KR20210043796A - 류마티스 관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 c-rapo 균주 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
류마티스 관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 c-rapo 균주 및 이를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO 균주 및 이를 포함하는 류마티스 관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에서 새롭게 분리한 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO는 류마티스 관절염 치료 효과가 뛰어나므로 류마티스 관절염 치료제 또는 류마티스 관절염 개선용 프로바이오틱스 소재로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO 균주 및 이를 포함하는 류마티스 관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 관절염 (degenerative arthritis)은 관절을 보호하고 있는 연골의 점진적인 손상이나 퇴행성 변화로 인해 관절을 이루는 뼈와 인대 등에 손상이 일어나 염증과 통증이 생기는 질환으로, 관절염의 염증성 질환 중 가장 높은 빈도를 보인다. 특별한 기질적 원인 없이 나이, 성별, 유전적 요소, 비만, 특정 관절 부위 등의 용인에 따라 발생하는 일차성(특발성) 관절염과 관절 연골에 손상을 줄 수 있는 외상, 질병 및 기형 등이 원인이 되어 발생하는 이차성(속발성) 관절염으로 분류한다.
한편, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 다발성 관절염을 특징으로 하는 원인불명의 만성 염증성 질환으로, 초기에는 관절을 싸고 있는 활막에 염증이 발생하지만 점차 주위의 연골과 뼈로 염증이 퍼져 관절의 파괴와 변형을 초래한다. 더욱 구체적으로 류마티스 관절염은 퇴행성 관절염과 달리 관절 주위 뼈에 골다공증 (osteoporosis) 및 골미란 (bone erosion) 등이 발생하는데, 활막(synovial membrane)의 염증이 관절막(joint capsule)과 인대(ligament), 건(tendon)으로 퍼지는 단계 (1단계), 관절연골 (joint cartilage)의 점차적인 파괴로 관절의 간격이 좁아지고 관절막과 인대의 장력이 소실되는 단계 (2단계), 염증이 뼈로 침범하여 뼈에 부분적 침식이 발생하는 단계 (3단계) 및 관절 기능이 소실되는 단계 (4단계)로 진행된다. 또한, 관절뿐만 아니라 관절 외 증상으로 빈혈, 건조증후군, 피하 결절, 폐섬유화증, 혈관염, 피부 궤양 등 전신을 침범할 수 있는 질환으로의 심각성이 있다.
종래에 류마티스 관절염의 치료를 위해서는, 통상적으로 증상 발현 초기에는 비스테로이드 항염증제 및 부신피질 호르몬 제제가 사용되고, 증상 및 질병 활성도를 고려하여 항류마티스 약제가 사용되며, 심한 경우에는 생물학적 제제를 사용하거나 병합요법 등이 임상에서 사용되고 있다.
그런데 생물학적 제제는 기존 치료제들에 비해 고가의 치료 비용이 발생하여 의료 현장에서 적용이 곤란한 문제점이 있어 왔다. 또한, 상대적으로 치료 비용이 저렴한 NSAID 등의 비스테로이드 항염증제는 위장관 부작용을 유발하는 문제점이 있으며, 메토트렉세이트, 설파살라진 등의 항류마티스 약제도 위장 장애의 문제를 유발한다.
따라서, 기존 치료법의 한계를 극복하면서 류마티스 관절염의 치료효과를 가진 신규 약제의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명은 류마티스 관절염 개선, 예방 또는 치료 효과가 있는 신규의 미생물을 분리하여, 이의 이용 방안을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료에 효능을 보이는 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO (수탁번호: KCTC13986BP)를 제공한다.
본 발명은 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO (수탁번호: KCTC13986BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO (수탁번호: KCTC13986BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 새롭게 분리한 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO는 류마티스 관절염 치료 효과가 뛰어나므로 류마티스 관절염 치료제 또는 류마티스 관절염 개선용 프로바이오틱스 소재로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 정상인과 한국인 류마티스 관절염 환자들의 장내 균총 분포를 확인한 결과이다 (Normal: 정상인, RA: 류마티스 관절염 환자).
도 2는 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 유무(Negative/Positive)에 따른 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석한 결과이다.
도 3은 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 정도(Negative/Low Positive/High Positive)에 따른 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석한 결과이다.
도 4는 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 유무(Negative/Positive)에 따른 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석한 결과이다.
도 5는 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 정도(Negative/Low Positive/High Positive)에 따른 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석한 결과이다.
도 6은 정상인과 류마티스 관절염 환자들을 대상으로 병기/치료법에 따른 장내 균총 분포를 확인한 결과이다 (Normal: 정상군, Preclinical: 류마티스 관절염 증상이 없는 군, Drug Naive: 류마티스 관절염 진단군, DMARD: 항류마티스약제 투여군 (메토트렉세이트(MTX), BL: 1차 생물제제투여군 (TNF 저해제(inhibitor)), BS: 2차 생물제제투여군 (IL-6R mAb, CTLA4-1g)).
도 7은 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO의 처리 시, IL-17과 IL-10의 발현율을 확인한 결과이다.
도 8은 일반 류마티스 관절염 동물모델에서 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO의 관절염 질환에 관한 제어 효과를 확인한 결과이다((A) 관절염 증상점수 (B) 관절염 발병률).
도 9는 비만 관절염 동물모델에서 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO의 류마티스 관절염 질환에 관한 제어 효과를 확인한 결과이다((A) 류마티스 관절염 증상점수 (B) 류마티스 관절염 발병률).
도 2는 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 유무(Negative/Positive)에 따른 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석한 결과이다.
도 3은 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 정도(Negative/Low Positive/High Positive)에 따른 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석한 결과이다.
도 4는 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 유무(Negative/Positive)에 따른 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석한 결과이다.
도 5는 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 정도(Negative/Low Positive/High Positive)에 따른 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석한 결과이다.
도 6은 정상인과 류마티스 관절염 환자들을 대상으로 병기/치료법에 따른 장내 균총 분포를 확인한 결과이다 (Normal: 정상군, Preclinical: 류마티스 관절염 증상이 없는 군, Drug Naive: 류마티스 관절염 진단군, DMARD: 항류마티스약제 투여군 (메토트렉세이트(MTX), BL: 1차 생물제제투여군 (TNF 저해제(inhibitor)), BS: 2차 생물제제투여군 (IL-6R mAb, CTLA4-1g)).
도 7은 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO의 처리 시, IL-17과 IL-10의 발현율을 확인한 결과이다.
도 8은 일반 류마티스 관절염 동물모델에서 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO의 관절염 질환에 관한 제어 효과를 확인한 결과이다((A) 관절염 증상점수 (B) 관절염 발병률).
도 9는 비만 관절염 동물모델에서 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO의 류마티스 관절염 질환에 관한 제어 효과를 확인한 결과이다((A) 류마티스 관절염 증상점수 (B) 류마티스 관절염 발병률).
본 발명은 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료에 효능을 보이는 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO (수탁번호: KCTC13986BP)를 제공한다. 본 발명에서는 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 C-RAPO가 류마티스 관절염의 증상점수 및 발병 시기를 늦추고, 발병률을 현저히 감소시킴을 확인할 수 있었다. 본 발명에서는 인간 분변 샘플을 시료로 차세대염기서열 분석(Next Generation Sequencing)을 하여 액티노박테리아(Actinobacteria) 문의 하위 속(genus)인 비피도박테리움(Bifidobacterium)을 회수하였다. 회수한 여러 종의 비피도박테리움 중 류마티스 관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인 발현율 관련 생체 외(in vitro) 실험 결과가 가장 뛰어난 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO를 선발하였고, 이는 류마티스 관절염 개선, 예방 또는 치료에 대한 뛰어난 효능을 가지는 균주로 제공할 수 있다.
본 발명의 균주는 하기 실험에 의할 경우, 류마티스 증상, 발병시기 및 발병률을 현저하게 억제시켜 류마티스 관절염 질환에 관한 제어 효과를 가지고, 류마티스 관절염의 발병에 영향을 미치는 염증성 사이토카인인 IL-17의 억제율이 높아 안전하면서도 류마티스 관절염의 개선, 예방 또는 치료에 효과적인 균주로서의 사용 가능성을 확인하였고, 이를 포함하여 식품 및 약학 조성물을 제공할 수 있음을 확인하였다.
이에 따라, 본 발명은 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO (수탁번호: KCTC13986BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물을 제공하는데, 본 발명의 류마티스 관절염 개선용 식품 조성물에 있어, 상기 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 C-RAPO는 바람직하게 류마티스 관절염 개선용 식품 조성물 대비 0.00001~100 중량% 포함되는 것이 좋다. 0.00001 중량% 미만일 경우에는 그 효과가 미비하고, 100 중량%를 초과하는 경우에는 사용량 대비 효과 증가가 미미하여 비경제적이다.
본 발명의 류마티스 관절염 개선용 식품 조성물은 일 예로, 육류, 곡류, 카페인 음료, 일반음료, 초콜릿, 빵류, 스낵류, 과자류, 사탕, 피자, 젤리, 면류, 껌류, 유제품류, 아이스크림류, 알코올성 음료, 술, 비타민 복합제 및 그 밖의 건강보조식품류 중 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO (수탁번호: KCTC13986BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명의 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 사용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유가 있으며, 이중 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물인 약제는 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 중 선택되는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
한편, 본 발명의 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제형은 사용방법에 따라 바람직한 형태일 수 있으며, 특히 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 채택하여 제형화 하는 것이 좋다. 구체적인 제형의 예로는 경고제(PLASTERS), 과립제(GRANULES), 로션제(LOTIONS), 리니멘트제(LINIMENTS), 리모나데제(LEMONADES), 방향수제(AROMATIC WATERS), 산제(POWDERS), 시럽제(SYRUPS), 안연고제(OPHTHALMIC OINTMENTS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 엑스제(EXTRACTS), 엘릭실제(ELIXIRS), 연고제(OINTMENTS), 유동엑스제(FLUIDEXTRACTS), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSPENSIONS), 전제(DECOCTIONS), 침제(INFUSIONS), 점안제(OPHTHALMIC SOLUTIONS), 정제(TABLETS), 좌제(SUPPOSITORIES), 주사제(INJECTIONS), 주정제(SPIRITS), 카타플라스마제(CATAPLSMA), 캅셀제(CAPSULES), 크림제(CREAMS), 트로키제(TROCHES), 틴크제(TINCTURES), 파스타제(PASTES), 환제(PILLS), 연질 또는 경질 젤라틴캅셀 중 선택되는 어느 하나일 수 있다.
한편, 본 발명의 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중증도 등을 고려하여 결정하는 것이 좋다. 일 예로, 본 발명의 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물은 유효성분을 기준으로 하였을 때 1일 0.00001 내지 100㎎/㎏(체중)으로 1회 이상 투여 가능하다. 그러나 상기의 투여량은 예시하기 위한 일 예에 불과하며, 복용자의 상태에 따라 의사의 처방에 의해 변화될 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예 또는 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예 또는 실험예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
<
실시예
1:
비피도박테리움
슈도카테눌라툼
(
Bifidobacterium
pseudocatenulatum
) C-RAPO의 분리>
1) 한국인
류마티스
관절염 환자의 장내
균총
분포 확인
류마티스 관절염 환자의 장내 균총 조성 분석을 위하여, 정상인 3명과 한국인 류마티스 관절염 환자 79명을 대상으로 분변 샘플을 수집하고 -80℃에서 보관하였다. 그 후, 분변을 시료로 차세대염기서열 분석 (Next Generation Sequencing)을 시행하기 위하여, 시료에서 박테리아 유전체 DNA (bacterial genomic DNA)를 분리하여, 그 중 미생물에 특이적인 16S rRNA 유전자를 증폭시켜 라이브러리를 제작하였다. 라이브러리의 16S rRNA 유전자는 Illumina 사의 Misep를 이용하여 염기서열을 해독하였다. 해독된 서열은 QllME1.9.1 (open-source bioinformatic pipeline)을 이용하여 생물정보학적 분석을 시행하였다 (도 1). 도 1은 정상인과 한국인 류마티스 관절염 환자들의 장내 균총 분포를 확인한 결과이다 (Normal: 정상인, RA: 류마티스 관절염 환자). 장내 균총 분석 결과, 류마티스 관절염 환자군에서 정상인에 비해 비피더스균 (Bifidobacterium genus)이 감소한 것을 확인할 수 있었다 (p=0.03).
2) 한국인
류마티스
관절염 환자의 문 수준 (Phylum level)에서의 장내
균총
분포 확인
류마티스 관절염 환자의 80%에게서 발견되는 자가항체인 류마티스 인자(Rheumatoid factor, RF)에 따른 마이크로바이옴의 분포를 분석하기 위해 류마티스 관절염 환자 중 연령은 40~59세로 한정하여 RF negative(0~20), Low positive(20<RF≤60), High positive(>60)인 환자 17명, 24명, 50명을 대상으로 분변 샘플을 수집하고 -80℃에서 보관하였다. RF는 Low positive와 High Positive를 합친 Positive와 Negative로 분석하기도 하였다. 그 후, 분변을 시료로 차세대염기서열 분석 (Next Generation Sequencing)을 시행하기 위하여, 시료에서 박테리아 유전체 DNA (bacterial genomic DNA)를 분리하여 그 중 미생물에 특이적인 16S rRNA 유전자를 증폭시켜 라이브러리를 제작하였다. 라이브러리의 16S rRNA 유전자는 Illumina 사의 Miseq를 이용하여 염기서열을 해독하였다. 해독된 서열은 QllME1.9.1 (open-source bioinformatic pipeline)을 이용하여 마이크로바이옴 분석을 시행하였다.
상기의 분석 방법을 사용하여 한국인 류마티스 관절염 환자의 RF 항체의 유무(Negative/Positive)에 따라 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석하였다 (도 2). 도 2는 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 유무(Negative/Positive)에 따른 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석한 결과이다.
실험 결과, 액티노박테리아(Actinobacteria)가 통계적으로 유의미한(p-value : 0.0018) 차이를 보였으며, RF negative 군(3.06%)에 비해 RF positive 군(1.37%)에서 상대 존재비(relative abundance)가 확연히 감소한 것을 확인할 수 있었다.
또한, 한국인 류마티스 관절염 환자의 RF 항체의 정도(Negative/Low positive/High positive)에 따라 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석하였다 (도 3). 도 3은 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 정도(Negative/Low Positive/High Positive)에 따른 장내 균총 분포를 문 수준(Phylum level)에서 분석한 결과이다.
실험 결과, 액티노박테리아(Actinobacteria)가 통계적으로 유의미한 (p- value : 0.0034) 차이를 보였으며, 특히 RF negative 군(3.06%)에 비해 RF high positive 군(1.23%)에서 상대 존재비가 확연히 감소한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 액티노박테리아(Actinobacteria)에서 RF가 증가함에 따라 RF negative 군(3.06%)에서 RF low positive 군(1.68%), RF high positive 군(1.23%) 순으로 상대 존재비가 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 퍼미큐티스(Firmicutes)도 유의미한 차이를 보였으나, 차이의 정도가 미미한 것으로 나타났다.
3) 한국인
류마티스
관절염 환자의 속 수준 (Genus level)에서의 장내
균총
분포 확인
상기의 분석 방법을 사용하여 한국인 류마티스 관절염 환자의 RF 항체의 유무(Negative/Positive)에 따라 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석하였다 (도 4). 도 4는 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 유무(Negative/Positive)에 따른 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석한 결과이다.
실험 결과, 비피도박테리움(Bifidobacterium)과 미분류 속(unclssified genus)이 통계적으로 유의미한 (p-value : 0.0076, p-value : 0.0193) 차이를 보였으며, 비피도박테리움(Bifidobacterium)은 RF negative 군(2.29%)에 비하여 RF positive 군(1.14%)에서 확연히 상대존재비가 감소한 것을 확인할 수 있었다.
또한, 한국인 류마티스 관절염 환자의 RF 항체의 정도(Negative/Low positive/High positive)에 따라 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석하였다 (도 5). 도 5는 한국인 류마티스 관절염 환자들의 류마티스 인자(rheumatoid factor)의 정도(Negative/Low Positive/High Positive)에 따른 장내 균총 분포를 속 수준(Genus level)에서 분석한 결과이다.
실험 결과, 액티노박테리아(Actinobacteria) 문(phylum)의 하위 속(genus)인 비피도박테리움(Bifidobacterium)이 통계적으로 유의미한 (p-value : 0.0121) 차이를 보였으며, 특히 RF negative 군(2.29%)에 비해 RF High positive 군(1.04%)에서 확연히 상대존재비가 감소한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 비피도박테리움(Bifidobacterium)에서 RF가 증가함에 따라 RF negative 군(2.29%)에서 RF low positive 군(1.37%), RF high positive 군(1.04%) 순으로 상대존재비가 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
4) 한국인 류마티스 관절염 환자의 병기/치료법에 따른 장내
균총
분포 확인
류마티스 관절염 환자의 장내 균총 조성 분석을 위하여, 정상인 3명 (정상군, Normal)과 한국인 류마티스 관절염 환자 79명을 병기와 적용 치료법을 기반으로 류마티스 관절염 증상이 없는 군 (Preclinical Rheumatoid Arthritis), 류마티스 관절염 진단군 (Drug Naive Rheumatoid Arthritis), 항류마티스약제 투여군(Conventional DMARD; 메토트렉세이트 (MTX)), 1차 생물제제투여군 (Biologics, BL; TNF 저해제 (inhibitor)) 및 2차 생물제제투여군 (2nd Biologics, BS; IL-6R mAb, CTLA4-Ig)의 총 5군으로 분리하였다. 류마티스 관절염 증상이 없는 군 (Preclinical Rheumatoid Arthritis)은 RA (Rheumatoid Arthritis) 지표는 증가하였지만 증상이 없는 환자군이며, 류마티스 관절염 진단군 (Drug Naive Rheumatoid Arthritis)은 류마티스 관절염 진단은 받았지만 약물을 투여하지 않은 환자군이다.
이후, 대상자들의 분변 샘플을 수집하고 -80℃에서 보관하였다. 그 후, 분변을 시료로 차세대염기서열 분석 (Next Generation Sequencing)을 시행하기 위하여, 시료에서 박테리아 유전체 DNA (bacterial genomic DNA)를 분리하여 그 중 미생물에 특이적인 16S rRNA 유전자를 증폭시켜 라이브러리를 제작하였다. 라이브러리의 16S rRNA 유전자는 Illumina 사의 Misep를 이용하여 염기서열을 해독하였다. 해독된 서열은 QllME1.9.1 (open-source bioinformatic pipeline)을 이용하여 생물정보학적 분석을 시행하였다 (도 6). 도 6은 정상인과 류마티스 관절염 환자들을 대상으로 병기/치료법에 따른 장내 균총 분포를 확인한 결과이다 (Normal: 정상군, Preclinical: 류마티스 관절염 증상이 없는 군, Drug Naive: 류마티스 관절염 진단 군, DMARD: 항류마티스약제 투여군 (메토트렉세이트 (MTX)), BL: 1차 생물제제투여군 (TNF 저해제 (inhibitor)), BS:2차 생물제제투여군 (IL-6R mAb, CTLA4-Ig)).
정상군과 5그룹의 약제 투여군에서의 장내 균총 분포를 확인한 결과, 정상군에 비하여 류마티스 관절염 치료제에 반응하지 않을수록 비피더스균이 감소하였다. 종래의 치료법인 DMARD에 반응하지 않아 생물제제를 처음으로 투여한 군은 DMARD군보다 비피도박테리움의 분포가 낮았으며, 정상인에 비해 확연히 감소한 양상을 보였다 (p-value<0.01). 1차 생물제제에 반응하지 않아 2차 (또는 3차) 생물제제를 투여한 환자군은 모든 군에서 비피도박테리움의 분포가 가장 낮았으며, 정상인의 비피도박테리움 분포보다 유의성 있는 감소를 보였다 (p<0.01).
5)
비피도박테리움
슈도카테눌라툼
(
Bifidobacterium
pseudocatenulatum
) C-
RAPO의
분리
본 발명자는 류마티스 관절염 환자 및 정상인에서 여러 종의 비피도박테리움을 분리하였으며, 그 중 타 균주에 비해 류마티스 관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인인 IL-17 억제능과 염증반응을 억제하는 것으로 알려진 IL-10을 유지 및 증가시키는 효과가 뛰어난 균주로 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO를 선발하였다(도 7). 도 7은 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO의 처리 시, IL-17과 IL-10의 발현율을 확인한 결과이다.
T 세포 활성 조건을 유도하고자 anti-CD3로 자극한 정상인의 말초단핵구 세포에 본 발명의 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO를 각각 1㎍/㎖, 10㎍/㎖를 처리하여 72시간 배양한 후, 실험 종료 시점에 soup에서 IL-17과 IL-10의 발현율을 ELISA기법을 이용하여 측정하였다.
실험 결과, 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO는 류마티스 관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인인 IL-17을 100% 억제시키고. IL-10은 증가시켜서 면역조절능이 있는 것이 다른 균보다 뛰어남을 확인하였다.
한편, 상기의 결과로부터, 류마티스 환자 다수에게서 발견되는 자가 항체 류마티스 인자(RF)가 많을수록 액티노박테리아(Actinobacteria) 문의 하위 속(genus)인 비피도박테리움(Bifidobacterium)이 줄어드는 것을 확인한 바가 있다. 이에 따라, 여러 종의 비피도박테리움 중 류마티스 관절염의 원인으로 지목되는 사이토카인 발현율 관련 in vitro 실험 결과가 가장 뛰어난 본 발명의 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO를 선발하였으며, 이를 한국생명공학연구원에 2019년 10월 10일자로 기탁하여 수탁번호 KCTC13986BP를 부여받았다. 또한, 이를 보충해 줄 때 어떤 효능이 있는지를 알아보기 위한 동물 실험을 수행하고자 하였다.
< 실험예 1: 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 ( Bifidobacterium pseudocatenulatum ) C-RAPO의 류마티스 관절염 질환 제어 효과 확인>
상기 실시예 1에서 분리한 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO의 관절염 질환에서의 효력을 평가하기 위하여, DBA/1J마우스에 type Ⅱ collagen(CⅡ)과 CFA(adjuvant)를 1:1로 혼합하여 마우스당 100㎍의 CⅡ를 tail base에 50㎕ 용량으로 주사하였다. 2주 후, CⅡ와 IFA 1:1로 혼합한 혼합액을 100㎍/50㎕로 2차 주입하는 방법으로 관절염 동물을 제작하였다. 관절염 발병 3주 후부터 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO를 50㎎/㎏씩 매일 경구투여하였다. 비교를 위해 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO 미투여 관절염군(vehicle)과 항류마티스약제의 일종인 메토트렉세이트 투여군(MTX)을 두었고, 메토트렉세이트는 5㎎/㎏씩 경구투여하였다 (도 8). 도 8은 일반 류마티스 관절염 동물모델에서 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO의 관절염 질환에 관한 제어 효과를 확인한 결과이다((A) 관절염 증상점수 (B) 관절염 발병률).
실험 결과, 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO 미투여 관절염군(vehicle)에 비해 메토트렉세이트 투여군(MTX) 및 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO 투여는 관절염의 증상점수 및 발병률이 억제되었고, 특히, 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO에서 현저하게 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해, 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO가 관절염 질환에 관한 제어 효과를 가진다는 것을 알 수 있었다.
< 실험예 2: 비만 관절염 동물모델에서 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 ( Bifidobacterium pseudocatenulatum ) C- RAPO의 류마티스 관절염 질환 제어 효과 확인>
한편, 상기한 관절염보다 더 진행된 관절염 모델인 비만 관절염 동물모델, 즉 류마티스 관절염 모델에서 본 발명 균주인 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO의 효능을 확인하였다. 이를 위하여, 관절염 유도 약물인 Type II Collagen 주입하기 1주일 전부터 60 Kcal High fat diet 식이를 시작하였다. High fat diet는 실험 종료 시까지 계속 유지하였다 (도 9). 도 9는 비만 관절염 동물모델에서 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO의 류마티스 관절염 질환에 관한 제어 효과를 확인한 결과이다((A) 류마티스 관절염 증상점수 (B) 류마티스 관절염 발병률).
실험 결과, 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO 미투여 류마티스 관절염군(vehicle)에 비해 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO 투여는 류마티스 관절염의 발병 및 발병률이 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해, 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO가 류마티스 관절염 질환에 관한 제어 효과를 가진다는 것을 알 수 있었다.
기탁기관명 : 한국생명공학연구원
수탁번호 : KCTC13986BP
수탁일자 : 20191010
Claims (3)
- 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료에 효능을 보이는 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO (수탁번호: KCTC13986BP).
- 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO (수탁번호: KCTC13986BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 개선용 식품 조성물.
- 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudocatenulatum) C-RAPO (수탁번호: KCTC13986BP)의 배양액 또는 그 건조 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020190126394A KR102263884B1 (ko) | 2019-10-11 | 2019-10-11 | 류마티스 관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 c-rapo 균주 및 이를 포함하는 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190126394A KR102263884B1 (ko) | 2019-10-11 | 2019-10-11 | 류마티스 관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 c-rapo 균주 및 이를 포함하는 조성물 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210043796A true KR20210043796A (ko) | 2021-04-22 |
| KR102263884B1 KR102263884B1 (ko) | 2021-06-14 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020190126394A KR102263884B1 (ko) | 2019-10-11 | 2019-10-11 | 류마티스 관절염 개선, 예방 또는 치료를 위한 비피도박테리움 슈도카테눌라툼 c-rapo 균주 및 이를 포함하는 조성물 |
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| KR (1) | KR102263884B1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN104546945A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-04-29 | 深圳华大基因科技有限公司 | 两歧双歧杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的用途 |
| KR20190099360A (ko) * | 2018-01-31 | 2019-08-27 | 주식회사 비피도 | 비피도박테리움을 함유한 류마티스관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물 |
-
2019
- 2019-10-11 KR KR1020190126394A patent/KR102263884B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
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| CN104546945A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-04-29 | 深圳华大基因科技有限公司 | 两歧双歧杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的用途 |
| KR20190099360A (ko) * | 2018-01-31 | 2019-08-27 | 주식회사 비피도 | 비피도박테리움을 함유한 류마티스관절염 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 대한민국공개특허 제10-2011-0035100호 (2011.04.06)에는, 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisae) BH02 변이주 또는 사카로마이세스 엑시구유수(Saccharomyces exiguus) BH12 변이주에 의해 생물 전환된 해동피추출물이 함유된 골 관절염 치료용 생약 조성물의 제조방법에 관한 내용이 기재되어 있다. |
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| KR102263884B1 (ko) | 2021-06-14 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |