CN109843292A - 治疗骨疾病的PPARγ激动剂 - Google Patents

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Abstract

用PPARγ激动剂治疗包括骨质疏松症或其症状在内的骨疾病的方法，所述PPARγ激动剂具体是称为INT131的式(I)化合物：

Description

治疗骨疾病的PPARγ激动剂
发明领域
本发明涉及治疗包括骨质流失(bone loss)和骨质疏松症在内的骨疾病的方法。
背景技术
骨质疏松症是一种导致骨质减弱和骨折风险增加的疾病。据报道，美国50岁以上的女性在其一生中有大约50％的几率骨折。骨质疏松症被认为在美国每年造成约150万例骨折，包括约700,000例脊柱骨折和约300,000例髋部骨折。根据梅奥诊所(Mayo Clinic)的说法，50岁以上髋关节骨折患者中约有25％在事故发生后一年内死亡。在第一次骨折后，骨质疏松症患者骨折的风险增加一倍。在第一次脊柱骨折后，骨质疏松个体第二椎骨破裂的风险增加约四倍。
骨质疏松症是老年人骨折的常见原因。由于人口老龄化，骨质疏松症和其他骨破坏性疾病是我们卫生系统的主要问题。原发性骨质疏松症治疗的重点是通过减少破骨细胞的形成和成熟来减少骨质破坏。骨质疏松症治疗包括雌激素替代疗法，给予双膦酸盐，选择性雌激素受体调节剂，降钙素和诸如地诺单抗的抗体。然而，这些疗法有时与不良反应有关，例如乳腺癌，颌骨坏死，高钙血症和高血压。
因此，需要新的骨质疏松症治疗方法。
INT131(也称为CHS-131)是一种新型的、首选的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的调节剂。PPARγ是属于类固醇/甲状腺/类视黄醇受体超家族的转录因子。迄今为止，PPARγ激动剂已成为肥胖症、糖尿病和血脂异常等疾病的治疗剂。
INT131在结构上与其他PPARγ激动剂不同。INT131缺乏罗格列酮和吡格列酮的TZD(格列酮)骨架。因此，INT131结合AF2(转录激活功能2)螺旋而不接触螺旋12。结果，INT131选择性地激活PPARγ功能。
PPARγ蛋白功能通过差异性辅因子/共抑制因子募集以配体依赖性、辅因子依赖性方式调节靶基因转录。由于这些复杂的组合化学机制和INT131的独特结构，PPARγ选择性激活的效果难以预测。例如，已经显示给予INT131的对象不存在TZD导致的不良事件。因此，INT131影响的转录激活不同于其他PPARγ激动剂。因此，其他PPARγ激动剂对患者的影响不能预测INT131的功效。
发明概述
现已发现PPARγ激动剂INT131(也称为CHS-131)可有效治疗骨质疏松症。
一方面，本发明提供了治疗骨质疏松症及其症状的方法。该方法通常包括给予有需要的对象治疗有效量的美国专利7,601,841中描述的化合物INT131。INT131在PPARγ激动剂中是独特的，因为它是数量非常有限的PPARγ途径的选择性激活剂。其中，INT131敏感途径是包括由激素脂联素调节的那些途径在内的代谢途径。
作为这种选择性激活的结果，给予患者INT131导致比其他PPARγ激动剂更少的副作用。例如，INT131在降低HbA1c水平方面与45mg吡格列酮同样有效，但服用INT131的对象比服用吡格列酮的对象经历更少的水肿、体重增加和血液稀释。参见DePaoli等人，Diabetes Care.2014年7月；37(7):1918-23。限制副作用是有利的，因为它有助于保持服用药物的对象的生活质量并且能够改善对象服用药物的顺应性。
具体说，本发明提供了一种治疗有需要的对象的骨质疏松症症状或其症状的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。
在一个实施方案中，式(I)化合物(即INT131)以苯磺酸盐的形式提供。
在一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约10mg，更优选约1至约4mg，甚至更优选约2至约3mg，最优选约3mg。
用于本发明方法的药物组合物可以每天两次，每天，每隔一天，每周三次，每周两次，每周，每隔一周，每月两次或每月给予所述对象。
优选地，本发明的方法导致对象中脂联素水平增加至少约30％，至少约68％，至少约175％或至少约200％。
附图说明
图1是给予INT131后脂联素水平的柱形图。
发明详述
具体说，已发现化合物(I)对骨质疏松症的治疗意外有效：
该化合物也称为INT131和CHS-131。
定义
术语“治疗”和“处理”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“治疗有效量”是指给予的化合物的量足以防止所治疗的病症或障碍的一种或多种症状发展或在一定程度上缓解。
术语“对象”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)，牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠等。在优选实施方式中，对象是人。
术语“药学上可接受的盐”意指包括根据本文所述化合物上发现的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可通过将这种化合物的中性形式接触足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)获得碱加成盐。药学上可接受碱加成盐的示例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似盐。当本发明所述的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将这种化合物的中性形式接触足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)获得酸加成盐。药学上可接受酸加成盐的示例包括：衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括如精氨酸等的氨基酸的盐，和如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(参见例如，Berge,S.M.等，“《药用盐》(Pharmaceutical Salts)”，Journal of Pharmaceutical Science，1977年，66，1-19)。本发明的某些特定化合物含有允许该化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
所述化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并以传统方式将母体化合物分离进行再生。所述化合物的母体形式在某些物理性质(例如，在极性溶剂中的溶解度)与多种盐形式不同，但其它情况下所述盐等同于用于本发明目的的化合物的母体形式。
除盐形式以外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下易于经历化学变化以提供本发明所述的化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生物化学方法在活体外环境中转化成本发明所述的化合物。例如，当放置在含有合适酶或化学试剂的透皮贴片贮器中时，前药可缓慢转化为本发明所述的化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。它们可以通过口服给药是生物可利用的，而母体药物则不是。与母体药物相比，前药在药理学组合物中的溶解度也可提高。本领域已知多种前药衍生物，例如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的一个实例(但不限于此)是作为酯(前药摂)给予的本发明的化合物，但随后代谢水解成羧酸，即活性实体。另外的实例包括本发明化合物的肽基衍生物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，应涵盖在本发明范围内。本发明的某些化合物可以多晶或无定形形式存在。通常，在本发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，并且旨在于在本发明的范围内。
某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物，非对映异构体，几何异构体和单独的异构体都包括在本发明的范围内。
本发明所述的化合物在组成该化合物的一个或多个原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素(例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C))进行放射性标记。无论是否有具有放射性，本发明所述的化合物的所有同位素变体均包括在本发明的范围内。
具体实施方式
现已发现调节PPARγ的已知化合物的新用途。具体地，已发现PPARγ激动剂，特别是INT131，可有效治疗骨质疏松症。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及在有需要的对象中治疗骨质疏松症或其症状的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的INT131或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。
在给予肥胖小鼠10mg/kg INT131的研究中，提示INT131可能是不影响2型糖尿病患者骨量的理想药物。Lee等人，选择性PPARγ调节剂INT131使胰岛素信号传导缺陷正常化并改善饮食诱导的肥胖小鼠的骨量，Am J Physiol Endocrinol Metab.2012 3月1日；302(5):E552-60。然而，尚未显示INT131可用于在人对象中治疗骨质疏松症，治疗骨质流失或增加骨骼生长。
不希望受限于具体理论，相信INT131(和其他PPARγ激动剂)能够增加脂联素水平，因此治疗骨质疏松症。现有技术关于脂联素在骨质疏松症中的作用相当矛盾。一方面，已经表明脂联素刺激骨形成和重塑并抑制骨吸收。Lubkowska等，脂联素作为绝经后妇女的骨质疏松症的生物标志物：争议(Adiponectin as a Biomarker of Osteoporosis inPostmenopausal Women:Controversies)，Hindawi Publishing Corporation,DiseaseMarkers,第2014卷,文章ID 975178,第2页。还显示脂联素可诱导成骨细胞增殖和分化。同上，第8页。然而，与此同时，有一些研究表明，肝脏中脂联素缺乏或脂联素过度表达的小鼠骨转换没有异常。同上，引用Shinoda等人，“脂联素通过自分泌/旁分泌和内分泌途径调节骨形成(Regulation of bone formation by adiponectin through autocrine/paracrine and endocrine pathways)”，Journal of Cellular Biochemistry,第99卷,第1期，第196-208页,2006。该文章的结论是，通过脂联素的药理学调节治疗骨质疏松症患者的潜在益处是有争议的，需要进一步研究。
还发现INT131促进间充质干细胞(MSC)分化并发育成成骨细胞-合成新骨的细胞。同时，INT131不会导致脂肪细胞增加。由于骨质疏松患者以及具有年龄依赖性骨质流失的人群中的骨质流失与骨髓中的脂肪组织增加相关，因此增加成骨细胞同时防止增加脂肪细胞(主要组成脂肪组织的细胞)是有利的。
给予INT131可使对象中的成骨细胞增加至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或至少约100％。
因此，INT131促进骨骼生长和骨骼愈合。这对于治疗骨质疏松症和其他需要骨骼生长的病症是有用的。女性最容易发生骨质流失，可能从INT131中获益匪浅。
INT131诱导的骨生长或骨愈合可以治疗具有各种疾病和病症的对象，这些疾病或病症包括但不限于骨质疏松症，骨折，低骨矿物质密度(BMD)，低钙饮食，吸烟和激素变化。激素变化可能与年龄有关，可能包括过量的甲状旁腺激素，低生长激素，女性(例如绝经后妇女和停止月经的女性，如运动员和厌食症患者)雌激素水平低，男性睾丸激素水平低。
另外，服用某些可导致骨质流失的药物的对象将受益于INT131诱导的骨生长或骨愈合。这些药物包括但不限于：化疗药物，含铝抗酸药(例如，和)，抗排斥/免疫抑制疗法(例如，环孢菌素和他克莫司)，肝素，髓袢利尿剂(例如，呋塞米和托拉塞米)，醋酸甲羟孕酮，甲氨蝶呤，合成糖皮质激素(例如，泼尼松，地塞米松)，乳腺癌药物(例如，芳香酶抑制剂阿那曲唑来曲唑和依西美坦)，雄激素阻断疗法，质子泵抑制剂(例如，和)，醋酸甲羟孕酮(Depo-Provera)，甲状腺替代疗法抗癫痫药物卡马西平(例如，和苯妥英)，用于治疗高血压的药物(可增加老年人跌倒和骨折的风险)，利尿剂(例如，呋塞米)，α肾上腺素能受体阻滞剂(例如，坦索罗辛)，对乙酰氨基酚(例如服用至少3年的时间)，麻醉药和阿片类药物(例如吗啡)和导致维生素D水平低的药物。
INT131的益处(即促进骨生长和治疗或预防骨质流失)是令人惊讶的，因为据报道噻唑烷二酮类如吡格列酮和罗格列酮会引起骨质流失。
因此，INT131可以治疗骨质疏松症是令人惊讶和出乎意料的。在一个实施方案中，INT131治疗男性和女性的骨质疏松症。在其他实施方案中，INT131治疗绝经后妇女的骨质疏松症。
此外，令人惊讶和出乎意料的是，INT131可以治疗骨质流失。另外令人惊讶和出乎意料的是INT131可以增加骨骼生长。
在一个实施方案中，INT131是苯磺酸盐的形式。
在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约10毫克，优选约0.5至约5毫克，更优选约1至约3毫克。在另一个实施方案中，治疗有效量为至少约0.5毫克，约1毫克，约2毫克，约3毫克，约4毫克，约5毫克，约6毫克，约7毫克，8毫克，约9毫克或约10毫克。
在另一个实施方案中，将包含治疗有效量的INT131的组合物以包括但不限于每天两次，每天一次，每隔一天，每周三次，每周两次，每周一次，每隔一周，每月两次，每月一次和每隔一月的间隔给予有需要的对象。
在一个实施方案中，与安慰剂或标准治疗相比，给予有需要的对象INT131降低了对象中骨折的发生率。在另一个实施方案中，骨折是椎骨骨折。
在一个实施方案中，给予有需要的对象INT131增加了对象的骨量。在另一个实施方案中，给予有需要的对象INT131增加了对象的骨矿物质密度。
在另一个实施方案中，将包含治疗有效量的INT131的组合物口服给予对象。在又一个实施方案中，该组合物与美国公开2013-0243865中公开的组合物基本相同，其公开内容明确地通过引用并入本文。
实施例
实施例1
在脂联素水平降低患者中NT131是有效的脂联素上调剂
方法
进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的为期24周的研究，其中测量了脂联素水平。该研究有2周的导入期，24周的双盲治疗期和2周的随访期。367名2型糖尿病(TD2)(即患者脂联素水平降低的疾病)的患者被随机分配每天接受0.5,1,2或3毫克的INT131苯磺酸盐，45毫克吡格列酮或安慰剂，为期24周。为了测量脂联素水平，在第0周，第2周，第6周，第12周和第24周抽取血液。
该研究的结果表明，与安慰剂相比，1,2和3毫克剂量的INT131导致HbA1c水平的统计学显著降低。此外，该研究表明，2毫克和3毫克剂量的INT131降低了HbA1c水平，至少与45毫克吡格列酮一致，其中，吡格列酮是FDA批准的TD2治疗药物。参见DePaoli等人，DiabetesCare 2014；37:1918–1923。因此，2毫克和3毫克剂量的INT131将有效治疗TD2。
脂联素结果
在基线(第0周)，平均脂联素水平为1.94微克/毫升(μg/mL)。基线和第24周的平均脂联素水平以及从基线(第0周)到第24周的脂联素水平的平均变化在下表1中显示。每组中测试样品的标准偏差列于(括号)中。治疗组的平均基线脂联素值相似。
表1：脂联素血清水平的变化
1毫克、2毫克和3毫克剂量的INT131与安慰剂治疗相比具有统计学显著性(p≤0.0109)。这表明用INT131治疗导致患有脂联素水平降低的疾病(例如TD2)的患者中脂联素水平的统计学显著增加。因此，INT131在治疗患有脂联素水平降低的疾病(例如骨质疏松症)的患者中具有治疗效果。
另外，0.5毫克、1毫克和3毫克剂量的INT131与45毫克吡格列酮的治疗相比具有统计学显著性(p≤0.0408)。因此，INT131对脂联素水平的剂量依赖性增加与吡格列酮导致的增加无关。
结论
评估治疗对血清脂联素的影响，使得能够更直接地比较INT131和45毫克吡格列酮作为选择性PPARγ调节剂的相对效力。使用LOCF(结果最后一次观察)，脂联素从基线到第24周的平均变化对于安慰剂组为0.05μg/mL，对于INT131 0.5mg组为0.56μg/mL，对于INT131 1mg组为1.28μg/mL，2mg组为3.27μg/mL，INT131 3mg组为3.83μg/mL，吡格列酮45mg组为2.96μg/mL。因此，以与HbA1c的作用定量不同的方式，其中INT131剂量大致相当于45mg吡格列酮的剂量在2mg至3mg之间，对于增加脂联素而言1mg至2mg的INT131剂量相当于吡格列酮45mg。
令人惊讶的是，给予2或3mg的INT131导致血清脂联素水平的上调比给予剂量至少大22倍的吡格列酮的上调更大。与其他也会增加脂联素水平的药物相比，少量的INT131在治疗脂联素水平降低的疾病中至少同样有效。
给予1、2或3mg INT131能够治疗患有脂联素水平降低的疾病的患者。
实施例2
INT131是健康对象中脂联素的有效上调剂
方法
进行了一项研究以确定INT131对血清脂联素水平的影响。随机选择30名健康对象，每天接受安慰剂，0.1mg INT131，1mg INT131或4mg INT131，持续14天。为了测量脂联素水平，在第1,4,8和14天抽取血液。
结果
从第1天到第14天，给予安慰剂和0.1mg INT131血清脂联素水平没有显著变化，进一步给予0.1mg INT131导致脂联素水平与安慰剂相比没有显著变化。参见图1。然而，给予1mg或4mg INT131导致血清脂联素水平相对于安慰剂的显著变化且从第1天到第14天有显著变化。因此，给予INT131能够上调健康个体中的脂联素。
实施例3
INT131激活骨骼重塑
方法
进行了一项研究以确定INT131对血清脂联素水平的影响。随机选择30名健康对象，每天接受安慰剂，0.1mg INT131，1mg INT131或4mg INT131，持续14天。为了测量脂联素水平，在第1,4,8和14天抽取血液。
结果
从第1天到第14天，给予安慰剂和0.1mg INT131没有显著影响。

Claims (19)

1.一种治疗有需要的对象的骨质疏松症的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。
2.一种治疗有需要的对象的骨质流失的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。
3.一种增加有需要的对象的骨生长的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。
4.一种治疗有需要的对象的骨质疏松症症状的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。
5.一种治疗有需要的对象的骨质流失症状的方法，包括给予所述对象包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，与不给予所述化合物时相比所述骨在更短的时间内愈合。
7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是苯磺酸盐的形式。
8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约0.1至约10毫克。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约1至约4毫克。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约2至约3毫克。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约3毫克。
12.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天两次，每天，每隔一天，每周三次，每周两次，每周，每隔一周，每月两次或每月给予所述对象。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象。
14.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象并且所述化合物的治疗有效量为约3毫克。
15.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法使得对象中的脂联素水平增加至少约30％，至少约68％，至少约175％，或至少约200％。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，增加至少约175％。
17.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法使得对象中成骨细胞增加。
18.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法不会导致脂肪细胞或脂肪组织的增加。
19.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法使得所述对象中成骨细胞增加而脂肪细胞或脂肪组织不增加。
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