JP2020522559A - 経口投与用固形組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、（ｉ）ＧＬＰ−１誘導体およびＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンまたは（ｉｉ）ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせたＧＬＰ−１誘導体およびＮＡＣの塩を含む、経口投与用固形組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、経口投与用固形組成物に関する。

ＧＬＰ−１ペプチドは経口バイオアベイラビリティが低い。ＧＬＰ−１ペプチドはある特定の吸収促進剤とともに製剤化された場合にのみ、経口投与後に血漿中で検出することができる。ＧＬＰ−１ペプチドの経口投与用のさらに改善された医薬組成物に対する必要性がある。

一部の実施形態において、本発明は、（ｉ）ＧＬＰ−１誘導体およびダパグリフロジン、または（ｉｉ）ナトリウムグルコース結合輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤と組み合わせたＧＬＰ−１誘導体およびＮＡＣの塩を含む、経口投与用固形組成物に関する。

本発明者らは、驚くべきことに、ＧＬＰ−１誘導体またはＳＮＡＣと組み合わせたダパグリフロジンを含む組成物が、細胞膜を通して前記ＧＬＰ−１誘導体の透過性の改善を提供することを見出した。一部の実施形態において本発明の組成物は、ＧＬＰ−１ペプチドまたはその誘導体の改善されたバイオアベイラビリティを提供する。一部の実施形態において、本発明は、ＧＬＰ−１誘導体およびダパグリフロジンを含む経口投与用固形組成物に関する。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、ＧＬＰ−１誘導体またはＳＮＡＣと組み合わせたダパグリフロジンを含む組成物が、ダパグリフロジンおよび／またはＧＬＰ−１ペプチドもしくはその誘導体の細胞膜を通した透過性の改善を提供することを見出した。一部の実施形態において、本発明の組成物は、ダパグリフロジンおよび／またはＧＬＰ−１ペプチドもしくはその誘導体の改善されたバイオアベイラビリティを提供する。

本発明者らは、驚くべきことに、ＧＬＰ−１誘導体およびＳＮＡＣと組み合わせたエンパグリフロジンを含む組成物が、細胞膜を通した前記ＧＬＰ−１誘導体の透過性の改善を提供することも見出した。一部の実施形態において、本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせたＧＬＰ−１誘導体およびＮＡＣの塩を含む経口投与用固形組成物に関する。一部の実施形態において、本発明は、ＧＬＰ−１誘導体、ＮＡＣの塩（例えば、ＳＮＡＣ）、およびエンパグリフロジンを含む経口投与用固形組成物に関する。

一部の実施形態において、本発明は、ＧＬＰ−１誘導体およびダパグリフロジンを含む固形組成物に関する。一部の実施形態において、前記組成物は経口投与用である。一部の実施形態において、前記ＧＬＰ−１誘導体は、セマグルチド、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、および化合物Ｅから成る群から選択される。一部の実施形態において、前記組成物は吸収促進剤をさらに含む。一部の実施形態において、前記吸収促進剤は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩である。一部の実施形態において、本発明は、ダパグリフロジンおよびＳＮＡＣを含む固形組成物に関し、前記組成物は任意選択でＧＬＰ−１ペプチドまたはその誘導体をさらに含む。一部の実施形態において、本発明は、ＧＬＰ−１誘導体および第二の活性成分を含む経口投与用固形組成物に関し、前記第二の活性成分は、ＳＧＬＴ２受容体を介してグルコース再取込みを阻害し、細胞単層膜を通して前記ＧＬＰ−１誘導体の透過性を増加させる。

ＧＬＰ−１誘導体およびダパグリフロジンを含む経口投与用固形組成物は、患者の利便性をさらに提供する。

一部の実施形態において、組成物は毎日１回投与される。一部の実施形態において、組成物は、１００〜１５００ｍｇ（２００〜１０００ｍｇなど）の範囲の投与量で投与される。一部の実施形態において、錠剤の重量は、１５０ｍｇ〜１０００ｍｇ（３００〜６００ｍｇまたは３００〜５００ｍｇなど）の範囲内である。

一部の実施形態において、組成物は、０．１〜１００ｍｇ（０．２〜６０ｍｇなど）の量のＧＬＰ−１ペプチドまたはＧＬＰ−１誘導体を含む。一部の実施形態において、組成物は、１〜３０ｍｇ（２〜２０ｍｇなど）の量のＧＬＰ−１ペプチドまたはＧＬＰ−１誘導体を含む。一部の実施形態において、組成物は、０．５〜３００ｍｇ（５〜１００ｍｇなど）のＳＧＬＴ２阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は、３〜５０ｍｇ（５〜３０ｍｇなど）のＳＧＬＴ２阻害剤を含む。一部の実施形態において、組成物は５〜３００ｍｇ ＳＧＬＴ２阻害剤、０．１〜１００ｍｇ ＧＬＰ−１誘導体、および２０〜８００ｍｇのＮＡＣの塩（ＳＮＡＣなど）を含む。一部の実施形態において、組成物は、０．５〜５０ｍｇのダパグリフロジン（２〜１５ｍｇのダパグリフロジンなど）を含む。一部の実施形態において、組成物は、５ｍｇまたは１０ｍｇのダパグリフロジンを含む。一部の実施形態において、組成物は０．５〜５０ｍｇのダパグリフロジンおよび０．１〜１００ｍｇのＧＬＰ−１誘導体を含む。一部の実施形態において、組成物は、０．５〜５０ｍｇのエンパグリフロジンを含む。一部の実施形態において、組成物は、５〜３０ｍｇのエンパグリフロジン（１０ｍｇまたは２５ｍｇのエンパグリフロジンなど）を含む。一部の実施形態において、組成物は、２０〜８００ｍｇのＮＡＣの塩（ＳＮＡＣなど）を含む。一部の実施形態において、組成物は、２０〜１０００ｍｇ（５０〜８００ｍｇまたは１００〜６００ｍｇなど）のＮＡＣの塩を含む。一部の実施形態において、組成物は、１００〜５００ｍｇ（２００〜４００ｍｇまたは３００ｍｇなど）のＮＡＣの塩を含む。一部の実施形態において、組成物は０．５〜３００ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、０．１〜１００ｍｇのＧＬＰ−１誘導体、および２０〜８００ｍｇのＮＡＣの塩（ＳＮＡＣなど）を含む。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤とＧＬＰ−１誘導体との比は重量比で０．１〜１００である。

一部の実施形態において、前記ＧＬＰ−１ペプチドまたは前記ＧＬＰ−１誘導体の投与量は、０．１〜１００ｍｇ／日（０．１〜６０ｍｇ／日など）である。一部の実施形態において、ダパグリフロジンの投与量は、０．５〜５０ｍｇ／日である。一部の実施形態において、前記ダパグリフロジンの投与量は０．５〜５０ｍｇ／日であり、また前記ＧＬＰ−１誘導体の投与量は０．１〜１００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、前記ＮＡＣの塩（ＳＮＡＣなど）の投与量は、２０〜８００ｍｇ／日である。一部の実施形態において、エンパグリフロジンの投与量は、０．５〜５０ｍｇ／日である。

ＧＬＰ−１ペプチド
一部の実施形態において、本発明の組成物はＧＬＰ−１ペプチドを含む。「ＧＬＰ−１ペプチド」という用語は、ＧＬＰ−１活性を有するヒトＧＬＰ−１の変異体であるペプチドを指す。本明細書で使用される場合、「ヒトＧＬＰ−１」という用語は、その構造および特性が周知のヒトＧＬＰ−１ホルモンを意味する。ヒトＧＬＰ−１はまたＧＬＰ−１（７〜３７）も示し、これは３１個のアミノ酸を有し、かつプログルカゴン分子の選択的切断から生じる。ヒトＧＬＰ−１のアミノ酸配列は、ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号１）である。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドは、ヒトＧＬＰ−１またはエキセンジン−４に対してアミノ酸の１０個以下の置換、欠失、および／または追加を含む。特に、ＧＬＰ−１ペプチドは、ヒトＧＬＰ−１に対して、アミノ酸の８個以下（６個以下、５個以下、または個４以下など）の置換、欠失、および／または追加を含む。ＧＬＰ−１ペプチドは、ヒトＧＬＰ−１に対してアミノ酸の８個以下の置換、欠失、および／または追加を含みうる。

本発明のＧＬＰ−１ペプチドは、ＧＬＰ−１受容体作動薬である（「ＧＬＰ−１活性」とも呼ばれる場合がある）。受容体作動薬は、受容体に結合し、天然リガンドの典型的な応答を引き出す化合物として定義されうる。完全な作動薬は、天然リガンドと同じ度合いの応答を引き出す作動薬と定義されうる（例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＡＬ Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，ＤＬ Ｎｅｌｓｏｎ，ＭＭ Ｃｏｘ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９３，ｐａｇｅ ７６３を参照）。従って、例えば、「ＧＬＰ−１受容体作動薬」（本明細書では「ＧＬＰ−１作動薬」とも呼ばれる）は、ＧＬＰ−１受容体に結合する能力があり、かつＧＬＰ−１受容体を活性化する能力がある化合物と定義されうる。また、「完全な」ＧＬＰ−１受容体作動薬は、ヒトＧＬＰ−１に類似した度合いのＧＬＰ−１受容体応答を引き出す能力があるＧＬＰ−１受容体作動薬と定義されうる。一部の実施形態において、ＧＬＰ−１作動薬は、完全なＧＬＰ−１受容体作動薬である。例えば、本発明のＧＬＰ−１ペプチドは、標準ＧＬＰ−１活性アッセイを使用してＧＬＰ−１活性を試験することができる。

配列表では、配列番号１（ヒスチジン）の第一のアミノ酸残基には番号１が割り当てられている。しかしながら、当該技術分野において確立された慣行に従って、以下では、このヒスチジン残基は番号７と呼ばれ、それ以降のアミノ酸残基はそれに応じてナンバリングされ、グリシンの番号３７で終わる。従って、一般に、本明細書でアミノ酸残基番号またはＧＬＰ−１（７〜３７）配列の位置番号に対するあらゆる参照は、位置７のＨｉｓから始まり位置３７のＧｌｙで終わる配列に対する参照である。

本発明のＧＬＰ−１ペプチドは、ｉ）変化したアミノ酸残基（すなわち、ヒトＧＬＰ−１内の対応する位置）に対応するヒトＧＬＰ−１（７〜３７）内のアミノ酸残基の番号、およびｉｉ）実際の変化を参照することにより説明されうる。

言い換えれば、ＧＬＰ−１ペプチドは、ヒトＧＬＰ−１（７〜３７）（配列番号１）と比較した場合に、アミノ酸残基の番号が変化したヒトＧＬＰ−１（７〜３７）である。これらの変化は、独立して、一つ以上のアミノ酸の置換、追加、および／または欠失を表しうる。

以下は、適切な命名法の非限定的な例である。

ある特定の指定された変化を「含む」ＧＬＰ−１ペプチドは、配列番号１と比較した場合にさらなる変化を含みうる。一部の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドは指定された変化を「有する」。

上記の例から明らかなように、アミノ酸残基は、その完全な名称、１文字のコード、および／または３文字のコードによって識別されうる。これら３つの方法は完全に均等である。

「〜に対応する位置」または「対応する位置」という表現は、ヒトＧＬＰ−１（７〜３７）（配列番号１）を参照して変異体ＧＬＰ−１（７〜３７）配列の変化部位を特徴付けるために使用されうる。均等のまたは対応する位置だけでなく変化の数も、例えば、単純な手書きおよび目測によって簡単に推定でき、かつ／またはＮｅｅｄｌｅｍａｎ−Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズムに基づく「整列」などの標準タンパク質またはペプチド整列プログラムを使用してもよい。このアルゴリズムは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ，Ｓ．Ｂ． ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｃ．Ｄ．，（１９７０），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４８：４４３−４５３、およびＭｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ ｉｎ“Ｏｐｔｉｍａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｌｉｎｅａｒ Ｓｐａｃｅ”ＣＡＢＩＯＳ（ｃｏｍｐｕｔｅｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）（１９８８）４：１１−１７による整列プログラムに説明されている。整列のために、デフォルトのスコアマトリックスＢＬＯＳＵＭ６２およびデフォルトの同一性マトリックスを使用してもよく、またギャップの第一の残基に対するペナルティは−１２、好ましくは−１０に設定されてもよく、そしてギャップにおける追加的な残基に対するペナルティは−２、好ましくは−０．５に設定されてもよい。

Ｉｍｐおよび／またはＡｉｂなどの非天然のアミノ酸が配列に含まれている場合には、これらは、整列目的で、例えば、Ｘを用いて置換されてもよい。所望であれば、後で手動でＸを修正することができる。

「ペプチド」という用語は、例えば、本発明のＧＬＰ−１ペプチドの文脈で使用されるように、アミド（またはペプチド）結合によって相互接続された一連のアミノ酸を含む化合物を指す。本発明のペプチドは、ペプチド結合によって結合された少なくとも５個の構成アミノ酸を含む。特定の実施形態において、ペプチドは、少なくとも１０個、好ましくは少なくとも１５個、より好ましくは少なくとも２０個、なおより好ましくは少なくとも２５個、または最も好ましくは少なくとも２８個のアミノ酸を含む。特定の実施形態において、ペプチドは、少なくとも５個の構成アミノ酸から構成され、好ましくは少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも２５個、または最も好ましくは少なくとも２８個のアミノ酸から構成される。追加的な特定の実施形態において、ペプチドは、ａ）２９〜３３個のアミノ酸から構成される、またはｂ）２９〜３３個のアミノ酸から成る。一部の実施形態において、ペプチドは、２９、３０、または３１個のアミノ酸から成る。一部の実施形態において、ペプチドは、３２、３３または３４個のアミノ酸から成る。なおさらなる特定の実施形態において、ペプチドは、ペプチド結合によって相互接続されたアミノ酸から成る。

アミノ酸は、アミン基およびカルボン酸基、ならびに任意選択で側鎖と呼ばれることの多い一つ以上の追加的な基を含有する分子である。

「アミノ酸」という用語は、タンパク質原性（または天然の）アミノ酸（２０種類あるといわれる標準アミノ酸の中の）、ならびに非タンパク質原性（または非天然の）アミノ酸を含む。タンパク質原性アミノ酸は、タンパク質の中へと天然で組み込まれているアミノ酸である。標準アミノ酸は、遺伝子コードによってコードされたアミノ酸である。非タンパク質原性アミノ酸は、タンパク質内に見出されないか、標準的な細胞機構によって生成されない（例えば、翻訳後修飾の対象となっていた場合がある）。非タンパク質原性アミノ酸の非限定的な例は、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、ｄｅｓ−アミノ−ヒスチジン（別名イミダゾプロピオン酸、略称Ｉｍｐ）、ならびにタンパク質原性アミノ酸のＤ異性体である。以下では、光学異性体が記載されていないＧＬＰ−１ペプチドのすべてのアミノ酸は、（別段の指定がない限り）Ｌ異性体を意味すると理解されるべきである。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドは式Ｉを含む：
式Ｉ：Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｘａａ１２−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ１６−Ｓｅｒ−Ｘａａ１８−Ｘａａ１９−Ｘａａ２０−Ｇｌｕ−Ｘａａ２２−Ｘａａ２３−Ｘａａ２４−Ｘａａ２5−Ｘａａ２6−Lys-Phe-Ile−Ｘａａ３0−Ｘａａ３1-Leu-Val−Ｘａａ３4−Ｘａａ３5−Ｘａａ３6−Ｘａａ３7-Xaa38−Ｘａａ３９（配列番号２）、
式中、Ｘａａ７はＬ−ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α−ヒドロキシ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、デスアミノ−ヒスチジン、２−アミノ−ヒスチジン、β−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、Ｎα−アセチル−ヒスチジン、Ｎα−ホルミル−ヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジン、α−メチル−ヒスチジン、３−ピリジルアラニン、２−ピリジルアラニン、または４−ピリジルアラニンであり、
Ｘａａ８はＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｉｂ、（１−アミノシクロプロピル）カルボン酸、（１−アミノシクロブチル）カルボン酸、（１−アミノシクロペンチル）カルボン酸、（１−アミノシクロヘキシル）カルボン酸、（１−アミノシクロへプチル）カルボン酸、または（１−アミノシクロオクチル）カルボン酸であり、
Ｘａａ１２はＬｙｓまたはＰｈｅであり、
Ｘａａ１６はＶａｌまたはＬｅｕであり、
Ｘａａ１８はＳｅｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕであり、
Ｘａａ１９はＴｙｒまたはＧｌｎであり、
Ｘａａ２０はＬｅｕ、Ｌｙｓ、またはＭｅｔであり、
Ｘａａ２２はＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂであり、
Ｘａａ２３はＧｌｎ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ２４はＡｌａまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ２５はＡｌａまたはＶａｌであり、
Ｘａａ２６はＶａｌ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ３０はＡｌａ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ３１はＴｒｐまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ３４はＧｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ３５はＧｌｙ、Ａｉｂ、または不在であり、
Ｘａａ３６はＡｒｇ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、または不在であり、
Ｘａａ３７はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または不在であり、
Ｘａａ３８はＳｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、または不在であり、かつ
Ｘａａ３９はＧｌｙ、または不在である。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドは式Ｉを含むか、または式Ｉから成る。式ＩのＸａａ３８が不在である場合、式ＩのＸａａ３９も不在である場合がある。式ＩのＸａａ３７が不在である場合、式ＩのＸａａ３８およびＸａａ３９も不在である場合がある。式ＩのＸａａ３６が不在である場合、式ＩのＸａａ３７、Ｘａａ３８、およびＸａａ３９も不在である場合がある。式ＩのＸａａ３５が不在である場合、式ＩのＸａａ３６、Ｘａａ３７、Ｘａａ３８、およびＸａａ３９も不在である場合がある。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドは式Ｉを含み、式中Ｘａａ７はＨｉｓであり、Ｘａａ８はＡｌａまたはＡｉｂであり、Ｘａａ１２はＬｙｓまたはＰｈｅであり、Ｘａａ１６はＶａｌであり、Ｘａａ１８はＳｅｒであり、Ｘａａ１９はＴｙｒであり、Ｘａａ２０はＬｅｕまたはＬｙｓであり、Ｘａａ２２はＧｌｕ、ＧｌｙまたはＬｙｓであり、Ｘａａ２３はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘａａ２４はＡｌａまたはＬｙｓであり、Ｘａａ２５はＡｌａまたはＶａｌであり、Ｘａａ２６はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ３０はＡｌａまたはＧｌｕであり、Ｘａａ３１はＴｒｐまたはＨｉｓであり、Ｘａａ３４はＧｌｙ、ＧｌｎまたはＡｒｇであり、Ｘａａ３５はＧｌｙまたは不在であり、Ｘａａ３６はＡｒｇ、Ｌｙｓまたは不在であり、Ｘａａ３７はＧｌｙ、Ｌｙｓまたは不在であり、Ｘａａ３８はＧｌｕ、Ｇｌｎまたは不在であり、かつＸａａ３９はＧｌｙまたは不在である。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドは式Ｉを含み、式中Ｘａａ７はＨｉｓであり、Ｘａａ８はＡｉｂであり、Ｘａａ１２はＰｈｅであり、Ｘａａ１６はＶａｌであり、Ｘａａ１８はＳｅｒであり、Ｘａａ１９はＴｙｒであり、Ｘａａ２０はＬｅｕであり、Ｘａａ２２はＧｌｕまたはＧｌｙであり、Ｘａａ２３はＧｌｎであり、Ｘａａ２４はＡｌａであり、Ｘａａ２５はＡｌａであり、Ｘａａ２６はＬｙｓまたはＡｒｇであり、Ｘａａ３０はＡｌａまたはＧｌｕであり、Ｘａａ３１はＴｒｐであり、Ｘａａ３４はＡｒｇであり、Ｘａａ３５はＧｌｙであり、Ｘａａ３６はＡｒｇまたはＬｙｓであり、Ｘａａ３７はＧｌｙまたはＬｙｓであり、Ｘａａ３８はＧｌｕまたは不在であり、かつＸａａ３９はＧｌｙまたは不在である。

ＧＬＰ−１誘導体
一部の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドは、ＧＬＰ−１ペプチドの誘導体である（本明細書では「ＧＬＰ−１誘導体」とも呼ばれる）。ＧＬＰ−１ペプチドの文脈で「誘導体」という用語が本明細書で使用される場合は、一つ以上の置換基が構成ペプチドに共有結合している化学修飾ＧＬＰ−１ペプチドを意味する。置換基は側鎖とも呼ばれる場合がある。従って、ＧＬＰ−１ペプチドの文脈で「誘導体」という用語が本明細書で使用される場合は、一つ以上の置換基がペプチドに共有結合している化学修飾ＧＬＰ−１ペプチドを意味する。ＧＬＰ−１誘導体は、アシル化によって置換基に共有結合しているＧＬＰ−１ペプチドを含んでもよく、前記置換基は親油性部分および任意選択で遠隔酸基（例えば、カルボン酸）または芳香族基（例えば、４−カルボキシフェノキシ）を含む。

一部の実施形態において、前記ＧＬＰ−１ペプチドまたは前記ＧＬＰ−１誘導体は、１２ｋＤａ以下（１０ｋＤａ以下、７ｋＤａ以下、または４ｋＤａ以下など）のサイズを有する。一部の実施形態において、前記ＧＬＰ−１ペプチドまたは前記ＧＬＰ−１誘導体は、２〜１２ｋＤａ（３〜６ｋＤａなど）のサイズ（すなわち、分子量）を有する。

一部の実施形態において、側鎖はアルブミンと非共有結合凝集体を形成する能力があり、これによって誘導体の血流内での循環を促進し、またＧＬＰ−１誘導体とアルブミンの凝集体は緩慢にのみ分解されて原薬を放出するという事実に起因して誘導体の作用時間を延長させる効果を有する。従って、置換基、つまり側鎖は全体として、アルブミン結合部分と呼ばれることが好ましい。

特定の実施形態において、側鎖は、少なくとも１０個の炭素原子、または少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、または少なくとも４０個の炭素原子を有する。さらなる特定の実施形態において、側鎖は、少なくとも５個のヘテロ原子、特にＯおよびＮ、例えば、少なくとも７、９、１０、１２、１５、１７、または少なくとも２０個のヘテロ原子（少なくとも１、２、または３個のＮ原子および／または少なくとも３、６、９、１２、または１５個のＯ原子など）をさらに含んでもよい。

別の特定の実施形態において、アルブミン結合部分は、アルブミン結合、およびこれによって延長に特に関連性のある一部分を含み、この部分は従って延長部分と呼ばれることがある。延長部分は、ペプチドへの付着点に対して、アルブミン結合部分の末端（または遠位端、または遊離端）の近くであってもよく、好ましくはその末端でありうる。

なおさらなる特定の実施形態において、アルブミン結合部分は延長部分とペプチドへの付着点との間の一部分を含み、この部分はリンカー、リンカー部分、スペーサーなどと呼ばれることがある。リンカーは任意選択であってもよく、そのため、この場合、アルブミン結合部分は延長部分と同一であってもよい。

特定の実施形態において、アルブミン結合部分および／または延長部分は親油性であり、かつ／または生理的ｐＨ（７．４）で陰性に荷電している。

アルブミン結合部分、延長部分、またはリンカーは、アシル化、すなわち、その（アルブミン結合部分、延長部分、またはリンカーの）カルボン酸基とリジン残基のアミノ基との間で形成されるアミド結合を介して、構成ペプチド（例えば、ＧＬＰ−１ペプチド）のリジン残基に共有結合してもよい。追加的または代替的な共役化学には、アルキル化、エステル形成、もしくはアミド形成、または例えばマレイミドまたはハロアセトアミド（ブロモ−／フルオロ−／ヨード−など）結合によるなどの、システイン残基への結合が含まれる。

一部の実施形態において、上記で説明するように、好ましくは延長部分およびリンカーを含むアルブミン結合部分の活性エステルは、アミド結合の形成下で、リジン残基のアミノ基、好ましくはそのイプシロンアミノ基と共有結合している。

別段の記載がない限り、リジン残基のアシル化に言及される時、そのイプシロンアミノ基に言及しているものと理解される。

「脂肪酸」という用語は、４〜２８個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸を指し、これは分岐していないことが好ましく、また飽和であってもよく、または不飽和であってもよい。

「脂肪二酸」という用語は、上記で定義されるように脂肪酸を指すが、オメガ位置に追加的なカルボン酸基を有する。従って、脂肪二酸はジカルボン酸である。脂肪二酸は、１４〜２２個の炭素原子を含みうる。

本発明の誘導体の二つのリンカーの各々は、以下の第一のリンカー要素を含んでもよく：
（化学式Ａ１ａ）、
式中、ｋは１〜５の範囲内の整数であり、またｎは１〜５の範囲内の整数である。

一部の実施形態において、ｋ＝１、かつｎ＝１の時、このリンカー要素はＯＥＧ、または８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸のジラジカルと指定されてもよく、かつ／または以下の式によって表わされてもよい：
＊−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯ−＊（化学式Ａ２）。

一部の実施形態において、本発明の誘導体の各リンカーは、独立して、第二のリンカー要素、好ましくはＧｌｕジラジカル（化学式Ｂ１など）をさらに含んでもよい：
（化学式Ｂ１）
式中、Ｇｌｕジラジカルをｐ回含んでもよく、ここでｐは１〜３の範囲の整数である。化学式 Ｂ１はまた、本明細書では別のリンカー要素への、またはリジンのイプシロンアミノ基への結合のために使用されるアミノ酸グルタミン酸のガンマカルボキシ基であることから、ガンマ−Ｇｌｕ、または簡潔にｇＧｌｕとも呼ばれる場合がある。上記に説明するように、他のリンカー要素は、例えば、別のＧｌｕ残基、またはＯＥＧ分子であってもよい。次にＧｌｕのアミノ基は、延長部分のカルボキシ基、または存在する場合は、例えば、ＯＥＧ分子のカルボキシ基と、または存在する場合は、例えば、別のＧｌｕのガンマカルボキシ基と、アミド結合を形成する。

上記に説明するように、ＧＬＰ−１誘導体は、二重アシル化、すなわち、二つのアルブミン結合部分が構成ペプチド（例えば、ＧＬＰ−１ペプチド）に共有結合してもよい。

一部の実施形態において、二つのアルブミン結合部分（すなわち、側鎖全体）は類似しており、実質的に同一であることが好ましく、または同一であることが最も好ましい。

一部の実施形態において、二つの延長部分は類似しており、実質的に同一であることが好ましく、または同一であることが最も好ましい。

一部の実施形態において、二つのリンカーは類似しており、実質的に同一であることが好ましく、または同一であることが最も好ましい。

「実質的に同一」という用語は、一つ以上の塩、エステル、および／もしくはアミドの形成、好ましくは一つ以上の塩、メチルエステル、および単純なアミドの形成、より好ましくは二つ以下の塩、メチルエステル、および／もしくは単純なアミドの形成、なおより好ましくは一つ以下の塩、メチルエステル、および／もしくは単純なアミドの形成、または最も好ましくは一つ以下の塩の形成に起因する同一性からの差異を含む。

アルブミン結合部分、延長部分、およびリンカーなどの化学化合物の文脈では、類似性および／または同一性は、当該技術分野において公知の任意の適切なコンピュータプログラムおよび／またはアルゴリズムを使用して決定されてもよい。

例えば、二つの延長部分、二つのリンカー、および／または二つの側鎖全体の類似性は、分子フィンガープリントを使用して適切に決定されうる。フィンガープリントは、化学構造を表す数学的方法である（例えば、Ｃｈｅｍｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：Ａ ｔｅｘｔｂｏｏｋ，Ｊｏｈａｎｎ Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ Ｅｎｇｅｌ（Ｅｄｓ），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ，２００３を参照のこと）。

適切なフィンガープリントの例としては、ＵＮＩＴＹフィンガープリント、ＭＤＬフィンガープリント、および／またはＥＣＦＰ＿６フィンガープリントなどのＥＣＦＰフィンガープリントが挙げられる（ＥＣＦＰは「拡張接続性フィンガープリント」の略称である）が、これらに限定されない。

特定の実施形態において、二つの延長部分、二つのリンカー、および／または二つの側鎖全体は、ａ）ＥＣＦＰ＿６拡張接続性フィンガープリント、ｂ）ＵＮＩＴＹ拡張接続性フィンガープリント、および／またはｃ）ＭＤＬ拡張接続性フィンガープリントとして表される。ａ）、ｂ）、またはｃ）が使用されるかどうかに関係なく、二つのフィンガープリントの類似性を計算するためにタニモト係数を使用することが好ましい。特定の実施形態において、ａ）、ｂ）、またはｃ）が使用されるかどうかに関係なく、二つの延長部分、二つのリンカー、および／または二つの側鎖全体はそれぞれ、少なくとも０．５（５０％）の類似性を有し、少なくとも０．６（６０％）の類似性を有することが好ましく、少なくとも０．７（７０％）または少なくとも０．８（８０％）の類似性を有することがより好ましく、少なくとも０．９（９０％）の類似性を有することがなおより好ましく、または少なくとも０．９９（９９％）（１．０（１００％）の類似性など）の類似性を有することが最も好ましい。

ＵＮＩＴＹフィンガープリントは、プログラムＳＹＢＹＬ（Ｔｒｉｐｏｓ（１６９９ Ｓｏｕｔｈ Ｈａｎｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１４４−２３１９ ＵＳＡ）から入手可）を使用して計算されうる。ＥＣＦＰ＿６フィンガープリントおよびＭＤＬフィンガープリントは、プログラムＰｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ．（１０１８８ Ｔｅｌｅｓｉｓ Ｃｏｕｒｔ，Ｓｕｉｔｅ １００，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ ９２１２１，ＵＳＡ）から入手可）を使用して計算されうる。

詳しくは、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．２００８，４８，５４２−５４９；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．２００４，４４，１７０−１７８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，２７４３−２７４９；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．２０１０，５０，７４２−７５４、およびＳｃｉＴｅｇｉｃ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｕｓｅｒ Ｇｕｉｄｅ，Ｍａｒｃｈ ２００８，ＳｃｉＴｅｇｉｃ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ Ｄａｔａ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，２００８（両方とも米国サンディエゴのＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．から提供されている）、および案内（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｒｉｐｏｓ．ｃｏｍ／ｔｒｉｐｏｓ＿ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｆｉｌｅｒｏｏｔ／ｐｄｆｓ／Ｕｎｉｔｙ＿１１１４０８．ｐｄｆおよびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｒｉｐｏｓ．ｃｏｍ／ｄａｔａ／ＳＹＢＹＬ／ＳＹＢＹＬ＿０７２５０５．ｐｄｆ）を参照のこと。

類似性の計算例を以下に挿入する。この例で既知のＧＬＰ−１誘導体の既知の側鎖全体をそのメチルエステルと比較する：

ａ）ＥＣＦＰ＿６フィンガープリントを使用する場合の類似性は０．７９８、ｂ）ＵＮＩＴＹフィンガープリントを使用する場合の類似性は０．９５７、そしてＭＤＬフィンガープリントを使用する場合の類似性は０．９０５である。

二つの同一の側鎖（アルブミン結合部分）の場合、誘導体は対称的に指定されうる。

特定の実施形態において、類似性係数は、少なくとも０．８０であり、少なくとも０．８５であることが好ましく、少なくとも０．９０であることがより好ましく、少なくとも０．９５であることがなおより好ましく、または少なくとも０．９９であることが最も好ましい。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体はＧＬＰ−１ペプチドを含み、ＧＬＰ−１ペプチドは、ｉ）ＧＬＰ−１（７〜３７）（配列番号１）の位置２６に対応する位置での第一のＫ残基、およびＧＬＰ−１（７〜３７）の位置３７に対応する第二のＫ残基、およびｉｉ）ＧＬＰ−１（７〜３７）（配列番号１）の位置２７に対応する位置での第一のＫ残基、およびＧＬＰ−１（７〜３７）の位置Ｔに対応する位置での第二のＫ残基から成る群から選択される第一のＫ残基および第二のＫ残基を含み、式中、Ｔは７〜３７の範囲の整数であり、第一のＫ残基は指定されたＫ^Ｆであり、第二のＫ残基は指定されたＫ^Ｔであり、
ＧＬＰ−１ペプチドは、ＧＬＰ−１（７〜３７）と比較して最大で１０個のアミノ酸変化を含み、
ＧＬＰ−１誘導体は、それぞれ第一のリンカーおよび第二のリンカーを介してそれぞれＫ^ＦおよびＫ^Ｔへと取り付けられた第一および第二の延長部分を含み、
式中、第一の延長部分および第二の延長部分は化学式Ｃ１および化学式Ｃ２：
化学式Ｃ１： ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｘ−ＣＯ−＊
化学式Ｃ２： ＨＯＯＣ−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＯ−＊から選択され、
式中、ｘは６〜１６の範囲の整数であり、ｙは３〜１７の範囲の整数であり、第一のリンカーおよび第二のリンカーは化学式Ｄ５を含み、
化学式Ｄ５：
式中、ｋは１〜５の範囲の整数であり、またｎは１〜５の範囲の整数であり、またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、またはエステルである。一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体はＧＬＰ−１ペプチドを含み、ＧＬＰ−１ペプチドは、１）ＧＬＰ−１（７〜３７）（配列番号１）の位置２６に対応する位置での第一のＫ残基およびＧＬＰ−１（７〜３７）の位置３７に対応する位置での第二のＫ残基、ならびにｉｉ）ＧＬＰ−１（７〜３７）（配列番号１）の位置２７に対応する位置での第一のＫ残基、およびＧＬＰ−１（７〜３７）の位置Ｔに対応する位置での第二のＫ残基から成る群から選択される、第一のＫ残基および第二のＫ残基を含み、式中、Ｔは７〜３７の範囲の整数であり、式中、第一のＫ残基は指定されたＫ^Ｆであり、また第二のＫ残基は指定されたＫ^Ｔであり、ＧＬＰ−１ペプチドはＧＬＰ−１（７〜３７）と比較して最大で１０個のアミノ酸変化を含み、ＧＬＰ−１誘導体は、それぞれ第一のリンカーおよび第二のリンカーを介して、それぞれＫ^ＦおよびＫ^Ｔに取り付けられた第一および第二の延長部分を含み、第一の延長部分および第二の延長部分は化学式１および化学式 ２：
化学式Ｃ１： ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｘ−ＣＯ−＊
化学式Ｃ２： ＨＯＯＣ−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＯ−＊から選択され、
式中、ｘは６〜１６の範囲の整数であり、ｙは３〜１７の範囲の整数であり、第一のリンカーおよび第二のリンカーは化学式 Ｄ５を含み、
化学式 Ｄ５：
式中、ｋは１〜５の範囲の整数であり、ｎは１〜５の範囲の整数であるか、またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、またはエステルである。

一部の実施形態において、（Ｋ^Ｆ，Ｋ^Ｔ）は、ＧＬＰ−１（７〜３７）（配列番号１）の位置（２６，３７）に対応する位置である。一部の実施形態において、（Ｋ^Ｆ，Ｋ^Ｔ）は、ＧＬＰ−１（７〜３７）（配列番号１）の位置（２７，３６）に対応する位置である。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は延長部分の化学式Ｃ２を含む。一部の実施形態において、化学式Ｃ２は化学式Ｃ２ａによって表される。
化学式 Ｃ２ａ：
一部の実施形態において、化学式Ｃ２または化学式Ｃ２ａのｙは奇数である。一部の実施形態において、化学式２または化学式２ａのｙは、９〜１１の範囲の整数（９、１０、または１１など）である。一部の実施形態において、化学式Ｃ２は化学式Ｃ２ｂ、または化学式Ｃ２ｃ：
化学式Ｃ２ｂ：
または化学式Ｃ２ｃ：
によって表される。一部の実施形態において、化学式Ｄ５は第一のリンカー要素である。一部の実施形態において、化学式５は第一のリンカー要素である。一部の実施形態において、化学式Ｄ５のｋは１である。一部の実施形態において、化学式Ｄ５のｎは１である。一部の実施形態において、化学式Ｄ５はｍ回含まれ、ｍは１〜１０の範囲の整数である。一部の実施形態において、ｍは２である。ｍが１ではない場合、化学式Ｄ５の要素は、アミド結合を介して相互接続されうる。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は第二のリンカー要素をさらに含む。一部の実施形態において、第二のリンカー要素は、Ｇｌｕジラジカルである。一部の実施形態において、第二のリンカー要素は、化学式Ｅ６、および／または化学式Ｅ７：
化学式 Ｅ６：、
および／または化学式 Ｅ７:
から選択される。一部の実施形態において、第二のリンカー要素は化学式Ｅ６である。一部の実施形態において、Ｇｌｕジラジカルはｐ回含まれ、１〜２の範囲の整数（ｐは１または２など）である。一部の実施形態において、第二のリンカー要素は、Ｌ−ＧｌｕのラジカルであるＧｌｕジラジカルを含む。一部の実施形態において、第二のリンカー要素は一つ以上のＧｌｕジラジカルを含み、一つ以上の化学式Ｄ５要素はアミド結合を介して相互接続されている。一部の実施形態において、リンカーはｍ回の化学式Ｄ５およびｐ回のＧｌｕジラジカルから成る。一部の実施形態において、（ｍ，ｐ）は（２，２）または（２，１）である。一部の実施形態において、（ｍ，ｐ）は（２，１）である。一部の実施形態において、ｍの化学式Ｄ５要素およびｐのＧｌｕジラジカルは、アミド結合を介して相互接続されている。

一部の実施形態において、リンカーおよび延長部分は、アミド結合を介して相互接続されている。一部の実施形態において、リンカーおよびＧＬＰ−１ペプチドは、アミド結合を介して相互接続されている。一部の実施形態において、リンカーは、第一のＫ残基または第二のＫ残基のイプシロンアミノ基に結合している。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体はセマグルチドである。セマグルチドは、国際特許公開公報第２００６／０９７５３７号で、例えば、実施例４に開示されるように調製されてもよい。（セマグルチドは、Ｎ−ε２６−［２−（２−［２−（２−［２−（２−［４−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）−４（Ｓ）−カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ−１−（７〜３７）ペプチドと呼ばれることがある。別の方法として、セマグルチドは、Ｎ^６．２６−｛１８−［Ｎ−（１７−カルボキシヘプタデカノイル）−Ｌ−γ−グルタミル］−１０−オキソ−３，６，１２，１５−テトラオキサ−９，１８−ジアザオクタデカノイル｝−［８−（２−アミノ−２−プロパン酸），３４−Ｌ−アルギニン］ヒトグルカゴン様ペプチド１（７〜３７）（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１，２０１０）と呼ばれることもある。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は、Ｎ^ε２６｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝、Ｎ^ε３７−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝−［Ａｉｂ^８，Ａｒｇ^３４，Ｌｙｓ^３７［ＧＬＰ−１（７〜３７）−ペプチドである化合物Ａであり、以下の構造を有する：
（そのアミノ酸配列、すなわち、［Ａｉｂ^８，Ａｒｇ^３４，Ｌｙｓ^３７］ＧＬＰ−１（７〜３７）−ペプチドの配列は、配列番号３に示されているものである）。化合物Ａは、国際特許公開公報第２０１１／０８０１０３号で、例えば、実施例２に開示されるように調製されてもよい。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は、Ｎ^ε２７−［２−［２−［２−［［２−［２−［２−［［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル、Ｎ^ε３６−［２−［２−［２−［［２−［２−［２−［［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（４−カルボキシ−フェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］−［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］−ＧＬＰ−１−（７〜３７）−ペプチジル−Ｇｌｕ−Ｇｌｙである化合物Ｂであり、次の構造を有する：
（このアミノ酸配列は配列番号４に示されているものである）。化合物Ｂは、国際特許公開公報第２０１２／１４０１１７号で、例えば、実施例３１に開示されるように調製されてもよい。化合物Ｂは以下のように例示されてもよい。
（このアミノ酸配列は配列番号４に示されているものである）。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１作動薬は、位置３６および３７の各々において、リジンのイプシロンアミノ基上の側鎖でアシル化されたＧＬＰ−１誘導体（例えば、ＧＬＰ−１ペプチドの誘導体）であり、
各側鎖は、以下の式の延長を個別に含み、
化学式１： ＨＯＯＣ−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＣＯ−＊、
式中、ｙは、位置３６および３７でリジンのイプシロンアミノ基に取り付けられた８〜１１の範囲の整数であり、また延長は以下を含むリンカーを介してイプシロンアミノ基に取り付けられ、
ｉ）式のｇＧｌｕ：
化学式３： ＊−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ_２）_２−ＣＯ−＊、
および
ｉｉ）式の部分：
化学式５： ＊ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−［Ｏ−（ＣＨ_２）_２］_ｋ−Ｏ−［ＣＨ_２］_ｎ−ＣＯ−＊、
式中、ｋは１〜５の範囲の整数であり、ｎは１〜５の範囲の整数であり、
またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、またはエステルである。

一部の実施形態において、本発明のＧＬＰ−１誘導体では、リンカー、延長、およびペプチドは、＊においてアミド結合を介して接続されている。一部の実施形態において、リンカーのｇＧｌｕは、＊においてアミド結合を介して延長に接続されている。一部の実施形態において、リンカーのｇＧｌｕは、＊においてアミド結合を介して化学式５の部分に接続されている。一部の実施形態において、リンカーの化学式５の部分は、＊においてアミド結合を介してペプチドに接続されている。一部の実施形態において、化学式５によって定義される式の部分は、「ＯＥＧ」、すなわち、ｎ＝ｋ＝１である。一部の実施形態において、リンカーは、＊において延長に接続され、かつ＊＊においてペプチドに接続された、「＊−ｇＧｌｕ−ＯＥＧ−ＯＥＧ−＊＊」である。一部の実施形態において、延長はｙ＝１０を有し、かつこれはパラ構成である。一部の実施形態において、延長はｙ＝９であり、かつこれはパラ構成である。一部の実施形態において、延長はｙ＝９またはｙ＝１０であり、かつこれはメタ構成である。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は式ＩＩ（配列番号７）を含む：
式ＩＩ：Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ１６−Ｓｅｒ−Ｘａａ１８−Ｘａａ１９−Ｘａａ２０−Ｇｌｕ−Ｘａａ２２−Ｘａａ２３−Ａｌａ−Ｘａａ２５−Ｘａａ２６−Ｘａａ２７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ３０−Ｘａａ３１−Ｌｅｕ−Ｘａａ３３−Ｘａａ３４−Ｘａａ３５−Ｌｙｓ３６−Ｌｙｓ３７（配列番号５）、式中、
Ｘａａ７は、Ｌ−ヒスチジン、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸、Ｄ−ヒスチジン、デスアミノ−ヒスチジン（ｄｅｓＨ）、Ｎα−アセチル−ヒスチジン、またはＮα−ホルミル−ヒスチジンであり、
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、（１−アミノシクロプロピル）カルボン酸、または（１−アミノシクロブチル）カルボン酸であり、
Ｘａａ１６はＶａｌまたはＬｅｕであり、
Ｘａａ１８はＳｅｒまたはＡｒｇであり、
Ｘａａ１９はＴｙｒまたはＧｌｎであり、
Ｘａａ２０はＬｅｕまたはＭｅｔであり、
Ｘａａ２２はＧｌｙまたはＧｌｕであり、
Ｘａａ２３はＧｌｎ、Ｇｌｕ、またはＡｒｇであり、
Ｘａａ２５はＡｌａまたはＶａｌであり、
Ｘａａ２６はＡｒｇまたはＬｙｓであり、
Ｘａａ２７はＧｌｕまたはＬｅｕであり、
Ｘａａ３０はＡｌａ、またはＧｌｕであり、
Ｘａａ３１はＴｒｐまたはＨｉｓであり、
Ｘａａ３３はＶａｌまたはＡｒｇであり、
Ｘａａ３４はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、またはＧｌｎであり、
Ｘａａ３５はＧｌｙまたはＡｉｂである。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は式ＩＩ（配列番号７）のＧＬＰ−１誘導体であり、Ｘａａ７はＨｉｓであり、Ｘａａ８はＡｉｂであり、Ｘａａ１６はＶａｌであり、Ｘａａ１８はＳｅｒであり、Ｘａａ１９はＴｙｒであり、Ｘａａ２０はＬｅｕであり、Ｘａａ２２はＧｌｙまたはＧｌｕであり、Ｘａａ２３はＧｌｎであり、Ｘａａ２５はＡｌａであり、Ｘａａ２６はＡｒｇであり、Ｘａａ２７はＧｌｕであり、Ｘａａ３０はＡｌａまたはＧｌｕであり、Ｘａａ３１はＴｒｐであり、Ｘａａ３３はＶａｌであり、Ｘａａ３４はＡｒｇまたはＧｌｎであり、Ｘａａ３５はＧｌｙである。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は式ＩＩ（配列番号７）のＧＬＰ−１誘導体であり、Ｘａａ７はＨｉｓであり、Ｘａａ８はＡｉｂであり、Ｘａａ１６はＶａｌであり、Ｘａａ１８はＳｅｒであり、Ｘａａ１９はＴｙｒであり、Ｘａａ２０はＬｅｕであり、Ｘａａ２２はＧｌｕであり、Ｘａａ２３はＧｌｎであり、Ｘａａ２５はＡｌａであり、Ｘａａ２６はＡｒｇであり、Ｘａａ２７はＧｌｕであり、Ｘａａ３０はＡｌａであり、Ｘａａ３１はＴｒｐであり、Ｘａａ３３はＶａｌであり、Ｘａａ３４はＡｒｇであり、Ｘａａ３５はＧｌｙである。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は、Ｎ｛イプシロン−３６｝−［２−［２−［２−［［２−［２−［２−［［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（４−カルボキシフェノキシ）ウンデカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］、Ｎ｛イプシロン−３７｝−［２−［２−［２−［［２−［２−［２−［［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（４−カルボキシフェノキシ）ウンデカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］−［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６，Ｌｙｓ３７］−ＧＬＰ−１−（７〜３７）−ペプチドである化合物Ｃであり、以下の構造を有する：
（このアミノ酸配列は配列番号６に示されているものである）。化合物Ｃは、国際特許公開公報第２０１５／１５５１５１号の実施例１に開示されるように調製されてもよい。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は、Ｎ｛イプシロン−３６｝−［２−［２−［２−［［２−［２−［２−［［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（４−カルボキシフェノキシ）ウンデカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］、Ｎ｛イプシロン−３７｝−［２−［２−［２−［［２−［２−［２−［［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１１−（４−カルボキシフェノキシ）ウンデカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］−［Ａｉｂ８，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６，Ｌｙｓ３７］−ＧＬＰ−１−（７〜３７）−ペプチドである化合物Ｄであり、以下の構造を有する：
（このアミノ酸配列は配列番号７に示されているものである）。化合物Ｄは、国際特許公開公報第２０１５／１５５１５１号の実施例２に開示されるように調製されてもよい。一部の実施形態において、化合物Ｃおよび化合物Ｄは、当業者によって公知のその他の方法に従って調製されてもよい。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は、Ｎ｛イプシロン−３６｝−［２−［２−［２−［［２−［２−［２−［［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（３−カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］、Ｎ｛イプシロン−３７｝−［２−［２−［２−［［２−［２−［２−［［（４Ｓ）−４−カルボキシ−４−［１０−（３−カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］−［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６，Ｌｙｓ３７］−ＧＬＰ−１−（７〜３７）−ペプチドである化合物Ｅである。
（このアミノ酸配列は配列番号８に示されているものである）。化合物Ｅは、国際特許公開公報第２０１２／１４０１１７号または同第２０１５／１５５１５１号の実施例３５に開示されるように調製されてもよい。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は、セマグルチド、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、および化合物Ｅから成る群から選択される。一部の実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は、セマグルチド、化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｅから成る群から選択される。

ＧＬＰ−１誘導体は、同じ分子式および結合原子の配列を有する異なる立体異性の形態で存在してもよいが、空間内におけるそれらの原子の三次元方位についてのみ異なる。本発明の例証された誘導体の立体異性は、標準的な命名法を使用して、実験セクションにおいて、名前ならびに構造において示されている。別段の記載のない限り、本発明は特許請求される誘導体のすべての立体異性の形態に関する。

ＧＬＰ−１誘導体の血漿中濃度は、任意の適切な方法を使用して決定されてもよい。例えば、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分光法）を使用してもよく、またはＲＩＡ（放射免疫測定法）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）、およびＬＯＣＩ（発光酸素チャネリング免疫測定法）などの免疫測定法を使用することができる。適切なＲＩＡおよびＥＬＩＳＡアッセイに対する一般的なプロトコルは、例えば、国際特許公開公報第２００９／０３０７３８号（ｐ．１１６〜１１８）に記載されている。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドまたはその誘導体は、その塩、エステル、またはアミドの形態である。

本発明で使用するためのＧＬＰ−１ペプチドまたはその誘導体の例の非限定的なリストは、国際特許公開公報第２００６／０９７５３７号、同第２０１１／０８０１０３号、同第２０１２／１４０１１７号、および／またはＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０５７４４２号に記載されている。本発明のＧＬＰ−１ペプチドの調製方法は、例えば、国際特許公開公報第２００６／０９７５３７号、同第２０１１／０８０１０３号、同第２０１２／１４０１１７号、またはＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０５７４４２号に記載されている可能性がある。このようなＧＬＰ−１ペプチドの調製方法だけでなく、このようなＧＬＰ−１ペプチドの物理的安定性および化学的安定性、ならびに効力およびＴ_１／２などの特徴付けのためのアッセイは、国際特許公開公報第２００６／０９７５３７号、同第２０１１／０８０１０３号、同第２０１２／１４０１１７号、およびＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０５７４４２号に提供されている。化合物Ｅは、例えば、国際特許公開公報第２０１２／１４０１１７号またはＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０５７４４２号の実施例２に開示されるように調製されてもよい。

一部の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドまたはその誘導体は、ヒトにおいて少なくとも６０時間の血漿半減期を有する。一部の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドまたはその誘導体は、ヒトにおいて少なくとも６０時間（少なくとも１００時間または少なくとも１６０時間など）の血漿半減期を有する。一部の実施形態において、ＧＬＰ−１ペプチドまたはその誘導体は、ヒトにおいて少なくとも１日、少なくとも３６時間、または少なくとも２日間の血漿半減期を有する。

ＳＧＬＴ２阻害剤
一部の実施形態において、本発明の組成物はＳＧＬＴ２阻害剤を含む。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はＳＧＬＴ１阻害剤でもある。ＳＧＬＴ２阻害剤およびＳＧＬＴ１阻害剤は、ナトリウムグルコース結合輸送体を阻害する能力を有する化合物である。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、およびレモグリフロジンから成る群から選択される。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はダパグリフロジンである。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はエンパグリフロジンである。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はカナグリフロジンである。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はエルツグリフロジンである。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はソタグリフロジンである。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はイプラグリフロジンである。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はトホグリフロジンである。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はルセオグリフロジンである。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はベキサグリフロジンである。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤はレモグリフロジンである。ＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、国際特許公開公報第２００６／１２０２０８号、同第２００７／０３１５４８号、または同第２００８／００２８２４号に示されるように、当該技術分野で公知の方法に従って調製されてもよい。

本明細書で使用される場合、「ＳＧＬＴ２阻害剤」という用語は、ナトリウム−グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）（ヒトＳＧＬＴ２など）に対する阻害効果を提供する化合物に関する。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤のＩＣ５０として測定されるヒトＳＧＬＴ２に対する阻害効果は、１０００ｎＭ未満（１００ｎＭ未満または５０ｎＭ未満など）である。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤のＩＣ５０値は、少なくとも０．０１ｎＭ（少なくとも０．１ｎＭなど）である。ヒトＳＧＬＴ２に対する阻害効果を決定する方法は、当該技術分野において公知である（例えば、国際特許公開公報第２００７／０９３６１０号の２３〜２４ページ）。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、その薬学的に許容可能な塩、水和物、および／または溶媒和物の形態である。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、非晶質形態である。一部の実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、結晶形態、例えば、その薬学的に許容可能な塩、水和物、および／または溶媒和物の形態である。

ダパグリフロジン
一部の実施形態において、本発明の組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンを含む。一部の実施形態において、ダパグリフロジンの構造は、式（ＩＩ）
（ＩＩ）に示される通り、またはその立体異性体である。一部の実施形態において、ダパグリフロジンは、その薬学的に許容可能な塩、エステル、または溶媒和物の形態である。エステルは、ダパグリフロジンのプロドラッグエステル（インビボ切断可能なエステルなど）であってもよい。薬学的に許容可能なエステルは、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親酸（例えば、前記エステルはメトキシメチル）またはヒドロキシ基（例えば、前記エステルはアセチルエステル）を生成してもよい。溶媒和物は、ダパグリフロジンプロピレングリコール溶媒和物（ダパグリフロジンプロピレングリコール（１：１）など）を含むかまたはそれらから成ってもよい。一部の実施形態において、ダパグリフロジンは、そのプロピレングリコール溶媒和物水和物（１：１：１）の形態である。一部の実施形態において、プロピレングリコールは、（Ｓ）形態、（Ｒ）形態、またはその混合物である。一部の実施形態において、プロピレングリコールは、（Ｓ）形態である。一部の実施形態において、ダパグリフロジンは、０．５〜２００ｍｇ／日の用量（３〜２０ｍｇ／日、５ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日など）で投与される。

エンパグリフロジン
一部の実施形態において、本発明の組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤エンパグリフロジンを含む。一部の実施形態においてエンパグリフロジンの構造は、式（ＩＩＩ）
（ＩＩＩ）に示される通り、またはその立体異性体である。一部の実施形態において、エンパグリフロジンは、その薬学的に許容可能な塩、エステル、または溶媒和物の形態である。エステルは、エンパグリフロジンのプロドラッグエステル（インビボ切断可能なエステルなど）であってもよい。薬学的に許容可能なエステルは、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親酸（例えば、前記エステルはメトキシメチル）またはヒドロキシ基（例えば、前記エステルはアセチルエステル）を生成してもよい。一部の実施形態において、組成物は、０．５〜２００ｍｇ（５〜５０ｍｇなど）の量のエンパグリフロジンを含む。一部の実施形態において、組成物は、１０ｍｇまたは２５ｍｇの量でエンパグリフロジンを含む。一部の実施形態において、エンパグリフロジンは、０．５〜２００ｍｇ／日（５〜５０ｍｇ／日など）の用量で投与される。一部の実施形態において、エンパグリフロジンは、１０ｍｇ／日または２５ｍｇ／日の用量で投与される。

吸収促進剤
本発明の方法または使用は、促進剤を含んでもよい。一部の実施形態において、促進剤は水溶性である。一部の実施形態において、「促進剤」という用語は、経口投与後の組成物のＧＬＰ−１ペプチドのバイオアベイラビリティを増加させる化合物を指す。従って、一部の実施形態において、促進剤はバイオアベイラビリティ促進剤である。一部の実施形態において、促進剤の重量割合は、組成物の総重量の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）（少なくとも７０％（ｗ／ｗ）または少なくとも７５％（ｗ／ｗ）など）である。

一部の実施形態において、促進剤は、中鎖脂肪酸またはその塩であり、また約４〜約２０個の炭素原子の炭素鎖長を有する。一部の実施形態において、促進剤は、カプリン酸の塩（カプリン酸ナトリウムなど）である。一部の実施形態において、カプリン酸の塩（例えば、カプリン酸ナトリウム）などの前記中鎖脂肪酸の重量割合は、組成物の総重量の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）（少なくとも７０％（ｗ／ｗ）または少なくとも７５％（ｗ／ｗ）など）である。一部の実施形態において、組成物中のカプリン酸の塩（例えば、カプリン酸ナトリウム）などの前記中鎖脂肪酸の量は、一投薬単位内に少なくとも２．０ｍｍｏｌ（少なくとも２．５ｍｍｏｌまたは少なくとも３．５ｍｍｏｌなど）である。一部の実施形態において、組成物中のカプリン酸の塩（カプリン酸ナトリウムなど）の量は、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇである。

一部の実施形態において、促進剤は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。一部の実施形態において、促進剤は吸収促進剤である。Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の構造式を式（Ｉ）に示す。
（Ｉ）

一部の実施形態において、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、カプリル酸の形態および／またはカプリル酸塩の形態である。一部の実施形態において、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、一つの一価陽イオン、二つの一価陽イオン、または一つの二価陽イオンを含む。一部の実施形態において、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、およびカルシウム塩から成る群から選択される。Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の塩は、例えば、国際特許公開公報第９６／０３００３６号、同第００／０４６１８２号、同第０１／０９２２０６号、または同第２００８／０２８８５９号に記載される方法を使用して調製されてもよい。Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、結晶性であってもよく、かつ／または非晶質であってもよい。一部の実施形態において、促進剤は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の無水物、一水和物、二水和物、三水和物、溶媒和物、または水和物の３分の１、ならびにそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態において、促進剤は、国際特許公開公報第２００７／１２１３１８号に記載されるように、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。一部の実施形態において、促進剤は、８−（サリチロイルアミノ）オクタン酸ナトリウムとしても知られる、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（本明細書では「ＳＮＡＣ」と呼ばれる）である。一部の実施形態において、ＳＮＡＣなどのＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣなど）の塩の重量割合は、組成物の総重量の少なくとも６０％（ｗ／ｗ）（少なくとも７０％（ｗ／ｗ）または少なくとも７５％（ｗ／ｗ）など）である。一部の実施形態において、ＳＮＡＣなどのＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣなど）の塩の重量割合は、組成物の総重量の５０〜９０％（ｗ／ｗ）である。一部の実施形態において、組成物中のＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、０．２〜５ｍｍｏｌ（０．６〜３．５ｍｍｏｌなど）の範囲である。一部の実施形態において、組成物中のＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、少なくとも０．６ｍｍｏｌである。一部の実施形態において、組成物中のＳＮＡＣの量は、２０〜１０００ｍｇ（５０〜８００ｍｇまたは１００〜６００ｍｇなど）の範囲内である。一部の実施形態において、ＳＮＡＣの量は、１００〜５００ｍｇ（２００〜４００ｍｇまたは３００ｍｇなど）である。一部の実施形態において、組成物中のＧＬＰ−１ペプチドと促進剤のモル比は、１０未満（５未満または１未満など）である。

固形組成物
本発明の方法または使用は、ＧＬＰ−１ペプチドおよび任意選択で促進剤を含む組成物を含む。一部の実施形態において、組成物は固形剤形の形態である。経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、粉末、および／または顆粒から成る群から選択してもよい。一部の実施形態において、組成物は錠剤の形態である。一部の実施形態において、組成物はカプセルの形態である。一部の実施形態において、組成物は小袋の形態である。一部の実施形態において、組成物は、乾式造粒または湿式造粒によって製造された顆粒を含む。一部の実施形態において、組成物は、ローラー圧縮によって製造された顆粒を含む。一部の実施形態において、ローラー圧縮プロセスからの成形物は顆粒へと粉砕される。一部の実施形態において、「造粒」という用語は、一つ以上の顆粒を指す。一部の実施形態において、「顆粒」という用語は、大きな粒子へと集められた粒子を指す。

一部の実施形態において、本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は一つの投与単位を指す。

一部の実施形態において、組成物または顆粒は、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性治療的成分（当該技術分野では原薬または活性医薬品成分とも呼ばれる）以外の任意の構成要素を広義に指す。賦形剤は不活性物質であってもよく、これはそれ自体は実質的にいかなる治療的効果および／または予防的効果も有しないという意味で不活性である。賦形剤は、例えば、促進剤、吸収促進剤、担体、充填剤（希釈剤としても知られる）、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、結晶化遅延剤、酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、錯化剤、界面活性剤、乳化および／もしくは可溶化剤、甘味剤、湿潤剤、安定剤、着色剤、風味剤として、様々な役目を果たし、かつ／または活性物質の投与および／または吸収を改善するように機能する場合がある。当業者であれば、日常的な実験により、かつ不当な負担なく、経口固形剤形の特定の所望の特性に関して前述の賦形剤のうちの一つ以上を選択しうる。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野の従来の範囲内で変化しうる。経口剤形を製剤するために使用してもよい技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２００９）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に記載されている。

一部の実施形態において、組成物または顆粒は、ラクトース（例えば、噴霧乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース、Ｔａｂｌｅｔｏｓｅ（登録商標）、様々なグレードのＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ、（登録商標）またはＦａｓｔ−ＦｌｏＣ（登録商標））、微結晶性セルロース（様々なグレードのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔａｉ（登録商標）、またはＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、その他のセルロース誘導体、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、スクロース、糖、デンプンもしくは加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および米デンプン）、リン酸カルシウム（例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはアルギン酸ナトリウムなどの充填剤を含む。一部の実施形態において、充填剤は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１などの微結晶性セルロースである。

一部の実施形態において、組成物または顆粒は、ラクトース（例えば、噴霧乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース、Ｔａｂｌｅｔｏｓｅ（登録商標）、様々なグレードのＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（登録商標）、またはＦａｓｔ−ＦｌｏＣ（登録商標））、微結晶性セルロース（様々なグレードのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔａｉ（登録商標）、またはＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低置換）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，ＬｔｄのＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ、Ｆ、およびＫ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＨ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＥおよびＭｅｔｏｌｏｓｅ ６０ ＳＨの４，０００ｃｐｓグレード、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ＦおよびＭｅｔｏｌｏｓｅ ６５ ＳＨの４，０００ｃｐｓグレード、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋの４，０００ｃｐｓ、１５，０００ｃｐｓ、および１００，０００ｃｐｓグレード、ならびにＭｅｔｏｌｏｓｅ ９０ ＳＨの４，０００、１５，０００、３９，０００、および１００，０００グレードなど）、メチルセルロースポリマー（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｃ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ１５Ｃ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ）、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、その他のセルロース誘導体、スクロース、デキストリン、マルトデキストリン、デンプンもしくは加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および米デンプンを含む）、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、アカシア、アルギン酸ナトリウム、寒天、カラギーナン、ゼラチン、グアーガム、ペクチン、ＰＥＧ、またはポビドンなどの結合剤を含む。一部の実施形態において、結合剤は、ポビドンＫ９０などのポビドンである。

一部の実施形態において、組成物または顆粒は、アルギン酸、アルギン酸塩、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、その他のセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファー化デンプン、またはカルボキシメチルデンプン（例えば、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標）およびＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））などの崩壊剤を含む。

一部の実施形態において、組成物または顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、もしくはその他の金属ステアリン酸塩、タルク、ワックス、グリセリド、軽油、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、アルキル硫酸塩、または安息香酸ナトリウムなどの潤滑剤を含む。一部の実施形態において、組成物または顆粒は、ケイ酸マグネシウム、タルク、またはコロイダルシリカなどの潤滑剤を含む。一部の実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

一部の実施形態において、組成物または顆粒は、ポビドンなどの結晶化遅延剤、可溶化剤（界面活性剤としても知られる）（陰イオン界面活性剤（例えば、プルロニックまたはポビドン）、陽イオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および／または両性イオン界面活性剤など）、染料および顔料を含む着色剤（べんがらまたは鉄黄、二酸化チタン、および／またはタルク）、および／またはｐＨ調整剤（クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、第二リン酸カルシウムなど）、および／または二塩基性リン酸ナトリウムから選択される一つ以上の賦形剤を含む。

一部の実施形態において、組成物は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の促進剤、１０％（ｗ／ｗ）未満の結合剤、５〜４０％（ｗ／ｗ）の充填剤、および１０％（ｗ／ｗ）未満の潤滑剤を含む。一部の実施形態において、促進剤は、Ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩であり、また組成物は、ＧＬＰ−１ペプチドを含むがＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は含まない第一の顆粒、およびＮ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含むがＧＬＰ−１ペプチドは含まない第二の顆粒を含む。

組成物は、当該技術分野で周知の方法によって調製されうる一つ以上の被覆を含んでもよい。

製造
本発明において使用するための組成物は、当該技術分野で公知の通り調製されうる。一部の実施形態において、組成物は、錠剤へと圧縮される前に造粒化されてもよい。一部の実施形態において、顆粒は、ローラー圧縮などの乾式造粒によって製造される。一部の実施形態において、ローラー圧縮プロセスからの成形物は顆粒へと粉砕される。組成物は、一つ以上の粒内部および粒外部を含んでもよく、粒内部は造粒化され、また粒外部は造粒化後に添加される。第一の粒内部は、ＧＬＰ−１ペプチドおよび一つ以上の賦形剤を含んでもよく、また第二の粒内部は促進剤および任意選択で一つ以上の賦形剤を含んでもよい。第一の粒内部は、ＧＬＰ−１ペプチド、充填剤、および／または結合剤を含んでもよく、また第二の粒内部は、促進剤、潤滑剤、および／または充填剤を含んでもよい。一部の実施形態において、第一の粒内部は、ＧＬＰ−１ペプチド、微結晶性セルロースおよび／またはポビドンを含み、また第二の粒内部は促進剤、ステアリン酸マグネシウム、および／または微結晶性セルロースを含む。粒外部は潤滑剤を含んでもよい。一部の実施形態において、粒外部は、ステアリン酸マグネシウムを含む。

錠剤成形材料の乾燥ブレンドを調製するために、様々な構成要素の重量を測り、任意選択で砕塊してから組み合わせる。構成要素の混合は、均質なブレンドが得られるまで実行されてもよい。

一部の実施形態において、組成物の少なくとも一部は、乾式造粒または湿式造粒される。顆粒は、例えば、薬学的活性剤および／または促進剤が賦形剤とともに圧縮されて比較的大きい成形物、例えばスラグまたはリボンを形成し、これをすりつぶすことによって粉砕し、そしてすりつぶした材料が、その後錠剤へと圧縮される錠剤成形材料の役割を果たすことによる乾式造粒技法によって、当業者に公知の様式で生成されてもよい。乾式造粒のための適切な装置としては、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＮＩ−ＰＡＣＴＯＲなどのＧｅｒｔｅｉｓ製のローラー圧縮装置が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、顆粒はローラー圧縮によって調製される。一部の実施形態において、ローラー圧縮プロセスからの成形物は顆粒へと粉砕される。別の方法として、顆粒は、水中に溶解された薬学的活性剤を促進剤の乾燥ブレンドおよび任意選択で一つ以上の賦形剤と混合し、その後顆粒を乾燥させることによって実施されうる湿式造粒によって得ることができる。

錠剤成形材料を固形経口剤形（例えば、錠剤など）へと圧縮するために、錠剤成形プレスが使用されてもよい。錠剤成形プレスでは、錠剤成形材料は成形型のくぼみの中へと充填される（例えば、強制供給または重力供給）。次いで、錠剤成形材料は圧力を用いるパンチによって圧縮される。その後、得られた圧縮物、つまり錠剤は、錠剤成形プレスから排出される。上述の圧縮プロセスは、本明細書では、以降では「圧縮プロセス」と呼ばれる。適切な錠剤成形プレスとしては、ロータリー錠剤プレスおよび偏心錠剤成形プレスが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤成形プレスの例としては、Ｆｅｔｔｅ １０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ Ｇｍｂｈ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＬ１００、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ １０６ロータリー錠剤成形プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ、ドイツ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ−Ｏ偏心錠剤成形プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ、ドイツ）、およびＭａｎｅｓｔｙ Ｆ−Ｐｒｅｓｓ（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｃｈｉｎｉｎｇ Ｌｔｄ．、英国）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、錠剤は、３〜２０ｋＮまたは５〜２５ｋＮの範囲の圧縮力を加えることによって調製される。

機能的特徴
経口バイオアベイラビリティ
一部の実施形態において、本発明の固形医薬組成物は、ＧＬＰ−１作動薬および／またはダパグリフロジンの改善された経口バイオアベイラビリティを提供する。一般的に、バイオアベイラビリティという用語は、変化せずに体循環に到達する原薬（ＧＬＰ−１ペプチドまたはその誘導体など）の投与された用量の割合を指す。定義により、原薬が静脈内投与されるとき、そのバイオアベイラビリティは１００％である。しかしながら、原薬がその他の経路（経口など）を介して投与される場合、そのバイオアベイラビリティは（分解および／または不完全な吸収ならびに初回通過代謝により）減少する。バイオアベイラビリティに関する知識は、原薬の静脈以外の投与経路での投与量を計算する時に重要である。経口投与および静脈内投与の両方の後に、血漿濃度対時間のプロットが行われる。絶対バイオアベイラビリティは、（ＡＵＣ経口投与／投与量）を（ＡＵＣ静脈内投与／投与量）で割って得られる。

適応
本発明で使用するための組成物は、薬剤として使用するためのものである。一部の実施形態において、組成物は、糖尿病および／または肥満の治療または予防に使用するためのものである。

当然のことながら、経口医薬製品（すなわち、薬剤）として使用するための組成物またはＧＬＰ−１ペプチドは、投与方法として記載されてもよく、または別の方法として、経口医薬製品の製造における組成物の使用として記載されてもよい。当然のことながら、本明細書に記載の投与方法は、別の方法としては経口医薬製品として使用するための組成物として、また別の方法としては経口医薬製品の製造における組成物の使用として記載されてもよい。本明細書に記載の投与方法は、別の方法として、経口医薬製品として使用するためのＧＬＰ−１ペプチドとして記載されてもよく、また別の方法としては経口医薬製品の製造におけるＧＬＰ−１ペプチドの使用として記載されてもよい。類似的に、本明細書に記載のＧＬＰ−１ペプチドの使用は、別の方法として経口医薬製品の製造におけるＧＬＰ−１ペプチドの投与または使用の方法として記載されてもよい。一部の実施形態において、「投与レジメン」および「投与方法」という用語は、本明細書では互換的に使用される。本明細書では、一部の実施形態において、「使用」という用語は使用するための組成物を含み、例えば「医薬品における使用」という用語は「医薬品に使用するための組成物」を含む。一部の実施形態において、本明細書で使用される場合、「方法」という用語は、投与方法、例えば、経口投与の方法を含む。

本発明の投与方法は、経口療法を含む。一部の実施形態において、方法は、糖尿病および／または肥満の治療または予防を含む。

一部の実施形態において、方法または使用は以下を含む（例えば、本発明のＧＬＰ−１ペプチドは以下の医学的処置のために使用されてもよい）：
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、妊娠糖尿病、および／またはＨｂＡ１ｃの減少などのすべての形態の糖尿病の予防および／または治療、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）肥満などの摂食障害（例えば、食事量の減少、体重減少、食欲の抑制（満腹感を含む））の予防および／もしくは治療、むちゃ食い障害、神経性大食症、および／もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満、胃の運動の減少、ならびに／または胃内容排出の遅延の治療または予防。

一部の実施形態において、適応は（ｉ）である。一部の実施形態において、適応は（ｉｉ）である。なおさらなる特定の態様において、適応は（ｉｉｉ）である。一部の実施形態において、適応は２型糖尿病および／または肥満である。

一部の実施形態において、方法または使用は、本明細書で定義される一つ以上の疾患または症状の予防、治療、低減、および／または誘発を含む。一部の実施形態において、適応は（ｉ）および（ｉｉｉ）である。一部の実施形態において、適応は（ｉｉ）および（ｉｉｉ）である。一部の実施形態において、本発明は有効量のＧＬＰ−１ペプチドの投与を含む。一部の実施形態において、本発明は有効量のＧＬＰ−１ペプチドの投与に関する。

一部の実施形態において、本明細書で使用される場合、数または間隔に関連して与えられる特定の値は、特定の値として、またはおよそ特定の値として理解されうる。一部の実施形態において、「約」という用語が数に関連して本明細書で使用される時、前記数±１０％を指す。

発明の実施形態
以下は、本発明の非限定的な実施形態である。
１．経口投与用固形組成物であって、
（ｉ）ＧＬＰ−１誘導体およびダパグリフロジン、または
（ｉｉ）ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせたＧＬＰ−１誘導体およびＮＡＣの塩、を含む組成物。
２．前記ＳＧＬＴ２阻害剤がエンパグリフロジンである、実施形態１のいずれか一つに記載の組成物。
３．ＧＬＰ−１誘導体およびダパグリフロジンを含む固形組成物。
４．前記組成物が経口投与用である、実施形態１〜３のいずれか一つに記載の組成物。
５．ＧＬＰ−１誘導体および第二の活性成分を含む経口投与用固形組成物であって、前記第二の活性成分がＳＧＬＴ２受容体を介してグルコース再取込みを阻害し、かつ細胞単層を通した前記ＧＬＰ−１誘導体の透過性を増加させる、組成物。
６．前記組成物が吸収促進剤をさらに含む、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の組成物。
７．前記吸収促進剤がＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩である、実施形態１〜６のいずれか一つに記載の組成物。
８．前記ＧＬＰ−１誘導体が、セマグルチド、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、および化合物Ｅから成る群から選択される、実施形態１〜７のいずれか一つに記載の組成物。
９．ダパグリフロジンおよびＳＮＡＣを含む固形組成物。
１０．前記組成物がＧＬＰ−１ペプチドをさらに含む、実施形態１〜９のいずれか一つに記載の組成物。
１１．前記ＧＬＰ−１ペプチドが、セマグルチド、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、および化合物Ｅから成る群から選択されるもののようなＧＬＰ−１誘導体である、実施形態１０のいずれか一つに記載の組成物。
１２．前記ＧＬＰ−１ペプチドまたは前記ＧＬＰ−１誘導体が１２ｋＤａを超えないサイズを有する、実施形態１〜１１のいずれか一つに記載の組成物。
１３．前記ＧＬＰ−１ペプチドまたは前記ＧＬＰ−１誘導体が、ヒトＧＬＰ−１に対して１０個以下のアミノ酸修飾を含む、実施形態１〜１２のいずれか一つに記載の組成物。
１４．前記ＧＬＰ−１ペプチドまたは前記ＧＬＰ−１誘導体が、ヒトＧＬＰ−１に対して１０個以下のアミノ酸置換を含む、実施形態１〜１３のいずれか一つに記載の組成物。
１５．前記ＧＬＰ−１ペプチドまたは前記ＧＬＰ−１誘導体が、少なくとも６０時間のヒト血漿半減期を有する、実施形態１〜１４のいずれか一つに記載の組成物。
１６．前記ＧＬＰ−１ペプチド、ＧＬＰ−１誘導体、および／またはダパグリフロジンが、その薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくは溶媒和物の形態である、実施形態１〜１５のいずれか一つに記載の組成物。
１７．前記ＧＬＰ−１ペプチドまたは前記ＧＬＰ−１誘導体が、その薬学的に許容可能な塩、もしくはエステルの形態である、実施形態１〜１６のいずれか一つに記載の組成物。
１８．前記ＳＧＬＴ２阻害剤が、その薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくは溶媒和物の形態である、実施形態１〜１７のいずれか一つに記載の組成物。
１９．前記ダパグリフロジンが、その薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくは溶媒和物の形態である、実施形態１〜１８のいずれか一つに記載の組成物。
２０．前記ダパグリフロジンが、ダパグリフロジンプロピレングリコール溶媒和物の形態である、実施形態１〜１９のいずれか一つに記載の組成物。
２１．前記ダパグリフロジンがダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（１：１：１）の形態である、実施形態１〜２０のいずれか一つに記載の組成物。
２２．前記プロピレングリコールが、（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体またはそれらの混合物の形態である、実施形態１〜２１のいずれか一つに記載の組成物。
２３．前記組成物が一つ以上の追加的な薬学的に許容可能な賦形剤を含む、実施形態１〜２２のいずれか一つに記載の組成物。
２４．前記組成物が錠剤、カプセル、または小袋の形態である、実施形態１〜２３のいずれか一つに記載の組成物。
２５．前記組成物の投与量が１０〜１５００ｍｇまたは２００〜１０００ｍｇの範囲内である、実施形態１〜２４のいずれか一つに記載の組成物。
２６．ダパグリフロジンの投与量が０．５〜５０ｍｇ／日である、実施形態１〜２５のいずれか一つに記載の組成物。
２７．前記ＧＬＰ−１ペプチドまたは前記ＧＬＰ−１誘導体の投与量が、０．１〜１００ｍｇ／日（０．１〜６０ｍｇ／日など）である、実施形態１〜２６のいずれか一つに記載の組成物。
２８．ＳＮＡＣなどの前記ＮＡＣの塩の投与量が、２０〜８００ｍｇ／日である、実施形態１〜２７のいずれか一つに記載の組成物。
２９．前記組成物が毎日１回投与される、実施形態１〜２８のいずれか一つに記載の組成物。
３０．前記ＧＬＰ−１誘導体がセマグルチドである、実施形態１〜２９のいずれか一つに記載の組成物。
３１．前記ＧＬＰ−１誘導体が化合物Ａである、実施形態１〜３０のいずれか一つに記載の組成物。
３２．前記ＧＬＰ−１誘導体が化合物Ｂである、実施形態１〜３１のいずれか一つに記載の組成物。
３３．前記ＧＬＰ−１誘導体が化合物Ｃである、実施形態１〜３２のいずれか一つに記載の組成物。
３４．前記ＧＬＰ−１誘導体が化合物Ｄである、実施形態１〜３３のいずれか一つに記載の組成物。
３５．前記ＧＬＰ−１誘導体が化合物Ｅである、実施形態１〜３４のいずれか一つに記載の組成物。
３６．医薬品で使用するための実施形態１〜３５のいずれか一つで定義される組成物。
３７．糖尿病または肥満の予防または治療に使用するための、実施形態１〜３６のいずれか一つで定義される組成物。
３８．実施形態１〜３７のいずれか一つで定義した組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、糖尿病または肥満の予防または治療のための方法。

略語リスト
ＦＤ４： フルオレセインイソチオシアネート−デキストラン４ｋＤ

材料および方法
アッセイ（Ｉ）：上皮細胞単層培養および透過性試験
細胞培養
Ｃａｃｏ−２およびＮＣＩ−Ｎ８７細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（米国バージニア州マナッサス）から入手した。Ｃａｃｏ−２細胞を培養フラスコ内に播種し、１０％ウシ胎児血清、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍＬおよび１００μｇ／ｍＬ）、１％ Ｌ−グルタミン、および１％非必須アミノ酸で補充したダルベッコ変法イーグル（ＤＭＥＭ）培地で継代させた。Ｃａｃｏ−２細胞を、１０^５細胞／ウェルの密度で、１２ウェルコーニングトランスウェルプレート（１．１３ｃｍ^２、孔径０．４μｍ）中の組織培養処理ポリカーボネートフィルターの上へと播種した。

ＮＣＩ−Ｎ８７細胞を、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（それぞれ１００ Ｕ／ｍＬおよび１００ μｇ／ｍＬ）で補充したＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１６４０培地中で培養した。Ｎ８７細胞を、１０^５細胞／ウェルの密度で、１２ウェルコーニングトランスウェルプレート（１．１３ｃｍ^２、孔径０．４μｍ）中の組織培養処理ポリエステルフィルターの上へと播種した。

細胞単層を、３７℃にて５％ ＣＯ_２−９５％ Ｏ_２雰囲気中で増殖させ、増殖培地を一日おきに交換した。実験は、細胞播種後１４〜１６日目に実施された。

経上皮輸送
ドナーチャンバー（頂端側）からレシーバーチャンバー（側底側）へと輸送される試験化合物の量を、振盪プレート（３０ｒｐｍ）上で、３７℃にて５％ ＣＯ_２−９５％ Ｏ_２の雰囲気中で、Ｃａｃｏ−２単層については［１］、ＮＣＩ−Ｎ８７細胞単層膜については［２］に記載のように測定した。実験前に、上皮の両側について輸送緩衝液を用いて細胞単層を６０分間平衡化させた。輸送緩衝液は、ｐＨ７．４に調節された、０．１％オボアルブミン（ｗ／ｖ）、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ２０（ｗ／ｗ）および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するハンクス緩衝塩類溶液から成る。［^３Ｈ］マンニトール（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の輸送を測定して、上皮の完全性を検証した。

Ｃａｃｏ−２細胞については、試験化合物の４００μｌの溶液（試験化合物および０．８μＣｉ／ｍＬ［^３Ｈ］マンニトール（例えば、１００μＭ ＧＬＰ−１ペプチド、５４０μｍ ＦＤ４（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ品番第４６９４４号）、０〜８０ｍＭ ＳＮＡＣ、０〜２ｍＭエンパグリフロジン、および０〜３ｍＭダパグリフロジンのうちの一つ以上を含む）を含有する輸送緩衝液）をドナーチャンバーに添加し、１ｍＬの輸送緩衝液をレシーバーチャンバーに添加することで試験を開始し、レシーバーサンプル（２００μｌ）を１時間の間、１５分ごとに採取した。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞については、緩衝液による平衡化の後、細胞単層を、４００μｌの試験化合物溶液（０〜８０ｍＭ ＳＮＡＣおよび／または０〜３ｍＭダパグリフロジン）を用いて１５分間プレインキュベートし、これを、４００μｌの試験化合物溶液（０．８μＣｉ／ｍＬ^３Ｈ］マンニトールおよび１００μＭのＧＬＰ−１ペプチドまたは５４０μＭのＦＤ４のいずれかを含有する水溶液）で置換し、レシーバーサンプル（２００μｌ）を１時間の間、１５分ごとに採取した。

細胞層を横切る所与の化合物の移行は、見かけ透過性（Ｐ_ａｐｐ）として表現され、以下によって算出される。
式（１）：
式中、ｄＱ／ｄｔは細胞層を横切る定常状態流束（ｐｍｏｌ／ｓ）であり、Ａは表面積（１．１２ｃｍ^２）であり、Ｃ_０は当初のサンプル濃度である。

実験前および実験後、細胞単層の経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）をモニターした。実験後、細胞を緩衝液で二回洗浄し、培地を用いて２４時間の間補給してＴＥＥＲ回復し、細胞単層が生育可能であり、促進剤の効果が一過性であることを確認した。箸型電極に接続されたＥＶＯＭ（商標）Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｖｏｌｔｏｈｍｍｅｔｅｒを用いて、ＴＥＥＲを測定した。Ｃａｃｏ−２単層については開始ＴＥＥＲは典型的にはおよそ１０００Ωｃｍ^２であり、Ｎ８７単層については約１６００Ωｃｍ^２であった。

貯蔵溶液中のダパグリフロジンおよびエンパグリフロジンの濃度をＵＰＬＣによって検証した。

参考資料
［１］Ｉ．Ｈｕｂａｔｓｃｈ，Ｅ．Ｇ．Ｅ．Ｒａｇｎａｒｓｓｏｎ，Ｐ．Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ，Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎ Ｃａｃｏ−２ ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．（２００７）２，２１１１−９．
［２］Ｍ．Ｌｅｍｉｅｕｘ，Ｆ．Ｂｏｕｃｈａｒｄ，Ｐ．Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｊ．Ｐａｑｕｉｎ，Ｍ．Ａ．Ｍａｔｅｅｓｃｕ，Ｔｈｅ ＮＣＩ−Ｎ８７ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ａｓ ａ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．（２０１１）；４１２（３）：４２９−３４．

一般的な方法
ＥＬＩＳＡに似た原理を用いるＬＯＣＩアッセイを使用してセマグルチドおよび化合物Ｂの濃度を決定した。ＵＰＬＣを使用して貯蔵溶液中のダパグリフロジンとエンパグリフロジンの濃度を測定した。ＦＤ４の濃度を蛍光プレートリーダーで測定した。［^３Ｈ］マンニトールの濃度をシンチレーションカウンターで測定した。

実施例１：ダパグリフロジンはＧＬＰ−１の経口吸収を促進する
細胞層を横切るセマグルチドの透過性を、本明細書に記載のインビトロモデルシステムアッセイ（Ｉ）で試験した。このアッセイは、消化管を横切る化合物の吸収、すなわち経口バイオアベイラビリティのモデルである。透過性は、広く使用されている腸細胞株Ｃａｃｏ−２および最近記載されている胃細胞株Ｎ８７の両方で評価し、セマグルチドの吸収に関連性のある場合がある様々な胃腸の症状を網羅した。結果を表１〜表４に示す。

表１．セマグルチドの、単独の、またはＳＮＡＣ、もしくはダパグリフロジンの存在下でのＣａｃｏ−２細胞単層を横切る透過性（三つの別個の実験から得られた）
ＳＮＡＣおよびダパグリフロジンは、細胞単層ＴＥＥＲの開始値の約２５％までの一過性の減少を引き出し（ダパグリフロジンに対する用量依存性）、新鮮培地中で２４時間後に回復した。＞２．７ｍＭのダパグリフロジンについては回復しないＴＥＥＲが観察され、これらに対する透過性値は含まれていない。

驚くべきことに、この実験の結果（表１）は、試験した化合物に対してダパグリフロジンが細胞単層を横切るセマグルチド透過性の促進剤として作用することを示しており、すなわち、セマグルチドの経口バイオアベイラビリティがダパグリフロジンの存在下で増加することになることを示している。

表２．化合物Ｂの、単独の、またはＳＮＡＣ、もしくはダパグリフロジンの存在下でのＣａｃｏ−２細胞単層を横切る透過性（二つの別個の実験から得られた）
ＳＮＡＣおよびダパグリフロジンは、細胞単層ＴＥＥＲの開始値の約２５％までの一過性の減少を引き出し（ダパグリフロジンに対する用量依存性）、新鮮培地中で２４時間後に回復した。＞２．７ｍＭのダパグリフロジンについては回復しないＴＥＥＲが観察され、これらに対する透過性値は含まれていない。

驚くべきことに、この実験の結果（表２）は、試験した化合物に対してダパグリフロジンが細胞単層を横切るＧＬＰ−１化合物Ｂ透過性の促進剤として作用することを示しており、すなわち、化合物Ｂの経口バイオアベイラビリティがダパグリフロジンの存在下で増加することになることを示している。

用いられたダパグリフロジン溶媒和物は、プロピレングリコール（１：１）を含有し、これは観察された促進剤の効果がダパグリフロジンによって生じたことを確認するために単独で試験された。最大で３．２ｍＭまでのプロピレングリコールは、いかなる単層ＴＥＥＲの減少または透過性の促進も生じさせなかった。

表３．セマグルチドの、単独の、またはＳＮＡＣ、もしくはダパグリフロジンの存在下でのＮＣＩ−Ｎ８７細胞単層を横切る透過性
ＳＮＡＣおよびダパグリフロジンは、細胞単層ＴＥＥＲの開始値の約２0％までの一過性の減少を引き出し、新鮮培地中で２４時間後に回復した。≧２．６ｍＭのダパグリフロジンについては回復しないＴＥＥＲが観察され、これらに対する透過性値は含まれていない。

表３のデータは、ダパグリフロジンが胃細胞単層を通したセマグルチドの透過性を効率的に促進することを示す。

表４．ＦＤ４の、単独の、またはＳＮＡＣ、もしくはダパグリフロジンの存在下でのＮＣＩ−Ｎ８７細胞単層を横切る透過性（二つの別個の実験から得られた）
ＳＮＡＣおよびダパグリフロジンは、細胞単層ＴＥＥＲの開始値の約２５％までの一過性の減少を引き出し、新鮮培地中で２４時間後に回復した。＞２．６ｍＭのダパグリフロジンについては回復しないＴＥＥＲが観察され、これらに対する透過性値は含まれていない。

表４の結果は、ＦＤ４の透過性がダパグリフロジンによって用量依存的に増加したことを示す。

集合的に、上記データは驚くべきことに、試験した化合物に対してダパグリフロジンが細胞単層膜を横切るセマグルチド、化合物Ｂ、およびＦＤ４の透過性の促進剤として作用することを示しており、すなわち、セマグルチドおよび化合物Ｂの経口バイオアベイラビリティがダパグリフロジンの存在下で増加することになることを示している。

実施例２：ダパグリフロジンとＳＮＡＣの組み合わせは相乗的な経口吸収を提供する
細胞層膜を横切るＦＤ４またはセマグルチドの透過性を、本明細書に記載のインビトロモデルシステムアッセイ（Ｉ）で試験した。このアッセイは、消化管を横切る化合物の吸収、すなわち経口バイオアベイラビリティのモデルである。結果を表５〜表８に示す。

表５．ＦＤ４の、単独の、またはＳＮＡＣ、ダパグリフロジン、もしくはその組み合わせの存在下でのＣａｃｏ−２細胞単層を横切る透過性
ＳＮＡＣ、ダパグリフロジン、およびその組み合わせは、細胞単層ＴＥＥＲの開始値の約３５％までの一過性の減少を引き出し、新鮮培地中で２４時間後に回復した。３ｍＭのダパグリフロジンおよび６０ｍＭ ＳＮＡＣ＋２ｍＭダパグリフロジンについては回復しないＴＥＥＲが観察され、これらに対する透過性値は含まれていない。

驚くべきことに、この実験の結果（表５）は、ダパグリフロジンとＳＮＡＣとの組み合わせがＦＤ４に対する細胞単層を横切る透過性に対する相乗効果を提供することを示しており、すなわち、経口バイオアベイラビリティが、ダパグリフロジン単独またはＳＮＡＣ単独の経口バイオアベイラビリティの和よりも大きいことになることを示している。Ｃａｃｏ−２（表６〜表７）およびＮＣＩ−Ｎ８７（表８）の両方の細胞層でセマグルチドの相乗効果が確認された。

表６．セマグルチドの、単独の、またはＳＮＡＣ、ダパグリフロジン、もしくはその組み合わせの存在下でのＣａｃｏ−２細胞単層を横切る透過性
ＳＮＡＣとダパグリフロジンの混合物は、細胞単層ＴＥＥＲの開始値の約３５％までの一過性の減少を引き出し、新鮮培地中で２４時間後に回復した。７０ｍＭ ＳＮＡＣ＋２ｍＭダパグリフロジンおよび８０ｍＭ ＳＮＡＣ＋１．５ｍＭについては回復しないＴＥＥＲが観察され、これらに対する透過性値は含まれていない。０．５〜１．５ｍＭのダパグリフロジンは単独ではセマグルチドのＣａｃｏ−２細胞単層を横切る透過性にほとんど効果がないことが、過去に示されている。

表７．化合物Ｂの、単独の、またはＳＮＡＣ、ダパグリフロジン、もしくはその組み合わせの存在下でのＣａｃｏ−２細胞単層を横切る透過性
ＳＮＡＣとダパグリフロジンの混合物は、細胞単層ＴＥＥＲの開始値の約３５％までの一過性の減少を引き出し、新鮮培地中で２４時間後に回復した。０．５〜２．０ｍＭダパグリフロジンは単独では化合物ＢのＣａｃｏ−２細胞単層を横切る透過性にほとんど効果がないことが、過去に示されている。

表８．セマグルチドの、単独の、またはＳＮＡＣ、ダパグリフロジン、もしくはその組み合わせの存在下でのＮＣＩ−Ｎ８７細胞単層を横切る透過性
ＳＮＡＣとダパグリフロジンの混合物は、細胞単層ＴＥＥＲの開始値の約１５％までの一過性の減少を引き出し、新鮮培地中で２４時間後に回復した。６０ｍＭ ＳＮＡＣ＋２ｍＭダパグリフロジンについては回復しないＴＥＥＲが観察され、これらに対する透過性値は含まれていない。
１〜１．５ｍＭダパグリフロジンは単独ではセマグルチドのＮＣＩ−Ｎ８７細胞単層を横切る透過性にほとんど効果がないことが、過去に示されている。

驚くべきことに、これらの実験の結果（表５〜表８）は、ダパグリフロジンとＳＮＡＣの組み合わせがセマグルチド、化合物Ｂ、およびＦＤ４に対するＣａｃｏ−２またはＮＣＩ−８７のいずれかの細胞単層を横切る透過性に対する相乗効果を提供することを示しており、すなわち、セマグルチドおよび化合物Ｂなどのペプチドの経口バイオアベイラビリティが、ダパグリフロジン単独またはＳＮＡＣ単独のその経口バイオアベイラビリティの和よりも大きいことになることを示している。

実施例３：エンパグリフロジンとＳＮＡＣの組み合わせは相乗的な経口吸収を提供する
細胞層を横切るセマグルチドまたはＦＤ４の透過性を、本明細書に記載のインビトロモデルシステムアッセイ（Ｉ）で試験した。このアッセイは、消化管を横切る化合物の吸収、すなわち経口バイオアベイラビリティのモデルである。結果を表９〜表１０に示す。

表９．セマグルチドの、単独の、またはＳＮＡＣ、もしくはＳＮＡＣとエンパグリフロジンの組み合わせの存在下でのＣａｃｏ−２細胞単層を横切る透過性
Ｎ．Ａ．：適用外

表１０．ＦＤ４の、単独の、またはＳＮＡＣ、エンパグリフロジン、もしくはその組み合わせの存在下でのＣａｃｏ−２細胞単層を横切る透過性（二つの別個の実験から得られた）
ＳＮＡＣ、エンパグリフロジン、およびその組み合わせは、細胞単層ＴＥＥＲの開始値の約３５％までの一過性の減少を引き出し、新鮮培地中で２４時間後に回復した。

驚くべきことに、これらの実験の結果（表９〜表１０）は、エンパグリフロジンとＳＮＡＣとの組み合わせがセマグルチドおよびＦＤ４に対するＣａｃｏ−２の細胞単層を横切る透過性に対する相乗効果を提供することを示しており、すなわち、セマグルチドなどのペプチドの経口バイオアベイラビリティが、ダパグリフロジン単独またはＳＮＡＣ単独のその経口バイオアベイラビリティの和よりも大きいことになることを示している。

セマグルチドおよびダパグリフロジンを用いた製剤とセマグルチドの製剤とをインビボで繰り返し、同等の結果が得られた。

本明細書では本発明のある特定の特徴を例示および説明してきたが、数多くの修正、置換、変更、および均等物が当業者には思い浮かぶであろう。従って、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるそのようなすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。

Claims (15)

1. 経口投与用固形組成物であって、
   （ｉ）ＧＬＰ−１誘導体およびダパグリフロジン、または
   （ｉｉ）ＳＧＬＴ２阻害剤と組み合わせたＧＬＰ−１誘導体およびＮＡＣの塩を含む、組成物。
2. ＧＬＰ−１誘導体およびダパグリフロジンを含む、経口投与用固形組成物。
3. ＧＬＰ−１誘導体、ＮＡＣの塩、およびエンパグリフロジンを含む、経口投与用固形組成物。
4. 前記ＧＬＰ−１誘導体が１２ｋＤａを超えないサイズを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記ＧＬＰ−１誘導体がセマグルチド、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、および化合物Ｅから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記ＧＬＰ−１誘導体および／またはダパグリフロジンが、薬学的に許容可能な塩、エステル、または溶媒和物の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記組成物が５〜３００ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、２０〜８００ｍｇのＮＡＣの塩（ＳＮＡＣなど）および任意選択で０．１〜１００ｍｇのＧＬＰ−１誘導体を含む、請求項の１〜６いずれか一項に記載の組成物。
8. 前記ダパグリフロジンの投与量が０．５〜５０ｍｇ／日であり、かつ前記ＧＬＰ−１誘導体の投与量が０．１〜１００ｍｇ／日である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記組成物が、一つ以上の追加的なその薬学的に許容可能な賦形剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記組成物が吸収促進剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記吸収促進剤がＮＡＣの塩（ＳＮＡＣなど）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記組成物が錠剤、カプセル、または小袋の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 投与される前記組成物の投与量が２００〜１０００ｍｇの範囲である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
14. 前記組成物が１日１回投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
15. 医薬品で使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項で定義された組成物。