KR20200059224A - 엘라스토머 매트릭스로부터의 치료 활성제의 방출을 변형시키는 방법 - Google Patents

엘라스토머 매트릭스로부터의 치료 활성제의 방출을 변형시키는 방법 Download PDF

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리스토 하카라
피아 하라
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헨리카 코로라이넨
위르키 피흘라야
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Abstract

본 발명은 엘라스토머 매트릭스로부터의 치료 활성제의 방출을 변형시키는 방법으로서, 엘라스토머 매트릭스 및 치료 활성제를 포함하는 코어를 제공하고; 충전제 및 엘라스토머의 총량으로부터 계산된, 20-35 wt-%의 충전제를 포함하는 엘라스토머의 코팅 용액에 코어를 디핑하고; 디핑된 코어를 경화시켜 코팅된 코어를 제공하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에서 디핑은, 5-100 μm의 코팅 두께를 제공하는데 적합한 인발 속도를 사용하여, 코팅 용액을 통해 코어를 인발함으로써 연속 공정으로서 제공되고; 충전제는 실리카, 이산화티타늄, 황산바륨, 탄소 및 그의 혼합물로부터 선택되고; 코어에 포함된 엘라스토머 및 코팅 용액에 포함된 엘라스토머는 독립적으로 폴리(디메틸) 실록산, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA), 폴리우레탄 (PU), 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트 (PHEMA) 및 폴리메틸 메타크릴레이트 (PMMA)로부터 선택된다.

Description

엘라스토머 매트릭스로부터의 치료 활성제의 방출을 변형시키는 방법
본 발명은 엘라스토머 매트릭스, 예를 들어 자궁내 시스템의 저장소의 엘라스토머 매트릭스로부터의 치료 활성제의 방출을 변형시키는 것에 관한 것이다.
엘라스토머 매트릭스는 한동안 치료 활성제, 즉 약물을 위한 저장소로서 사용되어 왔다. 이러한 저장소는 예를 들어 피하 임플란트 및 자궁내 시스템 (IUS)에 사용된다. 치료 활성제의 방출 속도는 엘라스토머 매트릭스에 적절한 물질을 선택하는 것 뿐만 아니라, 엘라스토머로 제조되고 치료 활성제를 포함하는 코어를 코팅하는 것에 의해 제어될 수 있다. 코팅은 전형적으로 또한 치료 활성제의 초기 방출을 제어하는데, 즉 파열 효과를 제한한다. 코팅 물질은 사용되는 치료 활성제 뿐만 아니라 저장소의 목적하는 용도에 따라, 다양한 엘라스토머로 제조될 수 있다. 전형적으로 폴리디메틸실록산 (PDMS) 및 그의 유도체가 저장소 및/또는 코팅에 사용된다.
코어를 코팅하는 전통적인 방법은 얇은 코팅 층을 튜브로서 압출시키고 코어 위에서 "그를 인발하는 것"이다. 이것은 가압된 공기 또는 진공으로 막을 팽창시키거나 또는 적합한 용매에서 막을 팽윤시키고 약물 함유 코어를 막 튜브에 삽입한 후 용매를 제거하는 것에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 가능한 코팅 방법은 압출 코팅이다. 그러나 이러한 널리 공지된 방법은 더 큰 두께 (예컨대 약 150 μm 이상)를 갖는 실리콘 막에만 적합하고 매우 얇은 막 (100 μm 미만)이 필요한 경우에는 상기 방법은 실패한다. 따라서 막 물질 외에, 실리카와 같은 충전제의 첨가 및 막 두께는 약물 방출 속도에 영향을 미치는 중요한 요인이다. 특히 실리콘 중합체에 난용성인 약물, 예컨대 비스테로이드성-항염증 약물 (NSAID)의 경우에는 두꺼운 막에 불충분한 방출 속도가 얻어질 수 있다.
더욱이, 이러한 유형의 제조 방법은 다루기 어려우며 문제로 이어질 수 있다. 또 추가 문제는 코팅이 코어의 외부 표면에 완전히 부착될 수 없어, 이것이 약물 방출에 영향을 주며, 따라서 사용 동안에 문제를 일으킬 수 있다는 점이다.
따라서 엘라스토머 매트릭스로부터의 치료 활성제의 방출을 변형시키기 위한 대안적인 방법을 제공할 필요가 있다. 이러한 방법은 방출 시스템에 매우 얇은 막이 필요한 경우에 적합해야 할 것이다.
따라서 코어 물질에 완전히 부착되는, 약물 함유 코어 상에 얇은 실리콘 엘라스토머 막을 적용하는 방법을 제공할 필요가 있다.
약물 방출은 약물의 물리화학적 특성, 예컨대 분자량 및 소수성에 의존하므로, 본 발명의 추가 목적은 엘라스토머 매트릭스 (코어)로부터의 치료 활성제의 약물 방출을 변형시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 100 μm 미만의 막 두께로, 실리콘 기재 막으로 코팅된 약물 전달 시스템의 제조 방법, 및 이러한 방법에 의해 수득된 제품에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 10 내지 100 μm의 막 두께로, 실리콘 기재 막을 갖는 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 10 내지 100 μm의 막 두께로, PDMS 엘라스토머 막으로 코팅된 엘라스토머 매트릭스 (코어)에 치료 활성제로서 인도메타신을 함유하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
도 1은 본 방법에서 사용가능한 디바이스를 개략적으로 예시한다.
도 2-5는 약물 방출 실험의 일부 결과를 예시한다.
용어 및 정의
본 발명의 문맥에서 하기 용어가 사용된다:
PDMS = 폴리디메틸실록산
엘라스토머 = 충전제를 포함하는 실리콘
PDMS 엘라스토머 = 충전제를 포함하는 PDMS
코어: 코어는 치료 활성제 (약물)를 함유한다. 동의어로 용어 물질(2)이 사용된다.
매트릭스 = 치료 활성제를 위한 담체 물질 -> 치료 활성제를 함유하는 매트릭스 = 코어
코팅 용액: 코팅 용액은 충전제 및 임의적으로 추가 첨가제를 함유하는 (실록산인) 엘라스토머의 용액이다
첨가제: 가교제 및 촉매.
발명의 상세한 설명
본 설명은 엘라스토머 매트릭스로부터의 치료 활성제의 방출을 변형시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은
- 엘라스토머 매트릭스 및 치료 활성제를 포함하는 코어를 제공하고;
- 5-40 wt-% 엘라스토머 및 95-60 wt-% 용매를 함유하는 코팅 용액에 코어를 디핑하고;
- 디핑된 코어를 경화시켜 코팅된 코어를 제공하는 것
을 포함하며;
여기서
- 용매에 용해된 엘라스토머는, 충전제 및 엘라스토머의 총량으로부터 계산된, 20-35 wt-%의 충전제를 포함하고;
- 디핑은, 5-100 μm의 코팅 두께를 제공하는데 적합한 인발 속도를 사용하여, 코팅 용액을 통해 코어를 인발함으로써 연속 공정으로서 제공되고;
- 충전제는 실리카, 이산화티타늄, 황산바륨, 탄소 및 그의 혼합물로부터 선택되고;
- 코어에 포함된 엘라스토머 및 코팅 용액에 포함된 엘라스토머는 독립적으로 폴리(디메틸) 실록산, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA), 폴리우레탄 (PU), 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트 (PHEMA) 및 폴리메틸 메타크릴레이트 (PMMA)로부터 선택된다.
따라서 본 방법은 엘라스토머 매트릭스 및 치료 활성제를 포함하는 코어를 코팅하기 위한 디핑 방법에 관한 것이다. 디핑은, 5-100 μm의 코팅 두께를 제공하는데 적합한 인발 속도를 사용하여, 코팅 용액을 통해 코어를 인발함으로써 연속 공정으로서 수행된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 몇 가지 간단한 실험을 수행함으로써, 적합한 인발 속도를 쉽게 결정할 수 있다. 전형적인 인발 속도는 2.5 내지 25 mm/s의 범위이다. 6-15 mm/s의 인발 속도가 특히 바람직하다. 공정 조건의 몇몇 구체적 조합은 하기 및 실험 섹션에 또한 제공되어 있다. 실제로, 달성된 코팅의 두께는 인발 속도 (인발 속도에 따라 막 두께가 증가함) 뿐만 아니라, 코팅 용액 (예를 들어 그의 점도) 및 어느 정도는 또한 코어가 코팅 용액에서 통과하는 길이에 의해 영향을 받는다. 또한 코팅 용액을 포함하는 용기와 경화 장치 사이의 거리는, 코팅 용액의 점도에 따라, 완성된 코팅의 두께에 영향을 미칠 수 있다.
일단 코어가 코팅 용액을 통과하면, 이는 경화된다. 이와 관련하여 경화는 사용된 엘라스토머에 따라, 중합 및/또는 가교를 의미한다. 경화는 1 단계, 2 단계, 또는 3 단계 또는 그 초과로, 전형적으로는 1 단계 또는 2 단계로 수행될 수 있다. 경화가 하나 초과의 단계로 수행되는 경우, 제1 경화 단계는 코팅 용액이 코어에서 적하하는 것을 방지하기 위해, 바람직하게는 본질적으로 코어가 코팅 용액을 통과한 직후에 수행된다. 이어서 경화 단계의 목표는 추가 처리되고 예를 들어 후-경화를 위해 별도의 디바이스로 이동될 수 있도록 코어 상에 코팅을 고정시키기에 충분한 정도로 코팅 용액을 경화시키는 것이다.
한 실시양태에 따르면, 경화는 광, 및/또는 열을 사용하여 수행되는데, 즉 경화는 적외 방사선, 자외 방사선, 열 또는 그의 임의의 조합에 의해 유도된다. 디바이스의 경화 부분의 치수 및 위치는 사용될 경화 단계의 수 뿐만 아니라 디바이스의 다른 특징, 예를 들어 연속 가공을 위한 것인지 또는 배치 가공을 위한 것인지에 따라 선택된다. 디바이스의 예는 첨부된 도 1에 개략적으로 예시되어 있고 하기에 보다 상세히 설명되어 있다.
엘라스토머가 충분히 액체인 경우에 디핑 공정은 용매 없이 작업될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 용매가 사용되며, 이로써 용매 중 엘라스토머의 농도는 5-40 wt-% 엘라스토머 (60-95 wt-% 용매)의 범위이다. 엘라스토머는 실리카, 이산화티타늄 (TiO2), 황산바륨 (BaSO4), 탄소 및 그의 혼합물로부터 선택된 충전제를 포함한다. 이러한 충전제 중 일부는 착색제로서 또한 공지되어 있다.
충전제 및 실리콘의 혼합물인 엘라스토머는 20-35 wt-%의 충전제 및 65-80 wt-%의 실리콘을 포함한다. 다시 말해서, 충전제의 양은 경화된 코팅이 20-35 wt-% 충전제를 포함하도록 하는 양이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 또한 용매가 코팅 용액에 사용된다. 이 경우에, 코팅 용액 중 용매의 양은 60-95 wt-%일 수 있고 용매는 비-극성 용매로부터 선택된다. 용매는 예를 들어 크실렌, t-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 아세토니트릴, 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 그의 혼합물일 수 있다. 크실렌이 바람직하다. 추가로, 이 경우에, 코팅 용액은 60-95 wt-%의 용매 및 5-40 wt-%의 엘라스토머와 임의적으로 추가 첨가제 (가교제 및 촉매)의 혼합물을 포함한다.
85-90 wt-% 용매를 함유하는 코팅 용액이 바람직하다.
또한, 한 실시양태에 따르면, 코팅 용액 중 엘라스토머의 양은 1-25 wt-%이다. 코팅 용액 중 엘라스토머의 양은 예를 들어 1, 2, 5, 7, 9, 10, 14, 15, 19, 20 또는 22 wt-%에서 2, 5, 7, 9, 10, 14, 15, 19, 20, 22 또는 25 wt-%까지 다양할 수 있다.
코어에 포함된 엘라스토머 및 코팅 용액에 포함된 엘라스토머는 독립적으로 폴리(디메틸) 실록산 (PDMS), 폴리에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA), 폴리우레탄 (PU), 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트 (PHEMA) 및 폴리메틸 메타크릴레이트 (PMMA)로부터 선택되며, 여기서 PDMS가 바람직하다. 따라서 엘라스토머는 상기 언급된 용매에 용해될 수 있고, 바람직하게는 상당한 시간 기간 (전형적으로는 약 1 내지 2시간) 동안 용해된 상태로 유지될 수 있어, 코팅 동안 코팅 용액을 혼합해야 할 필요성을 없애게 하는 것이다.
치료 활성제는 인도메타신, 디클로페낙, 피록시캄, 멜록시캄 및 케토프로펜으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 치료 활성제는 인도메타신 (IND)이다.
치료 활성제 (약물) 함유 코어의 제조는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법에 따라, 예를 들어 블레이드 믹서를 사용하여 약물 분말을 (실리콘) 엘라스토머와 혼합하고 혼합물을 압출시켜 중공 로드를 형성하는 것에 의한다.
한 실시양태에 따르면, 코어에 포함된 엘라스토머는 코팅 용액에 포함된 엘라스토머와 동일하다. 한 바람직한 실시양태에 따르면, 코어 및 코팅 둘 다에서의 엘라스토머는 폴리디메틸실록산 (PDMS)이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 인발 속도는 1-30 mm/s이다. 바람직한 인발 속도는 5 내지 20 mm/s이다. 이어서 코어의 경화 매체 (방사선조사 및/또는 열)에의 노출 시간, 즉 경화 시간은 (경화 디바이스의 크기를 알고 있는 경우에) 쉽게 계산될 수 있고, 예를 들어 10-60 s일 수 있다. 예를 들어, 1 미터의 경화 디바이스의 높이의 경우, 체류 시간은 경화 디바이스 (본 출원의 맥락에서 마찬가지로 용어 경화 오븐 또는 경화 터널이 사용됨)의 가열 파워 용량에 따라, 예를 들어 25-30 s일 수 있다. 실제로, 경화 파워 (예를 들어 열)를 증가시키는 것은 경화에 필요한 시간을 단축시킬 수 있지만, 경화 동안 코어에 형성된 불순물에 또한 영향을 미칠 수 있다.
상기에 언급된 바와 같이, 인발 속도는 코팅의 두께에 영향을 미치지만, 그것에 영향을 미치는 유일한 요인은 아니다. 코어의 코팅 용액에의 노출 시간은 코어가 코팅 용액에서 이동하는 거리, 즉 코팅 용액의 배스의 크기에 의존한다. 한 예에서, 코팅 용액의 배스 또는 용기에서의 체류 시간은 약 7-15초일 수 있다.
두꺼운 층의 코팅이 필요한 경우, 이것은 3가지 상이한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어 용매의 양을 감소시킴으로써 또한 코팅 용액을 보다 점성으로 만들 수 있다.
코팅의 두께를 변형시키는 또 다른 옵션은 인발 속도를 달리하는 것에 의한다. 인발 속도가 높을수록 코팅 용액이 경화 (오븐) 터널에 더 빨리 도달하므로 더 두꺼운 막이 달성되고, 따라서 경화 터널에 도달하는 경우에 더 적은 코팅 용액이 코어로부터 배출된다.
세 번째 옵션은 코팅의 2개 이상의 층을 적용하는 것, 즉 코팅 디바이스를 통해 코어를 2회, 3회, 4회 등으로 통과시키는 것이다. 바람직하게는, 코팅 용액의 각 적용 사이에, 이전 층은 완전히 경화된다. 일부 경우에, 예비-경화 단계 후에만 코팅의 제2 층을 적용하는 것이 또한 가능하다.
도면의 상세한 설명
도 1은 본 방법에서 사용가능한 디바이스를 개략적으로 예시한다. 디바이스는 디바이스의 저부에 위치하는, 코팅될 물질(2)의 제1 코일(1) (본 출원의 맥락에서 마찬가지로 용어 튜브 또는 코어가 사용됨)을 포함한다. 이 물질은 또한 치료 활성제를 함유한다. 이어서 물질(2)은 코팅 용액을 포함하는 용기(3)로 향한다. 그 후, 물질(2)은 경화 부분(4) (경화 터널)으로 향하고, 이는 이러한 실시양태에서 물질(2)이 화살표(5)에 의해 표시된 방향으로 경화 부분(4)을 통과할 수 있도록 서로 대향하여 배치된 2개의 적외 방사선조사기로 이루어진다. 경화 부분(4)에서의 경화 후, 물질(2) (이제 코팅됨)은 제2 코일(6) 상에 배치된다.
(a) 배치 모드 및 (b) 연속 모드 제조 둘 다에 동일한 디바이스 (도 1에 제시된 바와 같음)가 사용될 수 있다. 모드 둘 다에서 물질(2) (코어)은 코팅 용액을 포함하는 용기(3)를 통해 인발된다.
그러나, 배치 모드에서 코팅된 코어는, 경화 부분(4) (경화 터널) 내부에 있는 경우에 제2 코일(6)을 잠시 정지함으로써 중단된다. 다시 말해서 코팅된 코어의 경화 동안 이동(5)은 중단된다.
이와는 반대로, 연속 모드에서는 코팅 뿐만 아니라 경화도 연속적이다. 따라서 연속 모드에서 배치 모드에서와 같은 동일한 방사선을 코팅된 코어 상에 적용하기 위해서는 더 긴 경화 터널 (오븐)이 필요하다.
도 2-5는 하기 실험 섹션에서 보다 상세히 논의될 것이다.
실험 섹션
사용된 물질
본 설명에 따라 코팅될 샘플 (연속 튜브)의 폴리(디메틸) 실록산 코어는 활성제로서 인도메타신 (에스테브 퀴미카(Esteve Quimica)로부터) 및 R972 (파마) 실리카 (에보닉(Evonik)으로부터)를 포함하였다. 코어는 1.0 mm의 내경 및 2.4 mm의 외경을 갖는 중공이었다.
코팅 물질은 크실렌에 희석된 PDMS (폴리디메틸실록산) (트렐리스트(Trelyst)로부터의 사전-제조된 85 wt-% 크실렌 용액)을 포함하였다. 3가지 상이한 농도, 즉 85, 90 및 95 wt-%를 사용하였다. 90 및 95 wt-% 용액은 85 wt-% 크실렌 용액에 추가 크실렌 (머크(Merck)로부터)을 첨가함으로써 제조되었다. 또한, PDMS는 충전제로서 실리카를, 또한 3가지 상이한 농도, 즉 22, 27 및 32 wt-%로 포함하였다. 코팅 용액은 자기 교반기를 사용하여 구성성분을 혼합함으로써 제조되었다.
1. 코팅 공정
1.1 배치 모드의 코팅 공정
코팅은 도 1에 따른 디바이스를 사용하여 수행되었다. 코팅 용액으로 용기(3)를 통한 인발 속도를 설정하고 예비-경화 오븐을 135℃의 온도까지 서서히 가열하였다 (60, 100, 120 및 135℃). 코팅에 2가지 상이한 인발 속도, 즉 2.5 mm/s 및 25 mm/s를 사용하였다.
연속 튜브를 그의 단부 중 하나에 의해 디바이스에 부착시켰다. 디바이스가 배치-모드로 기능하는 동안, 치료 활성제 함유, 연속 폴리(디메틸) 실록산 튜브 (코어)를 경화 오븐의 길이에 상응하는 길이에 대해 코팅 용액을 통해 인발하였는데, 즉 인발은 연속 튜브의 전체 길이가 경화 오븐 내에 있을 때 중단되었다. 본 경우에, 연속 튜브의 각 경화된 부분의 길이는 15 cm였다. 그 후, 연속 튜브는 약 10분 동안 오븐에 두었다.
경화된 연속 튜브의 일부분을, 나머지 연속 튜브로부터 절단하고 절단된 부분을 건조 선반으로 옮겼다. 그 후 최종 경화를 위해 건조 선반을 또 다른 오븐으로 옮겼다. 후-경화 시간은 90 min이었고 온도는 80℃였다.
최종 경화 후, 오븐으로부터 튜브를 제거하고 각 단부로부터 대략 3 cm를 절단하고 무시하였다. 그 후 현미경으로 코팅의 두께를 측정하기 위해 각 단부로부터 얇은 샘플을 절단하였다.
1.2 연속 모드의 코팅 공정
코팅은, 적외 방사선조사를 사용하여, 도 1에 따른 디바이스를 사용하여 수행되었다. (용기(3) 및 경화 터널(4)을 통한) 인발 속도를 설정하고 경화 오븐을 30%의 파워로 설정하였다. 코팅에 몇 가지 상이한 인발 속도, 즉 7 mm/s, 12 mm/s 및 15 mm/s를 사용하였다.
치료 약물 함유 연속 폴리(디메틸) 실록산 튜브 (코어)를 그의 단부 중 하나에 의해 디바이스에 부착시키고 코팅 용액을 통해 인발하였다. 경화 오븐의 길이는 1.0 m였다. 후-경화 시간은 60 min이었고 온도는 105℃였다. 그 후 현미경으로 코팅의 두께를 측정하기 위해 각 단부로부터 얇은 샘플을 절단하였다.
코팅 층의 수, 즉 디핑의 횟수의 효과를 연구하기 위해 추가 샘플을 제조하였다. 이러한 샘플은 그룹 A, B 및 C로 명명하였다. 딥 코팅 용액은 상기에 열거된 바와 같고 (트렐리스트로부터), 엘라스토머 (PDMS 및 충전제)의 양은 필요한 경우에 크실렌 (머크로부터)을 첨가함으로써 달라졌다.
제2 또는 추가 코팅 층을 적용한 경우, 1회 (2회 등) 경화된 연속 튜브의 조각에, 상기 기재된 바와 같이, 최종 경화 후에 제2 (또는 추가) 코팅 단계를 적용하였는데, 즉 각 코팅 층은 추가 층의 적용 전에 경화되었다. 코팅 층을 서로 부착시켰다. 코팅 단계의 수에 따른 막 두께 및 약물 방출을 조사하기 위해 3개의 그룹을 준비하였다.
그룹 A는 크실렌 중, 충전제로서 27 wt-%의 실리카를 함유하는 15 wt-%의 PDMS 엘라스토머를 포함하는 사전-제조된 용액 (트렐리스트로부터)으로 코팅된 샘플로 이루어졌다. 디핑은 1회 수행하였다. 코팅의 총 두께는 0.075 mm였다.
그룹 B는 PDMS 엘라스토머의 농도가 크실렌을 첨가함으로써 10 wt-%로 낮아진 것인 트렐리스트로부터의 a.m. 용액으로 코팅된 샘플로 이루어졌다. 디핑은 2회 수행하였다. 코팅의 총 두께는 0.05 mm였다.
그룹 C는 그룹 B에 사용된 것과 동일한 용액으로 코팅된 샘플로 이루어졌지만 디핑은 3회 수행하였다. 코팅의 총 두께는 0.075 mm였다.
2. IUS 샘플 제조
2.2 IUS 샘플 제조, 배치 모드
코팅된 튜브 (코어)로부터 6 mm의 길이를 갖는 조각을 절단하였다. 각 조각의 중량, 길이 뿐만 아니라 내경 및 외경을 측정하였다.
그 후 코팅된 튜브의 각 조각을 IUS의 T-프레임 상에 배치하였다. 필요한 경우, T-프레임 상에 배치하기 전에 조각을 팽윤시키기 위해 시클로헥산에서 유지시켰다. 시클로헥산이 사용된 경우, 시클로헥산을 증발시키기 위해 조립된 IUS 샘플을 적어도 2시간 동안 휴지시켰다. 조립 후 2개의 상이한 위치에서 각 조각의 길이 뿐만 아니라 각 조각의 내경 및 외경을 측정하였다. 마찬가지로, 조립 후 2개의 상이한 위치에서 코팅의 두께를 측정하였다.
하기 표 1 및 2는 일부 샘플 (샘플 1-20)의 평균 값을 예시하고, 평균은 3개의 병렬 샘플을 기준으로 계산되었다. XYL은 크실렌을 나타내고 TBA는 t-부틸 아세테이트를 나타낸다.
표 1은 코팅 용액에 대한 파라미터 (용매, 용매의 양 및 실리카 함량) 뿐만 아니라 사용된 인발 속도를 제공한다. 코팅된 코어의 중량 뿐만 아니라 코팅의 두께가 또한 제공되어 있다.
표 2는 T-프레임 상의 조립 전 및 후의 코팅된 코어의 치수에 대한 측정 결과를 제공하며, OD는 외경을 나타내고 ID는 내경을 나타낸다.
Figure pct00001
Figure pct00002
2.2 IUS 샘플 제조, 연속 모드
코팅된 튜브 (코어)로부터 6 mm의 길이를 갖는 조각을 절단하였다. 각 조각의 중량, 길이 뿐만 아니라 내경 및 외경을 측정하였다.
그 후 공압 공기가 얇은 강철 핀을 통해 취입되는 조립 툴을 사용하여 코팅된 튜브 (코어)의 각 조각을 IUS의 T-프레임 상에 배치하였다. 조립 후 2개의 상이한 위치에서 각 조각의 길이 뿐만 아니라 각 조각의 내경 및 외경을 측정하였다.
하기 표 3은 일부 샘플 (샘플 21-23)의 평균 값을 예시하고, 평균은 3개의 병렬 샘플을 기준으로 계산되었다. XYL은 크실렌을 나타낸다. 표 3은 코팅 용액에 대한 파라미터 (용매, 용매의 양 및 실리카 함량) 뿐만 아니라 사용된 인발 속도를 제공한다. 코팅된 폴리(디메틸) 실록산 코어의 중량 뿐만 아니라 코팅의 두께 및 코어 중 IND의 농도가 또한 제공되어 있다.
Figure pct00003
표 4는 T-프레임 상의 조립 전의 코팅된 튜브 (코어)의 치수에 대한 측정 결과를 제공하며, OD는 외경을 나타내고 ID는 내경을 나타낸다.
Figure pct00004
3. IUS 샘플로부터의 약물 방출
2에 기술된 바와 같이 제조된 IUS 샘플로부터의 약물 방출은 150 ml 1% 시클로덱스트란 용액을 함유하는 150 ml 병에 각 IUS 샘플 [즉 코팅된 튜브 (코어)의 조각 및 T-바디]을 넣음으로써 연구되었다. 이 용액의 샘플을 일정한 간격으로 빼내고 하기 파라미터를 사용하여 초-고성능 액체 크로마토그래피 (UHPLC) (표준 UHPLC, 예를 들어 애질런트(Agilent) 1290 UHPLC, 인도메타신 분석을 위한 방법)를 실시하였다.
용리액: ACN (0.1%) / HCOOH (45:55)
용리액 속도: 0.5 ml/min
칼럼: UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1x50 mm
칼럼의 온도: + 30℃
검출 파장: 244 nm
샘플 부피: 10 μl
실행 지속시간: 3 min
인도메타신에 대한 머무름 시간은 약 2분이었다.
샘플 1-10에 대한 결과는 도 2에 예시되어 있고, 한편 샘플 11-20에 대한 결과는 도 3에 제시되어 있다. 샘플 21-22의 방출은 도 4에 제시되어 있다. 결과는 일 단위로 표현된 시험의 상이한 지속시간 (세로좌표) 동안 마이크로그램/일 (가로좌표)로서 표현된다.
그룹 A, B 및 C에 대한 결과는 도 5에 제시되어 있고, 시험의 상이한 지속시간 (일 단위, 세로좌표) 동안 마이크로그램/일 (가로좌표)로서 표현된다. 가장 위의 곡선은 그룹 B에 상응하고, 중간 곡선 (가장 김)은 그룹 A에 상응한다. 가장 아래 곡선은 그룹 C에 상응한다. 시험한 병렬 샘플의 수는 그룹 A의 경우에는 10개이고, 그룹 B 및 C의 경우에는 각각 6개였다. 도 5에서의 결과는 시험한 총 병렬 샘플의 약물 방출에 대한 평균 값이다. 시험의 지속시간은 그룹 A의 경우에는 52일이고, 그룹 B 및 C의 경우에는 각각 24일이었다.
방출된 약물 중 불순물 (즉 인도메타신의 분해 생성물)의 총량을 또한 측정하였으며 이는 그룹 A의 경우에 0.12 wt-%, 그룹 B의 경우에 0.09 wt-% 그리고 그룹 C의 경우에 0.10 wt-%였다. 따라서 이중 또는 삼중 경화는 샘플 상의 증가된 열 부하에도 불구하고, 약물에서 불순물의 증가를 초래하지 않았다.

Claims (18)

  1. 엘라스토머 매트릭스로부터의 치료 활성제의 방출을 변형시키는 방법으로서,
    - 엘라스토머 매트릭스 및 치료 활성제를 포함하는 코어를 제공하고;
    - 충전제 및 엘라스토머의 총량으로부터 계산된, 20-35 wt-%의 충전제를 함유하는 엘라스토머를 포함하는 코팅 용액에 코어를 디핑하고;
    - 디핑된 코어를 경화시켜 코팅된 코어를 제공하는 것
    을 포함하며;
    여기서
    - 디핑은, 5-100 μm의 코팅 두께를 제공하는데 적합한 인발 속도를 사용하여, 코팅 용액을 통해 코어를 인발함으로써 연속 공정으로서 제공되고;
    - 충전제는 실리카, 이산화티타늄, 황산바륨, 탄소 및 그의 혼합물로부터 선택되고;
    - 코어에 포함된 엘라스토머 및 코팅 용액에 포함된 엘라스토머는 독립적으로 폴리(디메틸) 실록산, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA), 폴리우레탄 (PU), 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트 (PHEMA) 및 폴리메틸 메타크릴레이트 (PMMA)로부터 선택되는 것인
    방법.
  2. 제1항에 있어서, 코어에 포함된 엘라스토머가 코팅 용액에 포함된 엘라스토머와 동일한 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 엘라스토머가 첨가제로서 가교제 또는 촉매를 함유하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 용액이 용매를 추가로 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 코팅 용액 중 용매의 양이 60-95 wt-%이고, 용매가 크실렌, t-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 아세토니트릴, 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머 매트릭스 중 치료 활성제가 인도메타신, 디클로페낙, 피록시캄, 멜록시캄 및 케토프로펜으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 용액 중 엘라스토머의 양이 5-25 wt-%인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인발 속도가 1-30 mm/s인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 경화가 적외 방사선, 자외 방사선 및 열 중 적어도 하나를 사용하여 수행되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머가 폴리(디메틸) 실록산인 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    - 폴리(디메틸) 실록산의 엘라스토머 매트릭스 및 인도메타신을 포함하는 코어를 제공하고;
    - 충전제 및 엘라스토머의 총량으로부터 계산된, 27 wt-%의 실리카를 함유하는 15% PDMS 엘라스토머를 포함하는 코팅 용액에 코어를 디핑하고;
    - 디핑된 코어를 경화시켜 코팅된 코어를 제공하는 것
    을 포함하며;
    여기서
    - 디핑은, 인발 속도 6 mm/s를 사용하여, 코팅 용액을 통해 코어를 인발함으로써 연속 공정으로서 제공되며, 여기서 코팅 용액의 용매는 크실렌인
    방법.
  12. 제11항에 있어서, 코어가 치료 활성 약물 및 엘라스토머 매트릭스의 총량으로부터 계산된 25 wt-% 인도메타신을 함유하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    - 폴리(디메틸) 실록산의 엘라스토머 매트릭스 및 인도메타신을 포함하는 코어를 제공하고;
    - 충전제 및 엘라스토머의 총량으로부터 계산된, 27 wt-%의 실리카를 함유하는 10% PDMS 엘라스토머를 포함하는 코팅 용액에 코어를 디핑하고;
    - 디핑된 코어를 경화시켜 코팅된 코어를 제공하는 것
    을 포함하며;
    여기서
    - 디핑은, 인발 속도 15 mm/s를 사용하여, 코팅 용액을 통해 코어를 인발함으로써 연속 공정으로서 제공되며, 여기서 코팅 용액의 용매는 크실렌인
    방법.
  14. 제13항에 있어서, 코어가 치료 활성 약물 및 엘라스토머 매트릭스의 총량으로부터 계산된 45 wt-% 인도메타신을 함유하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    - 폴리(디메틸) 실록산의 엘라스토머 매트릭스 및 인도메타신을 포함하는 코어를 제공하고;
    - 충전제 및 엘라스토머의 총량으로부터 계산된, 27 wt-%의 실리카를 함유하는 15% PDMS 엘라스토머를 포함하는 코팅 용액에 코어를 디핑하고;
    - 디핑된 코어를 경화시켜 코팅된 코어를 제공하는 것
    을 포함하며;
    여기서
    - 디핑은, 인발 속도 13 mm/s를 사용하여, 코팅 용액을 통해 코어를 인발함으로써 연속 공정으로서 제공되며, 여기서 코팅 용액의 용매는 크실렌인
    방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅의 두께가 0.03 내지 0.09 mm인 방법.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 경화 시간이 배치 모드로 수행되고, 경화 시간이 10-60초인 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 경화 시간이 연속 모드로 수행되고, 경화 시간이 100-150초인 방법.
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