KR20200039677A - 몬테루카스트 및 홍합 접착 단백질과의 조합물을 포함하는 국소 제형 - Google Patents

몬테루카스트 및 홍합 접착 단백질과의 조합물을 포함하는 국소 제형 Download PDF

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Abstract

몬테루카스트, 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 국소 약제학적 제형뿐만 아니라, (a) 적어도 하나의 홍합 접착 단백질 또는 이의 유도체; 및 (b) 몬테루카스트, 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조합 제품이 제공된다. 본 제형 및 조합 제품은 상처, 화상, 건선, 여드름 및 아토피 피부염을 비롯한, 염증, 염증성 장애 및/또는 염증을 특징으로 하는 병태의 치료를 위한 직접적인 국소 투여에 특히 유용성이 있다.

Description

몬테루카스트 및 홍합 접착 단백질과의 조합물을 포함하는 국소 제형
본 발명은 신규한 약제학적 조합물 및 신규한 약제학적 용도 및 조성물에 관한 것이다.
염증은 전형적으로 예를 들어 미생물, 특정 항원, 손상된 세포 또는 물리적 및/또는 화학적 인자의 침입에 대한 국소화된 조직 반응을 특징으로 한다. 염증성 반응은 조직 치료를 개시할 뿐만 아니라 해로운 작용제 및 손상된 조직 둘 모두를 파괴, 희석 또는 격리시키는 역할을 하는 정상적으로 보호적 기전이다.
염증은 물리적 외상, 감염, 일부 만성 질환 (예를 들어, 건선 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환) 및/또는 외부 자극에 대한 화학적 및/또는 생리학적 반응 (예를 들어, 알레르기 반응의 일부)으로부터 발생할 수 있다. 염증성 매개체가 혈류 및 국소 혈관의 팽창을 증가시켜, 발적 및 열, 체액의 삼출을 초래하고, 종종 국소 부종, 염증성 부위로의 백혈구 이동 및 통증을 초래하는, 복잡한 일련의 사건이 포함될 수 있다.
많은 병태/질환은 비정상적인 조직-손상 염증을 특징으로 하고, 및/또는 그에 의해 야기된다. 이러한 병태는 전형적으로 면역 방어 기전의 활성화를 특징으로 하여, 숙주에게 이로운 것보다 더 해로운 영향을 초래하며, 일반적으로 다양한 정도의 조직 발적 또는 충혈, 팽윤, 고열, 통증, 가려움증, 세포사, 조직 파괴, 세포 증식 및/또는 기능 상실과 연관된다. 그 예는 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 사구체신염 및 이식 거부를 포함한다.
전형적으로, 복잡한 일련의 사건은 국소 혈관의 팽창을 통해 증가된 혈류와 같은 염증성 변화를 초래하여, 발적 및 열, 백혈구 및 혈장의 유출을 유발하며, 종종 국소적 팽윤, 감각 신경의 활성화 (일부 조직에서 통증 초래) 및 기능 상실을 유발한다. 이들 염증성 변화는 혈관활성 아민, 사이토카인, 보체 인자 및 반응성 산소 종과 같은 염증성 매개체와 함께 호중구, 단핵구, 대식세포 및 림프구 같은 세포를 포함하는 일련의 세포 및 생화학적 사건에 의해 촉발된다.
무엇보다도, 염증은 상처 치유 과정에서 중요한 역할을 한다. 따라서 상처와 화상은 염증이 연관되어 지는 병태로 분류될 수 있다. 당 업계의 통상적인 사고는 항염증성 약물은 이것이 상처 치유의 진행에 해로울 수 있으므로 개방 상처에 직접적으로 적용해서는 안된다는 것이다.
Mytilus edulis 발 단백질 (mefp)으로도 알려진, 홍합 접착 단백질 (MAP)은 Mytilus edulis, Mytilus coruscus 및 Perna viridis와 같은 해양 조개류 종에 의해 분비되는 단백질이다. 접착 단백질은 그것이 생성되어 저장되는 족사 선에서 홍합에 의해 분비된다. 바위와 같은 고형물의 표면뿐만 아니라 금속, 목재, 유리 등과 같은 다른 고형 물체 상에 분비될 때, 홍합을 고형 물체에 고정시키는 방수 결합이 형성된다. 홍합은 전형적으로 해안 암초 또는 선박의 바닥에 군을 지어서 부착된다. 결합은 엄청나게 강력하여 해안에서의 파도 영향에 저항하는 능력이 있다.
Mytilus edulis, Mytilus galloprovincialis, Mytilus californias 및 Perna viridis에 대한 연구는 따라서 홍합에서 추출한 11개의 별개의 접착 단백질 하위유형: mfp-1 (종종 "mefp-1"로 언급됨, 이후 상호교환적으로 사용됨), mfp-2/mefp-2, mfp-3/mefp-3, mfp-4/mefp-4, mfp-5/mefp-5, mfp-6/mefp-6; 콜라겐 pre-COL-P, pre-COL-D 및 pre-COL-NG; 및 홍합 발 매트릭스 단백질 PTMP (근위 스레드 매트릭스 단백질) 및 DTMP (원위 근위 스레드 매트릭스 단백질)를 지금까지 확인했다. 예를 들어, Zhu et al, Advances in Marine Science, 32, 560 (2014) 및 Gao et al, Journal of Anhui Agr. Sci., 39, 19860 (2011)) 참고.
모든 홍합 접착제 단백질(이의 하위-유형을 포함)은 이들이 다음을 포함한다는 점에서 2가지 구조적 특징을 갖는다: (1) 단백질이 (NH2 말단으로 인해) 높은 양전하 장입을 수반하도록 하는, 라이신; (2) 그것의 카테콜 부분이 강한 공유 결합의 형성 및 결과적으로 홍합 접착 단백질이 고형 표면에 결합하는 능력을 담당하는, 3,4-디하이드록시페닐알라닌 (DOPA, 도파민).
홍합 접착 단백질 생성물에 기반한 제품은 현재 제한된 수의 분야 (조직 결합제 및 상처와 화상의 치료로서의 미세-세포 결합을 포함함)에서 사용된다. 상업용 제품은 홍합 접착 단백질의 용액으로 직접적으로 사용되거나 사용 이전에 용해를 위해 동결-건조된 분말로 저장된다.
몬테루카스트는 계절성 알레르기 증상의 유지 치료 및 예방을 위해 위장관에 경구로 투여되는 경구-활성 비-스테로이드성 면역조절 화합물이다 (예를 들어, Hon et al, Drug Design, Development and Therapy, 8, 839 (2014) 참고). 그것은 기도에서 시스테인의 류코트리엔 수용체 CysLT1 상에서 주로 류코트리엔 D4 (뿐만 아니라 류코트리엔 C4 및 E4)의 작용을 차단함에 의해 작용한다.
다양한 다른 염증성 질환의 치료에서의 그것의 잠재적인 사용이 문헌에 기술되어 있지만, 본 출원인의 지식에 따르면, 몬테루카스트는 염증을 치료하기 위해, 예를 들어, 피부로 국소적으로 투여된 적은 없다.
또한, 본 출원인의 지식에 따르면, 예를 들어, 염증을 치료하기 위해 특히 홍합 접착 단백질 및 몬테루카스트를 포함하는 조합 제품(combination product)의 사용은 선행 기술에 구체적으로 개시되어 있지 않다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기를 포함하는 조합 제품이 제공된다:
(a) 적어도 하나의 홍합 접착 단백질 또는 유도체, 예컨대 이의 약제학적으로-허용가능한 유도체; 및
(b) 몬테루카스트, 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 용매화물,
이 조합 제품은 이하에서 "본 발명에 따른 조합 제품"로 지칭된다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "홍합 접착 단백질"은 본 명세서에 언급된 것들 및 바람직하게는 Mytilus edulis (청색 홍합)을 포함하는 홍합 종으로부터 유래될 수 있는 임의의 접착 단백질을 포함한다.
본 용어는 따라서 홍합으로부터 유래되거나 유래될 수 있는 모든 하위유형, 예컨대 콜라겐 pre-COL-P, pre-COL-D 및 pre-COL-NG, 홍합 발 매트릭스 단백질 PTMP 및 DTMP, 그리고, 더 바람직하게는, mfp 또는 mefp, 예컨대 mefp-2, mefp-3, mefp-4, mefp-5, mefp-6 그리고 특히 mefp-1을 포함하는 전장 단백질을 포함하고, mefp와 같은 임의의 이들 단백질의 혼합물 또는 조합물을 포함한다. 상기 언급된 MAP 하위-유형의 혼합물/조합물이 본 발명에 따른 MAP "성분"으로 제공될 수 있지만, 본 발명자들은 주요한 MAP 하위-유형 (예를 들어 mefp-1)의 순도가 임의의 이러한 혼합물의 총량 중 적어도 25중량 %인 것을 선호한다.
본 발명의 조합 제품의 필수적인 요소인 적어도 하나의 홍합 접착 단백질은 이하에서 적어도 하나의 "MAP"로 지칭된다. 홍합 접착 단백질은 집합적으로 또는 별도로, "MAP"로 이하에서 함께 지칭된다.
자연 발생 MAP를 추출, 제조, 분리 및 정제하는 알려진 방법, 예를 들어 혼합된 흡착 크로마토그래피 (중국 특허 번호 ZL200710179491.0 참고), 카복시메틸 이온 교환 크로마토그래피 (중국 특허 번호 ZL200710179492.5 참고), 및/또는 염석 및 투석 (중국 특허 번호 ZL200910087567.6)이 이용될 수 있다. MAP의 상업적 공급원은 USUN Bio Co. (중국; MAP Medical Device®로 시판됨), BD Biosciences (미국), Kollodis (대한민국) 및 Biopolymer (스웨덴)를 포함한다. MAP는 알려진 재조합 DNA 방법을 사용하여 대안적으로 생산될 수 있다.
MAP의 유도체는 생물학적 막, 예컨대 피부 장벽 또는 점막 표면을 통해 보다 용이한 침투를 가능하게 할 수 있는, 단리된 약제학적으로-허용가능한 유도체, 예컨대 보다 낮은 분자량 생성물 (예를 들어 약 500 Da 내지 약 2,000 (예를 들어 약 1,200, 예컨대 약 800) Da의 범위인 분자량을 갖는 것을 포함한다. 이러한 유도체는 또한 자연 발생 MAP에서 확인되고, 화학적 및/또는 생물학적 과정들 (예를 들어 자연 발생 MAP의 화학적 변형, 또는 직접적인 합성)에 의해 합성될 수 있는 서열과 동일하거나 또는 그의 (예를 들어 사소한) 변이체인 아미노산 서열을 포함하는 다른 화합물을 포함할 수 있다. "자연 발생 MAP에서 확인된 아미노산 서열의 (예를 들어 사소한) 변이체"로는, 본 발명자들은 관련된 자연적으로-발생하는 MAP의 필수 특성에 측정가능한 정도로 부정적으로 영향을 주지 않는 이들 서열에서의 변동을 의미한다.
MAP의 유도체는 서열: Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys의 데카펩타이드인 "MAP 펩타이드" 및 이의 염 (예를 들어 양이온성 염)을 포함한다 (Waite, Int. J. Adhesion and Adhesives, 7, 9 (1987) 참고). MAP 펩타이드는 자연 발생 MAP의 저분자량 유도체로 유래 및/또는 단리될 수 있거나, 또는, 예를 들어 Yamamoto in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 613 (1987)에 의해 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 또한 Dalsin et al, J. Am. Chem. Soc., 125, 4253 (2003)을 참조한다.
MAP의 이러한 유도체는 본 발명에 따른 조합 제품에서 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 이러한 유도체, 및/또는 상기 언급된 전장 MAP 중 하나 이상과 조합하여 이용될 수 있다.
언급될 수 있는 몬테루카스트의 약제학적으로-허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 종래의 수단에 의해, 예를 들어, 선택적으로 염이 불용성인 용매, 또는 배지에서 적절한 산 또는 염기의 하나 이상의 등가물과 활성 성분의 반응, 이어서 표준 기술을 사용하여 (예를 들어 진공에서, 냉동-건조에 의하거나 또는 여과에 의해) 상기 용매, 또는 상기 배지의 제거에 의해 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 또 다른 반대 이온과 염의 형성에서 활성 성분의 반대 이온을 교환함에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 염은, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 바이설페이트, 말레에이트, 메실레이트, 토실레이트, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘, 또는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 몬테루카스트의 바람직한 염은 나트륨 염 및 디사이클로헥실아민 염을 포함한다.
몬테루카스트는 거울상이성질체로-풍부한 형태로 이용될 수 있다. "거울상이성질체로-풍부한"으로는, 본 발명자는 하나의 이성질체가 다른 것보다 큰 비율로 존재하는 몬테루카스트의 거울상이성질체의 임의의 혼합물을 각각 의미한다. 예를 들어, 90% 초과의 광학 순도를 갖는 몬테루카스트의 거울상이성질체 (거울상이성질체 과잉; e.e.)가 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 조합 제품은 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 용매화물과 공조하여 적어도 하나의 MAP 또는 이의 (예를 들어 약제학적으로-허용가능한) 유도체의 투여를 제공하고, 따라서 별도의 제형으로 제시될 수 있고, 여기서 이들 제형 중 적어도 하나는 MAP/유도체를 포함하고, 적어도 하나는 몬테루카스트/염/용매화물을 포함하거나, 또는 조합된 제제로 제시 (즉 제형화)될 수 있다 (즉 MAP/유도체 및 몬테루카스트/염/용매화물을 포함하는 단일 제형으로 제시된다).
따라서, 하기가 추가로 제공된다:
(1) 적어도 하나의 MAP 또는 이의 유도체; 몬테루카스트, 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 용매화물; 및 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 제형 (이 제형은 이하에서 "조합된 제제"로 칭함); 및
(2) 다음 성분을 포함하는 키트 부품:
(A) 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 적어도 하나의 MAP 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 제형; 및
(B) 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 몬테루카스트, 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제형,
여기서 성분 (A) 및 (B)는 각각 서로 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 상기에서 정의된 바와 같은 키트 부품을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기에서 정의된 바와 같은 성분 (A)를 상기에서 정의된 바와 같은 성분 (B)와 회합시키고, 따라서 서로 함께 투여하기에 적합한 두 성분을 제공하는 단계를 포함한다.
두 성분을 서로 "회합하게 하는" 것은, 본발명자들은 키트의 일 부분의 성분 (A) 및 (B)가 다음과 같이 될 수 있는 것을 포함한다:
(i) 병용 요법에서 서로 함께 사용하기 위해 후속적으로 합해지는, 별도의 제형으로 (즉, 서로 독립적으로) 제공되거나;
(ii) 병용 요법에서 서로 함께 사용하기 위해 "조합 팩"의 별도의 성분으로 함께 포장되고 제시된다.
따라서, 다음을 포함하는 키트 부품이 추가로 제공된다:
(I) 본 명세서에서 정의된 바와 같은 성분 (A) 및 (B) 중 하나; 이와 함께
(II) 두 성분 중 하나의 성분을 다른 하나의 성분과 함께 사용하도록 하는 설명서.
본 명세서에 기재된 키트 부품은 반복 투약을 제공하기 위해 적절한 양/용량의 MAP/유도체를 포함하는 1 초과 제형, 및/또는 적절한 양/용량의 몬테루카스트/염/용매화물을 포함하는 1 초과 제형을 포함할 수 있다. 1 초과 제형 (어느 하나의 활성 화합물을 포함함)이 존재하는 경우, 이러한 제형은 어느 하나의 화합물의 용량, 화학 조성물(들) 및/또는 물리적 형태(들)의 관점에서 동일할 수 있거나, 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 키트 부품에 관하여, "함께 투여"로는, 본 발명자들은 MAP (또는 이의 유도체) 및 몬테루카스트 (또는 이의 염/용매화물)를 포함하는 각각의 제형이 관련된 병태의 치료의 과정에 걸쳐 순차적으로, 별도로 및/또는 동시에 투여된다는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 조합 제품에 관하여, 용어 "함께 투여"는 조합 제품의 두 성분 (MAP 및 몬테루카스트)이 시간상 함께, 또는 충분히 밀접하게 (선택적으로 반복적으로) 투여되어, 동일한 치료 과정에 걸쳐서 MAP를 포함하는 제형 또는 몬테루카스트를 포함하는 제형이 다른 성분의 부재하에 단독으로 (선택적으로 반복적으로) 투여되는 경우보다 관련 병태의 치료 과정에서 더 큰 환자에게 유리한 효과를 제공할 수 있다는 것을 포함한다. 조합물이 특정 병태와 관련하여, 그리고 치료 과정에 걸쳐서 더 큰 유익한 효과를 제공하는지 여부의 결정은 치료 또는 예방되는 병태에 따라 결정될 것이지만, 당업자에 의해 일상적으로 달성될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 키트 부품의 맥락에서, 용어 "함께"는 두 제형 중 하나 또는 다른 제형이 다른 성분의 투여와 같이, (선택적으로 반복적으로) 전, 후 및/또는 동시에 투여될 수 있음을 포함한다. 이 맥락에서 사용될 때, 용어들 "동시 투여된" 및 "과 같이 투여된"은 관련된 MAP 및 몬테루카스트의 개별 용량이 서로 48 시간 (예를 들어 24 시간) 내에 투여되는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 조합 제품은 염증의 치료에서 유용성을 찾는다. "염증의 치료"는 원인에 무관하게 신체의 모든 기관 (연조직, 관절, 신경, 혈관계, 내부 기관, 특히 점막 표면, 특히 피부를 포함함)에서의 염증의 치료를 포함하고 또한 모든 그러한 염증성 장애 또는 상태, 및/또는 염증을 특징으로 하는 장애 또는 병태 (예를 들어, 증상 같은 것)를 포함한다.
염증성 병태는 숙주에게 이로운 것보다 더 해로운 효과를 초래하는, 면역 방어 기전의 활성화를 특징으로 할 수 있다 (그리고 전형적으로 활성화이다). 이러한 병태는 가변 정도의 조직 적열상태 또는 충혈, 팽윤, 이상고열, 통증 (통증을 포함함), 체액의 삼출, 가려움 (소양증), 세포사 및 조직 파괴, 세포 증식, 및/또는 기능 손실과 일반적으로 연관된다.
언급될 수 있는 염증성 병태는 동맥염, 진성 당뇨병, 대사 증후군, 주사비, 천식 및 알러지, 강직 척추염, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 통풍 관절염, 염증성 장 질환 (예컨대 크론병 및 궤양성 대장염), 다발성 경화증, 골관절염, 췌장염, 전립선염, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 건염, 윤활낭염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 낭창, 포도막염, 두드러기, 혈관염, 비만세포증, 당뇨병성 혈관 합병증, 편두통, 죽상경화증 및 연관된 심혈관 장애를 포함한다. 구체적으로 언급될 수 있는 질환 상태는 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다.
더욱 특히 언급될 수 있는 염증성 병태는 피부 또는 점막 (경구, 비강, 안구, 질, 자궁경부 및/또는 항문직장 점막, 더 상세하게는 경구 또는 비강 점막을 포함함)의 염증, 예컨대 감염 (예컨대 바이러스 및/또는 박테리아 감염), 또는 알러지성/아토피성 증상 (예컨대 비염, 인두염, 치주염, 치은염, 안염, 결막염, 피부염, 두드러기 (두드러기들) 및 음식 알러지)으로부터 유발된 염증; 및 다른 염증성 병태, 예컨대 헤르페스, 약물 발진, 다형 광발진, 햇볕 화상, 피부암 (홍반-유사 피부 병변)의 조기 징후, 병리적 탈모 (피부 이식에 따른 것을 포함함), 화학 발진, 건선, 홍반 다형성, 모낭염, 습진 및 외부 귀염증을 포함한다.
더 상세하게는, 본 발명에 따른 조합 제품은 염증, 및/또는 염증이 연관되는 것을 특징으로 하는 특정 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 병태는 상처 (마찰 (긁힘), 절개 (수술적 절개를 포함함), 열상, 관통, 찢김, 타박상 및 흉터를 포함함), 화상 (화상에 따른 수술, 예컨대 피부 이식으로부터 초래되는 염증을 포함함), 및 다른 병태, 예컨대 치질을 포함할 수 있다.
피부 또는 점막의 상처는 막 표면에 대한 내부 또는 외부의 물리적 손상으로부터 생길 수 있거나, 또는 (즉, 근본적인 생리적 장애의 증상으로 인해) 야기될 수 있다.
물리적 (예를 들어 "개도") 상처는 날카로운 물체 (절단, 절개, 관통) 또는 둔한 물체/기계적 힘 (열상, 찰과상, 찢김), 물리적 타격 (멍), 열 또는 화학 물질 (화상 및 물집), 자외선 (햇볕 화상), 추위 (얼음박이 또는 동상)에 의해 야기될 수 있다. 상처는 표층일 수 있거나 (표피 및/또는 진피에만 손상) 전체 두께 상처일 수 있다 (표피 및/또는 진피 아래의 손상). 심각한 경우, 근육, 뼈, 관절 및 심지어 내부 장기와 같은 피하 및/또는 점막하 조직이 손상될 수 있다.
본 발명의 조합 제품은 상처 자체 및 치유 과정과 연관된 염증, 고통 (통증을 포함함) 및/또는 소양증 (가려움)을 치료하기 위해 사용될 수 있을 뿐만 아니라 이들은 상처로부터 체액의 삼출, 감염의 위험을 예방 및 흉터 및 멜라닌 색소 침착과 같은 염증 및/또는 상처 치유 과정으로 인한 생리적 반응의 예방을 위해 사용될 수 있다.
흉터는 염증 및/또는 상처 치유의 결과이고 이러한 염증/치유의 결과인 섬유성 조직의 형성에 대한 일반적인 용어이다.
본 발명의 조합 제품은 또한 염증 및/또는 상처 치유로부터 유래하는 멜라닌 색소침착의 생산의 억제에 유용할 수 있다. 본 발명의 조합 제품은 또한 멜라닌 색소침착, 예컨대 기미, 주근깨, 흑색종, 뺨의 발진 및 다른 색소침착, 흑색종 피부암, 및 태양에의 노출에 의해 야기된 색소침착 또는 여드름 같은 피부 질환과 연관된 장애의 억제에 유용할 수 있다.
상처는 또한 질환 또는 장애의 결과로 발생할 수 있다. 이러한 것은 피부 및 점막의 물질 및/또는 궤양을 포함할 수 있다. 이들은 종종 오래 지속되고 치료하기 어려운 일반적인 상태이다. 피부 조직은 종종 손상, 제거, 액화, 감염될 수 있고 및/또는 괴저성일 수 있다. 궤양은 특히 감염되어 치유가 어렵고 비용이 많이 드는 경우 건강에 이차적인 결과를 초래할 수 있다. 또한 환자에게 상당한 심리적 스트레스와 경제적 손실을 유발할 수 있으며 일반적인 복지와 삶의 질 둘 모두에 영향을 미친다.
대안으로, 본 발명에 따른 조합 제품이 특정 유용성을 갖는 염증성 피부 병태 또는 질환은 건선, 여드름, 습진 및 피부염, 특히 알러지성/아토피 피부염을 포함한다.
건선은 재발하는 경향이 있는 만성 염증성 피부 질환이다 (일부 환자는 그 평생 동안 치유되지 않는다). 건선의 임상 증상에는 주로 홍반과 비늘이 포함된다. 이것은 전신에 걸쳐 발생할 수 있지만 두피와 사지에서 더 통상적으로 관찰된다.
여드름은 여포성 (모발피지샘 단위) 만성, 염증성 피부 질환으로, 그 발생은 과지방증, 차단된 모발피지샘 관 (폐쇄 및 개방 면포를 포함함), 박테리아 감염 및 염증성 반응과 같은 주요 인자와 밀접한 관련이 있고, 얼굴의 여러 형태의 피부 병변을 특징으로 하여, 청소년기 동안 발생하는 경향이 있다. 따라서 용어 여드름은 규칙적 여드름 및 장미 여드름 (즉, 구리 코)를 포함한다.
습진은 다양한 내부 및 외부 인자에 의해 야기된 강한 가려움을 갖는 피부 염증성 반응이다. 이것은 급성, 아-급성, 및 만성의 3가지 상이 있다. 급성기에서, 삼출물의 생성 경향이 있으며, 반면 만성기는 침윤 및 비대를 포함한다. 피부 병변은 종종 가렵고 쉽게 재발한다.
피부염은 거침, 적열상태, 가려움, 습진, 및 건조를 특징으로 하는 일반 피부 질환이다. 피부염으로 인한 작은 덩어리, 난치성 궤양 및 침착된 점은 즉시 치료하지 않으면, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 및 악성 흑색종으로 진행될 수 있다. 피부염은 서브스턴스 (접촉 피부염) 또는 알러지 (알러지성/아토피 피부염)를 포함한 다양한 내부 및 외부 감염성 또는 비-감염성 인자에 의해 야기될 수 있다. 또한 지루성 피부염 (지루성 습진) 및 모든 형태의 스테로이드-의존적 피부염 (광-감수성 지루성, 입주위 피부염, 주사비-유사 피부염, 스테로이드-주사비, 스테로이드-유도된 주사비, 주사비, 스테로이드 피부염 유사 주사비, 국소 코르티코스테로이드-유도된 주사비-유사 피부염 및, 더 상세하게는, 국소 코르티코스테로이드 (그것의 조절되지 않는 사용, 남용 또는 오용을 포함함)로 장기간 치료 후 안면 영역에서 홍조, 홍반, 모세혈관확장증, 위축증, 구진 및/또는 농포에 의해 특징되는 바와 같은, 안면 코르티코스테로이드 중독성 피부염 (FCAD) 또는 안면 코르티코스테로이드-의존적 피부염 (FCDD) 포함; 예를 들어, Xiao et al, J. Dermatol., 42, 697 (2015) 및 Lu et al, Clin. Exp. Dermatol., 35, 618 (2009) 참고)이 포함된다.
본 발명에 따른 조합 제품은 일반적으로 그리고 구체적으로 본 명세서에 언급된 것들을 포함하는 다양한 상태에 의해 유발되는 홍반, 적열상태 및 팽윤, 부종, 블리스터, 및 수포성 유천포창을 경감시키는 데 긍정적인 효과를 가질 수 있으며, 피하 조직 유체의 삼출을 억제할 수 있고 이러한 염증성 병태로 인한 가려움증 및 통증을 억제하는 것이 밝혀졌다.
언급될 수 있는 다른 염증성 병태는 하기를 포함한다:
(a) 점막 염증, 예컨대 경구 점막염, 아프타 궤양, 중이염, 후두염, 기관염, 식도염, 위염, 장염 및 전장염 (세균이질, 만성 아메바성 이질, 주혈협충병, 비특이적 궤양성 대장염 및 국한성 장염을 포함함), 자궁경염 및 자궁경내막염, 자궁내막염, 흡입 손상 및 동종의 것에 의해 야기된 염증뿐만 아니라 암, 및 점막 표면, 예컨대 구강, 비인두, 귀, 목, 기관, 위장관, 자궁경부, 등에서의 것들에 영향을 주는 감염 (예를 들어 바이러스성 감염, 예컨대 흔한 감기 또는 인플루엔자)과 연관된 점막 염증.
(b) 예를 들어 뼈 및 관절의 골절, 화농성 감염과 연관된 정형외과 염증, 류마티스성 뼈 질환, 뿐만 아니라 화농성 골수염 (급성, 만성, 국소화, 경화, 외상후), 화농성 관절염; 뼈 종양 (골종, 골모양 골종, 연골종), 뼈 낭포, 파골세포종, 일차 뼈 육종 (골육종, 연골육종, 골섬유육종, 유잉 육종, 비-호지킨 림프종, 골수종, 척색종), 전이성 뼈 종양, 뼈의 종양-유사 병변 (뼈 낭종, 동맥류 뼈 낭종, 호산구 육아종, 섬유형성이상); 및 류마티스성 관절염에 의해 야기된 염증.
(c) 신경 염증, 예컨대 주변 다발신경염, 안면 신경염, 주변 신경염, 피하 신경염, 척골 신경염, 늑골간 신경염, 등.
(d) 피하 및 점막하 연조직 염증, 예컨대 근염, 인대염, 건염, 지방층염 피막염, 림프절염, 선천성염, 편도선염, 윤활막염, 근막염, 및 근육, 인대, 근막, 힘줄, 막의 활막, 지방, 관절 캡슐, 및 림프양 조직의 손상, 타박상 또는 열상에 의해 야기된 연조직 염증.
(e) 혈관 염증, 예컨대 알러지성 백혈구파괴성 혈관염, 알러지성 피부 혈관염, 결절성 다발동맥염, 혈전성 혈관염, 육아종 혈관염, 림프구성 혈관염, 혈액 조성에서 비정상이 있는 혈관염, 및 류마티스성 혈관염, 뿐만 아니라 알러지성 백혈구파괴성 혈관염, 결절성 다발동맥염, 혈전성 혈관염, 육아종 혈관염, 림프구성 혈관염, 혈액 조성에서 비정상이 있는 혈관염, 및 류마티스성 혈관염에 의해 야기된 혈관 암과 연관된 혈관 염증.
(f) 비제한적으로 심막염, 심근염, 심내막염, 폐렴, 간염, 비장염, 신염 췌장염, 방광염, 난소염, 전립선염 및 위궤양의 치료를 포함한, 심장, 위, 장, 폐, 간, 비장, 신장, 췌장, 방광, 난소, 및 전립선과 같은 내부 장기의 염증.
본 발명의 추가 양태에 따르면 염증, 염증성 장애, 및/또는 염증을 특징으로 하는 장애/병태 (예를 들어 증상)의 치료 방법이 제공되고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 조합 제품의 투여를 포함한다.
의심할 여지를 없애기 위해, 본 발명의 맥락에서, 용어들 "치료", "요법" 및 "요법 방법"은 치료적, 또는 일시적 처방, 이를 필요로 하는 환자의 치료뿐만 아니라 예방적 처리 및/또는 염증 및/또는 염증성 장애에 민감한 환자의 진단을 포함한다.
"환자"는 파충류 및, 바람직하게는 포유동물 (특히 인간) 환자를 포함한다.
본 발명에 따르면, MAP/유도체 및 몬테루카스트/염/용매화물은 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 투약 형태(들)에 화합물(들)을 포함하는 약제학적 제제의 형태로, 국소적으로 또는 전신으로, 예를 들어 경구로, 정맥내로 또는 동맥내로 (혈관내 및 다른 말초혈관 디바이스/투약 형태 (예를 들어 스텐트)에 의한 것을 포함함), 근육내로, 피부로, 피하로, 경점막으로 (예를 들어 설하로 또는 협측으로), 직장으로, 질내로, 경피로, 비강으로, 폐로 (예를 들어 기관으로 또는 기관지로), 국소적으로, 또는 임의의 다른 비경구 경로로 투여된다. 흡입에 의한 투여 (예를 들어 비강으로)는 치료될 병태가 기도 바이러스성 감염 (보통 감기, 인플루엔자)으로부터 유발된 비염 또는 염증인 경우 특히 유용하다. 폐 투여는 치료될 병태가 COPD인 경우 특히 유용하다. 국소 투여 형태는 예를 들어 활성 성분을 포함하는 스프레이를 생성함으로써, 예를 들어 분무기와 같은 적절한 분무 기술 또는 장치를 사용하는 수성 연무의 방법에 의하거나 분말 에어로졸을 사용함에 의해 향상될 수 있다.
MAP 및 이의 유도체의 바람직한 전달 방식은 적절한 (예를 들어 약제학적으로-허용가능한) 비히클 및/또는 상업적으로-이용가능한 제형에서 염증 부위에 국소적으로 전달을 포함하지만, 또한 경구, 정맥내, 피부 또는 피하, 비강, 근육내, 또는 복강내 전달을 포함할 수 있다. 언급될 수 있는 몬테루카스트/염/용매화물의 전달 방식은 알려진 약제학적으로-허용가능한 및/또는 상업적으로-이용가능한 제형에서의 경구 전달을 포함하지만, 또한 정맥내, 피부 또는 피하, 비강, 근육내, 또는 복강내 전달뿐만 아니라 적절한 (예를 들어 약제학적으로-허용가능한) 비히클에서 염증 부위에 국소적으로 투여를 포함할 수 있다.
MAP/유도체 및 몬테루카스트는 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실시에 관하여 선택될 수 있는, 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 하나 이상의 (예를 들어 약제학적) 제형의 형태로 함께 또는 별도로 투여될 것이다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 활성 화합물에 대해 화학적으로 불활성일 수 있고, 사용 조건 하에서 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않을 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 또한 조합된 제제로 또는 키트 부품의 형태로 함께 투여되든지 간에 어느 하나의 활성 성분의 즉시 또는 변형된 방출을 부여할 수 있다.
적합한 약제학적 제형은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 달리는 문헌, 예를 들어 Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, Pharmaceutical Press (2012) 및 Martindale - The Complete Drug Reference, 38th Edition, Pharmaceutical Press (2014) 및 여기에 언급된 문서에서 기재된 기술에 따라 제조될 수 있고, 이들 모든 문서의 관련된 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 달리는, MAP/유도체 및 몬테루카스트/염/용매화물 둘 모두를 포함하는 적합한 제형, 및 특히 조합된 제제의 제조는 일상적인 기술을 사용하여 숙련가에 의해 비발명적으로 달성될 수 있다.
활성 성분 (예컨대 MAP (예를 들어 Mefp-1) 및 이의 유도체, 및 또한 몬테루카스트)은 수성 제형 예컨대 에멀션, 현탁액 및/또는 용액 (예를 들어 (선택적으로) 완충된 수성 제형 (예를 들어 용액), 예컨대 생리적 염수-함유 제형 (예를 들어 용액), 포스페이트-함유 제형 (예를 들어 용액), 아세테이트-함유 제형 (예를 들어 용액) 또는 보레이트-함유 제형 (예를 들어 용액)), 또는 냉동건조된 분말의 형태로 될 수 있다.
활성 성분은 대안적으로 하기를 제조하기 위해 적절한 부형제와 조합될 수 있다:
ㆍ 겔 제형 (이를 위해 적합한 겔 매트릭스 물질은 셀룰로스 유도체, 카보머 및 알기네이트, 구미 트라가칸타에, 젤라틴, 펙틴, 카라기난, 젤란 검, 전분, 크산탄 검, 양이온성 구아르 검, 한천, 비셀룰로스 다당류, 비닐 폴리머, 아크릴 수지, 폴리비닐 알코올, 카복시비닐 폴리머 및, 특히, 하이알루론산을 포함한다);
ㆍ 로션 (축합물; 이를 위해 적합한 매트릭스 물질은 셀룰로스 유도체, 글리세린, 비셀룰로스 다당류, 상이한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 프로판디올을 포함한다);
ㆍ 페이스트 또는 연고 (이를 위해 적합한 페이스트 매트릭스 물질은 글리세린, 바셀린, 파라핀, 상이한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 등을 포함한다);
ㆍ 크림 또는 포움 (이를 위해 적합한 부형제 (예를 들어 발포제)는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 상이한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 지방 알코올 폴리옥시에틸렌 에테르 설포네이트, 옥수수 글루텐 분말 및 아크릴아미드를 포함한다);
ㆍ 분말 에어로졸 (이를 위해 적합한 부형제는 만니톨, 글리신, 덱스트린, 덱스트로스, 수크로스, 락토스, 소르비톨 및 폴리소르베이트를 포함한다); 및/또는
ㆍ 경구용 또는 흡입을 위한 액체 (에어로졸) 스프레이 (이를 위해 적합한 부형제는 점도 개질제, 예컨대 하이알루론산, 유화제, 완충제, 알코올, 물, 보존제, 감미제, 풍미제, 등을 포함한다).
보습제, 예컨대 글리세롤, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 트레할로스, 글리세롤, 바셀린, 파라핀 오일, 하이알루론산 및 이의 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 옥탄산/카픽 트리글리세라이드, 및 기타 동종의 것; 및/또는 산화방지제, 예컨대 비타민 및 글루타티온; 및/또는 pH 조절제, 예컨대 산, 염기 및 pH 완충액이 또한 이러한 제형에 적절하게 포함될 수 있다. 게다가, 계면활성제/유화제, 예컨대 헥사데칸올 (세틸 알코올), 지방산 (예를 들어 스테아르산), 나트륨 도데실 설페이트 (나트륨 라우릴 설페이트), 소르비탄 에스테르 (예를 들어 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 올레에이트, 등), 모노아실 글리세라이드 (예컨대 글리세릴 모노스테아레이트) 폴리에톡실화된 알코올, 폴리비닐 알코올, 폴리올 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 에톡실화된 지방산 에스테르, 폴리옥실글리세라이드, 라우릴 디메틸 아민 옥사이드, 담즙산염 (예를 들어 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 콜레이트), 인지질, N,N-디메틸도데실아민-N-산화물, 헥사데실트리메틸-암모늄 브로마이드, 폴록사머, 레시틴, 스테롤 (예를 들어 콜레스테롤), 당 에스테르, 폴리소르베이트, 및 기타 동종의 것; 보존제, 예컨대 페녹시에탄올, 에틸헥시 글리세린, 및 기타 동종의 것; 및 증점제, 예컨대 아크릴로일디메틸타우레이트/VP 공중합체가 포함될 수 있다. 특히 스테아르산, 글리세릴 모노스테아레이트, 헥사데칸올, 소르비탄 스테아레이트, 세틸 알코올, 옥탄산/카프르산 글리세라이드 등이, 특히 크림 제형에 포함될 수 있다.
본 발명자들은 몬테루카스트 및 이의 염이 약 62 내지 약 22,000 (예를 들어 PEG 150, PEG, 200, PEG 350, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000)의 임의의 분자량일 수 있는 상이한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 함께 제형화함에 의해 크림, 로션, 왁스 또는, 특히, 연고로 국소 사용을 위해 유익하게는 제형화될 수 있다는 것을 발견하였다. 몬테루카스트가 저분자량 PEG, 예컨대 PEG 200 또는, 더 상세하게는, PEG 400에 먼저 용해될 수 있고, 여기서 더 높은 분자량 (예를 들어 PEG 1000, PEG 3350, PEG 4000 또는 PEG 6000)의 PEG, 용매, 예컨대 저급 알킬 알코올 (예를 들어 에탄올) 또는 물, 및/또는 다른 성분 예컨대 상기에 열거된 것들을 포함하는 다른 부형제가 첨가될 수 있다.
본 발명자들은 몬테루카스트가 이러한 PEG-기반 용매에 쉽게 용해되어 주로 수성 제형 (예를 들어, 매우 적은 양의 에탄올을 함유한 물)에서 관찰되고 피부 또는 점막을 자극할 수 있는 높은 pH (pH 9.5)보다는 낮은 pH (예를 들어 pH 5.9 내지 7.5)를 갖는 크림과 연고를 만들 수 있음을 예상외로 발견하였다. 몬테루카스트는 이러한 방식으로 가용화되고, 그 다음 피부/점막에 보다 허용 가능하고/덜 자극적이며 이들이 물에 용해될 때 MAP의 것에 더 가까운 pH로, 놀랍게도 안정한 (즉 산화되기 쉽지 않은) 크림 또는 연고로 제형화될 수 있다.
활성 성분 (예컨대 MAP (예를 들어 Mefp-1) 및 이의 유도체, 및 또한 몬테루카스트), 및 이들을 포함한 (예를 들어 약학적) 제형 (예를 들어 상기에 기재된 바와 같은 수용액, 겔, 크림, 연고, 로션/축합물, 포움 및/또는 페이스트)은 추가로 적절한 매트릭스 물질과 조합되어 생물학적 표면, 예컨대 피부 또는 점막 표면에 적용하기 위한 드레싱 또는 치료적 패치를 제조할 수 있다. 이러한 제형은 따라서 매트릭스 물질, 예컨대 거즈, 부직포 천 또는 실크 종이를 함침하기 위해 이용될 수 있다. 치료적 패치는 대안적으로, 예를 들어, 밴드-에이드, 안면 마스크, 눈 마스크, 손 마스크, 발 마스크, 등일 수 있다.
바셀린은 이러한 드레싱을 상처에 적용하는데 사용하기 위해 이용될 수 있지만, 본 발명자들은 또한 전술한 PEG-기반 연고가 바셀린을 사용할 필요 없이 드레싱을 제조하기 위해 매트릭스 물질과 조합될 수 있음을 발견하였다.
활성 성분 (예컨대 MAP (예를 들어 Mefp-1) 및 이의 유도체, 및 또한 몬테루카스트)은 또한 치료에서 혈소판-유형 성장 인자 (혈소판-유래된 성장 인자, PDGF를 포함함); 골육종-유래된 성장 인자 (ODGF), 표피 성장 인자 (EGF), 형질전환 성장 인자 (TGFα 및 TGFβ), 섬유모세포 성장 인자 (αFGF, βFGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-I, IGF-II), 신경 성장 인자 (NGF), 인터류킨-유형 성장 인자 (IL-1, IL-1, IL-3), 에리트로포이에틴 (EPO), 및 집락 자극 인자 (CSF)로부터 선택된 하나 이상의 성장 인자와 조합될 수 있다.
활성의 성분 투여는 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 투여 방식은 또한 타이밍 및 투여 빈도에 의해 결정될 수 있지만, 염증의 치료적 처치의 경우 상태의 중증도에 또한 의존한다.
투여 경로뿐만 아니라 치료될 장애 및 환자에 의존하여, 활성 성분은 이를 필요로 하는 환자에게 다양한 치료적 유효량으로 투여될 수 있다.
유사하게, 제형 중 활성 성분의 양은 치료될 병태 및 환자의 중증도에 의존할 것이지만, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
활성 성분의 적합한 용량은 의료 문헌, 예컨대 Martindale ?? The Complete Drug Reference, 38th Edition, Pharmaceutical Press (2014) 및 여기에 언급된 문서에서 언급된 것들 포함하며, 이들 모든 문헌에서의 관련된 개시내용은 참고로 본 명세서에 포함된다.
임의의 경우에, 의료 종사자, 또는 다른 숙련된 사람은 상태의 중증도 및 투여 경로에 의존하여 개별 환자에게 가장 적합할 실제 투약량을 일상적으로 결정할 수 있을 것이다. 상기-언급된 투약량은 평균 사례를 예시하는 것이며; 당연하게도, 더 높거나 더 낮은 투약량 범위가 유리한(merited) 개별 경우가 존재할 수 있으며, 이 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
경구 및 국소 용량은 매일 1회 내지 4회 사이로 투여될 수 있다.
수용액 생성물에서 MAP 및 이의 유도체의 적절한 농도는, 이용된 제형이 조합된 제제이던 또는 위에서 기재된 바와 같은 키트 부품이던 이와 무관하게, 약 0.01 (예를 들어 약 0.1) 내지 약 15.0 (예를 들어 약 1.5) mg/mL일 수 있고, 적절한 pH 값은 약 1.0 내지 약 7.0 (예를 들어 약 3.0 내지 약 6.5)의 범위 내이다. 이러한 수용액의 적합한 상업적 공급원은 중국 지앙수 구역 지앙인 소재의 USUN Bio Co.를 포함한다.
MAP 및 이의 유도체의 적절한 국소 용량은 약 2 내지 약 10 μg치료된 영역의 cm2, 예컨대 약 5 μg치료된 영역의 cm2를 포함하여, 약 0.1 내지 약 50 μg치료된 영역의 cm2, 예컨대 약 1 내지 약 20 μg치료된 영역의 cm2의 범위 내이다.
수용액 생성물에서 몬테루카스트의 적절한 농도는, 이용된 제형이 조합된 제제이던 또는 위에서 기재된 바와 같은 키트 부품이던 이와 무관하게, 유리 염기로 계산된 0.1 내지 10 mg/mL일 수 있고, 이러한 용액에 대한 적절한 pH 값은 약 5.0 (예를 들어 약 7.0) 내지 약 11.0 (예를 들어 약 5.5 (예를 들어 약 8.0) 내지 약 10.0, 예컨대 약 pH 9.0 또는 약 5.5 내지 약 7.5 사이)의 범위 내이다.
몬테루카스트 및 이의 염/용매화물의 적절한 국소 용량은, 모든 경우에 유리 염기로 계산될 때, 약 0.01 내지 약 50 (예컨대 약 20, 예를 들어 약 17.5, 약 10을 포함함) μg치료된 영역의 cm2, 예컨대 약 0.05 (예를 들어 약 0.1, 약 0.5를 포함함) 내지 약 17.5로, 약 10, 예컨대 약 7.5, 예를 들어 약 5를 포함함) μg치료된 영역의 cm2의 범위 내이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 몬테루카스트 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 (예를 들어 액체- 또는 (예를 들어 수성) 용액-기반) 제형이 제공되고, 이 제형은 (a) (예를 들어 점막 또는, 바람직하게는, 피부에 대해) 국소 투여; 및/또는 (b) 염증, 염증성 장애 및/또는 염증을 특징으로 하는 병태의 치료에 적절하고, 적합하고, 및/또는 이를 위해 포장되고 그리고 제시된다. 유사하게, (예를 들어 점막 또는, 바람직하게는, 피부에) 그 제형의 직접적인 국소 투여의 방법에 의해 염증, 염증성 장애 및/또는 염증을 특징으로 하는 병태 (예를 들어 증상)의 치료에 사용하기 위해 그와 같은 제형이 제공된다.
본 발명의 이 양태와 관련하여, 의심의 여지를 피하기 위해, 몬테루카스트를 포함하는 국소 제형은 위에서 언급된, 정의된 또는 기재된 바와 같은, 염증의 임의의 및 모든 치료, 임의의 및 모든 염증성 장애(들)의 치료 및/또는 염증을 특징으로 하는 임의의 및 모든 병태(들)의 치료에서 사용될 수 있다. 유사하게, 언급될 수 있는 몬테루카스트 (조합물을 포함함)를 포함하는 국소 제형은 상기 언급되거나 정의되거나 기술된 것들 중 어느 하나 및 모두를 포함한다. 임의의 및 모든 상기 관련된 개시내용은 본 발명의 이 양태와 관련하여 본 명세서에 참조로 포함된다.
그럼에도 불구하고, 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 국소 (예를 들어 액체- 또는 (예를 들어 수성) 용액-기반) 제형은 상처 회복에 특히 유용한 것으로 밝혀졌으며, 고통 (통증을 포함함) 및 특히 상처 자체 및 상처 치유 과정과 관련된 소양증/가려움증을 경감시킬 수 있다. 본 발명자들은 또한 이러한 국소 몬테루카스트 제형은 화상 또는 상처가 발생한 후, 특히 급성 염증 단계 동안, 예를 들어 처음 48 시간 동안 상처로부터 체액의 삼출을 방지 및/또는 억제하는데 특히 유용하다는 것을 발견하였다. 이것은 감염의 위험 및 다른 생리적 반응을 방지한다. 본발명자들은 또한 이러한 국소 몬테루카스트 제형은 상처와 관련이 있든 없든 흉터 및 멜라닌 색소침착 (상기 참조)의 예방 및/또는 억제에 특히 유용하다는 것을 추가로 발견하였다.
언급될 수 있는 몬테루카스트의 적합한 경구 용량은, 이용된 제형이 조합된 제제이던 또는 위에서 기재된 바와 같은 키트 부품이던 이와 무관하게, 1일당 약 0.25 mg 내지 약 600 mg, 예컨대 약 0.4 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 7 mg (예를 들어 약 8 mg) 내지 약 25 mg (예를 들어 약 12 mg)의 범위이다.
임의의 경우에, 어느 하나의 활성 성분과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 용량은 (전술한 바와 같이) 합리적인 기간에 걸쳐 포유동물에서 치료적 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 당해 분야의 숙련가는 정확한 용량 및 조성물 그리고 가장 적절한 전달 요법의 선택이 특히 제형의 약리적 특성, 치료되는 병태의 본질 및 중증도, 및 수령체의 신체 조건 및 정신적 예리함뿐만 아니라 치료되는 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 반응, 및 질환의 단계/중증도뿐만 아니라 환자 간의 유전적 차이에 의해 또한 영향을 받을 것임을 인식할 것이다.
예를 들어, 활성 성분의 농도 및/또는 용량, 분자량 또는 pH와 같은 양과 관련하여 용어 "약"이 본 명세서에 이용되는 경우, 그러한 변수는 근사치이고 본 명세서에 명시된 수로부터 ± 10%, 예를 들어 ± 5% 및 바람직하게는 ± 2% (예를 들어 ± 1%)에 의해 변할 수 있음이 인정될 것이다. 이런 점에서, 용어 "약 10%"는 예를 들어 숫자 10에 대해 ±10%, 즉 9% 내지 11%를 의미한다.
하나 이상의 MAP 또는 이의 유도체 및 몬테루카스트의 조합물은 생물학적 및/또는 임상 테스트에서 명확한 상승작용 효과를 입증할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 조합 제품/방법은 이들이 국소 환경에서 정상적으로 경구로-투여된 항염증 약물, 몬테루카스트의 투여를 가능하게 한다는 이점을 가질 수 있다.
본 명세서에서 기재된 조합 제품/방법은 또한 위에서 언급된 병태의 치료에서, 염증성 장애 또는 다른 것의 치료에서 사용하기 위한 종래 기술에 공지된 유사한 방법 (치료)보다 의사 및/또는 환자에게 더 편리할 수 있고, 보다 유효할 수 있고, 보다 독성이 적을 수 있고, 보다 더 광범위한 활성을 가질 수 있고, 보다 더 강력할 수 있고, 더 적은 부작용을 생성할 수 있거나 또는 이들에 비해 다른 유용한 약리적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 다음 도면에서 예시된다:
도 1 및 2는 그리고 다양한 테스트 화합물로 시험된, 실시예 1 및 2 각각에 따른 마우스에서 유도된 공기 파우치로부터의 삼출물로부터 수득된 다양한 염증성 마커에 대한 ELISA 테스트 결과를 제시한다.
도 3은 다양한 테스트 화합물로 치료된, 랫트에서 유도된 3도 화상의 경시적 치유에 대한 화상 점수를 예시한다.
도 4 및 5는 실시예 4 및 5 각각에 따른 마우스에서 유도된 공기 파우치로부터의 삼출물로부터 수득된 다양한 염증성 마커에 대한 ELISA 테스트 결과를 제시한다.
도 6은 실시예 6의 급성 상처 모델에서 상처 치유에 대한 몬테루카스트의 효과를 도시한다.
도 7은 실시예 6 모델에서 샘플 내 상처 하이드록시프롤린 함량을 도시한다.
도 8은 실시예 7의 당뇨병성 상처 모델에서 상처 치유에 대한 몬테루카스트의 효과를 도시한다.
도 9는 실시예 7 모델에서 6일째에서 샘플 내 상처 혈관 내피성 성장 인자 함량 (pg/g)을 도시한다.
도 10은 실시예 7 모델에서 6 및 12일째에서 샘플 내 조직병리적 분석의 결과를 도시한다.
도 11은 실시예 16의 생체내 랫트 모델에서 데인 상처 치유에 대한 국소적으로-적용된 몬테루카스트의 효과를 도시한다.
도 12 및 13은 국소적으로 단독 적용된 몬테루카스트 (도 12) 및 MAP의 초기 적용 후 (도 13)의 사례에서, 유사한 생체내 랫트 모델 (실시예 17 참고)에서 손상되지 않은 피부 및 데인 피부에서 몬테루카스트 침투를 도시한다.
도 14는 설파디아진 치료에 비교하여 2도 화상이 있는 환자에서 국소적으로 적용된 몬테루카스트의 효과를 도시한다.
도 15는 멜라닌-관련된 피부 병태 (기미 및 뺨의 발진)가 있는 환자에서 국소적으로 적용된 몬테루카스트의 효과를 도시한다.
도 16은 스테로이드-의존적 피부염이 있는 환자에서 국소적으로 적용된 몬테루카스트의 효과를 도시한다.
실시예
실시예 1
공기 파우치 모델 I
20 내지 30 g의 건강한 성인 수컷 C57BL/6 마우스는 Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd (중국 지앙수 구역, 창쪼우 소재)에 의해 공급되었다. 임의의 실험을 수행하기 전에, 마우스를 표준화된 조건 (12 시간 기간의 광 및 암을 교대하여, 일정한 온도 또는 22 ± 2℃에서) 하에 수용하고 약 1 주 동안 물과 함께 표준 마우스 식이로 공급하였다.
복강내 3% 클로랄 수화물 (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 중국 상하이 소재); 1mL/체중 10g)을 사용하여 전신 마취를 유도하였다. 전체 등의 모발을 멸균 공기 분사 1일 전에 면도하고 탈모시켰다.
멸균 공기 (5 mL)를 마우스의 캡슐내 영역 안으로 피하 주사하여 공기 파우치를 생산하였다. 3일 후, 파우치를 유지하기 위해 또 다른 공기 주입 (3 mL)을 수행하였다. 이 최종 주사 후 3일에 급성 염증을 유발하기 위해, 동물에 멸균 카라기난 용액 (CP Kelco, 중국 지앙수 구역 타이싱 소재; 1%, 0.5 mL; 카라기난 분말 0.1g을 10 mL의 0.9% 염수 용액을 함유하는 비이커에 첨가하고 교반함에 의해 제조함)을 주입하였다. 카라기난을 피하 공기 파우치에 주입하기 1 시간 전 및 23 시간 후에 마우스를 테스트 샘플 또는 비히클로 전처리하였다. 카라기난 주사 후 24 시간에 동물을 희생시켰다.
피부 생검은 공기 파우치로부터 취하였다. 생검의 일부를 포르말린 (총 용적 500 mL까지 40% 포름알데하이드 용액 (Nanchang Rain Dew Experimental Equipment Co., Ltd. 중국 후베이 지역 난창 소재)의 50mL에 초순수를 첨가하여 생성함)에 고정시키고 파라핀 왁스에 조직학적 포매, 절편 및 염색에 의해 분석하였다.
공동을 4 mL의 멸균 포스페이트 완충 용액 (pH 7.4; 4 g의 NaCl, 0.1 g의 KCl, 1.749 g의 Na2HPO4ㆍ12H2O 및 0.1 g의 KH2PO4를 초순수에 용해하고, HCl로 pH를 7.4로 조정하고 물로 총 용적 500 mL로 희석함에 의해 제조됨)으로 세정하였다.
삼출물을 수집하고 용적을 정량화하였다. 세포의 총 수는 혈구 계산기 (ADVIA 2120 혈액학 시스템, Siemens Healthineers)로 결정하였다. 삼출물을 4℃에서 3000 rpm으로 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 표준 ELISA 테스트 키트 (중국 베이징 소재의 Dakewe Biotech Co.로부터의 BiolegendTM 또는 AbcamTM, Abcam (Shanghai) Trading Co. Ltd, 중국) 및 조직 괴사 인자 알파 (TNF-α), 인터류킨 1 베타 (IL-1β), 인터류킨 6 (IL-6), 인터류킨 10 (IL-10), 프로스타글란딘 E2 (PGE2), 인터페론 감마 (IFN-γ) 및 5-하이드록시트립트아민 (5-HT; 세로토닌)에 대해 ELISA 판독기 (SH-1000 Hitachi, 일본)를 사용하여 ELISA 분석을 위해 -20℃에서 수집하고 저장하였다.
모델을 검증하기 위해 일부 예비 실험을 수행한 후, 하기 표 1에 따라 테스트 샘플 또는 비히클을 투여함에 의해 마우스를 치료하는 실험을 수행하였다.
표 1에서, MAP는 다음과 같이 제조된 Mefp-1 용액이다. 청색 홍합은 중국 산동 구역의 해안 지역에서 수확되었다. 홍합 발을 수집하고, 작은 조각으로 절단하고, 4 mol/L의 수성 우레아에 5% 아세트산을 포함하는 추출 완충액에서 균질화시켰다. 원심분리 후 미정제 추출물을 수집하고 그 다음 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 단백질 (반제품, 농도 8 mg/mL; HPLC로 측정한 순도 91.72%; pH 4.2)을 0℃에서 보관하였다. 아래에 사용된 용액은 염수 용액을 이 반제품에 첨가하여 표 1에 기재된 바와 같은 농도를 수득함으로써 제조하였다. 몬테루카스트 나트륨 ("Mon"; MedChemExpress, 중국 상하이 소재) 및 덱사메타손 (MedChemExpress)은 표 1에 기재된 바와 같은 농도를 갖는 용액을 수득하기 위해 둘 모두 분말 형태 수득하여 초순수에 용해시켰다. 표 1에 열거된 모든 물질을 공기 파우치 안으로 직접적으로 주입함으로써 국소적으로 투여하였다.
Figure pct00001
각각의 그룹에 대한 삼출물의 용적 및 공기 파우치 벽의 중량 (± SD)은 하기 표 2에서 표로 작성되어 있다.
Figure pct00002
총 세포수 및 분류 (x106/mL)는 하기 표 3에서 표로 작성되어 있다.
Figure pct00003
조직학적 시료를 분석하고, 염증 점수, 활성 점수 (즉, 병리적 슬라이드에 염증의 정도를 나타내고, 개방 상처 및 감염성 질환에서 감염의 정도를 나타내는 중성구의 수 및 밀도), 부종 점수 및 섬유아세포 증식 점수는 다음과 같이 추정되었다.
HE 염색된 슬라이스를 광학 현미경 하에서 관찰하고 감지된 염증 수준 (영역에 흩어져 있는 단지 소량의 염증 세포만 나타난 사례에서 - 1 점 (온건함); 많은 염증 세포가 관측된 사례에서 - 2 점 (중간 정도); 및, 확산 침윤이 있는 사례에서 - 3 점 (심각함))에 따라 점수를 매겼다 (1, 2 또는 3 점). 유사한 평점 체계를 전체적인 관찰 후 부종 수준 (가장 심각한 경우 3 점, 및 온건한 경우 1 점)에 대해 사용했다. 중성구에 대한 점수는 염증 세포에 이용된 것과 동일한 방법론을 이용했다.
Figure pct00004
대조군 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 산란된 염증 세포 침윤, 드문 중성구 침윤, 온건한 부종, 및 온건한 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
모델 그룹에서, 파우치 벽은 전체의 층 (다수의 중성구)에서 심각한 염증 세포 침윤, 심각한 간질성 부종, 및 가끔 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
양성 대조군 그룹에서, 파우치 벽은 경도 내지 중간 정도 염증 세포 침윤, 가끔 전체의 층에서 침윤, 심각한 간질성 부종, 및 무 섬유질 조직 형성을 나타냈다.
MAP (1.5 mg) 그룹에서, 파우치 벽은 전체의 층에서 심각한 염증 세포 침윤, 보통 내지 중증 간질성 부종, 및 가끔 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
Mon (경구) 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 중성구 침윤과 함께, 중간 정도 염증 세포 침윤, 온건한 간질성 부종, 및 가끔 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
Mon (국소) 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 중성구 침윤과 함께, 보통 내지 중증 염증 세포 침윤, 경도 내지 중간 정도 간질성 부종, 및 가볍게 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
MAP + Mon (경구) 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 중성구 침윤과 함께, 중간 정도 염증 세포 침윤, 온건한 간질성 부종, 및 명백한 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
MAP + Mon (국소) 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 중성구 침윤과 함께, 중간 정도 염증 세포 침윤, 온건한 간질성 부종, 및 가끔 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
MAP (0.25 mg) 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 중성구 침윤과 함께, 중간 정도 염증 세포 침윤, 온건한 간질성 부종, 및 온건한 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
MAP (2.5 mg) 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 중성구 침윤과 함께, 중간 정도 염증 세포 침윤, 명백한 간질성 부종, 및 가끔 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
MAP (5 mg) 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 중성구 침윤과 함께, 중간 정도 염증 세포 침윤, 경도 내지 중간 정도 간질성 부종, 및 가끔 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
MAP (7.5 mg) 그룹에서, 파우치 벽은 경도 내지 중간 정도 중성구 침윤과 함께, 중간 정도 염증 세포 침윤, 온건한 간질성 부종, 및 온건한 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
삼출물의 ELISA 테스트 결과는 검출 범위 아래인 PGE2 및 5-HT 수준을 나타냈다. TNF-α, IL-6, IL-10 및 IFN-γ에 대한 결과 (ㅁ SD)는 아래 표 5에 표로 작성되어 있고 도 1에 그래프로 도시되어 있다 (이에 관한, 약어는 표 5에 주어져 있다).
Figure pct00005
실시예 2
공기 파우치 모델 II
상기 실시예 1에 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라, 하기 표 6에 따라 테스트 샘플 또는 비히클을 투여함에 의해 마우스 (중국 지앙수 구역 소재의 양저우 대학 비교 의학 센터)를 치료하는 추가 비교 실험을 수행하였다.
표 6에서, "Dex"는 덱사메타손에 대한 약어이고 "도파민"은 도파민 하이드로클로라이드 (Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd., 중국 상하이 소재)의 4 mg/mL 수용액이다.
Figure pct00006
각각의 그룹에 대한 삼출물의 용적 및 공기 파우치 벽의 중량 (ㅁ SD)은 하기 표 7에 표로 작성되어 있다.
Figure pct00007
총 세포수 및 분류 (x106/mL)는 하기 표 8에 표로 작성되어 있다.
Figure pct00008
조직학적 시료를 분석하고, 염증 점수, 활성 점수 및 섬유아세포 증식 점수는 상기 실시예 1에서와 같이 추정되었고, 하기 표 9에 표로 작성되어 있다.
Figure pct00009
대조군 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 림프 세포 침윤, 무 중성구 침윤, 부분적인 경도 내지 중간 정도 부종, 및 온건한 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
모델 그룹에서, 파우치 벽은 전체의 층에서 심각한 염증 세포 침윤, 심각한 간질성 부종, 및 무 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
Dex 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 림프 세포 침윤, 가끔 가벼운 중성구 침윤, 온건한 간질성 부종, 및 무 섬유질 조직 형성을 나타냈다.
도파민 그룹에서, 파우치 벽은 많은 염증 세포 침윤, 경도 내지 중간 정도 간질성 부종, 및 무 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
MAP 그룹에서, 파우치 벽은 많은 염증 세포 침윤, 경도 내지 중간 정도 간질성 부종, 및 무 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
Mon + MAP 그룹에서, 파우치 벽은 중간 정도 염증 세포 침윤, 온건한 간질성 부종, 및 무 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
Dex + MAP 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 산란된 림프 세포 침윤, 가끔 중성구 침윤, 온건한 간질성 부종, 및 무 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
Mon 그룹에서, 파우치 벽은 많은 염증 세포 침윤, 경도 내지 중간 정도 간질성 부종, 및 무 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
TNF-α, IL-6, IL-10 및 IFN-γ에 대한 삼출물의 ELISA 테스트 결과는 항상 유사한 변동 경향을 갖는 안정한, 높은 반응을 나타냈다. IL-6 및 IFN-γ에 대한 결과 (ㅁ SD)는 하기 표 10에 표로 작성되어 있고 도 2에그래프로 도시되어 있다.
Figure pct00010
실시예 3
화상 손상 모델
200 내지 300 g 사이로 계량되는 건강한 성인 수컷 스프래그-다우리 랫트를 중국 베이징 소재 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd에 의해 공급하였다.
임의의 실험을 수행하기 전에, 랫트를 표준화된 조건 (12 시간 기간의 광 및 암을 교대하여, 일정한 온도 또는 22 ± 2℃에서) 하에 수용하고 물과 함께 표준 랫트 식이로 공급하였다.
복강내 주사에 의해 투여된 3% 클로랄 수화물 (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 중국 상하이 소재) (1 mL/체중의 100 g)로 랫트를 마취시켰다. 각각의 랫트의 등쪽 트렁크는 전기 면도기로 면도하고 70% 알코올 스크럽으로 외과적으로 준비하였다. 피부 표면에 가해지는 압력을 정확하게 측정할 수 있기 때문에, 항온 및 정압 스캘드 기기 (YLS-5Q, 중국의 산동 의료 과학원)가 이용되었다. (4 cm2의 표면적을 갖는) 바늘을 80℃로 가열하고 상기 바늘을 18초의 접촉 시간 동안 피부의 표면에 적용함에 의해 열 손상을 유발했다. 작동 중에 500 그램의 압력을 가하였다. 이러한 식으로, 각각의 랫트에 4개의 2-도의 얕은 내지 깊은 화상 창상이 생성되었다. 테스트 화합물 또는 비히클을 상처의 표면에 적용하였다.
랫트를 별도의 케이지에 보관했지만 테스트 기간 전반에 걸쳐 자유롭게 이동하도록 했다. 첫 번째 치료에서, 500 μL의 관련된 용액을 수술 후 약 3 내지 4 시간 (0일째)에 적용하고 그런 다음 7일 동안 매일 1회 적용하였다. 매일 데인 상처의 총 외관을 관찰하였다. 상처 치유를 비교하기 위해 디지털 카메라로 48 시간 (2일째) 및 4일차 (4일째) 및 7일차 (7일째)에 사진을 찍었다. 피부 병변을 하기 기준: 수포, 팽윤, 적열상태, 지각, 출혈, 분비, 육아조직 및 반흔 조직에 대해 평가하였다. 치유의 정도는 상처 수축 비 (WCR)로 표현되었다:
WCR = (A0 - At) / A0 *100%
여기서 A0 및 At는 각각 초기 영역 및 시간 t에서 상처 영역을 지칭한다.
화상의 적용 후 2, 4 및 7일째에, 2마리 랫트를 희생시키고 화상 피부를 절제하였다. 새로 단리된 피부를 10% 중성 완충 포르말린 (4%의 포름알데히드를 함유함)에 고정시켰다. 이것은 조직학적 포매, 염색 및 면역조직화학 연구에 사용되었다.
하기 표 11에 따라 테스트 샘플 또는 비히클을 투여함에 의해 랫트를 치료하였다. 투여된 용액은 실질적으로 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 구성되었다.
Figure pct00011
결과
화상 점수는 하기 표 12에 도시되고 도 3에 예시되어 있다. 피부 샘플은 중국 난징 한약 병원 병리학과로 보내졌다. 샘플을 고정 및 포매하고, 조직학적 부분을 절단하고 염색하였다. 염색된 부분을 광학 현미경 하에서 검사하고 사진을 찍었다. 모든 사진을 하기 기준에 따라 해석하고 점수를 매겼다: 1도 - 표피가 손상되었고 기질은 온전하게 남아있다 (점수 1점); 표층 2도 - 표피가 완전히 손상되고 유두층이 손상되었다 (1.5점); 깊은 2도 - 진피가 망상 층으로 손상되어 일부 진피를 유지하였다 (2.5점); 및 3도 - 진피가 완전히 손상되었고 근육 및/또는 뼈가 영향을 받았다 (3점).
Figure pct00012
실시예 4
공기 파우치 모델: 국소 투여 대 경구 투여
본질적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이 실험을 수행하였다 (단, 이 경우에 C57BL/6 마우스는 난징 대학교의 난징 생물의학 연구소 (NBRI)에 의해 공급되었다).
하기 표 13에 따라 테스트 샘플 또는 비히클을 투여함으로써 마우스를 치료하는 실험을 수행하였다. 위내로 투여된 Mon (경구) (Mon-O)을 제외하고, 표 13에 열거된 모든 물질을 공기 파우치에 직접적으로 주입함에 의해 국소적으로 투여하였다.
Figure pct00013
각각의 그룹에 대한 삼출물의 용적 및 공기 파우치 벽의 중량 (± SD)은 하기 표 14에 표로 작성되어 있다.
Figure pct00014
총 세포수 및 분류 (x106/mL)는 하기 표 15에 표로 작성되어 있다.
Figure pct00015
조직학적 시료를 분석하고, 염증 점수, 활성 점수, 부종 점수 및 섬유모세포 증식 점수는 상기 실시예 1에서 기재된 바와 같이 주로 추정되었고, 하기 표 16에 도시되어 있다.
Figure pct00016
대조군 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 산란된 염증 세포 침윤, 온건한 부종 및 명백하지 않은 중성구 침윤을 나타냈다.
모델 그룹에서, 파우치 벽은 전체의 층에서 보통 내지 중증 만성 염증 세포 침윤, 보통 내지 중증 부종 및 산란된 중성구 침윤을 나타냈다.
양성 대조군 그룹에서, 파우치 벽은 중간 정도 만성 염증 세포 침윤, 중간 정도 간질성 부종 및 소량의 중성구 침윤을 나타냈다.
Mon-O 그룹에서, 파우치 벽은 전체의 층에서 보통 내지 중증 만성 염증 세포 침윤, 및 보통 내지 중증 부종을 나타냈다.
Mon-T 그룹에서, 파우치 벽은 중간 정도 만성 염증 세포 침윤, 경도 내지 중간 정도 부종, 및 소량의 중성구 침윤을 나타냈다.
TNF-α, IL-6, IL-10 및 IFN-γ에 대한 삼출물의 ELISA 테스트 결과는 항상 유사한 변동 경향을 갖는 안정한, 높은 반응을 나타냈다. TNF-α, IL-6 및 IFN-γ에 대한 결과 (ㅁ SD)는 하기 표 17에 표로 작성되어 있고 도 4에그래프로 도시되어 있다.
Figure pct00017
실시예 5
공기 파우치 모델: 몬테루카스트의 조합물
상기 실시예 1에서 기재된 것과 동일한 프로토콜에 따라, 하기 표 18에 따라 테스트 샘플 또는 비히클을 투여함에 의해 마우스 (Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.에서 공급됨)를 치료하는 추가 비교 실험을 수행하였다.
Figure pct00018
각각의 그룹에 대한 삼출물의 용적 및 공기 파우치 벽의 중량 (± SD)은 하기 표 19에 표로 작성되어 있다.
Figure pct00019
총 세포수 및 분류 (x106/mL)는 하기 표 20에 표로 작성되어 있다.
Figure pct00020
조직학적 시료를 분석하고, 염증 점수, 활성 점수, 부종 점수 및 섬유모세포 증식 점수는 상기 실시예 1에서 기재된 바와 같이 추정되었고, 하기 표 21에 도시되어 있다.
Figure pct00021
대조군 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 산란된 염증 세포 침윤, 드문 중성구 침윤, 온건한 부종, 및 온건한 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
모델 그룹에서, 파우치 벽은 전체의 층 (다수의 중성구)에서 심각한 염증 세포 침윤, 심각한 간질성 부종, 및 가끔 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
양성 대조군 그룹에서, 파우치 벽은 경도 내지 중간 정도 염증 세포 침윤, 가끔 전체의 층에서 침윤, 심각한 간질성 부종, 및 무 섬유질 조직 형성을 나타냈다.
MAP (1.5 mg) 그룹에서, 파우치 벽은 전체의 층에서 심각한 염증 세포 침윤, 보통 내지 중증 간질성 부종, 및 가끔 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
MON-O 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 중성구 침윤과 함께, 중간 정도 염증 세포 침윤, 온건한 간질성 부종, 및 가끔 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
MON-T 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 중성구 침윤과 함께, 보통 내지 중증 염증 세포 침윤, 경도 내지 중간 정도 간질성 부종, 및 가벼운 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
MMO 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 중성구 침윤과 함께, 중간 정도 염증 세포 침윤, 온건한 간질성 부종, 및 명백한 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
MMT 그룹에서, 파우치 벽은 소량의 중성구 침윤과 함께, 중간 정도 염증 세포 침윤, 온건한 간질성 부종, 및 가끔 섬유질 조직 증식을 나타냈다.
삼출물의 ELISA 테스트 결과는 검출 범위 아래인 PGE2 및 5-HT 수준을 나타냈다. TNF-α, IL-6, IL-10 및 IFN-γ에 대한 결과 (± SD)는 하기 표 22에 표로 작성되어 있고 도 5에 그래프로 도시되어 있다.
Figure pct00022
실시예 6
급성 상처 모델
6-8주령 수컷 C57BL/6 마우스는 Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.에 의해 공급되었다. 임의의 실험을 수행하기 전에, 마우스를 표준화된 조건 (12 시간 기간의 광 및 암을 교대하여, 일정한 온도 또는 22 ± 2℃에서) 하에 수용하고 약 1 주 동안 물과 함께 표준 마우스 식이로 공급하였다.
복강내 3% 클로랄 수화물 (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 중국 상하이 소재; 1mL/체중 10g)을 사용하여 전신 마취를 유도하였다. 등의 모발을 베이비 모발 면도기로 면도하고 크림으로 탈모했다. 피부면을 닦아내고 75% 알코올로 2회 멸균한다.
0.6 mm 직경을 갖는 EMS 피부 생검 펀치 (Electron Microscopy Sciences, PA 19440, 1560 인더스트리 로드 P.O. 박스 550 소재)를 사용하여 등의 정중선의 각 면상에 2개의 둥근 상처를 만들었다. 전체 두께 피부를 제거하고 깊이가 근막에 도달했다. 상처는 봉합 없이 개방하여 두었다.
0일째부터 12일째까지 하루에 한 번 다른 약물을 20 μL/상처로 국소적으로 투여했다. 모델 그룹에는 동일한 양의 정상 염수가 제공되었다. 표 23에 나타낸 이 실험에서 54마리의 마우스를 포함하여 6개의 그룹이 있었다. 재조합 인간 표피 성장 인자 (rhEGF, Shanghai Haohai Biological Technology Co. Ltd, 중국 상하이 소재)는 구매하고 제조사의 지시에 따라 제조하였다. 동결건조된 rhEGF 분말 (100000 IU/바이알)을 20 mL의 정상 염수에 용해시켜 5000 IU/mL 농도를 갖는 용액을 제조하였다. 이 실험에 대한 rhEGF의 작업 용량은 100 IU/상처였다. 몬테루카스트 나트륨 ("Mon"; MedChemExpress, MCE China, 중국 상하이 소재)을 분말 형태로 수득하고 초순수에 용해시켜 표 22에 기재된 바와 같은 농도를 갖는 용액을 수득하였다 (L, M 및 H는 각각 저, 중 및 고 몬테루카스트 용량을 나타냄).
Figure pct00023
약물 투여 후 상처를 투명한 드레서로 감쌌다.
0일째부터 격일로 각각의 상처에 대해 사진을 찍었다. 사진을 컴퓨터로 스캔하고 ImageJ 이미지 분석 소프트웨어 (중국 국립 보건원)를 사용하여 상처 영역을 계산하였다.
치유되지 않은 상처는 최초 상처 영역의 백분율로 표현되었다:
At/A0 *100%,
여기서 A0 및 At는 각각 0일째에서 초기 영역 및 측정 일 (시간 t)에서 상처 영역을 지칭한다.
상처 후 3일, 7일 및 12일째-상처 감염에서 샘플을 취하였다. 마우스를 희생시키고 1.8 cm x 2.5 cm 영역의 상처 조직을 제거하였다. 조직의 절반을 10% 중성 완충 포르말린 (Nanchang Rain Dew Experimental Equipment Co., Ltd., 중국 후베이 구역 난창 소재)에 보존하고, 파라핀 왁스에 조직학적 포매, 절편 및 염색에 의해 분석하였다. HE 및 Masson 염색된 파라핀 부분을 광학 현미경 하에서 분석하였다. 피부 재생, 섬유모세포 증식, 콜라겐 재생 점수 및 염증 점수가 추정되었다.
나머지 샘플을 추가 분석하기 위해 -80℃에 보관하였다. 조직을 작은 조각으로 절단하고 액체 질소를 첨가하여 취성을 증가시켰다. 9 mL의 정상 염수를 1g의 조직에 첨가한 후, 이것을 티슈라이저 (Shanghai Jingxin Industrial Development Co., Ltd., 중국 상하이 소재)를 사용하여 55 Hz에서 60초 동안 분쇄한 후, 4℃에서 8000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다.
상청액을 수집하고, 추출된 단백질을 표준 ELISA 테스트 키트 및 ELISA 판독기 (SH-1000 Hitachi, 일본)를 사용하여 ELISA 분석에 사용하였다. 조직 괴사 인자 알파 (TNF-α), 인터류킨 1 베타 (IL-1β) 및 인터류킨 6 (IL-6), 혈관 내피성 성장 인자 (VEGF) 및 하이드록시프롤린 (Hyp)을 분석하였다. ELISA 키트는 Beijing 4A Biotech Co., Ltd. (중국 베이징 소재)에서 구매하였다.
상처 치유에 대한 몬테루카스트의 효과는 하기 표 24 (여기서, 숫자는 상이한 군 (± SD; n=5)에서 다양한 시점에서의 나머지 상처 면적 대 초기 상처의 백분율을 나타냄), 및 도 6에 도시되었다.
Figure pct00024
상기 데이터는 몬테루카스트가 상처 치유에 대해 상당한 효과가 있었다는 것을 나타낸다. 4일째에서, Mon H 그룹에서 개선 속도는 약 39%였다.
콜라겐 재생의 지표인, 샘플에서 상처 HYP (μg/mg) 함량은 하기 표 25 및 도 7에 도시되어 있다.
Figure pct00025
실시예 7
당뇨병성 상처 모델
8 내지 12 주령 수컷 db/db 마우스 (C57BL/KsJ-db/db, 35-45 g/마우스의 체중을 가짐; Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.에 의해 공급됨)에 대해 상기 실시예 6에 기재된 것에 본질적으로 동일한 프로토콜로 유사한 실험을 수행하였다.
직경이 0.8 mm인 EMS 피부 생검 펀치를 사용하여 상처를 만들었다.
0일째부터 18일째까지 매일 1회 20 μL/상처로 국소적으로 상이한 약물을 투여하였다. 모델 그룹에는 동일한 양의 정상 염수가 제공되었다. 이 실험에서 39마리 마우스를 포함하는 3개의 그룹이 하기 표 26에 도시되어 있다.
Figure pct00026
상처 감염-후 6, 12 및 18일째에 샘플을 취하였다.
상처 치유에 대한 몬테루카스트의 효과는 도 8에 도시되어 있다.
6일째에서 VEGF 함량 (pg/g)에 대한 결과는 하기 표 27에 표로 작성되어 있으며 도 9에 그래프로 도시되어 있다.
Figure pct00027
결과는 몬테루카스트가 모델 그룹에서의 것과 비교하여 상처난 조직에서의 VEGF 생성을 약 74% 증가시켰음을 보여주었다.
조직학적 시료를 분석하고 피부 재생, 섬유모세포 증식, 콜라겐 재생 점수 (Masson 점수) 및 염증 점수를 아래와 같이 추정하였다.
HE 및 Masson 염색된 슬라이스를 광학 현미경 하에서 관찰하고 하기 기준에 따라 점수를 매겼다 (1, 2 또는 3점). 새로 생성된 피부 피복 면적이 상처 면적의 3 분의 1 이하일 때 피부 재생 점수는 1점이고; 새로 생성된 피부가 상처 영역의 3 분의 1 초과 3 분의 2 미만의 영역을 덮었을 때 점수는 2 점이었고; 새로 생성된 피부 피복 영역이 상처 영역의 적어도 3 분의 2일 때 점수는 3점이었다.
섬유모세포 증식은 하기 기준으로 채점하였다:
Figure pct00028
염증은 하기 기준으로 채점하였다:
Figure pct00029
Masson 염색된 샘플에 대한 콜라겐 침착 점수 기준은 아래와 같았다. 비교는 정상 조직과 하였다. 맑은 청색 염색이 없으면 0점으로 주어졌다; 산란된 패턴에서 나타나는 청색 섬유는 1점으로 채점되었다; 더 많은 청색 섬유가 나타난 경우, 이것은 2점으로 채점되었고, 확산 청색 색상은 3점으로 주어졌다.
조직병리적 분석의 결과는 도 10에 도시되어 있다.
결과는 몬테루카스트가 특히 상처 침범 후 초기 단계에서 상처 치유를 촉진하는데 영향을 미친다는 것을 보여주었다.
실시예 8
몬테루카스트 크림 I
몬테루카스트 나트륨에 기초한 크림은 하기 성분으로 구성되어 제조되었다: 몬테루카스트 나트륨 (200 mg; Arromax Pharmatech Co., Ltd, 중국 수조우 소재), 스테아르산 (2 g), 글리세린 모노스테아레이트 (2 g), 헥사데칸올 (2 g), 글리세린 (5 g) 및 수산화나트륨 (0.25 g) (모두 Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd, 중국 상하이 소재); 암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/VP 공중합체 (0.13 g; Clariant Chemical (Guangzhou) Co., Ltd., 중국 광조우 소재); 페녹시에탄올 (0.3 g) 및 에틸헥실 글리세린 (0.1 g) (둘 모두 Shanghai Rayson Chemicals Co., Ltd., 중국 상하이 소재); 및 정제수 (88.42 g).
스테아르산, 글리세린 모노스테아레이트 및 헥사데칸올을 혼합하고, 혼합물이 완전히 용융될 때까지 교반하면서 85℃로 가열하였다.
암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/VP 공중합체, 정제수 및 수산화나트륨은 균질한 콜로이드성 현탁액을 형성하도록 85℃에서 교반하면서 혼합하였다.
몬테루카스트 나트륨, 글리세린, 페녹시에탄올 및 에틸헥실 글리세린은 그 다음 몬테루카스트가 완전히 용해할 때까지 교반하면서 조합시켰다.
공중합체/물 혼합물을 스테아르산-함유 혼합물에 첨가하고, 이것은 에멀젼화 장비를 사용하여 5분 동안 빠르게 교반함에 의해 에멀션화되었다. 수득한 에멀션은 55℃로 냉각시키고, 몬테루카스트-함유 혼합물을 혼합하면서 첨가하였다. 수득한 혼합물은 실온으로 냉각되도록 하여 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 9
몬테루카스트 크림 II
상기 실시예 8에 기재된 것에 유사한 절차에 따라 제2 크림을 생산하였다.
이 경우에, 스테아르산 (2 g) 및 글리세린 모노스테아레이트 (2 g)를 혼합물이 완전히 용융될 때까지 교반하면서 먼저 85℃로 가열하고; 그 다음 폴리소르베이트 80 (1 g; Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd) 및 나트륨 하이알루로네이트 (0.4 g; Shandong Focuschem Biotech Co., Ltd, 중국 산동 소재)를 나트륨 하이알루로네이트가 완전하게 팽윤될 때까지 85℃에서 정제수와 함께 혼합하였다.
이들 두 혼합물을 조합하고, 에멀션화하고 교반하고, 이어서 55℃로 냉각시키고, 그 다음 동일한 몬테루카스트-함유 혼합물 (상기 실시예 8에서 기재된 바와 같음)을 혼합하면서 첨가하였다. 실온으로 냉각하여 최종 생성물을 얻었다.
실시예 10
몬테루카스트 크림 III
상기 실시예 8에 기재된 것에 유사한 절차에 따라 제3 크림을 생산하였다.
이 경우에, 소르비탄 모노스테아레이트 (0.6 g), 폴리소르베이트 80 (1 g), 헥사데칸올 (2 g), 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 (5 g), 파라핀 오일 (4 g), 글리세릴 모노스테아레이트 (2 g) 및 바셀린 (5 g) (모두 Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd)을 혼합하고 혼합물이 완전히 용융될 때까지 교반하면서 85℃로 가열하였다. 그런 다음, 암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/VP 공중합체 (0.13 g), 글리세린 (4 g), 트레할로스 (0.5 g; Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd)을 다양한 성분이 용해될 때까지 85℃에서 정제수 (70.5 g)와 함께 혼합하였다.
제3 혼합물은 몬테루카스트 나트륨 (200 mg), 폴리에틸렌 글리콜 200 (4 g; Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd), 페녹시에탄올 (0.3 g) 및 에틸헥실 글리세린 (0.1 g)을 포함하여, 몬테루카스트가 용해될 때까지 교반하면서 제조하였다.
공중합체/물 혼합물을 소르비탄 모노스테아레이트-함유 혼합물에 첨가하고, 이어서 에멀션화, 교반, 및 55℃로 냉각한다. 실리콘 오일 (0.5 g; Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd)을 그런 다음 혼합하면서 몬테루카스트-함유 혼합물과 함께 첨가하였다. 실온으로 냉각하여 최종 생성물을 얻었다.
실시예 11
몬테루카스트 연고 I
연고는 폴리에틸렌 글리콜 400 (58.5 g; Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd)에 폴리에틸렌 글리콜 3350 (21.3 g; Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd)을 먼저 용해하고 교반하면서 60℃로 가열함에 의해 제조하였다. 몬테루카스트 나트륨 (200 mg)을 교반하면서 폴리에틸렌 글리콜 400 (20.0 g)에 용해시켰다.
제1 용액을 40-50℃로 냉각 후, 제2 용액을 5 내지 10분 동안 교반 및 혼합하면서 여기에 첨가하였다. 실온으로 냉각하여 최종 생성물을 얻었다.
실시예 12
몬테루카스트 연고 II
폴리에틸렌 글리콜 4000 (21.3 g, Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd)을 동일한 양의 폴리에틸렌 글리콜 400 (58.5 g)에 용해시키는 것을 제외하고 실시예 11에서 기재된 바와 같이 추가의 연고를 제조하였다.
실시예 13
몬테루카스트 에어로졸 분말 분무
에어로졸 분말 분무에 기반한 것은 몬테루카스트 나트륨 (200 mg)을 이것이 완전히 용해될 때까지 교반하면서 에탄올 (70 g; Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd)에 부가함에 의해 제조되었다.
다공성 전분 (28 g; Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd)을 수득한 용액 첨가하여 현탁액을 제공하였고, 이것은 후속으로 에어로졸 분무 병 안으로 채워졌다.
실시예 14
몬테루카스트 드레싱
드레싱은 평평한 플레이트를 갖는 거즈 (Shanghai Health Materials Factory Co., Ltd, 중국 상하이 소재) 상에 상기 실시예 12에서 기재된 바와 같이 제조된 몬테루카스트 나트륨 연고를 고르게 도포하고 실온으로 냉각함에 의해 제조하였다.
실시예 15
팽윤된 귀 모델
Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.에 의해 공급된6-8 주령 및 평균 체중 18-25 g의 12마리 건강 수컷 BALB/c 마우스를 실험 이전 약 1 주일 동안 수용하고 돌보았다. 수용 온도는 습도가 74%인 25-27℃이며, 12 시간 기간의 빛과 어둠이 교대되며, 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있게 했다. 마우스를 각각의 그룹에 3마리 마우스로, 표 28에 기재된 바와 같이, 4개의 그룹으로 무작위로 나누었다.
Figure pct00030
몬테루카스트 크림 (Mon 크림)은 상기 실시예 8에 기재된 크림이다. 블랭크 크림은 혼합물에 몬테루카스트를 첨가 없이 동일한 절차에 따라 제조하였다. 덱사메타손 크림 (Dex 크림)도 몬테루카스트를 덱사메타손 (160 mg; Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co. Ltd.)으로 대체하여 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
각각의 마우스의 좌측 귀는 자가 대조군으로 사용되었다. 각각의 마우스의 우측 귀는 다양한 처리로 치료되었다. 먼저 20 μL의 자일렌 (Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd.)을 각각의 마우스의 우측 귀에 안쪽과 바깥쪽 둘 모두에 적용했다. 약 4분 후에 귀가 부풀어 오르기 시작했다. 이어서, 40 μL의 다양한 크림을 각각의 그룹의 우측 귀에 적용하였다. 마우스를 우리에 다시 넣었다.
40분 후 자궁경부 탈구에 의해 마우스를 희생시켰다. 좌측 귀와 우측 귀가 잘렸다. 직경이 8 mm인 피부 파우치 (Electron Microscopy Sciences, 미국 PA 소재)를 사용하여 양쪽 귀의 동일한 부위로부터 귀 조각을 취하였다. 중량을 기록하고 팽윤 비를 다음과 같이 계산하였다:
팽윤 비= (우측 귀 중량 - 좌측 귀 중량) / 좌측 귀 중량 ㅧ100%
그리고 결과는 표 29에 나타냈다.
Figure pct00031
결과는 몬테루카스트 크림이 마우스 귀에서 자일렌-유도된 팽윤을 상당히 감소시켰음을 보여주었다. 그 효과는 잘-알려진 국소 항염증 약물인 덱사메타손보다 훨씬 더 양호하였다.
실시예 16
랫트 화상 모델 I
250 내지 300 g의 평균 체중을 갖는 6-8 주령 수컷 스프래그 다우리 랫트는 Changzhou Cvens Experimental Animal Co. Ltd.에 의해 공급되었다. 임의의 실험을 수행하기 전에, 랫트를 표준화된 조건 (12 시간 기간의 광 및 암을 교대하여, 일정한 온도 또는 22 ㅁ 2℃에서) 하에 수용하고 약 1 주 동안 물과 함께 표준 마우스 식이로 공급하였다.
자체-제작한 거푸집을 사용했다. 대나무의 부분을 채취하고 그것의 길이를 따라 상부 1/3을 제거했다. 대나무의 바닥에 타원형 구멍을 2.5 x 4.5 cm의 크기로 만들어 랫트의 등이 뜨거운 물에 노출되도록 하였다. 노출된 피부면은 전체 체표면적 (TBSA)의 약 10-13%였다:
TBSA (cm2) = K x W x 2/3,
여기서 K는 주어진 종 (랫트의 경우 9.1)에 대한 보정 인자 (표면적 대 체중/형상) 상수이며, W는 랫트의 체중 (g 단위)이다.
랫트의 등에 있는 모발이 면도되었다. 10% 클로랄 수화물을 주입하여 랫트 (350 mg/kg; 3.5 mL/kg)를 마취시켰다.
6마리의 랫트를 3마리의 랫트 2 그룹으로 나누었다. 마취 후, 랫트를 거푸집 내부에 고정시켰다. 접착 테이프를 사용하여 팔다리와 복부를 고정시키고 대나무를 등에 단단히 부착하여 구멍을 통해 피부를 노출시킨다. 100℃에서 끓는 뜨거운 물을 12초 동안 랫트의 피부에 적용하였다.
몬테루카스트 크림 (상기 실시예 8에서 기재된 바와 같이 제조됨)을 후속으로 테스트 그룹에서 화상 상처에 투여하고, 블랭크 크림 (활성 성분이 없는 동일한 크림)을 대조군 그룹에 투여하였다. 치료는 그 후에 10일 동안 하루에 1회 투여하였다.
화상 후 10일에서, 테스트 그룹의 화상 부위에서 모발이 성장하는 것이 관측되었다. 대조군 그룹의 화상 영역에서는 모발 성장의 징후가 없었다. 이것은 도 11에 도시되어, 몬테루카스트 크림이 화상 후 피부 기능을 회복하는데 도움이 되는 것은 나타낸다.
실시예 17
랫트 화상 모델 II
8마리의 스프래그 다우리 랫트를 4마리씩 2 그룹으로 나누었다. 하기 표 30에 나타낸 온도에서의 열수와 시간 동안 적용함 (또는, 적절하기로는 적용하지 않음)에 의한, 화상 상처에 상기 실시예 16에서 기재된 것과 본질적으로 동일한 방식으로 적용하였다.
그룹 중 하나에서, 화상 직후, 몬테루카스트 크림 (단독; 상기 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조됨)을 화상 상처에 적용하였다. 1 g의 몬테루카스트 크림을 각각의 상처에 사용하였다. 다른 그룹의 경우, 화상 직후, 4.9 mg/mL의 농도를 갖는 MAP 염수 용액 0.5 mL를 화상 상처의 표면에 적용하였다. 용매가 증발되도록 몇 분 동안 잠시 기다린 후, 동일한 MAP 용액의 0.5 mL를 추가로 적용하였고, 이것은 총 3회 반복하였다. 그 후, 동일한 몬테루카스트 크림 1 g을 MAP의 상부 위에 도포하였다.
Figure pct00032
직경이 8 mm인 EMS 피부 생검 펀치를 사용하여, 화상 후 0 시간, 그 다음 1, 2, 3, 6 및 8시간에 각각의 랫트로부터 샘플을 채취하였다. 전체 두께 피부를 제거하고 무게를 측정했다.
그런 다음, 조직은 작은 조각으로 절단하였다. 9 mL의 정상 염수를 1 g의 조직에 첨가하고, 그 다음 이것을 티슈라이저를 사용하여 55 Hz에서 60초 동안 분쇄한 다음, 4℃에서 10분 동안 8000rpm에서 원심분리하고, 상청액을 HPLC 분석을 위해 수집하였다.
HPLC 조건은 아래와 같았다: 칼럼: Angilent ZORBAX Eclipse XDB-C8 (4.6 ㅧ 250 mm, 5 ㅅm); 완충액: A: 물 내 0.1% TFA (트리플루오로아세트산, (Shanghai Aladdin Bio-Chem Technology Co., Ltd.); B: 아세토니트릴 (Merck, 독일 담스라드트 소재) 내 0.1% TFA; 구배: 0 ?? 20 분: 49% B; 유량: 1 mL/min; 검출 파장: 388 nm; 샘플 용적: 20 μL.
각각의 샘플 내에 함유된 몬테루카스트의 양이 검출되었고 피크 면적에 기초하여 계산되었다. 피크 면적 대 몬테루카스트 양의 표준 곡선을 계산에 사용하였다.
화상입은, 온전한 피부 샘플에 대한 결과는 하기 표 31 및 도 12에 도시되어 있다.
Figure pct00033
결과는 온전한 피부에서 농도 피크가 Mon 그룹에서보다 MM 그룹에서 1 시간 후임을 보여주었다. 이것은 MAP가 피부 안으로 몬테루카스트의 침투를 지연시킬 수 있음을 나타낸다.
화상 그룹에 대한 결과는 도 13에 도시되었다.
온전한 피부에 비교했을 때, 화상을 입은 후 피부가 침투하기 어려워진 것 같다. Mon 및 MM 그룹 둘 모두에서, 몬테루카스트의 피크는 2시간에서 나타났다. 그러나, 샘플에 함유된 몬테루카스트의 양은 Mon 그룹에 비교하여 MM 그룹에서 경시적으로 상당히 감소하였다. 이들 결과는 피부 병태에 상관없이 MAP가 몬테루카스트의 침투를 지연시킬 수 있음을 확인시켜준다.
실시예 18
화상 환자에서 부종을 치료하기 위한 몬테루카스트 크림의 임상 실시예
몬테루카스트 크림은 상기 실시예 8에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 크림 중 몬테루카스트 나트륨의 농도는 5 mg/g이었다.
연구에 등록된 대상체는 두경부 부위에 2도 화상을 입은 환자였다 (도 14; 사진 (a)). 화상이 지속된 후 20시간에 시작하여, 환자의 얼굴의 좌측 상에 몬테루카스트 크림을 도포하였다. 잘-알려진 국소 화상 치료제인, 은 설파디아진 연고를 비교로 얼굴의 우측 상에 도포하였다. 두 약물 모두 1일 2회 적용하였다.
도 14에서 나타낸 바와 같이, 치료 후 1일에서 (사진 (b)), 얼굴의 좌측에서 부종은 우측 상에서보다 더 빠르고 더 광범위하게 명확하게 감소되었다. 이 상대적인 개선은 다음 수일에 걸쳐 계속되었다 (치료 후 2일 (사진 (c)), 3일 (사진 (d)) 및 14 일 (사진 (e))).
이 실험은 몬테루카스트 크림이 화상의 급성 염증 단계에서 부종을 효과적으로 치료하고 은 설파지딘보다 더 효과적이었음을 보여주었다.
실시예 19
화상 반흔 가려움을 치료하기 위한 몬테루카스트 크림의 임상 실시예
몬테루카스트 크림 (몬테루카스트 나트륨의 5 mg/g 농도를 가짐)은 상기 실시예 8에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 제조하였다.
본 연구에 등록된 대상체는 오랜 반흔성 흉터가 있는 화상 환자였다. 증상에는 통증과 가려움증이 있는 불규칙한 모양의 비대성 흉터가 포함되었다. 주위 온도 변화 또는 정서적 요동은 통증 및/또는 가려움증을 악화시키는 것으로 알려져 있다.
대상체는 흉터를 씻은 후 아침과 저녁에 크림을 사용하도록 요구되었다.
등록된 모든 대상체는 처음 사용 8분 이내에 가려움증이 완화되었다고 느껴, 몬테루카스트 크림을 사용하여 화상 흉터 가려움증을 치료할 수 있음을 입증하였다.
실시예 20
멜라닌 관련된 피부 질환 I을 치료하기 위한 몬테루카스트 크림의 임상 실시예
몬테루카스트 크림 (몬테루카스트 나트륨의 5 mg/g 농도를 가짐)은 상기 실시예 9에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 제조하였다.
본 연구에 등록된 대상체는 멜라닌 관련된 피부 질환이 있는 환자였다. 증상에는 화상 또는 여드름 분출 후 색소침착이 포함되었다. 대상체는 안면을 씻은 후 아침과 저녁에 크림을 사용하도록 요구되었다.
등록된 모든 대상체는 사용 2주 후 피부 색상 개선되었다고 느껴, 몬테루카스트 크림을 사용하여 멜라닌 색소침착 및/또는 멜라닌-관련된 피부 질환을 치료할 수 있음을 입증하였다.
실시예 21
멜라닌 관련된 피부 질환 II를 치료하기 위한 몬테루카스트 크림의 임상 실시예
몬테루카스트 크림 (몬테루카스트 나트륨의 5 mg/g 농도를 가짐)은 상기 실시예 9에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 제조하였다.
본 연구에 등록된 대상체는 멜라닌 관련된 피부 질환이 있는 환자였다. 증상에는 기미 및 뺨의 발진이 포함되었다.
레이저 전-처리를 이용하여 최악의 증상을 제거하려고 시도했다. 대상체는 안면을 씻은 후 아침과 저녁에 크림을 사용하도록 요구되었다.
대상체는 사용 2주 후에 피부 색상이 개선되었다고 느꼈다. 이것은 도 15에서 볼 수 있는 바와 같이, 레이저 치료 전 (사진 (a)), 몬테루카스트 크림으로 치료 시작 7일 후 (사진 (b)), 및 몬테루카스트 크림으로 치료 14일 후 (사진 (c)) 얼굴의 양면이 나타난 경우이다. 이것은 몬테루카스트 크림이 멜라닌 색소침착 및/또는 멜라닌-관련된 피부 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 입증한다.
실시예 22
스테로이드-의존적 피부염을 치료하기 위한 몬테루카스트 크림의 임상 실시예
몬테루카스트 크림 (몬테루카스트 나트륨의 5 mg/g 농도를 가짐)은 상기 실시예 9에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 제조하였다.
본 연구에 등록된 대상체는 스테로이드-의존적 피부염이 있는 환자였다. 증상에는 피부 적열상태, 구진, 가려움 및 팽윤이 포함되었다.
대상체는 안면을 씻은 후 아침과 저녁에 크림을 사용하도록 요구되었다.
크림의 사용은 5분 이내에 대상체에서 가려움증을 완화시키는 것으로 관찰되었다. 도 16에서 볼 수 있는 바와 같이 (치료 전 (사진 (a)) 및 후 (사진 (b))), 몬테루카스트 크림은 스테로이드-의존적 피부염에 대한 보조 요법으로 사용될 수 있다.

Claims (26)

  1. 약제학적으로-허용가능한 국소 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 몬테루카스트(montelukast) 또는 이의 용매화물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 국소 투여에 적합한, 적절한, 및/또는 포장된 및 제시된 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 크림 또는 연고의 형태인, 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜을 더 포함하는, 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 400인, 제형.
  5. 하기를 포함하는 조합 제품(combination product):
    (a) 적어도 하나의 홍합 접착 단백질 또는 이의 유도체; 및
    (b) 몬테루카스트, 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, 적어도 하나의 홍합 접착 단백질 또는 이의 유도체; 몬테루카스트, 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 용매화물; 및 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 제형을 포함하는, 조합 제품.
  7. 제5항에 있어서, 하기 성분:
    (A) 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 적어도 하나의 홍합 접착 단백질 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 제형; 및
    (B) 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 몬테루카스트, 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제형
    을 포함하는 키트 부품(kit of parts)을 포함하되,
    성분 (A) 및 (B)는 각각 서로 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는, 조합 제품.
  8. 제7항에 정의된 바와 같은 키트 부품을 제조하는 방법으로서, 성분 (A)를 성분 (B)와 회합시키고, 따라서 두 성분을 서로 함께 투여하기에 적합하게 하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 하기를 포함하는 키트 부품:
    (I) 제7항에 정의된 바와 같은 성분 (A) 및 (B) 중 하나; 이와 함께
    (II) 두 성분 중 하나의 성분을 다른 하나의 성분과 함께 사용하도록 하는 설명서.
  10. 제7항 또는 제9항에 있어서, 성분 (A) 및 (B)는 염증성 장애의 치료에 순차, 별도 및/또는 동시 사용하기에 적합한, 키트 부품.
  11. 제5항 내지 제7항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 제품으로서, 상기 적어도 하나의 홍합 접착 단백질은 mefp-1 mefp-2, mefp-3, mefp-4, mefp-5, mefp-6 및 이들의 조합의 군으로부터 선택되는, 조합 제품.
  12. 제11항에 있어서, 상기 적어도 하나의 홍합 접착 단백질은 mefp-1을 포함하는, 조합 제품.
  13. 서열 Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys의 펩타이드 또는 이의 염인, 홍합 접착 단백질의 유도체를 포함하는, 제5항 내지 제7항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 제품.
  14. 염증, 염증성 장애, 및/또는 염증을 특징으로 하는 장애 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제형, 또는 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 제품의 용도.
  15. 염증, 염증성 장애, 및/또는 염증을 특징으로 하는 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제형, 또는 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 제품.
  16. 염증, 염증성 장애, 및/또는 염증을 특징으로 하는 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제형, 또는 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 제품의 투여를 포함하는, 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 장애는 건선, 여드름, 습진 및 피부염으로부터 선택되는, 용도, 제형 또는 조합 제품, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 피부염은 아토피 피부염 또는 스테로이드-의존적 피부염인, 용도, 제형, 조합 제품, 또는 방법.
  19. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증을 특징으로 하는 병태 또는 장애는 상처 또는 화상인, 용도, 제형 또는 조합 제품, 또는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 상처는 찰과상(abrasion), 긁힘(scratch), 절개, 열상, 피부 천자(skin puncture), 찢김(avulsion), 멍, 반흔 또는 수포, 또는 전술한 것 중 임의의 것과 연관된 가려움인, 용도, 용도를 위한 제형, 조합 제품, 또는 방법.
  21. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증, 염증성 장애 및/또는 염증을 특징으로 하는 병태는 염증 부위에 직접적인 국소 투여에 의해 치료되는, 용도, 제형 또는 조합 제품, 또는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 투여는 피부에 대한 것인, 용도, 제형, 조합 제품, 또는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 투여는 점막 표면에 대한 것인, 용도, 제형, 조합 제품, 또는 방법.
  24. 멜라닌 색소침착과 연관된 장애의 억제를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제형, 또는 제5항 내지 제7항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 제품의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 상기 장애는 기미, 주근깨, 흑색증, 뺨의 발진, 흑색종이 있는 피부암, 또는 태양에의 노출에 의해 야기된 색소증 또는 피부 질환인, 용도.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 장애는 피부에 직접적인 국소 투여에 의해 치료되는, 용도.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020000029A (es) * 2017-07-05 2020-08-06 Jiangyin Mucocare Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones topicas que comprenden montelukast y combinaciones con proteinas adhesivas del mejillon.
DK3678705T3 (en) * 2018-09-14 2023-06-26 Enlitisa Shanghai Pharmaceutical Co Ltd Conjugates of montelukast and peptides
KR20210114962A (ko) * 2019-01-10 2021-09-24 장인 무코케어 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 류코트리엔 수용체 길항제를 함유하는 신규 제제
AU2020344762A1 (en) * 2019-09-14 2022-04-14 Jiangyin Usun Pharmaceutical Co., Ltd. New peptides
US20230331792A1 (en) * 2019-12-02 2023-10-19 Enlitisa (Shanghai) Pharmaceutical Co., Ltd. New multi-functional oligopeptides
WO2021110061A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Jiangyin Usun Pharmaceutical Co., Ltd. Peptides and their use in the treatment of inflammation
BR112022015199A2 (pt) * 2020-02-03 2022-10-11 Taro Pharma Ind Formulações tópicas de montelucaste
EP4228641A1 (en) 2020-10-13 2023-08-23 Diomed Developments Limited Gel formulations comprising montelukast
CN114588267A (zh) * 2020-12-04 2022-06-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含酰胺类局部麻醉药的药物组合物
WO2022193186A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Jiangyin Usun Pharmaceutical Co., Ltd. New diagnostic and therapeutic agents
WO2022193185A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Jiangyin Usun Pharmaceutical Co., Ltd. New conjugates
TW202337464A (zh) * 2021-08-06 2023-10-01 大陸商安利提沙（上海）製藥有限公司 免疫不全病症的新治療
CN116421547A (zh) * 2023-03-09 2023-07-14 中国医学科学院皮肤病医院(中国医学科学院皮肤病研究所) 一种孟鲁司特钠外用乳膏剂的制备及其在炎症性皮肤病中的应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024112A1 (fr) * 1995-12-28 1997-07-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation a usage externe
US20030207932A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-06 Morris Mann Compositions that prevent post-traumatic hyperpigmentation and methods related thereto
NZ545086A (en) * 2003-08-07 2011-06-30 Healor Ltd Pharmaceutical compositions and methods for accelerating wound healing
US6987170B1 (en) * 2004-08-09 2006-01-17 Battelle Energy Alliance, Llc Cloning and expression of recombinant adhesive protein Mefp-1 of the blue mussel, Mytilus edulis
WO2007126865A2 (en) 2006-03-30 2007-11-08 Patrin Pharma Leukotriene antagonists via nasal drug delivery
CN1961867A (zh) * 2006-11-16 2007-05-16 徐英权 孟鲁司特钠的颗粒剂型
WO2008106081A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Larry Schlesinger Topical formulations containing leukotriene receptor antagonist and use for treatment or prevention of capsular contracture, scarring or hyperpigmentation
WO2008105803A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Larry Schlesinger Topical formulations containing leukotriene receptor antagonist and uses thereof
WO2009137555A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Schlesinger S Larry Topical and injectable formulations comprising leukotriene receptor antagonist and uses thereof
CA2653011A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-03 Apotex Technologies Inc Method and apparatus for packaging and dispensing pharmaceuticals
GB0915319D0 (en) 2009-09-03 2009-10-07 Sharma Anant Combination medicament
CN101773503A (zh) * 2010-01-12 2010-07-14 北京华禧联合科技发展有限公司 一种白三烯拮抗剂和抗组胺药组合物
WO2011159821A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bruce Chandler May Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of influenza, common cold and inflammation
CN102895661A (zh) * 2011-07-28 2013-01-30 中国科学院上海药物研究所 靶向CysLT1的药物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途
CN104168892B (zh) 2011-12-26 2017-06-30 Sk化学公司 用于口腔施用的含有孟鲁司特或其可药用盐的膜
CN103239450B (zh) 2012-02-07 2014-11-26 齐鲁制药有限公司 一种能快速溶出、稳定的孟鲁司特钠口服固体制剂及其制备方法
EP2969002B8 (en) * 2013-03-13 2018-02-21 Inflammatory Response Research, Inc. Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of traumatic injury
CN103655497B (zh) * 2013-12-18 2018-05-29 北京华禧联合科技发展有限公司 一种孟鲁司特钠口腔崩解片及其制备方法
CN105769825A (zh) 2014-12-24 2016-07-20 广州朗圣药业有限公司 一种孟鲁司特钠的口腔膜剂及其制备方法
CN105878215A (zh) 2014-12-31 2016-08-24 天津康鸿医药科技发展有限公司 一种稳定的孟鲁司特口腔速溶膜及其制备方法和用途
KR101892340B1 (ko) * 2015-03-13 2018-08-27 경희대학교 산학협력단 몬테루카스트의 생체이용률을 개선시키기 위한 방법
CN104784157B (zh) 2015-04-04 2018-06-26 齐鲁制药有限公司 一种稳定的孟鲁司特口腔薄膜剂
SG11201800440SA (en) * 2015-07-20 2018-02-27 Bengt I Samuelsson Institute Of Life Science Res Mussel adhesive protein product and applications thereof in suppression of skin inflammations
WO2017011983A1 (zh) * 2015-07-20 2017-01-26 江阴市本特塞缪森生命科学研究院有限公司 贻贝粘蛋白用于皮肤和皮肤附属器官的防护
US10548837B1 (en) 2016-05-04 2020-02-04 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Topical montelukast for treatment of atopic dermatitis
MX2020000029A (es) * 2017-07-05 2020-08-06 Jiangyin Mucocare Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones topicas que comprenden montelukast y combinaciones con proteinas adhesivas del mejillon.
CN112236440A (zh) * 2018-05-28 2021-01-15 江阴贝瑞森制药有限公司 新的药物用途
DK3678705T3 (en) * 2018-09-14 2023-06-26 Enlitisa Shanghai Pharmaceutical Co Ltd Conjugates of montelukast and peptides
KR20210114962A (ko) * 2019-01-10 2021-09-24 장인 무코케어 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 류코트리엔 수용체 길항제를 함유하는 신규 제제

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WO2019007356A1 (en) 2019-01-10
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