BR112019019633A2

BR112019019633A2 - composto 1-óxido de (3s)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina, e composto

Info

Publication number: BR112019019633A2
Application number: BR112019019633A
Authority: BR
Inventors: Schwartz Jean-Charles; Lecomte Jeanne-Marie; Capet Marc; Labeeuw Olivier
Original assignee: Bioprojet Pharma
Priority date: 2017-03-21
Filing date: 2018-03-21
Publication date: 2020-04-14
Also published as: JP2020511551A; EP3378477A1; RU2019129447A; RU2019129447A3; RU2757996C2; LT3600315T; PT3600315T; DK3600315T3; US20200093738A1; PL3600315T3; IL269424B2; KR20190125354A; HRP20231568T1; ZA201906238B; RS64910B1; WO2018172432A1; ES2971063T3; CA3056710A1; IL269424B1; JP2023001210A

Abstract

a presente invenção refere-se a novos usos terapêuticos, que incluem administração sob baixa dosagem do ligante h3 com alta potência: 1-óxido de (3s)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina.

Description

“USO DE 1-ÓXIDO DE (3S)-4-{4-[3-(3-METILPIPERIDIN-1IL)PROPÓXI]FENIL}PIRIDINA, E COMPOSTO” [001] A presente invenção refere-se a novos usos terapêuticos, incluindo administração sob baixa dosagem de um ligante receptor de histamina H3 com alta potência.

[002] WO 2006/117609 descreve ligantes de histamina H3 não de imidazol da fórmula:

e seu uso para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central, tais como mal de Alzheimer; atenção; transtornos de memorização e vigília; déficits cognitivos em patologias psiquiátricas; transtornos em pessoas idosas; estados astênicos ou depressivos; mal de Parkinson; apneia do sono obstrutiva; demência com corpos de Lewy; demência vascular; vertigem; doenças do movimento; abuso de álcool e outras substâncias; dores crônicas; obesidade; diabete e síndrome metabólica; transtornos do sono; tensão; transtornos psicotrópicos; convulsões; depressão; narcolepsia; transtornos da secreção hipotálamo-hipofiseal, circulação cerebral e/ou sistema imunológico; e/ou para possibilitar trabalhos noturnos ou adaptação ao fuso horário em seres humanos saudáveis.

[003] WO 2006/117609 descreve que os mencionados ligantes são geralmente apropriados para administração a seres humanos de doses unitárias geralmente de 0,1 mg a 1000 mg por dia, preferencialmente de 1 a 500 mg administrados uma a quatro vezes por dia e, de preferência ainda maior, de 10 mg a 300 mg, duas vezes por dia.

[004] De forma similar, pitolisante, outro agonista H3 não de imidazol autorizado para o tratamento de narcolepsia, é comercializado em formas de dosagem unitária (pastilhas revestidas) de 4,5 mg a 18 mg. A dose terapêutica

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2/45 ideal autorizada pode ser de até 36 mg por dia.

[005] De forma geral, deseja-se identificar possíveis drogas que sejam as mais potentes possíveis. Potência mais alta é geralmente associada a alta seletividade para o alvo, riscos mais baixos de ligações indesejadas e, portanto, maior segurança clínica.

[006] É, portanto, desejável identificar possíveis drogas que sejam tão potentes quanto possível e possuam as doses eficazes mais baixas possíveis.

[007] Dentre os ligantes H3 descritos em WO 2006/117609 e, apesar das doses descritas de ligantes H3, os inventores agora descobriram que

1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina da fórmula:

(A) denominado no presente “composto (A)” exibe inesperadamente um perfil notável que permite, portanto, doses eficazes substancialmente baixas.

[008] Segundo primeiro objeto, a presente invenção refere-se, portanto, a 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina da fórmula (A):

JT π (A) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mencionado composto (A) ou de seus sais, para uso para o tratamento e/ou prevenção, em pacientes humanos, de doenças selecionadas a partir de mal

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3/45 de Alzheimer; atenção; transtornos de memorização e vigília; déficits cognitivos em patologias psiquiátricas; transtornos cognitivos, do humor e vigília, particularmente em pessoas idosas; estados astênicos ou depressivos; mal de Parkinson; apneia do sono obstrutiva; demência com corpos de Lewy; demência vascular; vertigem; doenças do movimento; obesidade; diabete e síndrome metabólica; distúrbios do sono; tensão; transtornos psicotrópicos; epilepsia; depressão; narcolepsia com ou sem cataplexia; transtornos de abuso de substâncias, notadamente abuso de álcool; prevenção de síndromes de abstinência de abuso de substâncias; transtornos cognitivos em autismo; dores crônicas e fadiga crônica; transtornos cognitivos e de vigilância, humor e fadiga pós-derrame; transtornos de atenção e vigilância de TDAH (transtorno de déficit de atenção e hiperatividade) em crianças ou adultos, ou após acidentes vasculares cerebrais; transtornos da secreção hipotálamo-hipofiseal, circulação cerebral e/ou sistema imunológico; sonolência diurna excessiva, tal como sonolência diurna excessiva e fadiga associadas a mal de Parkinson, apneia do sono obstrutiva ou demência; e/ou para possibilitar trabalhos noturnos ou adaptação ao fuso horário em seres humanos saudáveis;

em que o mencionado uso compreende a administração de (A) em seres humanos em dose de 10 a 90 pg por dia (com relação ao composto (A) na forma da base).

[009] É também descrito no presente um método de prevenção e/ou tratamento dos transtornos acima, que compreende a administração de composto (A) em dose de 10 a 90 pg por dia (com relação ao composto (A) na forma da base), com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, a pacientes dele necessitados.

[0010] Segundo uma realização, o uso destina-se ao tratamento e/ou prevenção de transtornos do sono, tais como insônia, transtornos de início e manutenção do sono, fragmentação do sono, parassonias, transtorno do

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4/45 sono REM, distúrbio respiratório do sono, disritmia circadiana, narcolepsia com ou sem cataplexia, sonolência diurna excessiva (incluindo “ataques de sono”), tais como fadiga ou sonolência diurna excessiva associada a mal de Parkinson, apneia do sono obstrutiva ou demência. Outro uso destina-se ao tratamento e/ou prevenção de transtornos de abuso de substâncias, notadamente abuso de álcool. Outro uso destina-se ao tratamento e/ou prevenção de transtornos do humor, cognitivos e de vigilância associados a derrame. Outro uso destinase ao tratamento e/ou prevenção de transtornos cognitivos e de atenção em TDAH ou após acidentes vasculares cerebrais.

[0011] Segundo uma realização, o composto (A) encontra-se na forma de sua base, conforme ilustrado na fórmula (A). Alternativamente, o composto (A) pode apresentar-se na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrato, oxalato, dicloridrato, bromidrato, dibromidrato, naftaleno-1,5-dissulfonato, sulfato, etano-1,2-dissulfonato, ciclamato, toluenossulfonato, paratoluenossulfonato, tiocianato, nitrato, metanossulfonato, dodecilsulfato, naftaleno-2-sulfonato, benzenossulfonato, dicloroacetato, glicerofosfato, 2-hidroxietanossulfonato, aspartato, maleato, fosfato, etanossulfonato, canfor-10-sulfonato, glutamato, alginato, pamoato, 2oxoglutarato, 1-hidróxi-2-naftoato, malonato, gentisato, salicilato, tartarato, fumarato, galactarato, citrato, glucuronato, lactobionato, 4-aminossalicilato, glicolato, sesquiglicolato, gluco-heptonato, piroglutamato, mandelato, malato, hipurato, formato, gluconato, lactato, oleato, ascorbato, benzoato, succinato, 4acetamidobenzoato, glutarato, cinamato, adipato, sebacato, canforato, acetato, caproato, nicotinato, isobutirato, propionato, caprato, laurato, palmitato, estearato, undecen-10-oato, caprilato, orotato, carbonato, 5-sulfossalicilato, 1hidróxi-2-naftoato, 3-hidróxi-2-naftoato e/ou solvatos, tais como hidratos, etanolato e semietanolato.

[0012] Consequentemente, a expressão “composto (A)”, da forma

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5/45 utilizada no presente, também designa seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos do mencionado composto da fórmula (A) ou seus sais, a menos que especificado em contrário. É particularmente mencionado o sal de cloridrato.

[0013] A expressão “composto (A) na forma de base” corresponde ao composto (A) conforme ilustrado acima.

[0014] Segundo uma realização, o Composto (A) pode apresentarse na forma dos sais farmaceuticamente aceitáveis a seguir:

tetra-hidrato dicloridrato	1 -óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-
metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina; oxalato 1 -óxido de	(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -
il)propóxi]fenil}piridina; L-tartarato 1 -óxido de	(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -
il)propóxi]fenil}piridina e seu tri-hidrato; pamoato 1 -óxido de	(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -
il)propóxi]fenil}piridina; fumarato 1-óxido de	(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -
il)propóxi]fenil}piridina; paratoluenossulfonato 1	-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-

metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina e seu sesterc-hidrato (2.5);

1,5-naftalenodissulfonato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina e seu mono-hidrato semietanolato;

fosfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

bromidrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

1,2-etanodissulfonato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina;

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6/45 sulfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

dibromidrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

orotato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina e seu di-hidrato;

5-sulfossalicilato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

1-hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina e seu mono-hidrato;

3-hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina; e (sesqui)glicolato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina e seu mono-hidrato.

[0015] Segundo uma realização, encontra-se na forma de tetrahidrato do dicloridrato de composto (A).

[0016] O tetra-hidrato de composto (A) é estável para umidade relativa que varia de pelo menos 30% a 70%, o que é uma propriedade aprimorada em comparação com a natureza higroscópica do dicloridrato descrito anteriormente. O tetra-hidrato de composto (A) também é estável para temperaturas que variam de 20 °C a 40 °C.

[0017] O tetra-hidrato de composto (A) exibe uma ou mais das características a seguir.

[0018] Segundo uma realização, a forma de tetra-hidrato de composto (A) exibe pico de fusão de cerca de 191 °C quando medido por meio do método de tubo capilar.

[0019] Segundo outra realização, análise por meio de calorimetria de varredura diferencial exibe dois eventos endotérmicos com início a cerca de

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7/45 °C e 83 °C, que correspondem à perda de quatro moléculas de água; último evento é observado com início a cerca de 191 °C.

[0020] Segundo outra realização, o teor de água do tetra-hidrato de composto (A) é de 14 a 16%, geralmente cerca de 15,3±0,7% em peso.

[0021] Segundo uma realização, a forma de tetra-hidrato de composto (A) exibe uma ou mais das linhas de difratograma de raio X de pó descritas abaixo:

Ângulo (° 2-Teta)	Valor d (Angstrom)	Intensidade (contagem)	Intensidade relativa (%)
5,1	17,5	476	20,9
9,7	9,1	998	43,8
10,2	8,7	438	19,2
11,1	8,0	312	13,7
12,5	7,1	2276	100
13,1	6,8	517	22,7
14,6	6,1	700	30,8
15,2	5,8	624	27,4
15,8	5,6	375	16,5
16,5	5,4	1051	46,2
17,4	5,1	275	12,1
18,2	4,9	553	24,3
19,0	4,7	698	30,7
19,5	4,6	969	42,6
20,5	4,3	555	24,4
21,0	4,2	374	16,4
22,0	4,1	1000	43,9
22,5	3,9	446	19,6
23,7	3,8	467	20,5
24,3	3,7	588	25,8
24,8	3,6	1386	60,9
25,2	3,5	408	17,9
26,2	3,4	1352	59,4
26,7	3,3	370	16,3
27,2	3,3	292	12,8
27,5	3,2	336	14,8
28,4	3,1	1058	46,5
29,5	3,0	527	23,2

[0022] Mais especificamente, os picos a seguir:

2-teta (°)	d (Angstroms)
9,7	9,1

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8/45

2-teta (°)	d (Angstroms)
12,5	7,1
14,6	6,1
15,2	5,8
16,5	5,4
19,0	4,7
19,5	4,6
22,0	4,1
24,3	3,7
24,8	3,6
26,2	3,4
28,4	3,1

[0023] Demonstrou-se que a forma de tetra-hidrato do sal de cloridrato de composto (A) é muito estável.

[0024] O tetra-hidrato do dicloridrato de composto (A) pode ser preparado por meio de métodos habituais, tais como em solubilização a partir de um solvente por meio de concentração, adição de antissolvente e/ou redução das temperaturas.

[0025] Segundo uma realização, o tetra-hidrato do sal de dicloridrato de composto (A) pode ser preparado por meio de um processo que compreende as etapas de:

dissolução do dicloridrato de (A) em água;

concentração até a separação do sólido; e secagem do sólido até teor final de água de 15,3±0,7% em peso.

[0026] Alternativamente, o tetra-hidrato do dicloridrato de (A) pode ser preparado conforme segue:

adição de ácido clorídrico aquoso à base (A);

adição de acetona;

semeadura até a separação do sólido;

filtragem; e secagem do sólido até teor final de água de 15,3±0,7% em

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9/45 peso.

[0027] Segundo uma realização, a dose diária de composto (A) para administração a seres humanos é de 20 a 50 pg por dia, preferencialmente 30 a 45 pg da base por dia (com relação ao composto (A) na forma da base).

[0028] Segundo outra realização, o método de acordo com a presente invenção pode compreender a administração das mencionadas doses do composto (A) sob frequência de uma vez a cada três dias, uma vez a cada dois dias ou uma vez por dia. Preferencialmente, a administração pode ter lugar uma vez por dia.

[0029] Deve-se compreender que a dose de acordo com a presente invenção é a dose cumulativa de cada dose de administração fornecida em um dia.

[0030] A identificação desses pacientes necessitados de tratamento de doenças e condições descritas no presente encontra-se bem dentro da capacidade e do conhecimento dos técnicos no assunto. Os médicos com conhecimento do assunto podem identificar facilmente, utilizando exames clínicos, exames físicos, exames genéticos e histórico médico/familiar, os pacientes necessitados desse tratamento.

[0031] Os níveis reais de dosagem do composto da fórmula (A) de acordo com a presente invenção podem variar, de forma a obter uma quantidade de ingrediente ativo que seja eficaz para obter reação terapêutica desejada para uma composição e método de administração específicos. O nível de dosagem selecionado depende, portanto, do efeito terapêutico desejado, da via de administração, da duração desejada do tratamento e de outros fatores, tais como a condição do paciente.

[0032] A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser facilmente determinada pelo médico de diagnóstico em atendimento, como técnico no

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10/45 assunto, utilizando métodos convencionais e observando os resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Ao determinar a quantidade terapeuticamente eficaz, diversos fatores são considerados pelo médico de diagnóstico em atendimento, incluindo, mas sem limitações: espécie de paciente; seu tamanho, idade e saúde geral; a doença específica envolvida; o grau de envolvimento ou severidade da doença; a reação do paciente individual; o composto específico administrado; o modo de administração; a característica de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem selecionado; o uso de medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.

[0033] A quantidade de composto (A) necessária para atingir o efeito biológico desejado variará, dependendo de uma série de fatores, que incluem a dosagem da droga a ser administrada, tipo de doença, estado da doença do paciente e via de administração.

[0034] Em termos gerais, a dosagem preferida da droga a ser administrada provavelmente depende de variáveis como o tipo e a extensão da progressão da doença ou distúrbio, estado de saúde geral do paciente específico, eficácia biológica relativa do composto selecionado, formulação do excipiente do composto e sua via de administração. A dose diária do composto (A) é geralmente de menos de 90 pg (com relação à base) por dia por paciente.

[0035] Segundo realização adicional, o método de acordo com a presente invenção também compreende a administração de um ou mais ingredientes ativos adicionais, selecionados a partir de drogas anti-Parkinson tais como levodopa, ropinorol, lisurida, bromocriptina, pramixepol ou selecionados a partir de drogas antinarcolépticas ou alegadamente antinarcolépticas de outra classe, incluindo modafinil.

[0036] O composto (A) pode ser formulado em composições farmacêuticas por meio de mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

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11/45 [0037] As composições podem ser convenientemente administradas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica, conforme descrito, por exemplo, em Flemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^â ed.; Gennaro, A. FL, Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadélfia, PA, 2000.

[0038] O composto (A) pode ser administrado por meio de várias vias de administração, tais como oral; parenteral, incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa; sublingual, tópica; local; intratraqueal; intranasal; transdérmica ou retal, em que o ingrediente ativo é combinado com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável em composição farmacêutica.

[0039] Segundo outro objeto, a presente invenção também se refere, portanto, à composição farmacêutica que compreende composto (A) e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento e/ou prevenção dos transtornos acima, em que o composto (A) é administrado em dose de 10 a 70 pg por dia (com relação ao composto (A) na forma da base).

[0040] Para aplicação tópica, as composições de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas como cremes, géis, pomadas ou loções.

[0041] Particularmente, as formulações apropriadas para administração parenteral são estéreis e incluem emulsões, suspensões, soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas, que podem conter agentes formadores de suspensão, agentes espessantes e antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica e possuem pH adequadamente ajustado, com o sangue do paciente desejado.

[0042] Segundo a presente invenção, a administração oral do composto ou composição em formulação apropriada é convenientemente utilizada. Formulações que são apropriadas para administração oral a

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12/45 pacientes incluem unidades discretas, tais como cápsulas, como gelatina mole ou dura, e pastilhas, cada qual contendo uma quantidade previamente determinada do composto da fórmula (A). Elas também incluem pó; grânulos; soluções ou suspensões em líquido aquoso ou líquido não aquoso; emulsão líquida de óleo em água ou emulsão líquida de água em óleo.

[0043] “Farmacêutico” ou “farmaceuticamente aceitável” indica entidades moleculares e composições que não produzem reação adversa, alérgica ou outra contrária quando administradas a animais ou seres humanos, conforme apropriado.

[0044] Da forma utilizada no presente, “veículo, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui particularmente diluentes, adjuvantes, excipientes ou veículos. O uso desses ingredientes para substâncias ativas farmacêuticas é bem conhecido na técnica.

[0045] No contexto da presente invenção, o termo “tratar” ou “tratamento”, da forma utilizada no presente, indica reversão, alívio, inibição da progressão ou prevenção do distúrbio ou condição a que se aplica esse termo, ou um ou mais sintomas desse distúrbio ou condição.

[0046] “Quantidade terapeuticamente eficaz” indica quantidade de composto/medicamento de acordo com a presente invenção, eficaz na produção do efeito terapêutico desejado.

[0047] Segundo a presente invenção, o termo “paciente” ou “paciente dele necessitado” destina-se a indicar mamífero humano ou não humano afetado ou propenso a ser afetado pelos distúrbios acima. Preferencialmente, o paciente é ser humano.

[0048] O composto (A) pode ser administrado em formas de dosagem unitária, em que a expressão “dose unitária” indica uma única dose que é capaz de ser administrada a pacientes e pode ser facilmente manipulada e embalada, permanecendo como dose unitária física e quimicamente estável que

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13/45 compreende o próprio composto ativo, ou como composição farmaceuticamente aceitável.

[0049] As formas de dosagem unitária apropriadas compreendem as formas orais; as formas sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular e intranasal, por meio de inalação, as formas tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa e retal e os implantes.

[0050] A dose diária de 10 a 90 pg de acordo com a presente invenção pode ser atingida por meio da administração de metade de uma forma de dosagem unitária, uma única forma de dosagem unitária ou duas ou mais formas de dosagem unitárias, de acordo com a forma de dosagem unitária comercializada, a dose diária a ser administrada e a frequência de administração prescrita pelo praticante da medicina.

[0051] Alguns sais de composto (A) são inovadores. Segundo outro objeto, a presente invenção também se refere aos próprios compostos a seguir:

tetra-hidrato dicloridrato	1 -óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-
metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina; L-tartarato 1 -óxido de	(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -
il)propóxi]fenil}piridina e seu tri-hidrato; pamoato 1 -óxido de	(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -
il)propóxi]fenil}piridina; fumarato 1-óxido de	(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -
il)propóxi]fenil}piridina; paratoluenossulfonato 1	-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-

metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina e seu sesterc-hidrato (2.5);

fosfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 124/163

14/45 il)propóxi]fenil}piridina;

sulfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

[0052] São fornecidos os exemplos a seguir de realizações ilustrativas e não limitadoras da presente invenção.

Exemplos

Exemplo 1 [0053] Resultados de PK em seres humanos:

[0054] Atingiu-se Cmax de Composto (A) administrado oralmente uma vez por dia em doses de 60 ou 90 pg em cerca de 2,5 a 3,5 h após a administração no Dia 1 e no Dia 10 com média de 121 e 171 pg/ml após uma única dose e 172 e 344 pg/ml após dose repetida de 60 e 90 pg,

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15/45 respectivamente.

[0055] A atividade de Composto (A) sob vigilância em dose baixa de 30 pg por dia foi evidenciada por atraso no adormecer ao ir para a cama à noite, enquanto tratamento repetido a 90 pg uma vez por dia por dez dias gerou um pouco de insônia.

[0056] A ti/2 média foi de cerca de 33 h, determinada no Dia 10 após diversas administrações. A liberação total no corpo (Clss/F) foi reduzida em 65% e 74% após dosagem repetida com 60 e 90 pg de Composto (A), respectivamente. Os níveis em soro de Composto (A) após a administração de dose de 60 pg foram mais altos após dosagem repetida (Dia 10) que após uma única dose (Dia 1), conforme indicado em Cmax 42% mais alta e AUCo-24h 73% mais alta. O percentual de acúmulo após administração repetida foi mais notável para a dose de 90 pg com Cmax 101% mais alta e AUCo-24h 113% mais alta.

[0057] Com base em razões normalizadas para a dosagem de Cmax e AUCo-24h médias, a exposição ao soro de Composto (A) em voluntários humanos apresentou tendência a aumentar acima do proporcional à dose entre 60 e 90 pg uma vez por dia entre o Dia 1 e o Dia 10.

[0058] Estado estável é aparentemente atingido após 7 a 8 dias de tratamento com a dose de 60 pg.

Exemplo 2 [0059] Determinação da dose ativa de Composto (A):

[0060] A atividade terapêutica de drogas agonistas inversas/antagonistas de receptores de H3 histamina pode ser prevista por meio da avaliação do grau de ocupação do seu alvo no cérebro, ou seja, o receptor de H3.

[0061] Esta ocupação de drogas pode ser medida de forma confiável em seres humanos por meio do seu deslocamento da ligação de uma

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16/45 sonda radioativa seletiva, marcada com radioisótopo com meia vida curta, como 11-C. Desta forma, a formação de imagens de PET permite medição não invasiva da ocupação de receptores. O processo de formação de imagens exige a injeção de um radiorrastreador emissor de positrons que se liga ao receptor, seguida pela medição dessa ligação utilizando o rastreador de PET. Foram desenvolvidos radioligantes seletivos para o receptor de H3, dentre os quais [¹¹C]GSK189254 é um antagonista receptor de H3 histamina com alta afinidade. Ele possui boa penetração no cérebro e meia vida terminal de 1,6 + 0,4 horas. Este rastreador vem sendo utilizado recentemente para caracterizar a ocupação em reação à dosagem de antagonistas de H3 histamina inovadores, que fornecem a validação da capacidade de [¹¹C]-GSK189254 de medir receptores de H3 em seres humanos utilizando PET (Ashworth, S. et al, Evaluation of 11C-GSK189254 as a novel radioligand for the H3 receptor in humans using PET, J. Nucl. Med., 2010, 51 (7): págs. 1021-9).

[0062] Este método permite prever a dose terapêutica de um novo antagonista/agonista inverso receptor de H3 em duas etapas: (1) é determinado o grau de ocupação de receptor associado à dose que garante a eficácia terapêutica de uma droga conhecida A; e (2) é avaliada a dose da nova droga B que garante a mesma ocupação de receptor de A à dose terapêutica.

[0063] Esta estratégia foi aplicada por meio de comparação da ocupação de H3R em voluntários saudáveis que recebem pitolisante, um agonista inverso de H3R aprovado e comercializado, à sua dose terapêutica oral máxima de 40 mg para ocupação por Composto (A) administrado em diversas dosagens.

[0064] Concluiu-se que a ocupação de H3R após 40 mg de pitolisante em seis voluntários saudáveis era de 82,33 ± 8,71%.

[0065] Conforme exibido abaixo, encontrou-se ocupação de H3R muito próxima em dose de 60 pg de Composto (A) e, em dose de 30 pg de

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Composto (A), ainda estava presente grau muito alto de ocupação, particularmente após tratamento repetido uma vez por dia por dez dias ao atingir-se estado estável.

Dose de composto (A)	Percentual de ocupação de H3R ± desvio padrão
tmax (3h)	Geral (24h)
30 pg uma vez	- 70,75 ±2,94	-46,50 ±12,71
60 pg uma vez	-82,00 ±2,60
60 pg repetida	-87,25 ±3,6	-75,50 ±2,6

[0066] Como os testes de reação à dosagem de pitolisante indicam atividade terapêutica em diversas patologias (narcolepsia, sonolência diurna excessiva associada a mal de Parkinson ou apneia do sono obstrutiva) em doses orais de 20 a 40 mg, os resultados acima levam à conclusão de que a dose terapêutica do Composto (A) é de cerca de 30 a 60 pg. Este último composto parece, portanto, cerca de 1000 vezes mais potente que a droga pitolisante comercializada.

[0067] Os pontos de fusão são determinados em aparelho de ponto de fusão capilar Büchi.

[0068] Espectros de NMR de prótons são registrados em um instrumento NMR de 400 MHz Varian. As alterações químicas δ são expressas em ppm. As abreviações a seguir são utilizadas para indicar padrões de sinais: s = isolado, d = dupla, t = trio, q = quádruplo, m = múltiplo, ms = massivo. Os espectros registrados são consistentes com as estruturas propostas.

[0069] Espectros infravermelhos (faixa de 4000-450 cnr¹) são registrados em um FT-IR Nicolet 380 da THERMO Electron Corporation equipado com um sistema de reflexão total atenuada. Os comprimentos de onda são em cm’¹.

Exemplo 3 [0070]Tetra-hidrato dicloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

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18/45 [0071] Cloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilipiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina (210 g) e água (200 g) são carregados em um recipiente de evaporação. A temperatura do banho em sistema de evaporação é definida em cerca de 40 °C e a mistura é agitada até a dissolução de todo o precipitado. A água é evaporada até que o produto se separe na forma de sólido.

[0072] O recipiente de evaporação que contém o produto é transferido para um secador de bandeja a vácuo e o produto é seco a 30 °C. O produto é transferido do recipiente de evaporação para o recipiente de secagem real e a secagem prossegue a 30 °C até que o teor de água do produto seja de 15,3±0,5% em peso.

Exemplo 4 [0073] Tetra-hidrato dicloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

[0074] São carregados acetona (10 kg) e 1-óxido de (3S)-4-{4-[3(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina (2,5 kg). A temperatura é definida em 30-40 °C. A mistura é agitada até a dissolução de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina, filtrada através de filtro de pressão e concentrada. Adiciona-se uma solução de ácido clorídrico (32%, 1,84 kg, 2,1 equivalentes) em água (2 kg). A temperatura é definida em 22-30 °C e adiciona-se acetona (6 a 7 I). Após a semeadura, adiciona-se acetona até a quantidade total de 20 kg a 22-30 °C. A suspensão é agitada a 18-24 °C por 12 horas e filtrada. O aglomerado é enxaguado com uma mistura de acetona (3,5 kg) e água (240 g). O produto é seco em secador de bandeja a vácuo com fluxo de nitrogênio (Tmax = 30 °C) até que o teor de água seja de 15,0-16,5% em peso.

Exemplo 5 [0075] Base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina:

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19/45 [0076] Dicloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina é tratado com acetato de etila, água, hidróxido de sódio concentrado e carbonato de potássio para liberar a base. As fases são filtradas através de uma almofada de celite e decantadas. A fase orgânica é lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar base de 1 -óxido de (3S)-4-{4-[3(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina. A base bruta é mantida em refluxo em di-isopropil éter e mantida em cristalização à temperatura ambiente. O sólido obtido é filtrado e seco a 40 °C a vácuo por dois dias para gerar base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina pura na forma de sólido branco, que se funde a 91 °C.

[0077] NMR 1H (DMSO-d6): 8,17 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,90-1,70 (ms, 3H), 1,65-1,35 (ms, 5H), 0,85-0,75 (ms, 4H).

[0078] IR (faixas principais): 2929, 2766, 1606, 1473, 1465, 1241, 1177, 1061, 1029, 822, 569, 515.

Exemplo 6 [0079] Oxalato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina:

[0080] Base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina é dissolvida em acetona e tratada com uma solução de um equivalente de ácido oxálico em acetona. A suspensão branca obtida é agitada por 15 horas à temperatura ambiente, filtrada, enxaguada com acetona e seca a 40 °C a vácuo por dois dias para gerar oxalato 1 -óxido de (3S)-4-{4-[3(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido embranquecido que se funde a 102 °C.

[0081] NMR 1H (D₂O): 8,12 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,70 (t,

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Η), 2,43 (t, 1 Η), 2,150 (m, 2Η), 1,85-1,50 (ms, 4H), 0,98 (m, 1H), 0,79 (s, 3H).

[0082] IR (faixas principais): 2963, 2501, 1704, 1602, 1470, 1449, 1409, 1391, 1287, 1256, 1225, 1169, 1052, 826, 815, 766, 695, 574, 449.

Exemplo 7 [0083] Tri-hidrato L-tartarato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

[0084] Base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina é dissolvida em acetona e tratada com uma solução de um equivalente de ácido L-tartárico em etanol. A suspensão branca obtida é sonicada e agitada em seguida por 15 horas à temperatura ambiente, filtrada, enxaguada com etanol e seca a 45 °C a vácuo por 15 horas para gerar trihidrato L-tartarato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido branco que se funde a 86 °C.

[0085] NMR 1H (D₂O): 8,19 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,75 (t, 1H), 2,45 (t, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,89-1,61 (ms, 4H), 1,05 (m, 1H), 0,84 (s, 3H).

[0086] IR (faixas principais): 2982, 2882, 2500, 1650, 1600, 1470, 1260, 1213, 1114, 1070, 1046, 883, 674, 576, 477.

Exemplo 8 [0087] Pamoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina:

[0088] Base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina e um equivalente de ácido pamoico são colocados em refluxo em etanol. A suspensão amarela obtida é agitada por 15 horas à temperatura ambiente e filtrada. O sólido (que contém excesso de ácido) é mantido em refluxo em etanol, filtrado ainda quente e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e dissolvido em seguida em quantidade mínima de etanol

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21/45 quente. Metil terc-butil éter é adicionado para induzir a precipitação do sal. Após agitação à temperatura ambiente por dois dias, filtragem, enxágue com metil terc-butil éter e filtragem, o sólido é seco a 45 °C a vácuo por 15 horas para gerar pamoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido amarelo que se funde a 179 °C.

[0089] NMR 1H (DMSO-d6): 8,24 (s, 2H), 8,17 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 7,71-7,65 (ms, 6H), 7,18 (m, 2H), 7,06-7,01 (ms, 4H), 4,69 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 2,77 (t, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,85-1,61 (ms, 4H), 1,07 (m, 1H), 0,88 (s, 3H). Os sinais faltantes são ocultos por picos de solvente deuterados.

[0090] IR (faixas principais): 2984, 2500, 1644, 1567, 1510, 1445, 1392, 1354, 1214, 1196, 810, 751,596, 482, 401.

Exemplo 9 [0091] Fumarato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina:

[0092] Base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina é dissolvida em acetona quente e tratada com uma solução de um equivalente de ácido fumárico em acetona quente. A goma branca obtida é mantida em refluxo e agitada em seguida por 15 horas à temperatura ambiente para gerar um sólido branco. Após filtragem, enxágue com acetona e secagem a 45 °C a vácuo por 15 horas, obtém-se fumarato 1óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido branco que se funde a 135 °C.

[0093] NMR 1H (DMSO-d6): 8,18 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,53 (s, 2H), 4,04 (t, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,06-1,85 (ms, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,70-1,50 (ms, 3H), 1,49 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,82 (s, 3H).

[0094] IR (faixas principais): 3161, 2500, 1713, 1656, 1574, 1470, 1403, 1339, 1257, 1235, 1144, 1110, 1038, 983, 918, 840, 790, 756, 627, 573,

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454.

Exemplo 10 [0095] Sesterc-hidrato paratoluenossulfonato 1-óxido de (3S)-4-{4[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]feniIJpiridina (2.5):

[0096] Uma suspensão de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina em água é tratada com uma solução de um equivalente de ácido paratoluenossulfônico em água. A fase homogênea resultante é liofilizada e mantida em evolução à temperatura ambiente em ar aberto por dois dias para gerar sesterc-hidrato paratoluenossulfonato 1 -óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido esbranquiçado que se funde a 201 °C.

[0097] NMR 1H (D₂O): 8,10 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,85-1,50 (ms, 4H), 1,00 (m, 1H), 0,79 (s, 3H).

[0098] IR (faixas principais): 2541, 2353, 1651, 1601, 1469, 1402, 1284, 1224, 1205, 1163, 1119, 1030, 1007, 943, 850, 820, 680, 628, 559, 521, 487.

Exemplo 11 [0099] Semietanolato mono-hidrato 1,5-naftalenodissulfonato 1óxido de (3 S)-4-{4-[3-(3-meti Ipi peridi n-1 -il)propóxi]feniI}piridina:

[00100] Uma solução de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina em etanol é tratada com uma solução de um equivalente de ácido 1,5-naftaleno dissulfônico em etanol. A suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente por 15 horas, filtrada, enxaguada com etanol e seca a 40 °C a vácuo por dois dias para gerar semietanolato mono-hidrato 1,5-naftalenodissulfonato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido branco que se funde

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23/45 a 276 °C.

[00101] NMR 1H (D₂O): 8,65 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,64 (t, 1H), 2,36 (t, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,801,50 (ms, 4H), 0,95 (m, 1H), 0,77 (s, 3H).

[00102] IR (faixas principais): 3026, 1601, 1487, 1416, 1261, 1213,1114,1030, 983, 806, 764, 665, 609, 580, 526, 502.

Exemplo 12 [00103] Fosfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina:

[00104] Uma suspensão de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina em água é tratada com um equivalente de ácido fosfórico a 85% em água. A fase homogênea resultante é liofilizada e mantida em evolução à temperatura ambiente em ar aberto por dois dias para gerar fosfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido branco que se funde a 116 °C.

[00105] NMR 1H (D2O): 8,11 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,43 (t, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85-1,50 (ms, 4H), 0,99 (m, 1H), 0,79 (s, 3H).

[00106] IR (faixas principais): 2975, 2883, 2398, 2351, 1603, 1470, 1259, 1216,1046, 932, 871,812, 524, 502, 485, 450.

Exemplo 13 [00107] Bromidrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin1 -il)propóxi]feni I} piridina:

[00108] Uma solução de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina em tetra-hidrofuran é tratada com um equivalente de ácido bromídrico a 48% em água. A suspensão resultante é

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24/45 agitada à temperatura ambiente por 15 horas, concentrada sob pressão reduzida e sofreu azeotropo com etanol por duas vezes para gerar um sólido pegajoso. Diluição em acetonitrila quente, concentração sob pressão reduzida e secagem a 40 °C a vácuo por dois dias geram bromidrato 1 -óxido de (3S)-4{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido branco que se funde a 76 °C.

[00109] NMR 1H (D₂O): 8,15 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,85-1,55 (ms, 4H), 1,05 (m, 1H), 0,82 (s, 3H).

[00110] IR (faixas principais): 3390, 2930, 2633, 2541,2360, 1604, 1469, 1227, 1173, 1054, 1029, 945, 821,568, 518, 487.

Exemplo 14 [00111] 1,2-Etanodissulfonato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

[00112] Uma suspensão de base 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina em água é tratada com uma solução de um equivalente de ácido 1,2-etanodissulfônico em água. A fase homogênea resultante é liofilizada e mantida em evolução à temperatura ambiente no ar aberto por dois dias para gerar um sólido higroscópico. Trituração em tetrahidrofuran, filtragem e secagem a 40 °C a vácuo por dois dias geram 1,2etanodissulfonato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido bege que se funde a 155 °C.

[00113] NMR 1H (D2O): 8,16 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,45 (t, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,85-1,55 (ms, 4H), 1,02 (m, 1H), 0,81 (s, 3H).

[00114] IR (faixas principais): 3390, 2944, 2726, 2355, 1600,

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1472, 1218, 1166, 1131, 1022, 997, 823, 760, 544, 524, 500.

Exemplo 15 [00115] Sulfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina:

[00116] Uma suspensão de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina em água é tratada com um equivalente de 5N ácido sulfúrico aquoso. A fase homogênea resultante é liofilizada e mantida em evolução à temperatura ambiente em ar aberto por duas horas para gerar sulfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido esbranquiçado que se funde a 71 °C.

[00117] NMR 1H (D₂O): 8,14 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,85-1,55 (ms, 4H), 1,03 (m, 1H), 0,82 (s, 3H).

[00118] IR (faixas principais): 3377, 2931,2357, 1604, 1470, 1285, 1229, 1174, 1027, 945, 821,602, 568, 518, 487.

Exemplo 16 [00119] Dibromidrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

[00120] Uma solução de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina em etanol é tratada com dois equivalentes de ácido bromídrico aquoso a 48% em água. A solução resultante é precipitada com acetato de etila e agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Após filtragem, enxágue com acetato de etila e secagem a 40 °C a vácuo por 15 horas, obtém-se dibromidrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido esbranquiçado que se funde a 215 °C.

[00121] NMR 1H (D2O): 8,24 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,67 (d,

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2H), 7,03 (d, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,50 (t, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,90-1,60 (ms, 4H), 1,08 (m, 1H), 0,87 (s, 3H).

[00122] IR (faixas principais): 2930, 2632, 2352, 1601, 1471, 1410, 1292, 1261, 1210, 1182, 1050, 945, 823, 704, 678, 625, 569, 502, 485.

Exemplo 17 [00123] Di-hidrato orotato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

[00124] Uma suspensão de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina em água é tratada com uma solução de um equivalente de ácido orótico em água. A fase homogênea resultante é liofilizada e mantida em evolução à temperatura ambiente em ar aberto por 24 horas para gerar di-hidrato orotato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido branco que se funde a 125 °C.

[00125] NMR 1H (D₂O): 8,14 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,85-1,55 (ms, 4H), 1,04 (m, 1H), 0,82 (s, 3H).

[00126] IR (faixas principais): 2957, 2789, 1667, 1633, 1605, 1472, 1409, 1355, 1285, 1226, 1176, 819, 765, 572, 539, 418.

Exemplo 18 [00127] 5-Sulfossalicilato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

[00128] Uma solução de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina em etanol é tratada com uma solução de um equivalente de di-hidrato de ácido 5-sulfossalicílico em etanol. A suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente por 20 horas, filtrada, enxaguada com etanol e seca a 45 °C a vácuo por 24 horas para gerar 5-sulfossalicilato 1

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27/45 óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido branco que se funde a 213 °C.

[00129] NMR 1H (D₂O): 8,13 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,851,55 (ms, 4H), 1,02 (m, 1H), 0,81 (s, 3H).

[00130] IR (faixas principais): 2963, 2671, 2556, 2358, 1667, 1602, 1471, 1366, 1290, 1240, 1164, 1149, 1117, 1021, 878, 771, 667, 584, 503.

Exemplo 19 [00131] Mono-hidrato 1-hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

[00132] Uma solução de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina em etanol é tratada com uma solução de um equivalente de ácido 1-hidróxi-2-naftoico em etanol e água. A fase homogênea resultante é liofilizada e mantida em evolução à temperatura ambiente em ar aberto por 24 horas para gerar mono-hidrato 1-hidróxi-2naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido bege que se funde a 140 °C.

[00133] NMR 1H (DMSO-d6): 8,18 (d, 2H), 8,15 (m, 1H), 7,75-7,65 (ms, 6H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85-1,60 (ms, 4H), 1,02 (m, 1H), 0,87 (s, 3H). Os sinais faltantes são ocultos por picos de solvente deuterados.

[00134] IR (faixas principais): 3500, 2356, 1609, 1580, 1471, 1402, 1367, 1313,1239, 1175, 1035, 984, 806, 774, 578, 491,447, 426.

Exemplo 20 [00135] 3-Hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 138/163

28/45 metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

[00136] Uma solução de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina em etanol é tratada com uma solução de um equivalente de ácido 3-hidróxi-2-naftoico em etanol. A fase homogênea resultante é concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo oleoso. Adiciona-se acetona em seguida e a solução é concentrada sob pressão reduzida para gerar um sólido amarelo. Quantidade mínima de acetona e uma gota de água são adicionadas e a suspensão resultante é sonicada e agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Filtragem, enxágue com acetona e secagem a vácuo a 45 °C por 24 horas geram 3-hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido esbranquiçado que se funde a 199 °C.

[00137] NMR 1H (DMSO-d6): 8,26 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,70-7,65 (ms, 4H), 7,56 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,13 (t, 1 H), 7,01 (d, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,85-1,60 (ms, 4H), 1,02 (m, 1H), 0,87 (s, 3H). Os sinais faltantes são ocultos por picos de solvente deuterados.

[00138] IR (faixas principais): 2931, 2355, 1645, 1603, 1519, 1464, 1446, 1351, 1238, 1173, 841,818, 739, 594, 577, 478.

Exemplo 21 [00139] Mono-hidrato sesquiglicolato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

[00140] Uma solução de base de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina em tetra-hidrofuran é tratada com uma solução de um equivalente de ácido glicólico em tetra-hidrofuran. A suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Filtragem, enxágue com tetra-hidrofuran e secagem a vácuo a 45 °C por 24 horas geram monohidrato sesquiglicolato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 139/163

29/45 il)propóxi]fenil}piridina na forma de sólido esbranquiçado que se funde a 82 °C.

[00141] NMR 1H (D₂O): 8,19 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,49 (t, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,90-1,60 (ms, 4H), 1,06 (m, 1H), 0,86 (s, 3H).

[00142] IR (faixas principais): 3258, 3102, 2930, 2356, 1603, 1470, 1411,1287, 1232, 1177, 1059, 947, 819, 696, 568, 509, 456.

Exemplo 22 [00143] Dados farmacocinéticos comparativos em camundongos:

[00144] Compostos foram administrados a camundongos suíços machos em dose de cerca de 1 mg de base/kg. Realizou-se amostragem em um período de 24 horas para plasma e cérebro. Os resultados são apresentados na Tabela 1 com normalização a 1 mg de base/kg.

Tabela 1 [00145] Dados farmacocinéticos dos compostos exemplificados:

	AUC (ng/mg*h)
Exemplo	Plasma	Cérebro
Exemplo 5	769	860
Exemplo 6	562	923
Exemplo 4	619	1039
Exemplo 7	447	814
Exemplo 8	587	952
Exemplo 9	448	882
Exemplo 10	718	862
Exemplo 11	453	812
Exemplo 12	350	630
Exemplo 13	395	565
Exemplo 14	438	676
Exemplo 15	466	639
Exemplo 16	357	474
Exemplo 17	389	529
Exemplo 18	400	513

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30/45

	AUC (ng/mg*h)
Exemplo	Plasma	Cérebro
Exemplo 19	393	528
Exemplo 20	388	467
Exemplo 21	348	484

[00146] Até certo ponto, os compostos exemplificados exibem taxas de absorção similares. As razões entre AUC dos exemplos e AUC do tetra-hidrato cloridrato são exibidas na Tabela 2. Todas as razões enquadram-se no intervalo de 0,6 a 1,2 que é relevante para similaridade com relação a erros experimentais associados ao teste.

Tabela 2 [00147] Comparação de AUC de plasma:

Exemplo	Razão
Exemplo 5	1,2
Exemplo 6	0,9
Exemplo 4	1,0
Exemplo 7	0,7
Exemplo 8	0,9
Exemplo 9	0,7
Exemplo 10	1,2
Exemplo 11	0,7
Exemplo 12	0,6
Exemplo 13	0,6
Exemplo 14	0,7
Exemplo 15	0,8
Exemplo 16	0,6
Exemplo 17	0,6
Exemplo 18	0,6
Exemplo 19	0,6
Exemplo 20	0,6
Exemplo 21	0,6

[00148] O resultado de pamoato (Exemplo 8) é surpreendente. Os sais de pamoato (embonato) são geralmente utilizados para preparar drogas de liberação lenta (vide, por exemplo, zypadhera/zyprexa relprevv, o pamoato de olanzapina que somente é administrado a cada duas a quatro semanas).

[00149] O Exemplo 8 exibe AUC similar e tempo similar para

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31/45 atingir Cmax em comparação com tetra-hidrato dicloridrato (Exemplo 4).

[00150] O composto A reivindicado no presente permite, portanto, baixa dosagem, independentemente dos seus sais e/ou solvatos.

Exemplo 23 [00151] XRPD de L-tartarato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-

metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:
Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
10,622	8,32195	1103	1,7
11,815	7,48397	65935	100
14,195	6,23436	21253	32,2
14,523	6,09411	2936	4,5
15,153	5,84212	1283	1,9
15,434	5,73636	804	1,2
16,086	5,50553	1990	3
16,205	5,46533	1154	1,7
16,543	5,35441	2062	3,1
16,731	5,2947	4284	6,5
18,055	4,90925	9130	13,8
18,695	4,74257	1523	2,3
19,319	4,59073	3270	5
19,675	4,50851	34400	52,2
20,425	4,34473	1578	2,4
21,416	4,14573	2992	4,5
22,083	4,02212	6703	10,2
22,785	3,89966	1791	2,7
23,396	3,79927	9372	14,2
23,634	3,76141	6562	10
24,514	3,62836	4959	7,5
24,614	3,61395	6019	9,1
24,985	3,56111	4404	6,7
25,261	3,52277	10605	16,1
26,032	3,42021	4443	6,7
26,383	3,37547	4383	6,6
27,058	3,29282	3008	4,6
27,855	3,20034	4765	7,2
28,226	3,15911	929	1,4
28,716	3,10633	815	1,2
31,766	2,81465	857	1,3

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32/45

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
30,996	2,88282	525	0,8

Exemplo 24 [00152] XRPD de pamoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
5,74	15,38566	5136	25,9
6,409	13,77904	4797	24,2
6,832	12,92799	4537	22,8
8,57	10,3099	3843	19,4
8,999	9,81895	4646	23,4
9,605	9,20102	13254	66,7
9,99	8,84695	8769	44,2
11,314	7,81432	6689	33,7
11,516	7,67772	7979	40,2
11,849	7,46299	3230	16,3
14,738	6,00572	15601	78,6
15,776	5,6129	11553	58,2
17,6	5,03509	2409	12,1
18,051	4,91034	2694	13,6
18,829	4,70924	3321	16,7
18,971	4,6741	4602	23,2
19,087	4,64614	5624	28,3
19,621	4,5207	4491	22,6
20,044	4,42624	19857	100
20,962	4,23449	3648	18,4
21,471	4,13528	2728	13,7
23,446	3,79125	6076	30,6
23,724	3,74742	11594	58,4
24,432	3,64041	2329	11,7
25,084	3,54727	4040	20,3
25,333	3,51291	3953	19,9
25,814	3,44857	4063	20,5
26,463	3,36542	9057	45,6
27,088	3,28922	4364	22
29,486	3,02694	2704	13,6
29,637	3,01185	3246	16,3
30,105	2,9661	6383	32,1
30,719	2,90813	2487	12,5

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 143/163

33/45

Exemplo 25 [00153] XRPD de fumarato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
7,379	11,97131	9660	42,2
10,544	8,38328	2567	11,2
10,821	8,16977	4686	20,5
11,069	7,98684	11911	52
11,442	7,72714	2661	11,6
12,41	7,12691	2199	9,6
12,642	6,99664	4495	19,6
12,893	6,86064	9427	41,1
13,265	6,66933	3425	14,9
14,807	5,97805	8722	38,1
15,243	5,80815	22909	100
16,761	5,28508	5012	21,9
17,523	5,05717	3554	15,5
17,629	5,02701	2430	10,6
18,163	4,88022	4355	19
18,457	4,80316	3981	17,4
18,697	4,74204	4875	21,3
19,043	4,65678	4965	21,7
19,58	4,53026	3167	13,8
20,355	4,35932	3559	15,5
20,701	4,28734	4613	20,1
21,231	4,18149	2619	11,4
21,686	4,09481	6203	27,1
21,78	4,0773	8303	36,2
22,083	4,02208	3892	17
22,497	3,94889	4153	18,1
22,912	3,87837	6378	27,8
23,273	3,81905	2879	12,6
23,628	3,76242	3160	13,8
24,056	3,69642	3078	13,4
24,673	3,60534	5099	22,3
25,749	3,45709	3993	17,4
26,263	3,39054	3935	17,2
26,371	3,37691	3257	14,2
28,371	3,14324	3205	14

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 144/163

34/45

Exemplo 26 [00154] XRPD de paratoluenossulfonato 1-óxido de (3S)-4{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
8,126	10,87193	1220	4,3
8,672	10,18799	6320	22,5
13,043	6,782	1515	5,4
13,486	6,56057	2082	7,4
13,656	6,47898	2341	8,3
14,21	6,22769	1138	4
14,806	5,97829	2474	8,8
15,73	5,62906	8864	31,5
16,164	5,479	2933	10,4
16,903	5,24124	3707	13,2
17,419	5,08696	2268	8,1
18,628	4,75947	4913	17,5
19,312	4,59241	15833	56,3
20,289	4,37334	19600	69,6
20,797	4,26778	28145	100
21,268	4,17435	2009	7,1
21,599	4,11104	1072	3,8
22,363	3,97233	5381	19,1
22,629	3,92615	3120	11,1
22,912	3,87837	1881	6,7
23,649	3,75905	3082	10,9
23,714	3,74893	3090	11
24,37	3,64951	2706	9,6
25,812	3,44881	2104	7,5
26,505	3,36022	2945	10,5
27,153	3,28146	3658	13
27,541	3,23608	2573	9,1
27,781	3,20865	2650	9,4
28,673	3,11083	1953	6,9
28,92	3,0849	1536	5,5
29,771	2,99854	2149	7,6
29,939	2,98218	2140	7,6
30,581	2,92095	1503	5,3

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 145/163

35/45

Exemplo 27 [00155] XRPD de 1,5-naftalenodissulfonato 1-óxido de (3S)4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
6,053	14,58946	3344	7,1
6,743	13,09747	9176	19,6
7,78	11,35388	1471	3,1
7,997	11,04653	7287	15,5
8,406	10,51039	1386	3
8,748	10,10043	761	1,6
9,024	9,7917	711	1,5
9,384	9,4165	4822	10,3
10,155	8,70326	2479	5,3
12,492	7,08029	2090	4,5
12,861	6,87769	9724	20,8
13,021	6,79386	9299	19,8
13,648	6,48297	988	2,1
13,911	6,36085	4282	9,1
14,206	6,22946	8003	17,1
14,563	6,07743	14657	31,3
14,884	5,94722	3561	7,6
15,519	5,70533	7539	16,1
15,997	5,53579	13027	27,8
16,693	5,30644	6992	14,9
16,97	5,22063	8861	18,9
17,171	5,1598	3936	8,4
17,374	5,10017	7022	15
18,039	4,91345	1201	2,6
18,571	4,77386	3537	7,5
18,888	4,69447	27322	58,3
19,086	4,64637	4783	10,2
19,807	4,47874	1710	3,6
20,286	4,37401	6783	14,5
20,494	4,33024	4507	9,6
20,919	4,24316	7847	16,7
21,599	4,11104	4775	10,2
21,875	4,05972	1370	2,9
22,84	3,8904	12628	26,9
23,389	3,8004	2704	5,8

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 146/163

36/45

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
23,971	3,70929	3139	6,7
24,146	3,68284	46862	100
24,829	3,58314	3736	8
24,978	3,56206	5320	11,4
25,394	3,50459	3987	8,5
25,9	3,43725	1812	3,9
26,371	3,37699	6140	13,1
27,04	3,29487	16001	34,1
29,238	3,05198	1261	2,7
29,689	3,00669	1091	2,3
31,068	2,87632	885	1,9

Exemplo 28 [00156] XRPD de fosfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
6,479	13,6312	632	0,9
7,199	12,26997	71454	100
7,919	11,15605	5719	8
8,126	10,87193	3362	4,7
10,831	8,16165	54565	76,4
11,82	7,48098	2027	2,8
13,444	6,5806	1147	1,6
14,479	6,11247	12840	18
15,309	5,78298	828	1,2
17,001	5,21115	2216	3,1
18,702	4,74095	2239	3,1
19,319	4,59078	1051	1,5
19,785	4,48366	1969	2,8
19,886	4,46122	1099	1,5
20,029	4,42972	1024	1,4
20,632	4,30154	673	0,9
21,141	4,19901	546	0,8
21,658	4,09993	2586	3,6
22,714	3,91164	2414	3,4
22,886	3,88275	1299	1,8
23,374	3,80267	1359	1,9

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 147/163

37/45

Exemplo 29 [00157] XRPD de bromidrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina fase A:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
7,366	11,99193	3142	16,5
10,083	8,76605	8965	47,1
10,314	8,56959	4251	22,4
10,682	8,27515	2574	13,5
10,976	8,05473	15003	78,9
12,824	6,89744	1589	8,4
13,081	6,76278	1596	8,4
13,171	6,7164	1628	8,6
14,168	6,24609	3950	20,8
14,616	6,05576	14499	76,2
15,195	5,82609	6833	35,9
15,726	5,63059	2119	11,1
16,511	5,36452	2974	15,6
16,771	5,28195	2759	14,5
16,929	5,23308	2462	12,9
17,592	5,03747	1616	8,5
18,377	4,82405	4106	21,6
19,131	4,6355	7769	40,9
20,126	4,40844	3962	20,8
20,573	4,31372	3258	17,1
21,923	4,0511	19018	100
26,172	3,40217	14595	76,7
26,863	3,31621	4859	25,5
31,199	2,86449	9683	50,9

Exemplo 30 [00158] XRPD de bromidrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-

metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina fase B:
Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
6,744	13,09621	1050	1,8
7,228	12,2209	1932	3,2
8,673	10,18673	12130	20,3
9,849	8,97367	8381	14
10,514	8,40736	17844	29,9

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 148/163

38/45

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
10,89	8,11809	642	1,1
11,392	7,76128	8500	14,2
11,995	7,37228	1390	2,3
13,032	6,78819	1501	2,5
13,413	6,59598	9133	15,3
13,759	6,43071	4006	6,7
14,403	6,14466	40322	67,5
16,315	5,42855	3092	5,2
17,128	5,17278	6865	11,5
17,448	5,07871	21423	35,9
17,918	4,94657	23891	40
18,528	4,78494	3852	6,5
19,482	4,55284	760	1,3
19,87	4,46475	8806	14,7
20,097	4,41485	59707	100
21,743	4,08418	12279	20,6
21,888	4,05736	30357	50,8
22,782	3,90019	6438	10,8
23,672	3,75554	962	1,6
24,002	3,70461	7607	12,7
24,678	3,60464	3017	5,1
25,006	3,55819	4063	6,8
26,367	3,37752	17805	29,8
26,962	3,30427	7319	12,3
27,265	3,26825	3138	5,3
27,894	3,19596	6098	10,2
28,171	3,1651	3293	5,5
29,188	3,05709	2873	4,8
29,933	2,98271	956	1,6
30,305	2,94696	625	1
30,661	2,91352	1732	2,9
31,203	2,86414	10127	17
31,479	2,83963	4690	7,9
31,885	2,80442	1430	2,4

Exemplo 31 [00159] XRPD de 1,2-etanodissulfonato 1 -óxido de (3S)-4-{4[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

Ângulo	Valor d	Intensidade	Intensidade
° 2-Teta	Angstrom	Contagem	%

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 149/163

39/45

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
6,076	14,53457	2470	3,9
7,191	12,28301	1088	1,7
7,912	11,16587	63580	100
8,915	9,91132	1306	2,1
10,515	8,40664	1685	2,7
11,567	7,64396	23675	37,2
12,114	7,30033	16226	25,5
12,328	7,17374	1378	2,2
12,883	6,8659	1225	1,9
14,001	6,32031	1401	2,2
14,203	6,23063	1507	2,4
14,621	6,05375	12806	20,1
15,457	5,72797	1808	2,8
15,753	5,6209	34565	54,4
16,208	5,46428	995	1,6
16,683	5,30977	22245	35
17,275	5,12924	3929	6,2
17,73	4,99852	4056	6,4
17,999	4,9245	8781	13,8
18,866	4,69994	33732	53,1
19,029	4,66019	16126	25,4
19,507	4,54702	11670	18,4
20,333	4,36405	5760	9,1
20,543	4,31997	4220	6,6
21,136	4,20011	32904	51,8
22,152	4,00969	7803	12,3
22,369	3,97133	26731	42
23,257	3,82154	8128	12,8
23,485	3,78505	26515	41,7
23,741	3,74477	24996	39,3
24,363	3,65057	4500	7,1
25,216	3,52896	1605	2,5
26,199	3,39876	2022	3,2
26,4	3,37332	1808	2,8
27,127	3,28459	2074	3,3
28,374	3,14301	12166	19,1
29,061	3,07018	899	1,4
29,374	3,03823	2634	4,1
29,486	3,02694	2110	3,3
30,02	2,97426	2448	3,9

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 150/163

40/45

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
30,518	2,92685	3091	4,9
30,996	2,88282	1407	2,2
31,384	2,84805	1061	1,7
31,609	2,8283	847	1,3
31,962	2,79787	1459	2,3

Exemplo 32 [00160] XRPD de sulfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina fase A:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
6,656	13,26963	2744	19,2
7,161	12,33535	2286	16
7,46	11,84024	6576	46
9,95	8,88266	2999	21
11,175	7,91137	5640	39,4
11,511	7,68092	2387	16,7
13,438	6,58388	4784	33,4
14,105	6,27406	2251	15,7
14,971	5,9127	2505	17,5
15,074	5,87279	2830	19,8
15,963	5,54771	3902	27,3
16,405	5,3991	3514	24,6
16,749	5,28906	10566	73,8
18,628	4,75947	2239	15,6
19,694	4,50416	14309	100
20,244	4,38303	9373	65,5
21,055	4,21607	2762	19,3
23,179	3,83432	9224	64,5
23,568	3,77192	3028	21,2
26,813	3,32229	3858	27
29,312	3,04443	3593	25,1

Exemplo 33 [00161] XRPD de sulfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina fase B:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
7,208	12,25347	15062	100
7,567	11,67291	6023	40

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 151/163

41/45

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
11,312	7,81562	8017	53,2
11,93	7,41239	4515	30
14,186	6,23803	3984	26,5
14,934	5,92757	5282	35,1
15,143	5,84614	3131	20,8
16,904	5,24091	7584	50,4
17,18	5,15723	1304	8,7
17,663	5,01733	10940	72,6
17,943	4,93966	2540	16,9
18,285	4,84791	1930	12,8
19,51	4,54637	2589	17,2
20,389	4,35229	3820	25,4
20,703	4,28689	2852	18,9
20,979	4,23104	6185	41,1
21,256	4,17666	4124	27,4
22,209	3,99947	1596	10,6
23,056	3,8544	6004	39,9
24,7	3,60148	10306	68,4
26,751	3,3298	5273	35
27,087	3,28933	9892	65,7
28,575	3,12132	2804	18,6
29,431	3,03244	3483	23,1
29,822	2,9936	3436	22,8
30,098	2,96674	3503	23,3

Exemplo 34

[00162] XRPD de orotato 1-óxido	de (3S)-4-{4-[3-(3-
metilpiperidin-1 -il)	□ropóxi]fenil}piridina:
Ângulo	Valor d	Intensidade	Intensidade
° 2-Teta	Angstrom	Contagem	%
6,813	12,96356	14761	39,6
9,3	9,50134	18344	49,2
10,122	8,73237	3418	9,2
11,855	7,45922	7872	21,1
12,343	7,16534	3390	9,1
12,501	7,07484	3560	9,5
13,478	6,56449	11038	29,6
13,917	6,35833	7063	18,9
14,698	6,02225	37281	100
15,431	5,73774	21914	58,8

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 152/163

42/45

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
15,989	5,53869	4110	11
16,864	5,25309	4780	12,8
17,276	5,12873	3309	8,9
17,681	5,01219	3628	9,7
18,559	4,777	5347	14,3
19,312	4,59236	3299	8,8
19,872	4,46431	14550	39
20,148	4,4037	24954	66,9
20,709	4,2857	12916	34,6
21,67	4,09771	7765	20,8
22,132	4,01324	2894	7,8
22,587	3,93339	6133	16,5
23,543	3,77583	6696	18
23,714	3,74903	17914	48,1
24,57	3,62024	4148	11,1
24,773	3,59103	4372	11,7
26,78	3,32627	9867	26,5
27,489	3,24215	5566	14,9

Exemplo 35 [00163] XRPD de 5-sulfossalicilato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
9,06	9,75257	62819	100
10,527	8,3971	16700	26,6
12,577	7,03267	5252	8,4
13,308	6,64783	1079	1,7
13,584	6,5132	926	1,5
14,254	6,20861	1613	2,6
15,037	5,88707	1759	2,8
15,684	5,64577	2314	3,7
16,393	5,40291	1195	1,9
16,486	5,37284	1259	2
17,265	5,13193	3028	4,8
17,687	5,01041	15149	24,1
18,031	4,91572	17071	27,2
18,728	4,7344	2909	4,6
19,457	4,55849	900	1,4
19,734	4,49526	1532	2,4

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 153/163

43/45

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
20,329	4,36498	1242	2
21,038	4,21934	53363	84,9
21,4	4,14883	8088	12,9
22,087	4,0214	1663	2,6
22,497	3,94889	1674	2,7
25,608	3,47579	2201	3,5
26,327	3,38247	10817	17,2
26,943	3,30654	1451	2,3
28,177	3,16447	1393	2,2
28,314	3,14945	1695	2,7
28,958	3,08091	1642	2,6
30,641	2,91539	1824	2,9

Exemplo 36 [00164] XRPD de 1-hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
6,468	13,65521	3347	5,4
7,141	12,36906	40644	65,1
9,093	9,71746	4334	6,9
11,546	7,65819	1516	2,4
12,784	6,91889	62472	100
13,168	6,71807	46091	73,8
14,379	6,15501	4351	7
15,312	5,78209	1350	2,2
16,007	5,53236	3604	5,8
16,916	5,23712	1499	2,4
17,313	5,11804	4582	7,3
18,162	4,88047	4156	6,7
18,877	4,69727	4259	6,8
19,337	4,5866	2607	4,2
20,286	4,37401	35807	57,3
20,632	4,30154	4252	6,8
21,257	4,17639	4957	7,9
21,503	4,12927	30954	49,5
21,993	4,03835	10314	16,5
23,084	3,84988	5338	8,5
23,2	3,83085	4238	6,8
23,75	3,74343	3716	5,9

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 154/163

44/45

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
24,787	3,58902	1870	3
25,123	3,54186	1231	2
25,665	3,46825	31154	49,9
26,265	3,39038	9578	15,3
26,643	3,34311	1547	2,5
27,343	3,2591	3973	6,4
27,44	3,24775	5471	8,8
28,073	3,176	9106	14,6
28,802	3,09719	8293	13,3
29,31	3,04465	2719	4,4
31,423	2,84464	2681	4,3

Exemplo 37 [00165] XRPD de 3-hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina fase A:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
7,446	11,86322	30252	49,7
8,748	10,10043	1368	2,2
9,024	9,7917	1609	2,6
9,937	8,8938	6257	10,3
11,27	7,84506	60862	100
13,293	6,6553	2270	3,7
15,072	5,87339	43369	71,3
19,59	4,52783	6152	10,1
19,98	4,44042	2834	4,7
24,813	3,5854	7358	12,1
25,124	3,54169	3602	5,9
26,85	3,31777	4592	7,5

Exemplo 38 [00166] XRPD de 3-hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina fase B:

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
6,311	13,99407	6977	9,6
7,159	12,3387	72823	100
8,95	9,87282	7257	10
11,342	7,79538	966	1,3
12,631	7,00249	2500	3,4

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 155/163

45/45

Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
13,122	6,7414	13203	18,1
14,111	6,27121	1300	1,8
15,45	5,73069	1989	2,7
15,864	5,58187	25710	35,3
17,022	5,20487	3579	4,9
17,934	4,9421	8356	11,5
18,147	4,88456	1440	2
18,916	4,68768	5385	7,4
20,202	4,39198	15208	20,9
20,29	4,37317	14155	19,4
21,317	4,16482	40284	55,3
21,92	4,05165	4786	6,6
22,918	3,87737	1388	1,9
23,873	3,72441	2539	3,5
24,888	3,57474	4225	5,8
25,607	3,47602	846	1,2
26,162	3,40345	1922	2,6
27,012	3,29822	7527	10,3
27,403	3,25209	1911	2,6
27,913	3,19376	1445	2
28,62	3,11652	3777	5,2
31,941	2,79964	1710	2,3
	Exemplo 39
[00167] XRPD de glicolato 1-óxido	de (3S)-4-{4-[3-(3-
metilpiperidin-1 -il)	□ropóxi]fenil}piridina:
Ângulo ° 2-Teta	Valor d Angstrom	Intensidade Contagem	Intensidade %
7,495	11,78525	29684	51
11,196	7,89645	22907	39,3
14,884	5,94733	58231	100
15,032	5,88902	37813	64,9
18,675	4,74765	13995	24
18,833	4,70819	10947	18,8
22,371	3,97094	3746	6,4
23,744	3,74433	2259	3,9
24,252	3,66704	1859	3,2

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 156/163

Claims

Reivindicações

1. USO DE 1-ÓXIDO DE (3S)-4-{4-[3-(3-METILPIPERIDIN-1IL)PROPÓXI]FENIL}PIRIDINA da fórmula (a):

(A) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos do mencionado composto (A) ou de seus sais, caracterizado por ser para fabricação de medicamento para o tratamento e/ou prevenção, em pacientes humanos, de doenças selecionadas a partir de mal de Alzheimer; atenção; transtornos de memorização e vigília; déficits cognitivos em patologias psiquiátricas; transtornos cognitivos, do humor e vigília, particularmente em pessoas idosas; estados astênicos ou depressivos; mal de Parkinson; apneia do sono obstrutiva; demência com corpos de Lewy; demência vascular; vertigem; doenças do movimento; obesidade; diabete e síndrome metabólica; doenças do sono; tensão; transtornos psicotrópicos; epilepsia; depressão; narcolepsia com ou sem cataplexia; transtornos da secreção hipotálamohipofiseal, circulação cerebral e/ou sistema imunológico; sonolência diurna excessiva, tal como sonolência diurna excessiva e fadiga associada a mal de Parkinson, apneia do sono obstrutiva ou demência e/ou para possibilitar trabalho noturno ou adaptação ao fuso horário em seres humanos saudáveis; transtornos de abuso de substâncias, notadamente álcool; prevenção de síndromes de abstinência de abuso de substâncias; transtornos de déficit de atenção; transtornos cognitivos e de vigilância, humor e fadiga pós-derrame; transtornos cognitivos em autismo; dores crônicas e fadiga crônica; transtornos de atenção e vigilância de TDAH (transtorno de déficit de atenção e

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 157/163
2/6 hiperatividade) em crianças ou adultos, ou após acidentes vasculares cerebrais, em que o mencionado uso compreende a administração de composto (A) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos dos mencionados sais ou do mencionado composto (A) em seres humanos em dose de base de 10 a 90 pg por dia (com relação ao composto (A) na forma da base).

2. USO , de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos transtornos do sono incluírem insônia, transtornos de início e manutenção do sono, fragmentação do sono, parassonias, transtornos do sono REM, distúrbio respiratório do sono, disritmia circadiana, narcolepsia com ou sem cataplexia, sonolência diurna excessiva (incluindo “ataques de sono”), tais como sonolência diurna excessiva associada a mal de Parkinson, apneia do sono obstrutiva ou demência.
3. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo composto (A) apresentar-se na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrato, oxalato, dicloridrato, bromidrato, dibromidrato, naftaleno-1,5-dissulfonato, sulfato, etano-1,2dissulfonato, ciclamato, toluenossulfonato, paratoluenossulfonato, tiocianato, nitrato, metanossulfonato, dodecilsulfato, naftaleno-2-sulfonato, benzenossulfonato, dicloroacetato, glicerofosfato, 2-hidroxietanossulfonato, aspartato, maleato, fosfato, etanossulfonato, canfor-10-sulfonato, glutamato, alginato, pamoato, 2-oxoglutarato, 1-hidróxi-2-naftoato, malonato, gentisato, salicilato, tartarato, fumarato, galactarato, citrato, glucuronato, lactobionato, 4aminossalicilato, glicolato, sesquiglicolato, gluco-heptonato, piroglutamato, mandelato, malato, hipurato, formato, gluconato, lactato, oleato, ascorbato, benzoato, succinato, 4-acetamidobenzoato, glutarato, cinamato, adipato, sebacato, canforato, acetato, caproato, nicotinato, isobutirato, propionato, caprato, laurato, palmitato, estearato, undecen-10-oato, caprilato, orotato,

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 158/163

3/6 carbonato, 5-sulfossalicilato, 1-hidróxi-2-naftoato, 3-hidróxi-2-naftoato e/ou solvatos, tais como hidratos, etanolato e semietanolato.
4. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

3, caracterizado pelo composto (A) encontrar-se na forma de cloridrato.
5. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

4, caracterizado pelo composto (A) encontrar-se na forma de sal de dicloridrato.
6. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

5, caracterizado pelo composto (A) encontrar-se na forma de tetra-hidrato de dicloridrato.
7. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

6, caracterizado pela dose diária para administração a pacientes humanos ser de 20 a 50 pg por dia (com relação ao composto (A) na forma da base).
8. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

7, caracterizado pela dose diária para administração a seres humanos ser de 30 a 45 pg por dia (com relação ao composto (A) na forma da base).
9. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

8, caracterizado pelo composto (A) ser administrado uma vez por dia ou uma vez a cada dois dias.
10. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

9, caracterizado pelo composto (A) ser administrado uma vez por dia.
11. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

10, caracterizado pelo composto (A) ser administrado por via oral.
12. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

11, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste de:

tetra-hidrato dicloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina;

oxalato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 159/163

4/6

L-tartarato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina e seu tri-hidrato;

pamoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

fumarato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

paratoluenossulfonato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina e seu sesterc-hidrato (2.5);

1,5-naftalenodissulfonato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina e seu mono-hidrato semietanolato;

fosfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

bromidrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

1,2-etanodissulfonato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina;

sulfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

dibromidrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

orotato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina e seu di-hidrato;

5-sulfossalicilato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

1-hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina e seu mono-hidrato;

3-hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina; e

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 160/163

5/6 (sesqui)glicolato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina e seu mono-hidrato.
13. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste de:

tetra-hidrato dicloridrato

1 -óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina;

L-tartarato 1 -óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina e seu tri-hidrato;

pamoato

1 -óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

fumarato

1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

paratoluenossulfonato

1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3 metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina e seu sesterc-hidrato (2.5);

1,5-naftalenodissulfonato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina e seu mono-hidrato semietanolato;

fosfato 1 -óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

bromidrato 1 -óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

1,2-etanodissulfonato

1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina;

sulfato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

dibromidrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

orotato 1 -óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina e seu di-hidrato;

Petição 870190094171, de 20/09/2019, pág. 161/163

6/6

5-sulfossalicilato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina;

1-hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina e seu mono-hidrato;

3-hidróxi-2-naftoato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina; e (sesqui)glicolato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 il)propóxi]fenil}piridina e seu mono-hidrato.