KR20200015564A - 경구 투여용 고형 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (i) GLP-1 유도체 및 SGLT2 억제제 다파글리플로진, 또는 (ii) SGLT2 억제제와 조합된 GLP-1 유도체 및 NAC의 염을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 경구 투여용 고형 조성물에 관한 것이다.
GLP-1 펩티드는 낮은 경구 생체이용률을 갖는다. GLP-1 펩티드는 특정 흡수 강화제로 제형화되는 경우 경구 투여 후 혈장에서만 검출될 수 있다. GLP-1 펩티드의 경구 투여용으로 추가로 개선된 약학적 조성물에 대한 필요가 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 (i) GLP-1 유도체 및 다파글리플로진, 또는 (ii) 나트륨 포도당 공동수송체 2(SGLT2) 억제제와 조합된 GLP-1 유도체 및 NAC의 염을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도, GLP-1 유도체 또는 SNAC 와 조합된 다파글리플로진을 포함하는 조성물이 세포막을 통한 상기 GLP-1 유도체의 개선된 투과성을 제공한다는 것을 발견하였다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GLP-1 펩티드 또는 이의 유도체의 개선된 생체이용률을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 GLP-1 유도체 및 다파글리플로진을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명자들은 놀랍게도, GLP-1 유도체 또는 SNAC 와 조합된 다파글리플로진을 포함하는 조성물이 다파글리플로진 및/또는 GLP-1 펩티드 또는 이의 유도체의 세포막을 통한 개선된 투과성을 제공한다는 것을 발견하였다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 다파글리플로진 및/또는 GLP-1 펩티드 또는 이의 유도체의 개선된 생체이용률을 제공한다.
본 발명자들은 또한 놀랍게도, GLP-1 유도체 및 SNAC 와 조합된 엠파글리플로진을 포함하는 조성물이 상기 GLP-1 유도체의 세포막을 통한 개선된 투과성을 제공한다는 것을 발견하였다. 일부 구현예에서, 본 발명은 SGLT2 억제제와 조합된 GLP-1 유도체 및 NAC의 염을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 GLP-1 유도체, NAC의염 (예를 들어, SNAC), 및 엠파글리플로진을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 GLP-1 유도체 및 다파글리플로진을 포함하는 고체 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 경구 투여용이다. 일부 구현예에서, 상기 GLP-1 유도체는 세마글루티드, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 및 화합물 E 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 흡수 강화제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 흡수 강화제는 SNAC 와 같은 NAC의 염이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 다파글리플로진 및 SNAC를 포함하는 고체 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 임의로 GLP-1 펩티드 또는 이의 유도체를 임의로 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 GLP-1 유도체 및 제2 활성 성분을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물에 관한 것으로, 상기 제2 활성 성분은 SGLT2 수용체를 통한 포도당 재흡수를 억제하고 세포 단일층을 통한 상기 GLP-1 유도체의 투과성을 증가시킨다.
GLP-1 유도체 및 다파글리플로진을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물은 환자 편의성을 추가로 제공한다.
일부 구현예에서, 조성물은 일일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 200~1000 mg 과 같이 100~1500 mg의 범위 내 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 정제의 중량은 300~600 mg의 범위와 같이 또는 300~500 mg 과 같이, 150 mg 내지 1000 mg 범위이다.
일부 구현예에서, 조성물은 GLP-1 펩티드 또는 GLP-1 유도체를 0.2~60 mg 과 같이, 0.1~100 mg의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 GLP-1 펩티드 또는 GLP-1 유도체를 2~20 mg 과 같이, 1~30 mg의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 5~100 mg 과 같이, 0.5~300 mg의 SGLT2 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 5~30 mg 과 같이, 3~50 mg의 SGLT2 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 5~300 mg의 SGLT2 억제제, 0.1~100 mg의 GLP-1 유도체, 및 20~800 mg의 SNAC 와 같은 NAC의 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 2~15 mg의 다파글리플로진과 같이, 0.5~50 mg의 다파글리플로진을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 5 또는 10 mg의 다파글리플로진을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 0.5~50 mg의 다파글리플로진 및 0.1~100 mg의 GLP-1 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 0.5 내지 50 mg의 엠파글리플로진을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 10 또는 25 mg 엠파글리플로진과 같이, 5~30 mg의 엠파글리플로진을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 20~800 mg의 SNAC 와 같은, NAC의 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 50~800 mg 또는 100~600 mg 과 같이, 20~1000 mg의 NAC의 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 200~400 mg 또는 300 mg 과 같이, 100~500 mg의 NAC의 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 0.5~300 mg의 SGLT2 억제제, 0.1~100 mg의 GLP-1 유도체, 및 20~800 mg의 SNAC 와 같은 NAC의 염을 포함한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제와 GLP-1 유도체 사이의 비율은 중량을 기준으로 0.1 내지 100이다.
일부 구현예에서, 상기 GLP-1 펩티드 또는 상기 GLP-1 유도체의 투여량은 0.1 내지 60 mg/일과 같이, 0.1 내지 100 mg/일이다. 일부 구현예에서, 다파글리플로진의 투여량은 0.5 내지 50 mg/일이다. 일부 구현예에서, 상기 다파글리플로진의 투여량은 0.5~50 mg/일이고, 상기 GLP-1 유도체의 용량은 0.1~100 mg/일이다. 일부 구현예에서, SNAC 와 같은 상기 NAC의 염의 투여량은 20 내지 800 mg/일이다. 일부 구현예에서, 엠파글리플로진의 투여량은 0.5 내지 50 mg/일이다.
GLP-1 펩티드
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 GLP-1 펩티드를 포함한다. 용어 “GLP-1 펩티드”는 GLP-1 활성을 갖는 인간 GLP-1의 변이체를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 " 인간 GLP-1"은 구조 및 특성이 잘 알려져 있는 인간 GLP-1 호르몬을 의미한다. 인간 GLP-1은 또한 GLP-1(7~37) 로 표시되며, 31 개 아미노산을 가지고, 프로글루카곤 분자의 선택적 절단에 의해 생성된다. 인간 GLP-1의 아미노산 서열은 HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(서열 번호 1)이다.
일부 구현예에서, GLP-1 펩티드는 인간 GLP-1 또는 엑센딘 -4에 비해 아미노산 10개 이하의 치환, 결실 및/또는 첨가를 포함한다. 특히, GLP-1 펩티드는 인간 GLP-1에 비해 아미노산 8개 이하, 예컨대 6개 이하, 5개 이하, 또는 4개 이하의 치환, 결실, 결실 및/또는 첨가를 포함한다. GLP-1 펩티드는 인간 GLP-1에 비해 아미노산 8개 이하의 치환, 결실 및/또는 첨가를 포함할 수 있다.
본 발명의 GLP-1 펩티드는 GLP-1 수용체 작용제이다 (이는 또한 “GLP-1 활성” 으로도 지칭될 수 있음). 수용체 작용제는 수용체에 결합하고 천연 리간드의 전형적인 반응을 유도하는 화합물로서 정의될 수 있다. 완전한 작용제는 천연 리간드와 동일한 크기의 반응을 유도하는 것으로 정의될 수 있다 (예를 들어, “Principles of Biochemistry”, AL Lehninger, DL Nelson, MM Cox, Second Edition, Worth Publishers, 1993, 763 쪽 참조). 따라서, 예를 들어, “GLP-1 수용체 작용제”(본원에서 “GLP-1 작용제”로도 지칭됨)는 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고 이를 활성화할 수 있는 화합물로서 정의될 수 있다. 그리고 "완전한" GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1 수용체 작용제로서 정의될 수 있으며, 이것은 인간 GLP-1 과 유사한 GLP-1 수용체 반응의 크기를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 완전한 GLP-1 수용체 작용제이다. 예를 들어, 본 발명의 GLP-1 펩티드는 표준 GLP-1 활성 분석을 사용하여 GLP-1 활성에 대해 시험될 수 있다.
서열 목록에서, 서열 번호 1(히스티딘)의 첫번째 아미노산 잔기는 1번이다. 그러나, 당업계의 확립된 관례에 따르면, 다음에 히스티딘 잔기는 7번으로 지칭되고, 후속 아미노산 잔기는 이에 따라 번호가 매겨져 글리신 37번으로 끝난다. 따라서, 일반적으로, GLP-1(7~37) 서열의 아미노산 잔기 번호 또는 위치 번호에 대한 임의의 참조는, 7번 위치에서 His로 시작하여 37번 위치에서 Gly로 종료되는 서열에 관한 것이다.
본 발명의 GLP-1 펩티드는 i) 변화되는 아미노산 잔기에 상응하는 인간 GLP-1(7~37) 내의 아미노산 잔기의 수를 가리키며 (즉, 인간 GLP-1에서의 상응하는 위치), ii) 실제 변화를 참조하여 기술될 수 있다.
즉, GLP-1 펩티드는 인간 GLP-1(7~37)(서열 번호 1)과 비교할 때 다수의 아미노산 잔기가 변경된 인간 GLP-1(7~37)이다. 이러한 변화는 독립적으로, 하나 이상의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실을 나타낼 수 있다.
다음은 적절한 명명법의 비제한적인 예이다.
특정한 명시된 변화를 “포함하는” GLP-1 펩티드는 서열 번호 1과 비교할 때, 추가적인 변화를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 펩티드는 명시된 변화를 "갖는다".
상기 예에서 명백한 바와 같이, 아미노산 잔기는 그들의 전체 이름, 그들의 1글자 코드, 및/또는 그들의 3글자 코드에 의해 식별될 수 있다. 이 세 가지 방법은 완전히 동등하다.
"상응한 위치” 또는 “상응하는 위치”라는 표현은 인간 GLP-1(7~37)(서열 번호 1)을 참조하여 변이체 GLP-1(7~37) 서열의 변화 부위를 특성화하기 위해 사용될 수 있다. 등가 또는 상응하는 위치 뿐만 아니라 변경 횟수는 간단한 필기와 육안으로 쉽게 유추되고/유추되거나 Needleman-Wunsch 알고리즘에 기초한 “정렬(align)”과 같은 표준 단백질 또는 펩티드 정렬 프로그램이 사용될 수 있다. 이 알고리즘은 Needleman, S.B. 및 Wunsch, C.D., (1970), Journal of Molecular Biology, 48: 443-453에서, 그리고 정렬 프로그램은 Myers 및 W. Miller의 "Optimal Alignments in Linear Space" CABIOS(생명과학에서의 컴퓨터 용도, computer applications in the biosciences)(1988) 4:11-17에서 기술된다. 정렬에 대해, 디폴트 스코어링 매트릭스 BLOSUM62 및 디폴트 동일성 매트릭스가 사용될 수 있고, 갭에서 제1 잔기에 대한 페널티는 -12로, 또는 바람직하게는 -10으로, 갭에서 추가 잔기에 대한 페널티는 -2로, 또는 바람직하게는 -0.5 로 설정될 수 있다.
Imp 및/또는 Aib와 같은 비 -천연 아미노산이 서열에 포함되는 경우, 정렬 목적으로, 이들은 예를 들어, X로 교체될 수 있다. 원하면, X는 후에 수동으로 교정될 수 있다.
예컨대 본 발명의 GLP-1 펩티드의 맥락에서 사용되는 바와 같은, 용어 "펩티드"는 아미드(또는 펩티드) 결합에 의해 상호 연결된 일련의 아미노산을 포함하는 화합물을 지칭한다. 본 발명의 펩티드는 펩티드 결합에 의해 연결된 적어도 5개의 구성 아미노산을 포함한다. 특정 구현예에서, 펩티드는 적어도 10개, 바람직하게는 적어도 15개, 보다 바람직하게는 적어도 20개, 보다 더 바람직하게는 적어도 25개, 또는 가장 바람직하게는 적어도 28개의 아미노산을 포함한다. 특정 구현예에서, 펩티드는 적어도 5개의 구성 아미노산, 바람직하게는 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20 개, 적어도 25개로 구성되거나, 가장 바람직하게는 적어도 28개 아미노산으로 구성되어 있다. 추가적인 특정 구현예에서, 펩티드는 29~33 개 아미노산으로 a) 이루어지거나, b)로 구성된다. 일부 구현예에서, 펩티드는 29, 30 또는 31 개 아미노산으로 구성된다. 일부 구현예에서, 펩티드는 32, 33 또는 34 개 아미노산으로 구성된다. 또 다른 특정 구현예에서, 펩티드는 펩티드 결합에 의해 상호 연결된 아미노산으로 구성된다.
아미노산은 아민기 및 카르복실산기를 함유하는 분자이며, 그리고, 임의로, 종종 측쇄로서 지칭되는, 하나 이상의 추가적인 기를 함유한다.
용어 "아미노산"은 단백질생성 (proteinogenic)(또는 천연) 아미노산(그 20개 표준 아미노산 중에서) 뿐만 아니라, 비단백질생성(non-proteinogenic)(또는 비천연) 아미노산을 포함한다. 단백질생성 아미노산은 자연적으로 단백질에 통합되는 것이다. 표준 아미노산은 유전자 코드에 의해 암호화된 것이다. 비단백질생성 아미노산은 단백질에서는 발견되지 않거나, 표준 세포 기구에 의해 생성되지 않는다 (예를 들어, 번역 후 변형의 대상이 될 수 있음). 비단백질생성 아미노산의 비제한적인 예는 Aib(α-아미노이소부티르산), des-아미노 -히스티딘(대체명 이미다조프로피온산, Imp로 약기됨) 뿐만 아니라, 단백질생성 아미노산인 D-이성질체이다. 다음에서, 광학 이성질체가 언급되지 않은 GLP-1 펩티드의 모든 아미노산은 (달리 명시되지 않는 한) L-이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, GLP-1 펩티드는 식 I을 포함한다:
식 I: Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Lys-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39 (서열 번호 2), 식 중
상기 식에서 Xaa7은 L-히스티딘, 이미다조프로피오닐, α-하이드록시-히스티딘, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, β-하이드록시-히스티딘, 호모히스티딘, Nα-아세틸-히스티딘, Nα-포르밀 -히스티딘, α-플루오로메틸-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌, 또는 4-피리딜알라닌이고;
Xaa8은 Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Thr, Ser, Lys, Aib, (1-아미노시클로프로필) 카르복실산, (1-아미노시클로부틸) 카르복실산, (1-아미노시클로펜틸) 카르복실산, (1-아미노시클로헥실) 카르복실산, (1-아미노시클로헵틸) 카르복실산, 또는 (1-아미노시클로옥틸) 카르복실산이고;
Xaa12는 Lys 또는 Phe이고;
Xaa16은 Val 또는 Leu이고;
Xaa18은 Ser, Arg, Asn, Gln, 또는 Glu이고;
Xaa19는 Tyr 또는 Gln이고;
Xaa20은 Leu, Lys 또는 Met이고;
Xaa22는 Gly, Glu, Lys, 또는 Aib이고;
Xaa23은 Gln, Glu, 또는 Arg이고;
Xaa24는 Ala 또는 Lys이고;
Xaa25는 Ala 또는 Val이고;
Xaa26은 Val, His, Lys 또는 Arg이고;
Xaa30은 Ala, Glu, 또는 Arg이고;
Xaa31은 Trp 또는 His이고;
Xaa34는 Glu, Asn, Gly, Gln, 또는 Arg이고;
Xaa35는 Gly, Aib 이거나 없으며;
Xaa36은 Arg, Gly, Lys, 또는 없고;
Xaa37은 Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, Arg, 또는 없고;
Xaa38은 Ser, Gly, Ala, Glu, Gln, Pro, Arg, 또는 없고;
Xaa39는 Gly 또는 없다.
일부 구현예에서, GLP-1 펩티드는 식 I를 포함하거나 식 I로 구성된다. 식 I의 Xaa38 이 없으면, 식 I의 Xaa39 도 없을 수 있다. 식 I의 Xaa37 이 없으면, 식 I의 Xaa38 및 Xaa39 도 없을 수 있다. 식 I의 Xaa36 이 없으면, 식 I의 Xaa37, Xaa38 및 Xaa39 도 없을 수 있다. 식 I의 Xaa35 이 없으면, 식 I의 Xaa36, Xaa37, Xaa38, 및 Xaa39 도 없을 수 있다.
일부 구현예에서, GLP-1 펩티드는 식 I를 포함하고, Xaa7은 His이고; Xaa8은 Ala 또는 Aib이고; Xaa12는 Lys 또는 Phe이고; Xaa16은 Val이고; Xaa18은 Ser이고; Xaa19는 Tyr이고; Xaa20은 Leu 또는 Lys이고; Xaa22는 Glu, Gly 또는 Lys이고; Xaa23은 Glu 또는 Gln이고; Xaa24는 Ala 또는 Lys이고; Xaa25는 Ala 또는 Val이고; Xaa26은 Lys 또는 Arg이고; Xaa30은 Ala 또는 Glu이고; Xaa31은 Trp 또는 His이고; Xaa34는 Gly, Gln 또는 Arg이고; Xaa35는 Gly 또는 없고; Xaa36은 Arg, Lys 또는 없고; Xaa37은 Gly, Lys 또는 없고; Xaa38는 Glu, Gln 또는 없고; Xaa39는 Gly 또는 없다.
일부 구현예에서, GLP-1 펩티드는 식 I를 포함하고, Xaa7은 His이고; Xaa8은 Ala이고; Xaa12는 Phe이고; Xaa16은 Val이고; Xaa18은 Ser이고; Xaa19는 Tyr이고; Xaa20은 Leu이고; Xaa22는 Glu 또는 Gly이고; Xaa23은 Gln이고; Xaa24는 Ala이고; Xaa25는 Ala이고; Xaa26은 Lys 또는 Arg이고; Xaa30은 Ala 또는 Glu이고; Xaa31은 Trp이고; Xaa34는 Arg이고; Xaa35는 Gly이고; Xaa36은 Arg 또는 Lys이고; Xaa37은 Gly 또는 Lys이고; Xaa38는 Glu 또는 없고; Xaa39는 Gly 또는 없다.
GLP-1 유도체
일부 구현예에서, GLP-1 펩티드는 GLP-1 펩티드의 유도체이다 (본원에서 “GLP-1 유도체”로도 지칭됨). GLP-1 펩티드 또는 유사체의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같이 용어 "유도체"는 하나 이상의 치환기가 구성 펩티드에 공유적으로 부착된, 화학적으로 변형된 GLP-1 펩티드를 의미한다. 치환기는 측쇄로서 또한 언급된다. 따라서, GLP-1 펩티드 또는 유사체의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같이 용어 "유도체"는 하나 이상의 치환기가 펩티드에 공유적으로 부착된, 화학적으로 변형된 GLP-1 펩티드를 의미한다. GLP-1 유도체는 치환체에 아실화에 의해 공유 부착된 GLP-1 펩티드를 포함할 수 있으며, 상기 치환체는 친유성 모이어티 및 임의로 원위(distal) 산성(예를 들어, 카르복실산) 또는 방향족기(예를 들어, 4-카르복시페녹시)를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 GLP-1 펩티드 또는 상기 GLP-1 유도체는 10 kDa 이하, 7 kDa 이하, 또는 4 kDa 이하와 같이, 12 kDa 이하의 크기를 갖는다. 일부 구현예에서 상기 GLP-1 펩티드 또는 상기 GLP-1 유도체는 3~6 kDa 과 같이, 2~12 kDa의 크기(즉, 분자량)를 갖는다.
일부 구현예에서, 측쇄는 알부민과 비공유 응집체를 형성할 수 있으며, 이에 의해 혈류와 함께 유도체의 순환을 촉진하고, 또한, GLP-1 유도체와 알부민의 응집체가 약물 물질을 방출하기 위해 천천히 분해된다는 사실로 인하여, 유도체의 작용 시간을 연장시키는 효과를 가질 수 있다. 따라서, 치환기, 또는 측쇄는 전체로서 바람직하게 알부민 결합 모이어티로서 지칭된다.
특정 구현예에서, 측쇄는 적어도 10 개의 탄소 원자, 또는 적어도 15, 20, 25, 30, 35 또는 적어도 40개의 탄소 원자를 갖는다. 추가의 특정 구현예에서, 측쇄는 적어도 5개의 헤테로원자, 특히 O 및 N, 예를 들어 적어도 1, 2, 또는 3개의 N 원자, 및/또는 적어도 3, 6, 9, 12 또는 15개의 O 원자와 같이, 적어도 7, 9, 10, 12, 15, 17 또는 적어도 20 개의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 알부민 결합 모이어티는 특히 알부민 결합 및 이에 의한 연장과 관련된 부분을 포함하고, 이 부분은 그에 따라서 연장 모이어티로서 지칭될 수 있다. 연장 모이어티는 펩티드의 부착점에 대하여, 알부민 결합 부분의 말단 (또는 원위(distal), 또는 유리(free)) 종단부 근처, 바람직하게는 그 말단에 있을 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서 알부민 결합 모이어티는 연장 모이어티와 펩티드에 대한 부착점 사이의 부분을 포함하며, 이 부분은 링커, 링커 모이어티, 스페이서, 등으로 언급될 수 있다. 링커는 선택적일 수 있고, 따라서 이 경우 알부민 결합 모이어티는 연장 부분과 동일할 수 있다.
특정 구현예에서, 알부민 결합 모이어티 및/또는 연장 모이어티는 친유성이고/있거나 생리학적 pH(7.4)에서 음으로 하전된다.
알부민 결합 모이어티, 연장 모이어티, 또는 링커는, 아실화에 의해, 즉, (알부민 결합 모이어티, 연장 모이어티, 또는 링커의) 카르복실산기와 리신 잔기의 아미노기 사이에 형성된 아미드 결합을 통해, 구성 펩티드 (예를 들어, GLP-1 펩티드)의 리신 잔기에 공유 부착될 수 있다. 추가적인 또는 대안적인 콘쥬게이션 화학물질은 알킬화, 에스테르 형성, 또는 아미드 형성, 또는 말레이미드 또는 할로아세트아미드 (예컨대, 브로모-/플루오로-/아이오도-) 커플링과 같은, 시스테인 잔기에 커플링을 포함한다.
일부 구현예에서, 바람직하게는 연장 모이어티 및 링커를 포함하는, 알부민 결합 모이어티의 활성 에스테르는, 전술한 바와 같이, 아미드 잔기의 형성 하에 리신 잔기의 아미노기에, 바람직하게는 이의 엡실론 아미노기에 공유적으로 연결된다.
달리 언급되지 않으면, 참조가 리신 잔기의 아실화로 만들어질 때, 이것의 엡실론-아미노기에 되는 것이라고 이해된다.
용어 "지방산"은 4 내지 28개의 탄소 원자를 갖는 지방족 모노카르복실산을 지칭하며, 바람직하게는 분지되지 않으며, 포화되거나 불포화될 수 있다.
용어 "지방 이산(diacid)"은 상기에서 정의된 바와 같이 지방산을 지칭하지만, 오메가 위치에서 추가적인 카르복실산기를 갖는 지방산을 지칭한다. 따라서, 지방 이산은 디카르복실산이다. 지방 이산은 14~22 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 발명의 유도체의 두 링커 각각은 다음의 제1 링커 요소를 포함할 수 있다:
(화학식 A1a),
식 중 k는 1~5의 범위 내 정수이고, n은 1~5 범위 내 정수이다.
일부 구현예에서, k=1 및 n=1일때, 이 링커 요소는 OEG로 지정될 수 있거나, 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산의 디-라디칼, 및/또는 다음의 화학식으로 나타낼 수 있다:
*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-* (화학식 A2).
일부 구현예에서, 본 발명의 유도체의 각 링커는 독립적으로, 제2 링커 요소, 바람직하게는 화학식 B1과 같은, Glu 디-라디칼을 포함할 수 있다:
(화학식 B1)
식 중 Glu 디-라디칼은 p번 포함될 수도 있으며, 여기서 p는 1~3 범위의 정수이다. 화학식 B1은 이것이 또 다른 링커 요소로, 또는 리신의 엡실론-아미노기로의 연결을 위해 본원에서 사용되는 아미노산 글루탐산의 감마 카르복시기라는 사실로 인하여, 감마-Glu, 또는 간단히 gGlu로서 또한 지칭될 수 있다. 전술한 바와 같이, 다른 링커 요소는 예를 들어 다른 Glu 잔기, 또는 OEG 분자일 수 있다. Glu의 아미노기는 아미드 결합을 연장 모이어티의 카르복시기, 또는 예를 들어, 존재하면, OEG 분자의 카르복시기, 또는 예를 들어, 존재하면, 또 다른 Glu의 감마 -카르복시기와 차례로 형성할 수 있다.
전술한 바와 같이, GLP-1 유도체는 이중 -아실화될 수 있으며, 즉 2개의 알부민 결합 모이어티가 구성 펩티드 (예를 들어, GLP-1 펩티드)에 공유 부착된다.
일부 구현예에서, 2개의 알부민 결합 모이어티 (즉, 전체 측쇄)는 유사하거나, 바람직하게는 실질적으로 동일하거나, 가장 바람직하게는 동일하다.
일부 구현예에서, 2개의 연장 모이어티는 유사하거나, 바람직하게는 실질적으로 동일하거나, 가장 바람직하게는 동일하다.
일부 구현예에서, 2개의 링커는 유사하거나, 바람직하게는 실질적으로 동일하거나, 가장 바람직하게는 동일하다.
용어 "실질적으로 동일한 "은 하나 이상의 염, 에스테르, 및/또는 아미드의 형성; 바람직하게는 하나 이상의 염, 메틸 에스테르, 및 단순한 아미드의 형성; 더 바람직하게는 2개 이하의 염, 메틸 에스테르, 및/또는 단순한 아미드의 형성; 훨씬 더 바람직하게는 하나 이하의 염, 메틸 에스테르, 및/또는 단순한 아미드의 형성; 또는 가장 바람직하게는 하나 이하의 염의 형성으로 인하여 동일성과의 차이를 포함한다.
알부민 결합 모이어티, 연장 모이어티, 및 링커와 같은 화학적 화합물의 맥락에서, 유사성 및/또는 동일성은 어떤 적합한 컴퓨터 프로그램 및/또는 당업계에 알려진 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
예를 들어, 2개의 연장 모이어티, 2개의 링커, 및/또는 2개의 전체 측쇄의 유사성은 분자 지문을 사용하여 적합하게 결정될 수 있다. 지문은 화학 구조를 나타내는 수학적 방법이다(예를 들어 Chemoinformatics: A textbook, Johann Gasteiger and Thomas Engel (Eds), Wiley-VCH Verlag, 2003 참조).
적합한 지문의 예는, 제한 없이, UNITY 지문, MDL 지문 및/또는 ECFP_6 지문과 같은 ECFP 지문(ECFP는 확장된 연결 지문을 의미함)을 포함한다.
특정 구현예에서, 2개의 연장 모이어티, 2개의 링커, 및/또는 2개의 전체 측쇄는 a) ECFP_6 지문; b) UNITY 지문; 및/또는 c) MDL 지문으로서 나타낸다. Tanimoto 계수가 a), b) 또는 c)가 사용된 2개의 지문의 유사성을 계산하기 위해 바람직하게는 사용된다. 특정 구체예에서, a), b), 또는 c)가 사용된 경우, 각각, 2개의 연장 모이어티, 2개의 링커, 및/또는 2개의 전체 측쇄는 적어도 0.5(50%); 바람직하게는 적어도 0.6(60%); 더 바람직하게는 적어도 0.7(70%), 또는 적어도 0.8(80%); 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.9(90%); 또는 가장 바람직하게는 1.0(100%)의 유사성과 같은 적어도 0.99(99%)의 유사성을 가진다.
UNITY 지문이 프로그램 SYBYL(Tripos 로부터 구매 가능함, 1699 South Hanley Road, St. Louis, MO 63144-2319 미국)을 사용하여 계산될 수 있다. ECFP_6 및 MDL 지문이 프로그램 Pipeline Pilot(Accelrys Inc.로부터 구매 가능함, 10188 Telesis Court, Suite 100, San Diego, CA 92121, 미국)을 사용하여 계산될 수 있다.
더 많은 상세 설명을 위해, 예를 들어 J. Chem. Inf. Model. 2008, 48, 542-549; J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 170-178; J. Med. Chem. 2004, 47, 2743-2749; J. Chem. Inf. Model. 2010, 50, 742-754; as well as SciTegic Pipeline Pilot Chemistry Collection: Basic Chemistry User Guide, March 2008, SciTegic Pipeline Pilot Data Modeling Collection, 2008 - 둘 다 Accelrys Software Inc.로 부터임, San Diego, US, 및 가이드 http://www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/Unity_111408.pdf, 및 http://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdf를 참조한다.
유사성 계산의 예가 아래에 삽입되는데, 공지된 GLP-1 유도체의 공지된 전체 측쇄는 이것의 메틸 에스테르와 비교되었다:
a) ECFP_6 지문을 사용하는 유사성은 0.798이고, b) UNITY 지문을 사용하는 유사성은 0.957이고; MDL 지문을 사용하는 유사성은 0.905이다.
2개의 동일한 측쇄 (알부민 결합 모이어티)의 경우에서, 유도체가 대칭으로 지정될 수 있다.
특정 구체예에서, 유사성 계수는 적어도 0.80, 바람직하게는 적어도 0.85, 더 바람직하게는 적어도 0.90, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.95, 또는 가장 바람직하게는 10 적어도 0.99이다.
일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 GLP-1 펩티드를 포함하고, GLP-1 펩티드는 i) GLP-1(7~37) (서열 번호 1)의 26번 위치에 대응하는 위치에서 제1 K 잔기와 GLP-1(7~37)의 37번 위치에 상응하는 위치에서 제2 K 잔기; 및 ii) GLP-1(7~37)(서열 번호 1)의 27번 위치에 대응하는 위치에서 제1 K 잔기와 GLP-1(7~37)의 위치 T(T는 7~37 범위의 정수임)에 대응하는 위치에서 제2 K 잔기로 구성된 군으로부터 선택되는 제1 K 잔기 및 제2 K 잔기를 포함하며, 제1 K 잔기는 KF로 지정되고, 제2 K 잔기는 KT로 지정되며;
GLP-1 펩티드는 GLP-1(7~37)과 비교했을 때 최대 10개의 아미노산 변화를 포함하고;
GLP-1 유도체는, 각각, 제1 및 제2 링커를 통해, 각각, KF 및 KT에 부착된 제1 및 제2 연장 모이어티를 포함하며,
제1 및 제2 연장 모이어티는 화학식 C1 및 화학식 C2로부터 선택된다:
화학식 C1: HOOC-(CH2)x-CO-*
화학식 C2: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
여기서 x는 6~16 범위의 정수이고, y는 3~17 범위의 정수이며, 제1 및 제2 링커는 화학식 D5를 포함한다:
화학식 D5: 
식 중 k는 1~5 범위의 정수이고, n은 1~5 범위의 정수이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 아미드, 또는 에스테르이다.일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 GLP-1 펩티드를 포함하며, GLP-1 펩티드는 i) GLP-1(7~37)(서열 번호 1)의 26번 위치에 상응하는 위치에서 제1 K 잔기와 GLP-1(7~37)의 37번 위치에 상응하는 위치에서 제2 K 잔기; 및 ii) GLP-1(7~37)(서열 번호 1)의 27 번 위치에 상응하는 위치에서 제1 K 잔기와 GLP-1(7~37)의 위치 T(여기서 T는 7~37 범위의 정수임)에 상응하는 위치에서 제2 K 잔기로 구성된 군으로부터 선택되는 제1 K 잔기 및 제2 K 잔기를 포함하고, 제1 K 잔기는 KF로 지정되고, 제2 K 잔기는 KT로 지정되며; GLP-1 펩티드는 GLP-1(7~37)에 비해 최대 10개의 아미노산 변화를 포함하며; GLP-1 유도체는, 각각, KF 및 KT에 부착된 제1 및 제2 연장 모이어티를 포함하고, 제1 및 제2 연장 모이어티는 화학식 1 및 화학식 2로부터 선택된다:
화학식 C1: HOOC-(CH2)x-CO-*
화학식 C2: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
여기서 x는 6~16 범위의 정수이고, y는 3~17 범위의 정수이며, 제1 및 제2 링커는 화학식 D5를 포함한다:
화학식 D5: 
식 중 k는 1~5 범위의 정수이고, n은 1~5 범위의 정수이거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 아미드, 또는 에스테르이다.
일부 구현예에서 (KF, KT)는 GLP-1(7~37)의 (26,37) 위치에 상응하는 위치이다 (서열 번호 1). 일부 구현예에서 (KF, KT)는 GLP-1(7~37)의 (27,36) 위치에 상응하는 위치이다(서열 번호 1).
일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 연장 모이어티 화학식 C2를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 C2는 화학식 C2a 로 표현된다:
화학식 C2a: 
일부 구현예에서, 화학식 C2 또는 화학식 C2a의 y는 홀수이다. 일부 구현예에서, 화학식 2 또는 화학식 2a의 y는 9, 10, 또는 11과 같이, 9~11 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, 화학식 C2는 화학식 C2b 또는 화학식 C2c 로 표현된다:
화학식 C2b:
또는 화학식 C2c:
일부 구현예에서, 화학식 D5는 제1 링커 요소이다. 일부 구현예에서, 화학식 5는 제1 링커 요소이다. 일부 구현예에서, 화학식 D5의 k는 1이다. 일부 구현예에서, 화학식 D5의 n은 1이다. 일부 구현예에서, 화학식 D5는 m번 포함되며, m은 1~10 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. m이 1이 아닐 때, 화학식 D5 요소는 아미드 결합 (들)을 통해 상호 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 제2 링커 요소를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커 요소는 Glu 디-라디칼이다. 일부 구현예에서, 제2 링커 요소는 화학식 E6, 및/또는 화학식 E7으로부터 선택된다:
화학식 E6:
및/또는 화학식 E7:
일부 구현예에서, 제2 링커 요소는 화학식 E6이다. 일부 구현예에서, Glu 디-라디칼은 p번 포함되며, p는 1 또는 2와 같이, 1~2 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, 제2 링커 요소는 L-Glu의 라디칼인 Glu 디-라디칼을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 링커 요소는 하나 이상의 Glu 디-라디칼을 포함하고 하나 이상의 화학식 D5 요소는 아미드 결합 (들)을 통해 상호 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 m번의 화학식 D5 및 p번의 Glu 디-라디칼로 구성된다. 일부 구현예에서, (m,p)는 (2,2) 또는 (2,1)이다. 일부 구현예에서, (m,p)는 (2,1)이다. 일부 구현예에서, m번의 화학식 D5 요소 및 p번의 Glu 디-라디칼은 아미드 결합을 통해 상호 연결된다.
일부 구현예에서, 링커 및 연장 모이어티는 아미드 결합을 통해 상호 연결된다. 일부 구현예에서, 링커 및 GLP-1 펩티드는 아미드 결합을 통해 상호 연결된다. 일부 구현예에서, 링커는 제1 또는 제2 K 잔기의 엡실론-아미노기에 부착된다.
일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 세마글루티드이다. 세마글루티드는 WO2006/097537(예를 들어, 실시예 4)에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 세마글루티드는 N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7~37) 펩티드로서 지칭될 수 있다. 대안적으로, 세마글루티드는 N6.26-{18-[N-(17-카르복시헵타데카노일)-L-γ-글루타밀]-10-옥소-3,6,12,15-테트라옥사-9,18-디아자옥타데카노일}-[8-(2-아미노-2-프로판산),34-L-아르기닌]인간 글루카곤 -유사 펩티드 1(7~37)(WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010) 로서 지칭될 수 있다.
일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 Nε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데카노일아미노]부티릴아미노}에톡시)에톡시]아세틸아미노}에톡시)에톡시]아세틸}, Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데카노일아미노]부티릴아미노}에톡시)에톡시]아세틸아미노}에톡시)에톡시]아세틸}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7~37)-펩티드인 화합물 A이며, 다음의 구조를 갖는다:
(즉, [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7~37)-펩티드의 아미노산 서열은 서열 번호 3에 도시되어 있음). 화합물 A는 2011/080103(예를 들어, 실시예 2)에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데카노일아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시] 아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸], Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시-페녹시)데카노일아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7~37)-펩티딜-Glu-Gly 인 화합물 B이며, 다음의 구조를 갖는다:
(이의 아미노산 서열은 서열 번호 4에 도시되어 있음). 화합물 B는 WO2012/140117(예를 들어, 실시예 31)에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 B도 다음과 같이 예시될 수 있다
(이의 아미노산 서열은 서열 번호 4에 도시되어 있음).
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 36 및 37번 위치의 각각에서 리신의 엡실론-아미노기에 측쇄로 아실화된 GLP-1 유도체(예를 들어, GLP-1 펩티드의 유도체)이고;
각각의 측쇄는 개별적으로 식의 연장부를 포함한다:
화학식 1: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*,
이때, y는 위치 8~11 범위의 정수이고, 36 및 37번 위치에서 리신의 엡실론-아미노기에 부착되며; 연장부는
i) 식의 gGlu:
화학식 3: *-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*,
및 ii) 식의 모이어티:
화학식 5: * NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*,
식 중 k는 1~5 범위의 정수이고, n은 1~5 범위의 정수이며;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 아미드, 또는 에스테르를 포함하는 링커를 통해 엡실론-아미노기에 부착된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 GLP-1 유도체에서, 링커, 연장부 및 펩티드는 *에서 아미드 결합을 통해 연결된다. 일부 구현예에서, 링커의 g
Glu는 *에서 아미드 결합을 통해 연장부에 연결된다. 일부 구현예에서, 링커의 gGlu는 *에서 아미드 결합을 통해 화학식 5의 모이어티에 연결된다. 일부 구현예에서, 링커의 화학식 5의 모이어티는 *에서 아미드 결합을 통해 펩티드에 연결된다. 일부 구현예에서, 화학식 5에 의해 정의된 식의 모이어티는 “OEG”, 즉 n = k = 1이다. 일부 구현예에서, 링커는 *에서 연장부에 연결되고 **에서 펩티드에 연결된 “*-gGlu-OEG-OEG-**”이다. 일부 구현예에서, 연장부는 y=10을 가지고 파라 배열이다. 일부 구현예에서, 연장부는 y=9을 가지고 파라 구성이다. 일부 구현예에서, 연장부는 y=9 또는 y=10을 가지고 메타 배열이다.
일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 식 II(서열 번호 7)를 포함한다:
식 II: Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Lys36-Lys37 (서열 번호 5), 식 중
Xaa7은 L-히스티딘, (S)-2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘(desH), Nα-아세틸-히스티딘, 또는 Nα-포르밀-히스티딘이고;
Xaa8은 Ala, Ser, Aib, (1-아미노시클로프로필) 카르복실산, 또는 (1-아미노시클로부틸) 카르복실산이고;
Xaa16은 Val 또는 Leu이고;
Xaa18은 Ser 또는 Arg이고;
Xaa19는 Tyr 또는 Gln이고;
Xaa20은 Leu 또는 Met이고;
Xaa22는 Gly 또는 Glu이고;
Xaa23은 Gln, Glu, 또는 Arg이고;
Xaa25는 Ala 또는 Val이고;
Xaa26은 Arg 또는 Lys이고;
Xaa27은 Glu 또는 Leu이고;
Xaa30은 Ala, 또는 Glu이고;
Xaa31은 Trp 또는 His이고;
Xaa33은 Val 또는 Arg이고;
Xaa34는 Arg, Lys, His, Asn, 또는 Gln이고;
Xaa35는 Gly 또는 Aib이다.
일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 식 II(서열 번호 7)의 GLP-1 유도체이고, Xaa7은 His이고; Xaa8은 Aib이고; Xaa16은 Val; Xaa18은 Ser이고; Xaa19는 Tyr이고; Xaa20는 Leu이고; Xaa22는 Gly 또는 Glu이고; Xaa23는 Gln이고; Xaa25는 Ala이고; Xaa26은 Arg이고; Xaa27은 Glu이고; Xaa30은 Ala 또는 Glu이고; Xaa31은 Trp이고; Xaa33은 Val이고; Xaa34는 Arg 또는 Gln이고; Xaa35는 Gly이다.
일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 식 II(서열 번호 7)의 GLP-1 유도체이고, Xaa7은 His이고; Xaa8은 Aib이고; Xaa16은 Val; Xaa18은 Ser이고; Xaa19는 Tyr이고; Xaa20는 Leu이고; Xaa22는 Glu이고; Xaa23는 Gln이고; Xaa25는 Ala이고; Xaa26은 Arg이고; Xaa27은 Glu이고; Xaa30은 Ala이고; Xaa31은 Trp이고; Xaa33은 Val이고; Xaa34는 Arg이고; Xaa35는 Gly이다.
일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 N{엡실론-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[11-(4-카르복시페녹시)운데카노일아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸], N{엡실론-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[11-(4-카르복시페녹시)운데카노일아미노]부타노일] 아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7~37)-펩티드인 화합물 C이며, 다음의 구조를 갖는다:
(이의 아미노산 서열은 서열 번호 6에 도시되어 있음). 화합물 C는 WO2015/155151의 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 N{엡실론-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[11-(4-카르복시페녹시)운데카노일아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸], N{엡실론-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[11-(4-카르복시페녹시)운데카노일아미노]부타노일] 아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Aib8,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7~37)-펩티드인 화합물 D이며, 다음의 구조를 갖는다:
(이의 아미노산 서열은 서열 번호 7에 도시되어 있음). 화합물 D는 WO2015/155151의 실시예 2에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 C 및 화합물 D는 당업자에게 공지된 다른 방법에 따라 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 N{엡실론-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(3-카르복시페녹시)데카노일아미노]부타노일]아미노]에톡시] 에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸], N{엡실론-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(3-카르복시페녹시)데카노일아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7~37)-펩티드인 화합물 E이다:
(아미노산 서열은 서열 번호 8에 도시되어 있음). 화합물 E는 예를 들어 WO2012/140117 또는 WO2015/155151의 실시예 35에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, GLP-1 유도체는 세마글루티드, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 및 화합물 E로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서 GLP-1 유도체는 세마글루티드, 화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 E로 구성된 군으로부터 선택된다.
GLP-1 유도체는 동일한 분자식 및 결합 원자 서열을 갖는 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있지만, 공간에서의 그 원자의 3차원 배향만 상이할 수 있다. 본 발명의 예시된 유도체의 입체 이성질 현상은 표준 명명법을 사용하여, 명칭 및 구조로 실험 섹션에 나타나 있다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명은 청구된 유도체의 모든 입체 이성질체 형태에 관한 것이다.
GLP-1 유도체의 혈장 내 농도는 임의의 적절한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, LC-MS(액체 크로마토그래피 질량분석법), 또는 RIA(방사 면역분석법), ELISA(효소 결합 면역 흡착 측정법), 및 LOCI(발광 산소 채널링 면역분석법)와 같은 면역분석법이 사용될 수 있다. 적합한 RIA 및 ELISA 분석법에 대한 일반적인 프로토콜은 예를 들어 WO2009/030738의 116~118 쪽에서 발견된다.
일부 구현예에서, GLP-1 펩티드 또는 이의 유도체는 이의 염, 에스테르 또는 아미드의 형태이다.
본 발명에서 사용하기 위한 GLP-1 펩티드 또는 이의 유도체의 실시예의 비제한적인 목록은 WO2006/097537, WO2011/080103, WO2012/140117, 및/또는 PCT/EP2015/057442에서 찾을 수 있다. 본 발명의 GLP-1 펩티드의 제조 방법은 예를 들어 WO2006/097537, WO2011/080103, WO2012/140117, 또는 PCT/EP2015/057442에서 찾을 수 있다. 이러한 GLP-1 펩티드의 제조 방법 뿐만 아니라 물리적 및 화학적 안정성 뿐만 아니라 효력 및 T1/2과 같이, 이러한 GLP-1 펩티드를 특성화하기 위한 분석은 WO2006/097537, WO2011/080103, WO2012/140117, 및 PCT/EP2015/057442에 제공된다. 화합물 E는 예를 들어 WO2012/140117 또는 PCT/EP2015/057442의 실시예 2에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, GLP-1 펩티드 또는 이의 유도체는 인간에서 적어도 60시간의 혈장 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, GLP-1 펩티드 또는 이의 유도체는 인간에서 적어도 100 시간, 또는 적어도 160 시간 같이, 적어도 60시간의 혈장 반감기를 갖는다. 일부 구현예에서, GLP-1 펩티드 또는 이의 유도체는 인간에서 혈장 반감기가 적어도 1일, 적어도 36시간 또는 적어도 2일이다.
SGLT2 억제제
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SGLT2 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 또한 SGLT1 억제제이다. SGLT2 및 SGLT1 억제제는 나트륨 포도당 공동수송체를 억제하는 능력을 갖는다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 글루코피라노실이 치환된 벤젠 유도체이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 루서글리플로진, 벡사글리플로진, 및 레모글리플로진으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 엠파글리플로진이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 카나글리플로진이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 에르투글리플로진이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 소타글리플로진이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 이프라글리플로진이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 토포글리플로진이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 루서글리플로진이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 벡사글리플로진이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 레모글리플로진이다. SGLT2 억제제는, 예를 들어 WO2006/120208 WO2007/031548, 또는 WO2008/002824에 나타낸 바와 같이 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "SGLT2 억제제"는 인간 SGLT2와 같은 나트륨 -포도당 수송체 2(SGLT2)에 대한 억제 효과를 제공하는 화합물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제의, IC50으로 측정된, 인간 SGLT2에 대한 억제 효과는 100 nM 미만 또는 50 nM 미만과 같이, 1000 nM 미만이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 IC50 값은 적어도 0.1 nM 와 같이, 적어도 0.01 nM이다. 인간 SGLT2에 대한 억제 효과를 결정하기 위한 방법은 당업계에, 예를 들어 WO2007/093610의 23~24 쪽에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매 화합물의 형태이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 비정질 형태이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 결정질 형태 (예를 들어 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매 화합물)이다.
다파글리플로진
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SGLT2 억제제 다파글리플로진을 포함한다. 일부 구현예에서, 다파글리플로진의 구조는 식 (II)에 도시된 바와 같다:
(II) 또는 이의 입체이성질체. 일부 구현예에서, 다파글리플로진은 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 용매 화합물의 형태이다. 에스테르는 생체 내 절단 가능한 에스테르와 같이, 다파글리플로진의 전구 약물 에스테르일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 에스테르는 인간 또는 동물 체내에서 모산 (parent acid)(예를 들어, 상기 에스테르가 하이드록실기 (예를 들어, 상기 에스테르가 아세틸 에스테르인 경우)를 생산하기 위해 절단될 수 있다. 용매 화합물은 다파글리플로진 프로필렌 글리콜(1:1) 과 같이, 다파글리플로진의 프로필렌 글리콜 용매 화합물을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 다파글리플로진은 그의 프로필렌 글리콜 용매 화합물 수화물 (1:1:1)의 형태이다. 일부 구현예에서, 프로필렌 글리콜은 (S)형, (R)형, 또는 이의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 프로필렌 글리콜은 (S)형이다. 일부 구현예에서, 다파글리플로진은 3~20 mg/일, 5 mg/일 또는 10 mg/일과 같이, 0.5 내지 200 mg/일의 용량으로 투여된다.
엠파글리플로진
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 SGLT2 억제제 엠파글리플로진을 포함한다. 일부 구현예에서, 엠파글리플로진의 구조는 식 (III)에 도시된 바와 같다:
(III) 또는 이의 입체이성질체. 일부 구현예에서, 엠파글리플로진은 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 용매 화합물의 형태이다. 에스테르는 생체 내 절단 가능한 에스테르와 같이, 엠파글리플로진의 전구 약물 에스테르일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 에스테르는 인간 또는 동물 체내에서 모산 (parent acid)(예를 들어, 상기 에스테르가 메톡시메틸인 경우) 또는 하이드록실기 (예를 들어, 상기 에스테르가 아세틸 에스테르인 경우)를 생산하기 위해 절단될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 5~50 mg과 같이, 0.5~200 mg의 양으로 엠파글리플로진을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 10 mg 또는 25 mg의 양으로 엠파글리플로진을 포함한다. 일부 구현예에서, 엠파글리플로진은 5~50 mg/일 같이, 0.5~200 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 엠파글리플로진은 10 mg/일 또는 25 mg/일의 용량으로 투여된다.
흡수 강화제
본 발명의 방법 또는 사용은 강화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 강화제는 수용성이다. 일부 구현예에서, 용어 “강화제”는 경구 투여 후에 조성물의 GLP-1 펩티드의 생체이용률을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 따라서, 일부 구현예들에서, 강화제는 생체이용률 강화제이다. 일부 구현예에서, 강화제의 중량 백분율은 조성물의 총 중량의 적어도 70%(w/w) 또는 적어도 75%(w/w) 와 같이, 적어도 60%(w/w)이다.
일부 구현예에서, 강화제는 중간 사슬 지방산 또는 이의 염이고 약 4 내지 약 20 개의 탄소 원자의 탄소 사슬 길이를 갖는다. 일부 구현예에서, 강화제는 나트륨 카프레이트와 같이, 카프르산의 염이다. 일부 구현예에서, 카프르산의 염 (예를 들어 나트륨 카프레이트)과 같은 상기 중간 사슬 지방산의 중량 백분율은 조성물의 총 중량의 적어도 70%(w/w) 또는 적어도 75%(w/w) 와 같이, 적어도 60%(w/w)이다 일부 구현예에서, 조성물 중의, 카프르산의 염 (예를 들어 나트륨 카프레이트)과 같은, 상기 중간 사슬 지방산의 양은 하나의 투여량 단위에서 적어도 2.5 mmol 또는 적어도 3.5 mmol 와 같이, 적어도 2.0 mmol이다. 일부 구현예에서, 조성물 중의 나트륨 카프레이트와 같은 카프르산의 염의 양은 적어도 300 mg, 적어도 400 mg, 또는 적어도 500 mg이다.
일부 구현예에서, 강화제는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염이다. 일부 구현예에서, 강화제는 흡수 강화제이다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노) 카프릴레이트의 구조식은 식 (I)로 표시된다:
(I)
일부 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 카프릴산 형태 및/또는 카프릴레이트 형태이다. 일부 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일) 아미노)카프릴산의 염은 1개의 일가 양이온, 2개의 일가 양이온 또는 1개의 이가 양이온을 포함한다. 일부 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염으로 구성된 군으로부터 선택된다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트의 염은 예를 들어 WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 또는 WO2008/028859에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 결정질 및/또는 비정질일 수 있다. 일부 구현예에서, 강화제는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노) 카프릴산의 염의 무수물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 용매 화합물 또는 수화물의 1/3뿐만 아니라 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 강화제는 WO2007/121318에 기술된 것과 같이 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염이다. 일부 구현예에서, 강화제는 나트륨 8-(살리실로일아미노) 옥타노에이트로도 알려져 있는 나트륨 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트(본원에서 "SNAC"으로 지칭됨)이다. 일부 구현예에서, SNAC 과 같은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 중량 백분율은 조성물의 총 중량의 적어도 70%(w/w) 또는 적어도 75%(w/w) 와 같이, 적어도 60%(w/w)이다. 일부 구현예에서, SNAC 과 같은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노) 카프릴산의 염의 중량 백분율은 조성물의 총 중량의 50~90%(w/w)이다. 일부 구현예에서, 조성물 중 N-(8-(2-하이드록시벤조일) 아미노)카프릴산의 염의 양은 0.2~5 mmol, 예컨대 0.6~3.5 mmol의 범위이다. 일부 구현예에서, 조성물 중의 N-(8-(2-하이드록시벤조일) 아미노)카프릴산의 염의 양은 0.6 mmol이다. 일부 구현예에서, 조성물 내 SNAC의 양은 50~800 mg 또는 100~600 mg 와 같이, 20~1000 mg이다. 일부 구현예에서, 조성물 내 SNAC의 양은 200~400 mg 또는 300 mg 와 같이, 100~500 mg이다. 일부 구현예에서, 조성물 중의 GLP-1 펩티드와 강화제 사이의 몰 비는 5 미만 또는 1 미만과 같이, 10 미만이다.
고체 조성물
본 발명의 방법 또는 사용은 GLP-1 펩티드와 임의로 강화제를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 고체 복용 제형의 형태이다. 경구 투여용 고체 복용 제형은 캡슐, 정제, 분말 및/또는 과립으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물은 정제의 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물은 캡슐의 형태이다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물은 포의 형태이다. 일부 구현예에서 조성물은 건식 과립화 또는 습식 과립화에 의해 제조된 과립을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 롤러 압축에 의해 제조된 과립을 포함한다. 일부 구현예에서, 롤러 압축 공정으로부터의 몰딩은 과립으로 분쇄된다. 일부 구현예에서, 용어 "과립화"는 하나 이상의 과립을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "과립"은 더 큰 입자들로 뭉치는 입자를 지칭한다.
제조
본 발명에 사용하기 위한 조성물은 당업계에 알려져 있는 것과 같이 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 정제로 압축되기 전에 과립화될 수 있다. 일부 구현예에서, 과립은 롤러 압축법과 같은 건식 과립화에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 롤러 압축 공정으로부터의 몰딩은 과립으로 분쇄된다. 조성물은 하나 이상의 과립내 부분과 과립외 부분을 포함할 수 있고, 과립내 부분은 과립화되었고, 과립외 부분은 과립화 후에 첨가되었다. 제1 과립내 부분은 GLP-1 펩티드와 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있고, 제2 과립내 부분은 강화제와 임의로 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 제1 과립내 부분은 GLP-1 펩티드, 충전제 및/또는 결합제를 포함할 수 있고 제2 과립내 부분은 강화제, 윤활제 및/또는 충전제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 과립내 부분은 GLP-1 펩티드, 미정질 셀룰로오스 및/또는 포비돈을 포함하고 제2 과립내 부분은 강화제, 마그네슘 스테아르산염 및/또는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 과립외 부분은 윤활제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 과립외 부분은 마그네슘 스테아르산염을 포함한다.
정제화 물질의 건식 혼합물을 제조하기 위하여, 다양한 성분들의 중량을 측정하고, 임의로 연결을 끊은 후 (delumped) 조합하였다. 성분들의 혼합은 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 적어도 일부의 조성물은 건식 과립화되거나 습식 과립화된다. 과립은 당업자에게 알려져 있는 방식으로, 예를 들면 약학적 활성 제제 및/또는 강화제가 부형제와 함께 압축되어 상대적으로 큰 몰딩, 예를 들면 슬러그 또는 리본이 형성되고, 그것은 그라인딩에 의해 분쇄되고, 갈아진 물질은 나중에 정제로 압출될 정제화 물질로서 작용하는 건식 과립화 기법에 의해 제조될 수 있다. 건식 과립화를 위한 적당한 장비는 그것에 국한되는 것은 아니지만, Gerteis MINI-PACTOR 와 같은, Gerteis 로부터의 롤러 압축 장비를 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 롤러 압축에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 롤러 압축 공정으로부터의 몰딩은 과립으로 분쇄된다. 대안적으로, 과립은 물에 용해된 약학적 활성 제제를 강화제와 임의로 하나 이상의 부형제의 건식 혼합물과 혼합하고 이어서 과립을 건조시킴으로써 얻어질 수 있다.
정제화 물질을 고체 경구 복용 제형, 예를 들면 정제로 압축하기 위하여, 정제 프레스가 사용될 수 있다. 정제화 프레스에서, 정제화 물질은 다이의 구멍 안으로 충전된다 (예를 들어 강제 공급 또는 중력 공급). 그런 다음, 정제화 물질은 압력을 가한 천공에 의해 압축된다. 이어서, 생성된 압축물, 또는 정제는 정제화 프레스로부터 배출된다. 전술된 압축 공정은 계속해서 본원에서 “압축 공정”이라 지칭한다. 적당한 정제 프레스는, 그것에 국한되는 것은 아니지만, 회전식 정제 프레스와 편심 정제 프레스를 포함한다. 정제 프레스의 예시로는, 그것들에 국한되는 것은 아니지만, Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 회전식 정제 프레스 (Korsch AG, 독일), Korsch EK-O 편심 정제화 프레스 (Korsch AG, 독일) 및 Manesty F-프레스(Manesty Machines Ltd., 영국)가 있다. 일부 구현예에서, 정제는 3~20 kN 또는 5~25 kN 범위의 압축력을 가함으로써 제조된다.
기능적 특징
경구 생체이용률
일부 구현예에서, 본 발명의 고체 약학적 조성물은 GLP-1 작용제 및/또는 다파글리플로진의 개선된 경구 생체이용률을 제공한다. 일반적으로, 생체이용률이라는 용어는 변화 없이 전신 순환에 도달하는 (GLP-1 펩티드 또는 이의 유도체와 같은) 약물 물질의 투여량의 분획을 지칭한다. 정의에 의하면, 약물 물질이 정맥 내로 투여될 때, 이의 생체이용률은 100%이다. 그러나, 약물 물질이 (경구와 같이) 다른 경로를 통해 투여될 때, 이의 생체이용률은 (분해 및/또는 불완전한 흡수 및 초회 통과 대사 때문에) 감소한다. 약물 물질의 비정맥내 투여 경로에 대한 투여량을 계산할 때 생체이용률에 대한 지식은 중요하다. 경구 및 정맥내 둘 다 투여 후 혈장 농도 대 시간 도표가 만들어진다. 절대 생체이용률은 (AUC-경구를 투여량으로 나눈 값)을, (AUC-정맥내를 투여량으로 나눈 값)으로 나눈 값이다.
적응증
본 발명에 사용하기 위한 조성물은 의약으로서 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 당뇨병 및/또는 비만을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 것이다.
경구용 약품 (즉, 의약)으로서 사용하기 위한 조성물 또는 GLP-1 펩티드는 투여 방법으로서 기술되거나 또는 경구용 약품의 제조에 사용되는 조성물의 용도로서 대안적으로 기술될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 본원에 기술된 투여 방법은 경구용 약품으로서 대안적으로 사용하기 위한 조성물로서, 경구용 약품의 제조에 사용되는 조성물의 용도로서 대안적으로 기술될 수 있다는 것이 인지될 것이다 본원에 기술된 투여 방법은 경구용 약품으로서 대안적으로 사용하기 위한 GLP-1 펩티드로서, 경구용 약품의 제조에 사용되는 GLP-1 펩티드의 용도로서 대안적으로 기술될 수 있다. 유사하게, 본원에 기술된 GLP-1 펩티드의 용도는 투여 방법으로서 또는 경구용 약품의 제조에 사용되는 GLP-1 펩티드의 용도로서 대안적으로 기술될 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 “투여 요법” 및 “투여 방법"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 본원에서, 일부 구현예에서, 용어 “용도”는 사용하기 위한 조성물을 포함하는데, 예를 들어, “의약에서의 용도”는 “의약에 사용하기 위한 조성물”을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "방법"은 투여 방법, 예를 들어 경구 투여 방법을 포함한다.
본 발명의 투여 방법은 경구 치료법을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 당뇨병 및/또는 비만의 치료 또는 예방을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법 또는 용도는 다음을 포함한다 (예를 들어 발명의 GLP-1 펩티드는 다음의 의학적 치료를 위해 사용될 수 있다):
(i) 고혈당증, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 제1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY(연소자의 성인발증형당뇨병), 임신성 당뇨병 및/또는 HbA1c의 감소와 같은 모든 형태의 당뇨병에 대한 예방 및/또는 치료;
(ii) 제2형 당뇨병의 진전과 같은 당뇨성 질병 진전의 지연 또는 예방, 내당능 장애 (IGT)의 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 및/또는 비 -인슐린 요구성 제2형 당뇨병의 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
(iii) 예를 들어 음식 섭취량 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유발에 의한 섭식 장애(예: 비만)의 예방 및/또는 치료; 향정신 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 장애, 신경성 폭식증 및/또는 비만의 치료 또는 예방; 위 운동의 감소; 및/또는 위 공복의 지연.
일부 구현예에서, 적응증은 (i)이다. 일부 구현예에서, 적응증은 (ii)이다. 또한 추가적인 특정 양태에서, 적응증은 (iii)이다. 일부 구현예에서, 적응증은 제2형 당뇨병 및/또는 비만이다.
일부 구현예에서, 방법 또는 사용은 본원에 정의된 하나 이상의 질병 또는 질환의 예방, 치료, 감소 및/또는 유도를 포함한다. 일부 구현예에서, 적응증은 (i) 및 (iii)이다. 일부 구현예에서, 적응증은 (ii) 및 (iii)이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 GLP-1 펩티드의 유효량의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 GLP-1 펩티드의 유효량의 투여에 관련된다.
일부 구현예에서, 본원에서 사용된 바와 같이, 숫자 또는 간격과 관련하여 주어진 특정 값들은 특정 값으로서 또는 대략 특정 값으로서 이해될 수 있다. 일부 구현예에서, 숫자와 관련하여 본원에서 사용될 때 용어 “대략”은 상기 숫자의 ±10%를 지칭한다.
본 발명의 구현예
다음은 본 발명의 비제한적인 구현예이다:
1.
경구 투여용 고체 조성물로서,
(i) GLP-1 유도체 및 다파글리플로진, 또는
(ii) SGLT2 억제제와 조합된 GLP-1 유도체 및 NAC의 염을 포함하는, 조성물.
2.
구현예 1에 있어서, 상기 SGLT2 억제제는 엠파글리플로진인, 조성물.
3.
GLP-1 유도체 및 다파글리플로진을 포함하는 고체 조성물.
4.
구현예 1 내지 구현예 3 중 어느 한 예에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용인, 조성물.
5.
GLP-1 유도체 및 제2 활성 성분을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물로서, 상기 제2 활성 성분은 SGLT2 수용체를 통한 포도당 재흡수를 억제하고 세포 단일층을 통한 상기 GLP-1 유도체의 투과성을 증가시키는, 조성물.
6.
구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 한 예에 있어서, 상기 조성물은 흡수 강화제를 추가로 포함하는, 조성물.
7.
구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 한 예에 있어서, 상기 흡수 강화제는 SNAC와 같은 NAC의 염인, 조성물.
8.
구현예 1 내지 구현예 7 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 유도체는 세마글루티드, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 및 화합물 E로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
9.
다파글리플로진 및 SNAC를 포함하는 고체 조성물.
10.
구현예 1 내지 구현예 9 중 어느 한 예에 있어서, 상기 조성물은 GLP-1 펩티드를 추가로 포함하는, 조성물.
11.
구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 펩티드는 세마글루티드, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 및 화합물 E로 구성된 군으로부터 선택되는 것과 같은, GLP-1 유도체인, 조성물.
12.
구현예 1 내지 구현예 11 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 펩티드 또는 상기 GLP-1 유도체는 12 kDa 이하의 크기를 갖는, 조성물.
13.
구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 펩티드 또는 상기 GLP-1 유도체는 인간 GLP-1에 비해 10개 이하의 아미노산 변형을 포함하는, 조성물.
14.
구현예 1 내지 구현예 13 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 펩티드 또는 상기 GLP-1 유도체는 인간 GLP-1에 비해 10개 이하의 아미노산 치환을 포함하는, 조성물.
15.
구현예 1 내지 구현예 14 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 펩티드 또는 상기 GLP-1 유도체는 인간에서 적어도 60시간의 혈장 반감기를 가지는, 조성물.
16.
구현예 1 내지 구현예 15 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 펩티드, GLP-1 유도체 및/또는 다파글리플로진은 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 용매 화합물의 형태인, 조성물.
17.
구현예 1 내지 구현예 16 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 펩티드 또는 상기 GLP-1 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 형태인, 조성물.
18.
구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 한 예에 있어서, 상기 SGLT2 억제제는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 용매 화합물의 형태인, 조성물.
19.
구현예 1 내지 구현예 18 중 어느 한 예에 있어서, 상기 다파글리플로진은 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 용매 화합물의 형태인, 조성물.
20.
구현예 1 내지 구현예 19 중 어느 한 예에 있어서, 상기 다파글리플로진은 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 용매 화합물의 형태인, 조성물.
21.
구현예 1 내지 구현예 20 중 어느 한 예에 있어서, 상기 다파글리플로진은 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물 (1:1:1)의 형태인, 조성물.
22.
구현예 1 내지 구현예 21 중 어느 한 예에 있어서, 상기 프로필렌 글리콜은 (R) 또는 (S) 입체이성질체 또는 이의 혼합물의 형태인 조성물.
23.
구현예 1 내지 구현예 22 중 어느 한 예에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 하나 이상의 추가 부형제를 포함하는, 조성물.
24.
구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 한 예에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐 또는 포 (sachet)의 형태인, 조성물.
25.
구현예 1 내지 구현예 24 중 어느 한 예에 있어서, 투여된 상기 조성물의 투여량은 10~1500 mg 또는 200~1000 mg 범위인, 조성물.
26.
구현예 1 내지 구현예 25 중 어느 한 예에 있어서, 다파글리플로진의 투여량은 0.5 내지 50 mg/일인, 조성물.
27.
구현예 1 내지 구현예 26 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 펩티드 또는 상기 GLP-1 유도체의 투여량은 0.1 내지 60 mg/일과 같이, 0.1 내지 100 mg/일인, 조성물.
28.
구현예 1 내지 구현예 27 중 어느 한 예에 있어서, SNAC 와 같은 상기 NAC의 염의 투여량은 20~800 mg/일인, 조성물.
29.
구현예 1 내지 구현예 28 중 어느 한 예에 있어서, 상기 조성물은 일일 1회 투여되는, 조성물.
30.
구현예 1 내지 구현예 29 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 유도체는 세마글루티드인, 조성물.
31.
구현예 1 내지 구현예 30 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 유도체는 화합물 A인, 조성물.
32.
구현예 1 내지 구현예 31 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 유도체는 화합물 B인, 조성물.
33.
구현예 1 내지 구현예 32 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 유도체는 화합물 C인, 조성물.
34.
구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 유도체는 화합물 D인, 조성물.
35.
구현예 1 내지 구현예 34 중 어느 한 예에 있어서, 상기 GLP-1 유도체는 화합물 E인, 조성물.
36.
구현예 1 내지 구현예 35 중 어느 한 예에서 정의된 바와 같은 조성물로서, 의약에
사용하기 위한 조성물.
37.
구현예 1 내지 구현예 36 중 어느 한 예에서 정의된 바와 같은 조성물로서, 당뇨병 또는 비만 치료에 사용하기 위한 조성물.
38.
구현예 1 내지 구현예 37 중 어느 한 예에서 정의된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량을 조성물의 치료적 유효량이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 또는 비만의 예방 또는 치료 방법.
실시예
약어 목록
FD4: 플루오레세인 이소티오시아네이트 -덱스트란 4 kD
재료 및 방법
분석 시험 (I): 상피 세포 단일층 배양 및 투과성 시험
세포 배양
Caco-2 및 NCI-N87 세포는 American Type Culture Collection(ATCC)(Manassas, VA) 로부터 수득하였다. Caco-2 세포를 배양 플라스크를 시딩하였고, 10% 소 태아혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신(각각, 100 U/ml 및 100 μg/ml, 각각 100 μg/ml), 1% L-글루타민 및 1% 비필수 아미노산이 보충된 둘베코 수정 이글 배지 (DMEM)에서 계대 배양하였다. Caco-2 세포를 105 세포/웰의 밀도로 12-웰 코닝 트랜스웰 플레이트 (1.13 cm2, 0.4 μm 구멍 크기)에서 조직 배양 처리된 폴리카보네이트 필터 위에 시딩하였다.
NCI-N87 세포를 10% 소 태아혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신(각각, 100 U/ml 및 100 μg/ml) 이 보충된 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 1640 배지에서 배양하였다. N87 세포를 105 세포/웰의 밀도로 12-웰 코닝 트랜스웰 플레이트 (1.13 cm2, 0.4 μm 구멍 크기)에서 조직 배양 처리된 폴리에스터 필터 위에 시딩하였다.
세포 단일층을 5% CO2~95% O2 분위기에서 37℃로 성장 배지를 격일로 교체하며 성장시켰다. 실험은 세포 시딩 후 14~16 일째에 수행하였다.
경상피 수송
공여 챔버 (정점 측)에서 수신 챔버 (기저측)로 운반되는 시험 화합물의 양은 진탕 플레이트(30 rpm) 상에서 37℃로 5% CO2~95% O2 분위기에서, [1] Caco-2 단일층 및 [2] NCI-N87 세포 단일층에서 기술된 바와 같이 측정하였다. 실험에 앞서, 세포 단일층을 상피의 양 측면에 대해 수송 완충액으로 60분 동안 평형화하였다. 운송 완충액은 pH 7.4 로 조정된 Ovalbumin 0.1%(w/v), Tween20 0.005%(w/w) 및 10 mM HEPES을 함유하는 Hank의 균형 식염수로 구성되어 있다. [3H]만니톨의 수송 (PerkinElmer)을 측정하여 상피의 완전성을 확인하였다.
Caco-2 세포의 경우, 수송 연구는 시험 화합물 (들)의 400 μl 용액(시험 화합물 (들)을 함유하는 수송 완충액 및 0.8 μCi/ml [3H]만니톨; 예를 들어 100 μM GLP-1 펩티드, 540 μM FD4(Sigma Aldrich 항목 번호 46944), 0~80 mM SNAC, 0~2 mM 엠파글리플로진 및 0~3 mM 다파글리플로진을 포함함)을 공여 챔버에 첨가하고 1 ml 수송 완충액을 수신 챔버에 첨가하여 개시하였고, 수신 시료 (200 μl)를 1시간 동안 매 15 분마다 채취하였다. NCI-N87 세포의 경우, 다음 완충액 평형 세포 단일층을 15분 동안 시험 화합물 (0~80 mM SNAC 및/또는 0~3 mM 다파글리플로진)의 400 μl 용액으로 사전 배양하였고, 시험 화합물(0.8 μCi/ml의 [3H]만니톨 및 100 μM GLP-1 펩티드 또는 540 μM FD4를 함유하는 수성 용액)의 400 μl 용액으로 교체하였으며, 수신 시료 (200 μl)를 1시간 동안 15 분마다 채취하였다.
세포층을 가로 질러 주어진 화합물의 전위를 다음과 같이 겉보기 투과성 (Papp)으로 표현한다:
식 (1): 
여기서 dQ/dt는 세포층 양단의 정상 상태 플럭스 (pmol/s)이고, A는 표면적 (1.12cm2)이며, C0는 초기 시료 농도이다.
실험 전과 후에 세포 단일층의 경상피 전기 저항 (TEER)을 모니터링 하였다. 실험 후에, 세포를 완충액으로 2회 세척하고, TEER 회복 24 시간 동안 배지로 보충하여 세포 단일층이 생존 가능하고 강화제 효과가 일시적임을 보장하였다. TEER를 Chopstick에 연결된 EVOM™ 상피 전압계로 측정하였다. Caco-2 단일층의 경우 TEER의 시작은 통상적으로 약 1000 Ωcm2이였고 N87 단일층의 경우에는 약 1600 Ωcm2이었다.
저장 용액 내 다파글리플로진 및 엠파글리플로진의 농도를 UPLC로 확인하였다.
참조
[1] I. Hubatsch, E.G.E. Ragnarsson, P. Artursson, Determination of drug permeability and prediction of drug absorption in Caco-2 monolayers. Nat. Protoc. (2007) 2, 2111-9.
[2] M. Lemieux, F. Bouchard, P. Gosselin, J. Paquin, M.A. Mateescu, The NCI-N87 cell line as a gastric epithelial barrier model for drug permeability assay. Biochem Biophys Res Commun. (2011);412(3):429-34.
일반적인 방법
세마글루티드 및 화합물 B의 농도를 ELISA 유사 원리를 가진 LOCI 분석법을 사용하여 결정하였다. 저장 용액 내 다파글리플로진 및 엠파글리플로진의 농도를 UPLC 로 측정하였다. FD4의 농도를 형광 플레이트 판독기에서 측정하였다. [3H]만니톨의 농도를 섬광 계수기에서 측정하였다.
실시예 1: 다파글리플로진은 GLP-1의 경구 흡수를 향상시킨다.
세포층에 걸친 세마글루티드의 투과성을 본원에 기술된 시험관 내 모델 시스템 분석 시험 (I)에서 시험하였고; 이 분석 시험은 위장관에 걸친 화합물의 흡수 모델, 즉 경구 생체 이용률이다. 세마글루티드 흡수와 관련될 수 있는 다양한 위장 조건을 포괄하기 위해 광범위하게 사용되는 장 세포주 Caco-2 및 보다 최근에 기술된 위 세포주 N87 둘 모두에서
투과성을 평가하였다. 결과를 표 1~4에 나타냈다.
SNAC 및 다파글리플로진은 세포 단일층 TEER에서 출발 값의 ~25%까지 (다파글리플로진에 대해 용량 의존적으로) 일시적인 감소를 유도하였으며, 신선한 배지에서 24 시간 후 회복하였다. 비회복 TEER을 2.7 mM 초과의 다파글리플로진에서 관찰하였으며 이들에 대한 투과성 값은 포함되지 않았다.
놀랍게도, 본 실험의 결과 (표 1)는 다파글리플로진이 시험된 화합물의 세포 단일층을 가로지르는 세마글루티드의 투과성 강화제로서 작용하였음을, 즉, 다파글리플로진의 존재 하에서 세마글루티드의 경구 생체 이용률의 증가가 나타나는 것을 나타냈다.
SNAC 및 다파글리플로진은 세포 단일층 TEER에서 출발 값의 ~25%까지 (다파글리플로진에 대해 용량 의존적으로) 일시적인 감소를 유도하였으며, 신선한 배지에서 24 시간 후 회복하였다. 비회복 TEER을 2.7 mM 초과의 다파글리플로진에서 관찰하였으며 이들에 대한 투과성 값은 포함되지 않았다.
놀랍게도, 본 실험의 결과 (표 2)는 다파글리플로진이 시험된 화합물의 세포 단일층을 가로지르는 GLP-1 화합물 B의 투과성 강화제로서 작용하였음을, 즉, 다파글리플로진의 존재 하에서 화합물 B의 경구 생체 이용률의 증가가 나타나는 것을 나타냈다.
사용된 다파글리플로진 용매 화합물은 프로필렌 글리콜(1:1)을 함유하며, 관찰한 강화제 효과가 다파글리플로진에 의해 유발되는지를 확인하기 위해 단독으로 시험하였다. 최대 3.2 mM 프로필렌 글리콜은 단일층 TEER 감소 또는 투과성 향상을 일으키지 않았다.
SNAC 및 다파글리플로진은 세포 단일층 TEER에서 출발 값의 ~20%까지 일시적인 감소를 유도하였으며, 신선한 배지에서 24 시간 후 회복하였다. 비회복 TEER을 2.6 mM 이상의 다파글리플로진에서 관찰하였으며 이들에 대한 투과성 값은 포함되지 않았다.
표 3의 데이터는 다파글리플로진이 위 세포 단일층을 통한 세마글루티드 투과성을 20 효율적으로 향상시키는 것을 나타낸다.
SNAC 및 다파글리플로진은 세포 단일층 TEER에서 출발 값의 ~25%까지 일시적인 감소를 유도하였으며, 신선한 배지에서 24 시간 후 회복하였다. 비회복 TEER을 2.6 mM 초과의 다파글리플로진에서 관찰하였으며 이들에 대한 투과성 값은 포함되지 않았다.
표 4의 결과는, FD4의 투과성이 다파글리플로진에 의해 용량 의존적으로 증가되었음을 나타낸다.
종합적으로, 놀랍게도 상기 데이터에서는 다파글리플로진이 시험 화합물의 세포 단일층을 가로지르는 세마글루티드, 화합물 B, 및 FD4 투과성의 강화제로 작용하는 것을, 즉, 다파글리플로진의 존재 하에서 세마글루티드 및 화합물 B의 경구 생체 이용율의 증가를 나타내는 것을 나타냈다.
실시예 2: 다파글리플로진 및 SNAC 조합은 경구 흡수 시너지를 제공한다.
세포층을 가로지르는 FD4 또는 세마글루티드의 투과성을 본원에 기술된 시험관 내 모델 시스템 분석 시험 (I)에서 시험하였고; 이 분석 시험은 위장관을 가로질러 화합물의 흡수 모델, 즉 경구 생체 이용률이다. 결과를 표 5~8에 나타냈다.
SNAC, 다파글리플로진 및 이들의 조합은 세포 단일층 TEER에서 출발 값의 ~35%까지 일시적인 감소를 유도하였으며, 신선한 배지에서 24 시간 후 회복하였다. 비회복 TEER은 3 mM의 다파글리플로진 및 60 mM SNAC + 2 mM 다파글리플로진에서 관찰하였고 이들에 대한 투과성 값은 포함되지 않았다.
놀랍게도, 본 실험의 결과 (표 5)는 다파글리플로진 및 SNAC의 조합이 FD4의 세포 단일층을 가로지르는 투과도에 대한 시너지 효과를 제공하는, 즉, 경구 생체 이용율이 다파글리플로진 단독 또는 SNAC 단독으로 가지는 경구 생체 이용율의 합보다 클 것임을 나타내는 것을 나타냈다. Caco-2(표 6~7) 및 NCI-N87(표 8)의 세포층 모두에서 세마글루티드에 대해 시너지 효과를 확인하였다.
SNAC 및 다파글리플로진의 혼합물은 세포 단일층 TEER에서 출발 값의 ~35%까지 일시적인 감소를 유도하였으며, 신선한 배지에서 24 시간 후 회복하였다. 비회복 TEER은 70 mM SNAC + 2 mM 다파글리플로진 및 80 mM SNAC + 1.5 mM 다파글리플로진에서 관찰하였고 이들에 대한 투과성 값은 포함되지 않았다.
0.5~1.5 mM의 다파글리플로진은 Caco-2 세포 단일층을 가로지르는 세마글루티드의 투과도에 대해 단독으로는 무시할 수 있는 효과를 가지는 것이 이전에 나타났다.
SNAC 및 다파글리세그글리세롤의 혼합물은 세포 단일층 TEER에서 출발 값의 ~35%까지 일시적인 감소를 유도하였으며, 신선한 배지에서 24 시간 후 회복하였다. 0.5~2.0 mM의 다파글리플로진은 Caco-2 세포 단일층을 가로지르는 화합물 B의 투과도에 대해 단독으로는 무시할 수 있는 효과를 가지는 것이 이전에 나타났다.
SNAC 및 다파글리플로진의 혼합물은 세포 단일층 TEER에서 출발 값의 ~15%까지 일시적인 감소를 유도하였으며, 신선한 배지에서 24 시간 후 회복하였다. 비회복 TEER은 60 mM SNAC + 2 mM 다파글리플로진에서 관찰하였고 이들에 대한 투과성 값은 포함되지 않았다.
1~1.5 mM의 다파글리플로진은 NCI-N87 세포 단일층을 가로지르는 세마글루티드의 투과도에 대해 단독으로는 무시할 수 있는 효과를 가지는 것이 이전에 나타났다.
놀랍게도, 본 실험의 결과 (표 5~8)는 다파글리플로진 및 SNAC의 조합이 세마글루티드, 화합물 B, FD4의 Caco-2 또는 NCI-87의 세포 단일층을 가로지르는 투과도에 대한 시너지 효과를 제공하는, 즉, 세마글루티드 및 화합물 B와 같은, 펩티드의 경구 생체 이용율이 다파글리플로진 단독 또는 SNAC 단독으로 가지는 이의 경구 생체 이용율의 합보다 클 것임을 나타내는 것을 나타냈다.
실시예 3: 엠파글리플로진 및 SNAC 조합은 경구 흡수 시너지를 제공한다.
세포층을 가로지르는 세마글루티드 또는 FD4의 투과성을 본원에 기술된 시험관 내 모델 시스템 분석 시험 (I)에서 시험하였고; 이 분석 시험은 위장관을 가로질러 화합물의 흡수 모델, 즉 경구 생체 이용률이다. 결과를 표 9~10에 나타냈다.
SNAC, 엠파글리플로진 및 이들의 조합은 세포 단일층 TEER에서 출발 값의 ~35%까지 일시적인 감소를 유도하였으며, 신선한 배지에서 24 시간 후 회복하였다.
놀랍게도, 본 실험의 결과 (표 9~10)는 엠파글리플로진 및 SNAC의 조합이 세마글루티드 및 FD4의 Caco-2의 세포 단일층을 가로지르는 투과도에 대한 시너지 효과를 제공하는, 즉, 세마글루티드와 같은 펩티드의 경구 생체 이용율이 다파글리플로진 단독 또는 SNAC 단독으로 가지는 이의 경구 생체 이용율의 합보다 클 것임을 나타내는 것을 나타냈다.
비슷한 결과를 갖는 세마글루티드 및 다파글리플로진 대 세마글루티드를 사용한 10 제형을 생체 내에서 반복하였다.
본 발명의 특정 특징들이 본원에 예시되고 기술되었지만, 많은 변형, 치환, 변경 및 균등물이 이제 당업자에게 발생할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 진정한 사상 내에 속하는 모든 이러한 수정 및 변경을 포함하도록 의도된 것임을 이해해야 한다.
SEQUENCE LISTING
SEQUENCE LISTING
<110> Novo Nordisk A/S
<120> 경구 투여용 고형 조성물
<130> 170046WO01
<160> 8
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> 호모 사피엔스
<400> 1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 2
<211> 33
<212> PRT
<213> 인공
<220>
<223> 인간 GLP-1 기준
<220>
<221> 부위
<222> (1)..(1)
<223> 본 잔기는 L-His, 이미다조프로리오닐, 알파-히드로시-히스티딘,
D-His, 데스아미노-His, 2-아미노-His, 베타-히드록시-His, 호모-His,
N-알파-아세틸-His, N-알파-포르밀-His, 알파-플루오로메틸-His,
알파-메틸-His, 3-피리딜-Ala, 2-피리딜-Ala, 또는 4-피리딜-Ala이다.
<220>
<221> 부위
<222> (2)..(2)
<223> 본 잔기는 Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Thr, Ser, Lys, Aib,
(1-아미노시클로프로필) 카복실산, (1-아미노시클로부틸)
카복실산 (CA), (1-아미노시클로펜틸) CA, 또는
(1-아미노시클로헥실) CA, (1-아미노시클로헵틸) CA이다.
<220>
<221> 부위
<222> (6)..(6)
<223> 본 잔기는 Lys 또는 Phe이다.
<220>
<221> 부위
<222> (10)..(10)
<223> 본 잔기는 Val 또는 Leu이다.
<220>
<221> 부위
<222> (12)..(12)
<223> 본 잔기는 Ser, Arg, Asn, Gln, 또는 Glu이다.
<220>
<221> 부위
<222> (13)..(13)
<223> 본 잔기는 Tyr 또는 Gln이다.
<220>
<221> 부위
<222> (14)..(14)
<223> 본 잔기는 Leu, Lys, 또는 Met이다.
<220>
<221> 부위
<222> (16)..(16)
<223> 본 잔기는 Gly, Glu, Lys, 또는 Aib이다.
<220>
<221> 부위
<222> (17)..(17)
<223> 본 잔기는 Gln, Glu, 또는 Arg이다.
<220>
<221> 부위
<222> (18)..(18)
<223> 본 잔기는 Ala 또는 Lys이다.
<220>
<221> 부위
<222> (19)..(19)
<223> 본 잔기는 Ala 또는 Val이다.
<220>
<221> 부위
<222> (20)..(20)
<223> 본 잔기는 Val, His, Lys 또는 Arg이다.
<220>
<221> 부위
<222> (24)..(24)
<223> 본 잔기는 Ala, Glu, 또는 Arg이다.
<220>
<221> 부위
<222> (25)..(25)
<223> 본 잔기는 Trp 또는 His이다.
<220>
<221> 부위
<222> (28)..(28)
<223> 본 잔기는 Glu, Asn, Gly, Gln, 또는 Arg이다.
<220>
<221> 부위
<222> (29)..(29)
<223> 본 잔기는 Gly, Aib이거나 존재하지 않는다.
<220>
<221> 부위
<222> (30)..(30)
<223> 본 잔기는 Arg, Gly, Lys, 이거나 존재하지 않는다.
<220>
<221> 부위
<222> (31)..(31)
<223> 본 잔기는 Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, Arg이거나 존재하지 않는다.
<220>
<221> 부위
<222> (32)..(32)
<223> 본 잔기는 Ser, Gly, Ala, Glu, Gln, Pro, Arg이거나 존재하지 않는다.
<220>
<221> 부위
<222> (33)..(33)
<223> 본 잔기는 Gly이거나 존재하지 않는다.
<400> 2
Xaa Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Glu Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Phe Ile Xaa Xaa Leu Val Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Xaa
<210> 3
<211> 31
<212> PRT
<213> 인공
<220>
<223> 인간 GLP-1 기준
<220>
<221> 부위
<222> (2)..(2)
<223> 본 아미노산 잔기는 Aib
<220>
<221> 부위
<222> (20)..(20)
<223> 본 아미노산 잔기는 치환기에 공유 부착된다.
<220>
<221> 부위
<222> (31)..(31)
<223> 본 아미노산 잔기는 치환기에 공유 부착된다.
<400> 3
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Lys
20 25 30
<210> 4
<211> 33
<212> PRT
<213> 인공
<220>
<223> 인간 GLP-1 기준
<220>
<221> 부위
<222> (2)..(2)
<223> 본 아미노산 잔기는 Aib이다.
<220>
<221> 부위
<222> (21)..(21)
<223> 본 아미노산 잔기는 치환기에 공유 부착된다.
<220>
<221> 부위
<222> (30)..(30)
<223> 본 아미노산 잔기는 치환기에 공유 부착된다.
<400> 4
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Lys Phe Ile Gly Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly Glu
20 25 30
Gly
<210> 5
<211> 31
<212> PRT
<213> 인공
<220>
<223> 인간 GLP-1 기준
<220>
<221> 부위
<222> (1)..(1)
<223> 본 잔기 (Xaa7)은 L-His,
(S)-2-히드록시-3-(1H-이미다졸-4-yl)-프로피온산, D-His,
데스아미노-His, N알파-아세틸-His, 또는 N알파-프로밀-His이다.
<220>
<221> 부위
<222> (2)..(2)
<223> 본 잔기 (Xaa8)은 Ala, Ser, Aib, (1-아미노시클로프로필)
카복실산, 또는 (1-아미노시클로부틸) 카복실산이다.
<220>
<221> 부위
<222> (10)..(10)
<223> 본 잔기 (Xaa16)은 Val 또는 Leu이다.
<220>
<221> 부위
<222> (12)..(12)
<223> 본 잔기 (Xaa18)은 Ser 또는 Arg이다.
<220>
<221> 부위
<222> (13)..(13)
<223> 본 잔기 (Xaa19)는 Tyr 또는 Gln이다.
<220>
<221> 부위
<222> (14)..(14)
<223> 본 잔기 (Xaa20)은 Leu 또는 Met이다.
<220>
<221> 부위
<222> (16)..(16)
<223> 본 잔기 (Xaa22)는 Gly 또는 Glu이다.
<220>
<221> 부위
<222> (17)..(17)
<223> 본 잔기 (Xaa23)은 Gln, Glu, 또는 Arg이다.
<220>
<221> 부위
<222> (19)..(19)
<223> 본 잔기 (Xaa25)는 Ala 또는 Val이다.
<220>
<221> 부위
<222> (20)..(20)
<223> 본 잔기 (Xaa26)은 Arg 또는 Lys이다.
<220>
<221> 부위
<222> (21)..(21)
<223> 본 잔기 (Xaa27)은 Glu 또는 Leu이다.
<220>
<221> 부위
<222> (24)..(24)
<223> 본 잔기 (Xaa30)은 Ala 또는 Glu이다.
<220>
<221> 부위
<222> (25)..(25)
<223> 본 잔기 (Xaa31)은 Trp 또는 His이다.
<220>
<221> 부위
<222> (27)..(27)
<223> 본 잔기 (Xaa33)은 Val 또는 Arg이다.
<220>
<221> 부위
<222> (28)..(28)
<223> 본 잔기 (Xaa34)는 Arg, Lys, His, Asn, 또는 Gln이다.
<220>
<221> 부위
<222> (29)..(29)
<223> 본 잔기 (Xaa35)는 Gly 또는 Aib이다.
<400> 5
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Glu Xaa
1 5 10 15
Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Phe Ile Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Lys Lys
20 25 30
<210> 6
<211> 31
<212> PRT
<213> 인공
<220>
<223> 인간 GLP-1 기준
<220>
<221> 부위
<222> (2)..(2)
<223> 본 아미노산 잔기는 Aib이다.
<220>
<221> 부위
<222> (30)..(30)
<223> 본 아미노산 잔기는 치환기에 공유 부착된다.
<220>
<221> 부위
<222> (31)..(31)
<223> 본 아미노산 잔기는 치환기에 공유 부착된다.
<400> 6
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys Lys
20 25 30
<210> 7
<211> 31
<212> PRT
<213> 인공
<220>
<223> 인간 GLP-1 기준
<220>
<221> 부위
<222> (2)..(2)
<223> 본 아미노산 잔기는 Aib이다.
<220>
<221> 부위
<222> (30)..(30)
<223> 본 아미노산 잔기는 치환기에 공유 부착된다.
<220>
<221> 부위
<222> (31)..(31)
<223> 본 아미노산 잔기는 치환기에 공유 부착된다.
<400> 7
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys Lys
20 25 30
<210> 8
<211> 31
<212> PRT
<213> 인공
<220>
<223> 인간 GLP-1에 기초한 GLP-1 작용제
<220>
<221> 부위
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> 부위
<222> (30)..(30)
<223> 본 아미노산 잔기는 치환기에 공유 부착된다.
<220>
<221> 부위
<222> (31)..(31)
<223> 본 아미노산 잔기는 치환기에 공유 부착된다.
<400> 8
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Lys Lys
20 25 30
Claims (17)
- 경구 투여용 고체 조성물로서,
(i) GLP-1 유도체 세마글루티드 및 다파글리플로진, 또는
(ii) SGLT2 억제제와 조합된 GLP-1 유도체 및 NAC의 염을 포함하는, 조성물.
- GLP-1 유도체 세마글루티드 및 다파글리플로진을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물.
- GLP-1 유도체 세마글루티드 및 다파글리플로진을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물.
- GLP-1 유도체, NAC의 염, 및 엠파글리플로진을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 유도체는 12 kDa 이하의 크기를 갖는, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 유도체는 세마글루티드, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 및 화합물 E로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 유도체 및/또는 다파글리플로진은 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 용매 화합물의 형태인, 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 5~300 mg SGLT2 억제제, 20~800 mg SNAC와 같은 NAC 염, 및 임의로 0.1~100 mg GLP-1 유도체를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 다파글리플로진의 용량은 0.5~50 mg/일이고 상기 GLP-1 유도체의 용량은 0.1~100 mg/일인, 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 이의 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 추가 부형제를 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 흡수 강화제를 추가로 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수 강화제는 SNAC와 같은 NAC인, 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 정제, 캡슐 또는 포(sachet)의 형태인, 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 투여된 조성물의 용량은 200~1000 mg 범위인, 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 일일 1회 투여되는, 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 조성물로서, 의약에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물로서, 당뇨병 또는 비만 치료에서 사용하기 위한 조성물.
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