KR20190112266A - 코어 셸 구조체, 제제, 외용약, 테이프제 및 화장품 - Google Patents

코어 셸 구조체, 제제, 외용약, 테이프제 및 화장품 Download PDF

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다카유키 아카미네
사오리 도네
유우타 나카무라
이즈미 마츠모토
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세키스이가가쿠 고교가부시키가이샤
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Abstract

유효 성분의 경피 흡수 시에 있어서, 즉효성이 우수한 코어 셸 구조체를 제공한다. 유효 성분을 함유하는 코어부와, HLB값이 4 내지 14인 계면 활성제를 함유하는 셸부를 구비하고, 상기 코어부가 고체이고, 상기 계면 활성제가, 탄소수가 7 내지 15인 포화 탄화수소기, 또는 탄소수 7 내지 17인 불포화 탄화수소기를 갖는 코어 셸 구조체.

Description

코어 셸 구조체, 제제, 외용약, 테이프제 및 화장품
본 발명은, 코어 셸 구조체, 그리고 해당 코어 셸 구조체를 포함하는 제제, 외용약, 테이프제 및 화장품에 관한 것이다.
외용약이나 화장품 등의 분야에 있어서는, 약물 등의 유효 성분을 경피 흡수시키기 위한 기술이 개발되고 있다. 유효 성분의 경피 흡수 과정에서는, 피부 배리어 기능이나 대사 등의 영향을 받는 경우가 있고, 이들 영향은 약물에 따라 상이한 것이 알려져 있다.
하기의 특허문헌 1에서는, 유효 성분과 자당 에루크산 에스테르를 사용한 제제에 의해, 유효 성분의 경피 흡수량을 증가시킨 것이 보고되어 있다.
또한, 하기의 특허문헌 2에서는, 유효 성분과 테트라글리세린 축합 리시놀레산에스테르 등의 계면 활성제를 사용한 제제에 의해, 경피 흡수량을 증가시킨 것이 보고되어 있다.
일본특허 제4843494호 공보 일본특허 제5531230호 공보
그러나, 특허문헌 1, 2의 제제를, 외용약이나 화장품에 사용한 경우, 유효 성분의 경피 흡수성이 또한 충분하지 않았다. 특히, 특허문헌 1, 2의 제제는, 유효 성분의 경피 흡수 지연 시간(래그타임: 유효 성분이 피부를 투과할 때까지의 시간)이 길어, 제제 투여로부터 약효가 얻어질 때까지 장시간을 요하는 경우가 있었다. 즉, 특허문헌 1, 2의 제제는, 유효 성분의 경피 흡수 시에 있어서, 즉효성이 충분하지 않았다.
본 발명의 목적은, 유효 성분의 경피 흡수 시에 있어서, 즉효성이 우수한, 코어 셸 구조체, 제제, 외용약, 테이프제 및 화장품을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 유효 성분을 함유하는 코어부와, HLB값이 4 내지 14인 계면 활성제를 함유하는 셸부를 구비하고, 코어부가 고체이고, 계면 활성제가, 탄소수가 7 내지 15인 포화 탄화수소기, 또는 탄소수 7 내지 17인 불포화 탄화수소기를 갖는, 코어 셸 구조체를 사용함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견했다. 본 발명은, 이러한 지견에 기초해서 가일층의 시행 착오를 거쳐서 완성된 것이며, 이하의 양태를 포함한다.
즉, 본 발명에 관한 코어 셸 구조체는, 유효 성분을 함유하는 코어부와, HLB값이 4 내지 14인 계면 활성제를 함유하는 셸부를 구비하고, 상기 코어부가 고체이고, 상기 계면 활성제가, 탄소수가 7 내지 15인 포화 탄화수소기, 또는 탄소수 7 내지 17인 불포화 탄화수소기를 갖는다.
본 발명에 관한 코어 셸 구조체의 어느 특정한 국면에서는, 상기 계면 활성제가, 알코올과 지방산이 에스테르 결합 또는 아미드 결합되어 이루어지는 계면 활성제이고, 상기 알코올의 분자량이 70g/mol 내지 330g/mol의 범위 내에 있다.
본 발명에 관한 코어 셸 구조체의 다른 특정한 국면에서는, 상기 계면 활성제가, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 및 지방산 알칸올아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함한다. 바람직하게는, 상기 계면 활성제가, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 및 프로필렌글리콜 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함한다.
본 발명에 관한 코어 셸 구조체의 다른 특정한 국면에서는, 상기 글리세린 지방산 에스테르가, 모노글리세린 지방산 에스테르, 디글리세린 지방산 에스테르 및 트리글리세린 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이다.
본 발명에 관한 코어 셸 구조체의 또 다른 특정한 국면에서는, 상기 유효 성분과 상기 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)가, 1:0.5 내지 1:100이다.
본 발명에 관한 코어 셸 구조체의 또 다른 특정한 국면에서는, 상기 유효 성분과 상기 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)가, 1:5 내지 1:100이다.
본 발명에 관한 코어 셸 구조체의 또 다른 특정한 국면에서는, 상기 유효 성분과 상기 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)가, 1:0.5 내지 1:5이다.
본 발명에 관한 코어 셸 구조체의 또 다른 특정한 국면에서는, 상기 유효 성분과 상기 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)가, 1:0.5 내지 1:2이다.
본 발명에 관한 제제는, 본 발명에 따라서 구성되는, 코어 셸 구조체를 포함한다.
본 발명에 관한 외용약은, 본 발명에 따라서 구성되는 코어 셸 구조체를 함유한다.
본 발명에 관한 테이프제는, 본 발명에 따라서 구성되는 코어 셸 구조체를 함유한다.
본 발명에 관한 화장품은, 본 발명에 따라서 구성되는 코어 셸 구조체를 함유한다.
본 발명에 따르면, 유효 성분의 경피 흡수 시에 있어서, 즉효성이 우수한, 코어 셸 구조체, 제제, 외용약, 테이프제 및 화장품을 제공할 수 있다. 또한, 계면 활성제가, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 및 프로필렌글리콜 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 경우에는, 경피 흡수 시에 있어서, 즉효성이 우수할뿐만 아니라, 피부 자극성도 한층 더 저감시킨, 코어 셸 구조체, 제제, 외용약, 테이프제 및 화장품을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시 형태에 따른 코어 셸 구조체를 나타내는 모식적 단면도이다.
도 2는 알코올과 지방산이 에스테르 결합되어 있는 계면 활성제의 친수부 및 소수부에 대해서 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 알코올과 지방산이 아미드 결합되어 있는 계면 활성제의 친수부 및 소수부에 대해서 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 테이프제를 나타내는 모식적 단면도이다.
도 5는 시험예 1에서 사용한 약물 피부 투과 시험 셀의 간략도이다.
도 6은 래그타임의 측정 방법을 설명하기 위한 모식도이다.
도 7은 실시예 21, 비교예 8 및 비교예 9에서 얻어진 테이프제의 X선 회절 스펙트럼을 도시하는 도면이다.
이하, 본 발명의 상세를 설명한다.
[코어 셸 구조체]
본 발명에 관한 코어 셸 구조체는, 유효 성분을 함유하는 코어부와, 계면 활성제를 함유하는 셸부를 구비한다.
본 발명에 있어서는, 코어부와 셸부가, 분자간력 등에 의해 서로 결부되어 집합체를 형성하고 있어도 된다. 무엇보다, 유효 성분의 경피 흡수성을 한층 더 높인다는 관점에서, 코어부의 표면의 적어도 일부가 셸부에 의해 피복되어 있는 것이 바람직하다.
보다 구체적으로는, 코어부의 표면의 30% 이상이 셸부에 의해 피복되어 있는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이다. 무엇보다, 코어부의 표면이 셸부에 의해 완전히 피복되어 있어도 된다. 코어 셸 구조체는, 상기와 같은 구성을 갖고 있으므로, 예를 들어 피부에 적용한 경우, 코어부에 함유되는 유효 성분을 체내로 방출할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 상기 코어부가 고체이다. 코어부가 고체이므로, 후술하는 기제 중에서의 안정성을 한층 더 향상시킬 수 있다. 또한, 이 경우, 코어 셸 구조체를 유상인 기제상 중으로 분산시킴으로써, S/O(Solid in Oil)형 구조를 갖는 제제를 형성할 수 있다.
또한, 후술하는 제조 방법의 란에서 설명하는 바와 같이, 본 발명의 코어 셸 구조체는, W/O 에멀션을 건조시켜서, 용매(수성 용매 및 유성 용매)를 제거함으로써 얻어지기 때문에, 코어부가 고체(상기 S/O(Solid in Oil)형의 S)이다. 또한, W/O 에멀션을 건조시키는 공정에 의해, 수분을 실질적으로 완전히 제거하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들어 칼 피셔법에 의한 측정으로, 함수율이, 바람직하게는 5중량% 이하, 보다 바람직하게는 2 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 1중량% 이하, 특히 바람직하게는 0.5중량% 이하이다. 따라서, 본 발명의 코어 셸 구조체는, W/O 에멀션과는 상이하다.
본 발명에 있어서는, 셸부에 포함되는 계면 활성제의 HLB값이 4 내지 14이다. 또한, 상기 계면 활성제는, 탄소수가 7 내지 15인 포화 탄화수소기, 또는 탄소수 7 내지 17인 불포화 탄화수소기를 갖는다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「○○ 내지 ○○」란, 「○○ 이상 ○○ 이하」를 말하는 것으로 한다. 예를 들어, HLB값이 4 내지 14란, HLB값이 4 이상 14 이하를 말하는 것으로 한다.
본 발명의 코어 셸 구조체는, 상기한 바와 같이 셸부에 포함되는 계면 활성제의 HLB값이 특정한 범위에 있고, 게다가 해당 계면 활성제의 탄화수소기의 탄소수가 상기 특정한 범위에 있기 때문에, 유효 성분의 경피 흡수 시에 있어서, 즉효성이 우수하다.
이 이유에 대해서는, 이하와 같이 설명할 수 있다. 셸부에 포함되는 계면 활성제의 HLB값이 상기 특정한 범위이면, 피부의 배리어 기능을 저하시킬 수 있기 때문에, 경피 흡수 시에 있어서 즉효성이 우수한 코어 셸 구조체를 얻을 수 있다.
또한, 계면 활성제의 탄화수소기의 탄소수가 상기 특정한 범위인 경우, 체내에 있어서 입자로부터의 유효 성분의 방출성이 향상된다. 이 때문에, 경피 흡수 시에 있어서 즉효성이 우수한 코어 셸 구조체를 얻을 수 있다.
본 발명의 코어 셸 구조체는, 유효 성분의 경피 흡수 시에 있어서, 즉효성이 우수하므로, 제제에 적합하게 사용할 수 있다. 그 중에서도, 외용약, 테이프제, 화장품 또는 주사제 등의 분야에 적합하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 코어 셸 구조체의 일례에 대해서 도면을 참조하여 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시 형태에 따른 코어 셸 구조체를 나타내는 모식적 단면도이다.
도 1에 도시한 바와 같이, 코어 셸 구조체(10)는, 코어부(11) 및 셸부(12)를 구비한다. 코어부(11)의 표면은, 셸부(12)에 의해 피복되어 있다.
무엇보다, 본 발명의 코어 셸 구조체의 형상은, 이러한 구상의 입자에 한정되지 않는다. 본 발명의 코어 셸 구조체는, 예를 들어 로드상, 큐빅상, 렌즈상, 미셀상, 라멜라상, 헥사고날상, 바이셀상, 스펀지상 또는 성게상의 형상을 갖는 입자여도 되고, 부정형상이어도 된다. 이와 같이, 본 발명의 코어 셸 구조체의 형상은, 특별히 한정되지 않는다. 무엇보다, 상술한 바와 같이, 코어부의 표면의 적어도 일부가 셸부에 의해 피복되어 있는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 코어 셸 구조체의 사이즈는, 특별히 한정되지 않는다. 유효 성분의 경피 흡수성을 한층 더 높인다는 관점에서, 코어 셸 구조체의 평균 사이즈는, 바람직하게는 1㎚ 내지 100㎛로 할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 코어 셸 구조체의 평균 사이즈란, 용매(예를 들어, 스쿠알란 등) 분산 시의 동적 광산란법에 의해, 수 평균 직경을 산출한 것으로 한다.
이하, 코어부 및 셸부의 상세에 대해서 설명한다.
(코어부)
코어부는, 적어도 유효 성분을 포함한다.
유효 성분의 구체예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 인지증 치료약, 항간질약, 항울약, 항파킨슨병약, 항알레르기약, 항암제, 당뇨병 치료약, 강압제, 호흡기 질환약, ED 치료약, 피부 질환약 또는 국소 마취약 등을 들 수 있다. 또한, 유효 성분은, 단독으로 사용해도 되고, 복수종을 병용해도 된다.
보다 구체적으로는, 메만틴, 도네페질, 디펜히드라민, 바르데나필, 옥트레오티드, 리바스티그민, 갈란타민, 니트로글리세린, 리도카인, 펜타닐, 남성 호르몬류, 여성 호르몬류, 니코틴, 클로미프라민, 날푸라핀, 메토프롤롤, 페소테로딘, 탄도스피론, 베라프로스트나트륨, 탈티렐린, 루라시돈, 네파조돈, 리팍시민, 베니디핀, 독사조신, 니카르디핀, 포르모테롤, 로메리진, 암로디핀, 테리파라티드, 부클라데신, 크로모글리크산, 릭시세나티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 란레오타이드, 글루카곤, 옥시토신, 칼시토닌, 엘카토닌, 글라티라머, 리세드론산, 디클로페낙, 또는 아스코르브산 등이나, 이들의 약학상 허용되는 염 등을 들 수 있다.
약학상 허용되는 염으로서는, 특별히 한정되는 것이 아니고, 산성염 및 염기성염 모두 채용할 수 있다. 산성염의 예로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 파라톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 염기성염의 예로서는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 또는 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 등을 들 수 있다. 구체적인 유효 성분의 염으로서는, 예를 들어 메만틴염산염, 염산도네페질, 타르타르산리바스티그민, 브롬화수소산갈란타민, 클로미프라민염산염, 디펜히드라민염산염, 날푸라핀염산염, 메토프롤롤타르타르산염, 페소테로딘푸마르산염, 바르데나필염산염 수화물, 날푸라핀염산염, 탄도스피론시트르산염, 베라프로스트나트륨, 루라시돈염산염, 네파조돈염산염, 베니디핀염산염, 독사조신메실산염, 니카르디핀염산염, 포르모테롤푸마르산염, 로메리진염산염, 또는 암로디핀베실산염 등을 들 수 있다.
화장품에 배합되는 유효 성분으로서는, 피부 투과가 요구되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 비타민 C, 비타민 E 등의 비타민 성분, 히알루론산, 세라마이드, 콜라겐 등의 보습 성분, 트라넥삼산, 알부틴 등의 미백 성분, 미녹시딜 등의 발모 성분, FGF(섬유 아세포 증식 인자), EGF(표피 세포 증식 인자) 등의 미용 성분, 또는 그들의 염이나 유도체 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 유효 성분은, 저피부 자극성인 것이 바람직하다. 저피부 자극성이란, 1차 자극 인덱스(primary irritation index; P.I.I.)가 5 이하인 것을 말한다. 또한, 1차 자극 인덱스는, 이하의 방법에 의해 측정할 수 있다.
1. 제제의 제조
유효 성분을, 전체 중량에 대하여 4중량%가 되도록 연고 기제 플라스티베이스(다이쇼 세이야꾸사제)에 가하고, 혼합, 분산해서 제제를 제조한다.
2. 피부 자극성 평가(1차 자극 인덱스의 평가)
전기바리캉으로 토끼의 배면부 피부를 전모한다(필요에 따라 전기면도기로 면도한다). 배면부 피부의 정중선을 중심으로 한 배면부의 편측 2군데, 계 4군데의 건강 피부를 투여 부위로 한다. 이어서, 제조한 제제를 스패튤라로 취출하고, 2㎝×2㎝ 크기의 린트천에 균일하게 펴서, 그것을 투여 부위에 첩부한다. 그 위에서부터 부직포 점착 붕대(니치반사제, 메쉬포어, No.50)로 고정한다. 그 후, 거즈로 투여 부위 전체를 감고, 점착성천 신축 붕대(니치반사 제조, 엘라스토포어, No.100)로 덮어서 폐색한다. 투여 개시 후 24시간에서, 폐색을 해제하고, 투여 검체를 제거한다.
투여 후 24시간(폐색 해제하고, 투여 검체 제거 후 30분)에 있어서의 피부 반응을 눈으로 관찰한다. 그 후, 또한 마찬가지로 하여 투여 후 48시간 및 72시간(폐색 해제하고, 투여 검체 제거 후 30분)에 있어서의 피부 반응을 눈으로 관찰한다. 또한, 피부 반응의 평가는, 하기의 표 1에 나타내는 Draize의 기준에 따라서 행하는 것으로 한다.
Figure pct00001
구체적으로는, 관찰 시마다 각 투여 검체에 대해서, 각 토끼의 투여 부위의 피부 반응 개별 평점(홍반·가피 형성과 부종 형성의 합계)을 산출한다. 그 후, 투여 후 24시간 및 72시간의 개별 평점(투여 후 48시간의 평점은 가산하지 않음)으로부터 1차 자극 인덱스(primary irritation index; P.I.I.)를 산출한다. 구체적으로는, 하기의 식 (1) 및 식 (2)를 사용해서 산출한다.
각 투여 부위의 평균 평점=(투여 후 24시간 및 72시간의 개별 평점의 합계)/2 … 식 (1)
1차 자극 인덱스(P.I.I.)=(각 투여 부위의 평균 평점의 합계)/(3(마리)) … 식 (2)
상기 방법으로 측정된 1차 자극 인덱스는, 2 이하인 것이 바람직하고, 1 이하인 것이 보다 바람직하다.
저피부 자극성의 유효 성분으로서는, 예를 들어 록소프로펜나트륨 2수화물(P.I.I.=0.3), 리바스티그민(P.I.I.=0.5), 도네페질(P.I.I.=0.5), 메만틴염산염(P.I.I.=2.5) 등을 들 수 있다.
유효 성분은, 친수성인 것이 바람직하다. 유효 성분이 친수성 약물인 경우, 통상, 전신 작용 또는 국소 작용이 요구되는 것이 사용된다.
유효 성분은, 경피 흡수되기 쉬운 약물이면 바람직하다. 유효 성분은, 특별히 한정되지 않지만, 옥탄올 물 분배계수가 -2 내지 6을 나타내는 화합물인 것이 바람직하다. 이 경우, 유효 성분의 피부 투과성이 한층 더 향상된다. 유효 성분의 피부 투과성을 더 한층 향상시킨다는 관점에서, 옥탄올 물 분배계수가 -1 이상이면 바람직하고, 0 이상이면 보다 바람직하다. 또한, 유효 성분의 옥탄올 물 분배계수는 4 이하인 것이 바람직하고, 1 이하인 것이 보다 바람직하다. 유효 성분의 옥탄올 물 분배계수가, 상기 상한 이하인 경우, 유효 성분의 피부 투과성이 한층 더 향상된다.
또한, 본 발명에 있어서, 옥탄올 물 분배계수는, 옥탄올과 pH7의 수계 완충액을 넣은 플라스크 안에 유효 성분을 첨가 후, 진탕하고, 각각의 상의 유효 성분 농도로부터 구해진다. 구체적으로는, 식: 옥탄올 물 분배계수=Log10(옥탄올상 중 농도/수상 중 농도)에 의해 산출해서 구할 수 있다.
코어 셸 구조체에 포함되는 유효 성분의 양은, 유효 성분의 종류에 따라 다르지만, 예를 들어 원료 중량으로서, 바람직하게는 1중량% 내지 70중량%, 보다 바람직하게는 5중량% 내지 70중량%이다. 원료 중량은, 코어 셸 구조체에 포함되는 전체 원료의 총 중량을 기준으로 한 값이다.
또한, 코어부는, 유효 성분으로서, 필요에 따라, 2종 이상의 유효 성분을 함유하고 있어도 된다.
유효 성분의 분자량은, 특별히 한정되지 않는다. 유효 성분의 분자량은, 바람직하게는 250g/mol 이상, 보다 바람직하게는 300g/mol 이상, 바람직하게는 7500g/mol 이하, 보다 바람직하게는 6500g/mol 이하, 더욱 바람직하게는 1500g/mol 이하이다.
(셸부)
셸부는, 적어도 HLB값이 4 내지 14인 계면 활성제를 포함한다. 또한, 상기 계면 활성제의 탄화수소기가, 탄소수 7 내지 15의 포화 탄화수소, 또는 탄소수 7 내지 17의 불포화 탄화수소인 계면 활성제를 포함한다. 바람직하게는, 계면 활성제의 친수 부분에 있어서의 분자량이 100g/mol 내지 350g/mol인 계면 활성제를 포함한다. 무엇보다, 계면 활성제의 친수 부분에 있어서의 분자량은, 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서의 HLB(Hydrophile Lypophile Balance의 약칭)값은, 유화제가 친수성인지 친유성인지를 알 수 있는 지표가 되는 것으로, 0 내지 20의 값을 취한다. HLB값이 작을수록, 친유성이 강한 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서, HLB값은, 하기 Griffin식으로부터 산출된다.
HLB값=20×{(친수 부분의 분자량)/(전체 분자량)}
HLB값의 가중 평균값은, 예를 들어 이하의 산출식을 사용해서 산출할 수 있다.
HLB값 A, B, C의 계면 활성제가 있고, 각각의 계면 활성제의 중량이 x, y, z였을 때의 가중 평균값의 산출식은, (xA+yB+zC)÷(x+y+z)이다.
계면 활성제가 복수의 탄화수소기를 함유하는 경우, 해당 계면 활성제가 함유하는 비율이 가장 많은 탄화수소기를, 본 발명에 있어서의 계면 활성제의 탄화수소기로 한다.
특히, 계면 활성제가 탄소수가 상이한 복수의 탄화수소기를 함유하는 경우, 해당 계면 활성제가 함유하는 비율이 가장 많은 탄화수소기의 탄소수를, 본 발명에 있어서의 계면 활성제의 탄화수소기의 탄소수로 한다.
예를 들어, 구체적으로는, 계면 활성제가 야자유 지방산 에스테르인 경우, 해당 계면 활성제에 있어서 탄소수 11의 포화 탄화수소기를 가장 많이 포함하는 점에서, 야자유 지방산 에스테르의 탄화수소기는 포화 탄화수소기이며, 탄화수소기에 있어서의 탄소수는 11이다.
또한, 복수의 계면 활성제를 함유하는 경우에 있어서는, 복수의 계면 활성제가 함유하는 비율이 가장 많은 탄화수소기의 탄소수를, 본 발명의 계면 활성제에 있어서의 탄화수소기의 탄소수로 한다.
계면 활성제는, HLB값, 또는 복수의 계면 활성제를 포함하는 경우는 HLB값의 가중 평균값이, 4 이상 14 이하, 보다 바람직하게는 5 이상 12 이하이다.
계면 활성제는, 알킬기 등의 포화 탄화수소기와, 알케닐기나 알키닐기 등의 불포화 탄화수소기의 적어도 한쪽을 갖는 것이면 된다.
포화 탄화수소기에 있어서의 탄소수는, 7 이상 15 이하이고, 바람직하게는 7 이상 11 이하이다. 포화 탄화수소기에 있어서의 탄소수가, 상기 하한 이상인 경우, 셸부에 의한 코어부 표면의 피복성이 한층 더 향상된다. 이 때문에, 경피 흡수 시에 있어서 즉효성이 한층 더 우수한 코어 셸 구조체를 얻을 수 있다. 포화 탄화수소기에 있어서의 탄소수가, 상기 상한 이하인 경우, 체내에 있어서 코어 셸 구조체로부터의 유효 성분의 방출성이 한층 더 향상되기 때문에, 경피 흡수 시에 있어서 즉효성이 한층 더 우수한 코어 셸 구조체를 얻을 수 있다.
불포화 탄화수소기에 있어서의 탄소수는, 7 이상 17 이하이고, 바람직하게는 7 이상 13 이하이고, 보다 바람직하게는 7 이상 11 이하이다. 불포화 탄화수소기에 있어서의 탄소수가, 상기 하한 이상인 경우, 셸부에 의한 코어부 표면의 피복성이 한층 더 향상된다. 이 때문에, 경피 흡수 시에 있어서 즉효성이 한층 더 우수한 코어 셸 구조체를 얻을 수 있다. 불포화 탄화수소기에 있어서의 탄소수가, 상기 상한 이하인 경우, 체내에 있어서 코어 셸 구조체로부터의 유효 성분의 방출성이 한층 더 향상되기 때문에, 경피 흡수 시에 있어서 즉효성이 한층 더 우수한 코어 셸 구조체를 얻을 수 있다.
계면 활성제의 친수 부분에 있어서의 분자량은, 바람직하게는 100g/mol 이상 350g/mol 이하이고, 보다 바람직하게는 100g/mol 이상 300g/mol 이하, 더욱 바람직하게는 100g/mol 이상 200g/mol 이하이다. 계면 활성제의 친수 부분에 있어서의 분자량이, 상기 하한 이상인 경우, 셸부에 의한 코어부의 피복성이 한층 더 향상된다. 이 때문에, 경피 흡수 시에 있어서 한층 더 즉효성이 있는 코어 셸 구조체를 얻을 수 있다. 계면 활성제의 친수 부분에 있어서의 분자량이, 상기 상한 이하인 경우, 체내에 있어서의 입자로부터의 유효 성분의 방출성이 한층 더 향상된다. 이 때문에, 경피 흡수 시에 있어서 한층 더 즉효성이 있는 코어 셸 구조체를 얻을 수 있다.
또한, 계면 활성제의 친수 부분이란, 계면 활성제 분자 전체로부터, 구성 지방산의 탄화수소기를 제외한 부분을 말한다. 예를 들어, 모노올레산 소르비탄의 경우에는, 계면 활성제 분자 전체의 분자량이 428.6g/mol, 구성 지방산인 모노올레산의 탄화수소기의 분자량이 237.4g/mol이기 때문에, 계면 활성제 분자 전체의 분자량으로부터 구성 지방산의 탄화수소기의 분자량을 빼면, 191.2g/mol로 계산된다.
또한, 계면 활성제는, 알코올과 지방산이 에스테르 결합 또는 아미드 결합되어 이루어지는 계면 활성제인 것이 바람직하다. 이 경우, 알코올의 분자량은, 바람직하게는 70g/mol 이상, 보다 바람직하게는 80g/mol 이상, 바람직하게는 330g/mol 이하, 보다 바람직하게는 300g/mol 이하, 더욱 바람직하게는 250g/mol 이하, 특히 바람직하게는 200g/mol 이하이다.
알코올의 분자량이 상기 하한 이상인 경우, 셸부에 의한 코어부의 피복성이 한층 더 향상된다. 이 때문에, 경피 흡수 시에 있어서 한층 더 즉효성이 있는 코어 셸 구조체를 얻을 수 있다. 알코올의 분자량이, 상기 상한 이하인 경우, 체내에 있어서의 입자로부터의 유효 성분의 방출성이 한층 더 향상된다. 이 때문에, 경피 흡수 시에 있어서 한층 더 즉효성이 있는 코어 셸 구조체를 얻을 수 있다. 또한, 알코올과 지방산이 아미드 결합되어 있는 경우는, 알칸올아민과 지방산이 아미드 결합되어 있는 것으로 한다. 따라서, 그 경우, 알코올의 분자량은, 알칸올아민의 분자량을 의미하는 것으로 한다.
이하, 도 2를 참조하여, 알코올과 지방산이 에스테르 결합되어 있는 계면 활성제의 친수부 및 소수부에 대해서 설명한다. 도 2에 도시한 바와 같이, 알코올과 지방산이 에스테르 결합되어 있는 경우, 도 2 중의 파선부로 둘러싼 부분이 소수부이다. 탄화수소기의 탄소수는, 소수부의 R에 포함되는 탄소수이다. 따라서, 소수부의 R이, 에테르 결합 등을 포함하고 있는 경우도, 단순히, 소수부의 R에 포함되는 탄소수의 합계를 구하는 것으로 한다. 또한, 도 2 중의 일점쇄선으로 둘러싼 부분이 친수부이다. 또한, 알코올부는, 친수부의 R'O이다. 그 때문에, 원래의 알코올은, R'OH로 표현된다. 따라서, 이 경우, 상기 알코올의 분자량은, R'OH의 분자량이다.
이하, 도 3을 참조하여, 알코올과 지방산이 아미드 결합되어 있는 계면 활성제의 친수부 및 소수부에 대해서 설명한다. 도 3에 도시한 바와 같이, 알코올과 지방산이 아미드 결합되어 있는 경우, 도 3 중 파선으로 둘러싼 부분이 소수부이다. 탄화수소기의 탄소수는, 소수부의 R에 포함되는 탄소수이다. 따라서, 소수부의 R이, 에테르 결합 등을 포함하고 있는 경우도, 단순히, 소수부의 R에 포함되는 탄소수의 합계를 구하는 것으로 한다. 또한, 도 3 중 일점쇄선으로 둘러싼 부분이 친수부이다. 또한, 알코올부는 친수부의 R'R"N이다. 그 때문에, 원래의 알코올은, R'R"NH로 표현된다. 따라서, 이 경우, 상기 알코올의 분자량은, R'R"NH의 분자량이다.
계면 활성제는, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 및 지방산 알칸올아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하고 있는 것이 바람직하다. 그 중에서도, 경피 흡수성과, 피부 저자극성을 한층 더 높은 레벨로 양립시킨다는 관점에서, 계면 활성제는, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 및 프로필렌글리콜 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하고 있는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 소르비탄 지방산 에스테르로서는, 특별히 한정되지 않지만, 소르비탄과 지방산과의 에스테르 등을 들 수 있다.
지방산으로서는, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 운데실렌산, 리시놀레산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리시놀렌산, 에루크산, 우지, 돈지, 야자유, 팜유, 팜핵유, 올리브유, 채종유, 미강유, 대두유, 또는 피마자유 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 소르비탄 지방산 에스테르로서는, 유효 성분의 즉효성 및 흡수성을 한층 더 높인다는 관점에서, 바람직하게는 모노스테아르산 소르비탄(NIKKOL SO-10MV, 니폰 서팩턴트 고교사제), 트리올레산 소르비탄(NIKKOL SO-30V, 니폰 서팩턴트 고교사제), 세스퀴올레산 소르비탄(NIKKOL SO-15MV, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노올레산 소르비탄(NIKKOL SO-10V, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노라우르산 소르비탄(NIKKOL SL-10, 니폰 서팩턴트 고교사제), 야자유 지방산 소르비탄(EMALEX SPC-10, 니혼 에멀션사제), 또는 소르비탄 라우레이트(리케말 L-250A, 리켄 비타민사제) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 글리세린 지방산 에스테르로서는, 특별히 한정되지 않지만, 글리세린과 지방산과의 에스테르 등을 들 수 있다.
글리세린은, 폴리글리세린이어도 된다. 폴리글리세린의 중합도 n은, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 5 이하, 보다 바람직하게는 4 이하, 더욱 바람직하게는 3 이하이다. 그 중에서도, 글리세린으로서는, 모노글리세린, 디글리세린, 또는 트리글리세린이 바람직하다. 구체적으로, 글리세린 지방산 에스테르로서는, 모노글리세린 지방산 에스테르, 디글리세린 지방산 에스테르, 또는 트리글리세린 지방산 에스테르인 것이 바람직하다. 이 경우, 유효 성분의 경피 흡수 시에 있어서, 즉효성을 한층 더 높일 수 있다.
지방산으로서는, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 운데실렌산, 리시놀레산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리시놀렌산, 에루크산, 우지, 돈지, 야자유, 팜유, 팜핵유, 올리브유, 채종유, 미강유, 대두유, 또는 피마자유 등을 들 수 있다.
구체적으로 글리세린 지방산 에스테르로서는, 유효 성분의 즉효성 및 경피 흡수성을 한층 더 높인다는 관점에서, 바람직하게는 모노스테아르산 디글리세릴(NIKKOL DGMS, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노스테아르산 글리세릴(NIKKOL MGS-BMV, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노스테아르산 글리세릴(NIKKOL MGS-AMV, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노스테아르산 글리세릴(NIKKOL MGS-DEXV, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노스테아르산 글리세릴(NIKKOL MGS-ASEV, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노스테아르산 글리세릴(NIKKOL MGS-BSEV, 니폰 서팩턴트 고교사제), 미리스트산 글리세릴(MGM, 니폰 서팩턴트 고교사제), 트리(카프릴·카프르산) 글리세릴(NIKKOL 트리 에스터 F-810, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노올레산 글리세릴(NIKKOL MGO, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노올레산 글리세릴(Capmul GMO-50, ABITEC사제), 모노올리브유 지방산 글리세릴(NIKKOL MGOL-70, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노올레산 디글리세릴(NIKKOL DGMO-CV, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노올레산 디글리세릴(NIKKOL DGMO-90V, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노카프릴산 글리세릴(선 소프트 No.700P-2-C, 다이요 가가꾸사제), 모노카프릴산 글리세릴(Capmul 808G, ABITEC사제), 모노카프릴산 글리세릴(Capmul MCM C8, ABITEC사제), 모노카프르산 글리세릴(선 소프트 No.760-C, 다이요 가가꾸사제), 카프르산 글리세릴(Capmul MCM C10, ABITEC사제), 카프릴산/카프르산 글리세릴(Capmul MCM, ABITEC사제), 카프릴산/카프르산 글리세릴(Capmul 471, ABITEC사제), 카프르산 모노·디글리세라이드(선 소프트 No.707-C, 다이요 가가꾸사제), 카프르산 디글리세라이드(선 팻 GDC-S, 다이요 가가꾸사제), 모노라우르산 글리세릴(선 소프트 No.750-C, 다이요 가가꾸사제), 또는 모노운데실렌산 글리세릴(NIKKOL MGU, 니폰 서팩턴트 고교사제) 등을 들 수 있다.
글리세린 지방산 에스테르로서는, 보다 바람직하게는, 모노올레산 글리세릴(NIKKOL MGO, 모노올레산 글리세릴(Capmul GMO-50, ABITEC사제), 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노올리브유 지방산 글리세릴(NIKKOL MGOL-70, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노올레산 디글리세릴(NIKKOL DGMO-CV, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노올레산 디글리세릴(NIKKOL DGMO-90V, 니폰 서팩턴트 고교사제), 모노카프릴산 글리세릴(선 소프트 No.700P-2-C, 다이요 가가꾸사제), 모노카프릴산 글리세릴(Capmul 808G, ABITEC사제), 모노카프릴산 글리세릴(Capmul MCM C8, ABITEC사제), 모노카프르산 글리세릴(선 소프트 No.760-C, 다이요 가가꾸사제), 카프르산 글리세릴(Capmul MCM C10, ABITEC사제), 카프릴산/카프르산 글리세릴(Capmul MCM, ABITEC사제), 카프릴산/카프르산 글리세릴(Capmul 471, ABITEC사제), 카프르산 모노·디글리세라이드(선 소프트 No.707-C, 다이요 가가꾸사제), 카프르산 디글리세라이드(선 팻 GDC-S, 다이요 가가꾸사제), 모노라우르산 글리세릴(선 소프트 No.750-C, 다이요 가가꾸사제), 또는 모노운데실렌산 글리세릴(NIKKOL MGU, 니폰 서팩턴트 고교사제)이다.
본 발명에 있어서의 프로필렌글리콜 지방산 에스테르는, 특별히 한정되지 않지만, 프로필렌글리콜과 지방산과의 에스테르 등을 들 수 있다.
지방산으로서는, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 운데실렌산, 리시놀레산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리시놀렌산, 에루크산, 우지, 돈지, 야자유, 팜유, 팜핵유, 올리브유, 채종유, 미강유, 대두유, 또는 피마자유 등을 들 수 있다.
구체적으로 프로필렌글리콜 지방산 에스테르로서는, 유효 성분의 즉효성 및 경피 흡수성을 한층 더 높인다는 관점에서, 바람직하게는 모노스테아르산 프로필렌글리콜(리케말 PS-100, 리켄 비타민사제), 모노스테아르산 프로필렌글리콜(NIKKOL PMS-1CV, 니폰 서팩턴트 고교사제), 디이소스테아르산 프로필렌글리콜(EMALEX PG-di-IS, 니혼 에멀션사제), 디스테아르산 프로필렌글리콜(EMALEX PG-di-S, 니혼 에멀션사제), 바람직하게는 모노라우르산 프로필렌글리콜(리케말 PL-100, 리켄 비타민사제), 모노올레산 프로필렌글리콜(리케말 PO-100, 리켄 비타민사제), 디올레산 프로필렌글리콜(EMALEX PG-di-O, 니혼 에멀션사제), 디카프릴산 프로필렌글리콜(NIKKOL SEFSOL-228, 니폰 서팩턴트 고교사제), 또는 디라우르산 프로필렌글리콜(EMALEX PG-M-L, 니혼 에멀션사제) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 지방산 알칸올아미드는, N을 중심으로 해서, R-CO와, 2개의 -CH2CH2OH가 결합한 구조를 가지며, R-CON(CH2CH2OH)2의 화학식으로 표시되는 것을 말한다.
구체적으로 지방산 알칸올아미드로서는, 올레산 디에탄올아미드, 라우르산 디에탄올아미드, 라우르산 모노이소프로판올아미드, 스테아르산 디에탄올아미드, 스테아르산 모노에탄올아미드, 스테아르산 모노이소프로판올아미드, 라우르산미리스트산 디에탄올아미드, 팔미트산 모노에탄올아미드, 야자유 지방산 디에탄올아미드, 야자유 지방산 모노이소프로판올아미드, 야자유 지방산 N-메틸에탄올아미드, 야자유 지방산 모노에탄올아미드, 또는 팜핵유 지방산 디에탄올아미드 등을 들 수 있다. 피부 투과성을 한층 더 높인다는 관점에서, 지방산 알칸올아미드는, 올레산 디에탄올아미드, 라우르산 디에탄올아미드, 야자유 지방산 디에탄올아미드 등의 디에탄올아미드인 것이 바람직하다.
본 발명의 계면 활성제는, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 또는 지방산 알칸올아미드 이외의 계면 활성제를 더 포함하고 있어도 되고, 이들은 용도에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 의약품이나 화장품으로서 사용 가능한 것 중에서 폭넓게 선택할 수 있다. 또한, 복수종의 계면 활성제를 병용해도 된다.
소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르,프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 또는 지방산 알칸올아미드 이외의 계면 활성제는, 비이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제 또는 양쪽성 계면 활성제 중 어느 것이어도 된다.
비이온성 계면 활성제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 지방산 에스테르, 지방 알코올 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르, 알킬글리코시드, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 또는 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
지방산 에스테르로서는, 특별히 한정되지 않지만, 글리세린, 폴리글리세린, 폴리옥시에틸렌글리세린, 폴리옥시에틸렌, 소르비탄, 프로필렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌소르비트 등 중 적어도 1종과, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 운데실렌산, 리시놀레산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리시놀렌산, 에루크산, 우지, 돈지, 야자유, 팜유, 팜핵유, 올리브유, 채종유, 미강유, 대두유, 피마자유 등의 지방산과의 에스테르 등을 들 수 있다.
음이온성 계면 활성제로서는, 알킬황산에스테르염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산에스테르염, 알킬벤젠술폰산염, 지방산염, 또는 인산에스테르염 등을 들 수 있다.
양이온성 계면 활성제로서는, 알킬트리메틸암모늄염, 디알킬디메틸암모늄염, 알킬디메틸벤질암모늄염, 또는 아민염류 등을 들 수 있다.
양쪽성 계면 활성제로서는, 알킬아미노지방산염, 알킬베타인, 또는 알킬아민 옥시드 등을 들 수 있다.
소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 또는 지방산 알칸올아미드 이외의 계면 활성제로서는, 특히 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비트 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 또는 경화 피마자유가 바람직하다.
소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 또는 지방산 알칸올아미드 이외의 계면 활성제는, 알킬쇄, 알케닐쇄, 또는 알키닐쇄 등의 탄화수소쇄를 갖는 것이어도 된다.
계면 활성제의 함유량은, 본 발명의 효과가 발휘되는 범위 내에 있어서 적절히 설정할 수 있지만, 유효 성분과의 질량비(유효 성분:계면 활성제)를, 1:0.5 내지 1:100으로 하는 것이 바람직하고, 1:5 내지 1:100으로 하는 것이 보다 바람직하다. 이 경우, 코어 셸 구조체 및 코어 셸 구조체를 포함하는 제제에 있어서의 유효 성분의 즉효성을 한층 더 높일 수 있다. 유효 성분의 즉효성을 더 한층 높인다는 관점에서는, 유효 성분과 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)를, 1:0.5 내지 1:50으로 하는 것이 더욱 바람직하고, 1:0.5 내지 1:30으로 하는 것이 특히 바람직하다. 유효 성분의 즉효성을 더 한층 높인다는 관점에서는, 유효 성분과 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)를, 1:5 내지 1:50으로 하는 것이 더욱 바람직하고, 1:5 내지 1:30으로 하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서는, 유효 성분과 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)가, 1:0.5 내지 1:2여도 된다. 통상, 테이프제에 있어서는, 유효 성분의 함유량이 많아지면, 테이프제에 대한 유효 성분의 분산성이 나빠지는 경향이 있다. 그러나, 본 발명에 있어서는, 상기의 HLB값이나 포화 탄화수소기 또는 불포화 탄화수소기를 갖는 계면 활성제를 사용하고 있으므로, 유효 성분의 함유량이 많더라도, 테이프제에 대한 분산성을 한층 더 향상시킬 수 있다.
(그 밖의 첨가 성분)
코어 셸 구조체는, 유효 성분 및 계면 활성제에 더하여, 적어도 1종의 다른 성분을 더 함유하고 있어도 된다. 다른 성분으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 안정화제, 경피 흡수 촉진제, 피부 자극 저감제, 방부제, 또는 진통제 등을 들 수 있다.
안정화제는, 입자 구조를 안정화시키는 작용을 갖는다. 또한, 안정화제는, 입자 구조의 의도치 않은 조기의 붕괴를 방지하여, 유효 성분의 서방 효과를 한층 더 높이는 역할을 갖는다.
안정화제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 다당류, 단백질, 또는 친수성 고분자 재료 등을 들 수 있다. 안정화제는, 1종 또는 2종 이상을 함유해도 된다. 안정화제의 함유량은, 그 종류에 따라서도, 적절히 설정할 수 있다. 예를 들어, 유효 성분과 안정화제의 중량비(유효 성분:안정화제)가, 1:0.1 내지 1:10이 되도록 배합할 수 있다.
경피 흡수 촉진제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 고급 알코올, N-아실사르코신 혹은 그의 염, 고급 모노카르복실산, 고급 모노카르복실산 에스테르, 방향족 모노테르펜 지방산 에스테르, 탄소수 2 내지 10의 2가 카르복실산 혹은 그의 염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산 에스테르 혹은 그의 염, 락트산, 락트산에스테르, 또는 시트르산 등을 들 수 있다. 경피 흡수 촉진제는, 1종 또는 2종 이상을 함유해도 된다. 경피 흡수 촉진제의 함유량은, 그 종류에 따라서도, 적절히 설정할 수 있다. 예를 들어, 유효 성분과 경피 흡수 촉진제의 중량비(유효 성분:경피 흡수 촉진제)가, 1:0.01 내지 1:50이 되도록 배합할 수 있다.
피부 자극 저감제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 하이드로퀴논 배당체, 판테틴, 트라넥삼산, 레시틴, 산화티타늄, 수산화알루미늄, 아질산나트륨, 아질산수소나트륨, 대두 레시틴, 메티오닌, 글리시레틴산, BHT, BHA, 비타민 E 혹은 그의 유도체, 비타민 C 혹은 그의 유도체, 벤조트리아졸, 갈산프로필, 또는 머캅토벤즈이미다졸 등을 들 수 있다. 피부 자극 저감제는, 1종 또는 2종 이상을 함유해도 된다. 피부 자극 저감제의 함유 비율은, 그 종류에 따라서도, 적절히 설정할 수 있다. 피부 자극 저감제는, 예를 들어 코어 셸 구조체 전체에 대하여 0.1중량% 내지 50중량%가 되도록 배합할 수 있다.
방부제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 페녹시에탄올, 또는 티몰 등을 들 수 있다. 방부제의 코어부에 있어서의 함유 비율은, 그 종류에 따라서도, 적절히 설정할 수 있다. 방부제는, 예를 들어 코어 셸 구조체 전체에 대하여 0.01중량% 내지 10중량%가 되도록 배합할 수도 있다. 방부제는, 1종 또는 2종 이상을 함유해도 된다.
진통제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 디부카인 혹은 프릴로카인 등의 국소 마취약 또는 그의 염 등을 들 수 있다. 진통제는, 1종 또는 2종 이상을 함유해도 된다. 진통제의 코어 셸 구조체에 있어서의 함유 비율은, 그 종류에 따라서도, 적절히 설정할 수 있다. 진통제는, 예를 들어 코어 셸 구조체 전체에 대하여 0.1중량% 내지 30중량%가 되도록 배합할 수 있다.
[제제]
본 발명의 제제는, 적어도 상기 코어 셸 구조체를 함유한다. 본 발명의 제제는, 적어도 상기 코어 셸 구조체를 포함하므로, 유효 성분의 경피 흡수 시에 있어서, 즉효성이 우수하다.
제제에 있어서의 상기 코어 셸 구조체의 함유 비율은, 특별히 제한되지 않지만, 첩부제, 연고제, 크림제 또는 겔제의 경우에는, 바람직하게는 10질량% 이상 70질량% 이하, 보다 바람직하게는 20질량% 이상 50질량% 이하이다.
제제에 있어서의 유효 성분과 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)는, 본 발명의 효과가 발휘되는 범위 내에 있어서 적절히 설정할 수 있지만, 1:0.5 내지 1:100으로 하는 것이 바람직하고, 1:5 내지 1:100으로 하는 것이 보다 바람직하다. 이 경우, 코어 셸 구조체 및 코어 셸 구조체를 포함하는 제제에 있어서의 유효 성분의 즉효성을 한층 더 높일 수 있다. 유효 성분의 즉효성을 더 한층 높인다는 관점에서는, 유효 성분과 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)를, 1:0.5 내지 1:50으로 하는 것이 더욱 바람직하고, 1:0.5 내지 1:30으로 하는 것이 특히 바람직하다. 유효 성분의 즉효성을 더 한층 높인다는 관점에서는, 유효 성분과 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)를, 1:5 내지 1:50으로 하는 것이 더욱 바람직하고, 1:5 내지 1:30으로 하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서는, 유효 성분과 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)가, 1:0.5 내지 1:5가 바람직하고, 1:0.5 내지 1:2.5가 보다 바람직하고, 1:0.5 내지 1:2가 보다 더 바람직하다. 통상, 테이프제 등의 첩부제에 있어서는, 유효 성분의 함유량이 많아지면, 테이프제 등의 첩부제에 대한 유효 성분의 분산성이 나빠지는 경향이 있다. 그러나, 본 발명에 있어서는, 상기의 HLB값이나 포화 탄화수소기 또는 불포화 탄화수소기를 갖는 계면 활성제를 사용하고 있으므로, 유효 성분의 함유량이 많더라도, 테이프제 등의 첩부제에 대한 분산성을 한층 더 향상시킬 수 있기 때문에, 유효 성분의 피부 투과성을 한층 더 향상시킬 수 있다.
본 발명의 제제는, 유효 성분의 종류에 따라, 예를 들어 피부 외용약, 점안약, 점비약, 좌약 또는 구강약 등의 외용약이나, 화장품 또는 주사제 등, 경피 흡수나 경점막 흡수를 의도한 폭넓은 용도로 사용할 수 있다.
본 발명의 제제는, 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1일 내지 1주일 지속성이며, 바람직한 양태에서는 1일 내지 1주일당 1회 적용되도록 사용된다.
본 발명의 제제가 외용제인 경우, 대상 질환은, 유효 성분의 종류에 따라 상이하다.
본 발명의 제제는, 특별히 한정되지 않고, 플라스터제 등의 테이프제 또는 경고제 등의 테이프제(리저버형, 매트릭스형 등), 퍼프제, 패치제, 또는 마이크로니들 등의 첩부제, 연고제, 리니먼트제 혹은 로션제 등의 외용액제, 외용 에어로졸제 혹은 펌프 스프레이제 등의 스프레이제, 크림제, 겔제, 점안제, 눈연고제, 점비제, 좌제, 직장용 반고형제, 주장제, 경구제 또는 주사제 등으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 제제는, 바람직하게는 수분 함유율이 20질량% 이하이고, 보다 바람직하게는 실질적으로 물을 함유하지 않는다. 이에 의해, 코어 셸 구조체의 형상 유지성을 한층 더 높일 수 있다. 또한, 코어 셸 구조체가 원래 갖는 형상 유지성과 더불어, 코어 셸 구조체로부터의 유효 성분의 누출, 나아가서는 유효 성분의 결정화를 한층 더 억제할 수 있고, 결과로서 한층 더 높은 경피 흡수성을 발휘하는 것이 가능하다. 이 관점에서, 본 발명의 제제는, 수분 함유율이 20질량% 이하로 조정되는 제로서 사용되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 실질적으로 물을 함유하지 않는 제로서 사용되는 것이 보다 바람직하다. 본 발명의 제제는, 예를 들어 플라스터제, 패치제, 연고제 또는 겔제 등으로서 사용되는 것이 바람직하다.
(기제상)
본 발명의 제제는, 기제상을 함유하고, 해당 기제상이 코어 셸 구조체를 함유하는 것이어도 된다. 이때, 코어 셸 구조체는, 기제상 중에 분산 또는 용해되어 있는 것이 바람직하다.
기제는, 특별히 한정되지 않고, 특히 외용약 등의 의약품이나 화장품으로서 사용 가능한 것 중에서 폭넓게 선택할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 코어 셸 구조체는, 코어부가 고체이다. 그 때문에, 기제상이 유상인 경우, 코어 셸 구조체를 유상인 기제상 중에 분산시킴으로써, S/O(Solid in Oil)형의 제제를 형성할 수 있다. S/O형의 제제는, 예를 들어 후술하는 제조 방법에 의해 얻어진 입자를, 유상 중에 분산시킴으로써 얻을 수 있다.
또한, S/O(Solid in Oil)형의 제제가 형성되면, 예를 들어 기재에 도공한 경우에 도공 시트의 투명성이 향상된다. 또한, S/O(Solid in Oil)형의 제제가 형성되면, 예를 들어 X선 회절 측정을 했을 때에 유효 성분의 회절 패턴이, 원래의 유효 성분만의 회절 패턴과 상이하게 된다. 유효 성분만을 도공한 도공 시트와 비교하면, S/O형의 제제의 도공 시트의 회절 패턴에서는, 피크 위치의 변화, 형상의 변화, 피크 강도의 감소 중 적어도 하나가 보인다. 특히, 피크 강도의 감소에서는, X선 회절 스펙트럼에 있어서, 유효 성분의 피크 강도가 원래의 유효 성분만의 피크 강도보다 감소하게 된다. 또한, 이 경우, 유효 성분의 피크는 감소에 의해 소실되어 있어도 된다.
기제는 코어 셸 구조체를 분산 또는 용해시키는 데 적절한 것 중에서 사용 목적 등에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 특별히 한정되지 않는다.
또한, 복수종의 기제를 병용해도 된다.
기제로서는, 특별히 한정되지 않고, 유성 기제나, 수성 기제 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 유성 기제인 것이 바람직하다. 기제가 유성 기제인 경우, 유성 기제 중에 코어 셸 구조체를 분산시킴으로써, S/O(Solid in Oil)형 구조를 갖는 제제를 형성할 수 있다. S/O(Solid in Oil)형 구조를 갖는 제제는, 후술하는 바와 같이 예를 들어 수상에 유효 성분을 함유하는 W/O 에멀션을 건조하는 공정을 구비하는 방법에 의해, 제조할 수 있다.
유성 기제로서는, 예를 들어 식물성 기름, 동물성 기름, 중성 지질, 합성 유지, 스테롤 유도체, 왁스류, 탄화수소류, 모노알코올카르복실산 에스테르류, 옥시산에스테르류, 다가 알코올 지방산 에스테르류, 실리콘류, 고급 알코올류, 고급 지방산류 또는 불소계 유제류 등을 들 수 있다. 수성 기제로서는, 물이나, (다가) 알코올 등을 들 수 있다.
식물성 기름으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 대두유, 참기름, 올리브유, 야자유, 팜유, 겨기름, 면실유, 해바라기유, 미강유, 카카오유, 콘유, 홍화유, 피마자유, 또는 채종유 등을 들 수 있다.
동물성 기름으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 밍크유, 거북이유, 어유, 우유(牛油), 마유, 돈유, 또는 상어스쿠알란 등을 들 수 있다.
중성 지질로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 트리올레인, 트리리놀레인, 트리미리스틴, 트리스테아린, 또는 트리아라키도닌 등을 들 수 있다.
합성 유지로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 인지질 또는 아존 등을 들 수 있다.
스테롤 유도체로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디히드로콜레스테롤, 라노스테롤, 디히드로라노스테롤, 피토스테롤, 콜산 또는 콜레스테릴리놀레이트 등을 들 수 있다.
왁스류로서는, 칸델릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 라이스 왁스, 목랍, 밀랍, 몬탄 왁스, 오조케라이트, 세레신, 파라핀 왁스, 마이크로크리스탈린 왁스, 페트롤라텀, 피셔-트롭쉬 왁스, 폴리에틸렌 왁스, 또는 에틸렌·프로필렌 코폴리머 등을 들 수 있다.
탄화수소류로서는, 유동 파라핀(미네랄 오일), 중질 유동 이소파라핀, 경질 유동 이소파라핀, α-올레핀 올리고머, 폴리이소부텐, 수소 첨가 폴리이소부텐, 폴리부텐, 스쿠알란, 올리브 유래 스쿠알란, 스쿠알렌, 바셀린, 또는 고형 파라핀 등을 들 수 있다.
모노알코올카르복실산 에스테르류로서는, 미리스트산옥틸도데실, 미리스트산헥실데실, 이소스테아르산옥틸도데실, 팔미트산세틸, 팔미트산옥틸도데실, 옥탄산세틸, 옥탄산헥실데실, 이소노난산이소트리데실, 이소노난산이소노닐, 이소노난산 옥틸, 이소노난산이소트리데실, 네오펜탄산이소데실, 네오펜탄산이소트리데실, 네오펜탄산이소스테아릴, 네오데칸산옥틸도데실, 올레산올레일, 올레산옥틸도데실, 리시놀레산옥틸도데실, 라놀린 지방산 옥틸도데실, 디메틸옥탄산헥실데실, 에루크산옥틸도데실, 이소스테아르산 경화 피마자유, 올레산에틸, 아보카도유 지방산 에틸, 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 팔미트산옥틸, 이소스테아르산이소프로필, 라놀린 지방산 이소프로필, 세바스산디에틸, 세바스산디이소프로필, 세바스산디옥틸, 아디프산디이소프로필, 세바스산디부틸옥틸, 아디프산디이소부틸, 숙신산디옥틸, 또는 시트르산트리에틸 등을 들 수 있다.
옥시산 에스테르류로서는, 락트산세틸, 말산디이소스테아릴, 또는 모노이소스테아르산 수소 첨가 피마자유 등을 들 수 있다.
다가 알코올 지방산 에스테르류로서는, 트리옥탄산 글리세릴, 트리올레산 글리세릴, 트리이소스테아르산 글리세릴, 디이소스테아르산 글리세릴, 트리(카프릴산/카프르산) 글리세릴, 트리(카프릴산/카프르산/미리스트산/스테아르산) 글리세릴, 수소 첨가 로진트리글리세라이드(수소 첨가 에스테르검), 로진트리글리세라이드(에스테르검), 베헨산에이코산이산 글리세릴, 트리옥탄산 트리메틸올프로판, 트리이소스테아르산 트리메틸올프로판, 디옥탄산 네오펜틸글리콜, 디카프르산 네오펜틸글리콜, 디옥탄산 2-부틸-2-에틸-1,3-프로판디올, 디올레산 프로필렌글리콜, 테트라옥탄산 펜타에리트리틸, 수소 첨가 로진펜타에리트리틸, 트리에틸헥산산 디트리메틸올프로판, (이소스테아르산/세바스산) 디트리메틸올프로판, 트리에틸헥산산 펜타에리트리틸, (히드록시스테아르산/스테아르산/로진산) 디펜타에리트리틸, 디이소스테아르산 디글리세릴, 테트라이소스테아르산 폴리글리세릴, 노나이소스테아르산 폴리글리세릴-10, 데카(에루크산/이소스테아르산/리시놀레산) 폴리글리세릴-8, (헥실데칸산/세바스산) 디글리세릴 올리고에스테르, 디스테아르산글리콜(디스테아르산 에틸렌글리콜), 디네오펜탄산 3-메틸-1,5-펜탄디올, 또는 디네오펜탄산 2,4-디에틸-1,5-펜탄디올 등을 들 수 있다.
실리콘류로서는, 디메티콘(디메틸폴리실록산), 고중합 디메티콘(고중합 디메틸폴리실록산), 시클로메티콘(환상 디메틸실록산, 데카메틸시클로펜타실록산), 페닐트리메티콘, 디페닐디메티콘, 페닐디메티콘, 스테아르옥시프로필디메틸아민, (아미노에틸아미노프로필메티콘/디메티콘) 코폴리머, 디메티콘올, 디메티콘올 크로스폴리머, 실리콘 수지, 실리콘 고무, 아미노프로필디메티콘 혹은 아모디메티콘 등의 아미노 변성 실리콘, 양이온 변성 실리콘, 디메티콘코폴리올 등의 폴리에테르 변성 실리콘, 폴리글리세린 변성 실리콘, 당 변성 실리콘, 카르복실산 변성 실리콘, 인산 변성 실리콘, 황산 변성 실리콘, 알킬 변성 실리콘, 지방산 변성 실리콘, 알킬에테르 변성 실리콘, 아미노산 변성 실리콘, 펩티드 변성 실리콘, 불소 변성 실리콘, 양이온 변성 혹은 폴리에테르 변성 실리콘, 아미노 변성 혹은 폴리에테르 변성 실리콘, 알킬 변성 혹은 폴리에테르 변성 실리콘, 또는 폴리실록산·옥시알킬렌 공중합체 등을 들 수 있다.
고급 알코올류로서는, 세탄올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 라우릴알코올, 세토스테아릴알코올, 스테아릴알코올, 아라키딜알코올, 베헤닐알코올, 호호바알코올, 키밀알코올, 셀라킬알코올, 바틸알코올, 헥실데칸올, 이소스테아릴알코올, 2-옥틸도데칸올, 또는 이량체 디올 등을 들 수 있다.
고급 지방산류로서는, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 베헨산, 운데실렌산, 12-히드록시스테아르산, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 에루크산, 도코사헥사엔산, 에이코사펜타엔산, 이소헥사데칸산, 안테이소헨이코산, 장쇄 분지 지방산, 다이머산, 또는 수소 첨가 다이머산 등을 들 수 있다.
불소계 유제류로서는, 퍼플루오로데칸, 퍼플루오로옥탄, 또는 퍼플루오로폴리에테르 등을 들 수 있다.
(다가) 알코올로서는, 에탄올, 이소프로판올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 또는 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
또한, 그 밖의 기제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 플라스터제 혹은 경고제 등의 테이프제(리저버형, 매트릭스형 등), 퍼프제, 패치제, 마이크로니들 등의 첩부제, 연고제, 외용액제(리니먼트제, 로션제 등), 스프레이제(외용 에어로졸제, 펌프 스프레이제 등), 크림제, 겔제, 점안제, 눈연고제, 점비제, 좌제, 직장용 반고형제, 주장제, 경구제, 또는 주사제 등에 사용되는 기제 등을 들 수 있다.
이하, 도 4를 참조하여, 본 발명의 테이프제의 일례에 대해서 설명한다.
도 4는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 테이프제를 나타내는 모식적 단면도이다.
도 4에 도시한 바와 같이, 테이프제(20)는, 기재층(21)과 점착제층(22)을 구비한다. 기재층(21)의 표면(21a) 상에 점착제층(22)이 적층되어 있다. 점착제층(22)의 표면(22a) 상에는, 라이너(23)가 적층되어 있다.
또한, 점착제층(22)은, 본 실시 형태와 같이 기재층(21)의 일방측 표면(21a) 상에만 적층되어 있어도 되고, 양면에 적층되어 있어도 된다. 또한, 테이프제(20)의 점착제층(22)에는 상술한 본 발명의 코어 셸 구조체가 포함되어 있다. 무엇보다, 리저버 타입 등에서는, 코어 셸 구조체가, 점착제층(22)이 아니어도 되고, 예를 들어 저류상에 포함되어 있어도 된다.
기재층(21)은, 점착제층(22)을 지지하는 것이면, 특별히 한정은 없고, 수지 필름, 섬유, 부직포 등을 들 수 있다. 수지 필름으로서는, 폴리에스테르, 폴리올레핀 등의 필름을 들 수 있다. 수지 필름은, 바람직하게는 폴리에스테르의 필름이다. 폴리에스테르로서는, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌프탈레이트 등을 들 수 있고, 폴리에틸렌테레프탈레이트가 바람직하다.
점착제층(22)을 구성하는 점착제로서는, 특별히 한정되지 않고, 고무계 점착제, 아크릴계 점착제, 실리콘계 점착제 등을 들 수 있다. 점착제층(22)을 구성하는 점착제는, 바람직하게는 고무계 점착제, 아크릴계 점착제이며, 보다 바람직하게는 아크릴계 점착제이다.
라이너(23)는, 테이프제(20)를 피부에 적용할 때까지, 점착제층(22)을 보호하는 것으로, 또한 용이하게 박리할 수 있도록 예를 들어 실리콘 등을 코팅한 것이면, 특별히 한정되지 않는다. 라이너(23)로서는, 예를 들어 폴리에틸렌테레프탈레이트나 폴리프로필렌에, 실리콘이 코팅된 것 등을 들 수 있다. 라이너(23)는, 마련되어 있지 않아도 된다. 또한, 점착제층(22)의 형성 시에 있어서, 점착제는 기재(21) 측에 도포해도 되고, 라이너(23)측에 도포해도 된다.
[제조 방법]
본 발명의 코어 셸 구조체는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 수상에 유효 성분을 함유하는 W/O 에멀션을 건조하는 공정을 구비하는 방법에 의해, 제조할 수 있다.
W/O 에멀션은, 소위 유중수적 에멀션, 구체적으로는 수성 용매의 액적이 유성 용매 중에 분산된 상태의 에멀션인 한, 특별히 제한되지 않는다.
수상에 유효 성분을 함유하는 W/O 에멀션은, 예를 들어 유효 성분을 함유하는 물이나 완충 수용액 등의 수성 용매와, 계면 활성제를 함유하는 시클로헥산, 헥산, 또는 톨루엔 등의 유성 용매를 혼합함으로써 얻을 수 있다. 유효 성분을 함유하는 수성 용매는, 유효 성분 외에, 필요에 따라 안정화제, 흡수 촉진제 또는 자극 저감제 등의 첨가 성분을 함유하고 있어도 된다. 또한, 계면 활성제를 함유하는 유성 용매는, 계면 활성제 외에, 필요에 따라, 자극 저감제, 진통제, 흡수 촉진제 또는 안정화제 등의 첨가 성분을 함유하고 있어도 된다. 혼합의 방법으로서는, W/O 에멀션을 형성할 수 있는 방법인 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 호모지나이저 등에 의한 교반을 들 수 있다.
호모지나이저 교반시의 조건은, 예를 들어 5000rpm 내지 50000rpm 정도, 바람직하게는 10000rpm 내지 30000rpm 정도이다.
상기 W/O 에멀션에 있어서의 유효 성분과 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)는, 1:0.5 내지 1:100의 범위 내에 있는 것이 바람직하고, 1:5 내지 1:100의 범위 내에 있는 것이 보다 바람직하다. 상기 질량비(유효 성분:계면 활성제)는, 1:0.5 내지 1:50의 범위 내에 있는 것이 더욱 바람직하고, 1:5 내지 1:50의 범위에 있는 것이 특히 바람직하다. 또한, 상기 질량비(유효 성분:계면 활성제)는, 1:0.5 내지 1:30의 범위 내에 있는 것이 더욱 바람직하고, 1:5 내지 1:30의 범위에 있는 것이 특히 바람직하다. 유효 성분과 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)는, 1:0.5 내지 1:2여도 된다.
수상에 유효 성분을 함유하는 W/O 에멀션의 건조 방법으로서는, 해당 에멀션중의 용매(수성 용매 및 유성 용매)를 제거할 수 있는 방법인 한 특별히 한정되지 않는다. W/O 에멀션의 건조 방법으로서는, 예를 들어 동결 건조 또는 감압 건조 등을 들 수 있고, 바람직하게는 동결 건조를 들 수 있다.
또한, 얻어지는 코어 셸 구조체의 개수 평균 입자 직경을 한층 더 작게 하는 관점에서, W/O 에멀션 또는 해당 W/O 에멀션의 건조물을 가열 처리하는 공정을 더 구비하는 것이 바람직하다. 가열 처리 온도는, 예를 들어 30℃ 내지 60℃, 바람직하게는 35℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 35℃ 내지 45℃이다.
가열 처리 시간은, 가열 처리 온도에 따라서 적절히 조정되는 것이지만, 예를 들어 1일간 내지 30일간, 바람직하게는 2일간 내지 15일간, 보다 바람직하게는 3 내지 7일간이다.
또한, 얻어지는 코어 셸 구조체의 개수 평균 입자 직경을 한층 더 작게 하는 별도의 방법으로서는, W/O 에멀션 또는 해당 W/O 에멀션의 건조물을 필요에 따라서 용매 등에 분산 후, 필터 등으로 여과하는 방법이나, 원심 처리 분리를 행하는 방법을 들 수 있다. 필터 여과의 경우의 필터 구멍 직경은, 예를 들어 1㎛ 이하, 바람직하게는 0.2㎛ 이하, 보다 바람직하게는 0.1㎛ 이하이다.
본 발명의 코어 셸 구조체는, 그대로 사용해도 되지만, 상기 기제 등에 분산해서 사용해도 된다.
또한, 본 발명의 코어 셸 구조체를 사용해서, 예를 들어 용액 도공법에 의해 제제를 제조할 수 있다. 용액 도공법에서는, 본 발명의 코어 셸 구조체 및 기제에 더해서 추가로 원하는 첨가 성분을 소정의 비율이 되도록 용제에 첨가한다. 그 후, 교반해서 균일한 용액을 제조한다. 상기 첨가 성분으로서는, 흡수 촉진제, 증점제 또는 겔화제 등을 들 수 있다. 상기 용제로서는, 헥산, 톨루엔 또는 아세트산에틸 등을 들 수 있다. 용액 중의 고형분 농도는, 바람직하게는 10질량% 내지 80질량%, 보다 바람직하게는 20질량% 내지 60질량%이다.
이어서, 각 성분을 함유하는 상기 용액을, 예를 들어 나이프 코터, 콤마 코터 또는 리버스 코터 등의 도공기를 사용하여, 실리콘 처리한 폴리에스테르 필름 등의 박리 라이너 상에 균일하게 도포한다. 도포 후, 건조해서 약제 함유층을 완성시키고, 해당 약제 함유층 상에 지지체를 라미네이트함으로써, 제제를 얻을 수 있다. 지지체의 종류에 따라서는, 지지체에 약제 함유층을 형성한 후, 약제 함유층의 표면에 박리 라이너를 라미네이트해도 된다.
또한, 다른 방법으로서는, 예를 들어, 먼저, 본 발명의 코어 셸 구조체에 필요에 따라서 기제나 흡수 촉진제, 안정제, 증점제 또는 겔화제 등의 첨가 성분을 첨가하여 혼합한다. 혼합 후, 용도에 따라, 거즈 혹은 탈지면 등의 천연 직물 부재, 폴리에스테르 혹은 폴리에틸렌 등의 합성 섬유 직물 부재, 또는 이들을 적절히 조합하여 직포 혹은 부직포 등에 가공한 것, 또는 투과성막 등에, 적층이나 함침하거나 해서 유지시킨 상태로 한다. 또한 점착 커버재 등으로 덮어서 사용할 수도 있다.
이와 같이 해서 얻어진 제제는, 사용 용도에 따라, 타원형, 원형, 정사각형 또는 직사각형 등의 형상으로 적절히 재단한다. 또한, 필요에 따라 주변에 점착제층 등을 마련해도 된다.
이어서, 본 발명의 구체적인 실시예 및 비교예를 드는 것에 의해 본 발명을 밝힌다. 또한, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
바르데나필염산염 수화물(Atomax Chemicals사 제조, 옥탄올 물 분배계수: 0.0, 분자량: 579g/mol) 0.2g을 40g의 순수에 용해하고, 여기에, 모노올레산 소르비탄(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL SO-10V」, HLB값: 8.9, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 17) 2.0g을 시클로헥산 80g에 용해한 용액을 첨가하고, 호모게나이저로 교반(25000rpm, 2분간)했다. 이 후에 2일간 동결 건조하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 2)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노올레산 글리세릴(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL MGO」, HLB값: 6.7, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 17)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 3)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 트리올레산 소르비탄(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL SO-30V」, HLB값: 5.1, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 17)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 4)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노라우르산 소르비탄(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL SL-10」, HLB값: 11.0, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 5)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노카프릴산 글리세릴(다이요 가가꾸사 제조, 제품명 「선 소프트 No.700P-2-C」, HLB값 10.9, 포화 탄화수소기의 탄소수: 7)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 6)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노카프르산 글리세릴(다이요 가가꾸사 제조, 제품명 「선 소프트 No.760-C」, HLB값: 9.7, 포화 탄화수소기의 탄소수: 9)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 7)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노운데실렌산 글리세릴(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL MGU」, HLB값: 9.1, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 10)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 8)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 야자유 지방산 디에탄올아미드(니치유사 제조, 제품명 「스타폼 DFC」, HLB값: 9.2, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 제조했다.
(실시예 9)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 라우르산 디에탄올아미드(니치유사 제조, 제품명 「스타폼 DL」, HLB값: 9.2, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 제조했다.
(비교예 1)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 자당 에루크산 에스테르(미쯔비시 가가꾸 푸드사 제조, 제품명 「ER-290」, HLB값: 2.0, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 21)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(비교예 2)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 자당 라우르산 에스테르(미쯔비시 가가꾸 푸드사 제조, 제품명 「L-195」, HLB값: 1.0, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(비교예 3)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 자당 올레산 에스테르(미쯔비시 가가꾸 푸드사 제조, 제품명 「O-170」, HLB값: 1.0, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 17)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(비교예 4)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노스테아르산 프로필렌글리콜(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL PMS-1CV」, HLB값: 6.0, 포화 탄화수소기의 탄소수 17)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(비교예 5)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노스테아르산 글리세린(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL MGS-AMV」, HLB값: 6.6, 포화 탄화수소기의 탄소수: 17)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(비교예 6)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노스테아르산 소르비탄(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL SS-10MV」, HLB값: 8.9, 포화 탄화수소기의 탄소수: 17)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(평가)
실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6에서 얻어진 코어 셸 구조체에 대해서, 이하의 시험에 의해, 헤어리스 래트 피부 투과성을 평가했다.
헤어리스 래트 피부 투과성 시험;
실시예 및 비교예의 코어 셸 구조체를, 제제의 전체 중량에 대하여 20중량%가 되도록 유동 파라핀(와코 쥰야꾸 고교사 제조, 밀도(20℃): 0.800 내지 0.835g/ml)에 더하여, 혼합, 분산해서 제제를 제조했다.
또한, 약물 피부 투과 시험 셀(도 5 참조)에 헤어리스 래트 피부(니혼 에스엘씨사, HWY/Slc 8주령으로부터 적출)를 세트했다. 이 장치의 상부에, 상기의 방법으로 제조한 제제를 1.0g(약 7.07㎠) 적용했다. 또한, 증류수 중에 NaH2PO4를 5×10-4M, Na2HPO4를 2×10-4M, NaCl을 1.5×10-4M, 황산 겐타마이신(와코준야쿠사 제조, G1658)을 10ppm 함유시킨 액을 NaOH으로 pH 7.2로 조정해서 완충액을 제조하고, 이것을 하부의 리셉터층에 투입했다. 또한, 시험 개시 후로부터 32℃로 유지된 항온조 안에 장치를 설치했다. 시험 개시 후, 소정 시간 후에 하부의 리셉터층으로부터 조 안의 액 중 1ml를 채취한 직후에, 동일한 조성의 액을 1ml 보충했다. 회수한 각각의 리셉터액 시료에 메탄올을 첨가해서 용출 지질 등을 추출하여 원심 분리했다. 원심 분리 후, 상청 중의 유효 성분 농도를, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량했다. 정량한 유효 성분량에 기초하여, 래그타임 및 24시간 누적 피부 투과량을 산출했다.
또한, 래그타임은, 도 6에 도시하는 바와 같이, 종축을 누적 피부 투과량, 횡축을 시간으로 한 그래프에 있어서, 정상 상태의 직선 부분을 외삽하여, 횡축과 접하는 시간을 말한다.
결과를 하기의 표 2에 나타낸다. 또한, 표 2에는, 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 6에서 사용한 계면 활성제에 있어서의, 친수 부분의 분자량(친수 부분 분자량), 알코올의 분자량, HLB값, 탄화수소기의 탄소수 및 탄화수소기의 이중 결합수를 각각 나타내고 있다.
Figure pct00002
표 2에 나타낸 바와 같이, 비교예 1 내지 3의 코어 셸 구조체는, 약물의 래그타임(경피 흡수 지연 시간)이 17시간 이상이었다. 또한 비교예 4 내지 6의 코어 셸 구조체는, 약물이 경피 흡수되지 않았다. 이에 반해, 실시예의 코어 셸 구조체는, 래그타임이 10시간 이내이며, 즉효성이 우수하고, 또한 높은 피부 투과성을 갖는 입자였다.
(실시예 10)
록소프로펜나트륨 2수화물(도쿄 카세이사 제조, 옥탄올 물 분배계수: 0.8, 분자량: 304g/mol) 0.2g을 40g의 순수에 용해하고, 여기에, 모노올레산 소르비탄(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL SO-10V」, HLB값: 8.9, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 17) 1.0g을 시클로헥산 80g에 용해한 용액을 첨가하고, 호모게나이저로 교반(25000rpm, 2분간)했다. 이 후에 2일간 동결 건조하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 11)
실시예 10에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노올레산 글리세릴(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL MGO」, HLB값: 6.7, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 17)을 사용한 것 이외에는, 실시예 10과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 12)
실시예 10에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 트리올레산 소르비탄(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL SO-30V」, HLB값: 5.1, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 17)을 사용한 것 이외에는, 실시예 10과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 13)
실시예 10에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노라우르산 소르비탄(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL SL-10」, HLB값: 11.0, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11)을 사용한 것 이외에는, 실시예 10과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 14)
실시예 10에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노카프릴산 글리세릴(다이요 가가꾸사 제조, 제품명 「선 소프트 No.700P-2-C」, HLB값 10.9, 포화 탄화수소기의 탄소수: 7)을 사용한 것 이외에는, 실시예 10과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 15)
실시예 10에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노카프르산 글리세릴(다이요 가가꾸사 제조, 제품명 「선 소프트 No.760-C」, HLB값: 9.7, 포화 탄화수소기의 탄소수: 9)을 사용한 것 이외에는, 실시예 10과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 16)
실시예 10에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노운데실렌산 글리세릴(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL MGU」, HLB값: 9.2, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 10)을 사용한 것 이외에는, 실시예 10과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 17)
실시예 10에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 야자유 지방산 디에탄올아미드(니치유사 제조, 제품명 「스타폼 DFC」, HLB값: 9.2, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11)를 사용한 것 이외에는, 실시예 10과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 제조했다.
(실시예 18)
실시예 10에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 라우르산 디에탄올아미드(니치유사 제조, 제품명 「스타폼 DL」, HLB값: 9.2, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11)를 사용한 것 이외에는, 실시예 10과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 제조했다.
(평가)
실시예 10 내지 18에서 얻어진 코어 셸 구조체에 대해서, 이하의 시험에 의해, 헤어리스 래트 피부 투과성 및 토끼 피부 1차 자극성을 평가했다. 결과를 하기의 표 3에 나타낸다.
헤어리스 래트 피부 투과성 시험;
실시예 10 내지 18의 코어 셸 구조체를, 제제의 전체 중량에 대하여 20중량%가 되도록 연고 기제 플라스티베이스(다이쇼 세이야꾸사제)에 더하여, 혼합, 분산해서 제제를 제조했다.
약물 피부 투과 시험 셀(도 5 참조)에 헤어리스 래트 피부(니혼 에스엘씨사 제조, HWY/Slc 8주령으로부터 적출)를 세트했다. 이 장치의 상부에, 상기 방법으로 제조한 제제를 1.0g(7.07㎠) 적용했다. 하부의 리셉터층에 있어서는, 증류수 중에 NaH2PO4를 5×10-4M, Na2HPO4를 2×10-4M, NaCl을 1.5×10-4M, 황산 겐타마이신(와코준야쿠사 제조, G1658)을 10ppm 함유시킨 액을 NaOH으로 pH 7.2로 조정한 완충액을 넣었다. 또한, 시험 개시 후로부터 32℃로 유지된 항온조 안에 장치를 설치했다. 시험 개시 후, 소정 시간 후에 하부의 리셉터층으로부터 조 안의 액 중 1ml를 채취한 직후에, 동일한 조성의 액을 1ml 보충했다. 회수한 각각의 리셉터액 시료에 메탄올을 첨가해서 용출 지질 등을 추출하여 원심 분리했다. 원심 분리 후, 상청 중의 유효 성분 농도를, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량했다. 정량한 유효 성분량에 기초하여, 상기와 마찬가지 방법으로 래그타임 및 24시간 누적 피부 투과량을 산출했다.
토끼 피부 1차 자극성 시험;
전기바리캉으로 토끼의 배면부 피부를 전모했다(필요에 따라 전기면도기로 면도했다). 배면부 피부의 정중선을 중심으로 한 배면부의 편측 2군데, 계 4군데의 건강 피부를 투여 부위로 했다. 헤어리스 래트 피부 투과성 시험과 마찬가지 방법으로 제조한 제제를 스패튤라로 취출하고, 2㎝×2㎝ 크기의 린트천에 균일하게 펴서, 그것을 투여 부위에 첩부했다. 그 위에 부직포 점착 붕대(니치반사 제조, 메쉬포어, No.50)로 고정했다. 그 후, 거즈로 투여 부위 전체를 감고, 점착성천 신축 붕대(니치반사 제조, 엘라스토포어, No.100)로 덮어서 폐색했다. 투여 개시 후 24시간에, 폐색을 해제하고, 투여 검체를 제거했다.
투여 후 24시간(폐색 해제하고, 투여 검체 제거 후 30분)에 있어서의 피부 반응을 눈으로 관찰했다. 그 후, 또한 마찬가지로 하여 투여 후 48시간 및 72시간(폐색 해제하고, 투여 검체 제거 후 30분)에 있어서의 피부 반응을 눈으로 관찰했다. 또한, 피부 반응의 평가는, 하기의 표 4에 나타내는 드레이즈의 기준에 따라 행하였다.
구체적으로는, 관찰 시마다 각 투여 검체에 대해서, 각 토끼의 투여 부위의 피부 반응의 개별 평점(홍반·가피 형성과 부종 형성의 합계)을 산출했다. 그 후, 투여 후 24시간 및 72시간의 개별 평점(투여 후 48시간의 평점은 가산하지 않음)으로부터 1차 자극 인덱스(primary irritation index; P.I.I.)를 산출했다. 구체적으로는, 하기의 식 (1) 및 식 (2)를 사용해서 산출했다.
각 투여 부위의 평균 평점=(투여 후 24시간 및 72시간의 개별 평점의 합계)/2 … 식 (1)
1차 자극 인덱스(P.I.I.)=(각 투여 부위의 평균 평점의 합계)/(3(마리)) … 식 (2)
얻어진 1차 자극 인덱스(P.I.I.)로부터, 각 투여 검체의 자극도를 하기의 표 5의 구분표에 의해 구분했다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
표 3에서 명백해진 바와 같이, 실시예 10 내지 16에서는, 경피 흡수 시에 있어서, 즉효성이 우수할뿐만 아니라, 피부 자극성도 한층 더 저감할 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
(실시예 19)
리바스티그민 L-타르타르산염(도꾜 가세이 고교사 제조, 옥탄올 물 분배계수: 2.3, 분자량: 400g/mol) 0.2g을 10g의 순수에 용해하고, 여기에, 모노올레산 글리세릴(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL MGO」, HLB값: 6.7, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 17) 0.4g을 시클로헥산 20g에 용해한 용액을 첨가하고, 호모지나이저 교반(25000rpm, 2분간)했다. 이 후에 2일간 동결 건조하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
얻어진 코어 셸 구조체 60중량부에 아크릴 점착제(코스메디 세이야꾸사제, 제품명 「MAS683」) 40중량부를 배합하고, 고형분의 농도가 30중량%가 되도록 톨루엔을 첨가한 후, 균일해질 때까지 혼합하여, 점착제층 용액을 제조했다.
이어서, 두께 38㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 포함하는 박리 기재의 일면에 실리콘이 도포됨으로써 이형 처리가 실시된 박리 시트를 준비했다. 이 박리 시트의 이형 처리면에 점착제층 용액을 도포하고, 90℃에서 20분간 건조시킴으로써, 박리 시트의 이형 처리면에, 두께 110㎛의 점착제층이 형성된 적층체를 제작했다. 그리고, 두께 38㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 포함하는 지지체를 준비했다. 이 지지체의 일면과, 상기 적층체의 점착제층이 대향하도록 중첩하여, 적층체의 점착제층을 지지체에 전사시켜서 적층 일체화시킴으로써 테이프제를 제조했다.
(실시예 20)
실시예 19에서 사용한 모노올레산 글리세릴 대신에, 모노라우르산 소르비탄(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL SL-10」, HLB값: 11.0, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11)을 사용한 것 이외에는, 실시예 19와 마찬가지로 하여, 테이프제를 얻었다.
(실시예 21)
실시예 19에서 사용한 모노올레산 글리세릴 대신에, 모노카프릴산 글리세릴(다이요 가가꾸사 제조, 제품명 「선 소프트 No.700P-2-C」, HLB값 10.9, 포화 탄화수소기의 탄소수: 7) 0.2g을 사용한 것 이외에는, 실시예 19와 마찬가지로 하여, 테이프제를 얻었다.
(비교예 7)
실시예 19에서 사용한 모노올레산 글리세릴 대신에, 자당 에루크산 에스테르(미쯔비시 가가꾸 푸드사 제조, 제품명 「ER-290」, HLB값: 2.0, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 21)을 사용한 것 이외에는, 실시예 19와 마찬가지로 하여, 테이프제를 얻었다.
(비교예 8)
리바스티그민 L-타르타르산염 40중량부와, 모노카프릴산 글리세릴 20중량부에, 아크릴 점착제(코스메디 세이야꾸사 제조, 제품명 「MAS683」) 40중량부를 그대로 배합하고, 고형분의 농도가 40중량%가 되도록 톨루엔을 첨가한 후, 균일해질 때까지 혼합하고, 점착제층 용액을 제조한 것 이외에는, 실시예 19와 마찬가지로 하여, 테이프제를 얻었다.
(비교예 9)
리바스티그민 L-타르타르산염 40중량부를 그대로 아크릴 점착제(코스메디 세이야꾸사 제조, 제품명 「MAS683」) 60중량부에 배합한 것 이외에는, 실시예 19와 마찬가지로 하여, 테이프제를 얻었다.
(평가)
실시예 19 내지 21 및 비교예 7에서 얻어진 테이프제에 대해서, 이하의 시험에 의해, 헤어리스 래트 피부 투과성의 평가를 행하였다. 또한, 실시예 21 및 비교예 8, 9에서 얻어진 테이프제에 대해서, 이하의 시험에 의해, X선 회절 측정의 평가를 행하였다.
헤어리스 래트 피부 투과성 시험;
약물 피부 투과 시험 셀(도 5)에 헤어리스 래트 피부(닛본 에스엘씨사, HWY/Slc 8주령으로부터 적출)를 세트했다. 이 장치의 상부에, 실시예 및 비교예에서 제조한 테이프제를 1.33㎠ 적용했다. 또한, 증류수 중에 NaH2PO4를 5×10-4M, Na2HPO4를 2×10-4M, NaCl을 1.5×10-4M, 황산 겐타마이신(와코준야쿠사 제조, G1658)을 10ppm 함유시킨 액을 NaOH으로 pH 7.2로 조정해서 완충액을 제조하고, 이것을 하부의 리셉터층에 투입했다. 또한, 시험 개시 후로부터 32℃로 유지된 항온조 안에 장치를 설치했다. 시험 개시 후, 소정 시간 후에 하부의 리셉터층으로부터 조 안의 액 중 1ml를 채취한 직후에, 동일한 조성의 액을 1ml 보충했다. 회수한 각각의 리셉터액 시료에 메탄올을 첨가해서 용출 지질 등을 추출하여 원심 분리했다. 원심 분리 후, 상청 중의 유효 성분 농도를, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량했다. 정량한 유효 성분량에 기초하여, 상기와 마찬가지 방법으로 래그타임 및 24시간 누적 피부 투과량을 산출했다. 결과를 하기의 표 6에 나타낸다.
또한, 실시예 19 내지 21에 있어서는, 유효 성분의 함유량이 많게 되어 있음에도 불구하고, 테이프제로 했을 때의 도공성이나 분산성이 향상되어 있는 것을 확인했다.
X선 회절 측정;
X선 회절법에 의해, 실시예 21, 비교예 8 및 비교예 9의 테이프제를 측정했다.
유효 성분의 결정 상태의 측정에는, X선 회절 장치(리가쿠사 제조, 「SmartLab))를 사용했다. 집중법 광학 배치를 사용하여, 광원에는 CuKα선(파장: 1.54Å)을 45㎸, 200mA의 파워로 사용했다. 입사측 슬릿에는 솔라 슬릿 5.0°,수광측 슬릿에는 솔라 슬릿 5.0°을 사용했다. 5 내지 40°의 스캔 범위에 있어서, 0.02°의 스텝에서 측정을 행하였다. 계수 시간은 5°/분으로 했다. 결과를 도 7에 나타낸다.
도 7에 도시하는 바와 같이, 비교예 8의 X선 회절 패턴을 확인한바, 비교예 9에서 보인 회절 피크의 위치가 일치했다. 실시예 21의 X선 회절 패턴을 확인한바, 비교예 8에서 보인 회절 피크가 소실되어 있어, 테이프제의 점착제층에 있어서도 유효 성분이 코어 셸 구조체를 형성하고 있는 것을 확인했다.
Figure pct00006
(실시예 22)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 카프릴산 디글리세라이드(다이요 가가꾸사 제조, 제품명 「선 팻 GDC-S」, HLB값: 13.2, 포화 탄화수소기의 탄소수: 7)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 23)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노올레산 디글리세릴(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL DGMO-CV」, HLB값: 9.0, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 17)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 24)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 디올레산 프로필렌글리콜(니혼 에멀션사 제조, 제품명 「EMALEX PG-di-O」, HLB값: 4.3, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 17)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 25)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노라우르산 프로필렌글리콜(리켄 비타민사 제조, 제품명 「리케말 PL-100」, HLB값: 8.0, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 26)
바르데나필염산염 수화물(Atomax Chemicals사 제조, 옥탄올 물 분배계수: 0.0, 분자량: 579g/mol) 0.2g을 40g의 순수에 용해하고, 여기에, 모노카프릴산 글리세릴(다이요 가가꾸사 제조, 제품명 「선 소프트 No.700P-2-C」, HLB값 10.9, 포화 탄화수소기의 탄소수: 7) 0.1g을 시클로헥산 80g에 용해한 용액을 첨가하고, 호모게나이저로 교반(25000rpm, 2분간)했다. 이 후에 2일간 동결 건조하여, 코어 셸 구조체를 얻었다. 그에 의해, 유효 성분(바르데나필염산염 수화물)과 계면 활성제(모노카프릴산 글리세릴)와의 질량비(코어 셸비)를, 1:0.5로 했다.
(실시예 27)
바르데나필염산염 수화물(Atomax Chemicals사 제조, 옥탄올 물 분배계수: 0.0, 분자량: 579g/mol) 0.2g을 40g의 순수에 용해하고, 여기에, 모노카프릴산 글리세릴(다이요 가가꾸사 제조, 제품명 「선 소프트 No.700P-2-C」, HLB값 10.9, 포화 탄화수소기의 탄소수: 7) 4.0g을 시클로헥산 80g에 용해한 용액을 첨가하고, 호모게나이저로 교반(25000rpm, 2분간)했다. 이 후에 2일간 동결 건조하여, 코어 셸 구조체를 얻었다. 그에 의해, 유효 성분(바르데나필염산염 수화물)과 계면 활성제(모노카프릴산 글리세릴)와의 질량비(코어 셸비)를, 1:20으로 했다.
(실시예 28)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 글리세린팔미트산에스테르(도꾜 가세이 고교사 제조, 제품명 「모노 팔미틴」, HLB값: 7.2, 포화 탄화수소기의 탄소수: 15)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 29)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 소르비탄팔미트산에스테르(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL SP-10V」, HLB값: 9.5, 포화 탄화수소기의 탄소수: 15)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 30)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노라우르산 글리세릴(다이요 가가꾸사 제조, 제품명 「선 소프트 No.750-C」, HLB값: 8.7, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(실시예 31)
[Arg-8]-바소프레신(Heat-biochem사 제조, 옥탄올 물 분배계수: -4.8, 분자량: 1084g/mol) 0.1g을 40g의 순수에 용해하고, 여기에, 모노카프르산 글리세릴(다이요 가가꾸사 제조, 제품명 「선 소프트 No.760-C」, HLB값: 9.7, 포화 탄화수소기의 탄소수: 9) 0.6g을 시클로헥산 80g에 용해한 용액을 첨가하고, 호모게나이저로 교반(25000rpm, 2분간)했다. 이 후에 2일간 동결 건조하여, 코어 셸 구조체를 얻었다. 또한, 코어 셸비는, 1:6으로 했다.
(실시예 32)
미라비르센(Miravirsen)(서열 명칭: 안티미어(antimir) 122, 진 디자인사 제조, 분자량: 4967g/mol) 0.1g을 40g의 순수에 용해하고, 여기에, 라우르산 디에탄올아미드(니치유사 제조, 제품명 「스타폼 DL」, HLB값: 9.2, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11) 0.6g을 시클로헥산 80g에 용해한 용액을 첨가하고, 호모게나이저로 교반(25000rpm, 2분간)했다. 이 후에 2일간 동결 건조하여, 코어 셸 구조체를 얻었다. 또한, 코어 셸비는, 1:6으로 했다.
(실시예 33)
K3 Et-Free(B-클래스 TLR9 리간드)(진 디자인사 제조, 분자량: 6349g/mol) 0.1g을 40g의 순수에 용해하고, 여기에, 라우르산 디에탄올아미드(니치유사 제조, 제품명 「스타폼 DL」, HLB값: 9.2, 포화 탄화수소기의 탄소수: 11) 0.6g을 시클로헥산 80g에 용해한 용액을 첨가하고, 호모게나이저로 교반(25000rpm, 2분간)했다. 이 후에 2일간 동결 건조하여, 코어 셸 구조체를 얻었다. 또한, 코어 셸비는, 1:6으로 했다.
(비교예 10)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 모노올레산 테트라글리세릴(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL Tetraglyn 1-OV」, HLB값: 11.8, 포화 탄화수소기의 탄소수: 17)을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(비교예 11)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 헥사글리세린 축합 리시놀레산에스테르(니폰 서팩턴트 고교사 제조, 제품명 「NIKKOL Hexaglyn PR-15」, HLB값: 7.5, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 53)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(비교예 12)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 테트라글리세린 축합 리시놀레산에스테르(사카모토 야꾸힝 고교사 제조, 제품명 「CR-310」, HLB값: 7.8 이하, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 35 이상)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
(비교예 13)
실시예 1에서 사용한 모노올레산 소르비탄 대신에, 글리세린에루크산에스테르(도꾜 가세이 고교사 제조, 제품명 「모노에루신」, HLB값: 5.8, 불포화 탄화수소기의 탄소수: 21)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 코어 셸 구조체를 얻었다.
실시예 22 내지 31 및 비교예 10 내지 13에서 얻어진 코어 셸 구조체에 대해서, 실시예 1과 마찬가지 방법으로, 헤어리스 래트 피부 투과성 시험을 행하여, 래그타임 및 24시간 누적 피부 투과량을 얻었다. 또한, 결과를 하기의 표 7에 나타낸다.
실시예 32 내지 33에서 얻어진 코어 셸 구조체에 대해서, 이하의 시험에 의해, 헤어리스 마우스 피부 투과성을 평가했다. 결과를 하기의 표 7에 나타낸다.
헤어리스 마우스 피부 투과성 시험;
실시예 32 내지 33의 코어 셸 구조체를, 제제의 전체 중량에 대하여 20중량%가 되도록 유동 파라핀(와코 쥰야꾸 고교사 제조, 밀도(20℃): 0.800 내지 0.835g/ml)에 더하여, 혼합, 분산해서 제제를 제조했다.
약물 피부 투과 시험 셀(도 5 참조)에 헤어리스 마우스 피부(니혼 에스엘씨사 제조, Hos:HR-1 7주령으로부터 적출)를 세트했다. 이 장치의 상부에, 상기의 방법으로 제조한 제제를 1.0g(7.07㎠) 적용했다. 또한, 증류수 중에 NaH2PO4를 5×10-4M, Na2HPO4를 2×10-4M, NaCl을 1.5×10-4M, 황산 겐타마이신(와코준야쿠사 제조, G1658)을 10ppm 함유시킨 액을 NaOH으로 pH 7.2로 조정해서 완충액을 제조하고, 이것을 하부의 리셉터층에 투입했다. 또한, 시험 개시 후로부터 32℃로 유지된 항온조 안에 장치를 설치했다. 시험 개시 후, 소정 시간 후에 하부의 리셉터층으로부터 조 안의 액 중 1ml를 채취한 직후에, 동일한 조성의 액을 1ml 보충했다. 회수한 각각의 리셉터액 시료에 메탄올을 첨가해서 용출 지질 등을 추출하여 원심 분리했다. 원심 분리 후, 상청 중의 유효 성분 농도를, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량했다. 정량한 유효 성분량에 기초하여, 상기와 마찬가지 방법으로 래그타임 및 24시간 누적 피부 투과량을 산출했다.
(실시예 34)
실시예 5에서 얻어진 코어 셸 구조체에 대해서, 실시예 10과 마찬가지 방법으로, 연고 기제 플라스티베이스를 사용한 헤어리스 래트 피부 투과성 시험을 행하고, 래그타임 및 24시간 누적 피부 투과량을 얻었다. 결과를 하기의 표 7에 나타낸다.
(비교예 14)
비교예 1에서 얻어진 코어 셸 구조체에 대해서, 실시예 10과 마찬가지 방법으로, 연고 기제 플라스티베이스를 사용한 헤어리스 래트 피부 투과성 시험을 행하고, 래그타임 및 24시간 누적 피부 투과량을 얻었다. 결과를 하기의 표 7에 나타낸다.
(실시예 35)
실시예 5에서 얻어진 코어 셸 구조체에 대해서, 실시예 19와 마찬가지 방법으로, 테이프제를 제조하고, 실시예 19와 마찬가지 방법으로 헤어리스 래트 피부 투과성 시험을 행하고, 래그타임 및 24시간 누적 피부 투과량을 얻었다. 결과를 하기의 표 7에 나타낸다.
Figure pct00007
1 : 파라 필름
2 : 피부
3 : 제제
4 : 리셉터액(pH=7.2 인산 완충액)
5 : 교반자
10 : 코어 셸 구조체
11 : 코어부
12 : 셸부
20 : 테이프제
21 : 기재층
21a, 22a : 표면
22 : 점착제층
23 : 라이너

Claims (13)

  1. 유효 성분을 함유하는 코어부와,
    HLB값이 4 내지 14인 계면 활성제를 함유하는 셸부
    를 구비하고,
    상기 코어부가 고체이고,
    상기 계면 활성제가, 탄소수가 7 내지 15인 포화 탄화수소기, 또는 탄소수 7 내지 17인 불포화 탄화수소기를 갖는, 코어 셸 구조체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 계면 활성제가, 알코올과 지방산이 에스테르 결합 또는 아미드 결합되어 이루어지는 계면 활성제이고,
    상기 알코올의 분자량이, 70g/mol 내지 330g/mol의 범위 내에 있는, 코어 셸 구조체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 계면 활성제가, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 및 지방산 알칸올아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는, 코어 셸 구조체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면 활성제가, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 및 프로필렌글리콜 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는, 코어 셸 구조체.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 글리세린 지방산 에스테르가, 모노글리세린 지방산 에스테르, 디글리세린 지방산 에스테르 및 트리글리세린 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 코어 셸 구조체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효 성분과 상기 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)가, 1:0.5 내지 1:100인, 코어 셸 구조체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효 성분과 상기 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)가, 1:5 내지 1:100인, 코어 셸 구조체.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효 성분과 상기 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)가, 1:0.5 내지 1:5인, 코어 셸 구조체.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효 성분과 상기 계면 활성제와의 질량비(유효 성분:계면 활성제)가, 1:0.5 내지 1:2인, 코어 셸 구조체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 코어 셸 구조체를 포함하는, 제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 코어 셸 구조체를 포함하는, 외용약.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 코어 셸 구조체를 포함하는, 테이프제.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 코어 셸 구조체를 포함하는, 화장품.
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