KR102141451B1 - 4-mbc, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4-MBC(4-Methylbenzyidene-camphor), 아보벤존(avobenzone) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 임신 초기 모체의 자궁내막으로 침투하는 영양막 세포 내 PI3K/AKT, MAPK 신호전달메커니즘을 조절하는 하위 신호전달물질의 인산화를 조절함으로써 영양막 세포의 증식 및 침투성을 억제하고 세포 사멸 효과를 향상시키는 효과가 있는바, 영양막 세포의 비정상적 발달에 의해 발병하는 임신성 영양막 질환을 예방 및 치료할 수 있는 의약품 및 기능성 식품과 관련된 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 임신 초기 모체의 자궁내막으로 침투하는 영양막 세포 내 PI3K/AKT, MAPK 신호전달메커니즘을 조절하는 하위 신호전달물질의 인산화를 조절함으로써 영양막 세포의 증식 및 침투성을 억제하고 세포 사멸 효과를 향상시키는 효과가 있는바, 영양막 세포의 비정상적 발달에 의해 발병하는 임신성 영양막 질환을 예방 및 치료할 수 있는 의약품 및 기능성 식품과 관련된 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 4-MBC(4-Methylbenzyidene-camphor), 아보벤존(avobenzone) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
융모막암, 포상기태와 같은 임신성 영양막 질환은 영양막 세포의 비정상적인 증식, 과도한 이동성과 침투성으로 인해 발병하는 질병이다. 특히 융모막암은 임신성 영양막 질환중 가장 악성의 질병으로 주로 임신 초기에 포상기태로부터 발병하는 경우가 대다수이며(VCMak et al, Carcinogenesis, 2016; LDuffy et al, Journal of clinical medicine research, 2015), 영양막 조직에서 유래된 악성 종양인 융모막암은 임신기에 20,000~40,000 명 당 1명의 비율로 나타나는 것으로 보고된바 있다(Soper et al, Gynecol Oncol, 2004). 또한, 융모막암은 혈관침투성이 매우 높으며 폐나 질 같은 타기관으로의 전이가 빈번하게 일어나는 것으로 알려져있다 (Geramizadeh and Rad, Indian J Pathol Microbiol, 2012).
일반적인 융모막암의 치료 방법은 EMA-CO라고 불리는 화학적치료법을 실시하는 것이다. 하지만, 융모막암 환자의 15-25%는 이러한 화학적 치료법에 대해 저항성 및 나쁜 예후를 나타낸다(Powles et al, Br J Cancer, 2007). 따라서 융모막암에 나타나는 항암제 내성을 극복하기 위해 더욱 효과적인 치료제 개발을 통한 접근법이 필요한 실정이다.
임신성 영양막 질환과 관련된 영양막 세포의 분화와 특성에 다양한 사이토카인, 성장 인자, 호르몬 등이 영향을 미치는 것으로 알려져 있으나 영양막 세포의 증식과 침투성을 직접적으로 조절하는 외부 인자에 대한 연구는 거의 이루어진 바가 없다.
전술한 기술적 배경하에서, 본 발명자들은 임신성 영양막 질환 치료를 위한 새로운 물질을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 4-Methylbenzyidene-camphor (4-MBC), 아보벤존(avobenzone) 또는 이들의 혼합물이 영양막 세포 내 PI3K/AKT 및 ERK1/2 MAPK 신호전달기전의 활성을 조절하여 영양막 세포 증식과 이주성 및 침투성을 억제하고, 세포 사멸을 유도한다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 4-MBC(4-Methylbenzyidene-camphor), 아보벤존(avobenzone) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 이용하여 영양막 세포의 증식, 이주 및 침투 능력을 억제하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 이용하여 영양막 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여, 4-MBC(4-Methylbenzyidene-camphor), 아보벤존(avobenzone) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 이용하여 영양막 세포의 증식, 이주 및 침투 능력을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 이용하여 영양막 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 임신 초기 모체의 자궁내막으로 침투하는 영양막 세포 내 PI3K/AKT, MAPK 신호전달메커니즘을 조절하는 하위 신호전달물질의 인산화를 조절함으로써 영양막 세포의 증식 및 침투성을 억제하고 세포 사멸 효과를 향상시키는 효과가 있는바, 영양막 세포의 비정상적 발달에 의해 발병하는 임신성 영양막 질환을 예방 및 치료할 수 있는 의약품 및 기능성 식품과 관련된 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 영양막 세포의 증식에 4-MBC와 아보벤존이 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 영양막 세포의 사멸에 4-MBC와 아보벤존이 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 영양막 세포의 PI3K/AKT 및 MAPK 신호전달결로에 4-MBC와 아보벤존이 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 영양막 세포내 4-MBC 투여에 따른 산화 스트레스 및 미토콘드리아 막 전위 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 영양막 세포내 아보벤존 투여에 따른 미토콘드리아 막 전위 및 칼슘이온 농도 변화 양상을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 영양막 세포내 4-MBC에 의한 세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전을 나타낸 것이다.
도 7은 영양막 세포내 아보벤존에 의한 세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전을 나타낸 것이다.
도 2는 영양막 세포의 사멸에 4-MBC와 아보벤존이 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 영양막 세포의 PI3K/AKT 및 MAPK 신호전달결로에 4-MBC와 아보벤존이 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 영양막 세포내 4-MBC 투여에 따른 산화 스트레스 및 미토콘드리아 막 전위 변화를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 영양막 세포내 아보벤존 투여에 따른 미토콘드리아 막 전위 및 칼슘이온 농도 변화 양상을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 영양막 세포내 4-MBC에 의한 세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전을 나타낸 것이다.
도 7은 영양막 세포내 아보벤존에 의한 세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전을 나타낸 것이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는 4-MBC(4-Methylbenzyidene-camphor)와 아보벤존(avobenzone)의 영양막 세포 내 세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전을 밝혔다(도 6, 도 7).
본 발명은 일 관점에서 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다른 관점에서 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 포함하는 산물뿐만 아니라, 특정 성분의 배합에 의해 직접 또는 간접적으로 만들어지는 임의의 산물을 포함하는 것으로 간주된다.
본 발명에 있어서, 상기 영양막 세포는 포유동물 유래의 세포일 수 있으며, 상기 포유동물은 설치목(예를 들어, 생쥐, 쥐, 햄스터, 게르빌루스 및 기니피그), 우제목(예를 들어, 소, 양, 돼지, 염소, 사슴, 기린 및 영양), 기제목(예를 들어, 말, 당나귀, 코뿔소 및 맥), 식육목(예를 들어, 개, 고양이, 호랑이, 늑대, 여우, 사자, 치타, 표범, 너구리, 오소리, 퓨마, 재규어 및 삵쾡이), 토끼목(토끼 및 우는 토끼), 식충목(예를 들어, 고슴도치, 두더지 및 솔레노돈) 및 영장목(예를 들어, 침팬지, 오랑우탄, 고릴라, 보노보노, 일본원숭이, 붉은털원숭이)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 담체는 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충 물질, 물, 염, 전해질, 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국부 투여용으로 제형화하는 것을 특징으로 할 수 있고, 완충제, 항균성 보존제, 계면활성제, 산화 방지제, 긴장성 조정제, 방부제, 증점제 및 점도 개질제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 보조제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔 및 분말로 구성된 군에서 선택되는 제형을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 증상의 경중도, 환자의 체중, 연령, 성, 투여 방식 및 투여시간 등과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명에 있어서, 건강기능식품은 건강기능식품에 관한 법률 제6722호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 식품을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 건강기능식품의 제형으로 제제화될 수 있고, 과립제, 정제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 껌, 차, 젤리, 각종 음료수, 드링크제, 알코올 음료 등으로 제조될 수 있으며, 상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 인체를 비롯한 동물 신체에 투여하기 적합한 임의의 생약 형태, 더욱 구체적으로는 경구 투여에 통상적인 임의의 형태, 예를 들어 식품 또는 사료, 식품 또는 사료의 첨가제 및 보조제, 강화된 식품 또는 사료, 정제, 환제, 과립, 캡슐 및 발포 배합물 등과 같은 고체 형태 또는 용액, 현탁액, 유화액, 음료, 페이스트 등과 같은 액체형태 일 수 있고, 영양제, 비타민, 전해질, 감미제, 착색제, 유기산, 방부제 등을 함유할 수 있으며, 이러한 성분들을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물은 PI3K/AKT 및 MAPK 신호전달기전을 조절하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 임신성 영양막 질환은 융모막암(choriocarcinoma), 포상기태(hydatidiform mole) 및 융모선종(villous adenoma)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물은 미토콘드리아 막 전위의 감소를 유도하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물은 세포 내 활성산소를 증가시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물은 세포 내 칼슘이온과 미토콘드리아 특이적 칼슘이온 농도를 증가시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 에토포사이드, 시스플라틴 또는 파클리탁셀을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고 융모막암, 포상기태, 융모선종 등을 포함한 임신성 영양막 질환의 치료제로 사용되는 화학치료제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 이용하여 영양막 세포의 증식, 이주 및 침투 능력을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 이용하여 영양막 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법에 관한 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
실험 방법
실험동물 및 세포배양
HTR8/SVneo 세포는 American Type Culture Collection에서 구매하여 사용하였으며, 세포의 단층배양을 위해서 2.05 mM L-Glutaimine이 함유된 RPMI-1640 배지에 5%의 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS)을 함께 혼합하여 사용하였다. 실험을 위해, 단층배양된 HTR8/SVneo 세포는 4-MBC 또는 아보벤존이 처리되기 전 24시간 동안 기아상태를 유지하였다.
실험 재료
후보 조성물질인 4-MBC는 MedChem Express사로부터, 아보벤존은 Selleckchem사로부터 구매하여 사용하였으며, 후보 조성물질에 의한 신호전달메커니즘을 확인하기 위하여 phospho-AKT, P70S6K, S6, GSK3β, ERK1/2 단백질 및 total-AKT, P70S6K, S6, GSK3β, ERK1/2에 대한 항체를 Cell Signaling Techonology사로부터 구매하였다. 이외, PCNA에 대한 항체는 Santa Cruz Biotechnology 사에서 구매하였다. N-Acetyl-L-Cysteine(NAC)은 Sigma사에서 구매하였으며 LY294002는 Cell Signaling Technology사로부터, U0126은 Enzo Life science사에서 구매하였다.
BrdU를
이용한 세포 증식 능력 분석
영양막 세포의 증식 능력에 4-MBC 및 아보벤존이 미치는 영향을 확인하기 위하여 FBS 기아 조건으로 배양한 5×103개의 세포와 배지 100 μL를 96 well에 분주하고 4-MBC 및 아보벤존을 용량의존적으로 처리하여 48시간 동안 배양한 다음, BrdU 키트 (Cat No: 1167229001, Roche)를 사용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 실험을 수행하였다. 48시간 인큐베이션 이후, 10 μM BrdU를 각 well에 추가적으로 넣어 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 2시간 동안 배양하였다. 융모암 세포에 BrdU를 labeling 하고 세포를 고정하여 anti-BrdU-POD 용액을 상온에서 90분 인큐베이션 시킨 이후 3차례 씻어주었다. 마지막으로 100 μL의 3,3’,5,5’-tetramethylbenzidine substrate으로 세포를 반응하여 ELISA 리더기를 사용하여 370 nm, 492 nm 내 흡광도를 측정하여 세포 증식 능력을 분석하였다.
면역형광법
3×104개의 영양막 세포를 5% FBS가 포함된 배지 300 μL와 함께 confocal dish (catalog number: 100350, SPL Life Science, Republic of Korea)에 분주하여 배양한 뒤, 24시간 FBS 기아상태로 추가로 배양하여 4-MBC 및 아보벤존을 24시간 동안 처리한 뒤 메탄올로 10분간 세포를 고정하고, 2 μg/mL로 희석된 PCNA 항체를 처리하였으며 대조군에는 mouse IgG를 처리하여 4℃에서 16시간 인큐베이션 하였다. 이후, 0.1% BSA (bovine serum albumin)이 포함된 PBS로 2번의 워싱과정을 거쳐 2차 항체로는 goat anti-mouse IgG Alexa 488 (catalog number: A-11001, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 antibody dilution buffer에 1:200으로 희석하여 상온에서 1시간 동안 배양하였다. HTR8/SVneo 세포를 0.1% BSA-PBS로 워싱한 다음 DAPI 염색을 추가적으로 시행하여 HTR8/SVneo 세포 내 타겟 단백질뿐만 아니라 핵을 동시에 관찰할 수 있도록 하였다. 실험 종료 후 LSM710 (Carl Zeiss, Thornwood, NY, USA) 공초점 현미경을 이용하여 세포를 관찰 및 촬영하였다.
Annexin
V와
propidium
iodide 염색을 통한 세포사멸 분석
4-MBC 및 아보벤존에 의한 영양막 세포의 사멸 효과를 확인하기 위하여 FITC Annexin V 세포 사멸 진단 키트 I (BD Biosciences)를 사용하여 실험을 진행하였다. 먼저, 5×105 세포를 6 well에 배양하고 70~80% 배양 접시에 세포가 찼을 때 24시간 FBS 기아상태로 추가 배양하였다. 이후, 4-MBC 및 아보벤존을 용량의존적으로 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 PBS로 워싱을 진행하고 1 mL의 1× binding buffer를 사용하여 세포를 천천히 혼합하고 원심분리하여 세포 pellet을 얻었다. 다음으로, 200 μL의 1× binding buffer으로 세포현탁배양하여 브라운 1.5 mL 튜브에 100 μL 넣고 Annexin V 5 μL, PI 5 μL를 함께 혼합하여 세포를 15분 동안 실온에 두어 염색하였다. 이후 1× binding buffer를 400 μL 추가하여 5 mL FACS 튜브에 염색된 용액을 옮겨 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하여 사멸된 세포의 수를 측정하였다.
TUNEL
반응을 통한 세포사멸 분석
3×104개의 영양막 세포를 5% FBS가 포함된 배지 300 μl와 함께 confocal dish (catalog number: 100350, SPL Life Science, Republic of Korea)에 분주하여 배양한 뒤, 24시간 FBS 기아상태로 추가로 배양하여 4-MBC 및 아보벤존을 48시간 동안 처리하였다. 이후, 세포를 에어드라이 시키고 4% paraformaldehyde로 상온에서 1시간 인큐베이션하여 세포를 고정시켰다. 고정된 세포는 PBS로 한번 헹궈내고 0.1% sodium citrate에 0.1% Triton X-100가 함유된 용액을 사용하여 아이스 위에서 2분간 인큐베이션 시켰다. 다음으로 In Situ Cell Death Detection Kit, TMR red (Roche)에 포함된 TUNEL staining mixture를 사용하여 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 1시간 동안 배양하였다. 마지막으로 PBS로 헹구고 DAPI를 염색한 이후, LSM710 (Carl Zeiss, Thornwood, NY, USA) 공초점 현미경을 이용하여 세포를 관찰 및 촬영하였다.
단백질 발현 분석 (
웨스턴블롯
)
영양막 세포에 4-MBC 및 아보벤존을 처리한 다음 영양막 세포로부터 전체 단백질을 추출하여 Bradford protein assay (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)로 단백질을 정량하였다. 이후, 추출한 단백질을 95℃에서 5분간 변성하였으며 10% SDS/PAGE 젤을 이용하여 전기영동 수행한 뒤, nitrocellulose membrane으로 옮겨주고, 1차 항체와 2차 항체를 차례로 인큐베이션 시킨 다음 chemiluminescence detection (SuperSignal West Pico, Pierce, Rockford, IL, USA) 시약을 사용하여 ChemiDoc EQ system과 Quantity One software (Bio-Rad) 기기를 사용하여 타겟 단백질의 발현을 분석하였다. 전체 단백질 발현은 웨스턴블롯의 정규화를 위한 대조군으로 사용되었다. 모든 실험은 3번 반복되었다.
DCFH
-DA를 이용한
세포내
ROS
측정
HTR8/SVneo 세포 내 ROS 생성에 4-MBC가 미치는 영향을 확인하기 위하여 peroxide 존재 하에 2’, 7’-dichlorofluorescin (DCF)로 변환되어 형광을 띠는 2’,7’-dichlorofluorescin diacetate (DCFH-DA, Sigma)를 사용하였다. HTR8/SVneo 세포를 트립신을 통해 떼어내고 원심분리를 통해 세포 pellet을 얻은 후, PBS로 한번 워싱하고 10 μM의 DCFH-DA를 37℃ 인큐베이터 내에서 30분 동안 인큐베이션 하였다. 이후 세포를 PBS에 의해 두 번 워싱하고 4-MBC를 1시간동안 37℃ 인큐베이터 내에서 인큐베이션하였다. 처리된 세포는 PBS로 다시 워싱하고 유세포 분석기를 사용하여 DCF 형광 강도를 분석하였다.
지질과산화 분석
영양막 세포내 지질과산화 정도를 분석하기 위해 Click-iT lipid peroxidation imaging kit (Invitrogen)을 사용하였다. 3×104개의 영양막 세포를 5% FBS가 포함된 배지 300 μL와 함께 confocal dish 에 분주하여 배양한 뒤, 4-MBC 처리 후 37℃ 인큐베이터 내에서 2시간 동안 인큐베이션 하였다. 3.7% formaldehyde로 세포를 고정하고 0.5% Triton X-100을 이용하여 premeablization한 후 Alexa Fluor 488 Azide로 상온에서 30분 동안 형광염색하였다. 마지막으로 PBS로 헹구고 DAPI를 염색한 후, LSM710 (Carl Zeiss, Thornwood, NY, USA) 공초점 현미경을 이용하여 세포를 관찰 및 촬영하였다.
JC
-1 염색을 통한 미토콘드리아
막전위
측정
JC-1 미토콘드리아 막 전위 (MMP) 변화는 mitochondria staining kit (Cat No: CS0390, Sigma-Aldrich)를 사용하여 측정하였다. 5×105개의 영양막 세포를 6 well에 배양하고 70~80% 배양 접시에 세포가 찼을 때 24시간 FBS 기아상태로 추가 배양하였다. 이후, 4-MBC 및 아보벤존을 용량의존적으로 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 원심분리 하여 세포 pellet을 얻었다. 세포는 JC-1 staining solution 에 풀어준 후 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 20분간 인큐베이션 하였다. 염색된 세포는 다시 원심분리하여 1× JC-1 staining buffer로 워싱한 후 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하였다.
세포내
칼슘이온 및 미토콘드리아 칼슘이온 농도 측정
HTR8/SVneo 세포 내 칼슘이온 농도에 아보벤존이 미치는 영향을 확인하기 위하여 먼저, 5×105 세포를 6 well에 배양하고 70~80% 배양 접시에 세포가 찼을 때 24시간 FBS 기아상태로 추가 배양하였다. 이후, 아보벤존을 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 Fluo-4 AM (Invitrogen)을 37℃ 인큐베이터 내에서 20분 동안 인큐베이션 하였다. 염색된 세포는 PBS로 한 번 워싱하고 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하였다. 미토콘드리아 칼슘이온 농도 변화는 Rhod-2 AM (Cat No: R1244, Invitrogen)을 사용하여 측정하였다. 5×105개의 영양막 세포를 6 well에 배양하고 70~80% 배양 접시에 세포가 찼을 때 24시간 FBS 기아상태로 추가 배양하였다. 이후, 아보벤존을 용량의존적으로 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 원심분리 하여 세포 pellet을 얻었다. 세포는 3 μM Rhod-2 AM에 풀어준 후 4℃에서 30분간 인큐베이션 하였다. 염색된 세포는 Hank’s balanced salt solution (HBSS)에 워싱한 후 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하였다.
통계분석
본 실험결과는 SAS (statistical analysis system) 통계프로그램을 이용하여 평균과 표준오차를 계산하였고, PROC-GLM 모델에 기반하여 일원배치분산분석 (one-way ANOVA)을 실시하였다. P < 0.05 수준에서 유의성 검정을 실시하였다. 따로 표기되지 않는 한, 데이터는 평균의 표준오차로 표기되었다.
결과 및 고찰
영양막
세포의 증식성에 4-MBC 및
아보벤존이
미치는 영향 분석
4-MBC와 아보벤존에 의한 임신 초기 영양막 세포주(HTR8/SVneo)의 변화양상을 분석하기 위하여 먼저 4-MBC와 아보벤존을 용량의존적으로 첨가한 배지에 48시간 배양하였으며 이후 세포 증식 양상을 분석한 결과 영양막 세포의 증식력이 4-MBC 및 아보벤존에 의해 단계적으로 감소함을 확인하였다(도 1A, 1B). 이를 정량화하였을 시, 4-MBC 5, 10, 20, 50 μM에 의해 각각 34.7%, 41.5%, 58.6%, 65.3%（P < 0.001）세포의 증식력이 감소하였다. 아보벤존 처리의 경우 5 μM 처리부터 유의적인 세포 증식력의 감소가 나타났으며 10 μM 처리시 세포의 증식력이 50% 이상 감소하였다. 또한 20, 50 μM의 아보벤존 처리 시 각각 74.6%, 77.2% (P < 0.001) 세포 증식력이 감소하였다. DNA 증식에 필수적인 단백질인 PCNA에 대한 항체를 사용하여 면역형광기법을 수행하였다. 그 결과, 컨트롤 그룹에 비해 50 μM 4-MBC 및 20 μM 아보벤존을 24시간 처리한 영양막 세포의 핵 내에서는 PCNA의 발현이 현저히 감소함을 확인하였다(도 1C, 1D). 이러한 결과를 통해 4-MBC 및 아보벤존이 영양막 세포의 증식을 효과적으로 억제시킨다는 것을 확인하였다.
영양막 세포의 사멸에 4-MBC 및 아보벤존이 미치는 영향 분석
4-MBC 및 아보벤존의 영양막 세포에 대한 세포사멸 유도 효과를 분석하기 위해, 영양막 세포에 4-MBC 및 아보벤존을 용량의존적으로 48시간 인큐베이션 후 Annexin V 및 PI 염색을 통해 세포사멸이 일어나는 영양막 세포의 수를 유세포 분석기를 사용하여 측정하였다. 사분면의 그래프에서 좌하단(LL)은 정상세포, 좌상단(UL)은 네크로시스 사멸이 진행된 세포, 우하단(LR)은 초기 세포사멸이 진행된 세포, 우상단(UR)은 말기 세포사멸이 진행된 세포를 나타내며 정량화는 Annexin V에 양성 반응을 보이는 세포의 상대적인 비율로 분석되었다. 그 결과, 50 μM의 4-MBC와 아보벤존을 처리하였을 때 대조군에 비하여 각각 957% (P < 0.001), 530% (P < 0.001) 가량 세포 사멸이 증가하는 것으로 나타났다(도 2A, 2B). 또한 50 μM의 4-MBC 및 20 μM의 아보벤존을 48시간 인큐베이션 한 후 TUNEL assay를 수행하였다. 그 결과 대조군의 영양막 세포 내에서는 DNA 분절화(DNA fragmentation)가 거의 발생하지 않았지만 4-MBC 및 아보벤존 처리에 따라 그 정도가 심화됨을 확인하였다(도 2C, 2D). 이러한 결과를 통해 4-MBC 및 아보벤존이 영양막 세포 내에 DNA 분절화를 일으킴으로써 세포 사멸을 효과적으로 유도한다는 것을 확인하였다.
PI3K/AKT와 MAPK 신호전달 경로에 4-MBC 및 아보벤존이 미치는 영향 분석
영양막 세포 내 4-MBC 및 아보벤존에 의해 유도되는 세포의 증식 억제 및 세포 사멸에 영향을 미치는 신호전달메커니즘을 확인하기 위하여 증식과 연관된 ERK1/2 MAPK 및 AKT의 인산화 양상을 4-MBC 및 아보벤존 용량의존적으로 웨스턴블롯을 이용하여 분석하였다(도 3). 그 결과, 4-MBC 및 아보벤존은 영양막 세포 내에서 AKT, P70S6K, S6, GSK3β, ERK1/2 등 PI3K/AKT 신호전달 경로에 포함된 대부분 단백질의 인산화를 점진적으로 증가시키거나 짧은 시간 내에 일시적으로 증가하였다가 단계적으로 감소하는 양상을 보였다. 4-MBC 및 아보벤존에 의해 조절되는 신호전달 경로가 영양막 세포의 증식성에 직접적으로 영향을 미치는지 분석하기 위해 PI3K/AKT 특이적 억제제 (LY294002, 20 μM)와 ERK1/2 특이적 억제제 (U0126, 20 μM)을 4-MBC 및 아보벤존과 병용 처리하여 세포 증식성을 분석하였다. 그 결과, U0126과 4-MBC의 병용 처리는 4-MBC 단독 처리와 비교하여 세포 증식성을 더욱 감소시키는 결과를 보였다(도 3F). 또한, LY294002 또는 U0126과 아보벤존의 병용 처리 시, 아보벤존 단독 처리 시 감소했던 세포 증식이 어느 정도 회복됨을 확인할 수 있었다(도 3L). 이러한 결과는 4-MBC 및 아보벤존에 의해 조절되는 신호전달 단백질이 영양막 세포의 증식성을 직접적으로 조절할 수 있음을 암시한다.
영양막 세포의 산화 스트레스에 4-MBC 및 아보벤존이 미치는 영향
영양막 세포 내 4-MBC 투여에 따라 산화 스트레스가 유도되는지 확인하기 위해 DCF 형광 강도 측정을 통한 활성산소(ROS) 생성량을 분석하였다. 그 결과, 영양막 세포 내 4-MBC 처리에 따라 활성산소의 생성량이 유의적으로 증가하였다(도 4A). 뿐만 아니라, 활성산소 증가에 따른 지질과산화 현상 역시 대조군과 비교하여 4-MBC 처리에 따라 확연히 증가하는 것으로 나타났다(도 4B). 50 μM의 4-MBC는 대조군에 비해 HTR8/SVneo 세포 내 지질과산화 정도를 약 490% (P < 0.001) 증가시키는 것으로 나타났다. 뿐만 아니라, 세포내 활성산소에 대한 제거제인 N-Acetyl-L-Cysteine을 처리하였을 때 4-MBC에 의해 증가했던 세포 사멸이 대조군 수준으로 떨어짐을 확인할 수 있었다(도 4C). 또한 4-MBC가 영양막 세포 내 미토콘드리아 막 전위를 조절할 수 있는지 JC-1 염색을 통해 확인해 본 결과, 4-MBC는 용량의존적으로 영양막 세포 내 미토콘드리아 막 전위를 감소시킨다는 것을 확인하였다(도 4D).
4-MBC와 마찬가지로, 아보벤존 역시 영양막 세포 내 투여되었을 시 미토콘드리아 막 전위를 감소시켰다(도 5A). 대조군과 비교하여 20, 50 μM의 아보벤존은 영양막 세포 내 미토콘드리아 막 전위를 각각 930% (P < 0.001), 850% (P < 0.001) 증가시키는 것으로 나타났다. 뿐만 아니라, 아보벤존은 영양막 세포 내 칼슘 농도와 미토콘드리아 특이적 칼슘 농도 모두를 증가시키는 것으로 나타났다(도 5B, 5C). 미토콘드리아로의 과도한 칼슘 이온의 유입은 미토콘드리아 기능 부전 및 세포 사멸을 유도할 수 있다고 알려져있다. Fluo-4 염색을 통해 분석은 세포내 칼슘이온 농도는 20, 50 μM의 아보벤존에 의해 각각 190% (P < 0.05), 240% (P < 0.01) 증가하였다. 또한 미토콘드리아 특이적 칼슘 이온의 농도는 대조군과 비교하여 아보벤존 20, 50 μM 처리시 각각 2210%, 5280% 가량 증가하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 4-MBC와 아보벤존이 영양막 세포 내 산화 스트레스를 유도할 수 있으며 이는 결국 세포사멸까지 이어질 수 있음을 암시한다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (6)
- 4-MBC(4-Methylbenzyidene-camphor), 아보벤존(avobenzone) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 4-MBC, 아보벤존 또는 이들의 혼합물이 PI3K/AKT 및 MAPK 신호전달기전을 조절하는 것을 특징으로 하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 임신성 영양막 질환은 융모막암(choriocarcinoma), 포상기태(hydatidiform mole) 및 융모선종(villous adenoma)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 4-MBC(4-Methylbenzyidene-camphor), 아보벤존(avobenzone) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 4-MBC(4-Methylbenzyidene-camphor), 아보벤존(avobenzone) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 영양막 세포의 증식, 이주 및 침투 능력을 억제하는 방법.
- 4-MBC(4-Methylbenzyidene-camphor), 아보벤존(avobenzone) 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인간을 제외한 포유동물 유래 영양막 세포의 사멸 효과를 향상시키는 방법.
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| KR1020190025685A KR102141451B1 (ko) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 4-mbc, 아보벤존 또는 이들의 혼합물을 포함하는 임신성 영양막 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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| KR (1) | KR102141451B1 (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108938606A (zh) * | 2018-09-05 | 2018-12-07 | 暨南大学 | 阿伏苯宗在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| WO2018227129A1 (en) * | 2017-06-09 | 2018-12-13 | Regents Of The University Of Minnesota | Skin care formulations and skin cancer treatment |
| KR20180136679A (ko) * | 2017-06-15 | 2018-12-26 | 고려대학교 산학협력단 | 루테올린을 포함하는 융모막암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2019
- 2019-03-06 KR KR1020190025685A patent/KR102141451B1/ko active IP Right Grant
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