KR20190099360A - 비피도박테리움을 함유한 류마티스관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물 - Google Patents

비피도박테리움을 함유한 류마티스관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비피도박테리움 (Bifidobacterium)을 함유한 류마티스관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에서 새롭게 분리한 비피도박테리움 비피덤 ATT (Bifidobacterium bifidum ATT)는 류마티스관절염 치료 효과가 뛰어나므로 류마티스관절염 치료제 또는 류마티스관절염 개선용 프로바이오틱스 소재로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

비피도박테리움을 함유한 류마티스관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물 {Composition for prevention or treatment of rheumatoid arthritis with Bifidobacterium}
본 발명은 비피도박테리움 (Bifidobacterium)을 함유한 류마티스관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 관절염 (degenerative arthritis)은 관절을 보호하고 있는 연골의 점진적인 손상이나 퇴행성 변화로 인해 관절을 이루는 뼈와 인대 등에 손상이 일어나 염증과 통증이 생기는 질환으로, 관절의 염증성 질환 중 가장 높은 빈도를 보인다. 특별한 기질적 원인 없이 나이, 성별, 유전적 요소, 비만, 특정 관절 부위 등의 용인에 따라 발생하는 일차성(특발성) 관절염과 관절 연골에 손상을 줄 수 있는 외상, 질병 및 기형 등이 원인이 되어 발생하는 이차성(속발성) 관절염으로 분류한다.
한편, 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis)은 활막세포 (synovial cell)의 염증과 증식을 특징으로 하는 만성 염증성 질환으로, 퇴행성 관절염 (degenerative arthritis)과 달리 관절 주위 뼈에 골다공증 (osteoporosis) 및 골미란 (bone erosion) 등이 발생한다. 류마티스관절염은 활막 (synovial membrane)의 염증이 관절막 (joint capsule)과 인대 (ligament), 건 (tendon)으로 퍼지는 단계 (1단계), 관절연골 (joint cartilage)의 점차적인 파괴로 관절의 간격이 좁아지고 관절막과 인대의 장력이 소실되는 단계 (2단계), 염증이 뼈로 침범하여 뼈에 부분적 침식이 발생하는 단계 (3단계) 및 관절 기능이 소실되는 단계 (4단계)로 진행된다.
종래에 류마티스관절염의 치료를 위해서는, NSAID, 살리실레이트 (salicylate), COX-2 저해제 등의 비스테로이드 항염증제 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs/NAIDs); 프레드니솔론 (prednisolone), 트리암시놀론 (triamcinolone) 등의 부신 피질 호르몬 제제 (adrenal cortical hormone drugs); 메토트렉세이트 (methotrexate), 설파살라진 (sulfasalazine) 등의 항류마티스 약제 (Disease-Modifying Antirheumatoic Drugs, DMARDs); 및 에타너셉트 (etanercept), 인플릭시맵 (infliximab), 아달리무맵 (adalimumab) 등의 생물학적 제제 등의 약물이 사용되고 있다.
통상적으로 증상 발현 초기에는 비스테로이드 항염증제 및 부신 피질 호르몬 제제가 사용되고, 증상 및 질병 활성도를 고려하여 항류마티스 약제가 사용되며, 심한 경우에는 생물학적 제제를 사용하거나 병합요법 등이 임상에서 사용되고 있다.
그런데 생물학적 제제는 기존 치료제들에 비해 고가의 치료 비용이 발생하여 의료 현장에서 적용이 곤란한 문제점이 있어 왔다. 또한, 상대적으로 치료 비용이 저렴한 NSAID 등의 비스테로이드 항염증제는 위장관 부작용을 유발하는 문제점이 있으며, 메토트렉세이트, 설파살라진 등의 항류마티스 약제도 위장 장애의 문제를 유발한다.
따라서, 기존 치료법의 한계를 극복하면서 류마티스관절염의 치료효과를 가진 신규 약제의 개발이 시급한 실정이다.
대한민국공개특허 제10-2011-0035100호 (2011.04.06)에는, 사카로마이세스 세레비지애 (Sacchromyces cerevisae) BH02 변이주 또는 사카로마이세스 엑시구우스 (Sacchromyces exiguus) BH12 변이주에 의해 생물 전환된 해동피 추출물이 함유된 골 관절염 치료용 생약 조성물의 제조방법에 관한 내용이 기재되어 있다.
본 발명은 류마티스관절염 개선, 예방 또는 치료 효과가 있는 신규의 미생물을 분리하여, 이의 이용 방안을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료에 효능을 보이는 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum ) ATT (수탁번호: KCTC13474BP)을 제공한다.
본 발명은 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum ) ATT (수탁번호: KCTC13474BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum ) ATT (수탁번호: KCTC13474BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 새롭게 분리한 비피도박테리움 비피덤 ATT (Bifidobacterium bifidum ATT)는 류마티스관절염 치료 효과가 뛰어나므로 류마티스관절염 치료제 또는 류마티스관절염 개선용 프로바이오틱스 소재로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 정상인과 한국인 류마티스관절염 환자들의 장내 균총 분포를 확인한 결과이다 (Normal: 정상인, RA: 류마티스관절염 환자).
도 2는 정상인과 류머티스 관절염 환자들을 대상으로 병기/치료법에 따른 장내 균총 분포를 확인한 결과이다 (Normal: 정상군, Preclinical: 류마티스관절염 증상이 없는 군, Drug Naive: 류마티스관절염 진단 군, DMARD: 항류마티스약제 투여군 (메토트렉세이트 (MTX)), BL: 1차 생물제제투여군 (TNF 저해제 (inhibitor)), BS:2차 생물제제투여군 (IL-6R mAb, CTLA4-Ig)).
도 3은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 비피덤 ATT의 장 부착능을 확인한 결과이다.
도 4는 비피도박테리움 비피덤 ATT의 류마티스관절염 질환에 관한 제어 효과를 확인한 결과이다 ((A) 류마티스관절염 발병 비교 (p<0.001***, p<0.01**, p<0.05*), (B) 류마티스관절염 발병률 (p<0.001***, p<0.01**, p<0.05*)).
도 5는 비피도박테리움 비피덤 ATT의 인간 대장암 세포주 HT-29에서 IL-8 분비 저해를 확인한 결과이다 ((A) IL-1β 처리군, (B) TNFα 처리군, (C) LPS 처리군).
도 6은 류마티스관절염을 유도한 마우스 혈청 내의 IgG 항체 발현을 분석한 결과이다 ((A): IgG, (B): IgG2a, (C): 류마티스관절염 항체 (type ii collagen; Cⅱ) 특이적 IgG (Cⅱ specific lgG), (D): 류마티스관절염 항체 (type ii collagen; Cⅱ) 특이적 IgG2a (Cⅱ specific IgG2a); Vehicle: 비피도박테리움 비피덤 ATT 미투여군, Biffido ATT: 비피도박테리움 비피덤 ATT 투여군; p<0.05*).
본 발명은 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료에 효능을 보이는 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum ) ATT (수탁번호: KCTC13474BP)을 제공한다. 본 발명에서는 비피도박테리움 비피덤 ATT가 장세포에 뛰어난 부착능을 가지며, 류마티스관절염의 발병 시기를 늦추고, 발병률을 현저히 감소시킴을 확인할 수 있었다.
이에 따라, 본 발명은 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum ) ATT (수탁번호: KCTC13474BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물을 제공하는데, 본 발명의 류마티스관절염 개선용 식품 조성물에 있어, 상기 비피도박테리움 비피덤 ATT는 바람직하게 류마티스관절염 개선용 식품 조성물 대비 0.00001~50 중량% 포함되는 것이 좋다. 0.00001 중량% 미만일 경우에는 그 효과가 미비하고, 50 중량%를 초과하는 경우에는 사용량 대비 효과 증가가 미미하여 비경제적이다.
본 발명의 류마티스관절염 개선용 식품 조성물은 일 예로, 육류, 곡류, 카페인 음료, 일반음료, 초콜릿, 빵류, 스낵류, 과자류, 사탕, 피자, 젤리, 면류, 껌류, 유제품류, 아이스크림류, 알코올성 음료, 술, 비타민 복합제 및 그 밖의 건강보조식품류 중 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum ) ATT (수탁번호: KCTC13474BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명의 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 사용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유가 있으며, 이중 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물인 약제는 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 중 선택되는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
한편, 본 발명의 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제형은 사용방법에 따라 바람직한 형태일 수 있으며, 특히 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 채택하여 제형화 하는 것이 좋다. 구체적인 제형의 예로는 경고제(PLASTERS), 과립제(GRANULES), 로션제(LOTIONS), 리니멘트제(LINIMENTS), 리모나데제(LEMONADES), 방향수제(AROMATIC WATERS), 산제(POWDERS), 시럽제(SYRUPS), 안연고제(OPHTHALMIC OINTMENTS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 엑스제(EXTRACTS), 엘릭실제(ELIXIRS), 연고제(OINTMENTS), 유동엑스제(FLUIDEXTRACTS), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSPENSIONS), 전제(DECOCTIONS), 침제(INFUSIONS), 점안제(OPHTHALMIC SOLUTIONS), 정제(TABLETS), 좌제(SUPPOSITORIES), 주사제(INJECTIONS), 주정제(SPIRITS), 카타플라스마제(CATAPLSMA), 캅셀제(CAPSULES), 크림제(CREAMS), 트로키제(TROCHES), 틴크제(TINCTURES), 파스타제(PASTES), 환제(PILLS), 연질 또는 경질 젤라틴캅셀 중 선택되는 어느 하나일 수 있다.
한편, 본 발명의 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중증도 등을 고려하여 결정하는 것이 좋다. 일 예로, 본 발명의 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물은 유효성분을 기준으로 하였을 때 1일 0.00001 내지 100㎎/㎏(체중)으로 1회 이상 투여 가능하다. 그러나 상기의 투여량은 예시하기 위한 일 예에 불과하며, 복용자의 상태에 따라 의사의 처방에 의해 변화될 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예 또는 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예 또는 실험예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
< 실시예 1: 비피도박테리움 비피덤 ATT ( Bifidobacterium bifidum ATT )의 류마티스관절염에 대한 효과 구명>
(1) 한국인 류마티스관절염 환자의 장내 균총 분포 확인
류마티스관절염 환자의 장내 균총 조성 분석을 위하여, 정상인 3명과 한국인 류마티스관절염 환자 79명을 대상으로 분변 샘플을 수집하고 -80℃에서 보관하였다. 그 후, 분변을 시료로 차세대염기서열 분석 (Next Generation Sequencing)을 시행하기 위하여, 시료에서 박테리아 유전체 DNA (bacterial genomic DNA)를 분리하여 그 중 미생물에 특이적인 16S rRNA 유전자를 증폭시켜 라이브러리를 제작하였다. 라이브러리의 16S rRNA 유전자는 Illumina 사의 Misep를 이용하여 염기서열을 해독하였다. 해독된 서열은 QllME1.9.1 (open-source bioinformatic pipeline)을 이용하여 생물정보학적 분석을 시행하였다 (도 1). 도 1은 정상인과 한국인 류마티스관절염 환자들의 장내 균총 분포를 확인한 결과이다 (Normal: 정상인, RA: 류마티스관절염 환자). 장내 균총 분석 결과, 류마티스관절염 환자군에서 정상인에 비해 비피더스균 (Bifidobacterium genus)이 감소한 것을 확인할 수 있었다 (p=0.03).
(2) 한국인 류마티스관절염 환자의 병기/치료법에 따른 장내 균총 분포 확인
류마티스관절염 환자의 장내 균총 조성 분석을 위하여, 정상인 3명 (정상군, Normal)과 한국인 류마티스관절염 환자 79명을 병기와 적용 치료법을 기반으로 류마티스관절염 증상이 없는 군 (Preclinical Rheumatoid Arthritis), 류마티스관절염 진단 군 (Drug Naive Rheumatoid Arthritis), 항류마티스약제 투여군(Conventional DMARD; 메토트렉세이트 (MTX)), 1차 생물제제투여군 (Biologics, BL; TNF 저해제 (inhibitor)) 및 2차 생물제제투여군 (2nd Biologics, BS; IL-6R mAb, CTLA4-Ig)의 총 5군으로 분리하였다. 류마티스관절염 증상이 없는 군 (Preclinical Rheumatoid Arthritis)은 RA (Rheumatoid Arthritis) 지표는 증가하였지만 증상이 없는 환자군이며, 류마티스관절염 진단 군 (Drug Naive Rheumatoid Arthritis)은 류마티스관절염 진단은 받았지만 약물을 투여하지 않은 환자군이다.
이후, 대상자들의 분변 샘플을 수집하고 -80℃에서 보관하였다. 그 후, 분변을 시료로 차세대염기서열 분석 (Next Generation Sequencing)을 시행하기 위하여, 시료에서 박테리아 유전체 DNA (bacterial genomic DNA)를 분리하여 그 중 미생물에 특이적인 16S rRNA 유전자를 증폭시켜 라이브러리를 제작하였다. 라이브러리의 16S rRNA 유전자는 Illumina 사의 Misep를 이용하여 염기서열을 해독하였다. 해독된 서열은 QllME1.9.1 (open-source bioinformatic pipeline)을 이용하여 생물정보학적 분석을 시행하였다 (도 2). 도 2는 정상인과 류머티스 관절염 환자들을 대상으로 병기/치료법에 따른 장내 균총 분포를 확인한 결과이다 (Normal: 정상군, Preclinical: 류마티스관절염 증상이 없는 군, Drug Naive: 류마티스관절염 진단 군, DMARD: 항류마티스약제 투여군 (메토트렉세이트 (MTX)), BL: 1차 생물제제투여군 (TNF 저해제 (inhibitor)), BS:2차 생물제제투여군 (IL-6R mAb, CTLA4-Ig)).
정상군과 5그룹의 약제 투여군에서의 장내 균총 분포를 확인한 결과, 정상군에 비하여 류마티스관절염 치료제에 반응하지 않을수록 비피더스균이 감소하였다. 종래의 치료법인 DMARD에 반응하지 않아 생물제제를 처음으로 투여한 군은 DMARD군보다 비피도박테리움의 분포가 낮았으며, 정상인에 비해 확연히 감소한 양상을 보였다 (p-value<0.01). 1차 생물제제에 반응하지 않아 2차 (또는 3차) 생물제제를 투여한 환자군은 모든 군에서 비피도박테리움의 분포가 가장 낮았으며, 정상인의 비피도박테리움 분포보다 유의성 있는 감소를 보였다 (p<0.01).
(3) 비피더스균주 ( Bifidobacterium spp . )의 분리
본 발명자는 인간 분변으로부터 여러 종의 비피더스 균주를 선발하였고, 예비 실험을 통해 류마티스 관절염 치료에 우수한 효능을 보이는 비피도박테리움 비피덤 ATT (Bifidobacterium bifidum ATT)을 선발하고, 이를 한국생명공학연구원에 2018년 01월 30일자로 기탁한 후, 수탁번호: KCTC13474BP를 부여받았다.
< 실험예 1: 비피도박테리움 비피덤 ATT ( Bifidobacterium bifidum ATT ) 의 장 부착능 확인>
본 발명에서 발견한 비피도박테리움 비피덤 ATT (Bifidobacterium bifidum ATT)의 장 부착능을 확인하기 위하여, 인간 대장 상피세포주인 Caco-2 세포주를 24 웰-플레이트 (well-plate)에 1×105 cells/well의 농도로 도포한 후 14일 동안 배양하였다. 그 후, MRS 액체배지에서 18시간동안 배양한 비피도박테리움 비피덤 ATT 1×108 CFU를 처리한 후, 1시간 동안 배양하였다. 1시간 배양 후, 유익균 현탁액을 흡입하고 PBS 세척을 3번 시행하여 부착하지 않은 균을 제거하고, 트립신 (trysin) EDTA를 사용하여 세포를 수거한 후 유전체 (genomic) DNA를 추출하였다. qPCR을 이용하여 비피도박테리움 비피덤 ATT에 특이적인 프라이머 (primer)를 사용하여 스탠다드 커브 (standard curve)를 그리고, 시료에서 추출한 유전체 DNA에 포함된 비피도박테리움 비피덤 ATT의 양을 정량하여 부착능을 확인하였다 (도 3). 도 3은 본 발명에서 발견한 비피도박테리움 비피덤 ATT의 장 부착능을 확인한 결과이다. 칸델라 (candela; Candela M, Seibold G, Vitali B, Lachenmaier S, Eikmanns BJ and Brigidi P. 2005. Research in Microbiology. 156: 887-895.)의 방법에 의하면, Caco-2 세포 100개당 부착된 균 수가 40개보다 많을 때 균의 부착능이 강하다. 이 기준을 참고할 때, 비피도박테리움 비피덤 ATT의 장 세포에 대한 부착능이 매우 우수하게 나타났다.
< 실험예 2: 비피도박테리움 비피덤 ATT ( Bifidobacterium bifidum ATT )의 인간 대장암 세포주에서 IL-8 분비 저해 확인>
비피도박테리움 비피덤 ATT (Bifidobacterium bifidum ATT)가 인간 대장암 세포주에서 IL-8 분비를 저해함을 확인하기 위하여, 비피도박테리움 비피덤 ATT를 100mg/kg의 농도로 류마티스관절염 유발 1주일 후부터 매일 경구투여하였다. 류마티스관절염은 질환유도 후 21일부터 발생이 시작되었으며, 비피도박테리움 비피덤 ATT 투여군은 질환유도 30일부터 질환이 발병하기는 하였으나, 류마티스관절염 대조군 대비 질환을 현저히 억제함을 확인할 수 있었다. 류마티스관절염 발병률 (incidence)도 비피도박테리움 비피덤 ATT 투여군에서 류마티스 발병이 현저하게 억제되었다 (도 4). 도 4는 비피도박테리움 비피덤 ATT의 류마티스관절염 질환에 관한 제어 효과를 확인한 결과이다 ((A) 류마티스관절염 발병 비교 (p<0.001***, p<0.01**, p<0.05*), (B) 류마티스관절염 발병률 (p<0.001***, p<0.01**, p<0.05*)).
< 실험예 3: 비피도박테리움 비피덤 ATT ( Bifidobacterium bifidum ATT )의 류 마티스관절염 발병 제어 효과 확인>
인간 대장암 세포주인 HT-29 세포의 염증반응인자 IL-8 (interleukin 8) 분비량을 정량하기 위해 자극원인 IL-1β, TNF-α, LPS와 비피도박테리움 비피덤 ATT (1×108 CFU/ml)를 HT-29 세포 단층에 도포하고 6시간 동안 배양하였다. 세포에서 분비된 IL-8을 정량하기 위해 상층액을 모아 Human IL-8 ELISA Set (BD, Sandiego, USA)를 이용하여 분석하였다 (도 5). 도 5는 비피도박테리움 비피덤 ATT의 인간 대장암 세포주 HT-29에서 IL-8 분비 저해를 확인한 결과이다 ((A) IL-1β 처리군, (B) TNFα 처리군, (C) LPS 처리군). 비피도박테리움 비피덤 ATT와 3가지 자극원 (IL-1β, TNF-α, LPS)을 함께 처리한 경우에는 자극원에 의한 IL-8 발현이 무처리군과 같은 수준으로 나타났으며, 자극원 단독 처리군에 비하여 유의성 있는 감소를 보였다 (p<0.05).
< 실험예 4: 류마티스관절염 동물 혈청 내 IgG 항체 발현 분석>
마우스 혈청 내 IgG 항체 발현을 분석하고자, 류마티스관절염 유발 후 63일째에 비피도박테리움 비피덤 ATT 미투여군 (Vehicle)과 투여군 (Biffido ATT)의 마우스 개체를 안와 (orbit) 채혈하여 혈액으로부터 혈청을 분리하였다. 분리된 혈청으로부터 IgG, IgG2a 및 류마티스관절염 항체 (type ii collagen; Cⅱ) 특이적 IgG (Cⅱ specific lgG), IgG2a (Cⅱ specific IgG2a)를 측정하였다 (도 6). 도 6은 류마티스관절염을 유도한 마우스 혈청 내의 IgG 항체 발현을 분석한 결과이다 ((A): IgG, (B): IgG2a, (C): 류마티스관절염 항체 (type ii collagen; Cⅱ) 특이적 IgG (Cⅱ specific lgG), (D): 류마티스관절염 항체 (type ii collagen; Cⅱ) 특이적 IgG2a (Cⅱ specific IgG2a); Vehicle: 비피도박테리움 비피덤 ATT 미투여군, Biffido ATT: 비피도박테리움 비피덤 ATT 투여군; p<0.05*). 비피도박테리움 비피덤 ATT 투여군에서 류마티스관절염 항원 특이적 프로바이오틱스 복합체에 의하여 관절염의 활성 및 항체 활성이 억제되었다 (p<0.05*).
한국생명공학연구원 KCTC13474BP 20180130

Claims (3)

  1. 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료에 효능을 보이는 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum) ATT (수탁번호: KCTC13474BP).
  2. 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum ) ATT (수탁번호: KCTC13474BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물.
  3. 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum ) ATT (수탁번호: KCTC13474BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
KR1020180012354A 2018-01-31 2018-01-31 비피도박테리움을 함유한 류마티스관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물 KR102023700B1 (ko)

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