KR20190137392A - 스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 영양막 세포 내 독성 완화용 조성물 - Google Patents

스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 영양막 세포 내 독성 완화용 조성물 Download PDF

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송권화
임화선
양창원
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고려대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 영양막 세포 내 독성 완화용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물은 PI3K/AKT 및 ERK1/2 MAPK 신호전달경로 내 단백질의 발현 활성화를 통해 팔미트산에 의한 영양막 세포의 사멸을 완화하고, 영양막 세포의 이주, 침투 및 증식 능력을 향상시킬 수 있는바, 손상된 태반 형성(impaired placentation)에 따른 임신기 질환을 예방 및 치료할 수 있는 의약품 및 기능성 식품과 관련된 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 영양막 세포 내 독성 완화용 조성물{Composition for mitigating toxicity of trophoblastic cells comprising stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1), diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1) or mixture thereof}
본 발명은 스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 영양막 세포 내 독성 완화용 조성물에 관한 것이다.
영양막 세포는 태아와 모체 사이의 영양분 교환에 필수적인 세포로 영양막 세포 발달의 조절은 임신 초기 성공적인 착상과 임신 유지에 매우 중요한 요소이며(Terrade et al., Lab Invest, 2001), 영양막 세포의 정상적인 성장과 침투성 유지는 임신 초기 태반 형성을 위해 매우 중요한 것으로 보고된바 있다(Armant et al., Placenta, 2015).
또한, 성공적인 임신을 유지시키기 위해서는 배아의 발달, 착상, 태반형성, 호르몬 조절, 모체와 태아 간 영양소 및 가스의 교환이 필요시 된다(Spencer TE et al, Reproduction, 128(6):657-668, 2004).
한편, 손상된 태반형성(impaired placentation)을 유발할 수 있는, 영양막 세포의 사멸과 이동성 감소는 자간전증, 자궁내성장지체, 자연유산 등 임신기 질환과 밀접한 관련이 있는 것으로 보고된 바 있다 (Wang Y et al., Int J Clin Exp Pathol, 2013).
전술한 기술적 배경하에서, 본 발명자들은 영양막 세포의 증식, 이동성, 침투성을 향상시킴으로써 정상적인 태반을 형성할 수 있는 물질을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 팔미트산이 영약막 세포의 증식억제, 세포 사멸 유도, 세포의 이주성과 침투성을 약화시키는 인자임을 확인함과 동시에, 스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1)과 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1)이 상기 팔미트산에 의한 영양막 세포 내 독성을 완화시킬 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 영양막 세포 내 독성 완화용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 손상된 태반 형성(impaired placentation)에 따른 임신기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 손상된 태반 형성(impaired placentation)에 따른 임신기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 이용하여 영양막 세포 내 독성을 완화시키는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 이용하여 영양막 세포의 이주, 침투 및 증식 능력을 향상시키는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여, 스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 영양막 세포 내 독성 완화용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 손상된 태반 형성(impaired placentation)에 따른 임신기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 손상된 태반 형성(impaired placentation)에 따른 임신기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 이용하여 영양막 세포 내 독성을 완화시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 이용하여 영양막 세포의 이주, 침투 및 증식 능력을 향상시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물은 PI3K/AKT 및 ERK1/2 MAPK 신호전달경로 내 단백질의 발현 활성화를 통해 팔미트산에 의한 영양막 세포의 사멸을 완화하고, 영양막 세포의 이주, 침투 및 증식 능력을 향상시킬 수 있는바, 손상된 태반 형성(impaired placentation)에 따른 임신기 질환을 예방 및 치료할 수 있는 의약품 및 기능성 식품과 관련된 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 영양막 세포의 증식성과 세포 사멸에 팔미트산이 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 SCD1 활성 조절에 따른 영양막 세포 내 증식성과 세포사멸 양상 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 팔미트산 처리와 SCD1 활성 조절에 따른 영양막 세포 내 PI3K/AKT, ERK1/2 신호전달 경로 변화 양상을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 SCD1 발현 조절이 영양막 세포 내 팔미트산의 독성 효과에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 DGAT1 발현 조절이 영양막 세포 내 팔미트산의 독성 효과에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 팔미트산 처리에 따른 영양막 세포 내 SCD1, DGAT1 표적 microRNA 발현 양상을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 팔미트산 및 SCD1, DGAT1의 활성에 의해 조절 받는 영양막 세포 내 독성 기전을 나타낸 것이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는 팔미트산 및 SCD1, DGAT1의 활성에 의해 조절 받는 영양막 세포 내 독성 기전을 밝혔다(도 7).
본 발명은 스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 영양막 세포 내 독성 완화용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물, 식품 조성물을 모두 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 포함하는 산물뿐만 아니라, 특정 성분의 배합에 의해 직접 또는 간접적으로 만들어지는 임의의 산물을 포함하는 것으로 간주된다.
본 발명에 있어서, "임신"은 수정란이 자궁 내벽에 착상하여 모체로부터 영양을 공급받으며 태아로 발육하는 과정으로, 정상적인 임신과정은 수정, 착상 및 태아발달의 순서로 진행된다.
본 발명에 따르면, 상기 영양막 세포 내 독성은 팔미트산에 의해 유발되는 것일 수 있다.
이때, 상기 영약막 세포는 포유동물 유래의 세포일 수 있으며, 상기 포유동물은 설치목(예를 들어, 생쥐, 쥐, 햄스터, 게르빌루스 및 기니피그), 우제목(예를 들어, 소, 양, 돼지, 염소, 사슴, 기린 및 영양), 기제목(예를 들어, 말, 당나귀, 코뿔소 및 맥), 식육목(예를 들어, 개, 고양이, 호랑이, 늑대, 여우, 사자, 치타, 표범, 너구리, 오소리, 퓨마, 재규어 및 삵쾡이), 토끼목(토끼 및 우는 토끼), 식충목(예를 들어, 고슴도치, 두더지 및 솔레노돈) 및 영장목(예를 들어, 침팬지, 오랑우탄, 고릴라, 보노보노, 일본원숭이, 붉은털원숭이)일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 SCD1 또는 DGAT1은 PI3K/AKT 및 ERK1/2 MAPK 신호전달기전을 활성화시키는 효과를 가지고 있어, 영양막 세포 내 팔미트산에 의한 독성을 완화하고, 영양막 세포의 이주, 침투 및 증식 능력을 향상시키는 효과를 가진다.
상기 조성물은 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 단독으로 포함하거나, 영양막 세포 내 독성 완화에 효과가 있는 물질을 가 있는 물질을 유효성분으로 더 포함할 수 있고, 상기 유효성분 외에도 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 추가성분, 즉, 약제학적으로 허용되거나 영양학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다.
보다 상세하게는 상기 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 포함하는 영양막 세포 내 독성 완화용 약학적 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 통상의 것을 모두 사용 가능하고, 일 예로 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 칼슘카보네이트, 덱스트린, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 성분들은 유효성분 즉, SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 영양막 세포 내 독성 완화용으로서 단독으로 사용될 수 있고, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제등과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다 본 발명의 나린제닌의 일일 투여량은 001 내지 10000 ㎎/㎏이며, 바람직하게는 1 내지 20㎎/㎏이고, 하루 1회 내지 3회에 나눠 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 영양막 세포 내 독성 완화용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 영양막 세포 내 독성 완화를 목적으로 하는 건강기능식품에 포함될 수 있으며, 본 발명의 유효성분을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 합성 또는 추출물로부터 분리된 것을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 또한 상기 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적절하게 조절하여 사용 될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸컬릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품 또는 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 보조 첨가제는 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 사용할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로 덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에르트리톨 등의 당알콜이다 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명에 따른 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 중점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명에 따른 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 손상된 태반 형성(impaired placentation)에 따른 임신기 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
상기 임신기 질환은 자간전증, 자궁내성장지체, 유산, 조산 및 불임증으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 약학적 조성물 또는 식품 조성물은 상술한 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 제제 또는 식품 제제를 포함하기 때문에, 상술한 본 발명의 조성물과 중복된 내용은 중복된 내용의 기재에 의한 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명은 또한, 상기 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 이용하여 영양막 세포 내 독성을 완화시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 SCD1, DGAT1 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 이용하여 영양막 세포의 이주, 침투 및 증식 능력을 향상시키는 방법을 제공한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
실시예
<실험 방법>
실험동물 및 세포배양
HTR8/SVneo 세포는 American Type Culture Collection에서 구매하여 사용하였으며, 세포의 단층배양을 위해서 2.05 mM L-Glutaimine이 함유된 RPMI-1640 배지에 5%의 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS)을 함께 혼합하여 사용하였다. HTR8/SVneo 세포에 처리되는 팔미트산은 지방산이 제거된 BSA 용액과 0.1M NaOH를 19:1로 섞어 제조하였다.
실험 재료
팔미트산은 Sigma-Aldrich, Inc로부터 구매하여 사용하였으며, 팔미트산에 의한 신호전달메커니즘을 확인하기 위하여 phospho-AKT, GSK3β, P70S6K, S6, ERK1/2, P90RSK 단백질 및 P53, Bcl-xL, total-AKT, GSK3β, P70S6K, S6, ERK1/2, P90RSK에 대한 항체를 Cell Signaling Techonology사로부터 구매하였다. 또한 타겟 신호전달과정을 억제함에 따른 효과를 규명하기 위하여 PI3K 억제제인 LY294002를 Cell Signaling Technology사로부터, ERK1/2 억제제인 U0126을 Enzo Life Science사로부터 구매하여 사용하였다. SCD1에 대한 억제제인 CAY10566을 Abcam사로부터 구매하여 사용하였다.
BrdU를 이용한 세포 증식 능력 분석
영양막 세포의 증식 능력에 팔미트산이 미치는 영향을 확인하기 위하여 FBS 기아 조건으로 배양한 5×103개의 세포와 배지 100 ㎕를 96 well에 분주하고 지방산을 용량의존적으로 처리하여 48시간 동안 배양한 다음, BrdU 키트 (Cat No: 1167229001, Roche)를 사용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 실험을 수행하였다. 48시간 인큐베이션 이후, 10 μM BrdU를 각 well에 추가적으로 넣어 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 2시간 동안 배양하였다. 융모암 세포에 BrdU를 labeling 하고 세포를 고정하여 anti-BrdU-POD 용액을 상온에서 90분 인큐베이션 시킨 후 3차례 씻어주었다. 마지막으로 100 μl의 3,3’,5,5’-tetramethylbenzidine substrate으로 세포를 반응시키고 ELISA 리더기를 사용하여 370 nm, 492 nm 내 흡광도를 측정하여 세포 증식 능력을 분석하였다.
Annexin V와 propidium iodide 염색을 통한 세포사멸 분석
팔미트산에 의한 영양막 세포의 사멸 효과를 확인하기 위하여 FITC Annexin V 세포 사멸 진단 키트 I (BD Biosciences)를 사용하여 실험을 진행하였다. 먼저 5×105 세포를 6 well에 배양하고 70 ~ 80% 배양 접시에 세포가 찼을 때 24시간 FBS 기아상태로 추가 배양하였다. 이후, 팔미트산을 용량의존적으로 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 PBS로 워싱을 진행하고 1 mL의 1× binding buffer를 사용하여 세포를 천천히 혼합하고 원심분리하여 세포 pellet을 얻었다. 다음으로 200 μL의 1×binding buffer으로 세포 현탁 배양하여 브라운 1.5 mL 튜브에 100 μL 넣고 Annexin V 5 μL, PI 5 μL를 함께 혼합하여 세포를 15분 동안 실온에 두어 염색하였다. 이후 1× binding buffer를 400 μL 추가하여 5 mL FACS 튜브에 염색된 용액을 옮겨 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하여 사멸된 세포의 수를 측정하였다.
세포 주기 분석
팔미트산에 의한 영양막 세포의 세포주기 변화 양상을 확인하기 위하여 5×105 세포를 6 well에 배양하고 70 ~ 80% 배양 접시에 세포가 찼을 때 24시간 FBS 기아상태로 추가 배양하였다. 이후, 팔미트산을 용량의존적으로 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 0.1% BSA/PBS로 워싱을 진행하고 70% Ethanol에서 16시간 동안 세포를 고정시켰다. 이후, 0.1% BSA/PBS로 워싱하고 RNase A (Sigma) 처리 하에서 PI 염색을 수행하였다. FACS 튜브에 염색된 용액을 옮겨 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하여 세포 주기를 분석하였다.
TUNEL 반응을 통한 세포사멸 분석
3×104 개의 영양막 세포를 10% FBS가 포함된 배지 300 μl와 함께 confocal dish 에 분주하여 배양한 뒤, 24시간 FBS 기아상태로 추가로 배양하여 팔미트산을 48시간 동안 처리하였다. 이후, 세포를 에어드라이 시키고 4% paraformaldehyde로 상온에서 1시간 인큐베이션하여 세포를 고정시켰다. 고정된 세포는 PBS로 한번 헹궈내고 0.1% sodium citrate에 0.1% Triton X-100가 함유된 용액을 사용하여 아이스 위에서 2분간 인큐베이션 시켰다. 다음으로 In Situ Cell Death Detection Kit, TMR red (Roche) 에 포함된 TUNEL staining mixture를 사용하여 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 1시간 동안 배양하였다. 마지막으로 PBS로 헹구고 DAPI를 염색한 이 후, LSM710 (Carl Zeiss, Thornwood, NY, USA) 공초점 현미경을 이용하여 세포를 관찰 및 촬영하였다.
세포 침습성 분석
영양막 세포의 세포 침습성에 있어 팔미트산이 미치는 영향을 확인하기 위하여 Migration culture dish에 Matrigel을 코팅하여 다양한 지방산 및 신호전달 선택적 억제제를 함께 16시간 동안 처리하였으며 세포 침습 능력을 광학현미경 DM3000 (Leica)로 관찰 및 촬영, 계산하였다.
단백질 발현 분석 ( 웨스턴블롯 )
영양막 세포에 팔미트산 또는 세포신호전달 억제제와의 혼합물을 처리한 다음 영양막 세포로부터 전체 단백질을 추출하여 Bradford protein assay (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)로 단백질을 정량하였다. 이후, 추출한 단백질을 95℃에서 5분간 변성하였으며 10% SDS/PAGE 젤을 이용하여 전기영동 수행한 뒤, nitrocellulose membrane으로 옮겨주고, 1차 항체와 2차 항체를 차례로 인큐베이션 시킨 다음 chemiluminescence detection (SuperSignal West Pico, Pierce, Rockford, IL, USA) 시약을 사용하여 ChemiDoc EQ system과 Quantity One software (Bio-Rad) 기기를 사용하여 타겟 단백질의 발현을 분석하였다.
Fluo -4를 이용한 세포내 Ca 2 + 농도 측정
HTR8/SVneo 세포 내 Ca2 + 농도에 올레산 및 팔미트산이 미치는 영향을 확인하기 위하여 먼저 5×105 세포를 6 well에 배양하고 70 ~ 80% 배양 접시에 세포가 찼을 때 24시간 FBS 기아상태로 추가 배양하였다. 이후, 팔미트산을 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 Fluo-4 AM (Invitrogen)을 37℃ 인큐베이터 내에서 20분 동안 인큐베이션 하였다. 염색된 세포는 PBS로 한 번 워싱하고 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하였다.
JC -1 염색을 통한 미토콘드리아 막전위 측정
JC-1 미토콘드리아 막 전위 (MMP) 변화는 mitochondria staining kit (Cat No: CS0390, Sigma-Aldrich)를 사용하여 측정하였다. 5×105 개의 HTR8/SVneo 세포를 6 well에 배양하고 70 ~ 80% 배양 접시에 세포가 찼을 때 24시간 FBS 기아상태로 추가 배양하였다. 이후, 팔미트산을 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 원심분리 하여 세포 pellet을 얻었다. 세포는 JC-1 staining solution 에 풀어준 후 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 20분 간 인큐베이션 하였다. 염색된 세포는 다시 원심분리하여 1x JC-1 staining buffer로 워싱한 후 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하였다.
siRNA transfection
영양막 세포내 SCD1과 DGAT1에 대한 mRNA 간섭을 위해, HTR8/SVneo 세포를 6 well에 배양하고, 비특이적 대조군 siRNA (siCTR) (Cat. No: SR30004, OriGene)과 SCD1 표적 siRNA (siSCD1) (Cat. No: SR304248, OriGene), DGAT1 표적 siRNA (siDGAT1) (Cat. No: sc-40487, Santa Cruz Biotehonology Inc.)을 Lipofectamine 2000 (Invitrogen)을 이용하여 transfeection 하였다. 팔미트산 처리를 위해 먼저 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 6시간 동안 siRNA를 transfection한 후 배지를 제거하고 800 μM의 팔미트산을 18시간 동안 추가로 처리하였다.
mRNA 발현 분석 ( qPCR )
영양막 세포에 팔미트산 처리 및 siRNA을 transfection한 다음 Trizol reagent (Invitrogen)을 이용하여 전체 RNA를 추출하였다. 이후, 1 μg의 RNA를 AccuPower RT PreMix (Bioneer, Daejeon, Korea)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 유전자 발현은 SYBR Green (Sigma)과 StepOnePlus Real-Time PCR system (Applied Biosystems, Foster City, CA)를 이용하여 측정하였다. PCR 조건은 95℃에서 3분동안 인큐베이션 후 95℃ 30초, 60℃ 30초, 72℃ 3분 조건을 40회 증폭하였으며 GAPDH 발현량에 기반하여 정규화하였다.
microRNA 발현 분석
영양막 세포 내 SCD1과 DGAT1을 표적으로 하는 microRNA 발현 분석을 위한 cDNA 합성을 위해 miRNA first-strand cDNA syntehsis kit (Agilent Technologies)를 이용하였다. 또한 miRNA의 expression은 High-Specificity miRNA QPCR Core Reagent Kit (Agilent Technologies)를 이용하였다. miRNA 발현량은 U6 snRNA 발현량에 기반하여 정규화하였다.
통계분석
본 실험결과는 SAS (statistical analysis system) 통계프로그램을 이용하여 평균과 표준오차를 계산하였고, 일원배치분산분석 (one-way ANOVA)을 실시하였다. P < 0.05 수준에서 유의성 검정을 실시하였다.
<결과 및 고찰>
영양막 세포 내 팔미트산에 의한 영양막 세포 증식 및 세포 사멸 조절 효과 분석
팔미트산에 의한 영양막 세포주 HTR8/SVneo 세포의 변화 양상을 분석하기 위하여 먼저 BSA와 결합시킨 팔미트산을 용량의존적으로 (0, 200, 400, 800 μM) 첨가한 배지에 48시간 배양하였으며 이후 세포 증식 양상을 분석한 결과 팔미트산은 HTR8/SVneo 세포에서 용량의존적으로 세포 증식력을 감소시키는 것으로 확인되었다 (도 1A). 또한 팔미트산에 의한 영양막 세포 내 사멸된 세포의 수를 측정하기 위하여 팔미트산을 용량의존적으로 처리하여 48시간 인큐베이션 시킨 후 Annexin V 및 propidium iodide(PI)으로 염색한 후 유세포 분석기를 이용하여 사멸한 세포의 수를 측정한 결과, 팔미트산은 HTR8/SVneo 세포 내에 작용하여 용량의존적으로 사멸 세포의 수를 증가시키는 것으로 나타났다 (도 1B). 뿐만 아니라, 팔미트산은 영양막 세포의 주기 중 SubG1 상태의 세포 비율을 증가시키는 것으로 나타났다 (도 1C). 또한 팔미트산에 의해 사멸된 융모막암 세포주 내 DNA 분절화(DNA fragmentation)의 발생여부를 확인하기 위하여 tetramethyl-rhodamine-dUTP 표지화를 통한 TUNEL assay를 실시한 결과, 팔미트산은 HTR8/SVneo 세포의 핵 내 DNA 분절화에 따른 붉은 형광을 유도하는 것으로 나타났다 (도 1D). 뿐만 아니라, 800 μM 팔미트산을 사용하여 transwell membrane을 이동한 HTR8/SVneo의 세포수를 확인한 결과 대조군에 비해 팔미트산 처리 시, 영양막 세포의 침투성이 감소하는 것으로 나타났다 (도면 1E). 웨스턴블롯을 통해 영양막 세포 내 팔미트산을 용량의존적으로 처리함에 따른, 세포사멸 관련 단백질인 P53과 Bcl-xL이 발현을 확인한 결과 팔미트산에 의해 P53은 발현이 증가하였고, Bcl-xL은 감소하는 것으로 나타났다 (도 1G).
영양막 세포내에 미치는 팔미트산의 효과에 SCD1의 활성이 미치는 영향 분석
팔미트산의 HTR8/SVneo 세포의 증식 및 세포사멸에 대한 효과에 SCD1 단백질의 활성이 미치는 영향을 분석하기 위해 SCD1 활성에 대한 특이적 억제제인 CAY10566을 처리하여 세포 증식성을 확인하였다. 그 결과, CAY10566을 처리함에 따라 팔미트산에 의해 감소된 세포 증식성이 더욱 감소함을 확인할 수 있었다 (도 2A). 마찬가지로, CAY10566을 처리함에 따라 팔미트산에 의한 세포사멸이 더욱 증가하는 것으로 나타났다 (도 2B). 뿐만 아니라, 팔미트산은 세포내 칼슘 농도와 미토콘드리아 막 전위를 감소시켰고, SCD1의 활성 억제는 이러한 팔미트산의 효과를 더욱 강화시키는 것으로 나타났다 (도 2C, 2D). 또한 영양막 세포의 증식을 촉진하는 대표적인 신호전달 단백질인 AKT와 ERK1/2의 활성을 분석한 결과, 팔미트산에 의해 용량의존적으로 AKT의 인산화가 감소하였으나, ERK1/2의 인산화는 유의적인 차이를 보이지 않았다 (도 2E, 2F).
팔미트산이 영양막 세포내 PI3K / AKT , ERK1 /2 신호전달경로에 미치는 영향 분석
영양막 세포내 AKT, ERK1/2를 중심으로 한 신호전달 경로에 SCD1의 활성이 미치는 영향에 대해 분석하기 위해 팔미트산과 CAY10566을 병용 처리하여 PI3K/AKT 경로 (AKT, GSK3β, P70S6K, S6), ERK1/2 경로 (ERK1/2, P90RSK)의 활성도를 웨스턴블롯을 통해 분석하였다. 그 결과, CAY10566을 처리할 경우 팔미트산에 의해 감소한 AKT의 인산화가 부분적으로 회복됨을 확인하였다 (도 3A). GSK3β와 P70S6K의 인산화는 CAY10566 병용 처리에 따라 큰 영향을 받지 않았으나 S6의 인산화는 CAY10566 병용 처리에 따라 급격히 감소하는 것으로 나타났다 (도 3B-3D). CAY10566 병용 처리는 ERK1/2의 인산화 역시 감소시켰으나, P90RSK의 인산화에는 추가적인 효과를 나타내지 않았다 (도 3E, 3F). 뿐만 아니라, AKT와 ERK1/2에 대한 선택적 억제제인 LY294002와 U0126을 팔미트산과 병용 처리할 경우 영양막 세포의 증식성이 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다 (도 3G). 또한, 팔미트산과 LY294002 또는 U0126 병용 처리 후 AKT와 ERK1/2의 인산화를 측정한 결과, U0126에 의해 AKT의 인산화가 급격히 증가하였으며, 반대로 LY294002에 의해서는 ERK1/2의 인산화가 급격히 감소하는 것을 확인하였다 (도 3H, 3I). 이러한 결과를 통해 팔미트산과 SCD1의 활성 조절은 PI3K/AKT 및 ERK1/2 활성에 밀접히 관련되어 있을 뿐 아니라, 두 신호전달 경로는 서로 교차 효과를 지닐 수 있음을 확인하였다.
영양막 세포내에 미치는 팔미트산의 효과에 SCD1과 DGAT1의 발현 억제가 미치는 영향 분석
영양막 세포 내에서 독성으로 작용하는 팔미트산의 효과에 SCD1의 발현 억제가 미치는 영향을 분석하기 위해 SCD1에 대한 siRNA (siSCD1)을 HTR8/SVneo 세포 내 transfection 하였다 (도 4A). siSCD1의 transfection에 따라 팔미트산에 의해 감소한 영양막 세포의 증식성이 더욱 감소하였으며, 세포사멸 측면에서도 siSCD1 transfection이 팔미트산의 독성 효과를 더욱 강화하는 것으로 나타났다 (도 4B, 4C). 뿐만 아니라, siSCD1 transfection은 팔미트산에 의해 감소한 미토콘드리아 막 전위를 더욱 감소시키는 것으로 나타났다 (도 4D). siSCD1 transfection은 영양막 세포의 이주성도 감소시켰으나, 팔미트산과 병용 처리에 따른 추가적인 효과를 나타내지는 않았다 (도 4E). 팔미트산에 의해 발현이 증가하는 지방산 대사 조절 인자들을 선별하기 위해 SREBF1, SREBF2, DGAT1, MGAT1 (트리아실글리세롤 합성), PNPLA2 (트리글리세라이드 가수분해), CD36, SLC27A1, SLC27A2 (지방산 유입), ELOVL6 (지방산 신장), ACOX1, UCP3, CPT1A, CPT2 (지방산 산화) 등의 유전자의 발현을 분석하였다 (도 5A). 팔미트산에 의해 발현이 증가하는 유전자들 중 디아실글리세롤 축적을 방지하는 역할을 하는 DGAT1을 영양막 세포의 특성을 조절하는 새로운 표적 유전자로 선정하였고 DGAT1에 대한 siRNA (siDGAT1)의 transfection을 통해 영양막 세포의 특성 변화를 분석하였다. 먼저 siDGAT1의 transfection은 팔미트산에 의한 항증식 효과 뿐만 아니라 세포 사멸 유도 효과를 더욱 강화하였다 (도 5B, 5C). 뿐만 아니라, 미토콘드리아 막 전위 역시 팔미트산 단독 처리와 비교하여 siDGAT1 transfection시 더욱 감소함을 확인할 수 있었다 (도 5D). 이는 SCD1과 DGAT1의 발현이 팔미트산에 의한 영양막 세포 내 독성을 완화하는 역할을 한다는 것을 암시하는 것이다.
영양막 세포 내 팔미트산 처리에 따른 SCD1 , DGAT1 표적 microRNA 발현 분석
마지막으로, SCD1과 DGAT1을 표적으로 하는 microRNA의 발현을 분석하기 위해 microRNA database (miRDB; http://mirdb.org/mirDB)를 기반으로 하여 SCD1 (miR-18a-3p, miR-4282, miR-181a-5p, miR-3173-3p, miR-6891-5p)과 DGAT1 (miR-3918, miR-103b, miR-486-3p, miR-4483, miR-6789-5p) 표적 microRNA를 선정하였다 (도 6A, 6B). SCD1을 표적으로 하는 microRNA들 중, miR-181a-5p는 팔미트산에 의해 발현이 감소하였고 나머지 4개의 microRNA는 팔미트산에 의해 발현이 증가하였다 (도 6C). 뿐만 아니라, DGAT1을 표적으로 하는 microRNA들은 팔미트산에 의해 모두 발현이 증가함을 확인할 수 있었다 (도 6D). 이는 팔미트산이 영양막 세포 내 microRNA의 발현을 조절함으로써 SCD1과 DGAT1의 활성을 조절할 수 있음을 암시한다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 영양막 세포 내 독성 완화용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 영양막 세포 내 독성은 팔미트산에 의해 유발되는 것을 특징으로 하는 영양막 세포 내 독성 완화용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 SCD1 또는 DGAT1은 PI3K/AKT 및 ERK1/2 MAPK 신호전달기전을 활성화시키는 것을 특징으로 하는 영양막 세포 내 독성 완화용 조성물.
  4. 스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 손상된 태반 형성(impaired placentation)에 따른 임신기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 임신기 질환은 자간전증, 자궁내성장지체, 유산, 조산 및 불임증으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 임신기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 스테아로일-CoA 불포화효소 1(Stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1), 디아실글리세롤 아실 전이효소 1(Diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 손상된 태반 형성(impaired placentation)에 따른 임신기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  7. 제1항에 따른 조성물을 이용하여 영양막 세포 내 독성을 완화시키는 방법.
  8. 제1항에 따른 조성물을 이용하여 영양막 세포의 이주, 침투 및 증식 능력을 향상시키는 방법.
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