KR20190065252A - 골 질환 치료용 PPARγ 작용제 - Google Patents

Abstract

PPARγ 작용제, 그리고 특히, INT131로 공지된 화학식 (I)의 화합물을 이용한, 골다공증 또는 이의 증상들을 비롯한 골 질환 치료 방법:

Description

골 질환 치료용 PPARγ 작용제

발명의 분야

본 발명은 골 소실 및 골다공증을 비롯한 골 질환 치료방법에 관한 것이다.

발명의 배경

골다공증은 골을 약화시키고 골절 위험을 증가시키는 질병이다. 50세 이상의 미국 여성들이 평생 동안 뼈가 부러질 가능성은 약 50%임이 보고된 바 있다. 골다공증은 약 70만 건의 척추 골절과 약 30만 건의 고관절 골절을 비롯하여, 미국에서 연간 약 150만 건의 골절을 일으키는 것으로 알려져 있다. Mayo 클리닉에 의하면, 고관절이 골절된 50세 이상 인구의 약 25%가 사고 발생 1년 이내에 사망한다. 골다공증 개체에 대한 골절 위험은 첫 골절 후 두 배가 된다. 골다공증 개체의 두 번째 척추골 골절 위험은 첫 번째 척추 골절 후 약 4배 증가한다.

골다공증은 노인들 사이에서 뼈가 골절되는 가장 통상적인 이유이다. 인구 고령화로 인해 골다공증 및 기타 골 파괴 질환은 우리의 건강 시스템에서 주요한 문제이다. 1차 골다공증 치료는 파골세포의 형성과 성숙을 줄임으로써 골 파괴를 감소시키는 것에 초점을 둔다. 골다공증 치료에는 에스트로겐 대체 요법, 비스포스포네이트, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자, 칼시토닌, 및 항체, 가령, 데노수맙의 투여가 포함된다. 그러나, 이러한 요법들은 때때로 유해 효과, 예컨대, 유방암, 턱의 골괴사, 고칼슘혈증, 및 고혈압과 관련된다.

따라서, 골다공증을 위한 새로운 치료법의 필요성이 존재한다.

INT131 (CHS-131로도 공지됨)은 과산화소체 증식체-활성화 수용체 감마 (PPARγ)의 새로운, 최초의 선택적 조절제이다. PPARγ는 스테로이드/티로이드/레티노이드 수용체 수퍼패밀리에 속하는 전사 인자이다. 지금까지, PPARγ 작용제는 비만, 당뇨병 및 이상지질혈증과 같은 질환을 위한 치료제였다.

INT131은 기타 PPARγ 작용제들과 구조적으로 다르다. INT131은 로시글리타존과 피오글리타존의 TZD (글리타존) 스캐폴드가 없다. 그러므로, INT131은 나선 12와 접촉하지 않고 AF2 (전사 활성화 기능 2) 나선에 결합한다. 결과적으로, INT131은 PPARγ 기능을 선택적으로 활성화시킨다.

PPARγ 단백질 기능은 차등적인 보조인자/보조 억제인자 동원에 의해 리간드-의존, 보조인자-의존 방식으로 표적 유전자 전사를 조절한다. 이러한 복잡한 복합적인 화학 메커니즘 그리고 INT131의 독특한 구조의 결과로, PPARγ의 선택적 활성화 효과는 예측하기 어렵다. 예를 들어, INT131을 투여받은 대상체는 lack TZD-유도된 유해 사례가 없는 것으로 밝혀진 바 있다. 그러므로, INT131에 의해 영향을 받는 전사 활성화는 기타 PPARγ 작용제들과 다르다. 결과적으로, 기타 PPARγ 작용제들이 환자에게 주는 영향으로는 INT131의 유용성을 예측하지 못한다.

발명의 요약

이제 PPARγ 작용제 INT131 (또한 CHS-131로도 공지됨)은 골다공증 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다.

한 양상에서, 본 발명은 골다공증 및 이의 증상들의 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 통상적으로 필요로 하는 대상체에게 미국 특허 제 7,601,841에 기재된 치료적 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. INT131은, PPARγ 작용제들 중에서, 매우 제한된 수의 PPARγ 경로들의 선택적 활성화제라는 점에서 독특하다. 이들 중에서 INT131-감응성 경로는 호르몬 아디포넥틴에 의해 조절되는 경로들을 포함하는 대사 경로이다.

이러한 선택적 활성화의 결과로, 환자에게 INT131을 투여하면 기타 PPARγ 작용제들을 투여하는 것 보다 부작용이 적어진다. 예를 들어, INT131은 HbA1c 수준을 감소시킴에 있어서 45mg의 피오글리타존과 효능이 동일하였으나 INT131을 투여한 대상체들은 피오글리타존을 투여한 대상체들 보다 부종, 체중 증가, 및 혈액희석을 덜 경험하였다. DePaoli, 등의 Diabetes Care . 2014 Jul;37(7):1918-23을 참고하라. 그러므로, INT131은 부작용을 제한하면서 골다공증을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 부작용을 제한하면 상기 약물을 투여받은 대상체의 삶의 질 보전에 도움을 주고 약물을 투여받은 대상체의 순응성을 개선하므로 유익하다.

특히, 본 발명은 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물

(I),

또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 골다공증 또는 이의 증상들의 치료 방법을 제공한다.

한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 (즉, INT131)은 베실레이트 염의 형태로 제공된다.

한 구체예에서, 치료적 유효량은 약 0.1 내지 약 10 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 4 mg, 더더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 3 mg, 그리고 가장 바람직하게는 약 3 mg이다.

본 발명의 방법에서 사용되는 제약학적 조성물은 일일 2회, 매일, 격일, 주 3회, 주 2회, 매주, 격주, 월 2회, 또는 매월 대상체에게 투여될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 방법들은 대상체의 아디포넥틴 수준을 최소한 약 30%, 최소한 약 68%, 최소한 약 175%, 또는 최소한 약 200% 만큼 증가시킨다.

도 1은 INT131 투여 후 아디포넥틴 수준에 관한 막대 그래프이다.

발명의 상세한 설명

특히, 화합물 (I),

(I)은 골다공증 치료에 예상밖으로 효과적임이 밝혀졌다. 이 화합물은 또한 INT131 및 CHS-131로 공지되어 있다.

정의

용어 "치료하다", "치료하는 것" 및 "치료"는 질병 및/또는 이의 부수적 증상들을 경감 또는 제거하는 방법을 지칭한다.

용어 "치료적 유효량"은 치료되는 병태 또는 질환의 하나 이상의 증상들의 발달을 어느 정도 예방 또는 이러한 증상들을 어느 정도 경감시키기에 충분한, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.

본 명세서에서 용어 "대상체"는 동물, 가령, 포유동물을 포함하는 것으로 정의되며, 영장류 (예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구체예들에서, 대상체는 인간이다.

용어 "제약학적으로 허용되는 염"은, 본 명세서에 기재된 화합물들에서 발견되는 특정 치환기들에 따라, 비교적 비독성인 산 또는 염기를 이용하여 제조된 활성 화합물들의 염들을 포함하는 것으로 한다. 본 발명의 화합물들이 비교적 산성 작용기들을 내포할 경우, 이러한 화합물들의 중성 형태를 순수한 또는 적절한 불활성 용매에서의 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가 염들이 수득될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염기 부가 염들의 예에는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염이 포함된다. 본 발명의 화합물들이 비교적 염기성 작용기들을 내포할 경우, 이러한 화합물들의 중성 형태를 순수한 또는 적절한 불활성 용매에서의 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염들이 수득될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 산 부가 염들의 예에는 염산, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 하이드리오딕산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염들, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 아이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기산으로부터 유도된 염들이 포함된다. 또한 아미노산의 염들, 가령, 아르지네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산들의 염이 포함된다 (예를 들어, Berge S. M., 외, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정한 구체적인 화합물들은 염기성 및 산성 작용기들 모두를 내포하여 해당 화합물들이 염기 또는 산 부가 염들로 전환될 수 있게 한다.

이러한 화합물의 중성 형태는 바람직하게 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 종래의 방식으로 모체 화합물을 단리시킴으로써 재생성된다. 화합물의 모체 형태는 특정 물리적 성질, 예컨대, 극성 용매에서의 용해도에 있어 다양한 염 형태들과 상이할 수 있지만, 그렇지 않으면 염은 본 출원의 목적을 위한 화합물의 모체 형태와 동일하다.

염 형태들 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물들을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물들의 전구약물들은 생리학적 조건하에 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물들을 제공하는 화합물들이다. 또한, 전구약물은, 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약을 가지는 경피 패치 저장소에 넣을 경우, 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 전구약물들은 일부 상황들에서, 모체 약물보다 투여하기 더 용이할 수 있어서 종종 유용하다. 이들은 경구 투여에 의해 생체이용성일 수 있는 반면, 모체 약물은 그렇지 않을 수 있다. 전구약물은 또한 모체 약물 보다 약동학적 조성에 있어서 개선된 용해도를 가질 수도 있다. 널리 다양한 전구약물 유도체들, 가령, 전구약물의 가수분해성 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 유도체들이 해당 분야에 공지되어 있다. 전구약물의 한 예는, 제한없이, 에스터 ("전구약물")로 투여되지만, 활성 엔터티인 카르복시산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물이 될 것이다. 추가 예들에는 본 발명의 화합물의 펩티딜 유도체들이 포함된다.

본 발명의 특정 화합물들은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 수화 형태를 비롯한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 균등하며 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다. 본 발명의 특정 화합물들은 다결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에 의해 고려되는 용도에 있어 균등하며 본 발명의 범위에 속하는 것으로 한다.

본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체를 가지며, 각각의 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.

본 발명의 화합물들은 또한 이러한 화합물들을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비정상적 비율의 원자 동위원소들을 내포할 수 있다. 예를 들어, 화합물들은 방사성 동위원소들, 가령, 예를 들어, 삼중수소 (³H), 아이오딘-125 (¹²⁵I), 또는 탄소-14 (¹⁴C)로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소의 변형은, 방사성의 여부와 관계 없이, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.

발명의 구체예

이제 PPARγ를 조절하는 공지의 화합물의 새로운 용도가 발견되었다. 구체적으로, PPARγ 작용제들, 그리고 특히, INT131은, 골다공증 치료에 효과적임이 발견되었다.

그러므로, 한 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 INT131 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 골다공증 또는 이의 증상들의 치료 방법에 관한 것이다.

비만 생쥐들에게 10 mg/kg의 INT131을 투여한 한 연구에서, 2형 당뇨병 인간의 골 질량에 영향을 주지 않는 바람직한 약물일 수 있음이 제시되었다. Lee, 등은, Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012 Mar 1;302(5):E552-60에서 선택적 PPARγ 조절자 INT131이 인슐린 신호전달 결함을 정상화시키고 식이-유도 비만 생쥐들의 골 질량을 개선시킴을 제시한다. 그러나, INT131은 인간 대상체에서 골다공증 치료, 골 소실 치료, 또는 골 성장 증가를 위해 사용될 수 있음은 밝혀진 바 없다.

특정 이론에 제한됨이 없이, INT131 (및 기타 PPARγ 작용제들)은 아디포넥틴 수준을 증가시키므로, 골다공증을 치료할 수 있는 것으로 생각된다. 선행 기술은 골다공증에서 아디포넥틴의 역할에 대해 오히려 모순된다. 한편, 아디포넥틴은 골 형성 및 재형성을 자극하고 골 흡수를 억제함이 밝혀졌다. Lubkowska 등은, Postmenopausal Women: Controversies, Hindawi Publishing Corporation, Disease Markers, Volume 2014, Article ID 975178, 2페이지에서 골다공증의 생물마커로서의 아디포넥틴을 개시한다. 또한 아디포넥틴은 조골세포 증식 및 분화를 유도할 수 있는 것으로도 밝혀졌다. Id., 8페이지 참고. 그러나, 동시에, 마우스에서 골 전환, 간에서 아디포넥틴 결핍 또는 아디포넥틴 과발현에 이상을 전혀 보이지 않았음을 보여준 일부 연구들이 있었다. Id., Shinoda 등의, "Regulation of bone formation by adiponectin through autocrine/paracrine and endocrine pathways," Journal of Cellular Biochemistry, vol, 99, no. 1, pp. 196-208, 2006를 참고하라. 검토 논문의 결론은 아디포넥틴의 약리학적 조절에 의한 골다공증 환자 치료의 잠재적인 이점들이 논란의 여지가 있으며 추가 연구가 필요하다는 것이다.

또한 INT131이 중간엽 줄기 세포들 (MSCs)을 새로운 골을 합성하는 세포인 조골세포로 분화 및 발달하도록 촉진함이 발견되었다. 동시에, INT131은 지방세포를 증가시키지 않는다. 골다공증 환자들의 골 소실 그리고 연령-의존 골 소실 환자들에서의 골 소실이 골수에서의 지방 조직 증가와 관련되어 있기 때문에, 조골세포를 증가시키면서 지방세포 (주로 지방 조직을 구성하는 세포들) 증가를 저해하는 것이 유익하다.

INT131의 투여는 대상체의 조골세포를 최소한 약 10% 만큼, 최소한 약 20% 만큼, 최소한 약 30% 만큼, 최소한 약 40% 만큼, 최소한 약 50% 만큼, 최소한 약 60% 만큼, 최소한 약 70% 만큼, 최소한 약 80% 만큼, 최소한 약 90% 만큼, 또는 최소한 약 100% 만큼 증가시킬 수 있다.

그러므로 INT131은 골 성장 및 골 치류를 촉진한다. 이는 골다공증 및 골 성장을 필요로 하는 기타 영양의 치료에 유용하다. 여성들은 대부분 골 소실 위험에 있으며 INT131로부터 상당히 이점을 얻을 수 있다.

INT131 유도된 골 성장 또는 골 치유는 골다공증, 골 골절, 낮은 골 무기질 밀도 (BMD), 낮은-칼슘 식이, 흡연, 및 호르몬 변화를 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 다양한 질병 및 병태의 대상체들을 치료할 수 있다. 호르몬 변화는 연령에 관계될 수 있으며 과량의 부갑상선 호르몬, 낮은 성장 호르몬, 여성에서 낮은 에스트로겐 (예컨대, 폐경후 여성 및 월경을 중단한 여성, 가령, 운동선수 그리고 식욕부진이 있는 여성), 그리고 남성에서 낮은 테스토스테론을 포함할 수 있다.

추가적으로, 골 소실을 유발할 수 ?는 특정 약물들을 섭취하는 대상체는 INT131 유도된 골 성장 또는 골 치유로부터 이점을 얻을 것이다. 이러한 약물들에는, 화학요법 약물, 알루미늄-함유 제산제 (예컨대, Maalox®, Mylanta®, Amphogel®, Gelusil® 및 Rolaids®), 항거부반응/면역억제 치료제 (예컨대, 사이클로스포린 및 타크롤리무스), 헤파린, 루프 이뇨제 (예컨대, 푸로세마이드 및 토르세마이드), 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메토트렉세이트, 합성 글루코코르티코이드 (예컨대, 프레드니손, 덱사메타손), 유방암 약물 (예컨대, 아로마타제 억제제 아나스트로졸 (Arimidex®), 레트로졸 (Femara®) 및 엑스메스탄 (Aromasin®)), 남성호르몬 박탈 요법, 양성자 펌프 억제제 (예컨대, Prevacid®, Losec®, Pantoloc®, Tecta®, Pariet ® 및 Nexium®), 데포-프로베라, 티로이드 대체 요법 (Synthroid®, Eltroxin®), 항-발작 약물 카바마제핀 (예컨대, Tegretol® 및 phenytoin Dilantin®), 고혈압 (노인들의 넘어짐과 골절 위험을 증가시킬 수 있음) 치료에 사용되는 약물 , 이뇨제 (예컨대, 푸로세마이드 (Lasix®)), 알파 아드레날린 차단제 (예컨대, 탐술로신 (Flomax®)), 아세트아미노펜 (예컨대, 최소한 3년의 기간 동안 복용시), 마약 및 아편유사제 약물 (예컨대, 몰핀), 및 낮은 비타민 D 수준을 유발하는 약물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.

싸이아졸리디네다이온, 가령, 피오글리타존 및 로시글리타존이 골 소실을 유발하는 것으로 보고되었기 때문에 INT131의 이점들 (즉, 골 성장 촉진 및 골 소실의 치료 또는 예방)은 놀라운 것이다.

따라서, INT131이 골다공증을 치료할 수 있음은 놀랍고 예상치 못한 것이다. 한 구체예에서, INT131은 남성과 여성의 골다공증을 치료한다. 다른 구체예에서, INT131은 폐경후 여성의 골다공증을 치료한다.

추가적으로, INT131이 골 소실을 치료할 수 있다는 점은 놀랍고 예상치 못한 것이다. INT131이 골 성장을 증가시킬 수 있다는 점 또한 놀랍고 예상치 못한 것이다.

한 구체예에서, INT131은 베실레이트 염의 형태로 존재한다.

또 다른 구체예에서, 치료적 유효량은 약 0.1 내지 약 10 밀리그램, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 밀리그램 그리고 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 3 밀리그램이다. 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량은 최소한 약 0.5 밀리그램, 약 1 밀리그램, 약 2 밀리그램, 약 3 밀리그램, 약 4 밀리그램, 약 5 밀리그램, 약 6 밀리그램, 약 7 밀리그램, 8 밀리그램, 약 9 밀리그램 또는 약 10 밀리그램이다.

또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 INT131을 포함하는 조성물은 필요로 하는 대상체에게 일일 2회, 매일, 격일, 주 3회, 주 2회, 매주, 격주, 월 2회, 매월, 그리고 격월을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 간격으로 투여된다.

한 구체예에서, 필요로 하는 대상체에 대한 INT131의 투여는 위약 또는 의료 기준과 비교하여 대상체의 골 골절 발생률을 감소시킨다. 또 다른 구체예에서, 골 골절은 척추 골절이다.

한 구체예에서, 필요로 하는 대상체에 대한 INT131의 투여는 대상체의 골 질량을 증가시킨다. 또 다른 구체예에서, 필요로 하는 대상체에 대한 INT131의 투여는 대상체의 골 무기질 밀도를 증가시킨다.

또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 INT131을 포함하는 조성물은 대상체에게 경구 투여된다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 미국 공개특허 출원 제 2013-0243865에 개시된 것과 실질적으로 동일하며, 상기 출원의 내용은 본 출원에 참고문헌으로 명백히 포함된다.

실시예

실시예 1

INT131은 감소된 아디포넥틴 수준을 가지는 환자들에서 다이포넥틴의 효능있는 상향조절자이다

방법

아디포넥틴 수준을 측정하는 무작위배정된, 이중 맹검, 위약-대조, 24주 연구가 수행되었다. 본 연구는 2-주의 도입기간, 24-주의 이중 맹검 치료기간 및 2-주의 추적 기간을 가졌다. 367명의 2형 당뇨병 (TD2)-환자의 아디포넥틴 수준이 감소되는 질병- 대상체들을 무작위 할당하여 0.5, 1, 2 또는 3 밀리그램 ("mg")의 INT131 베실레이트, 45 mg의 피오글리타존 또는 위약을 매일 24주간 투여하였다. 아디포넥틴 수준을 측정하기 위하여 혈액을 0, 2, 6, 12 및 24주차에 채취하였다.

본 연구 결과는 1, 2, 및 3 mg 용량의 INT131이 위약에 비해 통계적으로 유의한 HbA_1c 수준의 감소를 유발하였음을 입증하였다. 또한, 본 연구는 2 및 3 mg 용량의 INT131, 뿐만 아니라 TD2에 대한 FDA 승인 치료제인 45 mg의 피오글리타존이 HbA_1c 수준을 최소한 감소시켰음을 입증하였다. DePaoli, 등의, Diabetes Care 2014;37:1918-1923을 참고하라. 그러므로, 2 및 3 mg 용량의 INT131은 TD2 치료에 효과적일 것이다.

아디포넥틴 결과

기준선에서 (0주차) 평균 아디포넥틴 수준은 1 밀리리터 당 1.94 마이크로그램 ("mg/mL") 이었다. 기준선 및 24주차에서 평균 아디포넥틴 수준, 그리고 기준선 (0주차)으로부터 24주차까지의 아디포넥틴 수준의 평균 변화를 아래 표 1에 개시한다. 각 그룹에서 시험된 샘플들에 대한 표준 편차를 (괄호)로 표시한다. 평균 기준선 아디포넥틴 수치들은 치료 그룹들과 유사하였다.

표 1. 아디포넥틴 혈청 수준의 변화

평균 아디포넥틴 (㎍/mL)	위약	0.5 mg INT131	1 mg INT131	2 mg INT131	3 mg INT131	45 mg 피오글리타존
n	56	56	59	60	60	57
0주차	1.85 (1.153)	1.73 (1.190)	1.87 (1.217)	1.87 (1.098)	2.00 (1.215)	2.32 (2.185)
24주차	1.9 (1.510)	2.28 (1.540)	3.15 (2.533)	5.14 (3.650)	5.83 (4.826)	5.28 (3.222)
평균 변화	0.05 (0.680)	0.56 (0.906)	1.28 (1.882)	3.27 (3.002)	3.83 (4.313)	2.96 (2.618)

위약에 대한 1 mg, 2 mg, 및 3 mg 용량의 INT131 치료 비교는 통계적으로 유의하였다 (p=0.0109). 이는 INT131을 사용한 치료가 아디포넥틴 수준이 감소되는 질병(예컨대, TD2)을 앓고 있는 환자들에서 아디포넥틴 수준을 통계적으로 유의하게 증가시켰음을 입증한다 . 그러므로 INT131은 아디포넥틴 수준이 감소된 질병들 (예컨대, 골다공증)을 보유한 환자 치료에 치료적으로 유효하다.

추가적으로, 피오글리타존 45 mg에 대한 0.5 mg, 1 mg, 및 3 mg 용량의 INT131의 치료 비교는 통계적으로 유의하였다 (p=0.0408). 그러므로, INT131에 의한 아디포넥틴 수준의 용량 의존성 증가는 피오글리타존으로 인한 증가와 무관하다.

결론

혈청 아디포넥틴에 대한 치료 효과를 평가하였으며, 이는 INT131 및 피오글리타존 45 mg의 선택적 PPARγ 조절자들로서의 상대적 효능을 보다 직접적으로 비교가능하게 한다. LOCF (마지막 관측값 진행 대체법)에 따른 기준선으로부터 24주차까지의 아디포넥틴 평균 변화는 위약 그룹에 대해 0.05 ㎍/mL, INT131 0.5 mg 그룹에 대해 0.56 ㎍/mL, INT131 1 mg 그룹에 대해 1.28 ㎍/mL, 2 mg 그룹에 대해 3.27 ㎍/mL, INT131 3 mg 그룹에 대해 3.83 ㎍/mL, 그리고 피오글리타존 45 mg 그룹에 대해 2.96 ㎍/mL이었다. 그러므로, 피오글리타존 45 mg과 대략 균등한 INT131 용량이 2 mg 내지 3 mg인 HbA_1c에 대한 영향과 정량적으로 다른 방식으로, 1 mg 내지 2 mg의 INT131 용량이 아디포넥틴 수준을 증가시키기 위한 피오글리타존 45 mg과 균등하였다.

놀랍게도, 2 또는 3 mg의 INT131 투여는 최소한 22배 양의 피오글리타존 투여시 보다 혈청 아디포넥틴 수준을 보다 크게 상향조절하였다. 소량의 INT131은 아디포넥틴 수준을 또한 증가시키는 다른 약물들과 마찬가지로 아디포넥틴 수준이 감소되는 질병들의 치료에 최소한 효능이 있다.

1, 2, 또는 3 mg의 INT131 투여는 아디포넥틴 수준이 감소되는 질병을 앓는 환자들을 치료한다.

실시예 2

INT131은 건강한 대상체들에서 아디포넥틴의 효능있는 상향조절자이다

방법

본 연구는 혈청 아디포넥틴 수준에 대한 INT131의 효과를 결정하기 위해 수행되었다. 30명의 건강한 대상체들을 무작위 선택하여 위약, 0.1 mg INT131, 1 mg INT131 또는 4 mg INT131을 매일 14일 동안 투여하였다. 아디포넥틴 수준을 측정하기 위해 혈액을 1, 4, 8 및 14일차에 채취하였다.

결과

1일차부터 14일차까지 위약 및 0.1 mg INT131 투여는 혈청 아디포넥틴 수준을 유의하게 변화시키지 않았으며 또한 0.1 mg INT131 투여는 위약에 비해 아디포넥틴 수준을 유의하게 변화시키지 않았다. 도 1을 참고하라. 그러나, 1 mg 또는 4 mg INT131의 투여는 위약에 비해 혈청 아디포넥틴 수준을 유의하게 변화시켰으며 1일차로부터 14일차까지 유의한 변화를 가져왔다. 그러므로, INT131의 투여는 건강한 개체들에서 아디포넥틴을 상향조절할 수 있다.

실시예 3

INT131은 골 재형성을 활성화시킨다

방법

본 연구는 혈청 아디포넥틴 수준에 대한 INT131의 효과를 결정하기 위해 수행되었다. 30명의 건강한 대상체들을 무작위 선택하여 위약, 0.1 mg INT131, 1 mg INT131 또는 4 mg INT131을 매일 14일 동안 투여하였다. 아디포넥틴 수준을 측정하기 위해 혈액을 1, 4, 8 및 14일차에 채취하였다.

결과

1일차로부터 14일차까지 위약 및 0.1 mg INT131 투여는 유의한 결과를 나타내지 않았다.

Claims (19)

1. 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
   

   

   (I), 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 골다공증 치료 방법.
2. 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물

   

   (I), 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 골 소실 치료 방법.
3. 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물
   

   

   (I), 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 골 성장 증가 방법.
4. 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물

   

   (I), 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 골다공증 증상 치료 방법.
5. 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물

   

   (I), 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 골 소실 증상 치료 방법.
6. 청구항 3에 있어서, 골은 상기 화합물이 투여되지 않을 경우 보다 더 짧은 시간에 걸쳐 치유되는, 치료 방법.
7. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 베실레이트 염의 형태로 존재하는, 치료 방법.
8. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량은 약 0.1 내지 약 10 밀리그램인, 치료 방법.
9. 청구항 8에 있어서, 치료적 유효량은 약 1 내지 약 4 밀리그램인, 치료 방법.
10. 청구항 9에 있어서, 치료적 유효량은 약 2 내지 약 3 밀리그램인, 치료 방법.
11. 청구항 10에 있어서, 치료적 유효량은 약 3 밀리그램인, 치료 방법.
12. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 일일 2회, 매일, 격일, 주 3회, 주 2회, 매주, 격주, 월 2회, 또는 매월 대상체에게 투여되는, 치료 방법.
13. 청구항 12에 있어서, 제약학적 조성물은 대상체에게 매일 투여되는, 치료 방법.
14. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 조성물은 대상체에게 매일 투여되고 화합물의 치료적 유효량은 약 3 밀리그램인, 치료 방법.
15. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 아디포넥틴 수준 증가를 최소한 약 30%, 최소한 약 68%, 최소한 약 175%, 또는 최소한 약 200% 만큼 제공하는, 치료 방법.
16. 청구항 15에 있어서, 상기 증가는 최소한 약 175% 만큼인, 치료 방법.
17. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 조골세포 증가를 제공하는, 치료 방법.
18. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 지방세포 또는 지방 조직을 증가시키지 않는, 치료 방법.
19. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 조골세포 증가를 제공하지만, 지방세포 또는 지방 조직 증가는 제공하지 않는, 치료 방법.
    

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