KR20190125354A - H3 리간드의 신규한 치료학적 용도 - Google Patents

H3 리간드의 신규한 치료학적 용도 Download PDF

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장-샤를 슈바르츠
올리비에 라뷰
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Abstract

본 발명은 고효능성 H3-리간드: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드의 저 용량 투여를 포함하는 신규한 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

H3 리간드의 신규한 치료학적 용도
본 발명은 강력한 히스타민 H3-수용체 리간드의 저용량 투여를 포함하는 신규한 치료적 용도에 관한 것이다.
WO 2006/117609는 다음 화학식의 비-이미다졸 히스타민 H3 리간드:
Figure pct00001
및 알츠하이머 병; 주의; 불면증(wakefulness) 및 기억 장애; 정신병리의 인지 결핍; 노인의 장애; 우울 또는 무력 상태; 파킨슨 병; 폐쇄성 수면 무호흡증; 레비소체 치매; 혈관 치매; 현기증; 멀미; 알코올 및 기타 물질 남용; 만성 통증; 비만; 당뇨병 및 대사 증후군; 수면 장애; 스트레스; 정신병 장애; 경련; 우울증; 기면증; 시상하부뇌하수체 분비 장애, 뇌 순환 및/또는 면역 체계 장애와 같은 CNS 장애의 치료 및/또는 예방, 및/또는 건강한 인간의 야간 근무 촉진 또는 시간 변화에 대한 적응을 위한 것과을 위한 그것의 용도를 개시하고 있다.
WO 2006/117609는 상기 리간드가 1일에 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 1일에 1 내지 4 회 투여되는 1 내지 500 mg, 더욱더 바람직하게는 1일에 2회 10 mg 내지 300mg을 포함하는 단위 용량으로 인간에게 투여하기에 일반적으로 적합한 것으로 개시하고있다.
마찬가지로, 기면증 치료를 위해 승인된 또다른 비-이미다졸 H3 길항제인 피톨리산트는 4.5mg 및 18mg의 단위 투여용량 형태(코팅된 정제)로 시판된다. 최적의 승인된 치료 용량은 1일 최대 36mg일 수 있다.
일반적으로 말하자면 가능한한 강력한 약물 후보를 식별해내는 것이 바람직하다. 보다 높은 효능은 표적에 대한 높은 선택성, 표적 외에 결합할 위험이 낮고 따라서 높은 임상적 안전성과 일반적으로 연관되어 있다.
따라서, 가능한 한 강력하고 가능한한 낮은 유효 용량을 갖는 약물 후보를 식별해내는 것이 바람직하다.
WO 2006/117609에 개시된 H3 리간드 중에서 그리고 H3-리간드의 개시된 용량에도 불구하고, 본 발명자들은 다음 화학식의 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1- 옥시드:
Figure pct00002
(A)
를 현재 발견하였으며 여기서는 "화합물 (A)"로 칭하는데, 뜻밖에도 이는 실질적으로 낮은 유효 용량을 가능하게 하는 탁월한 프로파일을 나타낸다.
제 1 목적에 따르면 본 발명은
화학식 (A)의 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드:
Figure pct00003
(A)
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 상기 화합물 (A) 또는 그것의 염의 용매화합물로서, 알츠하이머 병; 주의; 불면증(wakefulness) 및 기억 장애; 정신병리의 인지 결핍; 특히 노인의 인지, 기분 및 각성(vigilance) 장애; 우울 또는 무력 상태; 파킨슨 병; 폐쇄성 수면 무호흡증; 레비소체 치매; 혈관성 치매; 현기증; 멀미; 비만; 당뇨병 및 대사 증후군; 수면 장애; 스트레스; 정신병 장애; 간질; 우울증; 허탈발작이 있거나 없는 기면증; 약물(substance) 남용, 특히 알코올 남용 장애; 약물 남용 금단 증후군의 예방; 자폐증의 인지 장애; 만성 통증 및 만성 피로; 뇌졸중 후 피로, 기분, 인지 및 각성 장애; 어린이 또는 성인의 ADHD(주의력 결핍 과잉 행동 장애) 또는 추종 뇌혈관 사고의 주의 및 각성 장애; 시상하부뇌하수체 분비, 뇌 순환 및/또는 면역 체계 장애; 파킨슨 병, 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 치매와 관련된 및/또는 건강한 인간의 야간 근무 촉진 또는 시차 변화에 대한 적응을 위한 과도한 주간 졸음 및 피로로부터 선택된 인간 환자의 장애를 치료 및/또는 예방 용도를 위한 것이며, 상기 용도는 인간에서 (A)를 1일에 (화합물 (A)의 염기 형태에 대하여) 10 내지 90 ㎍를 포함하는 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
여기에서는 필요한 환자에게 화합물 (A)를 1일에 (화합물 (A)의 염기에 대하여) 10 내지 90 ㎍를 포함하는 용량으로, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 및/또는 예방밥법을 또한 개시한다.
일 구체예에 따르면, 상기 용도는 불면증(insomnia), 수면 개시 및 유지 장애, 수면 분절(fragmentation), 사건수면, REM 수면 장애, 수면 장애성 호흡, 일주기성 부정맥, 허탈발작이 있거나 없는 기면증, 파킨슨 병, 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 치매와 관련된 과도한 주간 졸음 또는 피로와 같은 과도한 주간 졸음("수면발작" 포함)과 같은 수면 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다. 또다른 용도는 특히 알코올 남용과 같은 약물(substance) 남용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다. 또다른 용도는 뇌졸중과 관련된 기분, 인지 및 각성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다. 또다른 용도는 ADHD 또는 추종 뇌혈관 사고에서의 인지 및 주의력 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
일 구체예에 따르면, 화학물 (A)는 화학식 (A)에 도시된 바와 같이 그것의 염기의 형태이다. 대안적으로, 화합물 (A)는 히드로클로라이드, 옥살레이트, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 디히드로브로마이드, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 술페이트, 에탄-1,2-디술포네이트, 시클라메이트, 톨루엔술포네이트, 파라톨루엔술포네이트, 티오시아네이트, 나이트레이트, 메탄술포네이트, 도데실술페이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 벤젠술포네이트, 디클로로아세테이트, 글리세로포스페이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 아스파테이트, 말레에이트, 포스페이트, 에탄술포네이트, 캄포-10-술포네이트, 글루타메이트, 알지네이트, 파모에이트, 2-옥소-글루타레이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 말로네이트, 겐티세이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 갈락타레이트, 시트레이트, 글루큐로네이트, 락토비오네이트, 4-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 세스퀴글리콜레이트, 글루코헵토네이트, 피로글루타메이트, 만델레이트, 말레이트, 히푸레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 락테이트, 올레에이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 글루타레이트, 신나메이트, 아디페이트, 세바케이트, 캄포레이트, 아세테이트, 카프로에이트, 니코티네이트, 이소부티레이트, 프로이오네이트, 카레이트, 라우레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 운데센-10-오에이트, 카프릴레이트, 오로테이트, 카르보네이트, 5-술포칼리실레이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 3-히드록시-2-나프토에이트과 같은 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 수화물, 에타놀레이트, 헤미에타놀레이트와 같은 용매화합물의 형태일 수 있다.
따라서, 여기에서 사용하는 바와 같이 "화합물 (A)"라는 표현은 달리 구체화하지 않는 한 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 화학식 (A)의 화합물 또는 그 염의 용매화합물을 지칭하는 것이다. 디히드로클로라이드 염은 특별히 언급되어 있다.
"염기 형태의 화합물 (A)"라는 표현은 상기 묘사한 화합물 (A)에 일치한다.
일 구체예에 따르면, 화합물 (A)는 하기 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다:
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디히드로클로라이드 사수화물;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 옥살레이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 L-타르트레이트 및 그의 삼수화물;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파모에이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 푸마레이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파라-톨루엔술포네이트 및 그것의 세스테르티하이드레이트 (2.5)
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,5-나프탈렌디술포네이트, 및 그것의 헤미에타놀레이트 일수화물;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 포스페이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 브롬하이드레이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,2-에탄디술포네이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 술페이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디브롬하이드레이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 오로테이트 및 그것의 이수화물;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 5-술포살리실레이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1-히드록시-2-나프토에이트 및 그것의 일수화물;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 3-히드록시-2-나프토에이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 (세스퀴)글리콜레이트 및 그것의 일수화물.
일 구체예에 따르면, 그것은 화합물 (A)의 디히드로클로라이드의 사수화물형의 형태이다.
화합물 (A)의 사수화물은 적어도 30 % 내지 70 % 범위의 상대 습도에 대해 안정적이며, 이는 전술한 디히드로클로라이드의 흡습성에 비해 개선된 물성이다. 화합물 (A)의 사수화물은 또한 20 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에 대해 안정하다.
화합물 (A)의 사수화물은 다음 특징 중 하나 이상을 나타낸다 :
일 구체예에 따르면, 화합물 (A)의 사수화물 형태는 모세관 방법에 의해 측정될 때 약 191 ℃의 용융 피크를 나타낸다.
또다른 구체예에 따르면, 시차 주사 열량 측정법(differential scanning calorimetry)에 의한 분석은 4 개의 물 분자의 손실에 상응하는 약 53 ℃ 및 83 ℃ 에서 개시되는 2 개의 흡열 이벤트를 나타내고; 마지막 이벤트는 약 191 ℃에서 개시되는 것으로 관찰되었다.
또다른 구체예에 따르면, 화합물 (A)의 사수화물의 수분 함량은 14 내지 16 중량%, 일반적으로 약 15.3±0.7 중량%를 포함한다.
또다른 구체예에 따르면, 화합물 (A)의 사수화물 형태는 하기 분말 X-선 디프락토그램 라인들 중 하나 이상을 나타낸다 :
각도(2-세타°) d값(옹스트롬) 강도(카운트) 상대강도(%)
5.1 17.5 476 20.9
9.7 9.1 998 43.8
10.2 8.7 438 19.2
11.1 8.0 312 13.7
12.5 7.1 2276 100
13.1 6.8 517 22.7
14.6 6.1 700 30.8
15.2 5.8 624 27.4
15.8 5.6 375 16.5
16.5 5.4 1051 46.2
17.4 5.1 275 12.1
18.2 4.9 553 24.3
19.0 4.7 698 30.7
19.5 4.6 969 42.6
20.5 4.3 555 24.4
21.0 4.2 374 16.4
22.0 4.1 1000 43.9
22.5 3.9 446 19.6
23.7 3.8 467 20.5
24.3 3.7 588 25.8
24.8 3.6 1386 60.9
25.2 3.5 408 17.9
26.2 3.4 1352 59.4
26.7 3.3 370 16.3
27.2 3.3 292 12.8
27.5 3.2 336 14.8
28.4 3.1 1058 46.5
29.5 3.0 527 23.2
보다 구체적으로는 다음 피크들을 나타낸다:
각도(2-세타°) d (옹스트롬)
9.7 9.1
12.5 7.1
14.6 6.1
15.2 5.8
16.5 5.4
19.0 4.7
19.5 4.6
22.0 4.1
24.3 3.7
24.8 3.6
26.2 3.4
28.4 3.1
화합물 (A)의 디히드로클로라이드 염의 사수화물 형태는 매우 안정적인 것으로 나타났다.
화합물 (A)의 디히드로클로라이드 염의 사수화물은 농축에 의한 용매로부터의 불용화, 반 용매(anti-solvent)의 첨가, 및/또는 온도를 낮추는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
일구체예에 따르면, 화합물 (A)의 디히드로클로라이드 염의 사수화물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
-화합물 (A)를 물에 용해시키는 단계;
-고체가 분리될 때까지 농축하는 단계; 및
-상기 고체를 최종 수분 함량 15.3±0.7중량%이 될 때까지 건조시키는 단계.
대안적으로, 화합물 (A)의 디히드로클로라이드의 사수화물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
-염기 (A)에 수성 염산을 가하는 단계;
-아세톤을 가하는 단계;
- 고체가 분리될 때까지 시딩하는 단계;
-여과하는 단계; 및
-상기 고체를 최종 수분 함량 15.3±0.7중량%이 될 때까지 건조시키는 단계.
일 구체예에 따르면, 인간에게 투여하기 위한 화합물 (A)의 일일 투여량은 1일에 (염기의 형태 화합물 (A)에 대하여) 상기 염기의 20 내지 50 ㎍, 바람직하게는 30 내지 45 ㎍을 포함한다.
또다른 구체예에 따르면, 본 발명의 방법은 3 일마다 1 회, 격일로 1 회 (qod), 1 일 1 회 (qd)를 포함하는 빈도로 화합물 (A)의 상기 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 투여는 1일 1회 일어날 수 있다.
본 발명의 용량은 1일 내에 제공하는 각 투여용량의 누적 용량인 것으로 이해되어야한다.
본원에 기재된 질환 및 상태의 치료를 필요로하는 개체의 식별은 관련분야 통상의 기술자의 능력 및 지식 내에 있다. 관련분야의 통상의 임상의는 임상 시험, 신체 검사, 유전자 시험 및 의학적/가족 병력을 사용하여 그러한 치료를 필요로하는 개체를 쉽게 식별할 수 있다.
본 발명의 화학식 (A)의 화합물의 실제 투여량 수준은 특정 조성물 및 투여 방법에 대한 원하는 치료 반응을 얻는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기위해 다양화할 수 있다. 따라서 선택된 투여량 수준은 원하는 치료 효과, 투여 경로, 원하는 치료 기간 및 기타 요인, 예를 들어 환자의 상태에 좌우된다.
치료적 유효량은 종래의 기술을 사용함으로써 그리고 유사한 환경 하에서 수득된 결과를 관찰함으로써, 통상의 기술자로서 담당 진단의가 쉽게 결정할 수 있다. 치료적 유효량을 결정할 때, 담당 진단의는 다음과 같은 여러 가지 요인을 고려하지만 이에 제한되지 않는다: 개체의 종, 크기, 나이 및 전반적인 건강 상태; 관련된 구체적 질병; 개입의 정도 또는 질병의 중증도; 개별 개체의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특성; 선택된 용량 요법; 병용 약물의 사용; 및 다른 관련 상황.
원하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 화합물 (A)의 양은 투여될 약물의 용량, 질환의 유형, 환자의 질환 상태 및 투여 경로를 포함하여 다수의 요인에 좌우되어 가변적일 것이다.
일반적으로, 투여되는 약물의 바람직한 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 및 화합물 부형제의 제형, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 좌우될 수 있다. 화합물 (A)의 일일 투여량은 일반적으로 환자 당 (염기에 대해) 1일 90 ㎍ 미만이다.
추가적인 구체예에 따르면, 본 발명의 방법은 또한 레보도파, 로피노롤, 리수리드, 브로모크립틴, 프라믹스폴과 같은 항-파킨슨 약물로부터 선택되거나 모다 피닐을 포함한 다른 종류중에서 항-수면발작 또는 알려진 항-수면발작 약물으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다.
화합물 (A)은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합에 의해 약학 조성물로 제형화할 수 있다.
상기 조성물은 단위 제형으로 편리하게 투여할 수 있고, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20쇄판; Gennaro, A. R., Ed .; Lippincott Williams & Wilkins: 필라델피아, PA, 2000에 기재된 바와 같이 약학 분야에서 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (A)은 다양한 투여 경로, 예컨대 경구; 피하, 근육 내, 정맥 내를 포함하는 비경구; 설하, 국소; 기관 내; 비강 내; 경피 또는 직장으로, 약학 조성물 내에서 활성 성분이 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 비히클과 조합되어 투여될 수 있다.
다른 목적에 따르면, 본 발명은 또한 상기 장애의 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 사용화합물 (A) 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것인데 상기 화합물 (A)은 1일에 (염기 형태 화합물 (A)에 대해) 10 내지 70 ㎍을 포함하는 용량으로 투여된다.
국소 적용을 위해 본 발명의 조성물은 크림, 젤, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
특히, 비경구 투여에 적합한 제제는 멸균 상태이며, 에멀젼, 현탁액, 수성 및 비수성 주사 용액을 포함하는데, 이들은 현탁화제 및 증점제 및 항산화제, 완충제, 정균제, 그리고 제형을 등장성으로 만들고, 의도된 수용자의 혈액과 함께 적절히 조정된 pH를 갖는 용질을 함유할 수 있는 것이다.
본 발명에 따르면, 적절한 제제 중에서의 화합물 또는 조성물의 경구 투여가 유리하게 사용된다. 환자에게 경구로 투여하기에 적합한 제형에는 각각 소정 양의 화학식 (A)의 화합물을 함유하는 캡슐, 예컨대 연질 또는 경질 젤라틴, 정제와 같은 개별 단위 제제가 포함된다. 그것들은 또한 분말; 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼을 포함한다.
"약학적으로" 또는 "약학적으로 허용가능한"은 동물 또는 인간에게 적절하게 투여될 때 불리한, 알레르기성 또는 다른 별다른 반응을 일으키지 않는 분자적 물질(molecualr entity) 및 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제, 비히클 또는 담체"는 특히 희석제, 보조제(adjuvants), 부형제 또는 비히클을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 성분의 사용은 관련 업계에 공지되어 있다.
본 발명의 맥락에서, 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 그러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 그러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 진행을 저해, 또는 예방하는 것을 의미한다.
"치료적 유효량"은 원하는 치료 효과를 제공하는데에 효과적인 본 발명에 따른 화합물/의약의 양을 의미한다.
본 발명에 따르면, 용어 "환자" 또는 "필요한 환자"는 상기 장애에 영향을 받거나 영향을 받을 가능성이 있는 인간 또는 비인간 포유류로 의도된 것이다. 바람직하게는 환자는 인간이다.
화합물 (A)는 단위 용량 형태로 투여될 수 있으며, 여기서 "단위 용량"이라는 용어는 환자에게 투여될 수 있고 물리적으로 화학적으로 안정한 단위 용량으로 유지되면서 용이하게 취급 및 포장될 수 있는 단일 용량을 의미하는데, 상기 단위 용량은 활성 화합물 그 자체를, 또는 약학적으로 허용가능한 조성물로서 포함한다.
적절한 단일 투약 형태는 경구 제형, 설하 제형, 버칼(buccal) 제형, 기관 내, 안내, 비강 내 투여 제형, 흡입 제형, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내, 및 직장 형태 및 임플란트를 포함한다.
본 발명에 따른 10 내지 90 ㎍의 일일 투여량은 시판되는 단위 제형, 일일 투여량 및 진료의가 처방한 투여 빈도에 따라 단위 제형의 절반, 단일 단위 제형 또는 둘 이상의 단위 제형을 투여함으로써 달성될 수 있다.
화합물 (A)의 일부 염은 신규하다. 또다른 목적에 따르면, 본 발명은 또한 다음 화합물 자체에 관한 것이다:
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디히드로클로라이드 사수화물;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 L-타르트레이트 및 그것의 삼수화물;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파모에이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 푸마레이트;
(3S4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파라-톨루엔술포네이트 및 그것의 세스테르티하이드레이트 (2.5);
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,5-나프탈렌디술포네이트, 및 그것의 헤미에타놀레이트 일수화물;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 포스페이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 브롬히드이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,2-에탄디술포네이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 술페이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디브롬하이드레이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 오로테이트 및 그것의 이수화물;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 5-술포살리실레이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1-히드록시-2-나프토에이트 및 그것의 일수화물;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 3-히드록시-2-나프토에이트;
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 (세스퀴)글리콜레이트 및 그것의 일수화물.
하기 실시예는 본 발명의 예시적이고 비제한적인 구체예를 위해 제공된다.
실시예
실시예 1. 인간에서의 PK 결과
60 또는 90 ㎍의 용량으로 1 일 1 회 경구 투여된 화합물 (A)의 Cmax는 단일 용량 후 평균 121 및 171 pg/mL로, 60 및 90 ㎍에 대해 반복 용량 투여 후 각각 172 및 344 pg/mL로 제 1 일 및 제 10 일에 투여 후 약 2.5 내지 3.5 시간에 도달하였다.
매일 30μg의 낮은 용량에서 각성(vigilance)에 대한 화합물 (A)의 활성은 밤에 잠자리에 들 때 잠드는 것이 지연된 반면, 10일간 1일 1회 90μg의 반복된 치료는 일정정도 불면증에 이르게 하는 것이 입증되었다.
평균 t1/2는 다중 투여 후 10 일째에 약 33 시간으로 측정되었다. 60 및 90 ㎍의 화합물 (A)로 각각의 투여를 반복 한 후, 전신 클리어런스 (Clss/F)는 65% 및 74% 감소하였다. 60㎍ 용량 투여 후 화합물 (A)의 혈청 수준은 42% 더 높은 Cmax 및 73% 더 높은 AUC0-24h에 반영된 바와 같이 단일 용량 (1 일) 후 보다 반복 투여 (10 일) 후에 더 높았다. 반복 투여 후 % 축적률은 101 % 더 높은 Cmax 및 113 % 더 높은 AUC0-24h로 90 ㎍ 용량에 대해 더 현저하였다.
평균 Cmax 및 AUC0-24h 용량 정규화 비율에 기초하여, 인간 지원자들 중에서의 화합물 (A) 혈청 노출은 1 일 내지 10 일간, 60 내지 90μg o.d에서 용량에 비례하는 것 이상으로 증가하는 경향이 있었다.
60μg 용량으로 7 내지 8 일 동안 치료한 후 정상 상태(steady state)에 도달한 것으로 보인다.
실시예 2: 화합물 (A)의 활성 용량의 결정
히스타민 H3-수용체 길항제/역작용제 약물의 치료 활성은 뇌 내의 그것의 표적, 즉 H3 수용체의 점유 정도를 평가함으로써 예측할 수 있다.
약물에 의한 이러한 점유는 11-C와 같은 짧은 반감기의 방사성 동위 원소로 표지된 선택적 방사성 프로브의 결합을 대체함으로써 인간에서 신뢰성있게 측정할 수 있다. 이러한 방식으로 PET 영상화는 수용체 점유율의 비 침습적 측정을 가능하게한다. 영상화 과정은 수용체에 결합하는 양전자-방출 방사성 추적자의 주사 후 PET 스캐너를 사용하여 이 결합을 측정하는 것이 필요하다. H3 수용체에 대해 선택적인 방사성 리간드가 개발되었는데 그 중에서도 [11C]GSK189254는 높은 친화력을 갖는 히스타민 H3 수용체 길항제이다. 그것은 양호한 뇌 침투력과 1.6+0.4 시간의 말단 반감기를 가지고 있다. 이 추적자는 최근에 신규한 히스타민 H3 길항제의 용량-반응 점유율을 규명하는데에 사용되어 PET를 사용하여 인간에서 H3 수용체를 측정하는 [11C]-GSK189254의 능력에 대한 검증을 제공하였다(Ashworth, S., et al., Evaluation of 11C-GSK189254 as a novel radioligand for the H3 receptor in humans using PET. J Nucl Med, 2010. 51(7): p. 1021-9).
이 방법은 2 단계로 신규한 H3 수용체 역작용제/길항제의 치료 용량을 예측할 수 있게 한다: 1 / 알려진 약물 A의 치료 효능을 보장하는 용량과 관련된 수용체 점유율의 정도를 결정한다, 2 / 치료 용량에서 A와 동일한 수용체 점유율을 보장하는 신규한 약물 B의 용량을 평가한다.
이 전략은 승인되고 시판되는 H3R 역작용제인 피톨리산트를 투여받은 건강한 자원자에서 H3R 점유율을, 그것의 40mg의 경구 최대 치료 용량에서 몇 가지 용량으로 제공된 화합물 (A)에 의한 점유율에 비교함으로써 적용되었다.
6 명의 건강한 지원자에서 40mg의 피톨리산트 후 H3R 점유율은 82.33± 8.71%로 밝혀졌다.
하기에 나타낸 바와 같이, 매우 유사한 H3R 점유율은 60 ㎍의 화합물 (A)의 용량에서 발견되었고, 30 ㎍의 화합물 (A)의 용량에서 매우 높은 정도의 점유율이 여전히 존재하였는데, 특히 정상 상태에 도달한 10 일 동안 1일 1회 반복된 치료 후였다.
화합물 (A) 용량 H3R 점유율(Percent H3R occupancy)±SD
tmax (3h)에서 (24h) 통틀어
30㎍ 1회 -70.75±2.94 -46.50±12.71
60㎍ 1회 -82.00±2.60
60㎍ 반복 -87.25±3.6 -75.50±2.6
피톨리산트의 용량-반응 시험은 20 내지 40 mg의 경구 용량에서 다양한 병리 (기면증, 파킨슨 병 또는 폐쇄성 수면 무호흡증과 관련된 과도한 주간 졸음)에서의 치료 활성을 나타내므로 상기 결과는 화합물 (A)의 치료 용량은 약 30 내지 60 ㎍이라는 결론에 이르게 한다. 따라서 후자의 화합물은 시판되는 약물 피톨리산트보다 1,000 배 더 강력해 보인다.
Buchi 모세관 녹는점 장치에서 녹는점을 결정한다.
양자 NMR 스펙트럼은 Varian 400 MHz NMR 기기에 기록된다. 화학적 이동 δ는 ppm으로 표현된다. 다음 약어는 신호 패턴을 의미하는 것으로 사용된다: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet, ms = massif. 기록된 스펙트럼은 제안된 구조와 일치한다.
적외선 스펙트럼 (범위 4000-450 cm-1)은 감쇠된 전체 반사 시스템이 장착 된 THERMO Electron Corporation Nicolet 380 FT-IR에 기록된다. 파장은 cm-1이다.
실시예 3. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디히드로 클로라이드 사수화물
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디히드로클로라이드 (210 g) 및 물 (200 g)을 증발 용기에 충전한다. 증발 시스템에서 수조의 온도를 약 40 ℃로 설정하고 모든 침전물이 용해될 때까지 혼합물을 교반한다. 생성물이 고체 형태로 분리될 때까지 물을 증발시킨다.
생성물을 함유하는 증발 용기를 진공 트레이 건조기 내로 옮기고 생성물을 30 ℃에서 건조시킨다. 생성물을 증발 용기로부터 실제 건조 용기로 옮기고, 생성물의 수분 함량이 15.3±0.5 중량%가 될 때까지 30 ℃에서 건조를 계속한다.
실시예 4. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디히드로 클로라이드 사수화물
아세톤 (10kg) 및 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 (2.5kg)를 충전하였다. 온도는 30-40℃로 설정한다.
혼합물을 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드가 용해될 때까지 교반하고, 압력 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 물 (2 kg) 중 염산 (32 %, 1.84 kg, 2.1 당량)의 용액을 첨가한다. 온도를 22-30℃로 설정하고 아세톤 (6 내지 7L)을 첨가한다. 시딩 후 총 첨가량이 20.0 kg이 될 때까지 22-30℃에서 아세톤을 첨가한다. 현탁액을 18-24℃에서 1-2 시간 동안 교반하고 여과하였다. 케이크를 아세톤 (3.5kg) 및 물 (240g)의 혼합물로 린스한다. 수분 함량이 15.0-16.5 중량%가 될 때까지 질소 흐름 (Tmax = 30℃)으로 진공 트레이 건조기에서 생성물을 건조시킨다.
실시예 5. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드, 디히드로클로라이드를 에틸 아세테이트, 물, 진한 수산화 나트륨 및 탄산 칼륨으로 처리하여 염기를 유리시킨다. 상기 상을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 데칸테이션(decantation)시킨다. 유기상을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기를 생성하였다. 미정제 염기를 디이소프로필 에테르에서 환류시키고 실온에서 결정화되도록 한다. 수득된 고체를 여과하고 40℃에서 진공하에 2 일 동안 건조시켜 순수한 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기를 녹는점 91℃의 백색 고체로서 생성시킨다.
1H NMR (DMSO-d6): 8.17 (d,2H), 7.69 (d,2H), 7.68 (d,2H), 7.00 (d,2H), 4.02 (t,2H), 2.72 (m,2H), 2.35 (t, 2H), 1.90-1.70 (ms,3H), 1.65-1.35 (ms,5H), 0.85-0.75 (ms,4H).
IR (주된 밴드): 2929, 2766, 1606, 1473, 1465, 1241, 1177, 1061, 1029, 822, 569, 515.
실시예 6. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 옥살레이트
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기를아세톤에 용해시키고 아세톤 중 1 당량의 옥살산 용액으로 처리한다. 수득한 백색 현탁액을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 여과하고, 아세톤으로 린스하고, 진공하에 2 일 동안 40℃에서 건조시켜 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 옥살레이트를 녹는점 102℃의 회백색 고체로서 생성시킨다.
1H NMR (D2O): 8.12 (d,2H), 7.65 (d,2H), 7.58 (d,2H), 6.95 (d,2H), 4.06 (m,2H), 3.41 (m,1H), 3.34 (m,1H), 3.16 (m, 2H), 2.70 (t,1H), 2.43 (t,1H), 2.150 (m, 2H), 1.85-1.50 (ms,4H), 0.98 (m,1H), 0.79 (s,3H).
IR (주된 밴드): 2963, 2501, 1704, 1602, 1470, 1449, 1409, 1391, 1287, 1256, 1225, 1169, 1052, 826, 815, 766, 695, 574, 449.
실시예 7. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 L-타르트레이트 삼수화물
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기를에탄올에 용해시키고 에탄올 중 1 당량의 L-타르트산 용액으로 처리한다. 수득한 백색 현탁액을 초음파처리한 후 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 여과하고, 에탄올로 린스하고, 진공하에 15시간 동안 45℃에서 건조시켜 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 L-타르트레이트 삼수화물을 녹는점 86℃의 백색 고체로서 생성한다.
1H NMR (D2O): 8.19 (d,2H), 7.73 (d,2H), 7.66 (d,2H), 7.02 (d,2H), 4.40 (s,2H), 4.12 (m,2H), 3.46 (m,1H), 3.39 (m,1H), 3.21 (m, 2H), 2.75 (t,1H), 2.45 (t,1H), 2.15 (m, 2H), 1.89-1.61 (ms,4H), 1.05 (m,1H), 0.84 (s,3H).
IR (주된 밴드): 2982, 2882, 2500, 1650, 1600, 1470, 1260, 1213, 1114, 1070, 1046, 883, 674, 576, 477.
실시예 8. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파모에이트
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기 및 1 당량의 팜산을 에탄올 중에서 환류한다. 수득된 황색 현탁액을 실온에서 15 시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체 (과량의 산을 함유함)를 에탄올에서 환류시키고, 뜨거운 상태에서 여과하고, 여액을 감압하에 농축한 후, 최소의 뜨거운 에탄올에 용해시켰다. 메틸 tert-부틸에테르를 첨가하여 염의 침전을 유도한다. 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 여과하고, 메틸 tert-부틸에테르로 린스하고, 여과 고체를 진공하에 45℃에서 15 시간 동안 건조시켜 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파모에이트를 녹는점 179℃의 황색 고체로서 생성한다.
1H NMR (DMSO-d6): 8.24 (s,2H), 8.17 (d,2H), 8.14 (d,2H), 7.71-7.65 (ms,6H), 7.18 (m,2H), 7.06-7.01 (ms,4H), 4.69 (s,2H), 4.09 (t,2H), 2.77 (t,1H), 2.14 (m, 2H), 1.85-1.61 (ms,4H), 1.07 (m,1H), 0.88 (s,3H). 누락된 신호는 중수소화된 용매 피크에 의해 숨겨진다.
IR (주된 밴드): 2984, 2500, 1644, 1567, 1510, 1445, 1392, 1354, 1214, 1196, 810, 751, 596, 482, 401.
실시예 9. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 푸마레이트
(3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기를뜨거운 아세톤에 용해시키고 뜨거운 아세톤 중 1 당량의 푸마르산 용액으로 처리한다. 수득한 백색 검을 환류후 실온에서 15 시간 동안 교반하여 백색 고체를 얻었다. 여과하고, 아세톤으로 린스하고, 진공하에 15시간 동안 45℃에서 건조한 후에 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 푸마레이트를 녹는점 135℃의 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6): 8.18 (d,2H), 8.14 (d,2H), 7.70 (d,2H), 7.68 (d,2H), 7.01 (d,2H), 6.53 (s,2H), 4.04 (t,2H), 2.90 (m,2H), 2.56 (m, 2H), 2.06-1.85 (ms,3H), 1.75 (m,1H), 1.70-1.50 (ms,3H), 1.49 (m,1H), 0.88 (m,1H), 0.82 (s,3H).
IR (주된 밴드): 3161, 2500, 1713, 1656, 1574, 1470, 1403, 1339, 1257, 1235, 1144, 1110 1038, 983, 918, 840, 790, 756, 627, 573, 454.
실시예 10. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파라-톨루엔술포네이트 세스테르티하이드레이트(2.5)
수 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 현탁액을 수 중 1 당량의 파라-톨루엔술폰산 용액으로 처리한다. 결과적인 균질한 상을 동결건조하고 야외의 실온에서 2일간 진화(evolve)시켜 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파라-톨루엔술포네이트 세스테르티하이드레이트를 녹는점 201℃의 회백색 고체로서 생성한다.
1H NMR (D2O): 8.10 (d,2H), 7.62 (d,2H), 7.55 (d,2H), 7.49 (d,2H), 7.17 (d,2H), 6.92 (d,2H), 4.40 (s,2H), 4.03 (t,2H), 3.37 (m,1H), 3.30 (m,1H), 3.14 (m,2H), 2.71 (m,1H), 2.44 (m,1H), 2.20 (s,3H), 2.06 (m, 2H), 1.85-1.50 (ms,4H), 1.00 (m,1H), 0.79 (s,3H).
IR (주된 밴드): 2541, 2353, 1651, 1601, 1469, 1402, 1284, 1224, 1205, 1163, 1119, 1030, 1007, 943, 850, 820, 680, 628, 559, 521, 487.
실시예 11. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,5-나프탈렌디술포네이트 일수화물 헤미에타놀레이트
에탄올 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 용액을 에탄올 중 1 당량의 1,5 나프탈렌 디술폰산 용액으로 처리한다. 결과적인 현탁액을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 여과하고, 에탄올로 린스하고, 진공하에 2일 동안 40℃에서 건조하여 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,5-나프탈렌디술포네이트 일수화물 헤미에타놀레이트를 녹는점 276℃의 백색 고체로서 생성한다.
1H NMR (D2O): 8.65 (d,2H), 8.11 (d,2H), 8.00 (d,2H), 7.60 (d,2H), 7.53 (m,2H), 7.49 (m,2H), 6.86 (d,2H), 3.98 (t,2H), 3.37 (m,1H), 3.29 (m,1H), 3.09 (m,2H), 2.64 (t,1H), 2.36 (t,1H), 2.05 (m, 2H), 1.80-1.50 (ms,4H), 0.95 (m,1H), 0.77 (s,3H).
IR (주된 밴드): 3026, 1601, 1487, 1416, 1261, 1213, 1114, 1030, 983, 806, 764, 665, 609, 580, 526, 502.
실시예 12. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 포스페이트
수 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 현탁액을 수 중 1 당량의 85% 인산으로 처리한다. 결과적인 균질한 상을 동결건조하고 야외의 실온에서 2일간 진화(evolve)시켜 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 포스페이트를 녹는점 116℃의 백색 고체로서 생성한다.
1H NMR (D2O): 8.11 (d,2H), 7.64 (d,2H), 7.57 (d,2H), 6.95 (d,2H), 4.05 (m,2H), 3.42 (m,1H), 3.34 (m,1H), 3.15 (m, 2H), 2.70 (t,1H), 2.43 (t,1H), 2.10 (m, 2H), 1.85-1.50 (ms,4H), 0.99 (m,1H), 0.79 (s,3H).
IR (주된 밴드): 2975, 2883, 2398, 2351, 1603, 1470, 1259, 1216, 1046, 932, 871, 812, 524, 502, 485, 450.
실시예 13. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 브롬하이드레이트
테트라하이드로푸란 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 용액을 수 중 1 당량의 48% 브롬수산화산으로 처리한다. 결과적인 현탁액을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하고, 에탄올로 2회 공비혼합하여 점착성 고체를 수득한다. 뜨거운 아세토니트릴 중에 희석하고, 감압하에 농축하고 진공하에 2일 동안 40℃에서 건조하여 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 브롬하이드레이트를 녹는점 76℃의 백색 고체로서 생성한다.
1H NMR (D2O): 8.15 (d,2H), 7.68 (d,2H), 7.62 (d,2H), 6.98 (d,2H), 4.09 (t,2H), 3.44 (m,1H), 3.36 (m,1H), 3.18 (m, 2H), 2.72 (m,1H), 2.45 (m,1H), 2.13 (m, 2H), 1.85-1.55 (ms,4H), 1.05 (m,1H), 0.82 (s,3H).
IR (주된 밴드): 3390, 2930, 2633, 2541, 2360, 1604, 1469, 1227, 1173, 1054, 1029, 945, 821, 568, 518, 487.
실시예 14. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,2-에탄디술포네이트
수 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 현탁액을 수 중 1 당량의 1,2 에탄디술폰산 용액으로 처리한다. 결과적인 균질한 상을 동결건조하고 야외의 실온에서 2일간 진화(evolve)시켜 흡습성 고체를 생성한다. 테트라하이드로푸란 중에 분쇄하고, 여과하고, 진공하에 2일 동안 40℃에서 건조하여 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,2-에탄디술포네이트를 녹는점 155℃의 베이지색 고체로서 생성한다.
1H NMR (D2O): 8.16 (d,2H), 7.69 (d,2H), 7.61 (d,2H), 6.98 (d,2H), 4.08 (t,2H), 3.44 (m,1H), 3.36 (m,1H), 3.18 (m, 2H), 2.72 (m,1H), 2.45 (t,1H), 2.12 (m, 2H), 1.85-1.55 (ms,4H), 1.02 (m,1H), 0.81 (s,3H).
IR (주된 밴드): 3390, 2944, 2726, 2355, 1600, 1472, 1218, 1166, 1131, 1022, 997, 823, 760, 544, 524, 500.
실시예 15. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 술페이트
수 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 현탁액을 1 당량의 수성 5N 황산 용액으로 처리한다. 결과적인 균질한 상을 동결건조하고 야외의 실온에서 2일간 진화(evolve)시켜 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 술페이트를 녹는점 71℃의 회백색 고체로서 생성한다.
1H NMR (D2O): 8.14 (d,2H), 7.67 (d,2H), 7.61 (d,2H), 6.97 (d,2H), 4.08 (t,2H), 3.42 (m,1H), 3.35 (m,1H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (m,1H), 2.45 (m,1H), 2.12 (m, 2H), 1.85-1.55 (ms,4H), 1.03 (m,1H), 0.82 (s,3H).
IR (주된 밴드): 3377, 2931, 2357, 1604, 1470, 1285, 1229, 1174, 1027, 945, 821, 602, 568, 518, 487.
실시예 16. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디브롬하이드레이트
에탄올 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 용액을 수 중 2 당량의 수성 48% 브롬하이드릭산으로 처리한다. 결과적인 용액을 에틸아세테이트로 침전시키고 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 여과하고, 에틸아세테이트로 린스하고, 진공하에 15시간 동안 40℃에서 건조하여 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디브롬하이드레이트를 녹는점 215℃의 회백색 고체로서 생성한다.
1H NMR (D2O): 8.24 (d,2H), 7.76 (d,2H), 7.67 (d,2H), 7.03 (d,2H), 4.13 (t,2H), 3.49 (m,1H), 3.41 (m,1H), 3.25 (m, 2H), 2.78 (m,1H), 2.50 (t,1H), 2.18 (m, 2H), 1.90-1.60 (ms,4H), 1.08 (m,1H), 0.87 (s,3H).
IR (주된 밴드): 2930, 2632, 2352, 1601, 1471, 1410, 1292, 1261, 1210, 1182, 1050, 945, 823, 704, 678, 625, 569, 502, 485.
실시예 17. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 오로테이트 이수화물
수 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 현탁액을 수 중 1 당량의 오르트산 현탁액으로 처리한다. 결과적인 균질한 상을 동결건조하고 야외의 실온에서 24시간 동안 진화(evolve)시켜 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 오로테이트 이수화물을 녹는점 125℃의 백색 고체로서 생성한다.
1H NMR (D2O): 8.14 (d,2H), 7.66 (d,2H), 7.59 (d,2H), 6.95 (d,2H), 5.98 (s,1H), 4.07 (t,2H), 3.43 (m,1H), 3.36 (m,1H), 3.18 (m, 2H), 2.72 (m,1H), 2.45 (m,1H), 2.11 (m, 2H), 1.85-1.55 (ms,4H), 1.04 (m,1H), 0.82 (s,3H).
IR (주된 밴드): 2957, 2789, 1667, 1633, 1605, 1472, 1409, 1355, 1285, 1226, 1176, 819, 765, 572, 539, 418.
실시예 18. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 5-술포살리실레이트
에탄올 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 용액을 에탄올 중 1 당량의 5-술포살리실산 이수화물로 처리한다. 결과적인 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 여과하고, 에탄올로 린스하고, 진공하에 24시간 동안 45℃에서 건조하여 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 5-술포살리실레이트를 녹는점 213℃의 백색 고체로서 생성한다.
1H NMR (D2O): 8.13 (d,2H), 8.06 (s,1H), 7.67 (d,1H), 7.63 (d,2H), 7.53 (d,2H), 6.90 (d,2H), 6.86 (d,2H), 4.04 (m,2H), 3.42 (m,1H), 3.34 (m,1H), 3.16 (m, 2H), 2.70 (m,1H), 2.43 (m,1H), 2.09 (m, 2H), 1.85-1.55 (ms,4H), 1.02 (m,1H), 0.81 (s,3H).
IR (주된 밴드): 2963, 2671, 2556, 2358, 1667, 1602, 1471, 1366, 1290, 1240, 1164, 1149, 1117, 1021, 878, 771, 667, 584, 503.
실시예 19. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1-히드록시-2-나프토에이트 일수화물
에탄올 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 용액을 에탄올 및 수 중 1 당량의 1-히드록시-2-나프토산 용액으로 처리한다. 결과적인 균질한 상을 동결건조하고 야외의 실온에서 24시간 동안 진화(evolve)시켜 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1-히드록시-2-나프토에이트 일수화물을 녹는점 140℃의 베이지색 고체로서 생성한다.
1H NMR (DMSO-d6): 8.18 (d,2H), 8.15 (m,1H), 7.75-7.65 (ms,6H), 7.43 (m,1H), 7.35 (m,1H), 7.01 (d,2H), 6.97 (d,2H), 4.08 (t,2H), 3.10 (m,2H), 2.60 (m,1H), 2.10 (m, 2H), 1.85-1.60 (ms,4H), 1.02 (m,1H), 0.87 (s,3H). 누락된 신호는 중수소화된 용매 피크에 의해 숨겨진다.
IR (주된 밴드): 3500, 2356, 1609, 1580, 1471, 1402, 1367, 1313, 1239, 1175, 1035, 984, 806, 774, 578, 491, 447, 426.
실시예 20. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 3-히드록시-2-나프토에이트
에탄올 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 용액을 에탄올 중 1 당량의 3-히드록시-2-나프토산 용액으로 처리한다. 결과적인 균질한 상을 감압하에 농축시켜 유성 잔류물을 생성한다. 이어서 아세톤을 첨가하고 용액을 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 최소의 아세톤 및 한 방울의 물을 첨가하고 결과적인 현탁액을 초음파 처리하고 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 여과하고, 아세톤으로 린스하고, 진공하에 24시간 동안 45℃에서 건조하여 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 3-히드록시-2-나프토에이트를 녹는점 199℃의 백색 고체로서 생성한다.
1H NMR (DMSO-d6): 8.26 (s,1H), 8.18 (d,2H), 7.72 (d,1H), 7.70-7.65 (ms,4H), 7.56 (d,2H), 7.31 (t,1H), 7.13 (t,1H), 7.01 (d,2H), 6.94 (s,1H), 4.08 (t,2H), 3.11 (m,2H), 2.64 (m,1H), 2.11 (m, 2H), 1.85-1.60 (ms,4H), 1.02 (m,1H), 0.87 (s,3H). 누락된 신호는 중수소화된 용매 피크에 의해 숨겨진다.
IR (주된 밴드): 2931, 2355, 1645, 1603, 1519, 1464, 1446, 1351, 1238, 1173, 841, 818, 739, 594, 577, 478.
실시예 21. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 세스퀴글리콜레이트 일수화물
테트라하이드로푸란 중 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 염기의 용액을 테트라하이드로푸란 중 1 당량의 글리콜산 용액으로 처리한다. 결과적인 현탄액을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 린스하고, 진공하에 24시간 동안 45℃에서 건조하여 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 세스퀴글리콜레이트 일수화물을 녹는점 82℃의 회백색 고체로서 생성한다.
1H NMR (D2O): 8.19 (d,2H), 7.71 (d,2H), 7.65 (d,2H), 7.01 (d,2H), 4.12 (t,2H), 3.48 (m,1H), 3.41 (m,1H), 3.22 (m, 2H), 2.76 (m,1H), 2.49 (t,1H), 2.17 (m, 2H), 1.90-1.60 (ms,4H), 1.06 (m,1H), 0.86 (s,3H).
IR (주된 밴드): 3258, 3102, 2930, 2356, 1603, 1470, 1411, 1287, 1232, 1177, 1059, 947, 819, 696, 568, 509, 456.
실시예 22: 마우스에서의 비교 약동학적 데이터
수컷 스위스 마우스에 화합물을 1 mg의 염기/kg에 가까운 용량으로 투여하였다. 혈장 및 뇌에 대해 24 시간 동안 샘플링을 수행하였다. 결과는 1 mg의 염기/kg에서 정규화하여 표 4에 제시된다.
표 4: 실시예 화합물의 약동학적 데이터
AUC (ng/mg*hr)
실시예 혈장 뇌
실시예 5 769 860
실시예 6 562 923
실시예 4 619 1039
실시예 7 447 814
실시예 8 587 952
실시예 9 448 882
실시예 10 718 862
실시예 11 453 812
실시예 12 350 630
실시예 13 395 565
실시예 14 438 676
실시예 15 466 639
실시예 16 357 474
실시예 17 389 529
실시예 18 400 513
실시예 19 393 528
실시예 20 388 467
실시예 21 348 484
어느 정도까지, 실시예 화합물은 유사한 흡수 속도를 나타낸다. 디히드로클로라이드 사수화물의 AUC에 대한 실시예의 AUC의 비는 표 5에 나타나 있다. 상기 비율은 모두 0.6 내지 1.2 간격 내에 들어맞으며, 이는 시험과 연관된 실험 오차에 관한 유사성과 관련이있다.
표 5: 혈장 AUC의 비교
실시예 비율
실시예 5 1.2
실시예 6 0.9
실시예 4 1.0
실시예 7 0.7
실시예 8 0.9
실시예 9 0.7
실시예 10 1.2
실시예 11 0.7
실시예 12 0.6
실시예 13 0.6
실시예 14 0.7
실시예 15 0.8
실시예 16 0.6
실시예 17 0.6
실시예 18 0.6
실시예 19 0.6
실시예 20 0.6
실시예 21 0.6
눈에 띄는 결과는 파모에이트의 결과이다(실시예 8). 파모에이트(embonate) 염은 일반적으로 서방형 약물을 만드는데 사용된다 (예를 들어, zypadhera/zyprexa relprevv는 올란자핀의 파모에이트를 매 2 내지 4 주마다 제공함을 참조).
실시예 8은 디히드로클로라이드 사수화물 (실시예 4)과 비교할 때 유사한 AUC 및 Cmax에 도달하는 유사한 시간을 나타낸다.
따라서, 현재 청구된 화합물 A는 그의 염 및/또는 이로부터의 용매화합물에 무관하게 낮은 투여량을 허용한다.
실시예 23: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 L-타르트레이트의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
10.622 8.32195 1103 1.7
11.815 7.48397 65935 100
14.195 6.23436 21253 32.2
14.523 6.09411 2936 4.5
15.153 5.84212 1283 1.9
15.434 5.73636 804 1.2
16.086 5.50553 1990 3
16.205 5.46533 1154 1.7
16.543 5.35441 2062 3.1
16.731 5.2947 4284 6.5
18.055 4.90925 9130 13.8
18.695 4.74257 1523 2.3
19.319 4.59073 3270 5
19.675 4.50851 34400 52.2
20.425 4.34473 1578 2.4
21.416 4.14573 2992 4.5
22.083 4.02212 6703 10.2
22.785 3.89966 1791 2.7
23.396 3.79927 9372 14.2
23.634 3.76141 6562 10
24.514 3.62836 4959 7.5
24.614 3.61395 6019 9.1
24.985 3.56111 4404 6.7
25.261 3.52277 10605 16.1
26.032 3.42021 4443 6.7
26.383 3.37547 4383 6.6
27.058 3.29282 3008 4.6
27.855 3.20034 4765 7.2
28.226 3.15911 929 1.4
28.716 3.10633 815 1.2
31.766 2.81465 857 1.3
30.996 2.88282 525 0.8
실시예 24: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 파모에이트의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
5.74 15.38566 5136 25.9
6.409 13.77904 4797 24.2
6.832 12.92799 4537 22.8
8.57 10.3099 3843 19.4
8.999 9.81895 4646 23.4
9.605 9.20102 13254 66.7
9.99 8.84695 8769 44.2
11.314 7.81432 6689 33.7
11.516 7.67772 7979 40.2
11.849 7.46299 3230 16.3
14.738 6.00572 15601 78.6
15.776 5.6129 11553 58.2
17.6 5.03509 2409 12.1
18.051 4.91034 2694 13.6
18.829 4.70924 3321 16.7
18.971 4.6741 4602 23.2
19.087 4.64614 5624 28.3
19.621 4.5207 4491 22.6
20.044 4.42624 19857 100
20.962 4.23449 3648 18.4
21.471 4.13528 2728 13.7
23.446 3.79125 6076 30.6
23.724 3.74742 11594 58.4
24.432 3.64041 2329 11.7
25.084 3.54727 4040 20.3
25.333 3.51291 3953 19.9
25.814 3.44857 4063 20.5
26.463 3.36542 9057 45.6
27.088 3.28922 4364 22
29.486 3.02694 2704 13.6
29.637 3.01185 3246 16.3
30.105 2.9661 6383 32.1
30.719 2.90813 2487 12.5
실시예 25: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 푸마레이트의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
7.379 11.97131 9660 42.2
10.544 8.38328 2567 11.2
10.821 8.16977 4686 20.5
11.069 7.98684 11911 52
11.442 7.72714 2661 11.6
12.41 7.12691 2199 9.6
12.642 6.99664 4495 19.6
12.893 6.86064 9427 41.1
13.265 6.66933 3425 14.9
14.807 5.97805 8722 38.1
15.243 5.80815 22909 100
16.761 5.28508 5012 21.9
17.523 5.05717 3554 15.5
17.629 5.02701 2430 10.6
18.163 4.88022 4355 19
18.457 4.80316 3981 17.4
18.697 4.74204 4875 21.3
19.043 4.65678 4965 21.7
19.58 4.53026 3167 13.8
20.355 4.35932 3559 15.5
20.701 4.28734 4613 20.1
21.231 4.18149 2619 11.4
21.686 4.09481 6203 27.1
21.78 4.0773 8303 36.2
22.083 4.02208 3892 17
22.497 3.94889 4153 18.1
22.912 3.87837 6378 27.8
23.273 3.81905 2879 12.6
23.628 3.76242 3160 13.8
24.056 3.69642 3078 13.4
24.673 3.60534 5099 22.3
25.749 3.45709 3993 17.4
26.263 3.39054 3935 17.2
26.371 3.37691 3257 14.2
28.371 3.14324 3205 14
실시예 26: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 파라-톨루엔술포네이트의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
8.126 10.87193 1220 4.3
8.672 10.18799 6320 22.5
13.043 6.782 1515 5.4
13.486 6.56057 2082 7.4
13.656 6.47898 2341 8.3
14.21 6.22769 1138 4
14.806 5.97829 2474 8.8
15.73 5.62906 8864 31.5
16.164 5.479 2933 10.4
16.903 5.24124 3707 13.2
17.419 5.08696 2268 8.1
18.628 4.75947 4913 17.5
19.312 4.59241 15833 56.3
20.289 4.37334 19600 69.6
20.797 4.26778 28145 100
21.268 4.17435 2009 7.1
21.599 4.11104 1072 3.8
22.363 3.97233 5381 19.1
22.629 3.92615 3120 11.1
22.912 3.87837 1881 6.7
23.649 3.75905 3082 10.9
23.714 3.74893 3090 11
24.37 3.64951 2706 9.6
25.812 3.44881 2104 7.5
26.505 3.36022 2945 10.5
27.153 3.28146 3658 13
27.541 3.23608 2573 9.1
27.781 3.20865 2650 9.4
28.673 3.11083 1953 6.9
28.92 3.0849 1536 5.5
29.771 2.99854 2149 7.6
29.939 2.98218 2140 7.6
30.581 2.92095 1503 5.3
실시예 27: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,5-나프탈렌디술포네이트의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도 %
6.053 14.58946 3344 7.1
6.743 13.09747 9176 19.6
7.78 11.35388 1471 3.1
7.997 11.04653 7287 15.5
8.406 10.51039 1386 3
8.748 10.10043 761 1.6
9.024 9.7917 711 1.5
9.384 9.4165 4822 10.3
10.155 8.70326 2479 5.3
12.492 7.08029 2090 4.5
12.861 6.87769 9724 20.8
13.021 6.79386 9299 19.8
13.648 6.48297 988 2.1
13.911 6.36085 4282 9.1
14.206 6.22946 8003 17.1
14.563 6.07743 14657 31.3
14.884 5.94722 3561 7.6
15.519 5.70533 7539 16.1
15.997 5.53579 13027 27.8
16.693 5.30644 6992 14.9
16.97 5.22063 8861 18.9
17.171 5.1598 3936 8.4
17.374 5.10017 7022 15
18.039 4.91345 1201 2.6
18.571 4.77386 3537 7.5
18.888 4.69447 27322 58.3
19.086 4.64637 4783 10.2
19.807 4.47874 1710 3.6
20.286 4.37401 6783 14.5
20.494 4.33024 4507 9.6
20.919 4.24316 7847 16.7
21.599 4.11104 4775 10.2
21.875 4.05972 1370 2.9
22.84 3.8904 12628 26.9
23.389 3.8004 2704 5.8
23.971 3.70929 3139 6.7
24.146 3.68284 46862 100
24.829 3.58314 3736 8
24.978 3.56206 5320 11.4
25.394 3.50459 3987 8.5
25.9 3.43725 1812 3.9
26.371 3.37699 6140 13.1
27.04 3.29487 16001 34.1
29.238 3.05198 1261 2.7
29.689 3.00669 1091 2.3
31.068 2.87632 885 1.9
실시예 28: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 포스페이트의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도 %
6.479 13.6312 632 0.9
7.199 12.26997 71454 100
7.919 11.15605 5719 8
8.126 10.87193 3362 4.7
10.831 8.16165 54565 76.4
11.82 7.48098 2027 2.8
13.444 6.5806 1147 1.6
14.479 6.11247 12840 18
15.309 5.78298 828 1.2
17.001 5.21115 2216 3.1
18.702 4.74095 2239 3.1
19.319 4.59078 1051 1.5
19.785 4.48366 1969 2.8
19.886 4.46122 1099 1.5
20.029 4.42972 1024 1.4
20.632 4.30154 673 0.9
21.141 4.19901 546 0.8
21.658 4.09993 2586 3.6
22.714 3.91164 2414 3.4
22.886 3.88275 1299 1.8
23.374 3.80267 1359 1.9
실시예 29: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 브롬하이드레이트 phase A의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도 %
7.366 11.99193 3142 16.5
10.083 8.76605 8965 47.1
10.314 8.56959 4251 22.4
10.682 8.27515 2574 13.5
10.976 8.05473 15003 78.9
12.824 6.89744 1589 8.4
13.081 6.76278 1596 8.4
13.171 6.7164 1628 8.6
14.168 6.24609 3950 20.8
14.616 6.05576 14499 76.2
15.195 5.82609 6833 35.9
15.726 5.63059 2119 11.1
16.511 5.36452 2974 15.6
16.771 5.28195 2759 14.5
16.929 5.23308 2462 12.9
17.592 5.03747 1616 8.5
18.377 4.82405 4106 21.6
19.131 4.6355 7769 40.9
20.126 4.40844 3962 20.8
20.573 4.31372 3258 17.1
21.923 4.0511 19018 100
26.172 3.40217 14595 76.7
26.863 3.31621 4859 25.5
31.199 2.86449 9683 50.9
실시예 30: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 브롬하이드레이트 phase B의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
6.744 13.09621 1050 1.8
7.228 12.2209 1932 3.2
8.673 10.18673 12130 20.3
9.849 8.97367 8381 14
10.514 8.40736 17844 29.9
10.89 8.11809 642 1.1
11.392 7.76128 8500 14.2
11.995 7.37228 1390 2.3
13.032 6.78819 1501 2.5
13.413 6.59598 9133 15.3
13.759 6.43071 4006 6.7
14.403 6.14466 40322 67.5
16.315 5.42855 3092 5.2
17.128 5.17278 6865 11.5
17.448 5.07871 21423 35.9
17.918 4.94657 23891 40
18.528 4.78494 3852 6.5
19.482 4.55284 760 1.3
19.87 4.46475 8806 14.7
20.097 4.41485 59707 100
21.743 4.08418 12279 20.6
21.888 4.05736 30357 50.8
22.782 3.90019 6438 10.8
23.672 3.75554 962 1.6
24.002 3.70461 7607 12.7
24.678 3.60464 3017 5.1
25.006 3.55819 4063 6.8
26.367 3.37752 17805 29.8
26.962 3.30427 7319 12.3
27.265 3.26825 3138 5.3
27.894 3.19596 6098 10.2
28.171 3.1651 3293 5.5
29.188 3.05709 2873 4.8
29.933 2.98271 956 1.6
30.305 2.94696 625 1
30.661 2.91352 1732 2.9
31.203 2.86414 10127 17
31.479 2.83963 4690 7.9
31.885 2.80442 1430 2.4
실시예 31: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,2-에탄디술포네이트의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
6.076 14.53457 2470 3.9
7.191 12.28301 1088 1.7
7.912 11.16587 63580 100
8.915 9.91132 1306 2.1
10.515 8.40664 1685 2.7
11.567 7.64396 23675 37.2
12.114 7.30033 16226 25.5
12.328 7.17374 1378 2.2
12.883 6.8659 1225 1.9
14.001 6.32031 1401 2.2
14.203 6.23063 1507 2.4
14.621 6.05375 12806 20.1
15.457 5.72797 1808 2.8
15.753 5.6209 34565 54.4
16.208 5.46428 995 1.6
16.683 5.30977 22245 35
17.275 5.12924 3929 6.2
17.73 4.99852 4056 6.4
17.999 4.9245 8781 13.8
18.866 4.69994 33732 53.1
19.029 4.66019 16126 25.4
19.507 4.54702 11670 18.4
20.333 4.36405 5760 9.1
20.543 4.31997 4220 6.6
21.136 4.20011 32904 51.8
22.152 4.00969 7803 12.3
22.369 3.97133 26731 42
23.257 3.82154 8128 12.8
23.485 3.78505 26515 41.7
23.741 3.74477 24996 39.3
24.363 3.65057 4500 7.1
25.216 3.52896 1605 2.5
26.199 3.39876 2022 3.2
26.4 3.37332 1808 2.8
27.127 3.28459 2074 3.3
28.374 3.14301 12166 19.1
29.061 3.07018 899 1.4
29.374 3.03823 2634 4.1
29.486 3.02694 2110 3.3
30.02 2.97426 2448 3.9
30.518 2.92685 3091 4.9
30.996 2.88282 1407 2.2
31.384 2.84805 1061 1.7
31.609 2.8283 847 1.3
31.962 2.79787 1459 2.3
실시예 32: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 술페이트 phase A의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
6.656 13.26963 2744 19.2
7.161 12.33535 2286 16
7.46 11.84024 6576 46
9.95 8.88266 2999 21
11.175 7.91137 5640 39.4
11.511 7.68092 2387 16.7
13.438 6.58388 4784 33.4
14.105 6.27406 2251 15.7
14.971 5.9127 2505 17.5
15.074 5.87279 2830 19.8
15.963 5.54771 3902 27.3
16.405 5.3991 3514 24.6
16.749 5.28906 10566 73.8
18.628 4.75947 2239 15.6
19.694 4.50416 14309 100
20.244 4.38303 9373 65.5
21.055 4.21607 2762 19.3
23.179 3.83432 9224 64.5
23.568 3.77192 3028 21.2
26.813 3.32229 3858 27
29.312 3.04443 3593 25.1
실시예 33: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 술페이트 phase B의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
7.208 12.25347 15062 100
7.567 11.67291 6023 40
11.312 7.81562 8017 53.2
11.93 7.41239 4515 30
14.186 6.23803 3984 26.5
14.934 5.92757 5282 35.1
15.143 5.84614 3131 20.8
16.904 5.24091 7584 50.4
17.18 5.15723 1304 8.7
17.663 5.01733 10940 72.6
17.943 4.93966 2540 16.9
18.285 4.84791 1930 12.8
19.51 4.54637 2589 17.2
20.389 4.35229 3820 25.4
20.703 4.28689 2852 18.9
20.979 4.23104 6185 41.1
21.256 4.17666 4124 27.4
22.209 3.99947 1596 10.6
23.056 3.8544 6004 39.9
24.7 3.60148 10306 68.4
26.751 3.3298 5273 35
27.087 3.28933 9892 65.7
28.575 3.12132 2804 18.6
29.431 3.03244 3483 23.1
29.822 2.9936 3436 22.8
30.098 2.96674 3503 23.3
실시예 34: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 오로테이트의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
6.813 12.96356 14761 39.6
9.3 9.50134 18344 49.2
10.122 8.73237 3418 9.2
11.855 7.45922 7872 21.1
12.343 7.16534 3390 9.1
12.501 7.07484 3560 9.5
13.478 6.56449 11038 29.6
13.917 6.35833 7063 18.9
14.698 6.02225 37281 100
15.431 5.73774 21914 58.8
15.989 5.53869 4110 11
16.864 5.25309 4780 12.8
17.276 5.12873 3309 8.9
17.681 5.01219 3628 9.7
18.559 4.777 5347 14.3
19.312 4.59236 3299 8.8
19.872 4.46431 14550 39
20.148 4.4037 24954 66.9
20.709 4.2857 12916 34.6
21.67 4.09771 7765 20.8
22.132 4.01324 2894 7.8
22.587 3.93339 6133 16.5
23.543 3.77583 6696 18
23.714 3.74903 17914 48.1
24.57 3.62024 4148 11.1
24.773 3.59103 4372 11.7
26.78 3.32627 9867 26.5
27.489 3.24215 5566 14.9
실시예 35: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 5-술포살리실레이트의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
9.06 9.75257 62819 100
10.527 8.3971 16700 26.6
12.577 7.03267 5252 8.4
13.308 6.64783 1079 1.7
13.584 6.5132 926 1.5
14.254 6.20861 1613 2.6
15.037 5.88707 1759 2.8
15.684 5.64577 2314 3.7
16.393 5.40291 1195 1.9
16.486 5.37284 1259 2
17.265 5.13193 3028 4.8
17.687 5.01041 15149 24.1
18.031 4.91572 17071 27.2
18.728 4.7344 2909 4.6
19.457 4.55849 900 1.4
19.734 4.49526 1532 2.4
20.329 4.36498 1242 2
21.038 4.21934 53363 84.9
21.4 4.14883 8088 12.9
22.087 4.0214 1663 2.6
22.497 3.94889 1674 2.7
25.608 3.47579 2201 3.5
26.327 3.38247 10817 17.2
26.943 3.30654 1451 2.3
28.177 3.16447 1393 2.2
28.314 3.14945 1695 2.7
28.958 3.08091 1642 2.6
30.641 2.91539 1824 2.9
실시예 36: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 1-히드록시-2-나프토에이트의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
6.468 13.65521 3347 5.4
7.141 12.36906 40644 65.1
9.093 9.71746 4334 6.9
11.546 7.65819 1516 2.4
12.784 6.91889 62472 100
13.168 6.71807 46091 73.8
14.379 6.15501 4351 7
15.312 5.78209 1350 2.2
16.007 5.53236 3604 5.8
16.916 5.23712 1499 2.4
17.313 5.11804 4582 7.3
18.162 4.88047 4156 6.7
18.877 4.69727 4259 6.8
19.337 4.5866 2607 4.2
20.286 4.37401 35807 57.3
20.632 4.30154 4252 6.8
21.257 4.17639 4957 7.9
21.503 4.12927 30954 49.5
21.993 4.03835 10314 16.5
23.084 3.84988 5338 8.5
23.2 3.83085 4238 6.8
23.75 3.74343 3716 5.9
24.787 3.58902 1870 3
25.123 3.54186 1231 2
25.665 3.46825 31154 49.9
26.265 3.39038 9578 15.3
26.643 3.34311 1547 2.5
27.343 3.2591 3973 6.4
27.44 3.24775 5471 8.8
28.073 3.176 9106 14.6
28.802 3.09719 8293 13.3
29.31 3.04465 2719 4.4
31.423 2.84464 2681 4.3
실시예 37: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 3-히드록시-2-나프토에이트 phase A의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
7.446 11.86322 30252 49.7
8.748 10.10043 1368 2.2
9.024 9.7917 1609 2.6
9.937 8.8938 6257 10.3
11.27 7.84506 60862 100
13.293 6.6553 2270 3.7
15.072 5.87339 43369 71.3
19.59 4.52783 6152 10.1
19.98 4.44042 2834 4.7
24.813 3.5854 7358 12.1
25.124 3.54169 3602 5.9
26.85 3.31777 4592 7.5
실시예 38: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 3-히드록시-2-나프토에이트 phase B의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
6.311 13.99407 6977 9.6
7.159 12.3387 72823 100
8.95 9.87282 7257 10
11.342 7.79538 966 1.3
12.631 7.00249 2500 3.4
13.122 6.7414 13203 18.1
14.111 6.27121 1300 1.8
15.45 5.73069 1989 2.7
15.864 5.58187 25710 35.3
17.022 5.20487 3579 4.9
17.934 4.9421 8356 11.5
18.147 4.88456 1440 2
18.916 4.68768 5385 7.4
20.202 4.39198 15208 20.9
20.29 4.37317 14155 19.4
21.317 4.16482 40284 55.3
21.92 4.05165 4786 6.6
22.918 3.87737 1388 1.9
23.873 3.72441 2539 3.5
24.888 3.57474 4225 5.8
25.607 3.47602 846 1.2
26.162 3.40345 1922 2.6
27.012 3.29822 7527 10.3
27.403 3.25209 1911 2.6
27.913 3.19376 1445 2
28.62 3.11652 3777 5.2
31.941 2.79964 1710 2.3
실시예 39: (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로록시]페닐}피리딘 1-옥시드 글리콜레이트의 XRPD
각도
2-세타 °		 d 값
옹스트롬		 강도
카운트		 강도
%
7.495 11.78525 29684 51
11.196 7.89645 22907 39.3
14.884 5.94733 58231 100
15.032 5.88902 37813 64.9
18.675 4.74765 13995 24
18.833 4.70819 10947 18.8
22.371 3.97094 3746 6.4
23.744 3.74433 2259 3.9
24.252 3.66704 1859 3.2

Claims (13)

  1. 화학식 (A)의 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 상기 화합물 (A) 또는 그것의 염의 용매화합물로서:
    Figure pct00004
    (A)
    , 알츠하이머 병; 주의; 불면증(wakefulness) 및 기억 장애; 정신병리의 인지 결핍; 특히 노인의 인지, 기분 및 각성(vigilance) 장애; 우울 또는 무력 상태; 파킨슨 병; 폐쇄성 수면 무호흡증; 레비소체 치매; 혈관성 치매; 현기증; 멀미; 비만; 당뇨병 및 대사 증후군; 수면 장애; 스트레스; 정신병 장애; 간질; 우울증; 허탈발작이 있거나 없는 기면증; 시상하부뇌하수체 분비 장애, 뇌 순환 및/또는 면역 체계; 파킨슨 병, 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 치매와 관련된 과도한 주간 졸음 및 피로와 같은 과도한 주간 졸음, 및/또는 건강한 인간의 야간 근무 촉진 또는 시간 변화에 대한 적응; 약물(substance), 특히 알코올 남용 장애; 약물 남용 금단 증후군의 예방; 주의력 결핍 장애; 뇌졸중 후 피로, 기분, 인지 및 각성 장애; 자폐증의 인지 장애; 만성 통증 및 만성 피로; 어린이 또는 성인의 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)의 주의 및 각성 장애 또는 추종 뇌혈관 사고로부터 선택된 인간 환자의 장애를 치료 및/또는 예방 용도를 위한 것이며, 상기 용도가 인간에서 상기 화합물 (A) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 상기 염 또는 상기 화합물 (A)의 용매화합물을 1일에 (화합물 (A)의 염기 형태에 대하여) 10 내지 90 ㎍를 포함하는 염기의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 화학식 (A)의 (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 상기 화합물 (A) 또는 그것의 염의 용매화합물.
  2. 청구항 1에 있어서, 수면장애는 불면증(insomnia), 수면 개시 및 유지 장애, 수면 분절(fragmentation), 사건수면, REM 수면 장애, 수면 장애성 호흡, 일주기성 부정맥, 허탈발작이 있거나 없는 기면증, 파킨슨 병, 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 치매와 관련된 과도한 주간 졸음과 같은 과도한 주간 졸음("수면발작" 포함)을 포함하는 화합물 (A).
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 화합물 (A)는 히드로클로라이드, 옥살레이트, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 디히드로브로마이드, 나프탈렌-1,5-디술포네이트, 술페이트, 에탄-1,2-디술포네이트, 시클라메이트, 톨루엔술포네이트, 파라톨루엔술포네이트, 티오시아네이트, 나이트레이트, 메탄술포네이트, 도데실술페이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 벤젠술포네이트, 디클로로아세테이트, 글리세로포스페이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 아스파테이트, 말레에이트, 포스페이트, 에탄술포네이트, 캄포-10-술포네이트, 글루타메이트, 알지네이트, 파모에이트, 2-옥소-글루타레이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 말로네이트, 겐티세이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 갈락타레이트, 시트레이트, 글루큐로네이트, 락토비오네이트, 4-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 세스퀴글리콜레이트, 글루코헵토네이트, 피로글루타메이트, 만델레이트, 말레이트, 히푸레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 락테이트, 올레에이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 글루타레이트, 신나메이트, 아디페이트, 세바케이트, 캄포레이트, 아세테이트, 카프로에이트, 니코티네이트, 이소부티레이트, 프로이오네이트, 카레이트, 라우레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 운데센-10-오에이트, 카프릴레이트, 오로테이트, 카르보네이트, 5-술포칼리실레이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 3-히드록시-2-나프토에이트와 같은 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 수화물, 에타놀레이트, 헤미에타놀레이트와 같은 용매화합물의 형태인 화합물 (A).
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (A)가 히드로클로라이드형의 형태인 화합물 (A) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (A)가 디히드로클로라이드 염의 형태인 화합물 (A) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (A)가 디히드로클로라이드의 사수화물 형태인 화합물 (A) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    인간 환자에게 투여하기 위한 1일 투여량이 1일에 (화합물 (A)의 염기 형태에 대하여) 20 내지 50 ㎍를 포함하는 화합물 (A) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    인간에게 투여하기 위한 1일 투여량이 1일에 (화합물 (A)의 염기 형태에 대하여) 30 내지 45 ㎍를 포함하는 화합물 (A) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A)가 1일 1회 또는 2일에 1회 투여되는 화합물 (A) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A)가 1일 1회 투여되는 화합물 (A) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A)가 경구 경로로 투여되는 화합물 (A) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A)가
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디히드로클로라이드 사수화물;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 옥살레이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 L-타르트레이트 및 그의 삼수화물;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파모에이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 푸마레이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파라-톨루엔술포네이트 및 그것의 세스테르티하이드레이트 (2.5)
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,5-나프탈렌디술포네이트, 및 그것의 헤미에타놀레이트 일수화물;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 포스페이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 브롬하이드레이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,2-에탄디술포네이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 술페이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디브롬하이드레이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 오로테이트 및 그것의 이수화물;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 5-술포살리실레이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1-히드록시-2-나프토에이트 및 그것의 일수화물;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 3-히드록시-2-나프토에이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 (세스퀴)글리콜레이트 및 그것의 일수화물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 (A).
  13. (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디히드로클로라이드 사수화물;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 L-타르트레이트 및 그것의 삼수화물;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파모에이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 푸마레이트;
    (3S4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 파라-톨루엔술포네이트 및 그것의 세스테르티하이드레이트 (2.5);
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,5-나프탈렌디술포네이트, 및 그것의 헤미에타놀레이트 일수화물;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 포스페이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 브롬하이드이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1,2-에탄디술포네이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 술페이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 디브롬하이드레이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 오로테이트 및 그것의 이수화물;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 5-술포살리실레이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 1-히드록시-2-나프토에이트 및 그것의 일수화물;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 3-히드록시-2-나프토에이트;
    (3S)-4-{4-[3-(3-메틸피페리딘-1일)프로폭시]페닐}피리딘 1-옥시드 (세스퀴)글리콜레이트 및 그것의 일수화물로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
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