BR112019025769A2 - composição sólida para administração oral - Google Patents

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Andreas Vegge
Susanne Schéele
Simon Bjerregaard
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Novo Nordisk A/S
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Abstract

A presente invenção refere-se a composições sólidas para administração oral compreendendo (i) um derivado de GLP-1 e o inibidor de SGLT2, dapagliflozina, ou (ii) um derivado de GLP-1 e um sal de NAC em combinação com um inibidor de SGLT2.

Description

COMPOSIÇÃO SÓLIDA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL
[001] A presente invenção refere-se a composições sólidas para administração oral.
FUNDAMENTOS
[002] Peptídeos GLP-1 têm baixa biodisponibilidade oral. Peptídeos GLP-1 só podem ser detectados no plasma após a administração oral se formulados com certos intensificadores de absorção. Há uma necessidade de uma composição farmacêutica melhorada adicional para a administração oral de peptídeos GLP-1.
SUMÁRIO
[003] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição sólida para administração oral compreendendo (1) um derivado de GLP-1 e dapagliflozina, ou (11) um derivado de GLP-1 e um sal de NAC em combinação com um inibidor de transportador ligado à glicose de sódio 2 (SGLT2).
DESCRIÇÃO
[004] Os presentes inventores descobriram surpreendentemente que as composições compreendendo dapagliflozina em combinação com um derivado de GLP-1 ou SNAC fornece melhorou a permeabilidade do referido derivado de GLP-1 através de uma membrana celular. Em algumas modalidades, a composição da invenção fornece Dbiodisponibilidade melhorada de um peptídeo GLP-1 ou um derivado deste. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição sólida para administração oral compreendendo um derivado de GLP-1 e dapagliflozina. Além disso, os presentes inventores descobriram surpreendentemente que composições compreendendo dapagliflozina em combinação com um derivado de GLP-1 ou SNAC fornece melhorou a permeabilidade através de uma membrana celular de dapagliflozina e/ou um peptídeo GLP-1 ou um derivado destes. Em algumas modalidades, a composição da invenção fornece biodisponibilidade melhorada de dapagliflozina e/ou um peptídeo GLP-1 ou um derivado deste.
[005] Os presentes inventores descobriram também surpreendentemente que composições compreendendo empagliflozina em combinação com um derivado de GLP-1 e SNAC fornece melhorou a permeabilidade do referido derivado de GLP-1 através de uma membrana celular. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição sólida para administração oral compreendendo um derivado de GLP-1I e um sal de NAC em combinação com um inibidor de SGLT2. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição sólida para administração oral compreendendo um derivado de GLP-1, um sal de NAC (por exemplo, SNAC) e empagliflozina.
[006] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a uma composição sólida compreendendo um derivado de GLP-1 e dapagliflozina. Em algumas modalidades, a referida composição é para administração oral. Em algumas modalidades, o referido derivado de GLP-1 é selecionado dentre o grupo que consiste em semaglutida, Composto A, Composto B, Composto C, Composto D e Composto E. Em algumas modalidades, a referida composição compreende ainda um potenciador de absorção. Em algumas modalidades, o referido intensificador de absorção é um sal de NAC, tal como SNAC. Em algumas modalidades, a invenção refere-se a uma composição sólida compreendendo dapagliflozina e SNAC, em que a referida composição compreende, opcionalmente, um peptídeo GLP-1 ou um derivado deste. Em algumas modalidades, a invenção refere-se a uma composição sólida para administração oral compreendendo um derivado de GLP-1 e um segundo princípio ativo, em que o referido segundo princípio ativo inibe a reabsorção de glicose através do receptor de SGLT2 e aumenta a permeabilidade do referido derivado de GLP-1 através de uma monocamada celular.
[007] Uma composição sólida para administração oral compreendendo um derivado de GLP-1 e dapagliflozina fornece ainda conveniência do paciente.
[008] Em algumas modalidades, a composição é administrada uma vez ao dia. Em algumas modalidades, a composição é administrada em uma dosagem na faixa de 100-1500 mg, tal como 200-1000 mg. Em algumas modalidades, o peso do comprimido está na faixa de 150 mg a 1000 mg, tal como na faixa de 300-600 mg, ou como de 300-500 mg.
[009] Em algumas modalidades, a composição compreende o peptídeo GLP-1 ou o derivado de GLP-1 em uma quantidade de 0,1-100 mg, tal como de 0,2-60 mg. Em algumas modalidades, a composição compreende o peptídeo GLP-1 ou o derivado de GLP-1 em uma quantidade de 1-30 mg, tal como 2-20 mg. Em algumas modalidades, a composição compreende 0,5- 300 mg, tal como 5-100 mg, do inibidor de SGLT2. Em algumas modalidades, a composição compreende 3-50 mg, tal como 5-30 mg, do inibidor de SGLT2. Em algumas modalidades, a composição compreende 5- 300 mg de inibidor de SGLT2, 0,1-100 mg de derivado de GLP-1 e 20-800 mg de sal de NAC, tal como SNAC. Em algumas modalidades, a composição compreende 0,5-50 mg dapagliflozina, tal como 2-15 mg de dapagliflozina. Em algumas modalidades, a composição compreende 5 ou 10 mg de dapagliflozina. Em algumas modalidades, a composição compreende 0,5-50 mg dapagliflozina e 0,1-100 mg de derivado de GLP-1. Em algumas modalidades, a composição compreende 0,5 a 50 mg de empagliflozina. Em algumas modalidades, a composição compreende 5-30 mg de empagliflozina, tal como 10 ou 25 mg de empagliflozina. Em algumas modalidades, a composição compreende 20-800 mg de sal de NAC, tal como SNAC. Em algumas modalidades a composição compreende 20-1000 mg, tal como 50- 800 mg ou 100-600 mg, de sal de NAC. Em algumas modalidades a composição compreende 100-500 mg, tal como 200-400 mg ou 300 mg, de sal de NAC. Em algumas modalidades, a composição compreende 0,5-300 mg de inibidor de SGLT2, 0,1-100 mg de derivado de GLP-1 e 20-800 mg de sal de NAC, tal como SNAC. Em algumas modalidades, a razão entre o inibidor de SGLT2 e o derivado de GLP-1 é de 0,1 a 100 com base no peso.
[0010] Em algumas modalidades, a dosagem do referido peptídeo GLP-1 ou do referido derivado de GLP-1 é de 0,1 a 100 mg por dia, tal como de 0,1 a 60 mg por dia. Em algumas modalidades, a dosagem de dapagliflozina é de 0,5 a 50 mg por dia. Em algumas modalidades, a dosagem da referida dapagliflozina é de 0,5-50 mg por dia e a dosagem do referido derivado de GLP-1 é de 0,1-100 mg por dia. Em algumas modalidades, a dosagem do referido sal de NAC, tal como SNAC, é de 20 a 800 mg por dia. Em algumas modalidades, a dosagem de empagliflozina é de 0,5 a 50 mg por dia. Peptídeos GLP-1
[0011] Em algumas modalidades, a composição da presente invenção compreende um peptídeo GLP-1. O termo "peptídeo GLP-1" se refere a um peptídeo que é variante de GLP-1 humano com atividade de GLP-1. O termo "GLP-1 humano", conforme usado neste documento, significa o hormônio humano GLP-1 cuja estrutura e propriedades são bem conhecidas. O GLP-1 humano também é denotado GLP-1(7-37), tem 31 aminoácidos e resulta da clivagem seletiva da molécula de proglucagon. A sequência de aminoácidos de GLP-1 humano é HAEGTFISDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQID NO: 1).
[0012] Em algumas modalidades, o peptídeo GLP-1 não compreende mais de 10 substituições, deleções e/ou adições de aminoácidos relativos ao GLP-1I humano ou exendina-4. Em particular, o peptídeo GLP-1 não compreende mais do que 8, tal como não mais do que 6, não mais do que 5, ou não mais do que 4, substituições, deleções e/ou adições de aminoácidos relativos ao GLP-1 humano. O peptídeo GLP-1 pode compreender não mais do que 8 substituições, deleções e/ou adições de aminoácidos em relativos ao ao GLP-1 humano.
[0013] Os peptídeos GLP-1 da invenção são agonistas do receptor GLP-1 (isto também pode ser referido como "atividade de GLP-1"). Um agonista de receptor pode ser definido como um composto que se liga a um receptor e provoca uma resposta típica do ligante natural. Um agonista completo pode ser definido como um que provoca uma resposta da mesma magnitude que o ligante natural (vide, por exemplo, “Principles of Biochemistry”, AL Lehninger, DL Nelson, MM Cox, Segunda Edição, Worth Publishers, 1993, página 763). Portanto, por exemplo, um "agonista do receptor de GLP-1" (também referido neste documento como "agonista de GLP-1") pode ser definido como um composto que é capaz de ligar ao receptor de GLP-1 e capaz de ativá-lo. E um agonista do receptor de GLP-1 "completo" pode ser definido como um agonista do receptor de GLP-1 que é capaz de suscitar uma magnitude da resposta do receptor de GLP-1 que é semelhante ao GLP-1 humano. Em algumas modalidades, o agonista de GLP- 1 é um agonista do receptor de GLP-1 completo. Por exemplo, os peptídeos GLP-1 da invenção podem ser testados para atividade de GLP-1 usando um ensaio de atividade padrão de GLP-1.
[0014] Na listagem de sequências, o primeiro resíduo de aminoácidos da SEQ ID NO: 1 (histidina) é determinado como nº 1. No entanto, no que se segue, de acordo com a prática estabelecida na técnica, este resíduo de histidina é referido como nº 7, e resíduos de aminoácidos subsequentes são numerados de acordo, terminando com o glicina nº 37. Portanto, geralmente, qualquer referência neste documento a um número de resíduo de aminoácido ou um número de posição da sequência GLP-1(7-37) é para a sequência começando com His na posição 7 e terminando com Gly na posição 37.
[0015] Os peptídeos GLP-1 da invenção podem ser descritos por referência 1) ao número de resíduos de aminoácidos no GLP-1 humano (7-37), que corresponde aos resíduos de aminoácidos que são alterados (isto é, a posição correspondente no GLP-1 humano), e 11) à alteração real.
[0016] Em outras palavras, um peptídeo GLP-1 é GLP-1 humano (7- 37), em que um número de resíduos de aminoácidos foi alterado quando comparado com o GLP-1 humano (7-37) (SEQ ID NO: 1). Estas alterações podem representar, independentemente, uma ou mais substituições, adições e/ou deleções de aminoácidos.
[0017] A seguir, estão exemplos não limitativos de nomenclatura adequada.
[0018] Os peptídeos GLP-1 "compreendendo" certas mudanças especificadas podem incluir outras alterações, quando comparadas com a SEQ ID NO: 1. Em algumas modalidades, o peptídeo GLP-1 "tem" as alterações especificadas.
[0019] Como é evidente a partir dos exemplos acima, os resíduos de aminoácidos podem ser identificados pelo seu nome completo, seu código de uma letra, e/ou seu código de três letras. Essas três formas são totalmente equivalentes.
[0020] As expressões "uma posição correspondente a" ou "posição correspondente" podem ser usadas para caracterizar o local de alteração em uma sequência de GLP-1(7-37) variante por referência ao GLP-1 humano(7- 37) (SEQ ID NO: 1). As posições equivalentes ou correspondentes, bem como o número de alterações, são facilmente deduzidas, por exemplo, simplesmente por escrita e observação; e/ou um programa de alinhamento de proteína ou peptídeo padrão pode ser usado, tal como "Align", que é baseado em um algoritmo de Needleman-Wunsch. Este algoritmo é descrito em Needleman, S.B. e Wunsch, C.D., (1970), Journal of Molecular Biology, 48: 443-453, e o programa Align por Myers e W. Miller em "Optimal Alinhments in Linear Space" CABIOS (applications in the biosciences) (1988) 4:11-17. Para o alinhamento, a matriz de pontuação padrão BLOSUMO6?2 e a matriz de identidade padrão podem ser usadas e a penalidade para o primeiro resíduo em uma lacuna pode ser definida em -12, ou preferencialmente em -10, e as penalidades para resíduos adicionais em uma lacuna a -2, ou preferencialmente em -0,5.
[0021] No caso de aminoácidos não naturais como o Imp e/ou Aib sendo incluídos na sequência, estes podem, para fins de alinhamento, ser substituídos por, por exemplo, X. Se desejado, X pode posteriormente ser corrigido manualmente.
[0022] O termo "peptídeo", como por exemplo, usado no contexto dos peptídeos GLP-1 da invenção, refere-se a um composto que compreende uma série de aminoácidos interligados por ligações de amida (ou peptídeo). Os peptídeos da invenção compreendem pelo menos cinco aminoácidos constituintes ligados por ligações peptídicas. Em modalidades específicas, o peptídeo compreende pelo menos 10, preferencialmente pelo menos 15, mais preferencialmente pelo menos 20, ainda mais preferencialmente pelo menos 25, ou mais preferencialmente pelo menos 28 aminoácidos. Em modalidades específicas, o peptídeo é composto por pelo menos cinco aminoácidos constituintes, preferencialmente compostos de pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 20, pelo menos 25, ou mais preferencialmente compostos de pelo menos 28 aminoácidos. Em modalidades específicas adicionais, o peptídeo a) é composto por, ou b), consiste em 29-33 aminoácidos. Em algumas modalidades, o peptídeo consiste em 29, 30 ou 31 aminoácidos. Em algumas modalidades, o peptídeo consiste em 32, 33 ou 34 aminoácidos. Em ainda outra modalidade específica, o peptídeo consiste em aminoácidos interligados por ligações peptídicas.
[0023] Os aminoácidos são moléculas que contém um grupo amina e um grupo ácido carboxílico e, opcionalmente, um ou mais grupos adicionais, muitas vezes referidos como uma cadeia lateral.
[0024] O termo "aminoácido" inclui aminoácidos proteinogênicos (ou naturais) (dentre os 20 aminoácidos padrão), bem como aminoácidos não proteinogênicos (ou não naturais). Os aminoácidos proteinogênicos são aqueles que são incorporados naturalmente em proteínas. Os aminoácidos- padrão são aqueles codificados pelo código genético. Os aminoácidos não proteinogênicos não são encontrados em proteínas ou não são produzidos pela maquinaria celular padrão (por exemplo, eles podem ter sido submetidos à modificação pós-traducional). Os exemplos não limitativos de aminoácidos não proteinogênicos são Aib (a-aminoisobutírico), des-amino-histidina (nome alternativo, ácido imidazopropiônico, abreviado pelo Imp), bem como os D- isômeros dos aminoácidos proteinogênicos. No que se segue, todos os aminoácidos do peptídeo GLP-1, para os quais o isômero óptico não é indicado, devem ser entendidos como L-isômero (salvo especificação em contrário).
[0025] Em algumas modalidades, o peptídeo GLP-1 compreende a Fórmula [: Fórmula 1 Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaal2-Thr-Ser-Asp- Xaal6-Ser-Xaal8-Xaal9-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26- Lys-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38- Xaa39 (SEQ ID NO: 2), em que Xaa7 é L-histidina, imidazopropionil, a-hidroxi-histidina, D- histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, B-hidroxi-histidina, homo- histidina, No-acetil-histidina, Na-formil-histidina, a-fluorometil-histidina, a- metil-histidina, 3-piridiilalanina, 2-piridilalanina, ou 4-piridilalanina; Xaa8 é Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Thr, Ser, Lys, Aib, (1- aminociclopropil) ácido carboxílico, (1-aminociclobutil) ácido carboxílico, (1-aminociclopentil) ácido carboxílico, (1-aminociclohexil) ácido carboxílico, (1-aminocicloheptil) ácido carboxílico, ou (1-aminociclooctil) carboxílico; Xaal2 é Lys ou Phe; Xaal6 é Val ou Leu; Xaal8 é Ser, Arg, Asn, Gln ou Glu;
Xaal9 é Tyr ou Gln; Xaa20 é Leu, Lys ou Met; Xaa22 é Gly, Glu, Lys ou Aib; Xaa23 é Gln, Glu ou Arg; Xaa24 é Ala ou Lys; Xaa25 é Ala ou Val; Xaa26 é Val, His, Lys ou Arg; Xaa30 é Ala, Glu ou Arg; Xaa31 é Trp ou His; Xaa34 é Glu, Asn, Gly, Gln ou Arg; Xaa35 é Gly, Aib ou ausente; Xaa36 é Arg, Gly, Lys ou ausente; Xaa37 é Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, Arg ou ausente; Xaa38 é Ser, Gly, Ala, Glu, Gln, Pro, Arg ou ausente; e Xaa39 é Gly ou ausente.
[0026] Em algumas modalidades, o peptídeo GLP-1 compreende ou consiste na Fórmula LI. Se Xaa38 da Fórmula [ estiver ausente, então Xaa39 da Fórmula I também pode estar ausente. Se Xaa37 da Fórmula [ estiver ausente, então Xaa38 e Xaa39 da Fórmula I também podem estar ausentes. Se Xaa36 da Fórmula [ estiver ausente, então Xaa37, Xaa38 e Xaa39 da Fórmula [ também podem estar ausentes. Se Xaa35 da Fórmula [ estiver ausente, então Xaa36, Xaa37, Xaa38 e Xaa39 da Fórmula I também podem estar ausentes.
[0027] Em algumas modalidades, o peptídeo GLP-1 compreende a Fórmula 1, em que Xaa7 é His; Xaa8 é Ala ou Aib; Xaal?2 é Lys ou Phe; Xaal6 é Val; Xaal8 é Ser; Xaal9 é Tyr; Xaa20 é Leu ou Lys; Xaa22 é Glu, Gly ou Lys; Xaa23 é Glu ou Gln; Xaa24 é Ala ou Lys; Xaa25 é Ala ou Val; Xaa26 é Lys ou Arg; Xaa30 é Ala ou Glu; Xaa31 é Trp ou His; Xaa34 é Gly, Gln, ou Arg; Xaa35 é Gly ou ausente; Xaa36 é Arg, Lys ou ausente; Xaa37 é Gly, Lys ou ausente; Xaa38 é Glu, Gln ou ausente; e Xaa39 é Gly ou ausente.
[0028] Em algumas modalidades, o peptídeo GLP-1 compreende a Fórmula 1, em que Xaa7 é His; Xaa8 é Aib; Xaal2 é Phe; Xaal6 é Val; Xaal8 é Ser; Xaal9 é Tyr; Xaa20 é Leu; Xaa22 é Glu ou Gly; Xaa23 é Gln; Xaa24 é Ala; Xaa25 é Ala; Xaa26 é Lys ou Arg; Xaa30 é Ala ou Glu; Xaa31 é Trp; Xaa34 é Arg; Xaa35 é Gly; Xaa36 é Arg ou Lys; Xaa37 é Gly ou Lys; Xaa38 é Glu ou ausente; e Xaa39 é Gly ou ausente. Derivados de GLP-1
[0029] Em algumas modalidades, o peptídeo GLP-1 é um derivado de um peptídeo GLP-1 (também referido neste documento como um "derivado de GLP-1"). O termo "derivado", conforme usado neste documento, no contexto de um peptídeo GLP-1 significa um peptídeo GLP-1 quimicamente modificado, em que um ou mais substituintes foram covalentemente ligados ao peptídeo constituinte. O substituinte também pode ser referido como uma cadeia lateral. Portanto, o termo "derivado", conforme usado neste documento, no contexto de um peptídeo GLP-1 significa um peptídeo GLP-1 quimicamente modificado em que um ou mais substituintes foram covalentemente ligados ao peptídeo. O derivado de GLP-1 pode compreender um peptídeo GLP-1 ligado covalentemente por acilação a um substituinte, em que o referido substituinte compreende uma porção lipofílica e opcionalmente um ácido carboxílico (por exemplo, ácido carboxílico) ou um grupo aromático (por exemplo, 4-carboxifenóxi).
[0030] Em algumas modalidades o referido peptídeo GLP-1 ou o referido derivado de GLP-1 tem um tamanho de não mais do que 12 kDa, tal como não mais do que 10 kDa, não mais do que 7 kDa, ou não mais do que 4 kDa.. Em algumas modalidades o referido peptídeo GLP-1 ou o referido derivado de GLP-1 tem um tamanho (isto é, peso molecular) de 2-12 kDa, tal como 3-6 kDa.
[0031] Em algumas modalidades, a cadeia lateral é capaz de formar agregados não covalentes com albumina, promovendo, desse modo, a circulação do derivado com o fluxo sanguíneo e também tendo o efeito de prolongar o tempo de ação do derivado, devido ao fato de que o agregado do derivado de GLP-1 e albumina só é lentamente desintegrado para liberar a substância de fármaco. Portanto, o substituinte, ou cadeia lateral, como um todo é preferencialmente referido como uma fração de ligação à albumina.
[0032] Em modalidades específicas, a cadeia lateral tem pelo menos átomos de carbono, ou pelo menos 15, 20, 25, 30, 35 ou pelo menos 40 átomos de carbono. Em outras modalidades específicas, a cadeia lateral pode incluir ainda pelo menos 5 heteroátomos, especificamente O e N, por exemplo, pelo menos 7, 9, 10, 12, 15, 17, ou pelo menos 20 heteroátomos, tais como pelo menos 1, 2 ou 3 átomos de N, e/ou pelo menos 3, 6, 9, 12 ou O-átomos.
[0033] Em outra modalidade específica, a fração de ligação à albumina compreende uma porção que é particularmente relevante para a ligação da albumina e, portanto, para o prolongamento, em que a porção pode ser referida como uma fração prolongadora. A fração prolongadora pode estar próxima, preferencialmente, à extremidade terminal (ou distal ou livre) da fração de ligação a albumina, relativa a seu ponto de ligação ao peptídeo.
[0034] Em ainda outra modalidade específica, a fração de ligação à albumina compreende uma porção entre a fração prolongadora e o ponto de ligação ao peptídeo, em que a porção pode ser referida como um ligante peptídico, fração de ligante peptídico, espaçador ou semelhantes. O ligante peptídico pode ser opcional e, portanto, nesse caso a fração de ligação à albumina pode ser idêntica à fração prolongadora.
[0035] Em modalidades específicas, a fração de ligação à albumina e/ou a fração prolongadora é lipofílica e/ou negativamente carregada em pH fisiológico (7,4).
[0036] A fração de ligação à albumina, a fração prolongadora ou o ligante pode ser ligado covalentemente a um resíduo de lisina do peptídeo constituinte (por exemplo, peptídeo GLP-1) por acilação, isto é, através de uma ligação de amida formada entre um grupo de ácido carboxílico desta (da fração de ligação à albumina, da fração prolongadora ou do ligante peptídico) e um grupo amino do resíduo de lisina. Química de conjugação adicional ou alternativa inclui alquilação, formação de éster ou formação de amida, ou acoplamento a um resíduo de cisteína, tal como pelo acoplamento de maleimida ou haloacetamida (tal como bromo-/fluoro-/iodo-).
[0037] Em algumas modalidades, um éster ativo da fração de ligação à albumina, que compreende, preferencialmente, uma fração prolongadora e um ligante peptídico é covalentemente ligado a um grupo amino de um resíduo de lisina, preferencialmente o grupo amino épsilon deste, sob formação de uma ligação de amida, conforme explicado acima.
[0038] Salvo indicação em contrário, quando é feita referência a uma acilação de um resíduo de lisina, entende-se ser para o grupo épsilon-amino deste.
[0039] O termo "ácido graxo" refere-se a ácidos monocarboxílicos alifáticos tendo de 4 a 28 átomos de carbono, é preferencialmente não ramificado e pode ser saturado ou insaturado.
[0040] O termo "diácido graxo" refere-se a ácidos graxos, conforme definidos acima, mas com um grupo de ácido carboxílico adicional na posição ômega. Portanto, os diácidos graxos são ácidos dicarboxílicos. O diácido graxo pode compreender 14-22 átomos de carbono.
[0041] Cada um dos dois ligantes do derivado da invenção pode compreender o seguinte primeiro elemento Gigante: (Substância Química Ala), em que k é um número inteiro na faixa de 1-5, e n é um número inteiro na faixa de 1-5.
[0042] Em algumas modalidades, quando k=1 e n= 1, este elemento ligante pode ser designado OEG, ou um di-radical de ácido 8-amino-3,6- dioxaoctanico e/ou pode ser representado pela seguinte fórmula: *-NH-(CH;)-O0-(CH7)-0-CH;-CO-* (Substância Química A2).
[0043] Em algumas modalidades, cada ligante do derivado da invenção pode compreender ainda, independentemente, um segundo elemento ligante, preferencialmente um radical de Glu, tal como Substância Química B1l:
O O “OH (Substância Química B1) em que o radical de Glu pode ser incluído p vezes, onde p é um número inteiro na faixa de 1-3. Substância Química B1 também pode ser referida como gama-Glu, ou brevemente gGlu, devido ao fato de que é o grupo carbóxi gama do ácido aminoácido glutâmico que é usado neste documento para a ligação a outro elemento ligante ou ao grupo épsilon-amino de lisina. Conforme explicado acima, o outro elemento ligante pode, por exemplo, ser outro resíduo de Glu ou uma molécula de OEG. O grupo amino de Glu, por sua vez, forma uma ligação de amida com o grupo carbóxi da fração prolongadora, ou com o grupo carbóxi de, por exemplo, uma molécula OEG, se presente, ou com o grupo gama-carbóxi de, por exemplo, outro Glu, se presente.
[0044] Conforme explicado acima, os derivados de GLP-1 podem ser duplamente acilados, isto é, duas frações de ligação a albumina são covalentemente anexadas ao peptídeo constituinte (por exemplo, peptídeo GLP-1).
[0045] Em algumas modalidades, as duas frações de ligação a albumina (isto é, as cadeias laterais inteiras) são semelhantes, preferencialmente substancialmente idênticas, ou, mais preferencialmente, idênticas.
[0046] Em algumas modalidades, as duas frações prolongadoras são semelhantes, preferencialmente substancialmente idênticas, ou, mais preferencialmente, idênticas.
[0047] Em algumas modalidades, os dois ligantes peptídicos são semelhantes, preferencialmente substancialmente idênticos, ou, mais preferencialmente idênticos.
[0048] O termo "substancialmente idêntico" inclui diferenças da identidade que se devem à formação de um ou mais sais, ésteres e/ou amidas; preferencialmente a formação de um ou mais sais, ésteres de metil e amidas simples; mais preferencialmente a formação de não mais do que dois sais, ésteres de metilo e/ou amidas simples; ainda mais preferencialmente a formação de não mais do que um sal, éster metílico e/ou de amida simples; ou mais preferencialmente formação de não mais do que um sal.
[0049] No contexto de compostos químicos, tais como as frações de ligação a albumina, frações prolongadoras e ligantes peptídicos, semelhança e/ou identidade podem ser determinadas usando qualquer programa de computador e/ou algoritmo adequado conhecido na técnica.
[0050] Por exemplo, a semelhança de duas frações prolongadoras, dois ligantes e/ou duas cadeias laterais inteiras podem ser adequadamente determinadas usando fingerprints moleculares. Fingerprints é um método matemático de representar uma estrutura química (ver, por exemplo, Chemoinformatics: A textbook, Johann Gasteiger e Thomas Engel (Eds), Wiley-VCH Verlag, 2003).
[0051] Os exemplos de fingerprints adequados incluem, sem limitação, fingerprints UNITY, fingerprints MDL e/ou fingerprints ECFP, tais como fingerprints ECFP 6 (ECFP significa fingerprints de conectividade estendida).
[0052] Em modalidades específicas, as duas frações prolongadoras, os dois fiadores e/ou as duas cadeias laterais inteiras são representadas como a)
fingerprints ECFP 6; b) fingerprints UNITY; e/ou c) fingerprints MDL. O coeficiente de Tanimoto é preferencialmente usado para calcular a semelhança das duas fingerprints, a), b), ou c) é usada. Em modalidades particulares, a), b), ou c) é usada, as duas frações prolongadoras, os dois ligantes e/ou as duas cadeias laterais inteiras, respectivamente, têm uma semelhança de pelo menos 0,5 (50%); preferencialmente pelo menos 0,6 (60%); mais preferencialmente pelo menos 0,7 (70%), ou pelo menos 0,8 (80%); ainda mais preferencialmente pelo menos 0,9 (90%); ou mais preferencialmente pelo menos 0,99 (99%), como uma semelhança de 1,0 (100%).
[0053] Fingerprints UNITY podem ser calculadas usando o programa SYBYL (disponível por Tripos, 1699 South Hanley Road, St. Louis, MO 63144-2319 EUA). As fingerprints ECFP 6 e MDL podem ser calculadas usando o programa Pipeline Pilot (disponibilizado por Accelrys Inc., 10188 Telesis Court, Suite 100, San Diego, CA 92121, EUA).
[0054] Para obter mais detalhes, consulte, por exemplo, J. Chem. Inf. Model. 2008, 48, 542-549; J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 170-178; 3. Med. Chem. 2004, 47, 2743-2749; J. Chem. Inf. Model. 2010, 50, 742-754; bem como SciTegic Pipeline Pilot Chemistry Collection: Basic Chemistry User Guide, março de 2008, Scitegic Pipeline Pilot Data Modeling Collection, 2008 - ambos de Accelrys Software Inc., San Diego, EUA, e os guias http://www .tripos.com/tripos. resources/fileroot/pdfs/Unity. 111408 .pdf e http://www .tripos.com/data/SYBYL/SYBYL 072505 .pdf.
[0055] Um exemplo de um cálculo de semelhança é inserido abaixo, em que uma cadeia lateral inteira conhecida de um derivado conhecido de GLP-1 foi comparada com um éster metílico deste: o " o H o o A o gana o O “OH 9 o o Aa een,
[0056] Usando a) fingerprints de ECFP 6, a semelhança é de 0,798, usando b) fingerprints de UNITY, a semelhança é de 0,957; e usando fingerprints MDL, a semelhança é de 0,905.
[0057] No caso de duas cadeias laterais idênticas (frações de ligação a albumina), o derivado pode ser designado simétrico.
[0058] Em modalidades específicas, o coeficiente de semelhança é de pelo menos 0,80, preferencialmente pelo menos de 0,85, mais preferencialmente pelo menos de 0,90, ainda mais preferencialmente pelo menos de 0,95, ou mais preferencialmente pelo menos de 0,99.
[0059] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 compreende um peptídeo GLP-1, em que o peptídeo GLP-1 compreende um primeiro resíduo K e um segundo resíduo K selecionado dentre o grupo que consiste em i) um primeiro resíduo K em uma posição correspondente à posição 26 de GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1) e um segundo resíduo K em uma posição correspondente à posição 37 de GLP-1(7-37); e 11) um primeiro resíduo K em uma posição correspondente à posição 27 de GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1) e um segundo resíduo K em uma posição correspondente à posição T de GLP- 1(7-37), onde T é um número inteiro na faixa de 7-37; em que o primeiro resíduo K é designado KF e o segundo resíduo K é designado K"; em que o peptídeo GLP-1 compreende um máximo de dez alterações de aminoácidos em comparação com GLP-1(7-37); em que o derivado de GLP-1 compreende uma primeira e uma segunda fração prolongadora ligadas a K" e KT, respectivamente, através de um primeiro e um segundo ligante peptídico, respectivamente, em que a primeira e a segunda porções prolongadoras são selecionadas de Substância Química C1 e Substância Química C2: Substância Química C1: HOOC-(CH7),-CO-*
Substância Química C2: HOOC-Cs«H41-0-(CH),-CO-* em que x é um número inteiro na faixa de 6-16, y é um número inteiro na faixa de 3-17; e o primeiro e o segundo ligantes peptídicos compreendem Substância Química D5: y
H Substância Química D5 ' “to sd A em que k é um número inteiro na faixa de 1-5, e n é um número inteiro na faixa de 1-5; ou um sal, amida ou éster farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 compreende um peptídeo GLP-1, em que o peptídeo GLP-1 compreende um primeiro resíduo K e um segundo resíduo K selecionado dentre o grupo que consiste em i) um primeiro resíduo K em uma posição correspondente à posição 26 de GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1) e um segundo resíduo K em uma posição correspondente à posição 37 de GLP-1(7-37); e il) um primeiro resíduo K em uma posição correspondente à posição 27 de GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1) e um segundo resíduo K em uma posição correspondente à posição T de GLP- 1(7-37), onde T é um número inteiro na faixa de 7-37; em que o primeiro resíduo K é designado K" e o segundo resíduo K é designado K"; em que o peptídeo GLP-1 compreende um máximo de dez mudanças de aminoácidos em comparação com GLP-1(7-37); em que o derivado de GLP-1 compreende uma primeira e uma segunda frações prolongadoras ligadas a K" e KT, respectivamente, através de um primeiro e um segundo ligante peptídico, respectivamente, em que a primeira e a segunda frações prolongadoras são selecionadas dentre Substância Química | e Substância Química 2: Substância Química C1: HOOC-(CH;),-CO-* Substância Química C2: HOOC-C«H,1-0-(CH;7),-CO-* em que x é um número inteiro na faixa de 6-16, y é um número inteiro na faixa de 3-17; e o primeiro e o segundo ligantes peptídicos compreendem Substância Química D5:
t À Substância Química D5 i To A RA | em que k é um número inteiro na faixa de 1-5, e n é um número inteiro na faixa de 1-5; ou um sal, amida ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
[0060] Em algumas modalidades, (K",K”) estão nas posições correspondentes às posições (26,37) de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1). Em algumas modalidades, (KF”,K”) estão nas posições correspondentes às posições (27,36) de GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1).
[0061] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 compreende a fração prolongadora da Substância Química C2. Em algumas modalidades, a Substância Química C2 é representada pela Substância Química C2a: Substância Química ca" O . Em algumas modalidades, y da Substância Química C2 ou da Substância Química C2a é um número ímpar. Em algumas modalidades, y da Substância Química 2 ou Substância Química 2a é um número inteiro na faixa de 9-11, tal como 9, 10 ou 11. Em algumas modalidades, a Substância Química C2 é representada pela Substância Química C2b ou da Substância Química C2c: Hot sor Et i
[0062] Substância — Química — C2b: Dou
E Substância Química C2c:. º Em algumas modalidades, a Substância Química DS é um primeiro elemento ligante. Em algumas modalidades, a Substância Química 5 é um primeiro elemento ligante. Em algumas modalidades, k da Substância Química D5 é 1. Em algumas modalidades, n da Substância Química DS5 é 1. Em algumas modalidades, a
Substância Química D5 é incluída em m vezes, em que m é um número inteiro na faixa de 1-10. Em algumas modalidades, m é 2. Quando m não é 1, então, os elementos da Substância Química D5 podem estar interligados através de ligações de amida.
[0063] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 compreende ainda um segundo elemento ligante. Em algumas modalidades, o segundo elemento ligante é um radical de Glu. Em algumas modalidades, o segundo elemento ligante é selecionado dentre a Substância Química E6 e/ou Substância Química E7: o Ap *
[0064] Substância Química Es: — O” OH , e/ou Substância
PF Ne [o
ES Química E7: . Em algumas modalidades, o segundo elemento ligante é a Substância Química E6. Em algumas modalidades, o di-radical Glu está incluído em tempos p, em que p é um número inteiro na faixa de 1-2, tal como | ou 2. Em algumas modalidades, o segundo elemento ligante compreende o di-radical Glu que é um radical de L-Glu. Em algumas modalidades, o segundo elemento ligante compreende um ou mais di-radicais Glu e um ou mais elementos da Substância Química DS são interligados através de ligações de amida. Em algumas modalidades, o ligante consiste em m vezes a Substância Química D5 e p vezes o di-radical Glu. Em algumas modalidades, (m,p) é (2,2) ou (2,1). Em algumas modalidades, (m,p) é (2,1). Em algumas modalidades, os m elementos da Substância Química D5 e os p di-radicais Glu são interligados através de ligações de amida.
[0065] Em algumas modalidades, o ligante peptídico e a fração prolongadora são interligados através de uma ligação de amida. Em algumas modalidades, o ligante peptídico e o peptídeo GLP-1 são interligados através de uma ligação de amida. Em algumas modalidades, o ligante peptídico é ligado ao grupo épsilon-amino do primeiro ou do segundo resíduo K.
[0066] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 é a semaglutida. A semaglutida pode ser preparada conforme divulgado em WO?2006/097537, por exemplo, no Exemplo 4. A semaglutida também pode ser referida como peptídeo N-e26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-Carboxi- heptadecanoilamino)-4(S)- carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil || Aib8,Arg34]G LP-1-(7-37). Alternativamente, a semaglutida pode ser referida como peptídeo Nº? [18-[N-(17-carboxiheptadecanoil)-L-y-glutamil]-10-0x0- 3,6,12,15-tetraoxa-9,18-diazaoctadecanoil )-[8-(2-amino-2-ácido propanoico),34-L-arginina] tipo glucagon humano 1(7-37) (OMS Drug Information Vol. 24, Nº 1, 2010).
[0067] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 é o Composto A que é Nº(2-[2-(2-[2-[2-(2-[(S)-4-carboxi-4-[10-(4- carboxifenoxi)decanoilamino]butiramino Jetoxi)etoxi Jacetilamino Jetoxi)etoxi Jacetil), peptídeo Nº7-(2-[2-(2-(2-[2-(2-[(S)-4-carboxi-4-[10-(4- carboxifenoxi)decanoilamino]butiramino Jetoxi)etoxi] acetilamino Jetoxi)etoxiJacetil )-[Aibs, Arg*,Lys” GLP-1(7-37) e tem a seguinte estrutura: TO Ao, peer so vast: NA avi radoa, (a sequência de aminoácidos da qual, ou seja, peptídeo [Aibº, Arg* Lys” JGLP-1(7-37), é mostrada na SEQ ID NO: 3). O Composto À pode ser preparado conforme divulgado em WO2011/080103, por exemplo, no Exemplo 2.
[0068] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 é o Composto B, que é Nº -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(48)-4-carboxi-4-[10-(4- carboxilfenoxi)decanoilamino]butanoilJamino]etoxi] etoxi]lacetil] amino]Jetoxi] etoxilacetill, Nº9-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(48)-4-carboxi-4-[10-(4- carboxi-fenoxi) decanoilamino]butanoilJamino]Jetoxi]etoxi]acetil Jamino]letoxi] — etoxilacetil]- [Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu- Gly e tem a seguinte estrutura: o E Aa aa o o o o TEN QESTATSOVSSYLEOARAN FIEWLVRGN SE Go o i 0º o BN
FO OS Topa dana o (a sequência de aminoácidos da qual é mostrada na SEQ ID NO: 4). O Composto B pode ser preparado conforme divulgado em WO?2012/140117, por exemplo, no Exemplo 31. O Composto B também pode ser ilustrado como segue PA, N A a dan (a sequência de aminoácidos da qual é mostrada na SEQ ID
NO: 4).
[0069] Em algumas modalidades, o agonista de GLP-1 é um derivado de GLP-1 (por exemplo, um derivado de um peptídeo GLP-1) acilado com uma cadeia lateral no grupo épsilon-amino de uma lisina em cada uma das posições 36 e 37; em que cada cadeia lateral compreende individualmente um prolongador da fórmula: Substância Química 1: HOOC-C«H4-O0-(CH7),-CO-* , onde y é um número inteiro na faixa de 8-11, ligado ao grupo épsilon-amino de uma lisina na posição 36 e 37; e em que o prolongador é anexado ao grupo épsilon-amino através de um ligante peptídico compreendendo i) gGlu da fórmula: Substância Química 3: *-NH-CH(COOH)-(CH>7);-CO-*, e ii) uma fração da fórmula: Substância Química 5: * — NH-(CH3))-[0-(CH>2),]--O-[CH>7]n- CO-*, em que k é um número inteiro na faixa de 1-5, e n é um número inteiro na faixa de 1-5; ou um sal, amida ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
[0070] Em algumas modalidades, no derivado de GLP-1 da invenção, o ligante peptídico, o prolongador e o peptídeo são conectados através de ligações de amida em *. Em algumas modalidades, gGlu do ligante peptídico é ligado ao prolongador através de ligações de amida em *. Em algumas modalidades, gGlu do ligante peptídico é ligado à fração da Substância Química 5 através de ligações de amida em *. Em algumas modalidades, a fração da Substância Química 5 do ligante peptídico é ligada ao peptídeo através de ligações de amida em *. Em algumas modalidades, a fração da fórmula definida pela Substância Química 5 é "OEG", ou seja, n=k=1.Em algumas modalidades, o ligante peptídico é “ *-gGlu-OEG-OEG-** ” ligado ao prolongador em * e ligado ao peptídeo em **. Em algumas modalidades, o prolongador tem y=10 e está na configuração para. Em algumas modalidades, o prolongador tem y=9 e está na configuração para. Em algumas modalidades, o prolongador y=9 ou y=10 e está na configuração meta.
[0071] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 compreende a Fórmula II (SEQ ID 7): Fórmula IE — Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp- Xaal6-Ser-Xaal8-Xaal19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26- Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Lys36-Lys37 (SEQ ID NO: 5), em que Xaa7 é L-histidina, ácido (S)-2-Hidroxi-3-(1H-imidazol-4-11)- propiônico, D-histidina, desamino-histidina (desH), Na-acetil-histidina, ou No-formil-histidina; Xaa8 é Ala, Ser, Aib, ácido carboxílico (1-aminociclopropil) ou ácido carboxílico (1-aminociclobutil); Xaal6 é Val ou Leu; Xaal8 é Ser ou Arg; Xaal9 é Tyr ou Gln; Xaa20 é Leu ou Met; Xaa22 é Gly ou Glu; Xaa23 é Gln, Glu ou Arg; Xaa25 é Ala ou Val; Xaa26 é Arg ou Lys; Xaa27 é Glu ou Leu; Xaa30 é Ala, ou Glu; Xaa31 é Trp ou His Xaa33 é Val ou Arg;
Xaa34 é Arg, Lys, His, Asn ou Gln; e Xaa35 é Gly ou Aib.
[0072] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 é um derivado de GLP-1 da Fórmula II (SEQ ID 7), em que Xaa7 é His; Xaa8 é Aib; Xaal6 é Val; Xaal8 é Ser; Xaal9 é Tyr; Xaa20 é Leu; Xaa22 é Gly ou Glu; Xaa23 é Gln; Xaa25 é Ala; Xaa26 é Arg; Xaa27 é Glu; Xaa30 é Ala ou Glu; Xaa31 é Trp; Xaa33 é Val; Xaa34 é Arg ou Gln; e Xaa35 é Gly.
[0073] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 é um derivado de GLP-1 da Fórmula II (SEQ ID 7), em que Xaa7 é His; Xaa8 é Aib; Xaal6 é Val; Xaal8 é Ser; Xaal9 é Tyr; Xaa20 é Leu; Xaa22 é Glu; Xaa23 é Gln; Xaa25 é Ala; Xaa26 é Arg; Xaa27 é Glu; Xaa30 é Ala; Xaa31 é Trp; Xaa33 é Val; Xaa34 é Arg; e Xaa35 é Gly.
[0074] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 é o Composto C que é NfÉpsilon-36)-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(48)-4-carboxi-4-[11-(4- carboxifenoxi)undecanoilamino]butanoil] amino] etoxi]etoxi]acetil Jamino]etoxi]etoxi]Jacetil], peptídeo NíÉpsilon-37)-[2-[2-[2- [[2-[2-[2-[[(48)-4-carboxi-4-[11-(4- carbofenoxi)undecanoilamino]butanoil Jamino]etoxi] etoxilacetil Jamino]etoxi]etoxi]acetil]- [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37) e tem a seguinte estrutura: o o REA ag
SNNNAS
QI OA (a sequência de aminoácidos da qual é mostrada na SEQ ID
NO: 6). O Composto C pode ser preparado conforme divulgado no Exemplo 1 de WO2015/155151.
[0075] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 é o Composto D que é NfÉpsilon-36)-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(48)-4-carboxi-4-[11-(4- carboxifenoxi)undecanoilamino]butanoil] amino]etoxi]etoxi]acetil Jamino]etoxi]etoxi]acetil], peptídeo NíÉpsilon-37)- [2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(48S)-4-carboxi-4-[11-(4- carboxifenoxi)undecanoilamino]butanoil Jamino]etoxi] etoxilacetil Jamino]etoxi]etoxi]acetil]-[Aib8,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]- GLP-1-(7-37) e tem a seguinte estrutura: o "O AA 3 NS 3 o O o a Ao WE, oX on Et e cado o no à HsC “CH; con . X cm oo Ao non ÁS o º 9 on (a sequência de aminoácidos da qual é mostrada na SEQ ID NO: 7. O Composto D pode ser preparado conforme divulgado no Exemplo 2 de WO2015/155151. Em algumas modalidades, o Composto C e o Composto D podem ser preparados de acordo com outros métodos conhecidos por um versado na técnica.
[0076] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 é o Composto E que é NfÉpsilon-36)-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(48)-4-carboxi-4-[10-(3- carboxifenoxi)decanoilamino]butanoilJamino] etoxi]etoxi]acetil Jamino]etoxi]etoxi]Jacetil], peptídeo NíÉpsilon-37)-[2-[2-[2- [[2-[2-[2-[[(48)-4-carboxi-4-[10-(3- carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil Jamino]etoxi]etoxi]acetil] amino]etoxi]etoxi]acetil|-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-
(7-37)
HO O Ca Added HAN 07 "oH 4 o S un h AeerrtsnvssvicCaaaner rawivaeççÃo:s H;C Ho. o o. ou : o À O oa An (a sequência de aminoácidos da qual é mostrada na SEQ ID NO: 8). O Composto E pode ser preparado conforme divulgado em, por exemplo, WO2012/140117 ou no Exemplo 35 de WO2015/155151.
[0077] Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 é selecionado dentre o grupo que consiste em semaglutida, Composto A, Composto B, Composto C, Composto D e Composto E. Em algumas modalidades, o derivado de GLP-1 é selecionado dentre o grupo que consiste em semaglutida, Composto A, Composto B e Composto E.
[0078] Os derivados de GLP-1 podem existir em diferentes formas estereoisoméricas tendo a mesma fórmula molecular e sequência de átomos ligados, mas diferindo apenas na orientação tridimensional de seus átomos no espaço. O estereoisomerismo dos derivados exemplificados da invenção é indicado na seção experimental, nos nomes, bem como nas estruturas, usando nomenclatura padrão. Salvo indicação em contrário, a invenção se refere a todas as formas estereoisoméricas do derivado reivindicado.
[0079] A concentração no plasma de derivados de GLP-1 pode ser determinada usando qualquer método adequado. Por exemplo, LC-MS (Cromatografia Líquida com Espectroscopia de Massa) pode ser usada, ou imunoensaios, tais como RIA (Radioimunoensaio), ELISA (Ensaio de Imunoabsorção Enzimática) e LOCI (Imunoensaio de Canalização de Oxigênio Luminescente). Protocolos gerais para ensaios de RIA e ELISA adequados são encontrados em, por exemplo, WO 2009/030738 nas páginas 116-118.
[0080] Em algumas modalidades, o peptídeo GLP-1 ou seu derivado está na forma de um sal, éster ou amida deste.
[0081] Uma lista não limitativa de exemplos de peptídeos GLP-1 ou seus derivados para uso na presente invenção pode ser encontrada em WO 2006/097537, WO 2011/080103, WO?2012/140117 e/ou PCT/EP2015/057442. Métodos para a preparação de peptídeos GLP-1 da presente invenção podem, por exemplo, ser encontrados em WO2006/097537, WO?2011/080103, WO2012/140117 ou PCT/EP2015/057442. Métodos para a preparação de tais peptídeos GLP-1, bem como ensaios para caracterização desses peptídeos GLP-1, tais como estabilidade física e química, bem como potência e Ti» são fornecidos em WO2006/097537, WO2011/080103, WO?2012/140117 e PCT/EP2015/057442. O Composto E pode ser preparado conforme divulgado em, por exemplo, WO2012/140117 ou no Exemplo 2 de PCT/EP2015/057442.
[0082] Em algumas modalidades, o peptídeo GLP-1 ou derivado deste tem uma meia-vida plasmática em humanos de pelo menos 60 horas. Em algumas modalidades, o peptídeo GLP-1 ou derivado deste tem meia-vida plasmática em humanos de pelo menos 60 horas, tal como pelo menos 100 horas, ou pelo menos 160 horas. Em algumas modalidades, o peptídeo GLP-1 ou derivado deste tem meia-vida plasmática em humanos de pelo menos 1 dia, pelo menos 36 horas ou pelo menos 2 dias. Inibidores de SGLT2
[0083] Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem um inibidor de SGLT2. Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 também é um inibidor de SGLTI1. Os inibidores de SGLT2 e SGLTI] são compostos com a capacidade de inibir o transportador ligado à glicose de sódio. Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é um derivado de benzeno substituído por glucopiranosill. Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é selecionado dentre o grupo que consiste em dapagliflozinan empagliflozina, canagliflozina,y ertugliflozina, sotagliflozina, Ipragliflozina, tofogliflozina, luseogliflozina, bexagliflozina e remogloflozina. Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é dapagliflozinan Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é empagliflozinan Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é canagliflozinan Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é ertugliflozinan Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é sotagliflozinan Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é ipragliflozinan Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é tofogliflozinan Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é luseogliflozina. Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é bexagliflozinan Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 é remogloflozina. Os inibidores de SGLT2 podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conforme mostrado em WO 2006/120208 WO 2007/031548 ou WO2008/002824.
[0084] O termo "inibidor de SGLT2", conforme usado neste documento, refere-se a um composto que fornece um efeito inibitório sobre o transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2), tal como SGLT2 humano. Em algumas modalidades, o efeito inibitório sobre SGLT2 humano, medido como IC50, do inibidor de SGLT2 está abaixo de 1000 nM, tal como abaixo de 100 nM ou abaixo de 50 nM. Em algumas modalidades, os valores de IC5S0 do inibidor de SGLT2 são pelo menos 0,01 nM, como pelo menos 0,1 nM. Métodos para determinar o efeito inibitório sobre SGLT2 humano são conhecidos na técnica, por exemplo, páginas 23-24 de WO2007/093610. Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato e/ou solvato destes. Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 está em uma forma amorfa. Em algumas modalidades, o inibidor de SGLT2 está em uma forma cristalina, por exemplo, de sal farmaceuticamente aceitável deste, hidratado e/ou solvato. Dapagliflozina
[0085] Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem o inibidor de SGLT2 dapagliflozina. Em algumas modalidades, a estrutura de dapagliflozina é conforme mostrado na fórmula (ID): OEt a dq 7 o gm
HO not” NR OH (ID) ou um estereoisômero deste. Em algumas modalidades, dapagliflozina está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, um éster ou um solvato deste. O éster pode ser um éster proativo de dapagliflozina, tal como um éster clivável in vivo. Um éster farmaceuticamente aceitável pode ser clivado no corpo humano ou animal para produzir o ácido progenitor (por exemplo, onde o referido éster é metoximetil) ou grupo hidroxi (por exemplo, onde o referido éster é um acetil éster). O solvato pode compreender ou consistir em um solvato de propilenoglicol de dapagliflozina, tal como dapagliflozina propilenoglicol (1:1). Em algumas modalidades, dapagliflozina está na forma de seu solvato de propilenoglicol hidratado (1:1:1). Em algumas modalidades, o propilenoglicol está na forma (S), a forma (R), ou uma mistura destes. Em algumas modalidades, o propilenoglicol está na forma (S). Em algumas modalidades, dapagliflozina é administrada a uma dose de 0,5 a 200 mg/dia, tal como 3-20 mg/dia, 5 mg/dia ou 10 mg/dia. Empagliflozina
[0086] Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem a empagliflozina inibidora de SGLT2. Em algumas modalidades, a estrutura de empagliflozina é conforme mostrado na fórmula (ID: el
LIS OQ Ho" > “or OH (III) ou um estereoisômero deste. Em algumas modalidades, empagliflozina está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, um éster ou um solvato desta. O éster pode ser um éster proativo de empagliflozina, tal como um éster clivável in vivo. Um éster farmaceuticamente aceitável pode ser clivado no corpo humano ou animal para produzir o ácido progenitor (por exemplo, onde o referido éster é metoximetil) ou grupo hidroxi (por exemplo, onde o referido éster é um acetil éster). Em algumas modalidades, a composição compreende empagliflozina em uma quantidade de 0,5-200 mg, tal como 5-50 mg. Em algumas modalidades, a composição compreende empagliflozina em uma quantidade de 10 mg ou 25 mg. Em algumas modalidades, empagliflozina é administrada a uma dose de 0,5-200 mg/dia, tal como 5-50 mg/dia. Em algumas modalidades empagliflozina é administrada a uma dose de 10 mg/dia ou 25 mg/dia. Potenciador de Absorção
[0087] O método ou uso da presente invenção pode compreender um potenciador. Em algumas modalidades, o potenciador é solúvel em água. Em algumas modalidades, o termo "potenciador" refere-se a um composto que aumenta a biodisponibilidade do peptídeo GLP-1I da composição após a administração oral. Consequentemente, em algumas modalidades, o potenciador é um potenciador de Dbiodisponibilidade. Em algumas modalidades, a porcentagem em peso do potenciador é de pelo menos 60% (p/p), tal como pelo menos 70% (p/p) ou pelo menos 75% (p/p) do peso total da composição.
[0088] Em algumas modalidades, o intensificador é um ácido graxo de cadeia média ou um sal desta e tem um comprimento de cadeia de carbono de cerca de 4 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o potenciador é um sal de ácido cáprico, tal como o caprato de sódio. Em algumas modalidades, a porcentagem em peso do referido ácido graxo de cadeia média, tal como um sal de ácido cáprico (por exemplo, caprato de sódio), é pelo menos 60% (p/p), tal como pelo menos 70% (p/p) ou pelo menos 75% (p/p) do peso total da composição. Em algumas modalidades, a quantidade do referido ácido graxo de cadeia média, tal como um sal de ácido cáprico (por exemplo, caprato de sódio), na composição é pelo menos 2,0 mmol, tal como pelo menos 2,5 mmol ou pelo menos 3,5 mmol, em uma unidade de dosagem. Em algumas modalidades, a quantidade de um sal de ácido cáprico, tal como o caprato de sódio, na composição é pelo menos 300 mg, pelo menos 400 mg, ou pelo menos 500 mg.
[0089] Em algumas modalidades, o potenciador é um sal de ácido N- (8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.º Em algumas modalidades, o potenciador é um potenciador de absorção. A fórmula estrutural de N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprilato é mostrada na fórmula (1). o
SA OH º (D
[0090] Em algumas modalidades, o sal do ácido N-(8-2- hidroxibenzoil)amino)caprílico está na forma de ácido caprílico e/ou na forma de caprilato. Em algumas modalidades, o sal do ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico compreende um cátion monovalente, dois cátions monovalentes ou um cátion divalente. Em algumas modalidades, o sal de ácido caprílico N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) é selecionado dentre o grupo que consiste em sal de sódio, sal de potássio e sal de cálcio de ácido N- (8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. Sais de N-(8-(2-
hidroxibenzoil)amino)caprilato podem ser preparados usando o método descrito em, por exemplo, WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 ou WO?2008/028859. O sal do ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico pode ser cristalino e/ou amorfo. Em algumas modalidades, o intensificador compreende o anidrato, monoidrato, diidratado, triidratado, um solvato ou um terço de um hidrato de sal do ácido caprílico N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino), bem como suas combinações. Em algumas modalidades, o potenciador é um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico conforme descrito em WO2007/121318. Em algumas modalidades, o intensificador é N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprilato de sódio (referido como "SNAC" neste documento), também conhecido como octanoato de 8-(salicililamino). Em algumas modalidades, a porcentagem em peso do sal do ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico, tal como SNAC, é de pelo menos 60% (p/p), tal como pelo menos 70% (p/p) ou pelo menos 75% (p/p) do peso total da composição. Em algumas modalidades, a porcentagem em peso do sal do ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, tal como SNAC, é de 50-90% (p/p) do peso total da composição. Em algumas modalidades, a quantidade de sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico na composição está na faixa de 0,2-5 mmol, tal como 0,6-3,5 mmol. Em algumas modalidades, a quantidade de sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílico na composição é de pelo menos 0,6 mmol. Em algumas modalidades, a quantidade de SNAC na composição está na faixa de 20-1000 mg, tal como 50-800 mg ou 100-600 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de SNAC é de 100-500 mg, tal como 200-400 mg ou 300 mg. Em algumas modalidades, a razão molar entre o peptídeo GLP-1 e o potenciador na composição é menor que 10, tal como menor que 5 ou menor que 1. Composições sólidas
[0091] O método ou uso da invenção compreende uma composição compreendendo um peptídeo GLP-1 e, opcionalmente, um potenciador. Em algumas modalidades, a composição está na forma de uma forma de dosagem sólida. A forma de dosagem sólida para administração oral pode ser selecionada dentre o grupo que consiste em cápsulas, comprimidos, pós e/ou grânulos. Em algumas modalidades, a composição está na forma de um comprimido. Em algumas modalidades, a composição está na forma de uma cápsula. Em algumas modalidades, a composição está na forma de um sachê. Em algumas modalidades, a composição compreende grânulos que foram fabricados por granulação seca ou granulação úmida. Em algumas modalidades, a composição compreende grânulos que foram fabricados por compactação de rolos. Em algumas modalidades, as molduras do processo de compactação de rolos são fragmentados em grânulos. Em algumas modalidades, o termo "granulado" refere-se a um ou mais grânulos. Em algumas modalidades, o termo "grânulo" refere-se a partículas reunidas em partículas maiores.
[0092] Em algumas modalidades, o termo "composição", conforme usado neste documento, refere-se a uma unidade de dosagem.
[0093] Em algumas modalidades, a composição ou grânulo compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente", conforme usado neste documento, refere-se amplamente a qualquer componente além do(s) ingrediente(s) terapêutico(s) ativo(s) (também referido na técnica como substância(s) farmacêutica(s) ativa(s)). O excipiente pode ser uma substância inerte, que é inerte no sentido de que ele substancialmente não tem qualquer efeito terapêutico e/ou profilático por se. O excipiente pode servir de várias finalidades, por exemplo, como potenciador, potenciador de absorção, veículo, preenchedor (também conhecido como diluentes), ligante, lubrificante, deslizante, desintegrante, retardadores de cristalização, agente acidificante, agente alcalinizante, conservante, antioxidante, agente de tamponamento, agente quelante, agentes de complexação, agente surfactante, agente emulsificantes e/ou solubilizantes,
agentes umectante, agente estabilizante, agente de pigmentação, agente flavorizante e/ou para aprimorar a administração e/ou absorção da substância ativa. Um versado na técnica pode selecionar um ou mais dos excipientes mencionados acima em relação às propriedades desejadas específicas da forma de dosagem oral sólida por experimentação de rotina e sem qualquer carga indevida. A quantidade de cada excipiente usada pode variar dentro das faixas convencionais na técnica. Técnicas e excipientes que podem ser usados para formular formas de dosagem oral são descritos em Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edição, Rowe et al, Eds. American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); e Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21º edição, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
[0094] Em algumas modalidades, a composição ou grânulo compreende um preenchedor, tal como lactose (por exemplo, lactose seca por pulverização, a-lactose, B-lactose, TabletoseO, vários graus de PharmatoseO, Microtose& ou Fast-FIOCO), celulose microcristalina (vários graus de AvicelO, ElcemaO, VivacelO, Ming Tai& ou Solka-FlocO), outros derivados de celulose, sacarose, sorbitol, manitol, dextrinas, dextranos, maltodextrinas, dextrose, frutose, caolina, manitol, sorbitol, sacarose, açúcar, amidos ou amidos modificados (incluindo amido de batata, amido de milho e amido de arroz), fosfato de cálcio (por exemplo, fosfato de cálcio básico, hidrogenofosfato de cálcio, fosfato de dicálcio hidratado), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio ou alginato de sódio. Em algumas modalidades, o preenchedor é celulose microcristalina, tal como Avicel PH 101.
[0095] Em algumas modalidades, a composição ou grânulo compreende um ligante, tal como lactose (por exemplo, lactose seca por pulverização, a-lactose, B-lactose, TabletoseO, vários graus de PharmatoseO, Microtose& ou Fast-FIOCO), celulose microcristalina (vários graus de
AvicelO, Elcema€6, Vivacel, Ming TaO ou Solka-FlocO), hidroxipropilcelulose, L-hidroxipropilcelulose (pouco substituída), hipromelose (HPMC) (por exemplo, Methocel E, F e K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por exemplo, graus de 4.000 cps de Mehocel E e Metolose 60 SH, os graus de 4.000 cps de Methocel F e Metolose 65 SH, os graus de 4.000, 15.000 e 100.000 cps de Methocel K; e os graus de 4.000,
15.000, 39.000 e 100.000 cps de Metolose 90 SH), polímeros de metilcelulose (tais como, por exemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel AISC, Methocel A4M), hidroximetilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose, outros derivados de celulose, sacarose, dextrinas, maltodextrinas, amidos ou amidos modificados (incluindo amido de batata, amido de milho e amido de arroz), lactato de cálcio, carbonato de cálcio, acácia, alginato de sódio, ágar, carragenina, gelatina, goma guar, pectina, PEG ou povidona. Em algumas modalidades, o ligante é povidona, tal como povidona K 90.
[0096] Em algumas modalidades, a composição ou grânulo compreende um desintegrante, tal como ácido algínico, alginatos, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, outros derivados de celulose, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássica, glicolato de amido de sódio, amido, amido pré-gelatinizado ou amido de carboximetil (por exemplo, Primogel& e ExplotabO).
[0097] Em algumas modalidades, a composição ou grânulo compreende um lubrificante, tal como ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou outro estearato metálico, talco, ceras, glicerídeos, óleo mineral leve, behenato de gliceril, óleos vegetais hidrogenados, estearil fumarato de sódio, polietilenoglicóis, sulfatos de alquila ou benzoato de sódio. Em algumas modalidades, a composição ou grânulo compreende um lubrificante, tal como silicato de magnésio, talco ou sílica coloidal. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio.
[0098] Em algumas modalidades, a composição ou grânulo compreende um ou mais excipientes selecionados dentre retardadores de cristalização, tais como Povidona, etc.; agentes solubilizantes (também conhecidos como surfactantes), tais como surfactantes aniônicos (por exemplo, Pluronic ou Povidona), surfactantes catiônicos, surfactantes não iônicos e/ou surfactantes zwitteriônicos; agentes de pigmentação, incluindo corantes e pigmentos, tais como ácido cítrico, ácido tartárico, e/ou talco; e/ou agentes de controle de pH, tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato de sódio, fosfato de cálcio dibásico e/ou fosfato de sódio dibásico.
[0099] Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos 60% (p/p) de intensificador, menos de 10% (p/p) de aglutinante, 5- 40% (p/p) de enchimento e menos de 10% (p/p) de lubrificante. Em algumas modalidades, o intensificador é um sal de ácido N-(8-Q2- hidroxibenzoil)amino)caprílico e a composição compreende um primeiro grânulo compreendendo peptídeo GLP-1 e sem sal de ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico e um segundo grânulo compreendendo um sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico e sem peptídeo GLP-1.
[00100] A composição pode compreender um ou mais revestimentos, que podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Fabricação
[00101] A composição para uso na presente invenção pode ser preparada conforme conhecido na técnica. Em algumas modalidades, a composição pode ser granulada antes de ser comprimida em comprimidos. Em algumas modalidades, os grânulos são fabricados por granulação seca, tal como por compactação de rolos. Em algumas modalidades, as molduras do processo de compactações de rolos são fragmentados em grânulos. À composição pode compreender uma ou mais partes intragranulares e uma parte extragranular, em que as partes intragranulares foram granuladas e em que a parte extragranular foi adicionada após a granulação. Uma primeira parte intragranular pode compreender o peptídeo GLP-1 e um ou mais excipientes, e uma segunda parte intragranular pode compreender o potenciador e, opcionalmente, um ou mais excipientes. Uma primeira parte intragranular pode compreender o peptídeo GLP-1, o preenchedor e/ou um ligante e uma segunda parte intragranular pode compreender o potenciador, lubrificante e/ou preenchedor. Em algumas modalidades, a primeira parte intragranular compreende o peptídeo GLP-1, celulose microcristalina e/ou povidona e a segunda parte intragranular compreende o potenciador, estearato de magnésio e/ou celulose microcristalina. A parte extragranular pode compreender um lubrificante. Em algumas modalidades, a parte extragranular compreende estearato de magnésio.
[00102] Para preparar uma mistura seca de material do comprimido, os vários componentes são pesados, opcionalmente desprendidos e então combinados. A mistura dos componentes pode ser realizada até que uma mistura homogênea seja obtida.
[00103] Em algumas modalidades, pelo menos uma parte da composição é granulado seco ou granulado úmido. Um granulado pode ser produzido de uma maneira conhecida por um versado na técnica, por exemplo, por técnicas de granulação seca em que o agente ativo farmaceuticamente e/ou potenciadores são compactados com os excipientes para formar moldagens relativamente grandes, por exemplo, barras ou fitas que são fragmentadas por moagem, e o material terra serve como material do comprimido a ser comprimido posteriormente em comprimidos. Equipamento adequado para granulação seca inclui, mas não está limitado a, equipamento de compactação por rolo de Gerteis, como MINI-PACTOR Gerteis. Em algumas modalidades, o granulado é preparado por compactação em rolos. Em algumas modalidades, as molduras do processo de compactações de rolos são fragmentadas em grânulos. Alternativamente, um granulado pode ser obtido por granulação úmida que pode ser realizada pela mistura do agente farmaceuticamente ativo dissolvido em água com uma mistura seca dos intensificadores e opcionalmente um ou mais excipientes seguido pela secagem do granulado.
[00104] Para comprimir o material do comprimido em uma forma de dosagem oral sólida, por exemplo, um comprimido, uma prensa de comprimido pode ser usada. Em uma prensa de comprimido, o material do comprimido é preenchido (por exemplo, pressurizado por força ou pressurizado por gravidade) em uma cavidade para molde. O material do comprimido é então comprimido por uma punção com pressão. Posteriormente, o compacto ou comprimido resultante é ejetado da prensa de compressão. O processo de compressão mencionado acima é posteriormente referido neste documento como "processo de compressão". Prensas de comprimido adequadas incluem, mas não estão limitadas a, prensas de comprimido giratório e prensas de comprimido excêntricas. Exemplos de prensas de comprimido incluem, mas não estão limitadas a, Fette 102i (Fette Gmbbh), Korsch XL100, Korsch PH 106, prensa de comprimido rotativas (Korsch AG, Alemanha), prensa de comprimido excêntricas Korsch EK-O (Korsch AG, Alemanha) e Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Reino Unido). Em algumas modalidades, o comprimido é preparado ao exercer uma força de compressão na faixa de 3-20 kN ou 5-25 kN. Características Funcionais Biodisponibilidade Oral
[00105] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas sólidas da invenção fornecem uma biodisponibilidade oral aprimorada do agonista de GLP-I e/ou dapagliflozinan Geralmente, o termo biodisponibilidade refere-se à fração de uma dose administrada da substância farmacológica (tal como um peptídeo GLP-1 ou derivado deste) que atinge a circulação sistêmica inalterada. Por definição, quando uma substância de fármaco é administrada por via intravenosa, sua biodisponibilidade é de 100%. No entanto, quando a substância farmacêutica é administrada através de outras vias (por exemplo, oralmente), sua biodisponibilidade diminui (devido à degradação e/ou absorção incompleta e metabolismo de primeira passagem). Conhecimento sobre biodisponibilidade é importante ao calcular dosagens para vias não intravenosas de administração de uma substância farmacêutica. Uma concentração de plasma versus tempo é feita após a administração oral e intravenosa. A biodisponibilidade absoluta é a (AUC- oral dividida por dose), dividida por (AUC-intravenosa dividida por dose). Indicações
[00106] A composição para uso na presente invenção é para uso como um medicamento. Em algumas modalidades, a composição é para uso no tratamento ou prevenção de diabetes e/ou obesidade.
[00107] Será apreciado que a composição ou o peptídeo GLP-1 para uso como um produto farmacêutico oral (isto é, medicamento), pode ser descrito como um método de administração ou alternativamente descrito como uso de uma composição na fabricação de um produto farmacêutico oral. Será apreciado que o método de administração descrito neste documento pode alternativamente ser descrito como uma composição para uso como um produto farmacêutico oral, alternativamente o uso de uma composição na fabricação de um produto farmacêutico oral. O método de administração descrito neste documento pode alternativamente ser descrito como um peptídeo GLP-I para uso como um produto farmacêutico oral, alternativamente uso de um peptídeo GLP-1 na fabricação de um produto farmacêutico oral. Analogamente, o uso de um peptídeo GLP-1 descrito neste documento pode alternativamente ser descrito como um método de administração ou uso de um peptídeo GLP-1 na fabricação de um produto farmacêutico oral. Em algumas modalidades, os termos "regime de dosagem" e "método de administração" são usados permutavelmente neste documento.
Neste documento, em algumas modalidades o termo "uso" inclui uma composição para uso, por exemplo, "uso na medicina" inclui uma "composição para uso na medicina". Em algumas modalidades, o termo "método", conforme usado neste documento, inclui um método de administração, por exemplo, um método de administração oral.
[00108] O método de administração da invenção compreende terapia oral. Em algumas modalidades, o método compreende o tratamento ou prevenção de diabetes e/ou obesidade.
[00109] Em algumas modalidades, o método ou uso compreende (por exemplo, o peptídeo GLP-1 da invenção pode ser usado para os seguintes tratamentos médicos): (1) prevenção e/ou tratamento de todas as formas de diabetes, tais como hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerância a glicose prejudicada, diabetes tipo 1, diabetes não dependente de insulina, MODY (diabetes da maturidade de início do jovem), diabetes gestacional e/ou para redução de Hbalc; (11) retardar ou prevenir a progressão da doença diabética, tal como progressão da diabetes tipo 2, retardar a progressão da tolerância à glicose deficiente (IGT) para a insulina que exige diabetes tipo 2 e/ou retardar a progressão da não insulina que exige diabetes tipo 2 para a insulina que exige diabetes tipo 2; (li) prevenção e/ou tratamento de distúrbios alimentares, tais como obesidade, por exemplo, diminuindo a ingestão de alimentos, reduzindo o peso corporal, suprimindo o apetite, induzindo a saciedade; tratando ou prevenindo a síndrome alimentar de binge, bulimia nervosa e/ou obesidade induzida pela administração de um antipsicótico ou um esteroide; redução da motilidade gástrica; e/ou retardamento do esvaziamento gástrico.
[00110] Em algumas modalidades, a indicação é (1). Em algumas modalidades, a indicação é (11). Em ainda outro aspecto específico, a indicação é (111). Em algumas modalidades, a indicação é diabetes tipo 2 e/ou obesidade.
[00111] Em algumas modalidades, o método ou uso compreende prevenção, tratamento, redução e/ou indução em uma ou mais doenças ou condições definidas neste documento. Em algumas modalidades, a indicação é () e (111). Em algumas modalidades, a indicação é (1) e (11). Em algumas modalidades, a invenção compreende a administração de uma quantidade eficaz de um peptídeo GLP-1. Em algumas modalidades, a invenção refere-se à administração de uma quantidade eficaz de um peptídeo GLP-1.
[00112] Em algumas modalidades, conforme usado neste documento, valores específicos dados em relação a números ou intervalos podem ser entendidos como o valor específico ou como o valor específico. Em algumas modalidades, o termo "cerca de", quando usado neste documento em relação a um número, refere-se ao referido número + 10%.
MODALIDADES DA INVENÇÃO
[00113] A seguir, estão modalidades não limitativas da invenção:
1. Composição sólida para administração oral caracterizada pelo fato de que compreende (1) um derivado de GLP-1 e dapagliflozina, ou (11) um derivado de GLP-1 e um sal de NAC em combinação com um inibidor de SGLT2.
[00114] 2. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido inibidor de SGLT2 é empagliflozina.
[00115] 3. Composição sólida compreendendo um derivado de GLP-1 e dapagliflozina.
[00116] 4. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida composição é para administração oral.
[00117] 5. Composição sólida para administração oral compreendendo um derivado de GLP-1 e um segundo princípio ativo, em que o referido segundo princípio ativo inibe a reabsorção de glicose através do receptor de SGLT?2 e aumenta a permeabilidade do referido derivado de GLP-1 através de uma monocamada celular.
[00118] 6. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida composição compreende ainda um potenciador de absorção.
[00119] 7. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o potenciador de absorção é um sal de NAC, tal como SNAC.
[00120] 8. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido derivado de GLP-1 é selecionado do grupo que consiste em semaglutida, Composto A, Composto B, Composto C, Composto D e Composto E.
[00121] 9. Composição sólida compreendendo dapagliflozina e SNAC.
[00122] 10. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida composição compreende ainda um peptídeo GLP-1.
[00123] 11. Composição, de acordo com a modalidade anterior, em que o referido peptídeo GLP-1 é um derivado de GLP-1, tal como selecionado dentre o grupo que consiste em semaglutida, Composto A, Composto B, Composto C, Composto D e Composto E.
[00124] 12. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido peptídeo GLP-1 ou o referido derivado de GLP-1 tem um tamanho de não mais do que 12 kDa..
[00125] 13. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido peptídeo GLP-1 ou referido derivado de GLP-1 compreende 10 modificações de aminoácido ou menos em relação ao GLP-1 humano.
[00126] 14. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido peptídeo GLP-1 ou referido derivado de GLP-1 compreende 10 substituições de aminoácido ou menos em relação ao GLP-1 humano.
[00127] 15. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido peptídeo GLP-1 ou referido derivado de GLP-1 tem uma meia-vida plasmática em humanos de pelo menos 60 horas.
[00128] 16. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido peptídeo GLP-1, derivado de GLP- 1 e/ou dapagliflozina estão na forma de um sal, éster ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00129] 17. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido peptídeo GLP-1 ou o referido derivado de GLP-1 está na forma de um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
[00130] 18. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido inibidor de SGLT2 está na forma de um sal, éster ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00131] 19. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que dapagliflozina está na forma de um sal, éster ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[00132] 20. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que dapagliflozina está na forma de um solvato de propilenoglicol dapagliflozina.
[00133] 21. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que dapagliflozina está na forma de dapagliflozina propilenoglicol hidratado (1:1:1).
[00134] 22. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido propilenoglicol está na forma de
(R) ou (S) estereoisômero ou uma mistura destes.
[00135] 23. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida composição compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais.
[00136] 24. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida composição está na forma de um comprimido, uma cápsula ou um sachê.
[00137] 25. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dosagem da referida composição administrada está na faixa de 10-1500 mg ou 200-1000 mg.
[00138] 26. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dosagem de dapagliflozina é de 0,5 a 50 mg por dia.
[00139] 27. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dosagem do referido peptídeo GLP-1 ou do referido derivado de GLP-1 é de 0,1 a 100 mg por dia, tal como de 0,1 a 60 mg por dia.
[00140] 28. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a dosagem do referido sal de NAC, tal como SNAC, é de 20-800 mg por dia.
[00141] 29. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida composição é administrada uma vez ao dia.
[00142] 30. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido derivado de GLP-1 é semaglutida.
[00143] 31. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido derivado de GLP-1 é Composto A.
[00144] 32. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido derivado de GLP-1 é Composto B
[00145] 33. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido derivado de GLP-1 é Composto C.
[00146] 34. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido derivado de GLP-1 é Composto D.
[00147] 35. Composição, de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o referido derivado de GLP-1 é Composto E.
[00148] 36. Composição, conforme definida em qualquer uma das modalidades anteriores, para uso na medicina.
[00149] 37. Composição, conforme definida em qualquer uma das modalidades anteriores, em que é para uso na prevenção ou tratamento de diabetes ou obesidade.
[00150] 38. Método para prevenção ou tratamento de diabetes ou obesidade, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição, conforme definido em qualquer uma das modalidades anteriores, a um sujeito em necessidade deste.
EXEMPLOS Lista de Abreviações
[00151] FD4: Isotiocianato de fluoresceína-dextrano 4Kd Materiais e Métodos Ensaio (DI): Cultura de monocamada celular epitelial e teste de permeabilidade Cultura Celular
[00152] Células Caco-2 e NCI-N87 foram obtidas da American Type Culture Collection (ATCC) (Manassas, VA). Células Caco-2 foram semeadas em frascos de cultura e passadas em meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% de soro fetal bovino, 1% de penicilina/estreptomicina (100 U/ml e 100 pg/ml, respectivamente), 1% de L- glutamina e 1% de aminoácidos não essenciais. Células Caco-2 foram semeadas em filtros de policarbonato tratados com cultura de tecido em placas de Transwell Corning de 12 poços (1,13 cm?, tamanho dos poros de 0,4 um) em uma densidade de 10º células/poço.
[00153] Células NCI-N87 foram cultivadas em meio de cultura Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino, 1% de penicilina/estreptomicina (100 U/ml e 100 ug/ml, respectivamente). Células N87 foram semeadas em filtros de poliéster tratados com cultura de tecido em placas de Transwell Corning de 12 poços (1,13 cm?, tamanho dos poros de 0,4 um) em uma densidade de 105 células/poço.
[00154] Monocamadas celulares foram cultivadas em uma atmosfera de 5% de CO07-95% O, a 37ºC, substituindo o meio de crescimento a cada dia. O experimento foi realizado nos dias 14-16 após a semeadura celular. Transporte Transepitelial
[00155] A quantidade do composto de teste transportada da câmara de doador (lado apical) para a câmara receptora (lado basolateral) foi medida conforme descrito em [1] para monocamadas de Caco-2 e em [2] para monocamada de células NCI-N87, em uma atmosfera de 5% de CO7-95% O; a 37ºC em uma placa de agitação (30 rpm). Antes do experimento, as monocamadas celulares foram equilibradas por 60 min com tampão de transporte em ambos os lados do epitélio. O tampão de transporte consistia na solução salina equilibrada de Hank contendo 0,1% de Ovalbumina (p/v), 0,005% de Tween20 (p/p) e 10 mM de HEPES, ajustado para pH 7,4. O transporte de [*H]manitol (PerkinElmer), foi medido para verificar a integridade do epitélio.
[00156] Para células Caco-2, o estudo de transporte foi iniciado pela adição de 400 ul de solução de composto(s) de teste (tampão de transporte contendo composto(s) de teste e 0,8 uCi/ml [PH]Jmanitol; por exemplo, compreendendo um ou mais dentre 100 um de peptídeo GLP-1, 540um FD4 (Sigma Aldrich nº 46944), 0-80 mM de SNAC, 0-2 mM de empagliflozina e 0-3 mM de dapagliflozina) para a câmara de doador e 1 ml de tampão de transporte para a câmara de receptor, e amostras de receptor (200 ul) foram tomadas a cada 15 min por | h. Para as células NCI-N87, após as monocamadas de células de equilíbrio do tampão foram pré-incubadas por 15 min com 400 ul de solução do composto de teste (0-80 mM de SNAC e/ou 0- 3 mM de dapagliflozina), que foram substituídos por 400 ul de solução do composto de teste (solução aquosa contendo 0,8 uCi/ml [?H]manitol e ou 100 um de peptídeo GLP-1 ou 540um FD4) e amostras receptoras (200 ul) tomadas a cada 15 min por | h.
[00157] A translocação de um determinado composto através das camadas celulares é expressa como a permeabilidade aparente (Paparente), dado por: 9 01 Eq. (1): Ferr ar 2-6 onde dQ/dt é o fluxo de estado estacionário através da camada de célula (pmol/s), A é a área de superfície (1,12 cm?) e Co é a concentração inicial da amostra.
[00158] Antes e depois do experimento, a resistência elétrica transepitelial (TEER) das monocamadas celulares foi monitorada. Após experimentos, as células foram lavadas duas vezes com tampão e reabastecidas com meio para 24 h de recuperação de TEER para garantir que as monocamadas celulares eram viáveis e os efeitos de potenciador eram transitórios. O TEER foi medido com Voltímetro Epitelia EVOM'Y conectado a cabos. Para monocamadas de Caco-2, o TEER inicial foi tipicamente 1000 9NQ:cm? e para monocamada N87 foi cerca de 1600 Q:-cm?.
[00159] A concentração de dapagliflozina e empagliflozina em soluções de estoque foi verificada por UPLC. Referências
[00160] 1) IL Hubatsch, E.G.E. Ragnarsson, P. Artursson, Determination of drug permeability and prediction of drug absorption in Caco-2 monolayers.Nat. Protoc. (2007) 2, 21119.
[00161] [2] M. Lemieux, F. Bouchard, P. Gosselin, J. Paquin, M.A. Mateescu,The NCI-N87 cell line as a gastric epithelial barrier model for drug permeability assay. Biochem Biophys Res. (2011) ;412(3):429-34. Métodos Gerais
[00162] A concentração de semaglutida e do Composto B foi determinada usando um ensaio de LOCI com um princípio tipo ELISA. À concentração de dapagliflozina e empagliflozina em soluções de estoque foi medida usando UPLC. A concentração de FD4 foi medida em um leitor de placa de fluorescência. A concentração de [?H]manitol foi medido em um contador de cintilação. Exemplo 1: Dapagliflozina aumenta a absorção oral de GLP-1
[00163] A permeabilidade da semaglutida através de uma camada celular foi testada no modelo in vitro de ensaio de sistema (1) descrito neste documento; este ensaio é um modelo de absorção de compostos através do trato gastrointestinal, isto é, biodisponibilidade oral. A permeabilidade foi avaliada na linhagem celular intestinal amplamente usada Caco-2 e na linhagem celular gástrica mais recentemente descrita N87, para abranger as várias condições gastrintestinais que podem ser relevantes para a absorção de semaglutida. Os resultados são mostrados nas Tabelas 1-4. Tabela 1.Permeabilidade de semaglutida através de monocamadas de células Caco-2, sozinhas ou na presença de SNAC ou dapagliflozina; de 3 experimentos separados. Permeabilidade de semaglutida (Paparene (cm/s), 10º) Média SD n Semaglutida 0,46 0,14 3 Semaglutida + 80 mM de SNAC 17,5 6,7 12 Semaglutida + 0,7 mM de dapagliflozina 0,55 0,05 4 Semaglutida + 1,4 mM de dapagliflozina 0,74 0,14 4 Semaglutida + 1,7 mM de dapagliflozina 1,05 0,17 4 Semaglutida + 2 mM de dapagliflozina 3,63 0,45 4 Semaglutida + 2,2 mM de dapagliflozina 7,06 2,62 4 Semaglutida + 2,4 mM de dapagliflozina 22,3 19,1 8 Semaglutida + 2,55 mM de dapagliflozina 39,1 23,5 7 Semaglutida + 2,7 mM de dapagliflozina 58,8 22,2 7
[00164] SNAC e dapagliflozina provocaram diminuições transitórias na monocamada celular TEER (dependente da dose para dapagliflozina) até —-25% dos valores iniciais, com recuperação após 24 h em meio fresco. TEER não recuperado foi observado para >2,7 mM de dapagliflozina e valores de permeabilidade para estes não estão incluídos.
[00165] Surpreendentemente, os resultados deste experimento (Tabela 1) mostraram que dapagliflozina agiu como um potenciador da permeabilidade de semaglutida através da monocamada celular para o composto testado, isto é, indicando que a biodisponibilidade oral de semaglutida seria aumentada na presença de dapagliflozina. Tabela 2. Permeabilidade do composto B através de monocamadas de células Caco-2, sozinhas ou na presença de SNAC ou dapagliflozina; de 2 experimentos separados. [Permeabilidade de semaglutida (Papareme (cm/s), 10º) Média SD n Composto B 0,55 0,38 7 Composto B + 80 mM de SNAC 1,03 0,41 6 Composto B + 0,7 mM de dapagliflozina 0,24 0,21 2 Composto B + 1,4 mM de dapagliflozina 0,64 0,28 5 Composto B + 1,7 mM de dapagliflozina 0,29 0,08 5 Composto B + 2 mM de dapagliflozina 0,44 0,24 5 Composto B + 2,2 mM de dapagliflozina 1,00 0,48 6 Composto B + 2,4 mM de dapagliflozina 4,33 3,79 6 Composto B + 2,55 mM de dapagliflozina 122 5,29 5 Composto B + 2,7 mM de dapagliflozina 25,2 13,87 7
[00166] SNAC e dapagliflozina provocaram diminuições transitórias na monocamada celular TEER (dependente da dose para dapagliflozina) até —-25% dos valores iniciais, com recuperação após 24 h em meio fresco. TEER não recuperado foi observado para >2,7 mM de dapagliflozina e valores de permeabilidade para estes não estão incluídos.
[00167] Surpreendentemente, os resultados deste experimento (Tabela 2) mostraram que dapagliflozina agiu como um potenciador da permeabilidade do Composto B GLP-1 através da monocamada celular para o composto testado, isto é, indicando que a biodisponibilidade oral do Composto B seria aumentada na presença de dapagliflozina.
[00168] O solvato de dapagliflozina empregado contém propilenoglicol
(1:1), que foi testado sozinho para verificar que os efeitos de acentuação observados são causados por dapagliflozina. Até 3,2 mM de propilenoglicol rendeu nenhuma diminuição de monocamada de TEER ou potencialização de permeabilidade. Tabela 3. Permeabilidade de semaglutida através das monocamadas de células NCI-N87 sozinhas ou na presença de SNAC ou dapagliflozina. Permeabilidade de semaglutida (Paparente (Cm/s), 10º 8 ) Média SD n Semaglutida 2,23 0,11 4 Semaglutida + 60 mM de SNAC 2,58 0,29 4 Semaglutida + 80 mM de SNAC 11,35 175 4 Semaglutida + 2 mM de dapagliflozina 2,83 0,74 4 Semaglutida + 2,2 mM de dapagliflozina 9,45 2,81 4 Semaglutida + 2,4 mM de dapagliflozina 20,3 6,46 4 Semaglutida + 2,5 mM de dapagliflozina 30,5 7,63 4
[00169] SNAC e dapagliflozina provocaram diminuições transitórias na monocamada celular de TEER até -20% dos valores iniciais, com recuperação após 24 h em meio fresco. TEER não recuperado foi observado para >2,6 mM de dapagliflozina e valores de permeabilidade para estes não estão incluídos.
[00170] Os dados na Tabela 3 mostram que dapagliflozina intensifica eficientemente a permeabilidade de semaglutida através de uma monocamada de célula gástrica. Tabela 4. Permeabilidade de FD4 nas monocamadas de células NCI-N87, sozinhas ou na presença de SNAC ou dapagliflozina; de 2 experimentos separados. Permeabilidade de FD4 (Paparene (cMm/s), 10º) Média SD n FD4 14 0,6 8 FD4 + 80 mM de SNAC 15,3 42 6 FD4 + 1 mM de dapagliflozina 14 0,5 4 FD4 + 2 mM de dapagliflozina 72 5,0 8 FDA4 + 2,2 mM de dapagliflozina 12,3 2,8 4 FD4 + 2,4 mM de dapagliflozina 22,8 4,8 5 FD4 + 2,5 mM de dapagliflozina 27,8 23 4
[00171] SNAC e dapagliflozina provocaram diminuições transitórias na monocamada celular de TEER até -25% dos valores iniciais, com recuperação após 24 h em meio fresco. TEER não recuperado foi observado para >2,6 mM de dapagliflozina e valores de permeabilidade para estes não estão incluídos.
[00172] Os resultados da Tabela 4 mostram que a permeabilidade de FDA4 foi aumentada de forma dependente da dose por dapagliflozina.
[00173] Coletivamente, os dados acima surpreendentemente mostraram que dapagliflozina agiu como um potenciador de semaglutida, composto B e permeabilidade de FD4 através da monocamada celular para o composto testado, isto é, indicando que a biodisponibilidade oral da semaglutida e do Composto B seria aumentada na presença de dapagliflozina. Exemplo 2: A combinação de dapagliflozina e SNAC fornece uma absorção oral sinérgica
[00174] A permeabilidade de FD4 ou semaglutida através de uma camada celular foi testada no modelo in vitro de ensaio de sistema (1) descrito neste documento; este ensaio é um modelo de absorção de compostos através do trato gastrointestinal, isto é, biodisponibilidade oral. Os resultados são mostrados nas Tabelas 5-8. Tabela 5. Permeabilidade de FD4 através de monocamadas de células Caco-2, sozinhas ou na presença de SNAC, dapagliflozina ou uma combinação destes. Permeabilidade de FD4 (Paparense (cCm/s), 10º) Média SD n FD4 0,23 0,06 4 FD4 + 40 mM de SNAC 017 0,03 3 FD4 + 60 mM de SNAC 0,24 0,05 3 FD4 + 80 mM de SNAC 0,82 0,19 4 FD4 + 1 mM de dapagliflozina 0,16 0,01 3 FD4 + 2 mM de dapagliflozina 0,42 0,09 4 FD4 + 2,6 mM de dapagliflozina 6,01 0,78 4 FD4 + 40 mM de SNAC + 2 mM de dapagliflozina | 1,54 0,23 4 FD4 + 60 mM de SNAC + 1 mM de dapagliflozina | 1,89 0,91 4 FD4 + 80 mM de SNAC + 1 mM de dapagliflozina | 19,33 3,22 4
[00175] SNAC, dapagliflozina e combinações das mesmas provocaram diminuições transitórias no TEER monocamada celular até -35% dos valores iniciais, com recuperação após 24 h em meio fresco. TEER não recuperado foi observado para 3 Mm de dapagliflozina e 60 Mm de SNAC + 2 Mm de dapagliflozina e valores de permeabilidade para estes não estão incluídos.
[00176] Surpreendentemente, os resultados deste experimento (Tabela 5) mostraram que a combinação de dapagliflozina e SNAC forneceu um efeito sinérgico sobre a permeabilidade através da monocamada celular para FDA, ou seja, indicando que a biodisponibilidade oral seria maior do que a soma da biodisponibilidade oral com dapagliflozina sozinho ou SNAC sozinho. O efeito sinérgico foi confirmado para semaglutida em ambas as camadas celulares de Caco-2 (Tabela 6-7) e NCI-N87 (Tabela 8). Tabela 6. Permeabilidade de semaglutida através de monocamadas de células Caco-2, sozinhas ou na presença de SNAC, dapagliflozina ou uma combinação destes. Permeabilidade da semaglutida (Papareme (cm/s), 10º) Média SD n Semaglutida 0,9 04 4 Semaglutida + 70 mM de SNAC 3,3 05 4 Semaglutida + 70 mM de SNAC + 1 mM de dapagliflozina 25,2 3,6 4 Semaglutida + 70 mM de SNAC + 1.5 mM de dapagliflozina | 146,3 9,1 4 Semaglutida + 80 mM de SNAC 92 15 4 Semaglutida + 80 mM de SNAC + 0.5 mM de dapagliflozina 25,7 5,0 4 Semaglutida + 80 mM de SNAC + 1 mM de dapagliflozina 91,5 11,5 4
[00177] As misturas de SNAC e dapagliflozina provocaram diminuições transitórias na monocamada celular de TEER até -35% dos valores iniciais, com recuperação após 24 h em meio fresco. TEER não recuperado foi observado para 70 mM de SNAC + 2 mM de dapagliflozina e 80 mM de SNAC + 1,5 mM de dapagliflozina e valores de permeabilidade para estes não estão incluídos.
[00178] 0,5-1,5 mM de dapagliflozina foi mostrada anteriormente como tendo efeito insignificante sozinho sobre a permeabilidade de semaglutida através de monocamadas de células Caco-2. Tabela 7. Permeabilidade do Composto B através de monocamadas de células Caco-2, sozinhas ou na presença de SNAC, dapagliflozina ou uma combinação destes. Permeabilidade da semaglutida (Paparente (m/s), 10º) Média SD n Composto B 0,56 0,32 8 Composto B + 80 mM de SNAC 0,92 0,49 6
Composto B + 80 mM de SNAC + 1 mM de dapagliflozina | — 4,01 1,03 7 Composto B + 80 mM de SNAC + 1,5 mM de dapagliflozina] — 39,57 28,79 7
[00179] As misturas de SNAC e dapagliflozina provocaram diminuições transitórias na monocamada celular de TEER até -35% dos valores iniciais, com recuperação após 24 h em meio fresco. A dapagliflozina de 0,5-2,0 mM foi mostrada anteriormente como tendo efeito insignificante sozinho sobre a permeabilidade do Composto B em monocamadas de células Caco-2. Tabela 8. Permeabilidade de semaglutida através de monocamadas de células NCI-N87, sozinhas ou na presença de SNAC, dapagliflozina ou uma combinação destes. Permeabilidade da semaglutida (Paparense (CM/s), 108) Média SD n Semaglutida [E 0,02 3 Semaglutida + 60 mM de SNAC 0,6 0,2 4 Semaglutida + 60 mM de SNAC + 1 mM de dapagliflozina 54 37 7 Semaglutida + 70 mM de SNAC 2,6 0,3 4 Semaglutida + 70 mM de SNAC + 1 mM de dapagliflozina 7,5 17 4 Semaglutida + 70 mM de SNAC + 1.5 mM de dapagliflozina| — 53,7 85 3
[00180] As misturas de SNAC e dapagliflozina provocaram diminuições transitórias na monocamada celular de TEER até -15% dos valores iniciais, com recuperação após 24 h em meio fresco. TEER não recuperado foi observado para 60 mM de SNAC + 2 mM de dapagliflozina e valores de permeabilidade para estes não estão incluídos.
[00181] 1-1,5 mM de dapagliflozina foi mostrada anteriormente como tendo efeito insignificante sozinha sobre a permeabilidade de semaglutida através das monocamadas de células NCI-N87.
[00182] Surpreendentemente, os resultados desses experimentos (Tabelas 5-8) mostraram que a combinação de dapagliflozina e SNAC forneceu um efeito sinérgico sobre a permeabilidade através da monocamada celular de Caco-2 ou NCI-87 para semaglutida, Composto B e FDA, isto é, indicando que a biodisponibilidade oral de peptídeos, tal como a semaglutida e o composto B, seria maior do que a soma de sua biodisponibilidade oral com dapagliflozina sozinha ou SNAC sozinho.
Exemplo 3: A combinação de empagliflozina e SNAC fornece uma absorção oral sinérgica
[00183] A permeabilidade da semaglutida ou FD4 através de uma camada celular foi testada no modelo in vitro de ensaio de sistema (1) descrito neste documento; este ensaio é um modelo de absorção de compostos através do trato gastrointestinal, isto é, biodisponibilidade oral. Os resultados são mostrados nas Tabelas 9-10. Tabela 9. Permeabilidade da semaglutida em monocamadas de células Caco- 2, sozinhas ou na presença de SNAC ou uma combinação de SNAC e empagliflozina. Permeabilidade da semaglutida (Paparense (CM/s), 108) Média SD n Semaglutida 0,20 0,03 3 Semaglutida + 80 mM de SNAC 0,55 0,25 7 Semaglutida + 1,2 mM de empagliflozina 0,64 NA 1 Semaglutida + 1,5 mM de empagliflozina 0,10 NA 1 Semaglutida + 80 mM de SNAC + 0,6 mM de empagliflozina| — 0,63 0,18 8 Semaglutida + 80 MM de SNAC + 0,9 mM de empagliflozina 0,77 0,26 8 Semaglutida + 80 MM de SNAC + 1,2 mM de empagliflozina 1,02 0,44 7 Semaglutida + 80 MM de SNAC + 1,5 mM de empagliflozina 2,81 2,88 6 N.A.: Indisponível Tabela 10. Permeabilidade de FD4 através de monocamadas de células Caco- 2, sozinhas ou na presença de SNAC, empagliflozina ou uma combinação destes; de 2 experimentos separados. Permeabilidade de FD4 (Papareme (cM/s), 10º ) Média SD n FD4 5,09 3,99 6 FD4 + 80 mM de SNAC 5,96 4,41 5 FD4 + 90 mM de SNAC 8,69 4,41 4 FD4 + 1,2 mM de empagliflozina 071 0,70 8 FD4 + 1,5 mM de empagliflozina 0,58 0,25 3 FD4 + 80 mM de SNAC + 0,6 mM de empagliflozina 7,90 6,39 8 FD4 + 80 mM de SNAC + 0,9 mM de empagliflozina 6,28 1,96 4 FD4 + 80 mM de SNAC + 1,2 mM de empagliflozina 31,36 18,34 7 FD4 + 80 mM de SNAC + 1,5 mM de empagliflozina 38,44 4,34 4
[00184] SNAC, empagliflozina e combinações destes provocaram diminuições transitórias no TEER monocamada celular até -35% dos valores iniciais, com recuperação após 24 h em meio fresco.
[00185] Surpreendentemente, os resultados desses experimentos
(Tabelas 9-10) mostraram que a combinação de empagliflozina e SNAC forneceu um efeito sinérgico sobre a permeabilidade através da monocamada celular de Caco-2 para semaglutida e FDA4, isto é, indicando que a biodisponibilidade oral de peptídeos, tais como a semaglutida, seria maior do que a soma de sua biodisponibilidade oral com dapagliflozina sozinha ou SNAC sozinho.
[00186] As formulações com semaglutida e dapagliflozina versus semaglutida foram repetidas in vivo com resultados comparáveis.
[00187] Embora certas características da invenção tenham sido ilustradas e descritas neste documento, muitas modificações, substituições, alterações e equivalentes ocorrerão aos versados na técnica. Deve-se entender, portanto, que as reivindicações anexas se destinam a cobrir todas essas modificações e alterações que estejam dentro do verdadeiro espírito da invenção.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição sólida para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende (1) o derivado de GLP-1, semaglutida e dapagliflozina, ou (11) um derivado de GLP-1 e um sal de NAC em combinação com um inibidor de SGLT2.
2. Composição sólida para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende o derivado de GLP-1 semaglutida e dapagliflozina.
3. Composição sólida para administração oral caracterizada pelo fato de que compreende um derivado de GLP-1, um sal de NAC e empagliflozina.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido derivado de GLP-1 é semaglutida.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido derivado de GLP-1 tem um tamanho máximo de 12 kDa.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido derivado de GLP-1 é selecionado do grupo que consiste em semaglutida, Composto A, Composto B, Composto C, Composto D e Composto E.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido derivado de GLP-1 e/ou dapagliflozina está na forma de um sal, éster ou solvato farmaceuticamente aceitável.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende 5-300 mg de inibidor de SGLT2, 20-800 mg de sal de NAC, tal como SNAC e, opcionalmente, 0,1-100 mg de derivado de GLP-
1.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a dosagem da referida dapagliflozina é de 0,5-50 mg por dia e a dosagem do referido derivado de GLP-1 é de 0,1-100 mg por dia.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis desta.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende ainda um potenciador de absorção.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o referido potenciador de absorção é um sal de NAC, tal como SNAC.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição está na forma de um comprimido, uma cápsula ou um sachê.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a dosagem da referida composição administrada está na faixa de 200-1000 mg.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição é administrada uma vez ao dia.
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é para uso na medicina.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de diabetes ou obesidade.
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