CN114588267A - 一种含酰胺类局部麻醉药的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种包含酰胺类局部麻醉药的药物组合物。具体而言，本公开涉及的药物组合物包括含有酰胺类局部麻醉药和3,4‑二羟基苯丙氨酸的氨基酸残基的蛋白质或多肽，所述药物组合物具有持续的镇痛效果。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，具体涉及一种包含酰胺类局部麻醉药的药物组合物。
背景技术
粘膜是体内的消化、呼吸、排泄、生殖等各器官的内壁，由粘液保持其表面湿润，具体地包括口腔、鼻腔、肠管、阴道、肠道等与外界相通体腔的湿润衬里。粘膜炎症是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。
近几年，鼻咽癌及其它头颈部肿瘤的发病率越来越呈上升趋势，放化疗是目前治疗前述肿痛疾病的重要手段之一，但是，放化疗对病灶周边的正常组织容易造成损害。在头颈部肿瘤患者接受放化疗过程中，口腔粘膜是最容易受到波及的组织，而口腔粘膜炎是鼻咽癌及其它头颈部肿瘤放化疗中最常见且对患者影响最大的急性反应之一，口腔粘膜炎主要表现为患者口腔疼痛、进食困难、影响患者生存质量，甚至可能造成治疗中断，影响治疗计划的实施。
局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，在保持意识清醒的情况下，可逆的引起局部组织痛觉消失。以利多卡因为代表的酰胺类局麻药是目前缓解放化疗引起口腔粘膜炎疼痛的常用药，但现有的冲洗液/漱口水等制剂与口腔粘膜的接触时间较短，药物持续时间短、效价有限，因此每天需要多次使用，这对依从性产生负面影响；并且漱口液会接触整个口腔，同时麻痹健康口腔粘膜。以上的种种原因限制了酰胺类局麻药对口腔黏膜的药效，因此大多数重度口腔黏膜炎患者需要局部甚至全身使用阿片类药物来缓解疼痛，大大增加了阿片类相关副作用风险。
贻贝粘蛋白(Mussel adhesive protein，MAP)，也称作贻贝足丝蛋白(Mytilusedulis foot protein，Mefp)，是海洋贝类紫贻贝(Mytilus edulis Linnaeus)、厚壳贻贝(Mytilus coruscus)、翡翠贻贝(Perna viridis)等分泌的一种特殊的蛋白质。贻贝通常成群地附着在海岸边的礁石上或者轮船的底部，有在近海耐受波浪冲击的能力。实际上贻贝几乎可以极其牢固地附着在任何材料的基底上，如金属、木材、玻璃等。贻贝具有上述特性的主要原因是其足丝腺内可生成并储存这种特殊的粘蛋白，贻贝通过足丝释放粘蛋白到岩石一类的固体表面上，形成抗水的结合，从而将自己固定。目前，已至少从贻贝中鉴定得到11种粘蛋白亚类，包括mefp-1、mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5、mefp-6、胶原蛋白pre-COL-P、pre-COL-D、pre-COL-NG、足丝基质蛋白PTMP和DTMP(朱曜曜等，海洋科学进展，2014，32(4)：560-568)。
贻贝粘蛋白具有2个结构特点：(1)含3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，DOPA分子中的酚羟基既是氢键受体亦是氢键供体，DOPA中的苯环还能与其他芳基形成π-π堆积的非共价作用，此外，DOPA还能被氧化成醌，并进一步与其他含有亲核基团的氨基酸形成共价交联，而DOPA醌还可以通过氧化偶联形成双DOPA交联结构，上述结构及化学特性使得DOPA在贻贝粘蛋白的胶粘过程中发挥至关重要的作用。(2)含有赖氨酸，蛋白整体带有高载量正电荷，这使得贻贝粘蛋白可与带有负电荷的生物细胞和组成紧密结合。
WO2017028777公开了含有贻贝粘蛋白的制剂在口腔粘膜炎治疗中的应用，但其中贻贝粘蛋白的用量较大，成本较高，且每日需多次给药，单次的止痛持续时间较短。现有技术中尚未见贻贝粘蛋白与局部麻醉药联用的报道。
发明内容
本公开的目的在于提供一种包含酰胺类局部麻醉药的药物组合物，该药物组合物能够持续地发挥生物学效应。
第一方面，本公开提供一种药物组合物，其特征在于，包含：(a)至少一种酰胺类局部麻醉药，以及(b)蛋白质或多肽，所述蛋白质或多肽包含3,4-二羟基苯丙氨酸(Dopa)的氨基酸残基。
本公开药物组合物的制剂形式并无特殊限制，合适的制剂形式包括但不限于液体制剂、冻干粉、片剂、粉剂、凝胶、泡沫剂、膜剂、贴剂、糊剂、气雾剂等。在一个实施方案中，所述组合物为液体制剂。
在一些实施方案中，所述蛋白质或多肽还包含赖氨酸的氨基酸残基。本公开所涉及的氨基酸，其立体构型均无特殊限制，L构型及D构型均落入本公开的范围。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物中，所述蛋白质或多肽为贻贝粘蛋白。所述“贻贝粘蛋白”是指对贻贝科(Mytilidae)软体动物紫贻贝(Mytilus edulis Linnaeus)、厚壳贻贝(Mytilus coruscus)或翡翠贻贝(Perna viridis)等海洋贻贝的足丝粘附性有贡献的一系列蛋白。具体来说，所述贻贝粘蛋白包括但不限于如下的亚类：mefp-1、mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5、mefp-6、胶原蛋白preCOL-P、preCOL-D、preCOL-NG、足丝基质蛋白PTMP和DTMP。
本公开的贻贝粘蛋白可以从天然物质中提取、纯化得到，也可以通过生物或化学方法合成获得，从天然物质中提取、纯化的非限制性实例包括：CN101348520的一种使用混合吸附色谱分离纯化贻贝粘蛋白的方法；CN101348518的一种使用羧甲基离子交换色谱纯化贻贝粘蛋白的方法；CN101585874的一种使用盐析和透析分离纯化贻贝粘蛋白的方法等。
在一些实施方案中，本公开药物组合物中的贻贝粘蛋白选自贻贝粘蛋白亚类mefp-1、mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5、mefp-6、胶原蛋白preCOL-P、preCOL-D、preCOL-NG、足丝基质蛋白PTMP和DTMP中的一种或多种；优选自mefp-1、mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5和mefp-6中的一种或多种。
在一些实施方案中，本公开药物组合物中的贻贝粘蛋白选自合成的贻贝粘蛋白，例如，合成的贻贝粘蛋白可以是序列为Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys的(分离的)肽化合物或其多聚物，或其可药用盐，或它们的混合物。所述多聚物例如可以是(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)n，n选自3-10的整数；或者可以是Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys与Lys形成的多聚物。Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys与Lys形成的多聚物的例子包括但不限于(Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2–Lys，((Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2–Lys)2-Lys，(((Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys)2–Lys)2-Lys)2-Lys等。在一些实施方案中，所述的贻贝粘蛋白可以是上述肽的单一多聚物，也可以是多种多聚物的混合物。
其他可用的贻贝粘蛋白记载在WO2019007355、WO2019228307、WO2021047648、WO2021110061、WO2021110063、WO2021110064等，在此全文引入。
而在本公开的一些实施方案中，所述蛋白质或多肽的含量选自0.05～1％w/v，可以选自0.05～0.8％w/v，还可以选自0.06～0.6％w/v，具体可以选自0.05％w/v、0.06w/v、0.07w/v、0.08w/v、0.09w/v、0.1w/v、0.11w/v、0.12w/v、0.13w/v、0.14w/v、0.15w/v、0.16％w/v、0.17％w/v、0.18％w/v、0.19％w/v、0.2％w/v、0.25％w/v、0.3％w/v、0.35％w/v、0.4％w/v、0.45％w/v、0.5％w/v、0.55％w/v、0.6％w/v、0.65％w/v、0.7％w/v、0.75％w/v、0.8％w/v、0.85％w/v、0.9％w/v、0.95％w/v和1％w/v，优选0.08～0.5％w/v；更优选0.1～0.2％w/v；甚至更优选为0.15％w/v。
本公开所述的酰胺类局部麻醉药结构包含亲脂部分和亲水部分，其通过靠近分子中心的-NHCO-键连接。合适的酰胺类局部麻醉药包括但不限于利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、依那卡因、丙胺卡因或它们的可药用盐，优选利多卡因或其可药用盐，例如可以是利多卡因盐酸盐、利多卡因游离碱、利多卡因乳酸盐和利多卡因枸橼酸盐，更优选为利多卡因游离碱或利多卡因盐酸盐。
在一些实施方案中，所述酰胺类局部麻醉药的含量选自0.1％～10％w/v，还可以选自0.2～8％w/v，具体可以选自0.1％w/v、0.2％w/v、0.3％w/v、0.4％w/v、0.5％w/v、0.6％w/v、0.7％w/v、0.8％w/v、0.9％w/v、1％w/v、1.1％w/v、1.2％w/v、1.3％w/v、1.4％w/v、1.5％w/v、1.6％w/v、1.7％w/v、1.8％w/v、1.9％w/v、2％w/v、2.1％w/v、2.2％w/v、2.3％w/v、2.4％w/v、2.5％w/v、2.6％w/v、2.7％w/v、2.8％w/v、2.9％w/v、3.0％w/v、3.5％w/v、4.0％w/v、4.5％w/v、5％w/v、5.5％w/v、6.0％w/v、6.5％w/v、.0％w/v、7％w/v、7.5％w/v、8％w/v、8.5％w/v、9％w/v、9.5％w/v和10％w/v；优选0.5～5％w/v；更优选1～3％w/v；甚至更优选为2％w/v。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包含稳定剂，所述稳定剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、β-环糊精、黄原胶和果胶中的一种或多种；优选为甲基纤维素。
在一些实施方案中，药物组合物中稳定剂的含量选自0.05～5％w/v；优选0.1～2％w/v；更优选0.2～1％w/v；甚至更优选为0.5％w/v。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包含抗氧剂，所述抗氧剂选自硫代甘油、硫代硫酸钠、抗坏血酸、亚硫酸铵、富马酸、焦硫酸钠、生育酚、枸橼酸或丁羟甲苯中的一种或多种；优选为硫代甘油。
在一些实施方案中，药物组合物中抗氧剂的含量选自0.1～10％w/v；优选0.5～5％w/v；更优选0.8～1.5％w/v；甚至更优选为1％w/v。
在一些实施方案中，本公开药物组合物的pH为1.0～7.0；具体可以选自1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.5、6.0、6.5和7.0，优选为2.0～6.0；更优选为3.0～5.0。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物通过粘膜给药，所述粘膜是指生物体中由上皮组织和结缔组织构成的膜状结构，包括但不限于口腔粘膜、食管粘膜、结膜、角膜、鼻粘膜、气管粘膜、支气管粘膜、肺粘膜、胃粘膜、小肠粘膜、结肠粘膜、直肠粘膜、生殖器粘膜等；优选用于口腔粘膜给药。本公开的药物组合物中可进一步包含药学上可接受的辅料，以使得该药物组合物适用于上述粘膜环境。
在另一些实施方案中，本公开的药物组合物通过透皮给药，药物组合物中可进一步包含药学上可接受的辅料，以使得该药物组合物适用于皮肤环境。
第二方面，本公开还提供制备第一方面所述药物组合物的方法，该方法包括将酰胺类局部麻醉药与蛋白质或多肽混合的步骤。
第三方面，本公开还提供第一方面所述药物组合物的医药用途。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可用于预防和/或治疗粘膜炎症，所述粘膜炎症包括但不限于口腔粘膜炎、鼻炎、中耳炎、结膜炎、咽炎、喉炎、气管炎、食管炎、胃炎、肠炎、宫颈炎、子宫内膜炎、吸入性损伤引起的炎症等。而在一些实施方案中，本公开的药物组合物可进一步用于缓解上述粘膜炎症所引起的疼痛。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可用于预防和/或治疗口腔粘膜炎，即口腔溃疡；特别适合用于缓解口腔粘膜炎的疼痛。
而在一些实施方案中，上述口腔粘膜炎是由放疗或化疗引起的。
第四方面，本公开还提供联合用药的方案，在一些实施方案中，将(a)酰胺类局部麻醉药与(b)蛋白质或多肽联合用于预防和/或治疗粘膜炎症，所述蛋白质或多肽包含3,4-二羟基苯丙氨酸(Dopa)的氨基酸残基。所述粘膜炎症如第三方面中所定义。
在另一些实施方案中，可以将(a)酰胺类局部麻醉药与(b)蛋白质或多肽联合用于缓解粘膜炎症疼痛，所述蛋白质或多肽包含3,4-二羟基苯丙氨酸(Dopa)的氨基酸残基。
在一些实施方案中，所述的粘膜炎症为口腔粘膜炎；在一些具体的实施方案中，所述口腔粘膜炎由放疗或化疗引起。
在一些实施方案中，所述蛋白质或多肽还包含赖氨酸的氨基酸残基。
在另一些实施方案，所述蛋白质或多肽为贻贝粘蛋白，所述贻贝粘蛋白如第一方面中所定义。
在一些实施方案中，所述贻贝粘蛋白选自贻贝粘蛋白亚类mefp-1、mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5、mefp-6、胶原蛋白preCOL-P、preCOL-D、preCOL-NG、足丝基质蛋白PTMP和DTMP中的一种或多种；优选自mefp-1、mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5和mefp-6中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述酰胺类局部麻醉药选自利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、依那卡因、丙胺卡因或它们的可药用盐；优选利多卡因或其可药用盐。
在一些实施方案中，本方面中联合使用的药物可以通过粘膜给药，在另一些实施方案中，本方面中联合使用的药物可以通过透皮给药。
本公开所述“含量”单位w/v表示g/100ml。
此外，用以界定本公开的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。因此，除非另有明确的说明，应当理解本公开所用的所有范围、数量、数值与百分比均经过“约”的修饰。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。
附图说明
图1显示模型对照组和处方1-3组大鼠在造模前、给药前以及给药后不同时间段的溃疡部位机械痛阈值，*：p<0.05，与模型对照组比较；**：p<0.01，与模型对照组比较；***：p<0.001，与模型对照组比较；#:p<0.05，与处方2组比较；&:p<0.05，与处方3组比较。
图2天然MAP与合成MAP染色对比-10min。
图3天然MAP与合成MAP染色对比-30min。
具体实施方式
为了更详细的说明本公开，本说明书提供了下列具体实施方案，但本公开的方案并非仅限于此。
1、实验试剂
| 序号 | 试剂 | 来源 |
| 1 | 利多卡因碱 | MOEHS IBERICA S.L. |
| 2 | 贻贝粘蛋白(MAP) | 江阴贝瑞森生化技术有限公司 |
| 3 | 甲基纤维素 | 上海卡乐康 |
| 4 | 硼酸 | 上海麦克林生化科技有限公司 |
| 5 | 硫代甘油 | 罗辅医药科技(上海)有限公司 |
| 6 | 盐酸 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 7 | 羧甲基纤维素钠(CMC-Na) | 国药集团化学试剂有限公司 |
其中，MAP为序列Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys肽的多聚物，平均分子量为4500-5500。
2、实验仪器
| 序号 | 仪器名称 | 来源 |
| 1 | 电子天平 | 梅特勒-托利多国际贸易(上海)有限公司 |
| 2 | 磁力搅拌器 | 德国IKA集团 |
| 3 | PH计 | 梅特勒-托利多国际贸易(上海)有限公司 |
3、实施例
3.1处方1(2％利多卡因-0.15％贻贝粘蛋白)的制备
3.1.1处方
3.1.2配制工艺
(1)量取处方量70％的纯化水，加入处方量的利多卡因，加入盐酸至利多卡因溶解，调节pH至3～5；
(2)加入处方量的甲基纤维素、硼酸及硫代甘油，搅拌至溶解；
(3)加入处方量的贻贝粘蛋白，调节pH至3～5；
(4)补加纯化水至处方量，微调pH至3～5。
3.2处方2(0.15％贻贝粘蛋白)的制备
3.2.1处方
| 物料 | 占比/％ |
| MAP | 0.15 |
| 甲基纤维素 | 0.5 |
| 硼酸 | 1.24 |
| 硫代甘油 | 1 |
| 加水至 | 100 |
| pH | 3～5 |
3.2.2配制工艺
(1)取处方量70％的纯化水，加入处方量的甲基纤维素、硼酸及硫代甘油，搅拌至溶解；
(2)加入处方量的贻贝粘蛋白，调节pH至3～5；
(3)补加纯化水至处方量，微调pH至3～5。
3.3处方3(2％利多卡因凝胶)的制备
3.3.1处方
3.3.2配制工艺
(1)量取处方量70％的纯化水，加入处方量利多卡因，加入盐酸至API溶解，调节pH至3～5；
(2)加入处方量的CMC-Na，搅拌至溶解；
(3)补加纯化水至处方量，微调pH至3～5。
生物学测试评价
以下结合本发明中的具体实施例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1：
1、实验试剂
| 序号 | 试剂 | 来源 |
| 1 | 戊巴比妥钠 | Meck公司 |
| 2 | 0.9％氯化钠注射液 | 四川科伦药业股份有限公司 |
| 3 | 异氟烷 | 江苏恒丰强生物技术有限公司 |
2、实验仪器
| 序号 | 仪器 | 来源 |
| 1 | von Frey纤丝 | 瑞沃德生命科技有限公司 |
| 2 | 小动物麻醉机 | 瑞沃德生命科技有限公司 |
3.测试例
3.1.评估处方1-3对化学灼烧法诱导的大鼠口腔溃疡模型疼痛药效作用3.1.1实验目的：该测试例的目的是测量评估处方1-3对化学灼烧法诱导的大鼠口腔溃疡模型疼痛药效作用。
3.1.2实验方法：
(一)造模：将SPF级正常成年大鼠(Sprague Dawley,SD)(来源：斯贝福(北京)生物技术有限公司)麻醉后暴露造模部位，用3*3mm滤纸于50％乙酸中浸润5s后取出吸干表面液体后贴于大鼠口腔粘膜区域30s后取下，用0.9％氯化钠注射液浸润后的棉签轻轻擦干大鼠黏膜表面残留液体。
(二)动物分组及给药信息
组别设计：模型对照组组、处方1组、处方2组、处方3组；
动物数量：6只/组，合计24只；
性别比例：全雄；
分组方法：根据分组造模前的大鼠唇穹窿区域的机械痛阈值升序后，分配随机数字，按随机区组分组法分为3个组；
具体分组情况见下表。
注：动物编号的首位字母代表试验阶段，首位数字代表组别(1、2、3和4分别代表模型对照组、处方1组、处方2组、处方3组；第二位字母代表性别(M为雄性)，最后3位数字代表动物序列号。
给药当天定义为第一天(D1)，各组给药信息见下表：
注：Qd代表每天给药1次，药物浸润时间1～2min，待药物吸收完全。
3.1.3实验数据处理方法：
使用机械刺激疼痛阈值检测的方法测试痛阈。
检查时间：手术前、给药前、给药后5min、30min、60min、3h、6h、10h、24h；
检查方法：所有动物提前进行适应训练。动物训练好后，按上述时间点检测动物造模区域的机械痛阈值，用von Frey纤丝(0.008g、0.04g、0.02g、0.04g、0.07g、0.16g、0.4g、0.6g、1.0g、1.4g、2.0g、4.0g)刺激大鼠造模区域，观察大鼠是否出现缩头反应，从0.008g的von Frey丝开始给予刺激，连续检测5次，每次间隔15s，若无阳性反应则给予大一级的相邻刺激，如此连续进行，直至在某一级刺激下，动物5次检测中，有3次及以上出现阳性反应时，则将该刺激下von Frey丝对应的重量记为大鼠造模区域的机械痛阈值。为防止对对大鼠黏膜造成损伤，影响后续检测，von Frey的最高检测力度设置为4.0g。
计算各组动物实验数据的均数及标准误，正态和方差齐的多组间比较先采用单因素方差分析(ANOVA)，进一步组间多重比较采用Tukey’s HSD检验；不满足正态分布或者方差不齐，采用Kruskal-Wallis H检验(K-W法)进行分析，组间多重比较采用Dunn's法。p<0.05为差异具有统计学意义。所有的统计分析，均使用Stata 15软件完成。统计结果如图1所示。
实验结果显示，处方1组(2％利多卡因-0.15％贻贝粘蛋白)给药后，在5min内便能起到镇痛作用，其整体镇痛效果略优于处方3组(2％利多卡因凝胶)，处方2组(0.15％贻贝粘蛋白)较对照组有镇痛趋势，但无统计学差异。处方1组的镇痛药效可持续24h，比处方3组的维持时间更长，且在给药10h之后，处方1组较3组的镇痛效果有显著差异(p<0.05)。
测试例2：组合物中使用天然贻贝与合成贻贝在皮肤表面染色的对比研究
1.实验目的
通过NBT染色考察天然贻贝制剂与合成贻贝制剂在猪脸颊附着情况。
2.实验原理
在碱性和过量甘氨酸作为还原剂的条件下，多巴蛋白分子内的多巴(DOPA)残基的1,2-苯二酚可氧化转化为醌类化合物，加入氯化硝基四氮唑蓝(NBT)后，生成不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)。
3.实验材料
3.1.甘氨酸-钾缓冲液(pH 10)：称取75g甘氨酸溶解于400mL水中，用固体KOH调节pH到10，加水定容至500mL，配好后4℃保存。
3.2.NBT染色液：称取9mg NBT加15mL甘氨酸-钾缓冲液(A.2.1)溶解，混匀，临用现配。
3.3.制剂溶液：包括天然贻贝制剂与合成贻贝制剂。
4.实验内容
4.1裁剪猪脸颊皮肤，尺寸1*1cm，洗净晾干。
4.2取上述处理后的猪脸颊，滴加涂抹处方L1样品(天然贻贝)溶液，维持10min，编号1-1，维持30min，编号1-2，取出，用水冲洗表面，然后再用滤纸吸干表面水分置于培养皿中，猪脸颊黏膜面朝上。
4.3取上述处理后的猪脸颊，滴加涂抹处方L2样品(合成贻贝)溶液，维持10min，编号2-1，维持30min，编号2-2，取出，用水冲洗表面，然后再用滤纸吸干表面水分置于培养皿中，猪脸颊黏膜面朝上。
4.4加入现配的NBT染色液，使猪脸颊组织被NBT染色液浸没，避光染色10min观察组织染色情况并拍照记录。
4.5空白组未接触制剂，其他操作相同。
5.实验结果
5.1染色10min结果
5.2染色30min结果
由NBT染色结果看出，天然贻贝制剂与合成贻贝制剂在猪脸颊表面染色相同时间后，猪脸颊表面颜色接近，说明不同来源贻贝配制的制剂样品，在皮肤表面的滞留、附着行为相似，无显著差别。
Claims (30)
1.一种药物组合物，其特征在于，包含：(a)至少一种酰胺类局部麻醉药，以及(b)蛋白质或多肽，所述蛋白质或多肽包含3,4-二羟基苯丙氨酸(Dopa)的氨基酸残基。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物为液体制剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述蛋白质或多肽还包含赖氨酸的氨基酸残基。
4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其中，所述蛋白质或多肽为贻贝粘蛋白。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，所述贻贝粘蛋白选自贻贝粘蛋白亚类mefp-1、mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5、mefp-6、胶原蛋白preCOL-P、preCOL-D、preCOL-NG、足丝基质蛋白PTMP和DTMP中的一种或多种；优选自mefp-1、mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5和mefp-6中的一种或多种。
6.根据权利要求4的药物组合物，所述贻贝粘蛋白选自合成的贻贝粘蛋白，优选序列Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys的肽化合物或其多聚物，或其可药用盐，或它们的混合物。
7.根据权利要求1-6任一所述的药物组合物，其中，所述蛋白质或多肽的含量选自0.05～1％w/v；优选0.08～0.5％w/v；更优选0.1～0.2％w/v；甚至更优选为0.15％w/v。
8.根据权利要求1-7任一所述的药物组合物，其中，所述酰胺类局部麻醉药选自利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、依那卡因、丙胺卡因或它们的可药用盐；优选利多卡因或其可药用盐。
9.根据权利要求1-8任一所述的药物组合物，其中，所述酰胺类局部麻醉药的含量选自0.1％～10％w/v；优选0.5～5％w/v；更优选1～3％w/v；甚至更优选为2％w/v。
10.根据权利要求1-9任一所述的药物组合物，还包含稳定剂，所述稳定剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、β-环糊精、黄原胶和果胶中的一种或多种；优选为甲基纤维素。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述稳定剂的含量选自0.05～5％w/v；优选0.1～2％w/v；更优选0.2～1％w/v；甚至更优选为0.5％w/v。
12.根据权利要求1-11任一所述的药物组合物，还包含抗氧剂，所述抗氧剂选自硫代甘油、硫代硫酸钠、抗坏血酸、亚硫酸铵、富马酸、焦硫酸钠、生育酚、枸橼酸或丁羟甲苯中的一种或多种；优选为硫代甘油。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述抗氧剂的含量选自0.1～10％w/v；优选0.5～5％w/v；更优选0.8～1.5％w/v；最优选为1％w/v。
14.根据权利要求1-13任一所述的药物组合物，所述药物组合物的pH为1.0～7.0；优选为2.0～6.0；更优选为3.0～5.0。
15.根据权利要求1-14任一所述的药物组合物，所述药物组合物通过粘膜给药。
16.根据权利要求1-14任一所述的药物组合物，所述药物组合物通过透皮给药。
17.一种制备如权利要求1-16中任一所述药物组合物的方法，所述方法包括将酰胺类局部麻醉药与蛋白质或多肽混合的步骤。
18.根据权利要求1-15任一所述药物组合物在制备预防和/或治疗粘膜炎症药物中的用途。
19.根据权利要求1-15任一所述药物组合物在制备缓解粘膜炎症疼痛药物中的用途。
20.根据权利要求18或19所述用途，其中，所述粘膜炎症为口腔粘膜炎。
21.根据权利要求20所述用途，其中，所述口腔粘膜炎由放疗或化疗引起。
22.(a)酰胺类局部麻醉药与(b)蛋白质或多肽联合在制备预防和/或治疗粘膜炎症药物中的用途，所述蛋白质或多肽包含3,4-二羟基苯丙氨酸(Dopa)的氨基酸残基。
23.(a)酰胺类局部麻醉药与(b)蛋白质或多肽联合在制备缓解粘膜炎症疼痛药物中的用途，所述蛋白质或多肽包含3,4-二羟基苯丙氨酸(Dopa)的氨基酸残基。
24.根据权利要求22或23所述用途，其中，所述粘膜炎症为口腔粘膜炎。
25.根据权利要求24所述用途，其中，所述口腔粘膜炎由放疗或化疗引起。
26.根据权利要求22-25任一所述用途，其中，所述蛋白质或多肽还包含赖氨酸的氨基酸残基。
27.根据权利要求22-26任一所述用途，其中，所述蛋白质或多肽为贻贝粘蛋白。
28.根据权利要求27所述的用途，所述贻贝粘蛋白选自贻贝粘蛋白亚类mefp-1、mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5、mefp-6、胶原蛋白preCOL-P、preCOL-D、preCOL-NG、足丝基质蛋白PTMP和DTMP中的一种或多种；优选自mefp-1、mefp-2、mefp-3、mefp-4、mefp-5和mefp-6中的一种或多种。
29.根据权利要求27所述的用途，所述贻贝粘蛋白选自合成的贻贝粘蛋白，优选序列Ala-Lys-Pro-Ser-Tyr-Hyp-Hyp-Thr-DOPA-Lys的肽化合物或其多聚物，或其可药用盐，或它们的混合物。
30.根据权利要求22-29任一所述的用途，其中，所述酰胺类局部麻醉药选自利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、依那卡因、丙胺卡因或它们的可药用盐；优选利多卡因或其可药用盐。
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2021
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