ES2883141T3 - Agonista de PPAR-gamma para el tratamiento de la esclerosis múltiple - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratar o prevenir recidivas de esclerosis múltiple en un sujeto humano que lo necesite, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.

Description

DESCRIPCIÓN

Agonista de PPAR-gamma para el tratamiento de la esclerosis múltiple

REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. N° de serie 61/758.641.

CAMPO DE INVENCION

La presente invención se refiere a una composición para uso en un método de tratamiento de la recidiva de la esclerosis múltiple ("MS").

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La esclerosis múltiple o MS es una enfermedad que afecta el cerebro y la médula espinal, dando como resultado la pérdida del control muscular, la visión, el equilibrio, la sensación (tal como el entumecimiento) o la capacidad de pensar.

En la MS, partes del cerebro y la médula espinal, que juntas forman el sistema nervioso central o SNC, son reconocidas como extrañas y son atacadas por el propio sistema inmune. A nivel celular, el SNC está formado por neuronas, las "células pensantes" del sistema nervioso y células gliales, que realizan una amplia diversidad de funciones vitales. Los cuerpos celulares de las neuronas están conectados entre sí por axones, que funcionan como cables que unen entre sí redes neuronales. Existen billones de axones en el SNC que, al igual que los cables de cobre, deben aislarse para evitar la pérdida de señalización, impulsar la velocidad de la señalización y evitar interferencias de señal. El material aislante del SNC, denominado mielina, es una organela especializada de células gliales, que envuelve la mielina alrededor de los axones. En la MS, los elementos de la mielina son reconocidos como extraños, y son atacados por el propio sistema inmune del individuo. Como resultado de estos ataques inmunes, la mielina se destruye y, a menudo, los axones asociados también son dañados, conduciendo a la muerte. Este es un proceso iterativo interrumpido por períodos de remielinización. Sin embargo, si bien la mielina puede reformarse, finalmente la agrupación de células que pueden producir mielina se agota, lo que resulta en zonas de desmielinización crónica del SNC que finalmente forman cicatrices, también conocidas como placas, y cuya formación se conoce como esclerosis. Cuando este proceso de esclerosis es iterativo, la forma resultante de MS se denomina MS recurrente/remitente. También existe otra forma más rara de MS, denominada MS primaria progresiva, en la que no se produce remisión. En cualquier caso, sin la mielina, las señales eléctricas transmitidas por el cerebro y la médula espinal se interrumpen o se detienen. Entonces, las zonas afectadas del cerebro se vuelven incapaces de enviar y recibir mensajes correctamente. Es esta interrupción de la comunicación la que provoca los síntomas de la MS.

Existe una diversidad de medicamentos disponibles que pueden reducir la frecuencia y la gravedad de los síntomas de la MS en algunas personas con MS. Los síntomas se pueden dividir en tres categorías: primarios, secundarios y terciarios. Los síntomas primarios son el resultado directo del proceso de desmielinización. Esto afecta a la transmisión de señales eléctricas a los músculos (para permitirles moverse adecuadamente) y los órganos del cuerpo (permitiéndoles realizar funciones normales). Los síntomas incluyen: debilidad, temblores, hormigueo, entumecimiento, pérdida del equilibrio, deterioro de la visión, parálisis y problemas de vejiga e intestinos.

Los síntomas secundarios son el resultado de los síntomas primarios. Por ejemplo, la parálisis (un síntoma principal) puede provocar úlceras de decúbito (úlceras por presión) y los problemas de vejiga o de incontinencia urinaria pueden provocar infecciones urinarias frecuentes y recurrentes. Estos síntomas pueden tratarse, pero el objetivo ideal es aprovecharlos tratando los síntomas primarios.

Los síntomas terciarios son las complicaciones sociales, psicológicas y vocacionales asociadas con los síntomas primarios y secundarios. La depresión, por ejemplo, es un problema común entre las personas con MS.

El curso de la esclerosis múltiple es muy variable. En particular, las fases tempranas de la enfermedad pueden ser algo impredecibles. Debido a esta incertidumbre, los médicos les dicen a menudo a sus pacientes que "probablemente" o "posiblemente" tengan MS. El diagnóstico se basa en la combinación de presentaciones clínicas, hallazgos en imágenes de resonancia magnética (“MRI”) y otras pruebas, y patrones de recurrencia. En la actualidad, no hay forma de predecir cómo progresará la enfermedad de cada persona. A menudo, se necesita un período de tiempo prolongado antes de que se pueda realizar un diagnóstico definitivo de la MS. Hay tres cursos principales que toma la MS:

MS recidivante-remitente ("MSRR"): caracterizada por ataques agudos impredecibles, denominados "exacerbaciones", con empeoramiento de los síntomas, seguidos de recuperación total, parcial o nula de alguna función. Estos ataques parecen evolucionar a lo largo de varios días a semanas. La recuperación de un ataque lleva semanas, a veces meses. La enfermedad no empeora en los períodos entre los ataques. Este patrón suele aparecer al principio en el curso de la MS en la mayoría de las personas.

MS primaria progresiva: caracterizada por una progresión constante de la discapacidad, sin recaídas ni remisiones obvias. Esta forma de enfermedad se produce en solo el 15% de todas las personas con MS, pero es más común en personas que desarrollan la enfermedad después de los 40 años.

MS secundaria-progresiva: inicialmente comienza con un curso recidivante-remitente, pero luego evoluciona hacia una enfermedad progresiva. La parte progresiva de la enfermedad puede comenzar poco después del inicio de la MS o puede producirse años o décadas después.

Una verdadera exacerbación de la MS es provocada por una zona de inflamación (es decir, hinchazón) en los nervios del cerebro y el sistema de la médula espinal, seguida de algo denominado desmielinización, que es la destrucción de la mielina. La mielina es la vaina grasa que rodea y protege las fibras nerviosas. Una exacerbación de la EM puede ser leve y no provocar un deterioro notable en el funcionamiento o puede interferir significativamente con la vida diaria de una persona. Si no se tratan, las exacerbaciones pueden durar desde varios días hasta varias semanas, aunque pueden prolongarse hasta meses.

La terapia actual destinada a ralentizar la progresión de la MS tiene muchas dificultades. Se ha demostrado que un cierto número de fármacos retrasan la progresión de la MS en algunas personas. Estos fármacos actúan suprimiendo o alterando la actividad del sistema inmune del cuerpo. Por lo tanto, estas terapias se basan en la teoría de que la MS es, al menos en parte, el resultado de una respuesta anormal del sistema inmune del cuerpo que provoca que ataque la mielina que rodea los nervios. Si bien estos tratamientos modificadores de la enfermedad han alterado la historia natural de la RRMS en muchos pacientes, no son curativos y tienen efectos adversos importantes que incluyen las secuelas de la inmunosupresión sistémica, así como fiebre, dolores corporales, malestar general, artralgias, mialgias, síntomas pseudogripales, elevaciones de las pruebas de la función hepática (LFT), activación de virus latentes, incluido el virus John Cunningham (JC), que conduce a la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), a menudo letal, y más. Como resultado, los tratamientos son mal tolerados por un número significativo de pacientes cuando se administran en dosis terapéuticas y la actividad de la enfermedad de avance es prácticamente un hecho. Para el 30% de los pacientes que no responden o que tienen sólo respuestas parciales al fármaco (~ 19%), o para aquellos que no toleran dosificaciones terapéuticas de fármacos que de otro modo serían eficaces, existen alternativas muy limitadas. Ejemplos incluyen Avonex® (interferón beta-Ia; Avonex es una marca registrada de Biogen Idec MA Inc.), Betaseron® (interferón beta-Ib; Betaseron es una marca registrada de Bayer Pharma), Copaxone® (acetato de glatiramer; Copaxone es un marca registrada de Teva Pharmaceutical Industries), Novantrone® (mitoxantrona; Novatrone es un marca registrada de Immunex Corporation); Rebif® (interferón beta-Ia; Rebif es un marca registrada de Ares Trading); Tysabri® (natalizumab; Tysabril es un marca registrada de Elan Pharmaceuticals), Tecfidera® (BG12; Tecfidera es un marca registrada de Biogen Idec), Laquinimod™ (Laquinimod es un marca registrada de Teva Pharmaceuticals) y Aubagio® (Teriflunomida; Aubagio es un marca registrada de Sanofi).

Otras características indeseables de estas terapias con fármacos incluyen molestia, dolor y malestar asociados con las inyecciones, leucopenia, infecciones oportunistas, náuseas, vómitos, diarrea, alopecia, rubor, alto costo e inestabilidad del fármaco. Por consiguiente, todavía existe la necesidad en la técnica de un método seguro y eficaz para ralentizar la progresión, el tratamiento y aliviar los síntomas de la MS.

El deterioro de estas funciones físicas y cognitivas también puede ser el resultado tanto de la neuroinflamación como de la pérdida de materia gris que forma parte del proceso neuropatológico de la MS. Si bien la inmunomodulación y la modificación de la enfermedad se logran parcialmente con los fármacos actuales de primera línea, estos no proporcionan una neuroprotección general que se consideraría el santo grial de la terapia.

El documento WO 2005/086904 A2 describe moduladores de la actividad de PPARy que se utilizan para tratar y/o prevenir afecciones tales como la osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, psoriasis y acné, y cáncer. El documento WO 2012/040082 A2 describe composiciones farmacéuticas en forma sólida que comprenden un modulador selectivo de la actividad de PPARy para la dosificación oral para tratar a sujetos con afecciones mediadas por PPARy. El documento WO 2005/033074 A2 describe sales y polimorfos que son útiles para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos asociados con la homeostasis energética tales como diabetes de tipo II, metabolismo de los lípidos, diferenciación de adipocitos e inflamación. El documento US 2010/087481 A1 describe preparados farmacéuticos orales de sales y polimorfos de un compuesto útil en el tratamiento de afecciones y enfermedades inflamatorias y metabólicas. El documento US 2010/0184783 A1 describe productos de combinación que comprenden un inhibidor de mastocitos o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un agonista de PPARy.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se define por la reivindicación 1 independiente.

Ahora se ha descubierto que los agonistas de PPARy son eficaces para la MS. Estos compuestos son agonistas del receptor y activado por proliferador de peroxisoma (PPARy). El PPARy es un factor de transcripción que pertenece a la superfamilia de receptores de esteroides/tiroides/retinoides. Hasta la fecha, los agonistas de PPARy han sido agentes terapéuticos para trastornos tales como la obesidad, la diabetes y la dislipidemia.

La presente invención proporciona una composición para uso en un método para tratar o prevenir las recidivas de la MS. El método implica administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto al que se alude en esta memoria en lo que sigue como INT131. INT131 es único entre los agonistas de PPARy, porque es un activador selectivo de un número muy limitado de vías de PPARy. Entre estas vías sensibles a INT131 se encuentran las cascadas de activación de genes antiinflamatorios y neuroprotectores.

b r e v e d e s c r ip c ió n DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 es una fotografía de secciones transversales del tronco encefálico de ratones tratados y no tratados con INT131 con flechas que identifican leucocitos positivos para CD45 infiltrantes.

La Figura 2 es una representación gráfica del número de leucocitos positivos para CD45 infiltrantes que se encuentran en el tronco encefálico de ratones tratados y no tratados con INT131.

La Figura 3 es una representación gráfica de la biodisponibilidad de INT 131 en el cerebro, la médula espinal y el CSF, en relación con su biodisponibilidad en sangre.

d e s c r ip c ió n DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Abreviaturas y Definiciones

Las abreviaturas utilizadas en esta memoria son convencionales, a menos que se defina lo contrario.

Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o derogar una enfermedad y/o los síntomas que la acompañan.

Los términos “prevenir”, “previniendo” y “prevención” se refieren a un método para disminuir la probabilidad o eliminar la posibilidad de que se contraiga una enfermedad.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto que se administra, suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas de la afección o trastorno que se está tratando.

El término "sujeto" se define en esta memoria para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitados a primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales del compuesto activo que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos. Ejemplos de sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Sales por adición de ácidos pueden obtenerse poniendo en contacto el compuesto con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, tales como acético, propiónico, isbutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumérico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos, tales como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M. et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66 1-19).

La forma neutra del compuesto puede registrarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto precursor de la manera convencional. La forma precursora del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para los propósitos de la presente invención.

El compuesto puede existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención. El compuesto puede existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.

El compuesto también puede contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen compuestos de este tipo. Por ejemplo, los compuestos pueden marcarse radiactivamente con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Se pretende que todas las variaciones isotópicas del compuesto, sean radiactivos o no, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

Ahora se ha descubierto un nuevo uso de compuestos conocidos que modulan PPARy.

Se ha demostrado que el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental ("EAE") es un predictor válido y preciso de los efectos de un compuesto del paradigma de tratamiento en la MS en seres humanos. Como se ve más adelante, el tratamiento con INT131 de animales con EAE con INT131 da como resultado que los sujetos se vuelvan y permanezcan en su mayoría libres de síntomas. Por consiguiente, se cree que INT131 será eficaz para el tratamiento de la MS.

En particular, se ha descubierto que el compuesto (I),

es inesperadamente eficaz para l

Este compuesto también se conoce como INT131.

Los autores de la invención anticipan que es probable que 1-3 mg / día sea una dosis suficiente para provocar la respuesta deseada.

EJEMPLO 1

I NT 131 es un potente inhibidor de la progresión de EAE

INT131 Reduce la Recidiva en el Modelo de Ratón

EAE es un modelo de MS bien caracterizado y ampliamente utilizado. Es uno de los pocos modelos animales en los que la actividad terapéutica del fármaco en el modelo a menudo imita y anticipa los efectos del fármaco en la enfermedad humana. En este modelo, los ratones son inmunizados con fragmentos antigénicos bien definidos de mielina del sistema nervioso central, tales como fragmentos de la proteína proteolípida (PLP). En el transcurso de 2 a 3 semanas, los animales inmunizados desarrollan un síndrome clínico e histopatológico de autoinmunidad cerebral mediada por células T que recuerda mucho a la MS recidivante/remitente (RRMS). Las similitudes entre EAE y RRMS incluyen respuestas Th1/Th17 infiltradas cerebrales inflamatorias y acompañantes tanto al péptido PLP de mielina que inicia la enfermedad como a la posterior diseminación del epítopo, observada en la recaída de la enfermedad.

Los animales fueron inmunizados con el péptido de mielina (PLP139-151) y el péptido del epítopo extendido (PLP178-191) que impulsa la recidiva de la enfermedad. Los estudios consistieron en tres brazos experimentales en los cuales se administró a los ratones una inyección intraperitoneal diaria de vehículo, o bien 1 o 3 mg/kg/d de INT131. Después de la inmunización, los animales se sometieron a una evaluación neurológica diaria por parte de un investigador experimentado. En estos estudios, el tratamiento se inició en el momento de la primera remisión.

El tratamiento con INT131 bloquea virtualmente la recidiva. Después del pico de enfermedad clínica esperado aproximadamente dos semanas después de la inmunización, los síntomas comenzaron a disminuir a medida que los animales entraban en remisión. Todos los animales fueron tratados con I NT 131 el día 20. Hacia el 22° día después de la inmunización comenzó la recidiva como era de esperar, sin embargo, solo en los animales tratados con vehículo. Por el contrario, los ratones tratados con INT 131 continuaron mejorando ligeramente (1 mg/kg) o permanecieron estables (3 mg/kg).

Una comparación de la tasa de recidiva el 25° día después de la inmunización demostró una reducción altamente significativa en la recidiva en ambos paradigmas de tratamiento con I NT 131, en comparación con los sujetos tratados con vehículo. Entre el 9 por ciento (1 mg/kg/d) y el 16 por ciento (3 mg/kg/d) de los animales tratados con I NT 131 recayeron, en comparación con el 72 por ciento de los ratones tratados con vehículo. Entre los animales tratados con INT131 que recaen, la carga de la enfermedad es excepcionalmente leve en comparación con los ratones tratados con vehículo.

INT131 Media en la Eliminación de Leucocitos del SNC

El inicio del tratamiento con INT131 durante la remisión prolonga el tiempo que los sujetos permanecen libres de recidiva, en comparación con el tratamiento con vehículo/placebo. Sin embargo, debido a que hay poca neuroinflamación activa durante la remisión, este paradigma no es informativo sobre los efectos de INT131 sobre la neuroinflamación aguda. Para comprender mejor los efectos de INT131 sobre la respuesta inflamatoria aguda, los autores de la invención trataron ratones con EAE en el punto álgido de la enfermedad clínica. Como se comentó arriba, esto da como resultado una rápida mejora de los síntomas clínicos. El examen del tejido neural de los ratones tratados con INT131 en el pico de la enfermedad demuestra una escasez de leucocitos positivos para CD45 infiltrantes en el tejido tratado con INT131, en comparación con una infiltración de leucocitos exuberante observada en el tejido neural de los animales tratados con vehículo (Figuras 1 y 2).

El tratamiento con INT131 se inició en el pico de la enfermedad (día 20) y los troncos encefálicos se recolectaron el día 32 y se tiñeron con aCD45 para identificar los leucocitos infiltrantes. CD45 (también conocido como antígeno común leucocitario) se expresa en todas las células hematopoyéticas, excepto en eritrocitos y plaquetas, y es necesario para la activación mediada por receptores de células B y T. Por lo tanto, CD45 es crítico para mediar en el proceso inflamatorio. Como se ve en la Figura 1, existen numerosas células que expresan CD45 en el tejido de los sujetos tratados con vehículo (flechas), mientras que hay poco en cualquier concentración de tejido tratado con INT131. La cuantificación del número de leucocitos CD45-positivos en los troncos encefálicos de animales tratados con INT131 en el pico de la enfermedad muestra que el tratamiento farmacológico da como resultado una escasez de glóbulos blancos infiltrantes 12 días después del inicio del tratamiento (Figura 2). Estos hallazgos unifican los hallazgos clínicos e histológicos de que INT131 es un tratamiento potente y eficaz de la neuroinflamación aguda en este modelo de RRMS.

EJEMPLO 2

Biodisponibilidad en el Sistema Nervioso Central

Antecedentes

La Barrera Hematoencefálica (“BBB”) es un impedimento físico/bioquímico que actúa como una barrera de difusión y un tamiz físico para impedir la entrada de la mayoría de las macromoléculas y células portadoras de sangre en el cerebro. La BBB está formada por las interacciones físicas de los tres componentes celulares distintos que la componen, incluyendo las células endoteliales, las patas terminales de los astrocitos y los pericitos. La función de barrera de difusión de la BBB depende de las uniones estrechas que se forman entre las células endoteliales del cerebro, que excluyen de forma selectiva la entrada al cerebro de la mayoría de las sustancias transmitidas por la sangre. Ballabh, P. et al., The blood-brain barrier an overview structure regulation and clinical implications. Neurobiol Dis, junio de 2004, 16(1), 1 -13. En el contexto de una inflamación aguda, como ocurre durante la recidiva de la MS, la BBB cerca de la lesión se rompe, lo que permite la entrada de macromoléculas tanto inmunomoduladoras como de leucocitos al sitio de la lesión, lo que impulsa adicionalmente el proceso inflamatorio. Minagar A. et al., Blood-brain barrier disruption in multiple sclerosis, Multi Scler, diciembre de 2003, 9(6), 540-549.

Las lesiones inflamatorias agudas en la MS se pueden detectar en tiempo real con el uso de MRI realzada por contraste. En condiciones homeostáticas normales, la BBB evita el paso del medio de contraste basado en gadolinio al cerebro y la médula espinal. Sin embargo, en los sitios de inflamación aguda, la BBB está alterada y el gadolinio penetra fácilmente en la lesión, en donde se ve como una zona brillante en la imagen de MR. Tourdias T. et al., Neuroinflammatory imaging biomarkers, relevance to multiple sclerosis and its therapy, Neurotherapeutics, enero de 2013, 10(1), 111-123. Sin embargo, este proceso es de corta duración, excluyendo aproximadamente el 70% de las lesiones gadolinio dentro de los 30 días, debido a la reformación de la BBB local. Bastianello S. et al., Serial study of gadolinium-DTPA MRI enhancement in multiple sclerosis, Neurology, abril de 1990, 40(4), 591-595; Smith ME, et al., Clinical worsening in multiple sclerosis is associated with increased frequency and area of gadopentetato dimeglumineenhancing magnetic resonance imaging lesions, Ann Neurol, mayo de 1993, 33(5), 480-489. Por lo tanto, para que los compuestos terapéuticos sean eficaces durante todo el curso de la RRMS, incluyendo los períodos prolongados de remisión, es crítico que un compuesto sea capaz de cruzar la BBB intacta que se restaura durante la remisión. Correale J, et al., The blood-brain barrier in multiple sclerosis functional roles and therapeutic targeting. Autoinmunidad, marzo de 2007, 40(2), 148-160.

Procedimiento

Para testar si INT131 es capaz de penetrar en la BBB intacta, se marcó radiactivamente INT131 con tritio (“[3H] I NT 131 ”), antes de la inyección intraperitoneal en ratas Sprague-Dawley adultas. La pureza de INT131 marcado radiactivamente se determinó mediante fraccionamiento por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) antes de la inyección y nuevamente al final del experimento. En ambos momentos, virtualmente todo el material marcado radiactivamente se encontró en un solo pico, lo que demuestra la estabilidad de [3H]INT 131 durante el transcurso del estudio. En el momento de la inyección en los animales de ensayo, el INT131 marcado se mezcló con INT131 no marcado de modo que la inyección de 50 mg/kg de INT131 dio como resultado que cada uno de los animales recibiera 1000 gCi/kg de fármaco marcado. Los animales de ensayo fueron sacrificados 1,6 y 24 horas después de la inyección y se extrajeron sangre, cerebro, líquido cefalorraquídeo f'CSF"), médula espinal, riñón, hígado e intestino delgado para determinar el contenido de [3H]INT131 mediante gammagrafía líquida.

Resultados

La Tabla 1 enumera la concentración de INT131 en todos los tejidos analizados. Una hora después de una sola administración de ~ 50 mg/kg de [3H] I NT 131, la cantidad promedio de INT131 en los compartimentos neurales era menor que 0,5 gg/gramo de tejido cerebral, que era aproximadamente 10 veces menor que la encontrada en el circulación. Por el contrario, a las 6 y 24 horas, la cantidad de INT131 en los tejidos neurales había aumentado aproximadamente 10 veces. Este retraso en la acumulación de fármaco en los tejidos neurales concuerda con su transporte activo a través de la BBB.

La biodisponibilidad de INT131 en el cerebro y la médula espinal aumentó en el transcurso de 24 horas, de modo que fue ~ 10% del nivel encontrado en la sangre 6 horas después de la inyección, mientras que a las 24 horas, el nivel de INT131 en los tejidos neurales había aumentado al 25% del encontrado en la circulación (Figura 3). La cantidad absoluta de INT131 en el cerebro y la médula espinal 1 día después de la inyección fue de más de 4 gg/gramo de tejido neural húmedo (véase la Tabla 1). Ésta es una cantidad de fármaco que es más que suficiente para saturar el receptor PPARy disponible. Lee DH, et al., Selective PPARy modulator I NT 131 normalizes insulin signaling defects and improves bone mass in diet-induced obese mice, Am J Physiol Endocrinol Metab, 1 de marzo de 2012, 302(5), E552-560. El análisis separado del cerebro y la médula espinal, que juntos forman el sistema nervioso central, mostró una acumulación similar de INT131 marcado en cada momento analizado, sirviendo con ello como un control interno tanto en el ensayo como en la verdadera distribución del fármaco. El momento y los altos niveles de compuesto que se encuentran en el hígado y el intestino son probablemente el resultado de las rutas conocidas de metabolismo y excreción de INT131.

Como se muestra en la Figura 3 y en la Tabla 1, hay un retraso en la acumulación de fármaco en el CSF, en relación con el cerebro y la médula espinal, entre 6 y 24 horas. Este hallazgo es consistente con la biología conocida de BBB. Los solutos presentes en el CSF se acumulan a través del transporte activo del fármaco desde el plexo coroideo al CSF, un proceso relativamente lento. El retraso en la acumulación de INT131 en el CSF, en comparación con el cerebro y la médula espinal, respalda adicionalmente la conclusión de la penetración de INT131 en la barrera hematoencefálica.

Tabla 1. Distribución de INT131 en tejidos a las 1,6 y 24 horas después de la administración

EJEMPLO 3

Neuroprotección

La atrofia cortical y subcortical de la sustancia gris se observa en todas las fases de la MS; sin embargo, la pérdida talámica ha surgido recientemente como un marcador sensible y fiable de la progresión de la MS en las fases tempranas de la enfermedad. Se espera que la adición de INT131 a 1 o 3 mg evite que el tálamo sufra una atrofia adicional. INT131 sería entonces el primer fármaco que clínicamente se ha demostrado contra la atrofia de la materia gris en la MS.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratar o prevenir recidivas de esclerosis múltiple en un sujeto humano que lo necesite, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.