EA029216B1

EA029216B1 - РАППγ АГОНИСТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

Info

Publication number: EA029216B1
Application number: EA201591399A
Authority: EA
Inventors: Дэвид Вайнштейн
Original assignee: Интекрин Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2013-01-30
Filing date: 2014-01-23
Publication date: 2018-02-28
Also published as: EP2950798A1; ES2883141T3; AU2014212740B2; CA2899187C; US9061020B2; JP2018039817A; CN105228622A; US9539249B2; KR20160137653A; JP2017014251A; KR20150133182A; EA201792096A2; JP2016506956A; US20170143687A1; MX366765B; KR102056756B1; BR112015018048A2; SG11201505944QA; EP2950798A4; HK1218510A1

Abstract

Способы лечения рассеянного склероза (PC) при помощи агонистов РАППγ и, в частности, соединения формулы (I), известного как INT131

Description

Изобретение относится к способам лечения рассеянного склероза ("РС", "М3").

Уровень техники, к которой относится изобретение

Рассеянный склероз, или РС, представляет собой заболевание, которое затрагивает головной мозг и спинной мозг, что приводит к потере мышечного контроля, зрения, равновесия, чувствительности (например, к онемению) или способности думать.

При РС части головного мозга и спинного мозга, которые вместе образуют нервную систему или ЦНС, распознаются как чужеродные и атакуются своей иммунной системой. На клеточном уровне ЦНС состоит из нейронов, "думающих клеток" нервной системы, и глиальных клеток, которые обеспечивают широкий ряд жизненно важных функций. Тела клеток-нейронов связаны друг с другом аксонами, которые функционируют как провода, связывающие их вместе в нейронную сеть. В ЦНС существуют биллионы аксонов, которые, как медные провода, должны быть покрыты изоляцией для предотвращения потери сигнала для увеличения скорости передачи сигналов и для предотвращения наложения сигналов. Изолирующий материал ЦНС, называемый миелином, представляет собой специализированный органоид глиальных клеток, которые оборачивают миелин вокруг аксонов. При РС элементы миелина распознаются как чужеродные и атакуются своей иммунной системой. В результате этих иммунных атак миелин разрушается, а также часто повреждаются связанные с ним аксоны, что приводит к их смерти. Это цикличный процесс, прерывающийся периодами ремиелинизации. Тем не менее, в то время как миелин способен повторно образовываться, в конце концов пул клеток, которые могут продуцировать миелин, истощается, что приводит к появлению областей хронической демиелинизации ЦНС, что в конце концов формирует шрамы, также известные как пятна, и образование которых известно как склероз. Когда этот процесс склерозирования является цикличным, конечная форма РС называется рецидивирующим/ремиттирующим РС. Существует также более редкая форма РС, называемая первичным прогрессирующим РС, при которой ремиссии отсутствуют. В обоих случаях без миелина электрические сигналы, передающиеся через головной мозг и спинной мозг, прерываются или останавливаются. Поврежденные области мозга при этом перестают быть способными правильно отправлять и получать сообщения. Это и есть поломка взаимосвязей, которая вызывает симптомы РС.

Существует множество лекарственных препаратов, которые могут уменьшать частоту и тяжесть симптомов РС у некоторых людей с РС. Симптомы можно разделить на три категории: первичные, вторичные и третичные. Первичные симптомы являются результатом прямого действия процесса демиелинизации. Это повреждает передачу электрических сигналов мышцам (для обеспечения их правильного движения) и органам тела (для обеспечения их нормальных функций). Эти симптомы включают слабость, тремор, покалывание, онемение, потерю равновесия, нарушение зрения, паралич и проблемы с мочевым пузырем и кишечником.

Вторичные симптомы развиваются из первичных симптомов. Например, паралич (первичный симптом) может приводить к пролежням, а проблемы с мочевым пузырем и с недержанием мочи могут вызывать частые рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей. Эти симптомы можно лечить, но идеальной целью является их устранение путем лечения первичных симптомов.

Третичные симптомы являются социальными, психологическими и профессиональными осложнениями, связанными с первичными и вторичными симптомами. Депрессия, например, является распространенной проблемой среди людей с РС.

Течение рассеянного склероза является очень вариабельным. В частности, наиболее ранние стадии заболевания могут быть в некоторой степени непредсказуемыми. Из-за этой недостоверности доктора часто говорят своим пациентам, что у них "возможно" или "вероятно" РС. Диагноз основывается на комбинации клинических проявлений, находок магнитно-резонансной томографии ("МРТ") и других тестах и признаках рецидивирования. В настоящее время нет способа предсказать, как будет прогрессировать заболевание у каждого человека. Часто проходит длительный период времени до того, как можно установить точный диагноз РС. Существует три основных течения, которые имеет РС.

Рецидивирующий/ремиттирующий РС ("РРРС"): отличается непредсказуемыми острыми атаками, называемыми "обострениями", с ухудшением симптомов с последующим полным, частичным восстановлением функций или его отсутствием. Эти атаки происходят в течение периода времени от нескольких дней до недель. Восстановление после атаки занимает недели, иногда месяцы. Заболевание не усугубляется в периоды между атаками. Это течение обычно развивается рано на протяжении РС у большинства людей.

Первично-прогрессирующий РС: отличается неизменным прогрессированием нарушений без какихлибо очевидных рецидивов и ремиссий. Эта форма заболевания развивается только у 15% людей с РС, но чаще встречается у людей, у которых заболевание развивается в возрасте после 40 лет.

Вторично-прогрессирующий РС: изначально начинается рецидивирующим/ремиттирующим течением, но далее переходит в прогрессирующее заболевание. Прогрессирующая часть заболевания может

- 1 029216

начаться вскоре после манифестации РС, или она может развиться через годы или десятилетия.

Истинное обострение РС вызывается областью воспаления (т.е. набухания) в нервах системы головного мозга и спинного мозга, вслед за чем развивается то, что называют демиелинизацией, которая представляет собой разрушение миелина. Миелин представляет собой покрытие из жирных кислот, которое окружает и защищает нервные волокна. Обострение РС может быть умеренным и не вызывать значительного нарушения функционирования, или она может значительно влиять на ежедневную жизнь человека. При отсутствии лечения обострение может длиться от нескольких дней до нескольких недель, хотя может растягиваться на месяцы.

Текущая терапия, которая должна замедлять прогрессирование РС, имеет много сложностей. Некоторое число лекарственных средств показало замедление прогрессирования РС у некоторых людей. Эти лекарственные средства работают через подавление или изменение активности иммунной системы организма. Таким образом, эти схемы терапии основаны на теории, что РС, по меньшей мере частично, является результатом ненормального ответа иммунной системы организма, которая заставляет ее атаковать миелин, окружающий нервы. В то время как эти меняющие заболевание лечения изменили течение заболевания РРРС у многих пациентов, они являются инкурабельными и имеют серьезные побочные эффекты, включая последствия иммуносупрессии, а также лихорадку, боли в теле, недомогание, артралгию, миалгии, гриппоподобные симптомы, повышение уровня печеночных ферментов (ЬРТ), активацию латентных вирусов, включая вирус Джона Канингема ПС'), что ведет к часто смертельной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (РМЬ) и т.д. В результате схемы лечения плохо переносятся большим числом пациентов, когда их получают в терапевтических дозах, и принципиально новая активность заболевания является само собой разумеющейся. Для 30% пациентов, которые либо не отвечают или отвечают только частично на лекарственных средства (~19%), или для тех, которые не переносят терапевтические дозы в другое время эффективного лекарственного средства, существует очень ограниченное количество альтернатив. Примеры включают Ауоиех® (интерферон бета-1а; Луоиех представляет собой зарегистрированную торговую марку Вюдеи Мес МА 1пс.), ВеМкетои® (интерферон бета-1Ь; Ве1а§егои представляет собой зарегистрированную торговую марку Вауег РНагша), Сорахоие® (глатирамера ацетат; Сорахоие представляет собой зарегистрированную торговую марку Теуа РЬаттасеийса1 1ибиПпез), ИоуаШтоие® (митоксантрон; ЫоуаШтоие представляет собой зарегистрированную торговую марку 1ттииех Согрогайои), КеЬГ® (интерферон бета-1а; КеЫГ представляет собой зарегистрированную торговую марку Агек Ттабшд), ТукаЬп® (натализумаб; ТукаЬп представляет собой зарегистрированную торговую марку Е1аи РНаттасеийсаН), ТесПбега® (ВС12; ТесПбега представляет собой зарегистрированную торговую марку Вюдеи Мес), Ьадшштоб® (Ьадшштоб представляет собой торговую марку Теуа РЬаттасеийсак) и АиЬадю® (Терифлуномид; АиЬадю представляет собой зарегистрированную торговую марку §аиой).

Другие нежелательные свойства этих лекарственных терапий включают неприятные ощущения, боль и дискомфорт, связанные с введениями, лейкопению, оппортунистические инфекции, тошноту, рвоту, диарею, алопецию, гиперемию, дороговизну и нестабильность лекарственного средства. Соответственно в области техники все еще существует необходимость для безопасного и эффективного способа замедления прогрессирования, для лечения и уменьшения симптомов РС.

Ухудшение этих физических и когнитивных функций также может быть результатом как нейровоспаления, так и потери массы серого вещества, которые являются частью нейропатологического процесса при РС. В то время как иммуномодулирование и модифицирование заболевания частично достигаются при помощи последних лекарственных препаратов первой линии, они не обеспечивают полной нейрозащиты, которая будет считаться "святым Граалем" терапии.

Сущность изобретения

Сейчас обнаружено, что РАППу (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом) агонисты являются эффективными в отношении РС. Эти соединения являются агонистами для γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (РАППу). РАППу представляет собой фактор транскрипции, принадлежащий к надсемейству стероидных/тиреоидных/ретиноидных рецепторов. На сегодняшний день агонисты РАППу являются терапевтическими средствами для таких расстройств, как ожирение, диабет и дислипидемия.

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способы лечения или предотвращения рецидивов РС. Способ обычно включает введение субъекту при необходимости в таковом терапевтически эффективного количества соединений, главным образом описанных в патенте США №7601841, и один конкретный описан здесь ниже как 1ЫТ131. 1ИТ131 является уникальным среди агонистов РАППу в том, что он является селективным активатором чрезвычайно ограниченного количества путей РАППу. Среди этих ЮТ131-чувствительных путей находятся каскады активации противовоспалительных и нейропротекторных генов.

- 2 029216

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой фотографию поперечного сечения ствола мозга пролеченных ΙΝΤ131 и нелеченных мышей, где стрелки обозначают инфильтрацию СЭ45-положительными лейкоцитами;

фиг. 2 - графическое изображение числа инфильтрирующих СЭ45-положительных лейкоцитов, обнаруживаемых в стволе мозга пролеченных ΙΝΤ131 и нелеченных мышей;

фиг. 3 - графическое изображение биодоступности ΙΝΤ131 в головном мозге, спинном мозге и С8Р (спинномозговой жидкости) относительно его биодоступности в крови.

Подробное описание чертежей

В частности, соединение (I)

оказалось неожиданно эффективным в отношении РС. Это соединение также известно как ΙΝΤ131.

Сокращения и определения.

Сокращения, применяемые здесь, являются общепринятыми, если не определено иное.

Термин "лечить", "лечащий" и "лечение" относятся к способу уменьшения или подавления заболевания и/или его основных симптомов.

Термины "предотвращать", "предотвращающий" и "предотвращение" относятся к способу снижения возможности или элиминации возможности того, что заболевание будет ограничено.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения, которое вводят, которое является достаточным для предотвращения развития или для уменьшения в некоторых случаях симптомов состояния или заболевания, которое лечат.

Термин "субъект" определяют здесь, как включающий животных, таких как млекопитающих, включая, но не ограничиваясь приматами (например, людьми), коровами, овцами, козлами, лошадьми, собаками, кошками, кроликами, крысами, мышами и т.п. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" предназначен для включения солей, активные соединения которых изготавливают из относительно нетоксичных кислот или оснований в зависимости от конкретных заместителей, обнаруживаемых в соединениях, описанных здесь. Когда соединения настоящего изобретения обладают относительно кислотными функциональностями, соли присоединения основания можно получить путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, как без растворителя, так и в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического аммиака или магния или похожие соли. Когда соединения настоящего изобретения имеют относительно основные функциональности, соли присоединения кислоты можно получить путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, как без растворителя, так и в подходящем растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают те, которые получены из неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, азотная, угольная, гидроугольная, фосфорная, гидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, гидросерная, йодоводородная или фосфористая кислоты и т.п., а также солей, полученных из относительно нетоксических органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, щавелевая, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензенсульфоновая, р-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинаты и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см, например, Вегде δ.Μ. с соавт., "Рйагшасеийса1 ЗаПз", 1оигпа1 о£ Рйагшасеи11са1 8с1епее, 1977, 66, 1-19). Конкретные специфические соединения настоящего изобретения имеют как основные, так и кислотные функциональности, которые позволяют соединениям превращаться в соли как основания, так и кислоты.

Нейтральные формы соединений можно регистрировать путем контактирования соли с основанием или кислотой и изолируя исходное соединения в общепринятой манере. Исходная форма соединения отличается от различных форм солей по конкретным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в другом соли являются эквивалентными исходной форме соединения для целей настоящего изобретения.

В дополнение к формам солей настоящее изобретение предоставляет соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных здесь, представляют собой соединения, которые незамедлительно подвергаются химическим изменениям под действием физиологических условий для предоставления соединений настоящего изобретения. В дополнение, пролекарства можно превращать в соединения настоящего изобретения при помощи химического или биохимического методов в среде ех νίνο. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения настоящего изобре- 3 029216

тения при помещении в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарства часто являются полезными, поскольку в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарственной средство. Они могут быть биодоступными в пероральной форме, в то время как исходное лекарственное средство - нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В области техники известно широкое многообразие производных пролекарств, таких как те, которые основаны на гидролитическом расщеплении или оксидативной активации пролекарства. Примером пролекарства без ограничений будет соединение настоящего изобретения, которое вводят в виде эфира ("пролекарства"), но далее оно метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты (активной единицы). Дополнительные примеры включают пептидил-производные соединения по изобретению.

Конкретные соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и предназначены оставаться в объеме настоящего изобретения. Конкретные соединения настоящего изобретения могут существовать в множественной кристаллической и аморфной формах. В целом, все физические формы эквивалентны для применений, включенных настоящим изобретением, и предназначены находиться в объеме настоящего изобретения.

Конкретные соединения настоящего изобретения включают асимметричные атомы углерода (оптические центры) и двойные связи; рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры предназначены для включения в объем настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения также могут содержать неестественные пропорции атомных изотопов при одном или более атомов, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть меченными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵Ι) или углерод-14 (¹⁴С). Все изотопные вариации соединений настоящего изобретения, радиоактивные или нет, предназначены для включения в объем настоящего изобретения.

Варианты осуществления изобретения

Сейчас открыто новое применение известных соединений, которые модулируют ΡΑΠΠγ.

Экспериментальная модель аутоиммунного энцефаломиелита ("ЕАЕ") показывает свою состоятельность и аккуратность предсказания эффектов соединения в стандартном методе лечения при РС у людей. Как видно ниже, лечение с ΙΝΤ131 животных с ЕАЕ с ΙΝΤ131 приводит к тому, что субъекты становятся и остаются в основном без симптомов. Соответственно, считается, что ΙΝΤ131 будет эффективным для лечения РС.

В частности, соединение (Ι)

неожиданно оказалось эффективным в отношении РС.

Это соединение также известно как ΙΝΤ131.

Ожидается, что 1-3 мг/день должно быть достаточной дозой для получения желаемого ответа.

Пример 1.

ΙΝΤ131 представляет собой сильный ингибитор прогрессирования ЕАЕ.

ΙΝΤ131 снижает рецидив на модели мышей.

ЕАЕ представляет собой хорошо изученную и широко применяемую модель РС. Она является одной из нескольких моделей животных, в которой терапевтическая активность лекарственного средства в модели часто симулирует и предполагает эффекты лекарственного средства в заболевании человека. В этой модели мышей иммунизируют хорошо изученными антигенными фрагментами миелина центральной нервной системы, такими как фрагмент протеолипидного белка (РСР). За время курса 2-3 недели у иммунизированных животных развиваются клинический и гистопатологический синдромы, опосредованные Т-клеточным церебральным аутоиммунитетом, которые очень напоминают рецидивирующий/ремиттирующий РС (РРРС). Сходства между ЕАЕ и РРРС включают воспалительный церебральный инфильтрационный и сопутствующий ΤΗ1/ΤΗ17 ответы на оба заболевания, инициируемые РДР белком с последующим распространением эпитопа, наблюдаемого в рецидиве заболевания.

Животных иммунизируют миелиновым пептидом (РЬР^139-151) и распространенным пептидом эпитопа (РЬР^178-191), который управляет рецидивом заболевания. Исследования состоят из трех экспериментальных ветвей, в которых мыши ежедневно получают интраперитонеальную инъекцию среды или либо 1, либо 3 мг/кг/д ΙΝΤ131. После иммунизации животные проходят ежедневное неврологическое обследования у опытного исследователя. В этих исследованиях лечения начинают во время первой ремиссии.

Лечение ΙΝΤ131 фактически блокирует рецидив. После ожидаемого клинического пика заболевания приблизительно на второй неделе после иммунизации симптомы начинают уменьшаться, а животные входят в ремиссию. Все животные получают ΙΝΤ131 на 20 день. К 22 дню после иммунизации начинает- 4 029216

ся рецидив, как ожидается, тем не менее, только у животных, получающих среду. Напротив, мыши, получающие ΙΝΤ131, либо продолжают понемногу улучшаться (1 мг/кг), либо остаются стабильными (3 мг/кг).

Сравнение уровня рецидива на 25 день после иммунизации демонстрирует очень значимое снижение рецидива в обоих стандартных методах лечения ΙΝΤ131 по сравнению с субъектами, получающими среду. Между 9% (1 мг/кг/д) и 16% (3 мг/кг/д) животных, получающих ΙΝΤ131, наблюдается рецидив по сравнению с 72% животных, которых лечат средой. Среди животных, которых лечат ΙΝΤ131 и у которых наблюдается рецидив, тяжесть заболевания представляет собой умеренную по сравнению с животными, которых лечат средой.

ΙΝΤ131 Медиирует выведение лейкоцитов из ЦНС.

Начало лечение ΙΝΤ131 во время ремиссии продлевает время, которое субъект проводит без рецидива, по сравнению с лечением средой/плацебо. Тем не менее, поскольку наблюдается небольшое активное нейровоспаление во время ремиссии, это лечение не является информативным в отношении эффектов ΙΝΤ131 в отношении острого нейровоспаления. Для лучшего понимания эффектов ΙΝΤ131 на острый воспалительный ответ мышей лечат ЕАЕ на высоте клинического заболевания. Как обсуждается выше, это приводит к быстрому улучшению клинических симптомов. Исследования нервной ткани мышей, которых лечат ΙΝΤ131 на пике заболевания, демонстрирует малое количество инфильтрирующих С.Н45положительных лейкоцитов в обработанной ΙΝΤ131 ткани по сравнению с обильной лейкоцитарной инфильтрацией в нервной ткани у животных, получающих среду (фиг. 1 и 2).

Лечение ΙΝΤ131 начинают на пике заболевания (20 день), и ствол мозга удаляют на 32 день, окрашивают при помощи аСИ45 для определения инфильтрирующих лейкоцитов. С.Н45 (также известный как общий антиген лейкоцитов) экспрессирован на всех гематопоэтических клетках за исключением эритроцитов и тромбоцитов, и требуется для медиируемой активации рецептора В-и Т-клеток. Так, С.Н45 является критичным для медиирования воспалительного процесса. Как видно на фиг. 1, существует множество клеток, экспрессирующих С.Н45. в ткани от субъектов, которых лечат средой (стрелки), в то время как существует немного при такой же концентрации ткани при лечении ΙΝΤ131. Подсчет числа СЭ45-положительных лейкоцитов в стволе мозга животных, которых лечат ΙΝΤ131 на пике заболевания, показывает, что лечение лекарственным средством приводит к небольшому количеству инфильтрирующих белых клеток через 12 дней после начала лечения (фиг. 2). Эти исследования объединяют клинические и гистологические исследования о том, что ΙΝΤ131 является сильным и эффективным лечением острого нейровоспаления в этой модели РРРС.

Пример 2. Биодоступность в центральной нервной системе.

Уровень техники.

Гематоэнцефалический барьер ("ГЭБ", "ВВВ") представляет собой физическую/биохимическую преграду, которая действует как диффузионный барьер и физический фильтр для преграждения проникновения большей части макромолекул и переносимых кровью клеток в головной мозг. ГЭБ формируется благодаря физическим взаимодействиям трех отдельных клеточных компонентов, которые его составляют, включая эндотелиальные клетки, синаптические нервные окончания астроцитов и перициты. Функция ГЭБ как диффузионного барьера зависит от тесных соединений, которые образуются между церебральными эндотелиальными клетками, которые выборочно исключают проникновение в головной мозг большей части переносимых кровью веществ. Ва11аЪЬ Р. с соавт., Ню Ъ1ооб-Ъгаш Ъатег: ап оуег\ае\у: кбийиге, геди1абоп, апб с11шса1 шрйсабопк, №игоЪю1. Όίκ., 2004, .Типе, 16(1), 1-13. В установке острого воспаления, как происходит во время рецидива РС, ГЭБ ломается рядом с повреждением, позволяя как иммуномодуляторным макромолекулам, так и лейкоцитам проникать в область повреждения, что дополнительно стимулирует дальнейший воспалительный процесс. М1падаг А. с соавт., В1ооб-Ъгаш Ъатег 6ίκгирбоп ш ти1бр1е кс1егок1к, МиШ 8с1ег., 2003, Иес., 9(6), 540-549.

Острые воспалительные повреждения при РС можно определять в режиме реального времени при помощи МРТ с контрастированием. В нормальных гомеостатических условиях ГЭБ препятствует пассажу контрастной среды с гадолинием в основе в головной и спинной мозг. Тем не менее, в областях острого воспаления ГЭБ поврежден и гадолиний немедленно проникает в повреждение, где он виден как яркая область на МР-изображении. Щи^ак Т. с соавт., КеиготЛаттаЮгу ипадтд Ъютагкегк: ге1еуапсе Ю ти1бр1е кс1егоык апб Пк Шегару, №игоШегареи1юк, 2013, 1ап., 10(1), 111-123. Тем не менее, этот процесс является непродолжительным, где 70% повреждений выводят гадолиний в течение 30 дней благодаря повторному образованию локального ГЭБ. ВакОапеПо 8. с соавт., 8епа1 к!ибу о! дабо1^и^ит-^ΤРА ΜΚΙ епкапсетеШ ш ти1бр1е кс1егок1к, №иго1оду, 1990, Арг., 40(4), 591-595; 8тйЬ М.Е. с соавт., С1шюа1 \гогкешпд 1п ти1бр1е кс1егок1к ίκ аккоааЮб \νί11ι шсгеакеб Ггесщепсу апб агеа о! дабореп1е1а1е бипедбишпеепбапстд тадпейс гекопапсе шадшд 1екюпк, Апп. №иго1., 1993, Мау, 33(5), 480-489. Таким образом, если терапевтические соединения должны быть эффективными при полном курсе РРРС, включая длительные периоды ремиссии, критичным является то, чтобы соединение могло пересекать интактный ГЭБ, который восстанавливается во время ремиссии. Соггеа1е 1. с соавт., Ню Ъ1ооб-Ъгаш Ъатег ш ти1бр1е кс1егок1к: Гипсбопа1 го1ек апб Шегареибс йгдебпд. Аи1о1ттиш1у, 2007, Маг., 40(2), 148-160.

- 5 029216

Методика.

Для тестирования того, может ли ΙΝΤ131 проникать через интактный ГЭБ, ΙΝΤ131 помечают радиоактивным изотопом трития ("[³Η]ΙΝΤ131") до интраперитонеальной инъекции взрослым крысам 8рга§ие-ОаМеу. Чистоту меченного радиоактивным изотопом ΙΝΤ131 определяют при помощи фракционирования высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРБС) до введения, и затем ближе к эксперименту. В обеих временных точках практически весь меченный радиоактивным веществом материал обнаружен в одном пике, демонстрируя стабильность [³Η]ΙΝΤ131 в течение курса исследования. Во время введения тестовым животным меченный ΙΝΤ131 смешивают с немеченным ΙΝΤ131 таким образом, что введение 50 мг/кг ΙΝΤ131 приводит у каждого животного к получению 100 мкКи/кг меченного лекарственного средства. Тестовых животных умерщвляют через 1, 6 и 24 ч после введения, и кровь, головной мозг, спинномозговую жидкость ("С8Р"), спинной мозг, почку, печень и тонкий кишечник удаляют для определения содержания [³Η]ΙΝΤ131 при помощи жидкостной сцинтиграфии.

Результаты.

Таблица показывает концентрации ΙΝΤ131 во всех анализируемых тканях. Через один час после однократного введения ~50 мг/кг [³Η]ΙΝΤ131 среднее количество ΙΝΤ131 в отделах нервной системы составляет менее 0,5 мкг/г ткани головного мозга, что приблизительно в 10 раз меньше, чем обнаруживают в кровотоке. Напротив, через 6 и 24 ч количество ΙΝΤ131 в нервной ткани увеличивается приблизительно в 10 раз. Эта отсрочка аккумуляции лекарственного средства в нервных тканях связана с его активным транспортом через ГЭБ.

Биодоступность ΙΝΤ131 в головном мозге и спинном мозге повышается в течение курса из 24 ч, так что составляет ~10% от уровня, обнаруживаемого в крови через 6 ч после введения, в то время как через 24 часа уровень ΙΝΤ131 в нервных тканях увеличивается до 25% от того, что обнаруживают в кровотоке (фиг. 3). Абсолютное количество ΙΝΤ131 в головном мозге и спинном мозге через 1 день после введения превышает 4 мкг/г сырой нервной ткани (см. табл. 1). Это представляет собой количество лекарственного средства, которого более, чем достаточно для насыщения доступных ΡΑΠΠγ рецепторов. Бее Ό.Η. с соавт., 8е1есйуе ΡΡΑΚγ модулятор ΙΝΤ131 погшай/ез тзиИп 51дпа1т§ ОеГесЮ апб птргосез Ъопе тазз ίη ШеБтбисеб оЪезе тюе, Ат. I. РЪузюЪ Епбосппо1. Ме1аЪ., 2012, Маг. 1, 302(5), Е552-560. Раздельные анализы головного и спинного мозга, которые вместе формируют центральную нервную систему, показывают сходное аккумулирование меченного ΙΝΤ131 в каждой анализируемой временной точке, что таким образом служит внутренним контролем в обоих анализах и истинном распределении лекарственного средства. Хронометрирование и высокие уровни соединения, обнаруживаемого в печени и кишечнике, скорее всего являются результатами известных путей метаболизма и экскреции ΙΝΤ131.

Как показано на фиг. 3 и в табл. 1, существует отставание в аккумулировании лекарственного средства в С8Р по отношению к головному и спинному мозгу между 6 и 24 ч. Это исследование объясняется известной биологией ГЭБ. Элюиты, имеющиеся в С8Р, аккумулируют при помощи активного транспорта лекарственного средства из хориоидного сплетения в СР8 относительно медленного процесса. Отсрочка аккумуляции ΙΝΤ131 в С8Р по сравнению с головным и спинным мозгом дополнительно поддерживает вывод о проникновении ΙΝΤ131 через гематоэнцефалический барьер.

Распределение ΙΝΤ131 в тканях через 1, 6 и 24 ч после введения

		мкг/г веса сырого вещества
	1 ч	6 ч	24 ч

Кровь	4,048	41,804	17,939
Головной мозг	0,569	5, 976	4, 646
СЗГ	0,292	2,862	5,298
Спинной мозг	0,478	4,814	4,306
Почка	7,732	32,851	15,429
Печень	24,393	140,84	36,36
Кишечник	19,711	222,98	34,456

Пример 3. Нейропротекция.

Кортикальная и субкортикальная атрофия серого вещества видна на всех стадиях РС, тем не менее, таламические потери последнее время проявляются как чувствительный и надежный маркер прогрессирования РС на ранних стадиях заболевания. Ожидается, что добавление ΙΝΤ131 в количестве 1 или 3 мг приведет к освобождению таламуса от дополнительной атрофии. ΙΝΤ131 тогда будет первым лекарственным средством, которое клинически демонстрирует противодействие атрофии серого вещества при РС.

В то время как это описание составлено со ссылками на типичные варианты осуществления, спе- 6 029216

циалисту в данной области техники следует понимать, что различные изменения могут быть сделаны, и эквиваленты могут заместить элементы без отхождения от объема изобретения. В дополнение, многие модификации могут быть сделаны для адаптации конкретной ситуации или материалу для идей здесь без отступления от исходного объема. Также в описании здесь раскрыты типичные варианты осуществления и, хотя можно применять конкретные термины, их применяют только в общей и описательной манере, если не установлено иное, без цели ограничить, таким образом не ограничивая объем формулы изобретения. Более того, специалисту в данной области техники будут ясно, что конкретные стадии способов, описанных здесь, можно проводить в альтернативном порядке, или что стадии можно комбинировать. Таким образом, предполагают, что прикрепленная

Claims

формула изобретения не ограничивается конкретным вариантом осуществления, раскрытым здесь.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения рецидивирующего и ремиттирующего рассеянного склероза (РРРС) у пациента при необходимости в таковом, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ лечения симптомов рецидивирующего и ремиттирующего рассеянного склероза (РРРС), включающий введение пациенту, при необходимости в таковом, соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ обеспечения нейропротекции пациенту с рецидивирующим и ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС), включающий введение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Способ лечения симптомов нейровоспаления, включающий введение пациенту с рецидивирующим и ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС) соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли.