細書には、SEQ ID NO:205又は206に明記されるような配列を含む修飾FGF−1ポリペプチドを哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の眼の疾患、障害、又は疾病を処置する方法が提供される。
本明細書に記載されるような修飾FGF−1ポリペプチドを含む医薬組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物の処理を促進する賦形剤と助剤を含む、1つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の様式で製剤されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物に適切な賦形剤に関する更なる詳細は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)に見ることができ、これらは、そのような開示のための参照により本明細書に組み込まれる。
修飾FGF−1ポリペプチド及び医薬組成物はまた、処置される疾病の治療上の値に対して選択される他の治療剤と組み合わせて使用され得る。修飾FGF−1ポリペプチド及び医薬組成物はまた、発疱剤損傷を処置するための治療上の値に対して選択される他の治療剤と組み合わせて使用され得る。そのような薬剤は、同じ医薬組成物において投与される必要はなく、異なる物理的及び化学的な特徴により、異なる経路によって投与されなければならないこともある。投与の形態と投与の妥当性の判定は、可能な場合には、同じ医薬組成物において、十分に臨床医が考え得る範囲内である。最初の投与は、当該技術分野で認識されている確立されたプロトコルに従って行うことができ、その後、観察された効果、投与量、投与形態、及び投与の回数に基づいて、臨床医によって修正可能である。
本明細書に記載される治療用途に使用するために、キット及び製品も本明細書中に提供される。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブなどの1以上の容器を受けるために仕切られた、運搬装置、パッケージ、又は容器を含み、こうした容器の各々は、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の1つを含んでいる。適切な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。
1セットの説明書も典型的に含まれる。
修飾FGF−1ポリペプチドを、組み換え技術のセクションで上述されるような方法を用いて生成する。
N−Met−TTHX1114(SEQ ID NO:2)を含有する眼製剤、及びTTHX1001(SEQ ID NO:205)を含有する眼製剤は、無病期間を増大させ、且つ再活性化されたウイルス病変の重症度を低下させ、修飾FGF−1を受けた患者は、疑似製剤で処置される第3の亜群の患者よりも疾患の再発のない期間が長かったことが、観察される。
Claims (195)
- 組み換え修飾FGF−1ポリペプチドであって、1つ以上の突然変異を伴うSEQ ID NO:1として明記される配列を含み、SEQ ID NO:1の第1の残基の上流に位置するN末端メチオニン残基を含む、組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは更に、前記N末端メチオニン残基とSEQ ID NO:1の前記第1の残基との間に位置する伸長ペプチドを含む、ことを特徴とする請求項1に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記伸長ペプチドは、SEQ ID NO:3の1つ以上のアミノ酸残基を含む、ことを特徴とする請求項2に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記伸長ペプチドは、SEQ ID NO:4−8に明記される配列の何れか1つを含む、ことを特徴とする請求項3に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、その成熟した形態である、ことを特徴とする請求項1乃至4の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:14−18から選択される配列を含む、ことを特徴とする請求項1乃至5の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 組み換え修飾FGF−1ポリペプチドであって、1つ以上の突然変異を伴うSEQ ID NO:1として明記される配列を含み、SEQ ID NO:1の第1の残基の上流に位置する伸長ペプチドを更に含む、組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記伸長ペプチドは、SEQ ID NO:3の1つ以上のアミノ酸を含む、ことを特徴とする請求項7に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記伸長ペプチドは、SEQ ID NO:4−8に明記されるような配列の何れか1つを含む、ことを特徴とする請求項8に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、その成熟した形態である、ことを特徴とする請求項9に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:24−28から選択される配列を含む、ことを特徴とする請求項7乃至10の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 組み換え修飾FGF−1ポリペプチドであって、1つ以上の突然変異を伴うSEQ ID NO:1として明記される配列を含み、SEQ ID NO:1の最初の5つの残基の1つ以上のトランケーションを更に含み、且つ、前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドのN末端に伸長ペプチドを含む、組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:93−117から選択される配列を含む、ことを特徴とする請求項12に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、前記伸長ペプチドのメチオニン残基N末端を更に含む、ことを特徴とする請求項12に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、その成熟した形態である、ことを特徴とする請求項14に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:118−141から選択される配列を含む、ことを特徴とする請求項15に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、136のアミノ酸を含む形態で発現される、ことを特徴とする請求項1乃至16の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、その成熟した形態で少なくとも141のアミノ酸を含む、ことを特徴とする請求項1乃至16の何れか1つに記載の前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- SEQ ID NO:1の位置67に突然変異を含む、組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは更に、SEQ ID NO:1の最初の5つの残基の1つ以上のトランケーションを更に含む、ことを特徴とする請求項19に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:146−149から選択される配列を含む、ことを特徴とする請求項20に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、伸長ペプチドを更に含む、ことを特徴とする請求項20に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記伸長ペプチドは、SEQ ID NO:3の1つ以上のアミノ酸残基を含む、ことを特徴とする請求項22に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記伸長ペプチドのフラグメントは、SEQ ID NO:4−8に明記される配列の何れか1つを含む、ことを特徴とする請求項23に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、その成熟した形態である、ことを特徴とする請求項19乃至24の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:174−204から選択される配列を含む、ことを特徴とする請求項25に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- SEQ ID NO:2に明記されるような配列を含む、組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、その成熟した形態である、ことを特徴とする請求項27に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、Cys16Ser、Ala66Cys、及びCys117Valから成る群から選択された1つ以上の突然変異を含む、ことを特徴とする請求項1、7、12、又は19の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 組み換え修飾FGF−1ポリペプチドであって、SEQ ID NO:1の1つ以上の突然変異を含み、該突然変異は、Lys12Val、Cys16Ser、Ala66Cys、Cys117Val、及びPro134Valから成る群から選択され、前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは更に、ペプチドALTEKの少なくとも1つの残基を含む、組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 以下のSEQ ID NO:1の突然変異:Cys16Ser、Ala66Cys、及びCys117Valを含み、SEQ ID NO:1の第1の残基の上流に位置するメチオニン残基、及びN末端メチオニンとSEQ ID NO:1の位置1との間に位置するペプチドALTEKの少なくとも1つの残基を含む、組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、伸長ペプチドにより発現されず、伸長ペプチドを取り除く工程を含まない方法によって産生される、ことを特徴とする請求項1に記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド。
- 請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを含む医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈液を更に含む、ことを特徴とする請求項33に記載の医薬組成物。
- 液体眼用製剤である、ことを特徴とする請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記医薬製剤は、局所的に、微小針により角膜へ、又は前房内に投与される、ことを特徴とする請求項35に記載の医薬組成物。
- 組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを産生するための方法であって、該方法は、前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを宿主細胞に発現する工程、及び宿主細胞の細胞質中の発現されたポリペプチドを成熟させる工程を含み、前記組み換え修飾ポリペプチドは、SEQ ID NO:1の1つ以上の突然変異を含み、且つ、SEQ ID NO:1の第1の残基の上流に位置するN末端メチオニン残基により発現される、方法。
- 組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを産生するための方法であって、該方法は、前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを宿主細胞に発現する工程、及び宿主細胞の細胞質中の発現されたポリペプチドを成熟させる工程を含み、前記組み換え修飾ポリペプチドは、SEQ ID NO:1の1つ以上の突然変異、N末端残基とSEQ ID NO:1の位置1との間に伸長ペプチドを含み、且つ、N末端メチオニン残基により発現される、方法。
- 組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを産生するための方法であって、該方法は、前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを宿主細胞に発現する工程、及び宿主細胞の細胞質中の発現されたポリペプチドを成熟させる工程を含み、前記組み換え修飾ポリペプチドは、SEQ ID NO:1の1つ以上の突然変異、伸長ペプチドのフラグメント、SEQ ID NO:1の最初の5つの残基の1つ以上のトランケーションを含み、且つ、SEQ ID NO:1の第1の残基の上流に位置するN末端メチオニン残基により発現される、方法。
- 前記N末端メチオニン残基は前記ポリペプチドの成熟中に保持される、ことを特徴とする請求項37乃至39の何れか1つに記載の方法。
- 前記N末端メチオニン残基は、前記ポリペプチドの成熟中に、開裂酵素によってポリペプチドから切断される、ことを特徴とする請求項37乃至39の何れか1つに記載の方法。
- 前記開裂酵素はメチオニンアミノペプチダーゼ(metAP)である、ことを特徴とする請求項41に記載の方法。
- metAPは細菌metAP、酵母菌metAP、又はヒトmetAPである、ことを特徴とする請求項42に記載の方法。
- 前記開裂酵素は細菌metAPである、ことを特徴とする請求項43に記載の方法。
- SEQ ID NO:14又はSEQ ID NO:16に明記されるような配列を含む修飾FGF−1ポリペプチドを発現する工程を含む、ことを特徴とする請求項44に記載の方法。
- SEQ ID NO:2に明記されるような配列を含む修飾FGF−1ポリペプチドを発現する工程を含む、ことを特徴とする請求項37に記載の方法。
- SEQ ID NO:2は、宿主細胞の細胞質における成熟後のポリペプチドの配列である、ことを特徴とする請求項46に記載の方法。
- 組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを産生するための方法であって、該方法は、前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを宿主細胞に発現する工程、及び宿主細胞の細胞質中の発現されたポリペプチドを成熟する工程を含み、前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドはSEQ ID NO:1の位置67に突然変異を含む、方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは更に、伸長ペプチドのフラグメント、及びSEQ ID NO:1の最初の5つの残基の1つ以上のトランケーションを含み、前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:1の第1の残基の上流に位置するN末端メチオニン残基により発現される、ことを特徴とする請求項48に記載の方法。
- 前記方法は、臭化シアンを使用したN末端メチオニン残基の開裂を含む、ことを特徴とする請求項49に記載の方法。
- 請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを産生するための方法であって、該方法は、
宿主細胞中に前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを発現し、発現されたポリペプチドを親和性物質にアフィニティータグを介して結合する工程;
前記ポリペプチドを放出するために前記アフィニティータグを切断し、前記ポリペプチドを前記親和性材料から薬剤を使用して溶出する工程
を含む、方法。 - 前記アフィニティータグはポリ−ヒスチジン、ポリ−リジン、ポリ−アスパラギン酸、又はポリ−グルタミン酸を含む、ことを特徴とする請求項51に記載の方法。
- 前記薬剤は、メタノール、2−プロパノール、又は他のアルコール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、又は他の有機溶媒を含む、ことを特徴とする請求項52に記載の方法。
- 前記親和性物質はレジンフレームワークである、ことを特徴とする請求項53に記載の方法。
- 前記親和性物質はイオン交換樹脂である、ことを特徴とする請求項54に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、宿主細胞の細胞質に発現され、且つ、細胞周辺腔へと分泌されない、ことを特徴とする請求項51に記載の方法。
- 前記宿主細胞が微生物である、ことを特徴とする請求項56に記載の方法。
- 微生物発現系は、E. coli発現系、Caulobacter crescent発現系、及びProteus mirabilis発現系から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項57に記載の方法。
- 前記微生物発現系はE. coli発現系である、ことを特徴とする請求項58に記載の方法。
- 哺乳動物の眼の疾患、障害、又は疾病を処置又は予防する方法であって、請求項1乃至32の何れか1つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 前記眼の疾患、障害、又は疾病は、角膜又は眼の表面の疾患、障害、又は疾病である、ことを特徴とする請求項60に記載の方法。
- 前記眼の疾患、障害、又は疾病は、角膜内皮の疾患、障害、又は疾病である、ことを特徴とする請求項61に記載の方法。
- 前記角膜内皮の疾患、障害、又は疾病は、フックス角膜内皮ジストロフィー、水疱性角膜症、1型先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィー、2型先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィー、後部多形性角膜ジストロフィー、又はドライアイ症候群である、ことを特徴とする請求項62に記載の方法。
- 前記眼の疾患、障害、又は疾病はフックス角膜内皮ジストロフィーである、ことを特徴とする請求項63に記載の方法。
- 前記眼の疾患、障害、又は疾病は、角膜上皮の疾患、障害、又は疾病である、ことを特徴とする請求項64に記載の方法。
- 前記角膜上皮の疾患、障害、又は疾病は、ドライアイ症候群、或いは、角膜手術又は移植による角膜上皮組織の損傷である、ことを特徴とする請求項65に記載の方法。
- 前記角膜手術は、光屈折角膜切開術(PRK)又はレーザー角膜切削形成術(LASIK)である、ことを特徴とする請求項66に記載の方法。
- 前記眼の疾患、障害、又は疾病は、角膜実質の疾患、障害、又は疾病である、ことを特徴とする請求項67に記載の方法。
- 前記角膜実質の疾患、障害、又は疾病は、円錐角膜、格子状角膜ジストロフィー、顆粒状角膜変性症、斑状角膜変性症、シュナイダー結晶状角膜ジストロフィー、先天性間質性角膜ジストロフィー、又は斑点角膜ジストロフィーである、ことを特徴とする請求項68に記載の方法。
- 哺乳動物に角膜細胞を移植する、或いは細胞移植の成功を向上させる方法であって、該方法は、哺乳動物への角膜細胞の移植の前、間、又は後に、請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド又は請求項33乃至36の何れか1つに記載の医薬組成物により、移植される角膜細胞を処置する工程を含む、方法。
- 組織再生中に瘢痕化を防ぐ方法であって、請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド又は請求項33乃至36の何れか1つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、線維柱切除を受けた後の哺乳動物に投与される、ことを特徴とする請求項71に記載の方法。
- 患者の化学物質又は発疱剤により誘導された損傷を処置又は予防する方法であって、請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド又は請求項33乃至36の何れか1つに記載の医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記化学物質又は発疱剤により誘導された損傷は、眼損傷又は皮膚損傷である、ことを特徴とする請求項73に記載の方法。
- 前記眼損傷は角膜外傷である、ことを特徴とする請求項74に記載の方法。
- 患者の角膜外傷を処置する方法であって、請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド又は請求項33乃至36の何れか1つに記載の医薬組成物を投与する工程を含み、前記角膜外傷は化学物質又は発疱剤により誘導され、前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを投与する工程は、角膜の再生を促進し、前記角膜の変性を予防し、及び化学損傷に通じる長期的な後遺症を予防する、方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、角膜組織の変性を予防するために約7日〜約40年の期間にわたって投与される、ことを特徴とする請求項73乃至76の何れか1つに記載の方法。
- 前記角膜組織は、角膜上皮、角膜実質、角膜内皮、又は角膜神経分布を含む、ことを特徴とする請求項77に記載の方法。
- 前記角膜外傷は実質損傷である、ことを特徴とする請求項75に記載の方法。
- 前記実質損傷は実質の瘢痕化及び角膜混濁を含む、ことを特徴とする請求項79に記載の方法。
- 患者の長期角膜外傷を予防する方法であって、請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド又は請求項33乃至36の何れか1つに記載の医薬組成物を投与する工程を含み、前記角膜外傷は化学物質又は発疱剤により誘導される、方法。
- 前記角膜外傷は角膜内皮損傷である、ことを特徴とする請求項81に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、角膜内皮細胞の機能を増強し、角膜の長期的な変性を予防又は減少する、ことを特徴とする請求項82に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを投与する工程は角膜浮腫及び副次的な前部角膜症を予防する、ことを特徴とする請求項82に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを投与する工程は、角膜内皮細胞の損失を予防する、ことを特徴とする請求項82に記載の方法。
- 前記角膜外傷は実質損傷である、ことを特徴とする請求項81に記載の方法。
- 前記実質損傷は実質の瘢痕化及び角膜混濁を含む、ことを特徴とする請求項86に記載の方法。
- 前記角膜外傷はマスタードガス角膜症(MGK)である、ことを特徴とする請求項75に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、MGKに関連付けられる組織病理学的疾病の改善をもたらす、ことを特徴とする請求項86に記載の方法。
- 前記組織病理学的疾病は、角膜上皮層の過形成、及び上皮−実質の細胞分離を含む、ことを特徴とする請求項89に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、浮腫の減少、及び角膜びらんの排除をもたらす、ことを特徴とする請求項89に記載の方法。
- 前記角膜びらんは角膜の脱上皮化により特徴づけられる、ことを特徴とする請求項91に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は、角膜の脱上皮化の重症度を低下させる、ことを特徴とする請求項92に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、より迅速な角膜の再上皮化をもたらす、ことを特徴とする請求項93に記載の方法。
- 化学物質又は発疱剤にさらされる患者の眼表面の上皮を再生する方法であって、請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド又は請求項33乃至36の何れか1つに記載の医薬組成物の眼投与を含む、方法。
- 前記眼表面の上皮は角膜上皮である、ことを特徴とする請求項95に記載の方法。
- 化学物質又は発疱剤にさらされる患者の眼上皮損傷を予防する方法であって、請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド又は請求項33乃至36の何れか1つに記載の医薬組成物の眼投与を含む、方法。
- 前記眼損傷は発疱剤への曝露によって引き起こされた角膜外傷である、ことを特徴とする請求項97に記載の方法。
- 前記角膜外傷は角膜上皮剥離である、ことを特徴とする請求項98に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、発疱剤への曝露後の角膜上皮剥離の重症度の低下をもたらす、ことを特徴とする請求項99に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、浮腫の減少、及び角膜びらんの排除をもたらす、ことを特徴とする請求項100に記載の方法。
- 前記角膜びらんは角膜の脱上皮化により特徴づけられる、ことを特徴とする請求項101に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は、角膜の脱上皮化の重症度を低下させる、ことを特徴とする請求項102に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、より迅速な角膜の再上皮化をもたらす、ことを特徴とする請求項103に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、最大2週間の期間にわたって、又は角膜上皮の完全再生まで投与される、ことを特徴とする請求項73乃至104の何れか1つに記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの第1の投与量は、発疱剤への曝露後48時間以内に投与される、ことを特徴とする請求項105に記載の方法。
- 前記化学物質は、塩素ガス、ホスゲン、アルカリ、又は酸を含む、ことを特徴とする請求項73乃至106の何れか1つに記載の方法。
- 前記発疱剤は、硫黄マスタード(SM)、ナイトロジェンマスタード(NM)、ルイサイト、又はハーフマスタード(2−クロロエチルエチル硫化物(CEES))を含む、ことを特徴とする請求項73乃至106の何れか1つに記載の方法。
- 前記発疱剤はNMである、ことを特徴とする請求項107に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は、ADAM17の、NMにより誘導されたアップレギュレーションを抑える、ことを特徴とする請求項109に記載の方法。
- 前記化学物質又は発疱剤により誘導された損傷は、化学火傷である、ことを特徴とする請求項73に記載の方法。
- 前記化学火傷は、塩素ガス、ホスゲン、アルカリ、又は酸によって引き起こされる、ことを特徴とする請求項111に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:1の位置16、66、及び117の突然変異を含む、ことを特徴とする請求項73乃至112の何れか1つに記載の方法。
- 前記突然変異はCys16Ser、Ala66Cys、及びCys117Valである、ことを特徴とする請求項113に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、発疱剤への曝露後に酸化を受けにくくなる、ことを特徴とする請求項114に記載の方法。
- 前記発疱剤はNMである、ことを特徴とする請求項115に記載の方法。
- 疱疹性角膜症を処置する方法であって、請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド又は請求項33乃至36の何れか1つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 前記疱疹性角膜症は単純疱疹ウイルスによる一次感染によって引き起こされる、ことを特徴とする請求項117に記載の方法。
- 前記疱疹性角膜症は慢性疱疹性角膜症である、ことを特徴とする請求項118に記載の方法。
- 前記疱疹性角膜症は、単純疱疹ウイルスによる感染症に付随する、ことを特徴とする請求項119に記載の方法。
- 単純疱疹ウイルスによる感染症に付随する前記疱疹性角膜症は、神経障害性角膜症を含む、ことを特徴とする請求項120に記載の方法。
- 請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド又は請求項33乃至36の何れか1つに記載の医薬組成物は、1日2回投与される、ことを特徴とする請求項117乃至121の何れか1つに記載の方法。
- 請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド又は請求項33乃至36の何れか1つに記載の医薬組成物は、30日の持続期間にわたり投与される、ことを特徴とする請求項117乃至121の何れか1つに記載の方法。
- 請求項1乃至32の何れか1つに記載の組み換え修飾FGF−1ポリペプチド又は請求項33乃至36の何れか1つに記載の医薬組成物の投与は、結果として角膜潰瘍の治癒、疼痛及び炎症の持続期間の減少、疼痛及び炎症の減少、角膜混濁、もや、瘢痕化、又はそれらの任意の組み合わせの減少をもたらす、ことを特徴とする請求項117乃至123の何れか1つに記載の方法。
- 前記角膜潰瘍は疱疹性角膜潰瘍を含む、ことを特徴とする請求項117乃至124の何れか1つに記載の方法。
- 患者における化学物質又は発疱剤で誘導された損傷を処置又は予防する方法であって、SEQ ID NO:1の位置12、16、66、117、及び134の1つ以上の突然変異を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記化学物質又は発疱剤により誘導された損傷は、眼損傷又は皮膚損傷である、ことを特徴とする請求項126に記載の方法。
- 前記眼損傷は角膜外傷である、ことを特徴とする請求項127に記載の方法。
- 患者の角膜外傷を処置する方法であって、SEQ ID NO:1の位置12、16、66、117、及び134の1つ以上の突然変異を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを患者に投与する工程を含み、前記角膜外傷は化学物質又は発疱剤により誘導され、前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを投与する工程は、角膜の再生を促進し、前記角膜の変性を予防し、及び化学損傷に通じる長期的な後遺症を予防する、方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、角膜組織の変性を予防するために約7日〜約40年の期間にわたって投与される、ことを特徴とする請求項126乃至129の何れか1つに記載の方法。
- 前記角膜組織は、角膜上皮、角膜実質、角膜内皮、又は角膜神経分布を含む、ことを特徴とする請求項130に記載の方法。
- 前記角膜外傷は実質損傷である、ことを特徴とする請求項128に記載の方法。
- 前記実質損傷は実質の瘢痕化及び角膜混濁を含む、ことを特徴とする請求項132に記載の方法。
- 患者の長期角膜外傷を予防する方法であって、SEQ ID NO:1の位置12、16、66、117、及び134の1つ以上の突然変異を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを患者に投与する工程を含み、前記角膜外傷は化学物質又は発疱剤により引き起こされる、方法。
- 前記角膜外傷は角膜内皮損傷である、ことを特徴とする請求項134に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、角膜内皮細胞の機能を増強し、角膜の長期的な変性を予防又は減少する、ことを特徴とする請求項135に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを投与する工程は角膜浮腫及び副次的な前部角膜症を予防する、ことを特徴とする請求項136に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドを投与する工程は、角膜内皮細胞の損失を予防する、ことを特徴とする請求項137に記載の方法。
- 前記角膜外傷は実質損傷である、ことを特徴とする請求項134に記載の方法。
- 前記実質損傷は実質の瘢痕化及び角膜混濁を含む、ことを特徴とする請求項139に記載の方法。
- 前記角膜外傷はマスタードガス角膜症(MGK)である、ことを特徴とする請求項128に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、MGKに関連付けられる組織病理学的疾病の改善をもたらす、ことを特徴とする請求項139に記載の方法。
- 前記組織病理学的疾病は、角膜上皮層の過形成、及び上皮−実質の細胞分離を含む、ことを特徴とする請求項142に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、浮腫の減少、及び角膜びらんの排除をもたらす、ことを特徴とする請求項142に記載の方法。
- 前記角膜びらんは角膜の脱上皮化により特徴づけられる、ことを特徴とする請求項144に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は、角膜の脱上皮化の重症度を低下させる、ことを特徴とする請求項145に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、より迅速な角膜の再上皮化をもたらす、ことを特徴とする請求項146に記載の方法。
- 化学物質又は発疱剤にさらされた患者の眼表面の上皮を再生する方法であって、SEQ ID NO:1の位置12、16、66、117、及び134に1つ以上の突然変異を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの眼投与を含む、方法。
- 前記眼表面の上皮は角膜上皮である、ことを特徴とする請求項148に記載の方法。
- 化学物質又は発疱剤にさらされた患者の眼上皮損傷を予防する方法であって、SEQ ID NO:1の位置12、16、66、117、及び134に1つ以上の突然変異を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの眼投与を含む、方法。
- 前記眼損傷は発疱剤への曝露によって引き起こされた角膜外傷である、ことを特徴とする請求項150に記載の方法。
- 前記角膜外傷は角膜上皮剥離である、ことを特徴とする請求項151に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、発疱剤への曝露後の角膜上皮剥離の重症度の低下をもたらす、ことを特徴とする請求項152に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、浮腫の減少、及び角膜びらんの排除をもたらす、ことを特徴とする請求項153に記載の方法。
- 前記角膜びらんは角膜の脱上皮化により特徴づけられる、ことを特徴とする請求項154に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は、角膜の脱上皮化の重症度を低下させる、ことを特徴とする請求項155に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は結果として、より迅速な角膜の再上皮化をもたらす、ことを特徴とする請求項156に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、最大2週間の期間にわたって、又は角膜上皮の完全再生まで投与される、ことを特徴とする請求項126乃至157の何れか1つに記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの第1の投与量は、発疱剤への曝露後48時間以内に投与される、ことを特徴とする請求項158に記載の方法。
- 前記化学物質は、塩素ガス、ホスゲン、アルカリ、又は酸を含む、ことを特徴とする請求項126乃至157の何れか1つに記載の方法。
- 前記発疱剤は更に、硫黄マスタード(SM)、ナイトロジェンマスタード(NM)、ルイサイト、又はハーフマスタード(2−クロロエチルエチル硫化物(CEES))を含む、ことを特徴とする請求項126乃至157の何れか1つに記載の方法。
- 前記発疱剤はNMである、ことを特徴とする請求項161に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドの投与は、ADAM17の、NMにより誘導されたアップレギュレーションを抑える、ことを特徴とする請求項162に記載の方法。
- 前記化学物質又は発疱剤により誘導された損傷は、化学火傷である、ことを特徴とする請求項126に記載の方法。
- 前記化学火傷は、塩素ガス、ホスゲン、アルカリ、又は酸によって引き起こされる、ことを特徴とする請求項164に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:1の位置16、66、及び117の突然変異を含む、ことを特徴とする請求項126乃至165の何れか1つに記載の方法。
- 前記突然変異はCys16Ser、Ala66Cys、及びCys117Valである、ことを特徴とする請求項166に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、発疱剤への曝露後に酸化を受けにくくなる、ことを特徴とする請求項167に記載の方法。
- 前記発疱剤はNMである、ことを特徴とする請求項168に記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:2及び9−206の何れか1つに明記されるような配列を含む、ことを特徴とする請求項126乃至169の何れか1つに記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:2及び9−204の何れか1つに明記されるような配列を含む、ことを特徴とする請求項126乃至169の何れか1つに記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:205及び206の何れか1つに明記されるような配列を含む、ことを特徴とする請求項126乃至169の何れか1つに記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:2に明記されるような配列を含む、ことを特徴とする請求項126乃至169の何れか1つに記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:205に明記されるような配列を含む、ことを特徴とする請求項126乃至169の何れか1つに記載の方法。
- 前記組み換え修飾FGF−1ポリペプチドは、SEQ ID NO:206に明記されるような配列を含む、ことを特徴とする請求項126乃至169の何れか1つに記載の方法。
- 疱疹性角膜症を処置する方法であって、SEQ ID NO:205及び206の何れか1つに明記されるような配列を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチド、或いはこれを含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 前記疱疹性角膜症は単純疱疹ウイルスによる一次感染によって引き起こされる、ことを特徴とする請求項176に記載の方法。
- 前記疱疹性角膜症は慢性疱疹性角膜症である、ことを特徴とする請求項177に記載の方法。
- 前記疱疹性角膜症は、単純疱疹ウイルスによる感染症に付随する、ことを特徴とする請求項178に記載の方法。
- 単純疱疹ウイルスによる感染症に付随する前記疱疹性角膜症は、神経障害性角膜症を含む、ことを特徴とする請求項179に記載の方法。
- SEQ ID NO:205及び206の何れか1つに明記されるような配列を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチド、或いはこれを含む医薬組成物は、1日2回投与される、ことを特徴とする請求項176乃至180の何れか1つに記載の方法。
- SEQ ID NO:205及び206の何れか1つに明記されるような配列を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチド、或いはこれを含む医薬組成物は、30日の持続期間にわたり投与される、ことを特徴とする請求項176乃至181の何れか1つに記載の方法。
- SEQ ID NO:205及び206の何れか1つに明記されるような配列を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチド、或いはこれを含む医薬組成物の投与は、結果として角膜潰瘍の治癒、疼痛及び炎症の持続期間の減少、疼痛及び炎症の減少、角膜混濁、もや、瘢痕化、又はそれらの任意の組み合わせの減少をもたらす、ことを特徴とする請求項176乃至182の何れか1つに記載の方法。
- 前記角膜潰瘍は疱疹性角膜潰瘍を含む、ことを特徴とする請求項176乃至183の何れか1つに記載の方法。
- 疱疹性角膜症を処置する方法であって、SEQ ID NO:2及び9−204の何れか1つに明記されるような配列を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチド、或いはこれを含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 前記疱疹性角膜症は単純疱疹ウイルスによる一次感染によって引き起こされる、ことを特徴とする請求項185に記載の方法。
- 前記疱疹性角膜症は慢性疱疹性角膜症である、ことを特徴とする請求項186に記載の方法。
- 前記疱疹性角膜症は、単純疱疹ウイルスによる感染症に付随する、ことを特徴とする請求項187に記載の方法。
- 単純疱疹ウイルスによる感染症に付随する前記疱疹性角膜症は、神経障害性角膜症を含む、ことを特徴とする請求項188に記載の方法。
- SEQ ID NO:2及び9−204の何れか1つに明記されるような配列を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチド、或いはこれを含む医薬組成物は、1日2回投与される、ことを特徴とする請求項185乃至189の何れか1つに記載の方法。
- SEQ ID NO:2及び9−204の何れか1つに明記されるような配列を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチド、或いはこれを含む医薬組成物は、30日の持続期間にわたり投与される、ことを特徴とする請求項185乃至190の何れか1つに記載の方法。
- SEQ ID NO:2及び9−204の何れか1つに明記されるような配列を含む組み換え修飾FGF−1ポリペプチド、或いはこれを含む医薬組成物の投与は、結果として角膜潰瘍の治癒、疼痛及び炎症の持続期間の減少、疼痛及び炎症の減少、角膜混濁、もや、瘢痕化、又はそれらの任意の組み合わせの減少をもたらす、ことを特徴とする請求項185乃至191の何れか1つに記載の方法。
- 前記角膜潰瘍は疱疹性角膜潰瘍を含む、ことを特徴とする請求項185乃至192の何れか1つに記載の方法。
- 哺乳動物はヒトを含む、ことを特徴とする請求項176乃至193の何れか1つに記載の方法。
- 哺乳動物はヒトを含む、ことを特徴とする請求項117乃至125の何れか1つに記載の方法。
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