ES2888323T3 - Estructura de núcleo-envoltura, preparación, medicamento de uso externo, agente de cinta y producto cosmético - Google Patents

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Saori Tone
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Abstract

Estructura de núcleo-envoltura que comprende: una porción de núcleo que contiene un principio activo, y una porción de envoltura que contiene un tensioactivo que tiene un valor de HLB de 4 a 14, en donde la porción de núcleo es sólida, el tensioactivo es un tensioactivo formado al unir un alcohol con un ácido graso mediante un enlace éster o un enlace amida, el alcohol tiene un peso molecular en el intervalo de 70 g/mol a 200 g/mol, el tensioactivo contiene un grupo hidrocarburo saturado que tiene de 7 a 11 átomos de carbono o un grupo hidrocarburo insaturado que tiene de 7 a 11 átomos de carbono, y el tensioactivo comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y alcanolamidas de ácidos grasos.

Description

DESCRIPCIÓN
Estructura de núcleo-envoltura, preparación, medicamento de uso externo, agente de cinta y producto cosmético Campo técnico
La presente invención se refiere a una estructura de núcleo-envoltura y a una formulación, a un medicamento de uso externo, a una preparación de cinta y a un cosmético que incluye la estructura de núcleo-envoltura.
Antecedentes
En los campos de los medicamentos de uso externo, los cosméticos y similares, se han desarrollado técnicas para la absorción transdérmica de los principios activos, tales como los fármacos. Los procesos de absorción transdérmica de un principio activo pueden verse afectados por la función de barrera cutánea, el metabolismo o similares, y se sabe que dicha influencia varía de un fármaco a otro.
El documento de patente 1 descrito a continuación revela que la cantidad de principio activo absorbida por vía transdérmica aumenta con una formulación que incluye un principio activo y un éster de ácido erúcico de sacarosa. El documento de patente 2 descrito a continuación revela que la cantidad de absorción transdérmica se incrementa con una formulación que incluye un principio activo y un tensioactivo tal como ricinoleato condensado con tetraglicerina.
Lista de citaciones
Documentos de patente
Documento de patente 1: patente japonesa n.° 4843494
Documento de patente 2: patente japonesa n.° 5531230
Los documentos JP 2016 179963 A, JP 2017 014130 A, JP 2017 014128 y JP 2016 060725 A se refieren a formulaciones que contienen una estructura de núcleo-envoltura en la que la porción de núcleo contiene un agente activo y la porción de envoltura contiene un tensioactivo.
El documento EP 2570 112 A1 se refiere a un cosmético de limpieza que incluye un primer componente de aceite, un emulsionante en forma líquida y un carotenoide.
Sumario de la invención
Problema técnico
Sin embargo, cuando se usa la formulación de las publicaciones de patentes 1 o 2 para un medicamento de uso externo o cosmético, la capacidad de absorción transdérmica del principio activo sigue siendo insuficiente. En particular, las formulaciones de las publicaciones de patentes 1 y 2 presentan un largo tiempo de retardo de la absorción transdérmica del principio activo (tiempo de retardo: tiempo requerido para que un principio activo permee a través de la piel) y puede ser necesario un tiempo prolongado desde la administración hasta la generación del efecto medicinal. En otras palabras, las formulaciones de las publicaciones de patentes 1 y 2 proporcionan un efecto inmediato insuficiente sobre la absorción transdérmica del principio activo.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una estructura de núcleo-envoltura, una formulación, un medicamento de uso externo, una preparación de cinta y un cosmético que tengan un efecto inmediato excelente en la absorción transdérmica de un principio activo.
Solución al problema
Los inventores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensivos para resolver los anteriores problemas y, como resultado, han descubierto que los mismos pueden resolverse utilizando una estructura de núcleo-envoltura tal como se define en las reivindicaciones. La presente invención se ha logrado mediante intentos adicionales realizados sobre la base de este hallazgo y abarca los siguientes aspectos.
Es decir, la estructura de núcleo-envoltura según la presente invención comprende una porción de núcleo que contiene un principio activo, y
una porción de envoltura que contiene un tensioactivo con un valor de HLB de 4 a 14,
en donde la porción de núcleo es sólida,
el tensioactivo es un tensioactivo formado al unir un alcohol con un ácido graso mediante un enlace éster o un enlace amida,
el alcohol tiene un peso molecular en el intervalo de 70 g/mol a 200 g/mol,
el tensioactivo contiene un grupo hidrocarburo saturado que tiene de 7 a 11 átomos de carbono o un grupo hidrocarburo insaturado que tiene de 7 a 11 átomos de carbono, y
el tensioactivo comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y alcanolamidas de ácidos grasos.
En otro aspecto específico de la estructura de núcleo-envoltura según la presente invención, el tensioactivo contiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina y ésteres de ácidos grasos de propilenglicol.
En otro aspecto específico de la estructura de núcleo-envoltura según la presente invención, el éster de ácido graso de glicerina es al menos uno seleccionado de ésteres de ácidos grasos de monoglicerina, ésteres de ácidos grasos de diglicerina y ésteres de ácidos grasos de triglicerina.
En otro aspecto más de la estructura de núcleo-envoltura según la presente invención, la relación de masa entre el principio activo y el tensioactivo (principio activo:tensioactivo) es de 1:0,5 a 1:2,5.
La formulación según la presente invención contiene una estructura de núcleo-envoltura constituida según la presente invención.
El medicamento de uso externo según la presente invención contiene una estructura de núcleo-envoltura constituida según la presente invención.
La preparación de cinta según la presente invención contiene una estructura de núcleo-envoltura constituida según la presente invención.
El cosmético según la presente invención contiene una estructura de núcleo-envoltura constituida según la presente invención.
Efectos ventajosos de la invención
Según la presente invención, es posible proporcionar una estructura de núcleo-envoltura, una formulación, un medicamento de uso externo, una preparación de cinta y un cosmético que tienen un excelente efecto inmediato en la absorción transdérmica de principios activos. Cuando el tensioactivo contiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina y ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, es posible proporcionar una estructura de núcleo-envoltura, una formulación, un medicamento de uso externo, una preparación de cinta y un cosmético que tienen un excelente efecto inmediato en la absorción transdérmica y, además, permiten reducir aún más la irritación de la piel.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La Figura 1 es una vista esquemática en sección transversal de una estructura de núcleo-envoltura según una realización de la presente invención.
[Figura 2] La Figura 2 es una vista para ilustrar el resto hidrófilo y el resto hidrófobo de un tensioactivo formado por un alcohol y un ácido graso unidos mediante un enlace éster.
[Figura 3] La Figura 3 es una vista utilizada para ilustrar el resto hidrófilo y el resto hidrófobo de un tensioactivo formado por un alcohol y un ácido graso unidos mediante un enlace amida.
[Figura 4] La Figura 4 es una vista esquemática en sección transversal que muestra una preparación de cinta según una realización de la presente invención.
[Figura 5] La Figura 5 es una vista simplificada de una celda de prueba de permeación cutánea del fármaco utilizada en el ejemplo de prueba 1.
[Figura 6] La Figura 6 es una vista esquemática utilizada para ilustrar un procedimiento de medición del tiempo de retardo.
[Figura 7] La Figura 7 muestra los espectros de difracción de rayos X de las preparaciones de cinta obtenidas en el Ejemplo 21, el Ejemplo Comparativo 8 y el Ejemplo Comparativo 9.
Descripción de realizaciones
Los detalles de la presente invención se describirán a continuación.
[Estructura de núcleo-envoltura]
La estructura de núcleo-envoltura según la presente invención incluye una porción de núcleo que contiene un principio activo y una porción de envoltura que contiene un tensioactivo.
En la presente invención, la porción de núcleo y la porción de envoltura pueden unirse entre sí mediante fuerza intermolecular o similar para formar un conjunto. Sin embargo, desde el punto de vista de mejorar aún más la capacidad de absorción transdérmica del principio activo, al menos una porción de la superficie de la porción de núcleo está preferiblemente recubierta con la porción de envoltura.
Más específicamente, es preferible que el 30 % o más de la superficie de la porción de núcleo esté recubierta por la porción de envoltura. Más preferiblemente, el 50 % o más, aún más preferiblemente, el 70 % o más, incluso más preferiblemente el 85 % o más, en particular, preferiblemente, el 95 % o más, y más preferiblemente el 99 % o más, de la superficie está recubierta. La superficie de la porción de núcleo puede estar completamente recubierta por la porción de envoltura. La estructura de núcleo-envoltura, que está configurada tal como se ha descrito anteriormente, puede liberar el principio activo contenido en la porción de núcleo dentro del cuerpo cuando se aplica sobre la piel, por ejemplo.
En la presente invención, la anterior porción de núcleo es sólida. Dado que la porción de núcleo es sólida, puede mejorarse aún más la estabilidad en la base descrita más adelante. En este caso, la dispersión de la estructura de núcleo-envoltura en la fase de base como una fase oleosa permite formar una formulación que tiene una estructura de tipo S/O (sólido oleosa).
Tal como se expone en la sección del procedimiento de producción que se describe más adelante, la estructura de núcleo-envoltura de la presente invención puede obtenerse secando una emulsión A/O y eliminando el disolvente (disolvente acuoso y disolvente oleoso), por lo que su porción de núcleo es sólida (S en el tipo S/O (sólido oleosa) descrito anteriormente). La etapa de secado de la emulsión A/O preferiblemente elimina la humedad de manera sustancialmente completa. Específicamente, el contenido de agua es preferiblemente del 5 % en peso o menos, más preferiblemente del 2 % en peso o menos, aún más preferiblemente del 1 % en peso o menos, en particular, preferiblemente del 0,5 % en peso o menos, de acuerdo con una medición mediante el procedimiento Karl Fisher, por ejemplo. Por tanto, la estructura de núcleo-envoltura de la presente invención es diferente de una emulsión A/O. En la presente invención, el tensioactivo contenido en la porción de envoltura tiene un valor de HLB de 4 a 14. El tensioactivo incluye un grupo hidrocarburo saturado que tiene de 7 a 11 átomos de carbono o un grupo hidrocarburo insaturado que tiene de 7 a 11 átomos de carbono. Cabe señalar que "aa a bb" se refiere en el presente documento a "aa o más y bb o menos". Por ejemplo, un valor de HLB de 4 a 14 está destinado a hacer referencia a un valor de HLB de 4 o más y 14 o menos.
La estructura de núcleo-envoltura de la presente invención tiene un efecto inmediato excelente en la absorción transdérmica de un principio activo porque el valor de HLB del tensioactivo contenido en la porción de envoltura está en un intervalo específico y, además, el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo del tensioactivo está en el intervalo específico descrito anteriormente.
La razón de esto se puede explicar del siguiente modo. Cuando el valor de HLB del tensioactivo contenido en la porción de envoltura se encuentra en el intervalo específico descrito anteriormente, es posible reducir la función de barrera cutánea y, por lo tanto, obtener una estructura de núcleo-envoltura con un excelente efecto inmediato en la absorción transdérmica.
Cuando el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo del tensioactivo está en el intervalo específico descrito anteriormente, aumenta la capacidad de liberación del principio activo de las partículas en el cuerpo. Por consiguiente, es posible obtener una estructura de núcleo-envoltura con un excelente efecto inmediato en la absorción transdérmica.
La estructura de núcleo-envoltura de la presente invención, que tiene un efecto inmediato excelente en la absorción transdérmica de principios activos, puede usarse de manera adecuada para formulaciones. Entre otros, la estructura de núcleo-envoltura puede utilizarse de forma adecuada en los campos de los medicamentos de uso externo, las preparaciones de cinta, los cosméticos, las inyecciones o similares.
A continuación, se describirá un ejemplo de la estructura de núcleo-envoltura de la presente invención con referencia a los dibujos.
La Figura 1 es una vista esquemática en sección transversal de una estructura de núcleo-envoltura según una realización de la presente invención.
Tal como se muestra en la Figura 1, una estructura de núcleo-envoltura 10 incluye una porción de núcleo 11 y una porción de envoltura 12. La superficie de la porción de núcleo 11 está recubierta por la porción de envoltura 12. La forma de la estructura de núcleo-envoltura de la presente invención no se limita a tales partículas esféricas. La estructura de núcleo-envoltura de la presente invención puede ser una partícula con forma de varilla, forma cúbica, forma de lente, forma micelar, forma laminar, forma hexagonal, forma de doble celda, forma de esponja o forma de erizo de mar, o puede presentar una forma irregular. Tal como se ha descrito anteriormente, la forma de la estructura de núcleo-envoltura de la presente invención no está particularmente limitada. Tal como se ha descrito anteriormente, al menos una porción de la superficie de la porción de núcleo está preferiblemente recubierta por la porción de envoltura.
El tamaño de la estructura de núcleo-envoltura de la presente invención no está particularmente limitado. Desde el punto de vista de mejorar aún más la capacidad de absorción transdérmica del principio activo, el tamaño medio de la estructura de núcleo-envoltura puede ser preferiblemente de 1 nm a 100 pm.
Cabe señalar que, en la presente invención, el tamaño medio de la estructura de núcleo-envoltura es el diámetro medio numérico calculado por el procedimiento de dispersión de luz dinámica durante la dispersión en un disolvente (por ejemplo, escualano o similar).
A continuación, se describirán los detalles de la porción de núcleo y la porción de envoltura.
(Porción de núcleo)
La porción de núcleo contiene al menos un principio activo.
Ejemplos específicos del principio activo incluyen, pero no se limitan particularmente a, agentes terapéuticos para la demencia, agentes antiepilépticos, antidepresivos, agentes antiparkinsonianos, agentes antialérgicos, agentes contra el cáncer, agentes antidiabéticos, agentes antihipertensivos, fármacos para enfermedades respiratorias, fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, agentes terapéuticos para enfermedades de la piel y analgésicos locales. Se puede usar un principio activo de forma individual o se pueden usar dos o más principios activos en combinación.
Los ejemplos más específicos incluyen memantina, donepezilo, difenhidramina, vardenafilo, octreótido, rivastigmina, galantamina, nitroglicerina, lidocaína, fentanilo, hormonas masculinas, hormonas femeninas, nicotina, clomipramina, nalfurafina, metoprolol, fesoterodina, tandospirona, beraprost sódico, taltirelina, lurasidona, nefazodona, rifaximina, benidipina, doxazosina, nicardipina, formoterol, lomerizina, amlodipina, teriparatida, bucladesina, ácido cromoglícico, lixisenatida, exenatida, liraglutida, lanreotida, glucagón, oxitocina, calcitocina, elcatonina, glatiramer, ácido risedrónico, diclofenaco y ácido ascórbico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La sal farmacéuticamente aceptable no está particularmente limitada y puede utilizarse cualquiera de las sales ácidas y básicas. Ejemplos de sales ácidas incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de ácidos orgánicos tales como acetato, propionato, tartrato, fumarato, maleato, malato, citrato, metanosulfonato, bensensulfonato y p-toluensulfonato. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio, y sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio. Ejemplos específicos de sales de principios activos incluyen hidrocloruro de memantina, hidrocloruro de donepezilo, tartrato de rivastigmina, hidrobromuro de galantamina, hidrocloruro de clomipramina, hidrocloruro de difenhidramina, hidrocloruro de nalfurafina, tartrato de metoprolol, fumarato de fesoterodina, hidrocloruro de vardenafilo, hidrocloruro de citrato de hidrosrapona, nalfurafurato de sodio clorhidrato de nefazodona, clorhidrato de benidipina, mesilato de doxazosina, clorhidrato de nicardipina, fumarato de formoterol, clorhidrato de lomerizina y besilato de amlodipina.
El principio activo que se va a formular en un cosmético no está particularmente limitado, siempre que se requiera que penetre por vía transdérmica. Ejemplos de principios activos incluyen componentes vitamínicos tales como vitamina C y vitamina E, componentes humectantes tales como ácido hialurónico, ceramida y colágeno, componentes blanqueadores de la piel tales como ácido tranexámico y arbutina, componentes para el crecimiento del cabello tales como minoxidil, componentes cosméticos tales como el FCF (factor de crecimiento de fibroblastos) y el FCE (factor de crecimiento epidérmico), y sales o derivados de los mismos.
El principio activo de la presente invención, presenta, preferiblemente una irritación cutánea baja. La irritación cutánea baja significa tener un índice de irritación primaria (I.I.P.) de 5 o menos. Cabe señalar que el índice de irritación primaria puede medirse mediante el procedimiento que se describe a continuación.
1. Preparación de la formulación
Se añade un principio activo a una base de pomada Plastibase (fabricada por Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.) de manera que su contenido alcance el 4 % en peso basado en el peso total, se mezcla y se dispersa para producir una formulación.
2. Evaluación de la irritación cutánea (evaluación del índice de irritación primaria)
La piel dorsal de un conejo se afeita con una maquinilla eléctrica (con una afeitadora eléctrica, según sea necesario). La piel sana en dos puntos a cada lado de la línea media dorsal de la piel dorsal, es decir, en cuatro puntos en total, se utiliza como sitios de administración. A continuación, la formulación preparada se recoge con una espátula y se extiende uniformemente sobre fragmentos de pelusa de un tamaño de 2 cm x 2 cm cada uno, y los fragmentos se colocan en los sitios de administración. Las pelusas se fijan cubriéndolas con un vendaje adhesivo no tejido (fabricado por Nichiban Co., Ltd., MESHPORE, n.° 50). A continuación, los sitios de administración se envuelven por completo con una gasa y luego se sellan cubriéndolos con un vendaje elástico de tela adhesiva (fabricado por Nichiban Co., Ltd., ELASTPORE, n.° 100). El sellado finaliza 24 horas después del inicio de la administración y se retiran las muestras de administración.
La reacción de la piel a las 24 horas tras la administración (30 minutos después de terminar el sellado y retirar las muestras de administración) se observa a simple vista. Posteriormente, la reacción de la piel, además, a las 48 horas y 72 horas tras la administración (30 minutos después de terminar el sellado y retirar las muestras de administración) se observa a simple vista de la misma manera. La evaluación de la reacción cutánea está pensada para llevarse a cabo sobre la base de la puntuación de Draize que se muestra en la siguiente Tabla 1.
Figure imgf000006_0001
Específicamente, se calculan las puntuaciones de reacciones cutáneas individuales (suma de la formación de eritema y escaras y de la formación de edema) en los sitios de administración de cada conejo para cada muestra de administración en cada momento de observación. Después de eso, el índice de irritación primaria (índice de irritación primaria; I.I.P.) se calcula a partir de las puntuaciones individuales cada 24 horas y 72 horas después de la administración (no se añade la puntuación a las 48 horas después de la administración). En concreto, se utilizan las siguientes ecuaciones (1) y (2) para el cálculo.
Puntuación media de cada sitio de administración = (Suma de puntuaciones individuales a las 24 horas y a las 72 horas después de la administración)/2 Ecuación (1)
Índice de irritación primaria (I.I.P.) = (Suma de la puntuación media de cada sitio de administración/ 3 (conejos)) Ecuación (2)
El índice de irritación primaria medido mediante el procedimiento descrito anteriormente es preferiblemente 2 o menos, más preferiblemente 1 o menos.
Ejemplos de principios activos poco irritantes para la piel incluyen loxoprofeno sódico dihidratado (I.I.P. = 0,3), rivastigmina (I.I.P. = 0,5), donepezilo (I.I.P. = 0,5) e hidrocloruro de memantina (I.I.P. = 2,5).
Un principio activo de este tipo es preferiblemente hidrófilo. Cuando el principio activo es un fármaco hidrófilo, se suele utilizar un fármaco que debe tener un efecto sistémico o local.
Se prefieren los principios activos, si se absorben fácilmente por vía transdérmica. Los principios activos son preferiblemente, pero no se limitan particularmente a, compuestos que exhiben un coeficiente de reparto octanol/agua de -2 a 6. En este caso, la permeabilidad cutánea del principio activo se mejora aún más. Desde el punto de vista de mejorar aún más la permeabilidad cutánea del principio activo, el coeficiente de reparto octanol/agua es preferiblemente -1 o más, más preferiblemente 0 o más. El coeficiente de reparto octanol/agua del principio activo también es preferiblemente 4 o menos, más preferiblemente 1 o menos. Cuando el coeficiente de reparto octanol/agua del principio activo es igual o menor que el límite superior descrito anteriormente, la permeabilidad cutánea del principio activo se mejora aún más.
Cabe señalar que, en la presente invención, el coeficiente de reparto octanol/agua se determina en función de la concentración de principio activo de cada fase obtenida añadiendo un principio activo a un matraz que contiene octanol y un tampón acuoso de pH 7, agitando el matraz, y luego determinando la concentración. Específicamente, el coeficiente de reparto puede determinarse mediante un cálculo que utiliza la ecuación: coeficiente de reparto octanol/agua = Log10 (concentración en una fase octanol/concentración en una fase acuosa).
La cantidad del principio activo contenido en la estructura de núcleo-envoltura, aunque depende del tipo de principio activo, es, por ejemplo, preferiblemente, del 1 % en peso al 70 % en peso, más preferiblemente del 5 % en peso al 70 % en peso como peso de la materia prima. El peso de la materia prima es un valor obtenido sobre la base del peso total de todas las materias primas contenidas en la estructura de núcleo-envoltura.
Como principio activo, la porción de núcleo puede contener dos o más principios activos, según se requiera.
El peso molecular del principio activo no está particularmente limitado. El peso molecular del principio activo es preferiblemente 250 g/mol o más, más preferiblemente 300 g/mol o más, preferiblemente 7500 g/mol o menos, más preferiblemente 6500 g/mol o menos, aún más preferiblemente 1500 g/mol o menos.
(Porción de envoltura)
La porción de envoltura contiene un tensioactivo que tiene un valor de HLB de al menos 4 a 14. La porción de envoltura también contiene un tensioactivo cuyo grupo hidrocarburo es un hidrocarburo saturado que tiene de 7 a 11 átomos de carbono o un hidrocarburo insaturado que tiene de 7 a 11 átomos de carbono. La porción de envoltura contiene preferiblemente un tensioactivo cuyo resto hidrófilo tiene un peso molecular de 100 g/mol a 350 g/mol. El peso molecular del resto hidrófilo del tensioactivo no está particularmente limitado.
Un valor de HLB (acrónimo inglés de Hydrophile Lypophile Balance, balance hidrófilo lipofílico) en la presente invención, que es un índice que muestra que un emulsionante es hidrófilo o lipófilo, adquiere un valor de 0 a 20. Un valor de HLB menor indica una mayor lipofilicidad.
En la presente invención, el valor de HLB se calcula mediante la siguiente ecuación de Griffin.
Valor de HLB = 20 x [(Peso molecular del resto hidrófilo) / (Peso molecular total)] Puede calcularse la media ponderada del valor de HLB utilizando la siguiente ecuación de cálculo.
La ecuación de cálculo para un valor medio ponderado cuando se utilizan tensioactivos que tienen valores de HLB de A, B y C en pesos de x, y, y z, respectivamente, es la siguiente:
(xA yB zC)/(x y z).
Cuando un tensioactivo contiene una pluralidad de grupos hidrocarburo, el grupo hidrocarburo cuyo contenido en el tensioactivo es el más alto se toma como grupo hidrocarburo del tensioactivo de la presente invención.
Particularmente cuando un tensioactivo contiene una pluralidad de grupos hidrocarburo que tienen diferente número de átomos de carbono, el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo cuyo contenido en el tensioactivo es el más alto, se toma como el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo del tensioactivo de la presente invención.
Por ejemplo, específicamente, cuando un tensioactivo es un éster de ácido graso de aceite de coco, el tensioactivo contiene un grupo hidrocarburo saturado que tiene 11 átomos de carbono en la mayor cantidad. Así, el grupo hidrocarburo del éster de ácido graso de aceite de coco es un grupo hidrocarburo saturado y el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo es 11.
Cuando hay una pluralidad de tensioactivos, el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo cuyo contenido en la pluralidad de tensioactivos es el más alto, se toma como el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo en el tensioactivo de la presente invención.
El valor de HLB del tensioactivo o, cuando hay una pluralidad de tensioactivos, el valor medio ponderado del valor de HLB es 4 o más y 14 o menos, más preferiblemente 5 o más y 12 o menos.
El tensioactivo puede tener al menos uno de un grupo hidrocarburo saturado, tal como un grupo alquilo, y un grupo hidrocarburo insaturado, tal como un grupo alquenilo o un grupo alquinilo.
El número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado es 7 o más y 11 o menos. Cuando el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado es igual o mayor que el límite inferior descrito anteriormente, se mejorará aún más la capacidad de recubrimiento de la superficie de la porción de núcleo con la porción de envoltura. Por consiguiente, es posible obtener una estructura de núcleo-envoltura que tenga un efecto inmediato más excelente en la absorción transdérmica. Cuando el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado es igual o menor que el límite superior descrito anteriormente, la capacidad de liberación del principio activo de la estructura de núcleo-envoltura en el cuerpo aumenta aún más y, por lo tanto, es posible obtener una estructura de núcleo-envoltura que tenga un efecto inmediato más excelente en la absorción transdérmica.
El número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado es 7 o más y 11 o menos. Cuando el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado es igual o mayor que el límite inferior descrito anteriormente, se mejorará aún más la capacidad de recubrimiento de la superficie de la porción de núcleo con la porción de envoltura. Por consiguiente, es posible obtener una estructura de núcleo-envoltura que tenga un efecto inmediato más excelente en la absorción transdérmica. Cuando el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado es igual o menor que el límite superior descrito anteriormente, la capacidad de liberación del principio activo de la estructura de núcleo-envoltura en el cuerpo aumenta aún más y, por lo tanto, es posible obtener una estructura de núcleo-envoltura que tenga un efecto inmediato más excelente en la absorción transdérmica.
El peso molecular del resto hidrófilo del tensioactivo es preferiblemente 100 g/mol o más y 350 g/mol o menos, más preferiblemente 100 g/mol o más y 300 g/mol o menos, aún más preferiblemente 100 g/mol o más y 200 g/mol o menos. Cuando el peso molecular del resto hidrófilo del tensioactivo es igual o mayor que el límite inferior descrito anteriormente, se mejorará aún más la capacidad de recubrimiento de la porción de núcleo con la porción de envoltura. Por consiguiente, es posible obtener una estructura de núcleo-envoltura que tenga un efecto inmediato mejorado adicional en la absorción transdérmica. Cuando el peso molecular del resto hidrófilo del tensioactivo es igual o menor que el límite superior descrito anteriormente, la capacidad de liberación del principio activo de las partículas en el cuerpo aumenta aún más. Por consiguiente, es posible obtener una estructura de núcleo-envoltura que tenga un efecto inmediato más mejorado en la absorción transdérmica.
Cabe señalar que el resto hidrófilo de un tensioactivo se refiere a la porción que queda después de eliminar el grupo hidrocarburo del ácido graso constituyente de toda la molécula de tensioactivo. Por ejemplo, en el caso del monooleato de sorbitán, el peso molecular del resto hidrófilo se calcula en 191,2 g/mol restando el peso molecular del grupo hidrocarburo del ácido graso constituyente del peso molecular de toda la molécula de tensioactivo, ya que el peso molecular de toda la molécula de tensioactivo es de 428,6 g/mol y el peso molecular del grupo hidrocarburo del ácido monooleico como ácido graso constituyente es de 237,4 g/mol.
El tensioactivo es un tensioactivo formado uniendo un alcohol con un ácido graso mediante enlaces éster o enlaces amida. El peso molecular del alcohol es 70 g/mol o más y 200 g/mol o menos.
Cuando el peso molecular del alcohol es igual o mayor que el límite inferior descrito anteriormente, se mejorará aún más la capacidad de recubrimiento de la porción de núcleo con la porción de envoltura. Por consiguiente, es posible obtener una estructura de núcleo-envoltura que tenga un efecto inmediato en la absorción transdérmica más mejorado. Cuando el peso molecular del alcohol es igual o menor que el límite superior descrito anteriormente, aumenta aún más la capacidad de liberación del principio activo de las partículas en el cuerpo. Por consiguiente, es posible obtener una estructura de núcleo-envoltura que tenga un efecto inmediato en la absorción transdérmica más mejorado. Cuando un alcohol y un ácido graso se unen mediante un enlace amida, se considera como una alcanolamina que se une con el ácido graso mediante un enlace amida. Por consiguiente, en este caso, el peso molecular del alcohol significa el peso molecular de la alcanolamina.
Con referencia a la Figura 2, a continuación, se describirán el resto hidrófilo y el resto hidrófobo de un tensioactivo formado por un alcohol y un ácido graso unidos mediante enlaces éster. Tal como se muestra en la Figura 2, cuando el alcohol se une al ácido graso mediante enlaces éster, la porción rodeada por una línea de puntos en la Figura 2 es el resto hidrófobo. El número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo es el número de átomos de carbono que contiene R en el resto hidrófobo. Por consiguiente, también cuando R en el resto hidrófobo contiene un enlace éter o similar, solo se determina el número de átomos de carbono contenidos en R en el resto hidrófobo. La porción rodeada por una línea corta de trazos largos en la Figura 2 es el resto hidrófilo. El resto de alcohol es R'O en el resto hidrófilo. Por tanto, el alcohol original está representado por R'OH. Entonces, en este caso, el peso molecular del alcohol descrito anteriormente es el peso molecular de R'OH.
Con referencia a la Figura 3, a continuación, se describirán el resto hidrófilo y el resto hidrófobo de un tensioactivo formado por un alcohol y un ácido graso unidos mediante un enlace amida. Tal como se muestra en la Figura 3, cuando el alcohol se une a un ácido graso mediante un enlace amida, la porción rodeada por una línea de puntos en la Figura 3 es el resto hidrófobo. El número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo es el número de átomos de carbono que contiene R en el resto hidrófobo. Por consiguiente, también cuando R en el resto hidrófobo contiene un enlace éter o similar, solo se determina el número de átomos de carbono contenidos en R en el resto hidrófobo. La porción rodeada por una línea corta de trazos largos en la Figura 3 es el resto hidrófilo. El resto de alcohol es R'R"N en el resto hidrófilo. Por tanto, el alcohol original está representado por R'R"NH. Entonces, en este caso, el peso molecular del alcohol descrito anteriormente es el peso molecular de R'R"NH.
El tensioactivo contiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ásteres de ácidos grasos de glicerina, ásteres de ácidos grasos de propilenglicol y alcanolamidas de ácidos grasos. De estos, desde el punto de vista de lograr simultáneamente la capacidad de absorción transdármica y la baja irritación de la piel a un nivel más alto, el tensioactivo preferiblemente contiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ásteres de ácidos grasos de sorbitán, ásteres de ácidos grasos de glicerina y ásteres de ácidos grasos de propilenglicol.
Ejemplos de ásteres de ácidos grasos de sorbitán en la presente invención incluyen, pero no se limitan particularmente a, ásteres de sorbitán y un ácido graso.
Ejemplos de ácidos grasos incluyen ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido behánico, ácido undecilánico, ácido ricinoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolánico, ácido ricinoleico, ácido erúcico, sebo de res, manteca de cerdo, aceite de coco, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de oliva, aceite de colza, aceite de salvado de arroz, aceite de soja y aceite de ricino
Específicamente, ejemplos de ásteres de ácidos grasos de sorbitán incluyen, desde el punto de vista de mejorar aún más el efecto inmediato y la capacidad de absorción del principio activo, preferiblemente monoestearato de sorbitán (NIKKOL SO-10MV fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), trioleato de sorbitán (NIKKOL SO-30V fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), sesquioleato de sorbitán (NIKKOL SO-15MV fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monooleato de sorbitán (NIKKOL SO-10V fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monolaurato de sorbitán (NIKKOL SL-10 fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), sorbitán de ácido graso de aceite de coco (e Ma LEX SPC-10 fabricado por NIHON EMULSION Co., Ltd.) y laurato de sorbitán (RIKEMAL L-250A fabricado por RIKEN VITAMIN Co., Ltd.).
Ejemplos de ásteres de ácidos grasos de glicerina en la presente invención incluyen, pero no se limitan particularmente a, ásteres de glicerina y un ácido graso.
La glicerina puede ser poliglicerina. El grado de polimerización de poliglicerina no está particularmente limitado y es preferiblemente 5 o menos, más preferiblemente 4 o menos, aún más preferiblemente 3 o menos. De estos, como glicerina, se prefieren la monoglicerina, la diglicerina o la triglicerina. Específicamente, como áster de ácido graso de glicerina, se prefiere un áster de ácido graso de monoglicerina, un áster de ácido graso de diglicerina o un áster de ácido graso de triglicerina. En este caso, es posible mejorar aún más el efecto inmediato en la absorción transdármica del principio activo.
Ejemplos de ácidos grasos incluyen ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido behánico, ácido undecilánico, ácido ricinoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolánico, ácido ricinoleico, ácido erúcico, sebo de res, manteca de cerdo, aceite de coco, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de oliva, aceite de colza, aceite de salvado de arroz, aceite de soja y aceite de ricino.
Ejemplos específicos de ásteres de ácidos grasos de glicerina incluyen, desde el punto de vista de mejorar aún más el efecto inmediato y la capacidad de absorción transdármica del principio activo, preferiblemente monoestearato de diglicerilo (NIKKOL DGMS fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monoestearato de glicerilo. (NIKKOL MGS-BMV fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monoestearato de glicerilo (NIKKOL MGS-AMV fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monoestearato de glicerilo (NIKKOL MGS-DEXV fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monoestearato de glicerilo (NIKKOL MGS-ASEV fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monoestearato de glicerilo (NIKKOL MGS-BSEV fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), miristato de glicerilo (MGM fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), tri(caprilato/caprato) de glicerilo (NIKKOL Triester F-810 fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monooleato de glicerilo (NIKKOL MGO fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monooleato de glicerilo (Capmul GMO-50 fabricado por ABITEC), monoolivato de glicerilo (NIKKOL MGOL-70 fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monooleato de diglicerilo (NIKKOL DGMO-CV fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monooleato de diglicerilo (NIKKOL DGMO-90V fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monocaprilato de glicerilo (Sunsoft n.° 700P-2-C fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.), monocaprilato de glicerilo (Capmul 808G fabricado por ABITEC), monocaprilato de glicerilo (Capmul MCM C8 fabricado por ABITEC), monocaprato de glicerilo (Sunsoft n.° 760-C fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.), caprato de glicerilo (Capmul MCM C10 fabricado por ABITEC), caprilato/caprato de glicerilo (Capmul MCM fabricado por ABITEC), caprilato/caprato de glicerilo (Capmul 471 fabricado por ABITEC), caprato de mono/diglicáridos (Sunsoft n.° 707-C fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.), caprato de diglicáridos (Sunfat GDC-S fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.), monolaurato de glicerilo (Sunsoft n.° 750-C fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.) y monoundecilenato de glicerilo (NIKKOL MGU fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.)
Ejemplos más preferibles de ásteres de ácidos grasos de glicerina incluyen monooleato de glicerilo (NIKKOL MGO, monooleato de glicerilo (Capmul GMO-50 fabricado por ABITEC) fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monoolivato de glicerilo (NIKKOL MGOL-70 fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monooleato de diglicerilo (NIKKOL DGMO-CV fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monooleato de diglicerilo (NIKKOL DGMO-90V fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), monocaprilato de glicerilo (Sunsoft n.° 700P-2-C fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.), monocaprilato de glicerilo (Capmul 808G fabricado por ABITEC), monocaprilato de glicerilo (Capmul MCM C8 fabricado por ABITEC) monocaprato de glicerilo (Sunsoft n.° 760-C fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.), caprato de glicerilo (Capmul MCM C10 fabricado por ABITEC), caprilato/caprato de glicerilo (Capmul MCM fabricado por ABITEC), caprilato/caprato de glicerilo (Capmul 471 fabricado por ABITEC), caprato de mono/diglicéridos (Sunsoft n.° 707-C fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.), caprato de diglicéridos (Sunfat GDC-S fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.), monolaurato de glicerilo (Sunsoft n.° 750-C fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.) y monoundecilenato de glicerilo (NIKKOL MGU fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.).
Ejemplos de ésteres de ácidos grasos de propilenglicol en la presente invención incluyen, pero no se limitan particularmente a, ésteres de propilenglicol y un ácido graso.
Ejemplos de ácidos grasos incluyen ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido behénico, ácido undecilénico, ácido ricinoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido ricinoleico, ácido erúcico, sebo de res, manteca de cerdo, aceite de coco, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de oliva, aceite de colza, aceite de salvado de arroz, aceite de soja y aceite de ricino. Ejemplos específicos de ésteres de ácidos grasos de propilenglicol incluyen, desde el punto de vista de mejorar aún más el efecto inmediato y la capacidad de absorción transdérmica del principio activo, preferiblemente monoestearato de propilenglicol (RIKEMAL PS-100 fabricado por RIKEN VITAMIN Co., Ltd.), monoestearato de propilenglicol (NIKKOL PMS-1CV fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.), diisoestearato de propilenglicol (EMALEX PG-di-IS, fabricado por NIHON EMULSION Co., Ltd.), diestearato de propilenglicol (e Ma LEX PG- di-S fabricado por NIHON EMULSION Co., Ltd.), preferiblemente monolaurato de propilenglicol (RIKEMAL PL-100 fabricado por RIKEN VITAMIN Co., Ltd.), monooleato de propilenglicol (RIKEMAL PO-100 fabricado por RIKEN VITAMIN Co., Ltd.), dioleato de propilenglicol (EMALEX PG-di-O fabricado por NIHON EMULSION Co., Ltd.), dicaprilato de propilenglicol (NIKKOL SEFs Ol-228 fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd.) y dilaurato de propilenglicol (EMALEX PG-ML, fabricado por NIHON Em UlSIo N Co., Ltd.). Las alcanolamidas de ácidos grasos en la presente invención se refieren a aquellas que tienen una estructura en la que un grupo R-CO y dos grupos -CH2CH2OH están unidos a N en el centro y están representados por una fórmula química de R-CON(CH2CH2OH)2.
Ejemplos específicos de alcanolamidas de ácidos grasos incluyen dietanolamida de ácido oleico, dietanolamida de ácido láurico, monoisopropanolamida de ácido láurico, dietanolamida de ácido esteárico, monoetanolamida de ácido esteárico, monoisopropanolamida de ácido esteárico, dietanolamida de ácido mirístico de ácido láurico, monoetanolamida de ácido palmítico, dietanolamida de ácido graso de aceite de coco, monoisopropanolamida de ácido graso de aceite de coco, N-metil etanolamida de ácido graso de aceite de coco, monoetanolamida de ácido graso de aceite de coco y dietanolamida de ácido graso de aceite de palmiste. Desde el punto de vista de la mejora adicional de la permeabilidad de la piel, las alcanolamidas de ácidos grasos son preferiblemente dietanolamidas tales como dietanolamida de ácido oleico, dietanolamida de ácido láurico y dietanolamida de ácido graso de aceite de coco.
El tensioactivo de la presente invención puede contener, además, tensioactivos distintos de los ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y alcanolamidas de ácidos grasos y tales tensioactivos pueden seleccionarse de manera apropiada dependiendo de la aplicación. Dichos tensioactivos pueden seleccionarse de una amplia variedad de tensioactivos que pueden usarse como medicamentos y cosméticos. Puede usarse una pluralidad de tensioactivos en combinación.
Los tensioactivos distintos de los ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y alcanolamidas de ácidos grasos pueden ser cualquiera de los tensioactivos no iónicos, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos y tensioactivos anfóteros.
Ejemplos de tensioactivos no iónicos incluyen, pero no se limitan particularmente a, ésteres de ácidos grasos, etoxilatos de alcoholes grasos, alquilfeniléteres de polioxietileno, glicósidos de alquilo, aceite de ricino de polioxietileno y aceite de ricino hidrogenado.
Ejemplos de ésteres de ácidos grasos incluyen, pero no se limitan particularmente a, ésteres de al menos uno de entre glicerina, poliglicerina, polioxietilenglicerina, polioxietileno, sorbitán, propilenglicol y polioxietilen sorbit con un ácido graso tal como ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido behénico, ácido undecilénico, ácido ricinoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido ricinoleico, ácido erúcico, sebo de res, manteca de cerdo, aceite de coco, aceite de palma, aceite de palmiste, aceite de oliva, aceite de colza, aceite de salvado de arroz, aceite de soja y aceite de ricino.
Ejemplos de tensioactivos aniónicos incluyen sales de alquilsulfato, sales de polioxietilen alquil éter sulfato, sales de alquil benceno sulfonato, sales de ácidos grasos y sales de fosfato.
Ejemplos de tensioactivos catiónicos incluyen sales de alquil trimetil amonio, sales de dialquil dimetil amonio, sales de alquil dimetil bencil amonio y sales de amina.
Ejemplos de tensioactivos anfóteros incluyen sales de ácidos grasos de alquil amino, alquil betaínas y óxidos de alquil amina.
Como tensioactivos distintos de los ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y alcanolamidas de ácidos grasos, son particularmente preferibles los ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de polioxietilenglicerina, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, el aceite de ricino de polioxietileno y el aceite de ricino hidrogenado.
Los tensioactivos distintos de los ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y alcanolamidas de ácidos grasos pueden ser aquellos que tienen una cadena de hidrocarburo tal como una cadena de alquilo, cadena de alquenilo o cadena de alquinilo.
El contenido del tensioactivo puede establecerse de manera apropiada dentro de un intervalo en el que se ejerce un efecto de la presente invención. La relación de masa al principio activo (principio activo:tensioactivo) es preferiblemente de 1:0,5 a 1:100, más preferiblemente de 1:5 a 1:100. En este caso, es posible mejorar aún más el efecto inmediato del principio activo en la estructura de núcleo-envoltura y las formulaciones que contienen la estructura de núcleo-envoltura. Desde el punto de vista de potenciar aún más el efecto inmediato del principio activo, la relación de masa entre el principio activo y el tensioactivo (principio activo:tensioactivo) es preferiblemente de 1:0,5 a 1:50, más preferiblemente de 1:0,5 a 1:30. Desde el punto de vista de potenciar aún más el efecto inmediato del principio activo, la relación de masa entre el principio activo y el tensioactivo (principio activo:tensioactivo) es preferiblemente de 1:5 a 1:50, más preferiblemente de 1:5 a 1:30.
En la presente invención, la relación de masa entre el principio activo y el tensioactivo (principio activo:tensioactivo) también puede ser de 1:0,5 a 1:2. Normalmente, en una preparación de cinta, un contenido más alto del principio activo tiende a degradar la capacidad de dispersión del principio activo en la preparación de cinta. Sin embargo, en la presente invención, se usa un tensioactivo que tiene el valor de HLB descrito anteriormente y un grupo hidrocarburo saturado o un grupo hidrocarburo insaturado y, por lo tanto, es posible mejorar aún más la capacidad de dispersión en la preparación de la cinta incluso si el contenido del principio activo es alto.
(Otros componentes aditivos)
La estructura de núcleo-envoltura puede contener al menos otro componente además del principio activo y el tensioactivo. Los ejemplos de los otros componentes incluyen, pero no se limitan particularmente a, un agente estabilizador, un potenciador de la absorción transdérmica, un agente reductor de la irritación de la piel, un antiséptico y un analgésico.
El agente estabilizador tiene la acción de estabilizar una estructura de partículas. El agente estabilizador evita la desintegración temprana no intencionada de la estructura de partículas y desempeña un papel en la mejora adicional del efecto de liberación sostenida del principio activo.
Ejemplos de agentes estabilizadores incluyen, pero no se limitan particularmente a, polisacáridos, proteínas y materiales poliméricos hidrófilos. Pueden estar contenidos uno o dos o más agentes estabilizadores. El contenido del agente estabilizador se puede ajustar de manera apropiada en función del tipo del mismo. El agente estabilizador puede formularse de modo que, por ejemplo, la relación en peso entre el principio activo y el agente estabilizador (principio activo:agente estabilizador) sea de 1:0,1 a 1:10.
Ejemplos de potenciadores de la absorción transdérmica incluyen, pero no se limitan particularmente a, alcoholes superiores, sarcosina de N-acilo y sales de los mismos, ácidos monocarboxílicos superiores, ésteres de ácidos monocarboxílicos superiores, ésteres de ácidos grasos monoterpénicos aromáticos, ácidos dicarboxílicos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y sales de los mismos, ésteres de polioxietilen alquil éter de ácido fosfórico y sales de los mismos, ácido láctico, ésteres de ácido láctico y ácido cítrico. Pueden estar contenidos uno o dos o más potenciadores de la absorción transdérmica. El contenido del potenciador de la absorción transdérmica puede establecerse de forma apropiada en función del tipo del mismo. El potenciador de la absorción transdérmica puede formularse de modo que, por ejemplo, la relación en peso entre el principio activo y el potenciador de la absorción transdérmica (principio activo:potenciador de la absorción transdérmica) sea de 1:0,01 a 1:50.
Ejemplos de agentes reductores de la irritación de la piel incluyen, pero no se limitan particularmente a, glucósidos de hidroquinona, pantetina, ácido tranexámico, lecitina, óxido de titanio, hidróxido de aluminio, nitrito de sodio, nitrito de hidrógeno de sodio, lecitina de soja, metionina, ácido glicirretínico, BHT, BHA, vitamina E y derivados de los mismos, vitamina C y derivados de los mismos, benzotriazol, galato de propilo y mercaptobenzimidazol. Pueden estar contenidos uno o dos o más agentes reductores de la irritación de la piel. La relación de contenido del agente reductor de la irritación de la piel puede establecerse de manera apropiada en función del tipo del mismo. El agente reductor de la irritación de la piel puede formularse de manera que su contenido alcance de 0,1 % en peso a 50 % en peso, por ejemplo, con respecto a toda la estructura de núcleo-envoltura.
Ejemplos de antisépticos incluyen, pero no se limitan particularmente a, paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de propilo, fenoxietanol y timol. La relación de contenido del antiséptico en la porción de núcleo puede establecerse de forma apropiada en función del tipo del mismo. El antiséptico puede formularse de manera que su contenido alcance de 0,01 % en peso a 10% en peso, por ejemplo, con respecto a toda la estructura de núcleo-envoltura. Pueden estar contenidos uno o dos o más antisépticos.
Ejemplos de analgésicos incluyen, entre otros, anestésicos locales, tales como procaína, tetracaína, lidocaína, dibucaína, prilocaína y sus sales. Pueden estar contenidos uno o dos o más analgésicos. La relación de contenido del analgésico en la estructura de núcleo-envoltura puede establecerse de forma apropiada en función de los tipos de los mismos. El analgésico puede formularse de manera que su contenido sea de 0,1 % en peso a 30 % en peso, por ejemplo, con respecto a toda la estructura de núcleo-envoltura.
[Formulación]
La formulación de la presente invención contiene al menos la estructura de núcleo-envoltura descrita anteriormente. La formulación de la presente invención, que contiene al menos la estructura de núcleo-envoltura descrita anteriormente, tiene un efecto inmediato excelente en la absorción transdérmica del principio activo.
La relación de contenido de la estructura de núcleo-envoltura descrita anteriormente en la formulación no está particularmente limitada. En el caso de una preparación adhesiva, una pomada, una crema o un gel, la relación de contenido de la estructura de núcleo-envoltura es preferiblemente del 10 % en peso o más y del 70 % en peso o menos, más preferiblemente del 20 % en peso o más y del 50 % en peso o menos.
La relación de masa entre el principio activo y el tensioactivo (principio activo:tensioactivo) en la formulación puede establecerse de manera apropiada dentro de un intervalo en el que se ejerce un efecto de la presente invención, y es preferiblemente de 1:0,5 a 1:100, más preferiblemente de 1:5 a 1:100. En este caso, es posible mejorar aún más el efecto inmediato del principio activo en la estructura de núcleo-envoltura y las formulaciones que contienen la estructura de núcleo-envoltura. Desde el punto de vista de potenciar aún más el efecto inmediato del principio activo, la relación de masa entre el principio activo y el tensioactivo (principio activo:tensioactivo) es preferiblemente de 1:0,5 a 1:50, más preferiblemente de 1:0,5 a 1:30. Desde el punto de vista de potenciar aún más el efecto inmediato del principio activo, la relación de masa entre el principio activo y el tensioactivo (principio activo:tensioactivo) es preferiblemente de 1:5 a 1:50, más preferiblemente de 1:5 a 1:30.
En la presente invención, la relación de masa entre el principio activo y el tensioactivo (principio activo:tensioactivo) es preferiblemente de 1:0,5 a 1:5, más preferiblemente de 1:0,5 a 1:2,5, aún más preferiblemente de 1:0,5 a 1:2. Normalmente, en una preparación adhesiva, tal como una preparación de cinta, un contenido más alto del principio activo tiende a degradar la capacidad de dispersión del principio activo en la preparación adhesiva, tal como la preparación de la cinta. Sin embargo, en la presente invención, se utiliza un tensioactivo que tiene el valor de HLB descrito anteriormente y un grupo hidrocarburo saturado o un grupo hidrocarburo insaturado y, por lo tanto, es posible mejorar aún más la capacidad de dispersión en la preparación adhesiva, tal como la preparación de cinta, incluso si el contenido del principio activo es alto. Por esta razón, es posible mejorar aún más la permeabilidad cutánea del principio activo.
La formulación de la presente invención puede utilizarse en una amplia variedad de aplicaciones destinadas a la adsorción transdérmica o la absorción transmucosa, por ejemplo, medicamentos de uso externo, tales como medicamentos de uso externo para la piel, gotas para los ojos, aerosoles nasales, supositorios y medicamentos para la cavidad oral, cosméticos e inyecciones, según el tipo de principio activo.
La formulación de la presente invención mantiene su efecto en general, pero sin limitarse particularmente a, durante 1 día a 1 semana. En una forma de realización preferible, la formulación se utiliza mediante una administración de una vez al día a una vez a la semana.
Cuando la formulación de la presente invención es un medicamento de uso externo, la enfermedad objetivo difiere dependiendo del tipo de principio activo.
La formulación de la presente invención no está particularmente limitada y puede usarse como una preparación adhesiva tal como una preparación de cinta, por ejemplo, una preparación de yeso o una preparación de cinta, por ejemplo, una preparación de yeso (por ejemplo, de tipo depósito o de tipo matriz), una cataplasma, un parche o una microaguja, un pomada, una preparación líquida externa tal como un linimento o una loción, una preparación en aerosol tal como un aerosol externo o una preparación en aerosol de bomba, una crema, un gel, una gota para los ojos, un pomada para los ojos, una gota nasal, un supositorio, una formulación semisólida para uso rectal, una formulación de enema, agentes orales o una inyección.
La formulación de la presente invención preferiblemente tiene un contenido de agua del 20 % en masa o menos, y más preferiblemente, no contiene sustancialmente agua. Esto permite mejorar aún más la capacidad de retención de la forma de la estructura de núcleo-envoltura. En combinación con la capacidad de retención de la forma intrínseca de la estructura de núcleo-envoltura, puede reducirse aún más la elución del principio activo de la estructura de núcleo-envoltura e incluso la cristalización del principio activo. En consecuencia, la estructura de núcleo-envoltura puede ejercer una mayor capacidad de absorción transdérmica. Desde este punto de vista, la formulación de la presente invención se usa preferiblemente como una preparación cuyo contenido de agua se ajusta al 20 % en masa o menos. La formulación de la presente invención se usa, más preferiblemente, como una preparación que no contiene sustancialmente agua. La formulación de la presente invención se usa preferiblemente como una preparación de yeso, un parche, una pomada o un gel.
(Fase de base)
La formulación de la presente invención puede contener una fase base, y la fase base puede contener estructuras de núcleo-envoltura. En este caso, tales estructuras núcleo-envoltura se dispersan o disuelven preferiblemente en la fase base.
La base no está particularmente limitada y puede seleccionarse de una amplia variedad de bases que pueden usarse como medicamentos, en particular, medicamentos externos y cosméticos.
Tal como se ha descrito anteriormente, en la estructura de núcleo-envoltura de la presente invención, la porción de núcleo es sólida. Por tanto, cuando la fase base es una fase oleosa, puede formarse una formulación de tipo S/O (sólido oleosa) dispersando la estructura de núcleo-envoltura en la fase oleosa de la fase base. La formulación de tipo S/O puede obtenerse, por ejemplo, dispersando en la fase oleosa partículas obtenidas mediante el procedimiento de producción descrito a continuación.
Una vez que se forma la formulación de tipo S/O (sólido oleosa), la transparencia de una lámina recubierta se mejora cuando se recubre un material base con la formulación. Una vez que se forma la formulación de tipo S/O (sólido oleosa), en el caso de la medición de difracción de rayos X, por ejemplo, el patrón de difracción del principio activo debe ser diferente de la difracción del principio activo original por separado. En comparación con una lámina recubierta que está recubierta solo con el principio activo, la lámina recubierta de la formulación de tipo S/O tiene un patrón de difracción en el que se observa al menos uno de un desplazamiento de la posición de pico, un cambio en la forma y una disminución en la intensidad de pico. En particular, con respecto a la disminución de la intensidad de pico, la intensidad de pico del principio activo en el espectro de difracción de rayos X debe disminuir por debajo de la intensidad de pico del principio activo por separado. En este caso, el pico del principio activo puede perderse debido a la disminución.
La base no está particularmente limitada y puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo del uso pretendido a partir de bases adecuadas para dispersar o disolver la estructura de núcleo-envoltura.
Puede usarse una pluralidad de bases en combinación.
Ejemplos de las bases incluyen, pero no se limitan particularmente a, bases oleosas y bases acuosas. De estos, la base es preferiblemente una base oleosa. Cuando la base es una base oleosa, puede formarse una formulación que tiene una estructura de tipo S/O (sólido oleosa) dispersando las estructuras de núcleo-envoltura en la base oleosa. La formulación que tiene una estructura de tipo S/O (sólido oleosa) puede producirse mediante un procedimiento que incluye una etapa de secado de una emulsión A/O que contiene un principio activo en la fase acuosa, por ejemplo, tal como se describe a continuación.
Ejemplos de bases oleosas incluyen aceites vegetales, aceites animales, lípidos neutros, grasas y aceites sintéticos, derivados de esteroles, ceras, hidrocarburos, ésteres de ácido monoalcohol carboxílicos, ésteres oxiácidos, ésteres de ácidos grasos de alcoholes polihídricos, siliconas, alcoholes superiores, ácidos grasos y aceites a base de flúor. Ejemplos de bases acuosas incluyen agua y alcoholes (polihídricos).
Ejemplos de aceites vegetales incluyen, pero no se limitan particularmente a, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de palma, aceite de arroz, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de salvado de arroz, manteca de cacao, aceite de maíz, aceite de cártamo, aceite de ricino y aceite de colza. Ejemplos de aceites animales incluyen, pero no se limitan particularmente a, aceite de visón, aceite de tortuga, aceite de pescado, aceite de res, aceite de caballo, aceite de cerdo y escualano de tiburón.
Ejemplos de lípidos neutros incluyen, pero no se limitan particularmente a, trioleína, trilinoleína, trimiristina, triestearina y triaraquidonina.
Ejemplos de aceites y grasas sintéticos incluyen, pero no se limitan particularmente a, fosfolípidos y azonas.
Ejemplos de derivados de esterol incluyen, pero no se limitan particularmente a, dihidro colesterol, lanosterol, dihidrolanosterol, fitosterol, ácido cólico y linoleato de colesterilo.
Ejemplos de ceras incluyen cera de candelilla, cera de carnauba, cera de arroz, cera de Japón, cera de abejas, cera de montana, ozoquerita, ceresina, cera de parafina, cera microcristalina, vaselina, cera de Fischer-Tropsch, cera de polietileno y copolímeros de etileno-propileno.
Ejemplos de hidrocarburos incluyen parafina líquida (aceite mineral), isoparafina líquida pesada, isoparafina líquida ligera, oligómeros de a-olefina, poliisobuteno, poliisobuteno hidrogenado, polibuteno, escualano, escualano derivado del olivo, escualeno, vaselina y parafina dura.
Ejemplos de ésteres de ácido carboxílico de monoalcohol incluyen miristato de octildodecilo, miristato de hexildecilo, isoestearato de octildodecilo, palmitato de cetilo, palmitato de octildodecilo, octanoato de cetilo, octanoato de hexildecilo, isonanoato de isotridecilo, isonanoato de isononilo, isonanoato de octilo, inonanoato de isotridecilo, neopentanoato de isodecilo, nenopentanoato de isotridecilo, nenopentanoato de isoestearilo, neodecanoato de octildodecilo, oleato de oleilo, oleato de octildodecilo, ricinoleato de octildodecilo, octildodecido de ácido graso de lanolina, dimetiloctanoato de hexildecilo, erucato de octildodecilo, isoestearato de aceite de ricino hidrogenado, oleato de etilo, etil ácido graso de aceite de aguacate, miristarato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, isoestearato de isopropilo, isopropilo de ácido graso de lanolina, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo, sebacato de dioctilo, adipato de diisopropilo, sebacato de octilo de dibutilo, adipato de diisobutilo, succinato de dioctilo y citrato de trietilo.
Ejemplos de ésteres de oxiácidos incluyen lactato de cetilo, malato de diisoestearilo y monoisoestearato de aceite de ricino hidrogenado.
Ejemplos de ésteres de ácidos grasos de polialcohol incluyen trioctanoato de glicerilo, trioleato de glicerilo, triisoestearato de glicerilo, diisoestearato de glicerilo, tri(caprilato/caprato) de glicerilo, tri(caprilato/caprato/miristato/estearato) de glicerilo, triglicérido de colofonia hidrogenado (goma de éster hidrogenado), behenato/eicosadioato de glicerilo, trioctanoato de trimetilolpropano, triisoestearato de trimetilolpropano, dioctanoato de neopentilglicol, dicaprato de neopentilglicol, dioctanoato de 2-butil-2-etil-1,3-propanodiol, dioleato de propilenglicol, tetraoctanoato de pentaeritritilo, rosinato de pentaeritritilo hidrogenado, trietilhexanoato de ditrimetilolpropano, (isoestearato/sebacato) de ditrimetilolpropano, trietilhexanoato de pentaeritritilo, (hidroxiestearato/estearato/rosinato) de dipentaeritritilo, diisoestearato de diglicerilo, tetraisostearato de poliglicerilo, nonaisoestearato de poligliceril-10, poligliceril-8 deca(erucato/isoestearato/ricinoleato), (ácido hexildecanoico/ácido sebácico) digliceril oligo éster, diestearato de glicol (diestearato de etilenglicol), dineopentanoato de 3-metil-1,5-pentanodiol y dineopentanoato de 2,4-dietil-1,5-pentanodiol..
Ejemplos de las siliconas incluyen dimeticona (dimetilpolisiloxano), dimeticona altamente polimerizada (dimetilpolisiloxano altamente polimerizado), ciclometicona (ciclodimetilsiloxano, decametilciclopentasiloxano), feniltrimeticona, difenildimeticona, fenildimeticona, dimetilamina de estearoxipropilo, copolímeros de (aminoetilaminopropil meticona/dimeticona), dimeticonol, polímeros cruzados de dimeticonol, resinas de silicona, caucho de silicona, siliconas modificadas con amino, tales como aminopropil dimeticona y amodimeticona, siliconas modificadas con cationes, siliconas modificadas con poliéter, tales como copoliol dimeticona, siliconas modificadas con poliglicerol, siliconas modificadas con azúcar, siliconas modificadas con ácido carboxílico, siliconas modificadas con ácido fosfórico, siliconas modificadas con ácido sulfúrico, siliconas modificadas con alquilo, siliconas modificadas con ácidos grasos, siliconas modificadas con alquil éter, siliconas modificadas con aminoácidos, siliconas modificadas con péptidos, siliconas modificadas con flúor, siliconas modificadas con cationes o siliconas modificadas con poliéteres, siliconas modificadas con amino o modificadas con poliéter, siliconas modificadas con alquilo o modificadas con poliéter y copolímeros de polisiloxano/oxialquileno.
Ejemplos de alcoholes superiores incluyen cetanol, alcohol miristílico, alcohol oleílico, alcohol laurílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, alcohol araquidílico, alcohol behenílico, alcohol de jojoba, alcohol chimílico, alcohol selaquílico, alcohol batílico, hexildecanol, alcohol isoestearílico, 2 -octildodecanol y dímero diol.
Ejemplos de ácidos grasos superiores incluyen ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido behénico, ácido undecilénico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido erúcico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido isohexadecanoico, ácido anteisoheneicosanoico, ácido graso ramificado de cadena larga, ácido dimérico y ácido dimérico hidrogenado.
Ejemplos de aceites a base de flúor incluyen perfluorodecano, perfluorooctano y perfluoropoliéter.
Ejemplos de alcoholes (polihídricos) incluyen etanol, isopropanol, glicerina, propilenglicol, 1,3-butilenglicol y polietilenglicol
Además, los ejemplos de las otras bases incluyen, pero no se limitan particularmente a, bases utilizadas para preparaciones adhesivas tales como preparaciones de cinta, por ejemplo, preparaciones de yeso o preparaciones de escayola (por ejemplo, tipo depósito o tipo matriz), cataplasmas, parches. y microagujas, pomadas, preparaciones líquidas externas (por ejemplo, linimentos y lociones), preparaciones en aerosol (por ejemplo, aerosoles externos y preparaciones en aerosol de bomba), cremas, geles, gotas para los ojos, pomadas para los ojos, gotas nasales, supositorios, formulaciones semisólidas para uso rectal, formulaciones de enemas, agentes orales e inyecciones. A continuación, se describirá un ejemplo de la preparación de cinta de la presente invención con referencia a la Figura 4.
La Figura 4 es una vista esquemática en sección transversal que muestra una preparación de cinta según una realización de la presente invención.
Tal como se muestra en la Figura 4, la preparación de cinta 20 incluye una capa de material base 21 y una capa adhesiva sensible a la presión 22. La capa adhesiva sensible a la presión 22 está dispuesta en capas sobre una superficie 21a de la capa de material base 21. Un recubrimiento 23 se dispone en capas sobre la superficie 22a de la capa adhesiva sensible a la presión 22.
La capa adhesiva sensible a la presión 22 puede disponerse en capas solamente sobre la superficie 21a en un lado de la capa de material base 21 o puede disponerse en capas sobre ambas superficies en esta realización. La capa adhesiva sensible a la presión 22 de la preparación de cinta 20 contiene la estructura de núcleo-envoltura de la presente invención descrita anteriormente. En un tipo de depósito o similar, la estructura de núcleo-envoltura puede no estar contenida en la capa adhesiva sensible a la presión 22 sino en una fase de depósito, por ejemplo.
La capa de material base 21 no está particularmente limitada, siempre que soporte la capa adhesiva sensible a la presión 22, y ejemplos de la misma incluyen películas de resina, fibras y telas no tejidas. Ejemplos de películas de resina incluyen películas tales como películas de poliéster y poliolefina. La película de resina es preferiblemente una película de poliéster. Ejemplos de poliésteres incluyen tereftalato de polietileno y tereftalato de polibutileno, y es preferible el tereftalato de polietileno.
El adhesivo sensible a la presión que constituye la capa adhesiva sensible a la presión 22 no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen adhesivos de caucho sensibles a la presión, adhesivos acrílicos sensibles a la presión y adhesivos de silicona sensibles a la presión. El adhesivo sensible a la presión que constituye la capa adhesiva sensible a la presión 22 es preferiblemente un adhesivo de caucho sensible a la presión o un adhesivo acrílico sensible a la presión, más preferiblemente un adhesivo acrílico sensible a la presión.
El recubrimiento 23 no está particularmente limitado siempre que sea uno que proteja la capa adhesiva sensible a la presión 22 hasta que la preparación de cinta 20 se aplique a la piel y esté recubierto con silicona o similar, por ejemplo, para poder desprenderse fácilmente. Ejemplos del recubrimiento 23 incluyen los producidos mediante el recubrimiento de tereftalato de polietileno o polipropileno con silicona. Puede que no se proporcione el recubrimiento 23. En la formación de la capa adhesiva sensible a la presión 22, el adhesivo sensible a la presión puede aplicarse al lado del material base 21 o puede aplicarse al lado del recubrimiento 23.
[Procedimiento de producción]
La estructura de núcleo-envoltura de la presente invención puede producirse mediante, pero sin limitarse particularmente a, por ejemplo, un procedimiento que incluye una etapa de secado de una emulsión A/O que contiene un principio activo en la fase acuosa.
La emulsión A/O no está particularmente limitada, siempre que sea una emulsión denominada agua en aceite, y específicamente es una emulsión en la que se dispersan gotitas de un disolvente acuoso en un disolvente oleoso. La emulsión A/O que contiene un principio activo en una fase acuosa puede obtenerse, por ejemplo, mezclando un disolvente acuoso, tal como agua y una solución tampón acuosa, que contiene un principio activo, y un disolvente oleoso, tal como ciclohexano, hexano y tolueno, que contienen un tensioactivo. El disolvente acuoso que contiene un principio activo puede contener un componente aditivo, tal como un agente estabilizador, un potenciador de la absorción o un agente reductor de la irritación, según sea necesario, además del principio activo. El disolvente oleoso que contiene un tensioactivo puede contener un componente aditivo, tal como un agente reductor de la irritación, un analgésico, un potenciador de la absorción o un agente estabilizador, según sea necesario, además de un tensioactivo. El procedimiento de mezcla no está particularmente limitado, siempre que pueda formar una emulsión A/O, y los ejemplos del mismo incluyen la agitación con un homogeneizador o similar.
La condición de agitación con un homogeneizador es, por ejemplo, de aproximadamente 5000 a aproximadamente 50000 rpm, preferiblemente de aproximadamente 10000 a aproximadamente 30000 rpm.
La relación de masa entre el principio activo y el tensioactivo (principio activo:tensioactivo) en la emulsión A/O descrita anteriormente está preferiblemente en el intervalo de 1:0,5 a 1:100, más preferiblemente en el intervalo de 1:5 a 1:100. La relación de masa (principio activo:tensioactivo) se encuentra todavía preferiblemente en el intervalo de 1:0,5 a 1:50, de manera particularmente preferida en el intervalo de 1:5 a 1:50. La relación de masa (principio activo:tensioactivo) se encuentra todavía preferiblemente en el intervalo de 1:0,5 a 1:30, de manera particularmente preferida en el intervalo de 1:5 a 1:30. La relación de masa entre el principio activo y el tensioactivo (principio activo:tensioactivo) puede ser de 1:0,5 a 1:2.
El procedimiento de secado de la emulsión A/O que contiene un principio activo en una fase acuosa no está particularmente limitado, siempre que pueda eliminar el disolvente (un disolvente acuoso y un disolvente oleoso) contenido en la emulsión. Ejemplos de procedimientos para secar la emulsión A/O incluyen liofilización y secado al vacío, preferiblemente liofilización.
Además, el procedimiento descrito anteriormente incluye, preferiblemente, una etapa de tratamiento térmico de la emulsión A/O o una sustancia seca de la emulsión A/O desde el punto de vista de una reducción adicional del diámetro de partícula promedio en número de la estructura de núcleo-envoltura que se va a obtener. La temperatura de tratamiento térmico es, por ejemplo, de 30 °C a 60 °C, preferiblemente de 35 °C a 50 °C, más preferiblemente de 35 °C a 45 °C.
El tiempo de tratamiento térmico se ajusta de manera apropiada de acuerdo con la temperatura de tratamiento térmico y es, por ejemplo, de 1 a 30 días, preferiblemente de 2 a 15 días, más preferiblemente de 3 a 7 días.
Ejemplos de otros procedimientos para reducir aún más el diámetro de partícula promedio en número de la estructura de núcleo-envoltura que se va a obtener incluyen procedimientos de someter la emulsión A/O o una sustancia seca de la emulsión A/O, después de la dispersión en un disolvente o similar, según sea necesario, a filtración a través de un filtro o similar o a centrifugación. En el caso de la filtración a través de un filtro, el diámetro de poro del filtro es, por ejemplo, 1 pm o menos, preferiblemente 0,2 pm o menos, más preferiblemente 0,1 pm o menos.
La estructura de núcleo-envoltura de la presente invención puede usarse tal cual o puede usarse después de dispersarse en la base descrita anteriormente o similar.
Puede producirse una formulación utilizando la estructura de núcleo-envoltura de la presente invención, por ejemplo, mediante un procedimiento de recubrimiento en solución. En el procedimiento de recubrimiento en solución, los componentes aditivos deseados se añaden, además de la estructura de núcleo-envoltura de la presente invención y una base, a un disolvente para lograr una proporción predeterminada. Luego se agita la mezcla para preparar una solución homogénea. Ejemplos de los componentes aditivos descritos anteriormente incluyen un potenciador de la absorción, un espesante y un agente gelificante. Los ejemplos de los disolventes descritos anteriormente incluyen hexano, tolueno y acetato de etilo. La concentración del contenido sólido en la solución es preferiblemente del 10 % al 80 % en masa, más preferiblemente del 20 % al 60 % en masa.
Luego, la solución que contiene cada uno de los componentes descritos anteriormente se aplica uniformemente a un recubrimiento desprendible, tal como una película de poliéster tratada con silicona, usando un recubridor tal como un recubridor de cuchillas, un recubridor de coma o un recubridor inverso. Después de la aplicación, la solución se seca para formar una capa que contiene el fármaco, un material de soporte se lamina sobre la capa y, a continuación, puede obtenerse una formulación. Dependiendo del tipo de soporte, una vez formada la capa que contiene el fármaco sobre el soporte, puede laminarse un recubrimiento desprendible sobre la superficie de la capa que contiene el fármaco.
En otro procedimiento, por ejemplo, los componentes aditivos, tales como una base, un potenciador de la absorción, un estabilizador, un espesante y un agente gelificante, se añaden a la estructura de núcleo-envoltura de la presente invención según sea necesario, y se mezclan. Después de mezclar, la mezcla se retiene por laminación o inmersión en un elemento tejido natural tal como una gasa o un algodón absorbente, un elemento tejido de fibra sintética tal como poliéster o polietileno, o una tela tejida, una tela no tejida o similar producida de manera apropiada mediante la combinación de los materiales descritos anteriormente, o una membrana permeable o similar, dependiendo de las aplicaciones. Además, la mezcla retenida puede cubrirse con un material de cobertura adhesivo o similar y utilizarse. La formulación así obtenida se corta en forma de elipse, círculo, cuadrado, rectángulo o similar, según sea necesario, dependiendo del propósito de uso. De manera alternativa, puede proporcionarse una capa adhesiva sensible a la presión o similar en la periferia de la formulación según sea necesario.
A continuación, la presente invención se hará evidente por referencia a ejemplos específicos y ejemplos comparativos de la presente invención. Cabe señalar que la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos.
(Ejemplo de referencia 1)
Se disolvieron 0,2 g de hidrocloruro de vardenafilo hidratado (fabricado por Atomax Chemicals Co., Ltd., coeficiente de reparto octanol/agua: 0,0, peso molecular: 579 g/mol) en 40 g de agua pura. A esta solución, se añadió una solución obtenida por disolución de 2,0 g de monooleato de sorbitán (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL SO-10V", valor de HLB: 8,9, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 17) en 80 g de ciclohexano, y la solución resultante se agitó con un homogeneizador (25000 rpm, 2 minutos). Luego, la solución se liofilizó durante 2 días para obtener una estructura de núcleoenvoltura.
(Ejemplo de referencia 2)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por monooleato de glicerilo (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL MGO", valor de HLB: 6,7, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 17).
(Ejemplo de referencia 3)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por trioleato de sorbitán (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL SO-30V", valor de HLB: 5,1, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 17).
(Ejemplo 4)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por monolaurato de sorbitán (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL SL-10", valor de HLB: 11,0, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11).
(Ejemplo 5)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por monocaprilato de glicerilo (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd., nombre comercial "Sunsoft n.° 700P-2-C", valor de HLB: 10,9, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 7).
(Ejemplo 6)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por monocaprato de glicerilo (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd., nombre comercial "Sunsoft n.° 760-C", valor de HLB: 9,7, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 9).
(Ejemplo 7)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por monoundecilenato de glicerilo (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL MGU", valor de HLB: 9,1, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 10).
(Ejemplo 8)
Se preparó una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por dietanolamida de ácido graso de aceite de coco (fabricado por NOF CORPORATION, nombre comercial "sTa FOAM DFC", valor de HLB: 9,2, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11).
(Ejemplo 9)
Se preparó una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por dietanolamida de ácido láurico (fabricada por NOF CORPORATION, nombre comercial "STAFOAM DL", valor de HLB: 9.2, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11).
(Ejemplo comparativo 1)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por éster de ácido erúcico de sacarosa (fabricado por Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, nombre comercial "ER-290", valor de HLB: 2,0, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 21).
(Ejemplo comparativo 2)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por éster de ácido láurico de sacarosa (fabricado por Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, nombre comercial "L-195", valor de HLB: 1,0, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11).
(Ejemplo comparativo 3)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por éster de ácido oleico de sacarosa (fabricado por Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, nombre comercial "O-170", valor de HLB: 1,0, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 17).
(Ejemplo comparativo 4)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por monoestearato de propilenglicol (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIk Ko L PMS-1CV", valor de HLB: 6,0, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 17).
(Ejemplo comparativo 5)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por monoestearato de glicerina (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "n Ik KOL MGS-AMV", valor de HLB: 6,6, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 17).
(Ejemplo comparativo 6)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 1 se reemplazó por monoestearato de sorbitán (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL SS-10MV", valor de HLB: 8,9, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 17).
(Evaluación)
Se evaluó la permeabilidad cutánea de las estructuras de núcleo-envoltura obtenidas en los Ejemplos 1 a 9 y los Ejemplos comparativos 1 a 6 en ratas sin pelo mediante la siguiente prueba.
Prueba de permeabilidad cutánea en ratas sin pelo;
Se produjo una formulación añadiendo, mezclando y dispersando cada una de las estructuras de núcleo-envoltura de los Ejemplos y Ejemplos comparativos en parafina líquida (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., densidad (20 °C): 0,800 a 0,835 g/ml) de manera que su contenido alcanzara el 20 % en peso con respecto al peso total de la formulación.
Se colocó un fragmento de piel de una rata sin pelo (Japan SLC, Inc., extraído de HWY/Slc de 8 semanas de edad) en una celda de prueba de permeabilidad cutánea del fármaco (véase la Figura 5). En la parte superior del dispositivo se aplicó 1,0 g (aproximadamente 7,07 cm2) de la formulación producida mediante el procedimiento descrito anteriormente. Se preparó un tampón dejando que el agua destilada contuviera 5 x 10'4 M de NaH2PO4, 2 x 10'4 M de Na2HPO4, 1,5 x 10'4 M de NaCl y 10 ppm de sulfato de gentamicina (G1658, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y ajustando el pH de la solución a 7,2 con NaOH, y se dispuso en una capa receptora en la parte inferior. El dispositivo se dispuso en una cámara termostática mantenida a 32 °C desde el inicio de la prueba. En un tiempo predeterminado después de iniciada la prueba, se tomó 1 ml del líquido de la cámara termostática de la capa receptora de la parte inferior del dispositivo, e inmediatamente después se añadió a la capa 1 ml de líquido con la misma composición. Se añadió metanol a cada una de las muestras líquidas del receptor recogidas para extraer los lípidos eluidos o similares y se centrifugó el extracto. Después de la centrifugación, se determinó cuantitativamente la concentración del principio activo en el sobrenadante mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Sobre la base de la cantidad de principio activo determinada cuantitativamente, se calculó el tiempo de retardo y la cantidad acumulada permeada a través de la piel durante 24 horas.
Tal como se muestra en la Figura 6, en un gráfico que tiene la cantidad acumulada permeada a través de la piel en el eje vertical y el tiempo en el eje horizontal, el tiempo de retardo es el tiempo leído desde un punto en el eje horizontal en el que la sección en línea recta del estado extrapolada del estado estable cruza el eje horizontal.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 2. La Tabla 2 muestra el peso molecular del resto hidrófilo (peso molecular de resto hidrófilo), el peso molecular del alcohol, el valor de HLB, el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo y el número de dobles enlaces en el grupo hidrocarburo en cada uno de los tensioactivos utilizados en los Ejemplos de referencia 1 a 3, Ejemplos 4 a 9 y Ejemplos comparativos 1 a 6, respectivamente.
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Tal como se muestra en la Tabla 2, las estructuras de núcleo-envoltura de los Ejemplos Comparativos 1 a 3 tenían un tiempo de retardo del fármaco (tiempo de retardo de la absorción transdérmica) de 17 horas o más. De las estructuras de núcleo-envoltura de los Ejemplos comparativos 4 a 6, no se absorbió por vía transdérmica ningún fármaco. Por el contrario, las estructuras de núcleo-envoltura de los Ejemplos, que tenían un tiempo de retardo de 10 horas o menos, eran partículas que tenían un efecto inmediato excelente y una alta permeabilidad cutánea.
(Ejemplo de referencia 10)
Se disolvieron 0,2 g de loxoprofeno sódico dihidrato (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., coeficiente de reparto octanol/agua: 0,8, peso molecular: 304 g/mol) en 40 g de agua pura. A esta solución, se añadió una solución obtenida por disolución de 1,0 g de monooleato de sorbitán (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL SO-10V", valor de HLB: 8,9, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 17) en 80 g de ciclohexano, y la solución resultante se agitó con un homogeneizador (25000 rpm, 2 minutos). Luego, la solución se liofilizó durante 2 días para obtener una estructura de núcleo-envoltura.
(Ejemplo de referencia 11)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 10 se reemplazó por monooleato de glicerilo (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL MGO", valor de HLB: 6,7, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 17).
(Ejemplo de referencia 12)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 10 se reemplazó por trioleato de sorbitán (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL SO-30V", valor de HLB: 5,1, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 17).
(Ejemplo 13)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 10 se reemplazó por monolaurato de sorbitán (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL SL-10", valor de HLB: 11,0, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11).
(Ejemplo 14)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 10 se reemplazó por monocaprilato de glicerilo (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd., nombre comercial "Sunsoft n.° 700P-2-C", valor de HLB: 10,9, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 7).
(Ejemplo 15)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 10 se reemplazó por monocaprato de glicerilo (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd., nombre comercial "Sunsoft n.° 760-C", valor de HLB: 9,7, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 9).
(Ejemplo 16)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 10 se reemplazó por monoundecilenato de glicerilo (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOLMGU", valor de HLB: 9,2, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 10).
(Ejemplo 17)
Se preparó una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 10, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 10 se reemplazó por dietanolamida de ácido graso de aceite de coco (fabricado por NOF CORPORATION, nombre comercial "STAFOAM DFC", valor de HLB: 9,2, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11).
(Ejemplo 18)
Se preparó una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo de referencia 10 se reemplazó por dietanolamida de ácido láurico (fabricada por NOF CORPORATION, nombre comercial "STAFOAM DL", valor de HLB: 9.2, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11)
(Evaluación)
Se evaluaron las estructuras de núcleo-envoltura obtenidas en los Ejemplos 10 a 18 para determinar la permeabilidad cutánea en ratas sin pelo y la irritación primaria en la piel de conejo mediante las siguientes pruebas. Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación.
Pruebas de permeabilidad cutánea en ratas sin pelo;
Se produjo una formulación añadiendo, mezclando y dispersando cada una de las estructuras de núcleo-envoltura de los Ejemplos 10 a 18 en una base de pomada Plastibase (fabricada por Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.) de manera que su contenido alcanzara el 20 % en peso con respecto al peso total de la formulación.
Se colocó un fragmento de piel de una rata sin pelo (fabricada por Japan SLC, Inc., extraída de HWY/Slc de 8 semanas de edad) en una celda de prueba de permeabilidad cutánea del fármaco (véase la Figura 5). En la parte superior del dispositivo se aplicó 1,0 g (7,07 cm2) de la formulación producida por el procedimiento descrito anteriormente. En una capa receptora en la parte inferior, se colocó un tampón que se preparó dejando que el agua destilada contuviera 5 x 10-4 M de NaH2PO4, 2 x 10-4 M de Na2HPO4, 1,5 x 10-4 M de NaCl y 10 ppm de sulfato de gentamicina (G1658, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y ajustando el pH de la solución a 7,2 con NaOH. El dispositivo se dispuso en una cámara termostática mantenida a 32 °C desde el inicio de la prueba. En un tiempo predeterminado después de iniciada la prueba, se tomó 1 ml del líquido de la cámara termostática de la capa receptora en la parte inferior del dispositivo e inmediatamente después se añadió a la capa 1 ml de líquido con la misma composición. Se añadió metanol a cada una de las muestras líquidas del receptor recogidas para extraer los lípidos eluidos o similares y se centrifugó el extracto. Después de la centrifugación, se determinó cuantitativamente la concentración del principio activo en el sobrenadante mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Sobre la base de la cantidad de principio activo determinada cuantitativamente, se calcularon el tiempo de retardo y la cantidad acumulada permeada a través de la piel durante 24 horas de la misma manera que se describió anteriormente.
Prueba de irritación primaria de la piel de conejo;
La piel dorsal de un conejo se afeitó con una maquinilla eléctrica (con una afeitadora eléctrica según se requiera). Se utilizó como sitios de administración piel sana en dos puntos a cada lado de la línea media dorsal de la piel dorsal, es decir, cuatro puntos en total. La formulación producida de la misma manera que en la prueba de permeabilidad de la piel de ratas sin pelo se recogió con una espátula y se extendió uniformemente sobre fragmentos de pelusa de un tamaño de 2 cm x 2 cm, y los fragmentos de pelusa se colocaron en los sitios de administración. Los fragmentos de pelusa se fijaron cubriendo los sitios con un vendaje adhesivo no tejido (fabricado por Nichiban Co., Ltd., MESHPORE, n.° 50). Luego, los sitios de administración se envolvieron por completo con una gasa y luego se sellaron cubriendo los sitios con un vendaje elástico de tela adhesiva (fabricado por Nichiban Co., Ltd., ELASTPORE, n.° 100). El sellado se terminó 24 horas después del inicio de la administración y se retiraron las muestras de administración.
La reacción de la piel a las 24 horas tras la administración (30 minutos después de terminar el sellado y retirar las muestras de administración) se observó a simple vista. Posteriormente, la reacción de la piel a las 48 horas y 72 horas tras la administración (30 minutos después de terminar el sellado y retirar las muestras de administración) se observó a simple vista de la misma manera. La evaluación de la reacción cutánea se llevó a cabo basándose en la puntuación de Draize que se muestra en la siguiente Tabla 4.
Específicamente, se calcularon puntuaciones de reacciones cutáneas individuales (suma de eritema y formación de escaras y formación de edema) en los sitios de administración de cada conejo para cada muestra de administración en cada tiempo de observación. A continuación, se calculó el índice de irritación primaria (índice de irritación primaria; I.I.P.) a partir de las puntuaciones individuales a las 24 horas y 72 horas después de la administración (no se añade la puntuación a las 48 horas después de la administración). Específicamente, se utilizaron las siguientes ecuaciones (1) y (2) para el cálculo.
Puntuación media de cada sitio de administración = (Suma de puntuaciones
individuales a las 24 horas y 72 horas después de la administración)/ 2 Ecuación (1)
Índice de irritación primaria (I.I.P.) = (Suma de la puntuación media de cada sitio
de administración) / 3 (conejos)) Ecuación (2)
A partir del índice de irritación primaria (I.I.P.) obtenido, se clasificó el grado de irritación de cada una de las muestras de administración de acuerdo con la tabla de clasificación de la Tabla 5 a continuación.
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Tal como se puede observar claramente en la Tabla 3, es posible confirmar que los Ejemplos de referencia 10 a 12 y los Ejemplos 13 a 16 tienen un excelente efecto inmediato y permiten reducir aún más la irritación de la piel en la absorción transdérmica.
(Ejemplo de referencia 19)
Se disolvieron 0,2 g de L-tartrato de rivastigmina (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., coeficiente de reparto octanol/agua: 2,3, peso molecular: 400 g/mol) en 10 g de agua pura. A esta solución, se añadió una solución obtenida por disolución de 0,4 g de monooleato de glicerilo (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL MGO", valor de HLB: 6,7, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 17) en 20 g de ciclohexano, y la solución resultante se agitó con un homogeneizador (25000 rpm, 2 minutos). Luego, la solución se liofilizó durante 2 días para obtener una estructura de núcleo-envoltura.
Se mezclaron 40 partes en peso de un adhesivo acrílico sensible a la presión (fabricado por CosMED Pharmaceutical Co., Ltd., nombre comercial "MAS683") con 60 partes en peso de la estructura de núcleo-envoltura obtenida, y se añadió tolueno a la mezcla de tal manera que la concentración de sólidos alcanza el 30 % en peso. A continuación, se mezcló el resultante hasta su homogeneidad para preparar una solución de capa adhesiva sensible a la presión. A continuación, se proporcionó una lámina desprendible que se había sometido a un tratamiento de desmoldeo mediante la aplicación de silicona sobre una superficie de un material de base desprendible hecho de una película de tereftalato de polietileno que tenía un espesor de 38 pm. La solución de la capa adhesiva sensible a la presión se aplicó sobre la superficie sometida al tratamiento de desmoldeo de esta lámina desprendible y se secó a 90 °C durante 20 minutos para producir un laminado que tenía una capa adhesiva sensible a la presión con un espesor de 110 pm formado sobre la superficie de la lámina desprendible sometida al tratamiento de desmoldeo. Luego, se proporcionó un soporte hecho de una película de tereftalato de polietileno con un espesor de 38 pm. Una superficie de este soporte y la capa adhesiva sensible a la presión del laminado descrito anteriormente se superpusieron de forma que quedaran enfrentadas entre sí, y el soporte y el laminado se estratificaron e integraron transfiriendo la capa adhesiva sensible a la presión del laminado sobre el soporte para producir así una preparación de cinta.
(Ejemplo 20)
Se obtuvo una preparación de cinta de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 19, excepto que el monooleato de glicerilo utilizado en el Ejemplo de referencia 19 se reemplazó por monolaurato de sorbitán (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL SL-10", valor de HLB: 11,0, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11).
(Ejemplo 21)
Se obtuvo una preparación de cinta de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 19, excepto que el monooleato de glicerilo utilizado en el Ejemplo de referencia 19 se reemplazó por 0,2 g de monocaprilato de glicerilo (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd., nombre comercial "Sunsoft n.° 700P-2-C", valor de HLB: 10,9, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 7).
(Ejemplo comparativo 7)
Se obtuvo una preparación de cinta de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 19, excepto que el monooleato de glicerilo utilizado en el Ejemplo de referencia 19 se reemplazó por éster de ácido erúcico de sacarosa (fabricado por Mitsubishi-Chemical Foods Corporation, nombre comercial "ER-290", valor de HLB: 2,0, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 21).
(Ejemplo comparativo 8)
Se obtuvo una preparación de cinta de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 19, excepto que 40 partes en peso de un adhesivo acrílico sensible a la presión (fabricado por CosMED Pharmaceutical Co., Ltd., nombre comercial "MAS683") se mezclaron tal cual con 40 partes en peso de L-tartrato de rivastigmina y 20 partes en peso de monocaprilato de glicerilo, se añadió tolueno a la mezcla de tal manera que la concentración de sólidos alcanzó el 40 % en peso, y luego el resultante se mezcló hasta la homogeneidad para preparar así una solución de capa adhesiva sensible a la presión.
(Ejemplo comparativo 9)
Se obtuvo una preparación de cinta de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 19, excepto que 40 partes en peso de L-tartrato de rivastigmina se mezclaron tal cual con 60 partes en peso de un adhesivo acrílico sensible a la presión (fabricado por CosMED Pharmaceutical Co., Ltd., nombre comercial "MAS683").
(Evaluación)
Las preparaciones de cinta obtenidas en el Ejemplo de referencia 19, los Ejemplos 20 y 21 y el Ejemplo comparativo 7 se evaluaron para determinar la permeabilidad cutánea en ratas sin pelo mediante la siguiente prueba. Además, las preparaciones de cinta obtenidas en el Ejemplo 21 y los Ejemplos Comparativos 8 y 9 se evaluaron para medir la difracción de rayos X mediante la siguiente prueba.
Prueba de permeabilidad cutánea en ratas sin pelo;
Se colocó un fragmento de piel de una rata sin pelo (Japan SLC, Inc., extraído de HWY/Slc de 8 semanas de edad) en una celda de prueba de permeabilidad de la piel del fármaco (Figura 5). A la parte superior del dispositivo se aplicaron 1,33 cm2 de cada una de las preparaciones de cinta producidas en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos. Se preparó un tampón dejando que el agua destilada contuviera 5 x 10-4 M de NaH2PO4, 2 x 10-4 M de Na2HPO4, 1,5 x 10-4 M de NaCl y 10 ppm de sulfato de gentamicina (G1658, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y ajustando el pH de la solución a 7,2 con NaOH, y se colocó en una capa receptora en la parte inferior. El dispositivo se dispuso en una cámara termostática mantenida a 32 °C desde el inicio de la prueba. En un tiempo predeterminado después de iniciada la prueba, se tomó 1 ml del líquido de la cámara termostática de la capa receptora en la parte inferior del dispositivo, e inmediatamente después se añadió a la capa 1 ml de líquido con la misma composición. Se añadió metanol a cada una de las muestras líquidas del receptor recogidas para extraer los lípidos eluidos o similares y se centrifugó el extracto. Después de la centrifugación, se determinó cuantitativamente la concentración del principio activo en el sobrenadante mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Sobre la base de la cantidad de principio activo determinada cuantitativamente, se calcularon el tiempo de retardo y la cantidad acumulada permeada a través de la piel durante 24 horas de la misma manera que se describió anteriormente. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 6.
Cabe señalar que, en el Ejemplo de referencia 19 y los Ejemplos 20 y 21, aunque se incrementó el contenido del principio activo, se confirmó que se mejoraron las propiedades de recubrimiento y la capacidad de dispersión en forma de preparación de cinta.
Medición de difracción de rayos X;
Las preparaciones de cinta del Ejemplo 21, el Ejemplo Comparativo 8 y el Ejemplo Comparativo 9 se midieron mediante el procedimiento de difracción de rayos X.
Se midió el estado cristalino del principio activo usando un difractómetro de rayos X (fabricado por Rigaku Corporation, "SmartLab)). Se utilizó una disposición óptica del procedimiento de concentración y un rayo CuKcr (longitud de onda: 1.54 A) con 45 kV y 200 mA como fuente de luz. Se utilizó una rendija Soller de 5,0° como rendija incidente y una rendija Soller de 5,0° como rendija receptora. La medición se llevó a cabo cada 0,02° en el intervalo de barrido de 5 a 40°. El tiempo de recuento se estableció en 5°/minuto. Los resultados se muestran en la Figura 7. Tal como se muestra en la Figura 7, cuando se comprobó el patrón de difracción de rayos X del Ejemplo Comparativo 8, las posiciones de los picos de difracción correspondían a las del pico de difracción observado en el Ejemplo Comparativo 9. Cuando se comprobó el patrón de difracción de rayos X del Ejemplo 21, desaparecieron los picos de difracción observados en el Ejemplo comparativo 8. Se confirmó que el principio activo formaba una estructura de núcleo-envoltura también en la capa adhesiva sensible a la presión de la preparación de cinta.
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(Ejemplo 22)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por caprilato de diglicéridos (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd., nombre comercial "Sunfat GDC-S”, valor de HLB: 13,2, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 7).
(Ejemplo de referencia 23)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por monooleato de diglicerilo (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL DGMO- CV", valor de HLB: 9,0, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 17).
(Ejemplo de referencia 24)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por dioleato de propilenglicol (fabricado por NIHON EMULSION Co., Ltd., nombre comercial "EMALEX PG-di-O", valor de HLB: 4,3, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 17).
(Ejemplo 25)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por monolaurato de propilenglicol (fabricado por RIKEN VITAMIN Co., Ltd., nombre comercial "RIKEMAL PL-100", valor de HLB: 8,0, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11).
(Ejemplo 26)
Se disolvieron 0,2 g de hidrocloruro de vardenafilo hidratado (fabricado por Atomax Chemicals Co., Ltd., coeficiente de reparto octanol/agua: 0,0, peso molecular: 579 g/mol) en 40 g de agua pura. A esta solución, se añadió una solución obtenida por disolución de 0,1 g de monocaprilato de glicerilo (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd., nombre comercial "Sunsoft n.° 700P-2-C", valor de HLB: 10,9, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 7) en 80 g de ciclohexano, y la solución resultante se agitó con un homogeneizador (25000 rpm, 2 minutos). Luego, la solución se liofilizó durante 2 días para obtener una estructura de núcleo-envoltura. De este modo, la relación de masa (relación núcleo-envoltura) entre el principio activo (hidrocloruro de vardenafilo hidratado) y el tensioactivo (monocaprilato de glicerilo) se fijó en 1:0,5.
(Ejemplo 27)
Se disolvieron 0,2 g de hidrocloruro de vardenafilo hidratado (fabricado por Atomax Chemicals Co., Ltd., coeficiente de reparto octanol/agua: 0,0, peso molecular: 579 g/mol) en 40 g de agua pura. A esta solución, se añadió una solución obtenida por disolución de 4,0 g de monocaprilato de glicerilo (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd., nombre comercial "Sunsoft n.° 700P-2-C", valor de HLB: 10,9, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 7) en 80 g de ciclohexano, y la solución resultante se agitó con un homogeneizador (25000 rpm, 2 minutos). Luego, la solución se liofilizó durante 2 días para obtener una estructura de núcleo-envoltura. De este modo, la relación de masa (relación núcleo-envoltura) entre el principio activo (hidrocloruro de vardenafilo hidratado) y el tensioactivo (monocaprilato de glicerilo) se fijó en 1:20.
(Ejemplo de referencia 28)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por palmitato de glicerina (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., nombre comercial "Monopalmitin", valor de HLB: 7,2, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 15).
(Ejemplo de referencia 29)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por palmitato de sorbitán (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOLSP-10V", valor de HLB: 9,5, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 15).
(Ejemplo 30)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por monolaurato de glicerilo (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd., nombre comercial "Sunsoft n.° 750-C", valor de HLB: 8,7, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11).
(Ejemplo 31)
Se disolvieron 0,1 g de [Arg-8]-Vasopresina (fabricada por Heat-biochem Co., Ltd., coeficiente de reparto octanol/agua: -4,8, peso molecular: 1084 g/mol) en 40 g de agua pura. A esta solución, se añadió una solución obtenida por disolución de 0,6 g de monocaprato de glicerilo (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd., nombre comercial "Sunsoft n.° 760-C", valor de HLB: 9,7, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 9) en 80 g de ciclohexano y la solución resultante se agitó con un homogeneizador (25000 rpm, 2 minutos). Luego, la solución se liofilizó durante 2 días para obtener una estructura de núcleo-envoltura. Cabe señalar que la relación núcleo-envoltura se fijó en 1: 6.
(Ejemplo 32)
Se disolvieron 0,1 g de Miravirsen (nombre de secuencia: antimir 122, fabricado por GeneDesign Inc., peso molecular: 4967 g/mol) en 40 g de agua pura. A esta solución, se añadió una solución obtenida por disolución de 0,6 g de dietanolamida de ácido láurico (fabricada por NOF CORPORATION, nombre comercial "STAFOAM DL", valor de HLB: 9,2, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11) en 80 g de ciclohexano y la solución resultante se agitó con un homogeneizador (25000 rpm, 2 minutos). Luego, la solución se liofilizó durante 2 días para obtener una estructura de núcleo-envoltura. Cabe señalar que la relación núcleo-envoltura se fijó en 1: 6. (Ejemplo 33)
Se disolvieron 0,1 g de K3 Et-Free (ligando TLR9 de clase B) (fabricado por GeneDesign Inc., peso molecular: 6349 g/mol) en 40 g de agua pura. A esta solución, se añadió una solución obtenida por disolución de 0,6 g de dietanolamida de ácido láurico (fabricada por NOF CORPORATION, nombre comercial "STAFOAM DL", valor de HLB: 9,2, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 11) en 80 g de ciclohexano y la solución resultante se agitó con un homogeneizador (25000 rpm, 2 minutos). Luego, la solución se liofilizó durante 2 días para obtener una estructura de núcleo-envoltura. Cabe señalar que la relación núcleo-envoltura se fijó en 1: 6. (Ejemplo comparativo 10)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por monooleato de tetraglicerilo (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL Tetraglyn 1 -OV", valor de HLB: 11,8, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo saturado: 17).
(Ejemplo comparativo 11)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por ricinoleato condensado con hexaglicerina (fabricado por Nippon Surfactant Industries, Co., Ltd., nombre comercial "NIKKOL Hexaglyn PR-15", valor de HLB: 7,5, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 53).
(Ejemplo comparativo 12)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por ricinoleato condensado con tetraglicerina (fabricado por Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd., nombre comercial "CR-310", valor de HLB: 7,8 o menos, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 35 o más).
(Ejemplo comparativo 13)
Se obtuvo una estructura de núcleo-envoltura de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que el monooleato de sorbitán utilizado en el Ejemplo 1 se reemplazó por éster de ácido erúcico de glicerina (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., nombre comercial "Monoerucin", valor de HLB: 5,8, número de átomos de carbono en el grupo hidrocarburo insaturado: 21).
Las estructuras de núcleo-envoltura obtenidas en los Ejemplos 22 a 31 y los Ejemplos Comparativos 10 a 13 se sometieron a una prueba de permeabilidad cutánea en ratas sin pelo de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener el tiempo de retardo y la cantidad acumulada permeada a través de la piel durante 24 horas. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 7.
Se evaluó la permeabilidad cutánea de las estructuras de núcleo-envoltura obtenidas en los Ejemplos 32 a 33 en ratones sin pelo mediante la siguiente prueba. Los resultados se muestran en la Tabla 7 a continuación.
Prueba de permeabilidad cutánea en ratones sin pelo;
Se produjo una formulación añadiendo, mezclando y dispersando cada una de las estructuras de núcleo-envoltura de los Ejemplos 32 a 33 en parafina líquida (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., densidad (20 °C): 0,800 a 0,835 g/ml) de manera que su contenido alcanzara el 20 % en peso con respecto al peso total de la formulación.
Se colocó un fragmento de piel de un ratón sin pelo (fabricado por Japan SLC, Inc., extraído de Hos:HR-1 de 7 semanas de edad) en una celda de prueba de permeabilidad cutánea del fármaco (véase la Figura 5). En la parte superior del dispositivo se aplicó 1,0 g (7,07 cm2) de la formulación producida mediante el procedimiento descrito anteriormente. Se preparó un tampón permitiendo que el agua destilada contuviera 5 x 10-4 M de NaH2PO4, 2 x 10-4 M de Na2HPO4, 1,5 x 10-4 M de NaCl y 10 ppm de sulfato de gentamicina (G1658, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y ajustando el pH de la solución a 7,2 con NaOH y se colocó en una capa receptora en la parte inferior. El dispositivo se dispuso en una cámara termostática mantenida a 32 °C desde el inicio de la prueba. En un tiempo predeterminado después de iniciada la prueba, se tomó 1 ml del líquido de la cámara termostática de la capa receptora en la parte inferior del dispositivo, e inmediatamente después se añadió a la capa 1 ml de líquido con la misma composición. Se añadió metanol a cada una de las muestras líquidas del receptor recogidas para extraer los lípidos eluidos o similares y se centrifugó el extracto. Después de la centrifugación, se determinó cuantitativamente la concentración del principio activo en el sobrenadante mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Sobre la base de la cantidad de principio activo determinada cuantitativamente, se calcularon el tiempo de retardo y la cantidad acumulada permeada a través de la piel durante 24 horas de la misma manera que se describió anteriormente.
(Ejemplo 34)
La estructura de núcleo-envoltura obtenida en el Ejemplo 5 se sometió a una prueba de permeabilidad cutánea en ratas sin pelo utilizando una base de pomada Plastibase de la misma manera que en el Ejemplo 10 para obtener el tiempo de retardo y la cantidad acumulada permeada a través de la piel durante 24 horas. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 7.
(Ejemplo comparativo 14)
La estructura de núcleo-envoltura obtenida en el Ejemplo comparativo 1 se sometió a una prueba de permeabilidad cutánea en ratas sin pelo utilizando una base de pomada Plastibase de la misma manera que en el Ejemplo 10 para obtener el tiempo de retardo y la cantidad acumulada permeada a través de la piel durante 24 horas. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 7.
(Ejemplo 35)
La estructura de núcleo-envoltura obtenida en el Ejemplo 5 se usó para producir una preparación de cinta de la misma manera que en el Ejemplo 19, y la preparación de cinta se sometió a una prueba de permeabilidad cutánea en ratas sin pelo de la misma manera que en el Ejemplo 19 para obtener el tiempo de retardo y la cantidad acumulada permeada a través de la piel durante 24 horas. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 7.
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Lista de signos de referencia
1 Parafilm
2 Piel
3 Formulación
4 Líquido receptor (pH = 7,2 tampón fosfato) 5 Agitador
10 Estructura de núcleo-envoltura
11 Porción de núcleo
12 Porción de envoltura
20 Preparación de cinta
21 Capa de material base
21a, 22a Superficie
22 Capa adhesiva sensible a la presión
23 Recubrimiento

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Estructura de núcleo-envoltura que comprende:
una porción de núcleo que contiene un principio activo, y
una porción de envoltura que contiene un tensioactivo que tiene un valor de HLB de 4 a 14,
en donde la porción de núcleo es sólida,
el tensioactivo es un tensioactivo formado al unir un alcohol con un ácido graso mediante un enlace éster o un enlace amida,
el alcohol tiene un peso molecular en el intervalo de 70 g/mol a 200 g/mol,
el tensioactivo contiene un grupo hidrocarburo saturado que tiene de 7 a 11 átomos de carbono o un grupo hidrocarburo insaturado que tiene de 7 a 11 átomos de carbono, y
el tensioactivo comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y alcanolamidas de ácidos grasos.
2. Estructura de núcleo-envoltura según la reivindicación 1, en la que el tensioactivo comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina y ésteres de ácidos grasos de propilenglicol.
3. Estructura de núcleo-envoltura según la reivindicación 1 o 2, en la que el éster de ácido graso de glicerina es al menos uno seleccionado de entre ésteres de ácidos grasos de monoglicerina, ésteres de ácidos grasos de diglicerina y ésteres de ácidos grasos de triglicerina.
4. Estructura de núcleo-envoltura según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relación de masa entre el principio activo y el tensioactivo (principio activo:tensioactivo) es de 1:0,5 a 1:2,5.
5. Formulación que comprende la estructura de núcleo-envoltura según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Medicamento de uso externo que comprende la estructura de núcleo-envoltura según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Preparación de cinta que comprende la estructura de núcleo-envoltura según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. Cosmético que comprende la estructura de núcleo-envoltura según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
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