KR20190064686A - 혈액 응고를 저해하는 화합물들의 살서제로서의 사용 - Google Patents

혈액 응고를 저해하는 화합물들의 살서제로서의 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 살서제로서 트롬빈 저해제, 트롬빈 수용체 길항제, 인자 Xa 저해제, PAI(플라스미노겐 활성화인자 저해제), P2Y12 ADP 수용체 길항제 또는 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제가 사용되는 사용, 방법 및 독물에 관한 것이다.

Description

혈액 응고를 저해하는 화합물들의 살서제로서의 사용{USE AS RODENTICIDES OF COMPOUNDS THAT INHIBIT BLOOD COAGULATION}
관련 특허들의 교차 참조
본 출원은 독일 특허청에 대하여 2014년 6월 11일에 출원된 독일특허 제 DE 10 2014 108 210.9호의 법의 이익과 우선권을 주장한다.
본 발명은 살서제(rodenticide)에 관한 것이다. 살서제는 트롬빈 저해제(thrombin inhibitor), 트롬빈 수용체 길항제(antagonist), 인자 Xa 저해제, 플라스미노겐 활성화인자(plasminogen activator)의 저해제, ADP 수용체 P2Y12의 길항제 또는 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제일 수 있다.
본 발명의 아래의, 배경 설명은 단지 독자가 이해하는데 도움을 주도록 제공되고 본 발명의 종래 기술을 설명하거나 도해하도록 의도되지 않는다.
야생 설치류는 재산과 식량 공급을 위하여, 항상 인간 건강에 심각한 문제점이 되어왔다. 파라오(pharaoh)들의 시대에서도 설치류에 대항하여 고양이들이 사용되었다. 쥐와 관련하여 거의 70가지 질병이 알려지며, 림프절 페스트(bubonic plague), 티푸스(typhus) 또는 바일 증후군(Weil's syndrome)과 같은 많은 것들이 인간에 전염될 수 있다. 농업에서 야생 설치류는 경제적 위협이다. 먹이 또는 식량의 소비뿐만 아니라, 무엇보다도 분립(fecal pellets)과 요소에 의한 오염은 경제적 손실들을 야기한다. 세계 식량 공급의 약 10%가 쥐들 또는 뒤들에 의해 소비되거나 또는 쥐들에 의해 손상으로 고통을 받는 것으로 추정된다. 또한, 구제역 또는 돼지 콜레라(swine fever)와 같은 가축의 질병들이 야생 설치류에 의해 전염된다. 게다가, 빌딩들과 장비의 손상들이 야기되는데, 그 이유는 야생 설치류가 또한 예를 들면 물 및 오수 라인들과 케이블들을 손상시킬 수 있기 때문이다.
단연코 야생 설치류를 방지하기 위한 가장 흔한 방법은 식품 미끼들의 사용이며 - 개별 경우들에서 심지어 저장고들 및/또는 설치류가 굴을 파는 지하가 소독된다. 식품 미끼들에 적합한 활성 제제들을 위한 특별한 요구조건들이 존재한다. 쥐들은 무리지어 살아가고, 독특한 사회적 행동 및 뛰어난 기억을 나타낸다. 젊은 수컷들은 스스로 식품 감정사들로서 제안하며, 나머지 쥐들은 그 이후를 기다린다. 만일 식품 감정사들이 독이 든 미끼를 섭취하였기 때문에 2일 내로 사망하면, 동종들은 더 이를 접촉하지 않을 것이다. 살서제로서 적합한 활성 제제는 따라서 식품 감정사의 동종이 상응하는 미끼의 소비로부터 방지되지 않도록 효과의 상응하게 지연된 발병을 나타낼 필요가 있다. 식품 미끼들을 위하여 오늘날 사용되는 살서제는 일반적으로 항응고제(anticoagulant)들인데 그 이유는 이전에 일반적으로 배치된 밀(wheat), 비소 화합물(arsenic compound),탄산 바륨(barium carbonate), 스트리크닌(strychnine) 및 백인(white phosphorus)에서 사용된 인화 아연(zinc phosphide)이 당분간 더 이상 살서제로서 허용되지 않기 때문이다.
그 동안에, 그러나 지속성 및/또는 생물축적에 더하여 항응고제들의 심각한 문제점들이 이미 50년대에 발견되었다. 초기에 와파린(warfarin) 및 쿠마테트라릴(coumatetralyl)과 같은 1세대 항응고제들만이 영향을 받은 후에, 또한 디페나쿰(difenacoum) 또는 브로마디올론(bromadiolone)과 같은 더 효과적인 2세대 항응고제들에 대한 저항성이 뒤에 관찰되었다. 반면에, 모든 쥐 균주의 40% 이상이 항응고제들에 대하여 저항성이다.
대안으로서 다른 활성 제제들을 사용하려는 시도는 지금까지 성공적이지 않았다. 따라서, 벤조케인(4-아미노벤조산 에틸 에테르), 국소마취제의 유도체들이 메트헤모글로빈(methaemoglobin)의 형성에 기인하여 야생 설치류를 방지하는데 문제가 될 수 있다. 메트헤모글로빈은 산소를 결합할 수 없으며 그것이 산소를 흡수하나 더 산소를 방출할 수 없다는 점에서 그것의 환경 내에서 헤모글로빈을 변경한다. 그러나 쥐들에서의 생체내(in vivo) 실험들은 예상되는 성공을 나타내지 않았다(Conole, D. 등, Bioorg. Med. Chem. (2014) 22: 2220-2235).
2013년 1월 1일 이래로 유럽 연합 내의 종래의 살서제의 분포는 생물체들에 무해한 것으로 예상되는 환경 내의 농도의 초과에 기인하여 더 허용되지 않는다. 그러나 대안의 부족에 기인하여, 자격자들에 의한 사용을 위한 지속적인 일시 승인이 존재한다.
따라서, 야생 설치류를 방지하기 위한 효과적인 방법을 위한 필요성이 존재한다.
본 발명은 야생 설치류를 방지하는 역할을 한다는 점에서 일반적으로 이해될 수 있다. 이를 위하여, 여기에 개시되는 활성 제제들의 사용을 기초로 하는, 적용들, 방법들 및 미끼들이 제공된다. 이런 경우에, 사용되는 활성 제제는 활성 제제의 효과의 개시가 야생 설치류의 행동에 조정된다는 점에서 미끼에서의 사용과 호환되도록 선택된다. 게다가, 사용되는 활성 제제는 일반적으로 현존하는 저항성들 및 새로운 저항성들들의 발생을 방지하도록 선택된다.
제1 양상에 따르면 살서제로서 트롬빈 저해제, 트롬빈 수용체의 항응고제, 인자 Xa 저해제, PAI(플라스미노겐 활성인자 저해제) 저해제 또는 혈소판 응집 저해제의 사용이 제공된다.
트롬빈 저해제는 일부 실시 예들에서 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜 수 있는 아래의 식의 화합물 또는 그 염, 수화물(hydrate) 또는 그것들의 전구약물(prodrug)이다.
Figure pat00001
이러한 식에서, R1은 수소, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알킬페닐, A1C(O)N(R4)R5 또는 A1C(O)OR4이다. A1은 C1 내지 C5 알킬렌이다. R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬, 페닐, 2-나프틸(naphthyl)이거나 또는 R1의 경우에 피롤리딘일(pyrrolidinyl) 혹은 그것들이 결합되는 질소 원자와 함께 A1C(O)N(R4)R5로서 피페리디닐(piperidinyl)이다. R2는 OH, OC(O)R6 또는 C(O)OR7이다. R6는 C1 내지 C6 알킬, 페닐 또는 모두 선택적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 2-나프틸이다. R7은 C1- 내지 C3-알킬-페닐, 페닐 또는 모두 선택적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 니트로 또는 할로겐이거나, 혹은 선택적으로 C1-6 알콕시, C1 내지 C6 아실옥시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C1 내지 C12 알킬이다. R3는 H 또는 C1 내지 C4 알킬이다.
일부 실시 예들에서 트롬빈 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜 수 있는 아래 식의 화합물 또는 그 염, 수화물 또는 그것들의 전구약물이다:
Figure pat00002
이러한 식에서 R24는 C1 내지 C6 알킬 또는 C3 내지 C7 사이클로알킬이다. Ar3은 선택적으로 불소(fluorine), 염소(chlorine) 또는 브롬(bromine) 원자, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), C1 내지 C3 알킬 또는 C1 내지 C3 알콕시 기로 치환되는 페닐렌 또는 나프틸렌 기, 또는 임의로 C1 내지 C3 알킬 기를 갖는 탄소 골격으로 치환되는 트리에닐렌(trienylene), 트리아조릴렌(triazolylene), 피리디닐렌(piridinylene), 피리미딜렌(pyrimidylene), 피라지닐렌(pyrazinylene) 또는 피리다지닐렌(pyridazinylene) 기이다. Ar4는 불소 원자로 치환될 수 있는 페닐 또는 2-피리디닐 기이다. R25는 (a) 카르복시(carboxy), C1 내지 C6 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl), 메틸설포닐아미노카르보닐(methylsulfonicaminocarbonyl) 또는 1H-테트라졸(tetrasol)-5-일(yl) 기로 치환될 수 있는 C1 내지 C3 알킬 기, 또는 (b) 히드록시(hydroxy), 벤질옥시, 카르복시-C1-3-알킬아미노, C1- 내지 C3-알콕시카르보닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-3-알킬)-카르복시-C1-3-알킬아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알콕시카르보닐-C1-3-알킬아미노 기로 치환될 수 있는 C2-3 알킬 기이며, 위에 언급된 기들에서 질소 원자에 인접하게 배치되는 α 탄소 원자는 치환되지 않을 수 있다. E는 시아노(cyano) 또는 R26NH-C(=NH) 기이며, R26은 수소 원자, 히드록시 기, C1 내지 C3 알킬 기 또는 생체내 분열성 잔기(국제특허 제 WO 1998/37075호 참조)이다.
일부 실시 예들에서 트롬빈 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜 수 있는 아래 식의 화합물 또는 그 염, 수화물 또는 그것들의 전구약물이다:
Figure pat00003
이러한 식에서, Ar은 그중에서도, 페닐, 퀴놀리닐(quinolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐, 나프틸, 나프토퀴논(naphtjoquinone) 또는 인단(indane)일 수 있다. R8은 아래 식의 잔기일 수 있다(미국특허 제 US 4,101,653호 참조):
Figure pat00004
이러한 식에서, R9은 그중에서도, H, C1 내지 C10 알킬, C6 내지 C10 아릴(아릴), C7 내지 C12 아랄킬(arakyl) 또는 5-인다닐(indanyl)이다. R10은 C1 내지 C5 알킬 또는 알콕시이다.
일부 실시 예들에서 트롬빈 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜 수 있는 아래 식의 화합물 또는 그 염, 수화물 또는 그것들의 전구약물이다:
Figure pat00005
이러한 식에서, R41은 수소일 수 있거나 또는 R42와 함께 C3 내지 C8 탄소 고리를 형성할 수 있다. R42는 할로겐, CF3, C1 내지 C6 알킬일 수 있거나 또는 R43과 함께 C3 내지 C8 탄소 고리를 형성하거나 또는 R41과 함께 C3 내지 C8 탄소 고리를 형성할 수 있다. R44는 헤테로사이클, -(CR45R46)2 NH 또는 -(CR45R46)NH2이며, R45 및 R46은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬, -CH2F, -CHF2, CF3 또는 -CH2OH이다. Q는 C(탄소) 또는 Si(실리콘)이다.
일부 실시 예들에서 트롬빈 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜 수 있는 아래 식의 화합물 또는 그 염, 수화물 또는 그것들의 전구약물이다:
Figure pat00006
본 식에서, R43, R44, R47 및 R48 그리고 m은 국제특허출원 제 WO 2014/028318호에 개시되고 아래에 정의되는 것과 같다.
트롬빈 저해제 길항제의 길항제는 일반적으로 트롬빈 수용체 PAR-1의 길항제이다. 일부 실시 예들에서 트롬빈 수용체 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜 수 있는 아래 식의 화합물 또는 그 염, 수화물 또는 그것들의 전구약물이다:
Figure pat00007
이러한 식에서, Ar2는 페닐 또는 모르폴리노(morpholino) 기이며, 페닐 기는 모르폴리노 기, 피페라지닐 기 또는 피로디닐 기로 치환될 수 있다. 여기서, 일반적으로 여기에 포함되는 Ar2 및/또는 페닐 기는 유럽특허 제 EP1813282 호에 개시된 것과 같이 치환될 수 있다. 위의 식의 X1은 H 또는 할로겐일 수 있다. R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 메톡시 또는 에톡시일 수 있다.
일부 실시 예들에서 트롬빈 수용체 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜 수 있는 아래 식의 화합물 또는 그 염, 수화물 또는 그것들의 전구약물이다:
Figure pat00008
이러한 식에서 Het1은 1 내지 9 탄소 원자 및 N, O 또는 S 1 내지 4개를 포함하는 5 내지 10 원자의 모노 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 기이다. B1은 (CH2)n1, 시스(cis)- 또는 트랜스-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 또는 (CH2)n2C=C(CH2)n3이며, n1은 0 내지 5이고 n2 및 n3는 각각 독립적으로 0 내지 2이다. R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬 또는 할로겐이다. R20은 H, C1 내지 C3-8 사이클로알킬, -NHC(O)OR21, -NHC(O)R21 또는 미국특허 제 US 2003/216437호에서 지정되는 또 다른 기이다. 여기서, R21은 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬-OH, C1 내지 C6 알콕시 또는 미국특허 제 US 2003/215437호에서 지정된 또 다른 기와 같은 기이다.
일부 실시 예들에서 트롬빈 수용체 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜 수 있는 아래 식의 화합물 또는 그 염, 수화물 또는 그것들의 전구약물이다:
Figure pat00009
이러한 식에서 Het2는 1 내지 13 탄소 원자 및 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 14 원자의 모노 또는 바이사이클릭 헤테로 방향족 기이다. B2는 (CH2)n2, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2NR13-, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-,
Figure pat00010
, 시스- 또는 트랜스-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n2 또는
Figure pat00011
이며, n1 내지 n3은 위에 정의된 것과 같다. R13은 H, C1 내지 C6 알킬, 페닐, C3 내지 C7 사이클로알킬, (C3 내지 C7 사이클로알킬)-(C1 내지 C6 알킬), (C1 내지 C6 알콕시)-(C1 내지 C6 알킬), 히드록시-(C1 내지 C6 알킬) 및 아미노-(C1 내지 C6 알킬)이다. R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬 또는 할로겐이다. 이러한 식의 R22 및 R23은 각각 독립적으로 H, R16C1 - 10알킬, R16C2 - 10알케닐, R16C2 -10 알키닐, 헤테로사이클로알킬, R16아릴, (R17아릴)-(C1- 8알킬), -OH, -OC(O)-R18, CO(O)R19, -C(O)-R18, -C(O)N-R18R19, -N-R18R19 또는 국제특허 제 WO 01/96330호에서 지정된 또 다른 그룹이다. 여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH 또는 국제특허 제 WO 01/96330호에서 지정된 또 다른 그룹이며, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1 내지 C10 알킬 또는 국제특허 제 WO 01/96330호에서 지정된 또 다른 그룹이다.
일부 실시 예들에서 트롬빈 수용체 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜 수 있는 아래 식의 화합물 또는 그 염, 수화물 또는 그것들의 전구약물이다:
Figure pat00012
이러한 식에서, B, R49, R50, R51 및 R52는 유럽특허출원 제 EP 1867331호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 인자 Xa의 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00013
이러한 식에서 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34는 국제특허출원 제 WO 01/47919호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 인자 Xa의 저해제는 아래의 공식의 옥사졸리디논(oxazolidinone) 화합물 또는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00014
이러한 식에서 사이클 A는 0 내지 2개의 기 R33a로 치환되는 C3 내지 C10 탄소 고리 또는, 탄소 원자들 및 1 내지 헤테로원자로 구성되고 0 내지 2개의 R33a로 치환되는 5- 내지 12-원자 헤테로사이클이다. 5- 내지 12-원자 헤테로사이클의 각각의 헤테로원자들은 N, O 또는 S이다. 축합 고리(fused ring)들의 경우에 P 및 M P는 5-, 6-, 또는 7원 탄소 고리 또는 탄소 원자들 및 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 5-, 6-, 또는 7원 헤테로사이클이다. 5-, 6-, 또는 7원 헤테로사이클의 헤테로원자들은 N, O 또는 S이다. 고리(P)는 0 내지 3개의 R34a 및 0 내지 2개의 카르보닐 기로 치환되고 사이클 내에 0 내지 3 이중 결합을 포함한다. 일부 실시 예들에서 사이클 A는 파라-페닐렌 잔기이다.
여기서, R33a는 예를 들면, H, -OH, F, Cl, Br, I, C1 내지 C4 알킬, C1 내지C4 알콕시, CF3, CF2CF3, 0CN, 니트로 아미노 또는 아미도이다(또한 미국특허 제2003/191115호 또는 국제특허 제 WO 03/026652호 참조). R34a는 예를 들면, H, -(CH2)-R35, -(CH(CH3))-R35, -(C(CH3)2)r-R35, 알콕시, 티오알킬 또는 아미노이며, R34a는 N-할로, N-S-, 또는 N-CN- 결합을 형성하지 않을 것이고 r은 숫자들 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 중의 하나이다. R35는 그중에서도, H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, CF3, 아미노, 아미도, 카르복시, 설폭시 또는 카르보닐일 수 있다. R36은 그중에서도, H, CH(CH2OH)2, CH(CH2OCH3)2, CH(CH2OCH2CH3)2, CH(CH2OCH2CH2CH3)2, CH(CH2OCH2CH2CH3)2, 카르보닐, 아미도, 설폭시 또는 설파미도(sulfamido)일 수 있다(또한 미국특허 제2003/191115gh 또는 국제특허 제 WO 03/026652호 참조).
M은 3- 내지 10으로 이루어진 탄소고리 또는 탄소 원자 및 1 내지 3 헤테로원자로 구성되는 4- 내지 10원 헤테로사이클이다. 4- 내지 10원 헤테로사이클의 헤테로원자들은 N, O 또는 S이다. 고리(M)는 0 내지 3개의 R34 및 0 내지 2개의 카르보닐 기로 치환되고 사이클 내에 0 내지 3 이중 결합을 포함한다. 사이클 G1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다조닐이다. 사이클 G2는 0 내지 2개의 C=C 이중 결합을 포함하는 4- 내지 8원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 고리이다. 일부 실시 예들에서 사이클 G2는 2-옥소-1-피페리디닐 잔기이다. 일부 실시 예들에서 사이클 G2는 2-옥소-1-피페라지닐 잔기이다. 일부 실시 예들에서 사이클 G2는 2-옥소-테트라히드로-1-(2H)-피리미디닐 잔기이다. 일부 실시 예들에서 사이클 G2는 2-옥소-1-피페리디닐 잔기이다. R37 및 R137은 각각 독립적으로 H, -OH, F, Cl, I, CN, C1 내지 C4 알킬, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CGH3, O(CH3)2, OCF3 또는 아미노이다.
일부 실시 예들에서 인자 Xa의 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00015
이러한 식에서 Q1은 포화 도는 불포화 5- 또는 6-원 탄화수소 고리, 포화 또는 불포화 5- 내지 7로 이루어진 헤테로사이클릭 기, 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 탄화수소 기 혹은 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 헤테로사이클릭 기이다. 일부 실시 예들에서 Q1은 5-메틸-6,7-디히드로-4H-[1,3]티아졸[5,4-c]피리딘 잔기이다. X2는 산소 또는 황 원자이다. B10은 N 또는 CH2일 수 있다. R38은 H, OH, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, CN, 아미노, 아미노알킬, 아실, 아실아미노 알킬을 포함하는 아실아미노, 카르바모일, 아릴 또는 아랄킬일 수 있다(유럽특허 제 EP 2343290호 참조). R39 및 R40은 각각 독립적으로 H, OH, 알킬 기 또는 알콕시 기이다. Q4는 치환될 수 있는, 아릴 기, 아릴알케닐 기, 아릴알키닐 기, 헤테로아릴 기, 헤테로아릴알케닐 기, 아릴케닐 기, 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 탄화수소 기 혹은 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 헤테로사이클릭 기이다. T1은 카르보닐 기, 설포닐 기, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(O=O)-NH-, -C(=O)-C(=O)-N(알킬)-, -C(=O)-(C1 내지 C5 알킬렌)-N(알킬), -C(=O)-(C1 내지 C5 알킬렌)-NH-, -C(=O)-(C1 내지 C5 알킬렌)-C(=O)- 또는 -C(=O)-BN=N-일 수 있다.
일부 실시 예들에서 인자 Xa의 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00016
이러한 식에서 Q3는 그중에서도, 다음의 기들 중 하나일 수 있다(국제특허 제 WO 01/64642호 및 WO 01/64643호 참조):
Figure pat00017
R59는 H, F, Cl 또는 Br이다. R61, R62 및 R63은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, NMe, NO2, OH, OMe, NH2, NHAc, NHSO2Me, CH2OH 및 CH2NH2이다. R64는 F, Cl, Br, Me, OH 또는 OMe이다.
일부 실시 예들에서 인자 Xa의 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00018
이러한 식에서 고리 E는 벤젠 고리 혹은 N, S 또는 O일 수 있는 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리이다. X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)-NH-, C(=O)-N(C1 내지 C6 알킬)-, -NH-CH2- 또는 -N-(C1 내지 C6 알킬)-CH2-이다. R65는 할로겐, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시이다. R66 및 R67은 각각 독립적으로, H, 할로겐, CN, NH-SO2-(C1 내지 C6 알킬), -NH-CO-(C1 내지 C6 알킬), -CO-(C1 내지 C6 알킬), -CO-(C1 내지 C6 알콕시), -C(O)NH2, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시 또는 S-(C1 내지 C6 알킬)이다. R68은 H, SO3H 또는 당 잔기이다. 고리 G는 피페리딘 고리 또는 다음 식의 그룹으로 치환되는 벤젠 고리이다:
Figure pat00019
여기서 R69는 H, C1 내지 C6 알킬, -SO2-(C1 내지 C6 알킬) 혹은 N, S 또는 O일 수 있는 1 내지 4 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다.
일부 실시 예들에서 인자 Xa의 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00020
이러한 식에서 R70 내지 R75 및 R52는 국제특허출원 제 WO 97/241128호에서 지정되고 아래에 정의되는 것과 같다.
일부 실시 예들에서 인자 Xa의 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00021
이러한 식에서 X3, B3 및 R78은 국제특허출원 제 WO 97/241128호에서 지정되고 아래에 정의되는 것과 같다.
일부 실시 예들에서 인자 Xa의 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다
Figure pat00022
이러한 식에서 B4 및 79 내지 R81은 국제특허출원 제 WO 97/241128호에서 지정되고 아래에 정의되는 것과 같다.
일부 실시 예들에서 인자 Xa의 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00023
1
이러한 식에서 R86은 수소 또는 불소이다.
PAI 저해제는 PAI-1 저해제 PAI일 수 있다. 이는 일부 실시 예들에서 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00024
이러한 식에서 B5, X6, R87 및 R88은 유럽특허출원 제 EP 2607348호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
Figure pat00025
일부 실시 예들에서 PAI 저해제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00026
이러한 식에서 X7, Z1 및 R98은 영국특허출원 제 GB 2372986호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
트롬보사이트 응집 저해제는 ADP 수용체 P2Y12의 길항제 또는 GPⅡb/Ⅲ3 수룡체의 길항제일 수 있다. 일부 실시 예들에서 ADP 수용체 P2Y12의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00027
이러한 식에서 Y1 및 R97은 미국특허 제 US 4529596호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 ADP 수용체 P2Y12의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00028
이러한 식에서 Y2, R102 및 R103은 미국특허 제 US 5288726호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 ADP 수용체 P2Y12의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00029
이러한 식에서 X6, X9 및 R104 내지 R107은 국제특허출원 제 WO 2008/054796호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 ADP 수용체 P2Y12의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00030
이러한 식에서 R106 및 R109는 국제특허출원 제 WO 2008/054795호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 ADP 수용체 P2Y12의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00031
이러한 식에서 R110 내지 R112는 국제특허출원 제 WO 2000/34283호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 ADP 수용체 P2Y12의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00032
이러한 식에서 X10, Z2, A1, B6, B7, Q5, 및 R113 내지 R118은 국제특허출원 제 WO 2008/128647호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 ADP 수용체 P2Y12의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00033
이러한 식에서 E, A2, B8, B9 및 R119 내지 R131은 국제특허출원 제 WO 2008/155022호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 ADP 수용체 P2Y12의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00034
이러한 식에서, Y3, Z3, Z4 및 R104는 국제특허출원 제 WO 2010/122504호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00035
이러한 식에서, Y4, Y5, X11, X12, K', AA4 및 n4 내지 n7은 국제특허출원 제 WO 90/15620호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00036
이러한 식에서, Y6는
Figure pat00037
또는
Figure pat00038
이다. 변수 q는 정수 2 및 3의 하나이고 q'은 0부터 4까지의 정수이다. R138은 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C8 알콕시, C1 내지 C8 알콕시카르보닐, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬 및 아릴이다. R139는 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 알콕시카르보닐옥시알킬, C3 내지 C6 사이클로알킬 또는 아릴이다.
일부 실시 예들에서 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00039
이러한 식에서 Z6, R139 및 R140은 국제특허출원 제 WO 95/14683호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00040
이러한 식에서 Q6, m, m', m", Z13, Z15, R142, R143, R144 및 R145는 국제특허출원 제 WO 93/149046호에서 지정되고 아래에 정의된 것과 같다.
일부 실시 예들에서 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00041
이러한 식에서 Q6는 헤테로원자들로서 1 또는 2 N-원자를 갖는 6원 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 변수 m'"은 2부터 6까지의 정수이다. Z15는 CO-NH 또는 NH-CO일 수 있다. R146은 아릴, C1 내지 C10 알킬 또는 C4 내지 C10 아랄킬이다.
일부 실시 예들에서 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제는 쥐와 같은 선택된 설치류에 견딜만한 아래의 식의 화합물 또는 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00042
이러한 식에서 Z6 및 Z7 중의 하나는 CH이고 나머지는 CH, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C8 알콕시 또는 N이다. Z8은 C1- 내지 C8-알킬-N 또는 C1- 내지 C8-알콕시-(C1 내지 C8 알킬)-N이다. Z9는 H 또는 선택적으로 OH, SH, CONH2, CONH-C1-8-알킬, C1 내지 C8 알킬티오, 아릴, NH2, NH-(C1-8 알킬), N(C1-8 알킬(C1-8 알킬) 또는 O-(C1-8 알킬)로 치환되는 C1 내지 C8 알킬, 이다.
Z10은 O, CH2, NH, acyl-N 또는 C1-8-알킬-OC(O)N이다. Z11 및 Z12은 H, C1 내지 C8 알킬, OH, C1 내지 C8 알콕시, C1-8-알콕시-C1-8-알킬, 카르복시-C1-8-알킬, P(O)(O-C1-8-알킬)2, C(O)O-C1-8-알킬, OC(O)-C1-8-알킬, OC(O)O-C1-8-알킬 또는 C(O)S-C1-8-알킬이며, Z11 및 Z12 중 적어도 하나는 H(수소)이거나 또는 그것들이 결합되는 N 원자들과 함께 Z11 및 Z12은 (5,5-디메틸 또는 5-옥소)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일 기이다. Z16는 N 원자를 통해 케토 기에 결합되는 1,4-피페리디닐렌(piperidinylene) 또는 임의로 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C6 알콕시, OCH2COOH 또는 OCH2COO- (C1-8 알킬)로 치환되는 1,4-페닐렌이다. R141는 NH2, NH-(C1-8 알킬), NH-(C1-8 알킬)COOH, NH-(C1-8 알킬)-COO-C1-8 알킬, C1 내지 C8 알콕시 또는 C1 내지 C8 알케닐옥시이다.
제2 양상에 따르면 살서제로서 제1 양상에 따른 두 가지 이상의 활성 제제가 제공된다. 제2 양상에 따른 사용의 조합은 제1 양상에 따라 사용되는 두 가지 이상의 활성 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 제1 양상에 따라 사용되는 두 가지 이상의 활성 제제로 구성된다.
일부 실시 예들에서 제2 양상의 사용의 조합은 트롬빈 저해제 및 트롬빈 저해제 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 저해제 및 트롬빈 저해제 길항제의 조합으로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 트롬빈 저해제 및 인자 Xa 저해제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 저해제 및 인자 Xa 저해제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 트롬빈 저해제 및 PAI 저해제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 저해제 및 PAI 저해제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 트롬빈 저해제 및 P2Y12 수용체의 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 저해제 및 P2Y12 수용체의 길항제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 트롬빈 저해제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 저해제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제로 구성된다.
일부 실시 예들에서 사용되는 조합은 트롬빈 수용체 길항제 및 인자 Xa 저해제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 수용체 길항제 및 인자 Xa 저해제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 트롬빈 수용체 길항제 및 PAI 저해제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 수용체 길항제 및 PAI 저해제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 트롬빈 수용체 길항제 및 P2Y12 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 수용체 길항제 및 P2Y12 수용체 길항제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 트롬빈 수용체 길항제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 수용체 길항제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제로 구성된다.
일부 실시 예들에서, 사용의 조합은 인자 Xa 저해제 및 PAI 저해제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 인자 Xa 저해제 및 PAI 저해제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 트롬빈 수용체 길항제 및 PAI 저해제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 수용체 길항제 및 PAI 저해제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 트롬빈 수용체 길항제 및 P2Y12 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 수용체 길항제 및 P2Y12 수용체 길항제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 트롬빈 수용체 길항제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 트롬빈 수용체 길항제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제로 구성된다.
일부 실시 예들에서, 사용의 조합은 인자 Xa 저해제 및 PAI 저해제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 인자 Xa 저해제 및 PAI 저해제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 인자 Xa 저해제 및 P2Y12 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 인자 Xa 저해제 및 P2Y12 수용체 길항제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 인자 Xa 저해제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 인자 Xa 저해제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 PAI-저해제 및 ADP 수용체 P2Y12의 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 PAI-저해제 및 ADP 수용체 P2Y12의 길항제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 PAI 저해제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 PAI 저해제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제로 구성된다. 일부 실시 예들에서 조합은 ADP 수용체 P2Y12의 길항제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시 예들에서 조합은 실질적으로 ADP 수용체 P2Y12의 길항제 및 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제로 구성된다.
제3 양상에 따르면 살서제로서 조성물의 사용이 제공된다. 조성물은 제1 양상에 따른 활성 제제 및 설치류에 견딜만한 캐리어를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 제2 양상에 따른 조합 및 설치류에 견딜만한 캐리어를 포함한다.
제4 양상에 따르면 유해한 설치류 미끼가 제공된다. 유해한 설치류 미끼는 뉴해 설치류를 방지하도록 사용된다. 유해 설치류 미끼는 또한 유해 설치류의 증산(manifestation)을 제어하도록 사용된다. 유해 설치류 미끼는 여기에 개시된 하나 이상의 활성 제제를 포함한다. 그러한 유해 설치류 미끼는 일반적으로 트롬빈 저해제들, 트롬빈 수용체 길항제들, 인자 Xa 저해제들, PAI 저해제들, ADP 수용체 P2T12의 길항제들 및/또는 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제들의 군들로부터 하나 이상의 화합물을 포함한다. 유해 설치류 미끼는 여기에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 유해 설치류 미끼는 제2 양상에 따른 조성물을 포함할 수 있다.
제5 양상에 따르면 본 발명은 유해 설치류를 방지하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은 여기에 개시된 활성 제제의 유효량의 유해 설치류로의 공급을 포함한다. 일부 실시 예들에서 유해 설치류에 제2 양상에 따른 조성물의 유효량이 공급된다. 이러한 방법은 제3 양상에 따른 유해 설치류 미끼의 적용을 포함할 수 있다. 이러한 방법은 설치류의 증산을 제어하기 위한 방법일 수 있다.
본 발명의 살서제는 야생 설치류를 방지하는 효과가 뛰어나다. 본 발명의 활성 제제는 일반적으로 현존하는 저항성들 및 새로운 저항성들들의 발생을 방지한다.
이전에 설명된 요약은 한정적이지 않으며 조성물들, 적용들 및 방법들의 다른 특징들과 정점들은 아래의 상세한 설명 및 청구항들로부터 자명해질 것이다.
달리 설명되지 않거나 또는 문맥으로부터 또 다른 의미가 자명하지 않으면, 설명 및 청구항들을 포함하는 본 발명에서 아래의 용어들 및 표현들은 아래에 제시된 의미를 갖는다.
맥락에 의존하여 본 발명에서 사용되는 것과 같은 용어 "지방족(alphatic)"은 전체로서 화학 그룹 및 화학적 화합물 모두와 관련될 수 있다. 용어는 달리 설명되지 않으면, 포화되거나 혹은 단일 또는 고도 불포화될 수 있고 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 직선 또는 분지형 탄화수소 사슬의 존재를 의미한다. 헤테로원자들은 N, O, S, Se 또는 Si와 같은 탄소 원자들 이외의 원자들이다. 불포화 지방족 계열은 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합, 즉 알켄 및/또는 알킨 기들을 포함한다. 탄화수소 사슬의 분지들은 선형 사슬들분만 아니라 비-선형 사이클릭 원소들을 포함할 수 있다. 달리 설명되지 않으면, 탄화수소 사슬은 어떠한 원하는 길이일 수 있고 어떠한 원하는 수의 분지를 포함할 수 있다. 일반적인 실시 예들에서, 탄화수소 골격은 약 20 원자 원자, 예를 들면 1 내지 약 15 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시 예들에서 탄화수소 골격은 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기들의 예들은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 부틸(butyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl, capryl), 노닐(nonyl, pelargonyl), 데실(decyl, caprine), 도데실(dodecyl, lauryl),테트라데실(tetradecyl, myristyl), 헥사데실(hexadecyl, cetyl), 이러한 기들의 n-이소머들, 이소프로필(isopropyl), 이소부틸(isobutyl), 이소펜틸(isopentyl), 이차(sec)-부틸, tert-부틸, 네오펜틸(neopentyl) 또는 3,3-디메틸부틸이다.
용어 "사이클로지방족(cycloaliphatic)"은 알리사이클릭(alicytclic)과 동등하고 당리 설명되지 않는 한, 비-방향족 사이클릭 화학 구조, 일반적으로 사이클릭 탄화수소 잔기와 관련된다. 그러한 고리(ring) 구조는 포화될 수 있다. 그러한 고리구조는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 이러한 사이클릭 구조는 데칼린(decalin)과 같이 축합될 수 있는 다중 폐쇄 고리를 포함할 수 있다. 사이클로지방족 기 및 사이클로지방족 분자는 하나 이상의 비-방향족 고리, 사슬 원소 또는 기능 기로 치환될 수 있다. 만일 사이클로지방족 구조가 방향족으로 치환되면 이러한 기 또는 분자는 또한 아릴알리사이클릭(artlalicyclic)으로 언급될 것이다. 달리 설명되지 않는 한, 고리 내의 사이클로지방족 탄화수소 유닛의 골격은 어떠한 수의 비-방향족 사이클릭 또는 사슬 원소들을 포함할 수 있다. 사이클로지방족 탄화수소 유닛의 골격은 고리 내에 3, 4, 5, 6 또는 7개의 골격 원자를 포함한다. 그러한 유닛들의 도해 예들은 사이클로펜틸(cyclopentyl),사이클로헥실( cyclohexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl) 또는 사이클로옥틸(cyclooctyl)이다. 사이클로지방족 탄화수소 유닛은 게다가 골격 및 측사슬 내에서와 같은 치환기들 내 모두에서 헤테로원자들 또는 사이클릭 치환기를 포함할 수 있다. 그러한 헤테로원자들의 예들은 N, O, S, Se 또는 Si이다.
본 발명에서 사용되는 것과 같이 용어 "방향족"은 완전한 분자로서 그리고 화학 기 또는 잔기로서, 평면 사이클릭 탄화수소 유닛과 관련된다. 방향족 탄화수소 유닛은 복합(conjugated) 이중 결합을 특징으로 한다. 방향족 유닛은 단일 고리 또는 복수의 축합되거나 또는 공유로 결합된 고리를 포함할 수 있으며, 상응하는 유닛들의 도해 예들은 사이클로펜타(cylcopenta)-디에닐(dienyl), 페닐, 나프탈레닐(napthalenyl), [10]이눌레닐(annulenyl)-(1,3,5,7,9-사이클로데카펜타에닐(cyclodecapentaenyl), [12]아눌레닐, [8]아눌레닐, 펜탈렌(phenalene, 페리나프텐(perinaphthen)), 1,9-디히드로피렌 또는 크리센(1,2-벤조페난트넨(benzophenanthrene))이다. 단일 방향족 고리는 일반적으로 5, 6, 7 또는 8개의 골격 원자를 갖는다. 방향족 유닛은 작용 기들 또는 지방족 기들과 같은 치환기들을 포함할 수 있다. 용어 "방향족"은 또한 벤질 유닛과 같은 "아랄킬(aralkyl)"을 포함한다. 방향족 탄롸수소 유닛은 게다가 골격 내에 그리고 측 사슬과 같은 치환기들 내에 헤테로원자들을 포함할 수 있다. 그러한 헤테로원자들의 예들은 N, O, S 또는 Se이다. 헤테로방향족 탄화수소 유닛들의 예들은 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 나프틸(naphthyl), 나프토푸라닐(naphthofuranyl), 안트라티오페닐(anthrathiophenyl), 피리디닐(pyridinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 퀴노리닐(quinolinyl), 나프토퀴노리닐(naphthoquinolinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 인돌릴(indolyl), 벤신돌릴(benzindolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥소니닐(oxoninyl), 옥세피닐(oxepinyl), 벤족세피닐(benzoxepinyl), 아제피닐(azepinyl), 티오피닐(thiepinyl), 살레네피닐(selenepinyl), 티오니닐(thioninyl), 아제시닐(azecinyl, 아자사이클로데카펜타에닐(azacyclodecapentaenyl)), 디아제시닐(diazecinyl), 아자사이클로데카-1,3,5,7,9,11-헥사엔-5,9-디일, 아조지닐(azozinyl), 디아조시닐(diazocinyl), 벤자조시닐(benzazocinyl), 아제시닐(azecinyl), 아자운데시닐(azaundecinyl), 티아[11아눌레닐, 옥사사이클로-트리데카-2,4,6,8,10,12-헥사에닐 또는 트리아자안트라세닐(triazaanthracenyl) 유닛들이다.
용어 "아릴지방족"은 하나 이상의 방향족 유닛 및 하나 이상의 지방족 유닛을 포함하는 탄화수소 유닛들과 관련되고, 하나 이상의 방향족 유닛은 하나 이상의 지방족 유닛에 결합된다. 일부 실시 예들에서, 탄화수소 골격은 아릴방향족 유닛 내의 방향족 고리 내에 5, 6, 7 또는 8개의 탄화수소 골격을 포함한다. 아릴방향족 유닛들의 예들은 1-에틸-나프탈렌, 1,1'-메틸렌-비스벤젠, 9-이소프로필안트라센, 1,2,3-트리메틸-벤젠, 4-페닐-2-부텐-1-올, 7-클로로-3-(1-메틸에틸)-퀴놀린, 3-헵틸-푸란, 6-[2-(2,5-디에틸-페닐)에틸]-4-에틸-쿠나졸린 또는 7,8-디부틸-5,6-디에틸-이소퀴놀린이다.
본 발명에서 사용되는 것과 같이 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 예방 또는 방지적 측정들 및 치료 효과를 개발하는 측정 모두와 관련된다. "치료하는" 또는 "치료(treatment)"는 예를 들면, 대상의 생물체 내의 병적 상태를 포함하는, 비정상의 예방, 둔화, 감소 또는 적어도 부분적으로 완화 또는 취소를 언급한다. 용어 "비정상 상태"는 일반적으로 상응하는 생물체의 일반적인 기능과 다른 생물체 내의 세포, 기관 또는 조직의 기능을 언급한다. 비정상 상태는 예를 들면, 변경된 세포 증식, 세포 분화 또는 세포의 생존과 관련될 수 있다. 그러한 필요 치료는 질병 및/또는 장애에 의해 이미 영향을 받은 대상들뿐만 아니라 질병 및/또는 장애가 발생하기 쉬운 대상들 또는 질병/장애의 발생이 방지되는 대상들을 포함한다. 일반적으로 치료는 질병 또는 병적 상태의 존재 및/또는 진행과 관련된 증상의 진행을 검소키거나, 안정화하거나 또는 예방한다. 용어 "치료하는"은 일반적으로 화합물이 대상의 세포들 또는 조직에 투여되는 방법을 언급한다.
본 발명에서 사용되는 것과 같이 용어 "방지하는(combatting)" 및 "방지"는 원치 않는 생물체, 본 발명의 경우에서는 유해 설치류가 사망하는데 영향을 미치는 측정과 관련된다. "방지하는"은 일부 실시 예들에서 용어 "제어하는"과 상응하는 의미를 갖는다. "방지하는: 및 "방지"는 예를 들면, 유해 설치류의 생물체 내의 병적 상태를 포함하는, 비정상의 발생을 가능하게 하는 것을 포함하여, 응용, 가속, 지원을 의미한다. 일반적으로, "방지하는"은 화합물이 유해 설치류의 세포들 또는 조직에 공급되는 방법 및/또는 사용을 포함한다. 용어 "방지하는" 및 "방지"는 게다가 일반적으로 상응하는 화합물이 유해 설치류의 세포들 또는 조직에 공급될 수 있는 것을 가능하게 하는 방법 및/도는 사용의 그러한 특징들을 포함한다. 여기에 개시되는 방법들 및 사용들에서 투여를 허용하는 그러한 특징들은 일반적으로 그러한 방법 및/또는 사용에서 사용되는 활성 제제의 효과의 개시의 시간 프레임을 기초로 한다.
본 발명에서 사용되는 것과 같이 용어 "구성되는"은 용어 "구성되는"을 따르는 것을 포함하고 이에 한정된다. 영어 "구성되는"은 따라서 열거된 원소들이 필요하거나 또는 요구되고 어떠한 다른 원소들도 존재하지 않는 것을 나타낸다. 용어 "실질적으로 구성되는"은 용어 뒤에 정의되는 어떠한 원소들이 포함되고 예를 들면 본 발명에서 상응하는 원소들에 지정되는 활성 또는 효과를 변경하지 않는, 즉 활성 또는 효과를 방해하지 않고 기여하지 않는, 샘플 또는 조성물 내의 다른 원소들이 존재할 수 있다는 점에서 이해되어야 한다. 예로서, 살서제로서 효과적인 조성물을 위하여 용어는 만일 그것이 실질적으로 하나 이상의 활성 제제로 구성되면 이것이 캐리어 제제들/첨가제들을 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "실질적으로 구성되는"은 정의된 원소들이 요구되거나 e고는 필요하나, 다른 원소들은 선택적이고 그것들이 정의된 원소들의 효과 또는 효율성과 관련되는지에 의존하여 존재할 수 있거나 또는 존재할 수 없다는 것을 나타낸다.
용어 "약"은 만일 여기서 사용되면 통상의 지식을 가진 자들에 의해 결정되는 것과 같은 특정 값을 위하여 수용 가능한 오차 범위 내에 존재하는 값을 나타낸다. 이는 부분적으로 각각의 값이 어떻게 결정되거나 또는 측정되었는지, 즉 측정 시스템의 한계에 의존할 수 있다. "약"은 예를 들면, 각각의 영역에서의 사용에 의존하여 1 이상의 표준 편차 내에서 나타낼 수 있다. 용어 "약"은 또한 양 또는 값이 지정된 값 또는 대략 동일한 일부 다른 값일 수 있다는 것을 나타내도록 사용된다. 용어는 유사한 값들이 본 발명에 개시된 것과 같이 동등한 결과들 또는 효과들을 표현하도록 의도된다. 이러한 맥락에서, "약"은 특정 값 위 및/또는 아래의 10%까지의 범위를 언급한다. 일부 실시 예들에서 "약"은 특정 값의 2% 위 및/또는 아래와 같은, 특정 값의 5% 위 및/또는 아래까지의 범위를 언급한다. 일부 실시 예들에서 "약"은 특정 값의 1% 위 및/또는 아래까지의 범위를 언급한다. 일부 실시 예들에서 "약"은 특정 값의 0,5% 위 및/또는 아래까지의 범위를 언급한다. 일부 실시 예들에서 "약"은 특정 값의 0.1% 위 및/또는 아래까지의 범위를 언급한다.
몇몇 원소들 사이의 복합 용어 "및/또는"은 여기서 사용될 때, 개발 또는 결합된 옵션 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 면, 만일 두 개의 원소가 "및/또는"에 연결되면, 제1 옵션은 제2 원소 없이 제1 원소의 사용과 관련된다. 제 2 옵션은 제1 원소 없이 제2 원소의 사용과 관련된다. 제3 옵션은 제1 및 제2 원소를 함께 사용하는 것과 관련된다. 이러한 옵션들 중 어느 하나는 용어의 의미 내에 포함되고 따라서 본 발명에서 사용되는 것과 같이 용어 "및/또는"의 상태를 만족시시키는 것으로 이해하여야 한다.
화합물, 예를 들면 저분자량 트롬빈 저해제와 함께 용어 "저분자량"은 약 5000 Da까지의 범위인 분자 질량을 언급한다. 일부 실시 예들에서 저분자량의 화합물의 질량은 약 2000 Da까지의 범위일 수 있다.
용어 "전구약물"은 설치류와 같은 동물의 생물체 내에서 예를 들면 효소적, 기계적 및/또는 전기적 수단들에 의해 원하는 약학 또는 독성 효과를 나타내는 그것의 활성 형태로 전환되는 화합물을 나타낸다. "전구약물"은 따라서 자체로 여전히 약학적으로/독성적으로 불활성이거나 또는 최종 활성 제제와 비교하여 적은 효과를 나타내는 활성 제제의 유도체이다. 전구약물들은 일반적으로 안정성, 특이성, 독성 또는 생물 이용 가능성과 관련한 도전들을 극복하도록 사용된다. 전구약물은 예를 들면 최종 활성 제제와 비교하여 바람직한 가용성, 조직 적합성 또는 방출을 갖는다. 예를 들면, 전구 약물은 최종 활성 제제와 비교하여 가용매분해(solvolysis)에 의해 효소적으로 생체내 제거되는 작용기에서 보호 기를 지닐 수 있다. 또 다른 예로서, 전구약물은 산화 및/도는 인산화 또는 글리코실화(glycosylation)를 통하여 최종 활성 제제로 생체내 전환될 수 있다. 이러한 경우에 하나 이상의 효소 및/도는 위산이 관련될 수 있다. 일반적인 전구약물들의 예들은 모산(parent acid) 화합물의 C1-6 알코올과 같은 적절한 알코올과의 반응에 의해 획득되는 에스테르와 같은 카르복시산 유도체들, 또는 모산 혼합물을 포함하는 염의 카르복시산 화합물과의 반응에 의해 획득되는 C1-6 아실아민과 같은 아실화 기초 기이다.
여기서 사용되는 용어 "투여하는"은 대상 내로/으로의 화합물, 예를 들면 약학 화합물과 같은 물질 또는 항원과 같은 시약의 어떠한 종류의 전달, 공급, 삽입 또는 수송을 언급한다. 투여 형태들은 경구 투여, 국부(국소) 접촉, 정맥내(intravenous), 복강내(intraperitoneal), 근육내, 비강내 및 피하(subcutaneous) 투여를 포함한다. 여기에 개시되는 적용들 및 방법들에서 설치류로의 투여는 일반적으로 경구이다. 하나 이상의 약학 활성 제제와 같은 하나 이상의 다른 물질과 함께 투여는 동시, 병행, 및 어떠한 순서로의 연속 투여를 포함한다. 따라서, 투여로서 미끼의 적용에서 설치류들의 사회적 행동은 그룹 내의 시간 및 순서의 소비와 관련하여 설치류에 맘겨지는 것이 고려된다.
설치류에 견딜만한 염 또는 설치류에 견딜만한 투여 형태는 설치류 내의 즉각적인 부작용들을 야기하는 염 또는 투여 형태이다. 그러한 염 또는 그러한 투여 형태는 따라서 설치류, 특히 쥐가 미끼 또는 활성 제제의 다른 종류의 공급의 잠재적인 부작용들을 추론하는 것을 가능하게 하지 않는다. 일부 실시 예들에서 설치류에 견딜만한 염 또는 설치류에 견딜만한 투여 형태는 약학적으로 내성인 염이거나 또는 약학적으로 내성인 투여 형태이다.
"화합물과 같은, 대상의 "유효량"은 사용되는 투여량 스케줄을 위한 원하는 치료 또는 독성 효과를 야기하는, 즉 효소의 저해와 같은 특정 물리적 목적에 영향을 미치는 단일 투여량으로서 또는 일련의 투여량으로의 양이다. 본 발명의 경우에, 의도되는 목적은 설치류의 사망일 수 있다. 투여량은 설치류의 형태와 크기 및 투여의 제공 형태와 다른 인자들을 포함하는, 몇몇 인자들에 의존한다.
"하나", "일" 또는 "단일"과 같은 단수 형태들은 본 발명에서 사용될 때 복수 형태를 포함한다. 예를 들면, "세포"는 개별 세포 및 복수의 세포 모두를 포함하는 것이 참조된다. 일부 경우들에서 용어 "하나 이상"은 각각의 경우에 단수 형태가 복수 형태를 포함하는 것을 나타내도록 명확하게 사용된다. 달리 설명되지 않으면, 용어 "적어도"는 일련의 원소들을 선행할 때, 각각의 이러한 원소들을 언급하는 것으로 이해하여야 한다. 용어 "적어도 하나"는 예를 들면, 2, 3, 4 또는 5 이상을 포함한다.
용어 "적어도 실질적으로 구성되는"은 만일 여기서 사용되면, 용어들 "실질적으로 구성되는" 및 "구성되는"을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 용어 "적어도 실질적으로 구성되는"은 따라서 일부 실시 예들에서 열거된 원소들이 요구되거나 또는 필요하고 어떠한 다른 원소들도 존재할 수 없다는 갓을 나타낸다. 용어 "적어도 실질적으로 구성되는"은 따라서 또한 일부 실시 예들에서 그것들이 정의된 원소들의 효과를 위하여 관련되는지에 의존하여 열거된 원소들이 요구되거나 또는 필요하나 다른 원소들은 선택적이고 존재할 수 없다는 것을 나타낸다. 또한 여기에 지정된 범위 위 및 아래의 작은 변경들이 범위 내에 존재하는 값과 실질적으로 유사한 결과를 달성하도록 사용될 수 잇다는 것을 이해하여야 한다. 달리 설명되지 않는 한, 최소 및 최대 값 사이에 존재하는 모든 개별 값을 포함하는 연속적인 범위로서 범위의 개시가 또한 제공된다.
야기에 개시되는 화합물, 여기에 개시되는 조합, 여기에 개시되는 조성물, 여기에 개시되는 사용 및 여기에 개시되는 방법은 일반적으로 혈액 응고의 과정들에 개입한다. 여기서, 일반적으로, 혈액 응고는 저해된다. 이러한 효과는 혈전들의 예방을 위하여 사용된다. 혈전들의 두려운 결과들은 예를 들면, 심장마비, 뇌졸증, 혈색전(pulmonary embolism)이다. 그러한 치료 효과는 출혈의 위험이 동반된다. 인간들에서 바람직하지 않은 부작용인 약물 효과는 그러나, 바로 발생하지는 않으나 치명적인 출혈을 발생하는 형태로 설치류, 특히 쥐들의 방지에 효과적이다.
지혈에서 초기에 조직 구조들에 부착되는 혈소판들은 함께 응고하고 지혈성 혈전을 형성한다. 어떠한 특정 이론에 얽매이지 않고 본 발명에 따른 사용과 방법에서의 효과는 이러한 응고 및 따라서 지혈성 혈전의 형성이 감소되고 선택적으로 제거되는 것이 이해될 수 있다. 이러한 이해에 따르면 혈소판들의 부착은 일반적으로 여기에 개시되는 사용 및 여기에 개시되는 방법의 공격 지점이 아니다.
지혈에서 활성회된 혈소판들은 응집 촉진 미세입자들뿐만 아니라 ADP 및 트롬복산(thromboxane) A2를 부착하고, 탈입자화하며 분비한다. 이것들은 그것들의 혈소판 수용체들에 결합하고 부가적인 혈소판들의 활성화에 이르게 한다. 혈소판들의 서로의 응집은 피브리노겐 및 Ca2 +의 혈소판들 상의 수용체들로의 결합에 이르게 한다. 제 2상, 피브린 형성 상에서, 형성된 피브린은 지혈성 혈전을 고형화한다. 실제 혈액 응고는 따라서 불용성 피브린 내의 가용성 피브리노겐의 전환이다. 혈액 응고의 활성은 인자 Xa, 인자 Va, 인지질 및 Ca2 +로부터의 프로트롬비나아제 콤플렉스에 이르게 한다. 혈액 응고에서의 중요한 효소는 프로테아제 트롬빈이다. 피브리노겐으로부터 피브리노펩티드 A와 B의 분리에 의해 트롬빈은 피브리노겐의 피브린으로의 전환을 촉매한다. 결과로서 생긴 피브린 모노머들은 중합체들로 응집된다.
지금까지 쥐, 마우스, 들쥐(vole), 토끼, 주머니쥐 및 얼룩다람쥐(ground squirrel)와 같은 설치류의 독성을 위하여 그중에서도, 와파린(warfarin), 쿠마테트랄릴(cumatetralyl, 또한: coumatetralyl), 디파시논(diphacinone), 플로쿠마펜(flocumafen, 또한 flocoumafen), 브로디파쿰(brodifacoum) 및 브로마디클론(bromadiolone)이 사용된다. 와파린은 (RS)-4-히드록시-3-(3-옥소-1-페닐-부틸)-쿠마린이고 쿠마테트랄릴은 4-히드록시-3-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)-쿠마린이다. 디페나쿰은 3-(3-바이페닐-4-일-1,2,3,4테트라히드로-1-나프틸)-4-히드록시쿠마린이고, 플로쿠마펜은 4-히드록시-3-[3-(4'-트리플루오로메틸벤질-옥시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸쿠마린이며, 브로디파쿰은 3-(3-(4'-브로모-1,1'-바이페닐-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)-4-히드록시쿠마린이며, 브로모디올론은 3-[3-(4'-브로모바이페닐-4-일)-3-히드록시-1-페닐프로필]-4-히드록시쿠마린이다. 따라서 이는 쿠마린들의 문제이다. 쿠마린들, 이들의 4-히드록시의유도체들 또는 1,3-인단디온은, 효소인 비타민 K 퀴논 리덕타아제(reductase) 및 비타민 K 에폭시드(epoxide) 리덕타아제의 차단에 의한 비타민 K 길항제들이다.
비타민 K는 응집 인자들 Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ 및 Ⅹ뿐만 아니라 응집 조절 단백질 C 및 단백질을 포함하는 다수의 단백질 내의 N-터미널 글루탐산 잔기들의 후-전이 γ-카르복시화를 위한 공동 인자로서 필요하다. 펜프로코몬(phenprocoumon, Marcumar®, Falithrom®) 또는 와파린(Couxnadin®)과 같은 쿠마린들은 간접적으로 작용하는 항응고제들이다. 비타민 K 의존적 응집 인자들의 상이한 생물학적 반감기에 따르면 최대 쿠마린 효과는 상당한 지연 이후에만, 인간들에서는 24 내지 36시간 이후에 나타난다. 과다복용의 경우에, 위장관, 뇌, 부신(adrenal gland) 또는 망막의 ;출혈이 발생한다. 살서제로서 사용될 때 그러한 고려사항들은 아무런 역할도 하지 않고, 오히려 이는 치사량을 달성하는 것으로 고려된다.
펜프로코쿰은 예를 들면 혈전증 악화 방지를 위하여 또는 심방 세동의 경우에 혈소판 형성 및 그것으로부터 야기하는 색전증을 방지하도록 인간들에서 사용된다. 인간들에서 사용될 때 무서운 원치 않는 부작용은 심각한 출혈이며, 이는 특히 과다복용 및 동시의 고혈압의 경우에 발생할 수 있다.
다른 알려진 살서제들은 디페나쿰(2-(디페닐)-1H-인덴-1,3(2H)-디온)핀돈(pindon)(2-피발로일(pivaloyl)-1,3-인단디올)이다. 인단디올 화합물로서 그것들은 비타민 K 길항제들로서 작용한다.
쿠마린들 및 인단디온 화합물들의 효과는 동물 체내의 물질의 느린 축적 및 결과로서 생긴 중가하는 항응집을 기초로 하며 이것이 동물이 느리게 내부로 출혈하어 사망하는 이유이다. 특히 독성 효과의 점진적인 개시만이 쿠마린들 및 인단디온 화합물들을 유해 살서제 독성물질들로서 특히 성공적으로 만들었다.
쿠마린 또는 인다디논과 혼합된 미끼를 섭취할 때 쥐들은 초기에 살아있고 독성의 어떠한 징후도 나타내지 않는다. 미끼 음식을 규칙적으로 섭취하는 쥐들과 같은 야생 설치류는 따라서 바로 사망하지 않거나 또는 미끼 소비 이후의 짧은 지연 내에 사망하지 않으나 전에 수일 더 살아있다. 따라서, 이는 또한 "음식 감별 쥐"에 유효하다. 쥐들의 보호적 사회 행동은 따라서 효과적으로 우회되고 식품 미끼를 포함하는 살충제(쿠마린/인단디온)는 쥐 개체군에 의해 방지되지 않는다. 오히려, 전체 쥐 개체군은 전체 쥐 개체군의 지연되나 완전한 제거에 이르게 하는 쉽고 이용 가능한 미끼를 섭취한다.쿠마린 또는 인단디온 화합물을 갖는, 규칙적으로 제공되는 미끼들은 이러한 방법으로 거대 쥐 개체군들의 안전한 제거에 신뢰할 만하였다.
반면에, 쿠마린 및 인단디온 화합물에 대한 강력한 저항은 쿠마린 및 인단디온 화합물의 광범위한 사용에 기인하여 전체 쥐 균주들의 1/3 내지 반으로 예상되어야만 한다. 이러한 저항은 비타민 K의 공존하는 대안의 티올(thiol(SH)/이황화물(disulfide, S-S) 의존적 감소 경로를 기초로 한다. 티올 의존적 감소 경로가 일반적으로 매우 불충분하게 형성되는 인간들과 달리, 오늘날 비타민 K의 이러한 대안의 감소 경로를 활성화시킬 수 있는 광범위한 쥐 균주들이 존재한다. 살충제로서 쿠마린의 장기간 사용 동안에 디올 의존적 감소 경로는 쥐들에 대하여 상당히 선택적인 장점을 나타낸다. 쿠마린 미끼들이 매우 효율적으로 사용된 수세기 동안에, 특히 쿠마린 저항성 균주들은 방해받지 않고 성장할 수 있었으며, 따라서 이러한 쿠마린 저항성 뒤 균주들의 중요한 선택이 발생하였다.
여기에 개시되는 사용 하여 항혈전 효과를 나타내는 또 다른 활성 제제들이 살서제로서 논의가 되도록 충분히 작용의 지연된 개시를 갖는다는 관찰을 기초로 한다.
여기에 개시되는 사용들과 방법들은 일부 실시 예들에서 설치류에 대하여 선택적이다. 근본적인 화합물들은 예를 들면 이러한 실시 예들에서 조류에 대한 동일한 치명적인 항혈전 효과를 나타내지 않는다.
일부 실시 예들에서 여기에 개시되는 사용들과 방법들은 바람직하게는 예를 들면 흑쥐(rattus rattus), 랏투스 암다마넨시스(rattus andamanensis), 집쥐(brown rat, rattus norvegicus), 논쥐(rice field rat, rattus argentiventer) 또는 태평양 쥐(pacific rat, rattus exculans)가 속하는 쥐(rattus)의 종들과 관련된다. 이러한 실시 예들에서의 근본적인 화합물들은 예를 들면 마우스들 또는 햄스터들에서의 동일한 치명적인 항혈전(antithrombotic) 효과를 나타내지 않는다. 일부 실시 예들에서 여기에 개시되는 사용들과 방법들은 쥐(rattus)의 종들에 대하여 선택적이다. 예를 들면, 국제특허출원 제 WO 01/47919호, WO 03/026652호 또는 WO 01/64642호 및 WO 01/64643호에 따른 화합물과 같은 는 여기에 개시되는 인자 Xa의 저해제의 사용들은 일반적으로 랏투스 종들에 대하여 선택적이다. 유사하게 유럽특허출원 제 EP 2343290호 및 EP 1336605호는 일반적으로 선택적으로 랏투스 종들과 관련된다. 국제특허풀원 제 WO 97/24118호, WO 02/100830호, WO 2013/092756호 및 WO 03/084929호는 또한 일반적으로 뒤의 종들에 대하여 선택적이다.
일반적으로 화합물들의 사용이 랏투스 종들에 대하여 적어도 상당히 선택적인 또 다른 예는 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제이다. 따라서, 국제특허출원 제 WO 95/14683호 및 WO 93/19046호에 따른 저해제들의 사용들은 일반적으로 랏투스 종들에 선택적으로 관련된다. 또한 미국특허출원 제 US 5721366호 및 유럽특허 제 EP 0656348호에 따른 화합물들의 사용들은 일반적으로 쥐의 종들에 대하여 선택적이다.
일반적으로, 살서제로서 적합한 화합물은 경구 투여에 적합한 제형 내에 존재한다. 여기서, 활성 제제 자체는 예를 들면 수용액으로, 경구로 섭취되도록 충분한 극성 특징들을 가질 수 있다. 일부 실시 예들에서 상응하는 제형은 또한 활성 제제의 경구 섭취를 가능하게 하는 가용화제(solubilizer)들과 같은 첨가제들을 포함할 수 있다.
일부 실시 예들에서 살서제로서 활성인 화합물은 저분자량 트롬빈 저해제이다. 저분자량 트롬빈 저해제들은 또한 일반적으로 예를 들면 유사한 기질로서 가역적으로 트롬빈의 촉매 중심을 차단함으로써, 피브린(fibrin)에 결합되는 형태로, 트롬빈을 저해한다. 일반적으로 이것들은 기질 유사 트리펩티드(tripeptide)들, 그것들의 유도체들 또는 벤자미딘(benzamidine)과 아르기닌(arginie)으로부터 유도되는 펩티도미네틱(peptidomimetic)들이다. 저분자량 트롬빈 저해제들은 혈전색전증 장애(thromboembolic disorder)의 예방에서 치료상으로 사용되거나 또는 사용되어왔다.
펩티도미네틱의 도해 예는 국제특허출원 제 WO 1994/029336호 및/또는 WO 1997/23499호에 따른 화합물이다. 이것들은 예를 들면, 아래의 공식에서, 혹은 설치류에 견딜만한 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00043
이러한 식에서 R1은 H, C1 내지 C4 알킬페닐, A1C(O)N(R4)R5, 또는 A1C(O)OR4일 수 있다. 여기서, A1은 C1 내지 C5 알킬렌을 나타내고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H(수소), C1 내지 C6 알킬, 페닐, 2-나프틸 또는 R1이 A1C(O)N(R4)R5인 경우에 그것들이 결합되는 질소 원자화 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다. 일부 실시 예들에서 R1은 에틸 기이다. 일부 실시 예들에서 R1은 메틸 기이다. 일부 실시 예들에서 R1은 프로필 또는 이소프로필 기이다.
R2는 H, OH, OC(O)R6, 또는 C(O)OR7이며, R6은 모두 선택적으로 C1 내지 C6-알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는, C1 내지 C17 알킬, 페닐 또는 2-나프틸일 수 있고, R7은 (a) 모두 선택적으로 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 니트로 또는 할로겐으로 치환될 수 있는, C1 내지 C3 알킬페닐, 페닐 또는 2-나프틸일 수 있거나, 혹은 (b) 선택적으로 C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 아실옥시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는, C1 내지 C2 알킬일 수 있다. 일부 실시 예들에서 R2는 H이다. R3는 H 또는 C1 내지 C4 알킬이다.
위의 화합물의 일례는 고친화성으로 트롬빈의 활성 중심과 결합하는 멜라가트란(melagatran)이다. 멜라가트란은 R1으로서 수소 원자를 포함한다. 전구약물 형태의, 지멜라가트란(ximelagatran, Exanta, Exarta, Exantan®)은 R1으로서 에틸 기를 포함한다. 이는 인간들에 경구로 투여될 수 있으며 그 후에 섭취는 활성 형태 멜라가트란으로 급속도로 전환된다. 35일 이상의 투여는 간 독성의 위험을 내포하기 때문에, 활성 제제는 인간들에서의 사용을 위하여 승인되지 않는다.
적합한 펩티도메트릭의 또 다른 예는 국제특허 제 WO 1998/37075호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 아래의 공식의 화합물 혹은 설치류에 견딜만한 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다.
Figure pat00044
R24는 C1 내지 C6 알킬 또는 C3 내지 C7 사이클로알킬이다. 일부 실시 예들에서 R24는 에틸이다. 일부 실시 예들에서 R24는 메틸이다. Ar3은 선택적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시 기로 치환되는 페닐렌 또는 나프틸렌 기, 또는 선택적으로 C1-3 알킬 기에 의해 탄소 골격 내에 치환되는 트리에닐렌, 트리아졸일렌, 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 기이다. 일부 실시 예들에서 Ar3은 페닐렌 기이다. Ar4는 선택적으로 불소 원자 또는 2-피리디닐 기로 치환되는 페닐 기이다. R25는 (a) 카르복시, C1 내지 C6 알콕시라르보닐, 벤질록시카르보닐, 메틸설포닐아미노카르보닐 또는 1H-테트라졸-5-일 기로 치환되는 C1 내지 C3 알킬 기, 혹은 (b) 히드록시, 벤질록시, 카르복시-C1-3-알킬아미노, C1-3-알콕시카르보닐-C1-3-알킬아미노 기로 치환될 수 있는 C2-3 알킬 기이며, 위에 언급된 기들에서 질소 원자에 인접하게 배치되는 α 탄소 원자는 치환되지 않을 수 있다.
E는 시아노 또는 R26NH-C(=NH) 기를 나타내며, R26은 수소 원자, 히드록시 기, C1 내지 C3 알킬 기 또는 생체내 분열 가능한 잔기이다(국제특허 제 WO 1998/37075호 참조).
일부 실시 예들에서 국제특허 제 WO 1998/37075호에 따른 화합물은 아래의 공식의 화합물 혹은 설치류에 견딜만한 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00045
R149는 카르복시, C1 내지 C6 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메틸설포닐아미노카르보닐 또는 1H-5-일 기로 치환될 수 있는 C1 내지 C3 알킬 기이며 질소 원자에 인접하게 배치되는 α 탄소 원자는 치환되지 않을 수 있다.
국제특허 제 WO 1998/37075호에 따른 벤자미딘(benzamidine) 기를 갖는 벤지미다졸은 다비가트란(davigatran), 경쟁적, 가역적 및 직접적인 트롬빈 저해제이다. 생체내에서 다비가트란으로 전환되는 전구약물, 다비가트란 엘렉실레이트(Pradaxa®)는 국제특허출원 제 WO 03/074056호에서 상세히 설명된다. 다비가트란은 선택 수술적 무릎 또는 엉덩이 대체술 이후에 정맥 내의 혈전 형성의 방지 및 심방 세동(atrial fibrillation) 및 뇌졸증의 위험을 갖는 환자들의 뇌졸증 방지를 위하여 유럽에서 승인된다. 인간들에서 그것의 가장 흔한 약물 역효과는 위장 출혈이다.
펩티도미메틱의 또 다른 예는 미국특허 제 US 4101653호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00046
이러한 식에서 Ar은 그중에서도, 페닐, 퀴놀리닐(quinolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐, 나프틸, 나프토퀴논 또는 인단일 수 있다. R8은 아래의 설치류에 견딜만한 아래 식의 잔기 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다(미국특허 제 US 4101653호 참조):
Figure pat00047
여기서, R9는 H, C1 내지 C10 알킬, C1 내지 C10 아릴, C7 내지 C12 아랄킬 또는 5-인다닐(indanyl)일 수 있다. R10은 C1 내지 C5 알킬 또는 알콕시일 수 있다.
그러한 저분자량 트롬빈 저해제의 또 다른 예는 아르가트로반(argatroban, Argatra®)이다. 아르가트로반은 아르기닌 유도체이나, 비경구적으로(parenterally) 투여되어야만 한다. 그러나, 이는 미셀(micelle) 기반 제형 내에 투여될 수 있으며, 이는 또한 경구로 섭취된다. 그러한 제형은 미국특허출원 제 US 5679690호에서 설명된다. 그러한 화합물의 액상 에멀션이 또한 유럽특허출원 제 EP 0608828호에 개시된다. 강우와 동결건조에 의해 획득되고 경구 섭취에 적합하여야만 하는 아르가트로반의 고체 염이 미국특허출원 제 US 2009/0221637호에 개시된다. 아르가트로반은 또한, 출혈의 잠재성을 증가시키며 따라서 여기서, 또한 출혈은 역효과가 된다.
저분자량 트롬빈 저해제의 또 다른 예는 국제특허출원 제 WO 2014/028318호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00048
이러한 식에서, m은 0 또는 1이다. R43은 수소, 할로겐, OH, C1 내지 C6 알킬일 수 있거나 또는 R47과 함께 C3 내지 C8 탄소 고리를 형성할 수 있다. R44는 헤테로사이클, -(CR45R46)2NH 또는 -(CR45R46)NH2이며, R45 및 R46은 각각 독립적으로, H, C1 내지 C6 알킬, -CH2F, -CHF2, CF3 또는 -CH2OH이다. R47은 H, 할로겐, CF3, C1 내지 C6 알킬일 수 있거나 또는 R43과 함께 C3 내지 C8 탄소 고리를 형성할 수 있다. R48은 C1 내지 C6 알킬이다.
저분자량 트롬빈 저해제의 또 다른 예는 국제특허출원 제 WO 2014/058538호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00049
이러한 식에서 R41은 수소일 수 있거나 또는 R42와 함께 C3 내지 C8 탄소고리를 형성할 수 있다. R42는 할로겐, CF3, C1 내지 C6 알킬일 수 있거나 또는 R41과 함께 C3 내지 C6 탄소고리를 형성할 수 있다. R43은 수소, 할로겐, OH, C1 내지 C6 알킬일 수 있거나 또는 R42와 함께 C3 내지 C8 탄소 고리를 형성할 수 있다. R44는 헤테로사이클, -(CR45R46)2NH 또는 -(CR45R46)NH2이며, R45 및 R46은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬, -CH2F, -CHF2, CF3 또는 -CH2OH이다.
일부 실시 예들에서 살서제로서 활성인 화합물은 트롬빈 수용체 길항제이다. 트롬빈 수용체 길항제는 주로 혈소판들에서 발견되고 특히 트롬빈에 의해 활성화되는 프로테아제 활성 수용체들(PARs)을 차단한다. 이러한 방법으로, 혈소판들에 대한 트롬빈의 효과 및 따라서 혈액 응집이 저해된다. 일부 실시 예들에서 트롬빈 수용체 길항제는 트롬빈 수용체 PAR-1의 길항제이다.
예를 들면, 트롬빈 수용체 PAR-1의 길항제는 유럽특허출원 제 EP 1813282호에 따른 2-이미노피롤리딘(iminopyrrolidin) 화합물일 수 있다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00050
이러한 식에서 Ar2는 그중에서도, 페닐 기 또는 모르폴리노(morpholino) 기일 수 있으며, 페닐 기는 모르폴리노 기, 피페라지닐 기, 피페리디닐 기 또는 피롤리디닐 기로 치환될 수 있다. 여기서, 일반적으로 Ar2 및/또는 그 안에 포함된 페닐 기는 유럽특허 제 EP 1813282호에 설명된 것과 같이 치환될 수 있다.
위의 식에서 X1은 H 또는 할로겐일 수 있다. R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 메톡시 또는 에톡시일 수 있다.
유럽특허 제 EP 1813282호에 따른 트롬빈 수용체 길항제의 일례는 또한 E5555로서 알려진, 아토팍사르(atopaxar)이다. 아토팍사르는 브롬화수소산염(hydrobromide)이고 국제 순수 응용화학연맹(IUPAC) 명은 1-(3-티셔리(tert)-부틸-4-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-2-(5,6-디에톡시-4-플루오로-3-이미노-1H-이소인돌-2-일)에타논(ethanone)-히드로브로마이드이다. 2상 Ⅱ연구들에서 간 효소들의 연구가 증가하였다. 한 가지 연구에서 관찰된 출혈은 통계적으로 유의하지 않은 것으로 나타났다.
트롬빈 수용체 PAR-1의 길항제는 또한 미국특허출원 제 US 2003/216437호 또는 국제특허출원 제 WO 03/089248호에 따른 화합물과 같은, 호주 매그놀리아(magnolia)의 수피(bark)로부터의 힘바신 알칼로이드(himbacine alkaloid)의 유도체일 수 있다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00051
이러한 식에서 Het1은 1 내지 9개의 탄소 원자 및 헤테로원자들 N, O 또는 S 중 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 모노 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 기이다. Het1은 일련의 할로겐, -OH, 아릴, (C1 내지 C6) 알킬, (C1 내지 C6) 알콕시, (C3 내지 C6)사이클로알킬, 아미노, 및 아미노알킬로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기를 갖는다. 일부 실시 예들에서 Het1은 헤테로알킬 기로 치환된다. 일부 실시 예들에서 Het1은 어떠한 치환기도 지니지 않는 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환된다. 일부 실시 예들에서 Het1은 치환기로서 CH3 기 또는 CN 기를 지니는 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환된다. 상응하는 아릴 기는 일부 실시 예들에서 페닐 기이다. 일부 실시 예들에서 Het1은 치환기로서 불소 원소를 지니는 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환된다. 일부 실시 예들에서 Het1은 그룹 B1에 결합되는 피리딜 기를 포함한다.
B1은 (CH2)n1, 시스- 또는 트랜스-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 또는 (CH2)n2C≡C(CH2)n3이며, n1은 0 내지 5이고 n3는 각각 독립적으로 0 내지 2이다. 일부 실시 예들에서 n2 및 n3은 각각 독립적으로 0 또는 1이다. R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6-알킬 또는 할로겐이다. 일부 실시 예들에서 B1은 트랜스-CH=CH 또는 C≡C이다.
R20은 H, C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C8 사이클로알킬, -N-HC(O)OR21, -NHC(O)R21 또는 미국특허 제 US 2003/216437호에 지정된 또 다른 그룹이다. 여기서, R21은 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6-알킬-OH, C1 내지 C6 알콕시 또는 미국특허 제 US 2003/216437호에 지정된 또 다른 그룹일 수 있다.
미국특허 제 US 2003/216437호에 따른 트롬빈 수용체 길항제는 또한 SCH 530348로서 알려진, 보라팍사르(vorapaxar, Zonitivity®)이다. 이는 N-[(3R,3aS,4S,4aR,7R,8aR,9aR)-4-[(E)-2-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리딜]비닐]-3-메틸-1-옥소-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-데카히드로-3H-벤조[f]이소벤조푸란(isobenzofuran)-7-일]카바마이트이다. 이러한 화합물은 심방마비, 뇌졸증 및 심혈관질환 사망을 감소시키기 위한 사용을 위하여 미국에서 승인된다. 이전에 뇌졸증, 일과성 뇌허혈 발작(transient ischemic attack, TIA) 또는 두부 내의 출혈을 가진 환자들에서, 보라팍사르는 두부 내의 출혈의 고위험성에 기인하여 사용되어서는 안 되낟. 일반적으로, 인간들에서 보라팍사르의 사용의 부작용은 두개내(intracranial) 출혈이다.
트롬빈 수용체 PAR-1의 길항제는 또한 국제특허출원 제 WO 01/96330호에 따른 화합물일 수 있다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00052
이러한 식에서, Het2는 1 내지 13 탄소 원자 및 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 14 원자의 모노, 바이 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 기이다. B2는 (CH2)n1-CH2-O-, -CH2-S-, -CH2NR13-, -C(O)NR13-, -NR13C(O),
Figure pat00053
, 시스- 또는 트랜스-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 혹은 (CH2)n2C≡C(CH2)n3이며, n1 내지 n3는 상기한 바와 같다. R13은 H, C1 내지 C6 알킬, 페닐, C3 내지 C7 사이클로알킬, (C3-7 사이클로알킬)-(C1-6 알킬), (C1-6 알콕시)-(C1-6 알킬), 히드록시-(C1-6 알킬) 및 아미노-(C1-6 알킬)이다. R14 및 R15은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬 또는 할로겐이다.
트롬빈 수용체 PAR-1의 길항제는 또한 유럽특허출원 제 EP 1867331호에 따른 화합물일 수 있다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00054
이러한 식에서 B는 선택적으로 또 다른 치환기들을 포함하는 모노사이클릭 방향족 고리이다. R49는 -NHCOR53, -NHSO2R54, -NHCON(R55)(R 56), -NHCOOR57 또는 -CONHR58 중의 하나이다. 여기서, R53 내지 R58은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환되는 탄화수소 기, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릭 기 또는 선택적으로 치환되는 알콕시 기이다. 유사하게, R50, R51 및 R52는 각각 H, 선택적으로 치환되는 탄화수소 기, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릭 기 또는 선택적으로 치환되는 알콕시 기이다.
일부 실시 예들에서 살서제로서 활성인 화합물은 인자 Xa의 저해제이다. 일부 실시 예들에서 인자 Xa의 저해제는 국제특허출원 제 WO 01/47919호에 따른 옥사졸리디논(oxazolidinone) 화합물이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00055
이러한 식에서 R27은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노메틸, C1 내지 C8 알킬(차례로 임의로 할로겐에 의해 단일- 또는 다 치환된), C3 내지 C7 사이클로알킬, C1 내지 C8 알콕시, 이미다졸리닐(imidazolinyl), -C(=NH)NH2, 카르바모일(carbamoyl) 또는 모노- 및 디-(C1 내지 C4)-알킬-아미노카르보닐이다. 일부 실시 예들에서 R27은 티오펜(thiophene) 고리의 위치 4에 배치된다. 일부 실시 예들에서 R27 은 티오펜 고리의 위치 5에 배치된다. 일부 실시 예들에서 R27은 염소 원자이다. R29, R30, R31, R32, R33 및 R34은 동일하거나 또는 상이하며 수소 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타낸다. 일부 실시 예들에서, R31, R32 및 R33은 수소이다. 일부 실시 예들에서, R29 및 R30은 수소이다. 일부 실시 예들에서, R29, R30, R31, R32 및 R33은 수소이다. R28는 다음의 그룹들: A'-, A'-M', D'-M'-A'-, B'-M'-A'-, B'-, B'-M'-, B'-M'-B'- 및 D'-N'-B'- 중 하나를 나타낸다. 여기서 잔기 A'는 (C6 내지 C14) 아릴을 나타내며, 잔기 B'은 일련의 S, N, NO 및 O와 같은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타낸다. 잔기 D'은 포화 또는 부분적 불포화 모노- 또는 바이사이클릭 내지 S, SO, SO2, N, NO (N-옥사이드)로부터 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 고리로 이루어진 헤테로사이클릭 고리를 나타내며 잔기 M'은 NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합을 나타낸다.
일부 실시 예들에서, 국제특허 제 WO 01/47919호에 따른 옥사졸리돈은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00056
고리 D는 질소 원자를 통하여 페닐렌에 결합되는 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다. 고리 D는 연결된 질소 원자에 바로 인접한 한 카르보닐 기를 포함하고 일련의 S, N 및 O로부터 헤테로원자를 포함할 수 있다. R147은 수소, 불소, 염소, 질소, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 시아노이다. R27, R29 및 R30은 이전에 정의된 것과 같다.
국제특허 제 WO 01/47919호에 따른 인자 Xa의 직접적인 저해제의 일례는 리바록사반(rivaroxaban, Xarelto®)이다, 리바록사반은 경구 활성 길항제이다. dulr서 언급되는 다른 화합물들을 위한 것과 같이 인간들에 적용될 때 리바록사반의 부작용은 상당한 급성 임상학적 출혈이다.
인자 Xa의 저해제의 또 다른 예는 미국특허출원 제 US 2003/191115 또는 국제특허출원 제 WO 03/026652호에 따른 옥사졸리돈 화합물이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00057
이러한 식에서 사이클 A는 0 내지 2 기(R33a)로 치환되는 탄소 고리 혹은 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자로 구성되고 0 내지 2 기(R33a)로 치환되는 5- 내지 12로 이루어진 헤테로사이클이다. 5- 내지 12원 헤테로사이클의 각각의 헤테로원자들은 N, O 또는 Si를 포함한다. 일부 실시 예들에서 사이클 A는 페닐렌 고리이다.
축합 고리들에서 P 및 MP는 5-, 6- 또는 7원 탄소 고리 혹은 탄소 원자들 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 구성되는 5-, 6-, 또는 7원 헤테로사이클이다. 5-, 6-, 또는 7원 헤테로사이클의 헤테로원자들은 N, O 또는 S이다. 고리 P는 0 내지 3개의 기(R34a) 및 0 내지 2개의 카르보닐 기로 치환되고 사이클 내에 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다.
R34a은 예를 들면, H, OH, F, Cl, Br, I, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, CF3, CF2CF3, -CN, 니트로, 아미노 또는 아미도일 수 있다(또한 미국특허 제 US 2003/191115호 참조). R34a은 예를 들면, H, -(CH2)r-R35, -(CH(CH3))r-R35, -(C(CH3)2)r-R35, 알콕시, 티오알킬 또는 아미노일 수 있으며, R34a 은 N-할로, N-S- 또는 N-CN- 결합을 형성하지 않고, r은 숫자들 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6중 하나이다. R35은 그중에서도, H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, CF3, 아미노, 아미도, 카르복시, 설폭시 또는 카르보닐일 수 있다. R36은 그중에서도, H, CH(CH2OH)2, CH(CH2OCH3)2, CH(CH2OCH2CH3)2, CH(CH2OCH2CH2CH3)2, CH(CH2OCH2CH2CH3)2, 카르보닐, 아미도, 설폭시 또는 설파미도(sulfamido)일 수 있다(또한 미국특허 제 US 2003/19115호 참조).
M은 3- 내지 10으로 이루어진 헤테로사이클 또는 원소 원자들 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 구성되는 4- 내지 10-원 헤테로사이클일 수 있다. 4- 내지 10-원 헤테로사이클의 헤테로원자들은 N, O 또는 S이다. 고리 M은 0 내지 3개의 기(R34) 및 0 내지 2개의 카르보닐 기로 치환되고 사이클 내에 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다.
위의 식에서 R37은 그중에서도, H, -OH, F, Cl, Br, I, CN, C1-4 알킬, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O(CH3)2, OCF3 또는 아미노일 수 있다. 일부 실시 예들에서 치환기 R37을 포함하는 페닐 잔기는 구조
Figure pat00058
을 갖는다. 일부 실시 예들에서 치환기 R37을 포함하는 페닐 잔기는 구조
Figure pat00059
및
Figure pat00060
중 하나를 갖는다. 부 실시 예들에서, 치환기 R37을 포함하는 페닐 잔기는 구조
Figure pat00061
을 갖는다. 일부 실시 예들에서 치환기 R37을 포함하는 페닐 잔기는 구조
Figure pat00062
및
Figure pat00063
중 하나를 갖는다.
미국특허 제 US 2003/191115호 및 국제특허 제 WO 03/026652호에 따른 인자 Xa의 직접적인 저해제의 일례는 또한 경구적으로 활성인 아픽사반(apixaban, Eliquis®)이다. 이는 효과적인 정형외과술 이후에 다양한 혈전 색전증(thromboembolism)의 예방 및 비판막성 심방세동(nonvalvular atrial fibrillation)을 갖는 성인 환자들에서의 허혈성 뇌졸증(ischemic stroke)과 조직 색전증의 방지를 위하여 유럽에서 승인되었다. 그 외에, 폐색전(pulmonary embolism) 및 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis)의 치료와 재발 방지를 위하여 유럽에서 승인되었다. 여기서, 또한, 인간들에서의 부작용은 심각한 출혈의 위험성이다.
인자 Xa의 저해제의 또 다른 예는 유럽특허출원 제 EP 2343290호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00064
이러한 식에서 Q1은 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 탄화수소 고리, 포화 또는 불포화 5- 내지 7로 이루어진 헤테로사이클릭 기, 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 탄화수소 기 혹은 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 헤테로사이클릭 기이다. 일부 실시 예들에서 Q1은 5-메틸-6,7-디히드로-4H-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘 잔기이다. X2는 산소 또는 황 원자이다. B10은 N 또는 CH2일 수 있다. R38은 그중에서도, H, OH, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, CN, 아미노, 아미노알킬, 아실, 아실아미노알킬을 포함하는 아실아미노, 카르바모일, 아릴 또는 아랄킬일 수 있다(유럽특허 제 EP 2343290호 참조). R39 및 R40은 각각 독립적으로 H, OH, 알킬 기 또는 알콕시 기이다. Q4는 아릴 기, 아릴알케닐 기, 아릴알키닐 기, 헤테오아릴 기, 헤테로아릴알케닐 기, 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 탄화수소 기 혹은 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 헤테로사이클릭 기이다.
일부 실시 예들에서 유럽특허 제 EP 2343290호에 따른 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00065
이러한 식에서 R148은 염소 또는 브롬이다. X2 및 R38은 위에 나타낸 것과 같다.
일부 실시 예들에서 유럽특허 제 EP 2343290호에 따른 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00066
여기서 다시, X2 및 R38은 위에 나타낸 것과 같다.
위의 구조적 식에서 잔기(R38)로 치환되는 사이클로헥산 고리는 예를 들면, 구조
Figure pat00067
을 갖는다. 일부 실시 예들에서 R38 및 사이클로헥산 고리의 조합은 구조
Figure pat00068
또는 구조
Figure pat00069
을 갖는다. 일부 실시 예들에서 사이클로헥산 고리를 포함하는 그러한 기는 구조
Figure pat00070
또는 구조
Figure pat00071
를 가질 수 있다. 잔기(R38)로 치환되는 피페리딘 고리가 존재하고 어떠한 사이클로헥산 고리도 존재하지 않는 실시 예들에서, 잔기(R38)로 치환되는 피페리딘 고리는 구조
Figure pat00072
또는 구조
Figure pat00073
을 가질 수 있다.
경구로 투여될 수 있는 유럽특허 제 EP 2343290호에 따른 인자 Xa의 저해제의 일례는 에독사반(edoxaban, Lixiana®, Savaysa®)이다. 유럽특허출원 제 EP 2374456호에서 에독사반이 더 상세히 설명된다. 코 출혈과 같은 출혈 또는 심각한 비-생리적 질 출혈이 알려진 부작용이다.
국제특허출원 제 WO 01/64642호 및 WO 제 01/64643호에 따른 화합물은 또한 인자 Xa의 저해제의 일례이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00074
1
이러한 식에서 Z' 및 Z"는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬과 같은 C1 내지 C6 알킬이다. R59는 H, F, Cl 또는 Br이다. R63은 예를 들면, H이다. R60 및 R62는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH 또는 OMe이다. R64는 F, Cl, Br, Me, OH 또는 OMe이다.
경구로 투여될 수 있는 국제특허출원 제 WO 01/64642호 및 WO 제 01/64643호에 따른 화합물은 또한 인자 Xa의 저해제의 일례는 베트릭사반(betrixaban, N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-([4-(N,N-디메틸카바미리도일)-벤조일]아미노)-5-메톡시벤자미드))이다. 베트릭사반에 대하여 인간들에서의 부작용으로서 약물 출혈들이 또한 관찰되었다.
인자 Xa의 저해제의 또 다른 예는 유럽특허출원 제 EP 1336605호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00075
이러한 식에서 고리 E는 벤젠 고리 혹은 N, S 또는 O일 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다. X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)-NH-, C(=O)-N(C1-6 알킬), -NH-C(=O)-, -N(C1-6 알킬) -C(=O)-, -CH2-NH-, -CH2-N(C1-6 알킬)-, -NH-CH2-, 또는 -N-(C1-6 알킬)-CH2-이다. R65은 할로겐, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시의 그룹이다. R66 및 R67은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH-SO2-(C1-6 알킬), -NH-CO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알콕시), -C(O)NH2, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시 또는 S-(C1-6 알킬)이다. R68는 H, SO3H 또는 당 잔기이다. R69는 H, C1 내지 C6 알킬, -SO2-(C1 내지 C6 알킬) 혹은 N, S 또는 O일 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다.
라렉사반((N-(3-히드록시-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판(diazepan)-1-일)-벤조일]아미노}벤질)-4-메톡시벤자미드(methoxybenzamide))은 유럽특허 제 EP 1336605호 따른 따른 인자 Xa의 저해제의 일례이며 이러한 개발은 부작용으로서 출혈 때문에 약물로서 승인되지 않았다.
인자 Xa의 저해제의 일례는 또한 국제특허출원 제 QO 97/24118호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00076
이러한 식에서, R70 및 R71은 각각 독립적으로 H 또는 =NR82이다. 여기서, R82 은 R82aO2C-, R82aO-, HO-, 아미노, CN, R82aCO-, HCO-, C1 내지 C6 알킬, NO2, 아랄킬 또는 알킬, 아랄킬 또는 헤테로알킬로서 R82a을 갖는 헤테로아랄킬 중의 하나이다. R72은 CO2H, CO2(C1-6 알킬), CHO, -CH2OH, -CH2SH, -C(O)(C1-6 알킬), -CONH2, -CON(C1-6 알킬)2, -CH2O(C1-6 알킬), -CH2O-아릴-CH2S(C1-6 알킬) 또는 CH2S-아릴이다. R73은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 CH2-헤테로아릴을 포함하는 CH2-아릴이다. R74은 H 또는 C1 내지 C6 알킬이다. R75은 알킬, 알케닐 또는 헤테로아릴을 포함하는 아릴이며, 상응하는 아릴 기 자체는 헤테로아릴 기를 포함하는 또 다른 아릴 기에 결합될 수 있다.
오타믹사반(Otamixaban, (메틸(2R,3R)-2-{3-[아미노(이미노)메틸]벤질}-3-{[4-(1-옥시도피리딘(oxidopyridin)-4-일)벤조일]아미노}부타노에니트(butanoate))는 국제특허 제 WO 97/24118호에 따른 인자 Xa의 저해제의 일례이며 이러한 개발은 약물로서 승인되지 않았다.
인자 Xa의 저해제의 또 다른 예는 국제특허출원 제 WO 02/100830호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00077
이러한 식에서 X5는 그중에서도, (i) CF3, F, COOH, C1 내지 C6 알킬, -CONH2, CONH(C1-3 일킬), CON(C1-3 알킬)2, C(O)-페닐, 5- 또는 6-원 사이클로알킬 잔기, O, N 또는 S 중 적어도 하나를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클, 또는 (ii) 페닐의 제2 고리, 5- 또는 6-원 사이클로알킬 잔기 또는 O, N 또는 S 중 적어도 하나를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 중 하나 이상의 치환기를 나타내며, 제2 고리는 위의 공식의 헤테로사이클릭 고리에 축합된다(또한 국제특허 제 WO 02/100830호 참조).
B3는 아래의 기들 중 화나이다:
Figure pat00078
여기서, alk는 C2 내지 C3 알킬렌 또는 C2 내지 C3 알케닐렌이다. T는 S, O 또는 N이고, W는 C1 내지 C3 알킬이며 Z는 H, OH 또는 할로겐이다. 위의 식에서 R76은 그중에서도, H, C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C6 알케닐, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 기일 수 있다. R77 및 R78은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C3 알킬 또는 CF3이다.
인자 Xa의 저해제의 또 다른 예는 국제특허출원 제 WO 2013/092756호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00079
이러한 식에서 B4는 아래의 그룹들 중 하나이다:
Figure pat00080
및
Figure pat00081
여기서, R83 및 R84는 각각 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 C3 내지 C7 사이클로알킬 기이거나 또는 N, O 또는 S의 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7로 이루어진 헤테로사이클알킬 기에 결합되는 N 원자와 함께 형성한다. R85은 H, 할로겐, CN, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시이다.
위의 식에서 R79은 그중에서도, H, C1 내지 C6 알킬 기 또는 C3 내지 C7 사이클로알킬 기이다(국제특허출원 제 WO 2013/092756호 참조). R80은 H 또는 C1 내지 C6 알킬 기이다. R81은 OH, 할로겐, CN, C1 내지 C6 알킬 기 또는 C1 내지 C6 알콕시 기이다.
인자 Xa의 자해제의 일례는 게다가 국제특허출원 제 WO 03/084929호에 따른 화합물이다. Xa의 저해제의 또 다른 예는 국제특허출원 제 WO 2013/092756호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 아래의 공식의 화합물 혹은 설치류에 견딜만한 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00082
이러한 식에서 R86은 수소 또는 불소이다.
여기에 개시된 방법 및/또는 여기에 개시된 사용에서, 게다가, 섬유소용해성(fibrinolyticx)으로 작용하고 따라서 섬유소의 분열을 촉진하는 화합물이 사용될 수 있다. 그러한 화합물은 따라서 혈전의 용해에 이르게 한다. 섬유소용해는 혈액 응고에 더하여 개별과정으로서 분류되고, 그것의 시작은 느리도 혈액 응집 상에서 규칙적으로 작용한다. 섬유소과다용해(hyperfibrinolysis)를 야기하는 화합물에 의해, 따라서 출혈이 유사하게 야기될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 및/또는 사용에 적합한 활성 제제는 또한 플라스미노겐 활성화인자 저해제(plasminogen activator inhibitor, PAI), 예를 들면, 플라스미노겐 활성화인자 저해제1형(PAI-1)의 저해제일 수 있다. 플라스미노겐 활성화인자 저해제1은 조직 특히 플라스미노겐 활성화인자(t-PA) 및 우로키나제(urokinase)를 저해한다. 두 효소, t-PA 및 우로키나제는 불활성 플라스미노겐을 플라스민으로 전환하고, 이는 차례로 피브린 중합체들을 분해한다. PAI-1은 따라서 플라스민 활성의 차단에 의해 혈전을 형성함으로써 급속 지혈(hemostasis)에 기여한다. 적절한 저해제에 의해 PAI-1의 이러한 효과는 저해될 수 있다.
저해제 PAI-1의 도해 예는 유럽특허출원 제 EP 2607348호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00083
이러한 식에서 R87 및 R88은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 내지 C6 알킬 기, C3 내지 C6 사이클로알킬 기, C2 내지 C6 알케닐 기 또는 헤테로아릴이다. X6은 S 또는 -CH=CH-이다. B5은 COOH, 생체내 COOH로 전환될 수 있는 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아랄킬록시카르보닐의 그룹이다(유럽특허 제 EP 2607348호 참조).
L은 단일 결합, C1 내지 C6 알킬렌, C1- 내지 C6-알킬렌-O, C1- 내지 C6-알킬렌-NH, C1 내지 C6-알킬렌-NHCO, C2 내지 C6 알킬렌, C(O), NH 또는 C(O)NH이다. A는 다음의 그룹들 중 하나이다: 선택적으로 치환되는, 하나 또는 두 개의 C1 내지 C6 알킬 기 또는 CF3로 치환되는 벤질, 임의로 치환되는(유럽특허 제 EP 2607348호 참조) -1-인돌릴(indolyl), 2-인돌릴 또는 3-인돌릴, 임의로 치환되는 -2-티오페닐, 2-푸라닐(furanyl) 또는 선택적으로 치환되는 1-사이클로헥세닐(cyclohexenyl).
PAI-1의 또 다른 예는 영국특허출원 제 GB 2372986호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00084
이러한 식에서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 내지 10의 정수이다. 일부 실시 예들에서 n은 1이다. R98은 H, C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)n아릴 중 하나이며, n;은 1, 2, 3, 4 또는 5 내지 10의 정수이다. X7은 CHR90 또는 -C(R91)=C(R92)-이며, R90은 H, C1 내지 C6 알킬, 불포화 카르복시 기 또는 불포화 헤테로사이클릭 기이다. 그것들이 결합되는 탄소 원자들과 함께 R91 및 R92는 선택적으로 치환되는 벤젠 고리를 형성한다. Z1은 테트라졸(tetrazole) 또는 COOR93이며, R93은 H 또는 C1 내지 C6 알킬이다.
본 발명의 프레임에 적합한 활성 제제는 또한 혈소판 기능 저해제, 즉 혈소판 응빕 저해제일 수 있다. 혈소판 응빕 저해제는 혈소판들에 대한 아데노신 2인산 수용체(P2T12)의 길항제일 수 있다. 그러한 길항제의 결합에 의해 이러한 수용체로의 ADP의 결합이 차단되며, 혈소판 응집의 저해를 야기한다.
SDP 수용체 P2Y12의 길항제의 일례는 미국특허 제 US 4051141호 및 US 4591592호에 따른 티에노피리딘(thienopyridin) 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00085
이러한 식에서 R94는 H, 할로겐, 히드록시 또는 C1 내지 C6 알킬이다. R95는 H, 할로겐, 히드록시, 니트로, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시이다. R96은 H 또는 할로겐이다.
상응하는 화합물들은 혈소판들에 대한 ADP 수용체 P2Y12의 비-경쟁적 가역 길항제들이다. 미국특허 제 US 4051141호 및 US 4591592호에 따른 경구로 투여 가능한 티에노피리딘을 위한 알례는 티클로피딘(ticlopidine, Tiklyd®)이다. 티클로피딘은 활성 대사물질로 생체내 전환되는 전구약물이다.
ADP 수용체 P2Y12의 또 다른 예는 유럽특허 제 EP 0099802호 또는 미국특허 제 US 4529596호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00086
이러한 식에서 Y1은 -OR98의 기 또는 -N(R99)R100이다. R98은 H 또는 C1 내지C4 알킬이다. 위의 식에서 R99 및 R100 및 R97은 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1 내지 C4 알킬 기이다.
클로피도그렐(clopidogrel, Iscovera, Plavix®)은 유럽특허 제 EP 0099802호 및 미국특허 제 US 4529596호에 따른 경구로 투여 가능한 혈소판 응집 저해제이다. 미국특허 제 US 4847265호는 클로피도그렐을 설명한다. 클로피도그렐은 또한, ADP 수용체 P2Y12의 비-경쟁적 가역 길항제로서 작용하는 활성 대사물질로만 생체내 전환되는 전구약물이다. 인간들에서, 티클로피딘 또는 클로피도그렐의 경구 투여 이후 최대 응집 저해는 4 내지 6일 후에 달성된다. 약물 부작용은 코 출혈, 위 또는 장 출혈, 소변 내의 혈종 또는 혈액과 같은 출혈들을 포함한다. 클로피도그렐은 또한, ADP 수용체 P2Y12의 비-경쟁적 비가역 길항제로서 작용하는 활성 대사물질로만 전환되는 전구약물이다. 인간들에서, 티클로피돈 또는 클로피도그렐의 경구 투여 이후의 응집 저해의 최대는 4 내지 65일 이후에 달성된다. 약물 부작용은 코 출혈, 위 또는 장 출혈, 소변 내의 혈종 또는 혈액과 같은 출혈들을 포함한다.
ADP 수용체 P2Y12의 길항제의 또 다른 예는 유럽특허 제 EP 0099802호 또는 미국특허 제 US 5288726호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00087
이러한 식에서 R101은 H, 히드록시, 아미노, C1-4-알콕시, 아릴-C1-4-알콕시, C1 내지 C18알카노일록시, C3 내지 C6 알케노일록시 또는 아릴카르보닐록시이다(미국특허 제 US 4529596호 참조). R102은 C1 내지 C10 알카노일, C3 내지 C6 알케노일, C4 내지 C8 사이클로알킬카르보닐(3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는), 치환된 벤조일 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진(dioxazine)-3-일이다. Y2는 NH, O 또는 S이다. R103은 그중에서도, H, 할로겐, 히드록시, 아미노, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, C1 내지 C4 알킬티오 또는 카르복시 기이다(미국특허 제 US 4529596호 참조).
유럽특허 제 EP 0 099 802호 또는 미국특허 제 US 5288726호에 따른 화합물의 도해 예는 프라수그렐(prasugrel, ((RS)-[5-[2-사이클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-클프리딘(c]pyridin)-2-일]아세테이트)이다. 유럽특허 제 EP 1298132호 및 미국특허 제 US 6693115호는 프라수그렐을 설명한다. 티클로피딘 및 클로피도그렐과 유사하게 프라수그렐은 활성 대사물질을 포함하는 티올로 생체내 전환되는 전구약물이다. 프라수그렐은 또한 ASP 수용체 P2Y12의 비-경쟁적 비가역 길항제이다. 여기서, 또한, 인간들에서의 부작용으로서 출혈들이 알려졌다. 그중에서도 75세 미만의 완자 및 60㎏ 미만의 체중을 갖는 환자들의 프라수그렐 및 클로피도그렐로의 치료 동안에 출혈들에 대한 위험 그룹들이 확인되었다.
게다가, 국제특허출원 제 WO 2008/054796호에 따른 화합물은 ADP 수용체 P2Y12의 길항제의 일례이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00088
이러한 식에서 R104는 H, 할로겐, 히드록시-C1- 내지 C8-알킬, C1- 내지 C8-알콕시-C1- 내지 C8-알킬 또는 카르복시-C1- 내지 C8-알킬이다. R105은 C1 내지 C8 알킬, C1-8-알콕시-C1-8-알킬티오-C1-8-알킬, C3- 내지 C8-사이클로알킬-C1-8-알킬, 페닐-C1-8-알킬, 헤테로시프클릴(heterocypclyl), 헤테로시프클릴-C1-8-알킬, 헤테로아릴-C1-8-알킬 또는 할로-C1-8-알킬이다. R106 및 R107은 각각 독립적으로 H이거나 또는 그것들이 결합되는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성한다. X8 및 X9는 각각 독립적으로 CH, CH2 또는 CH(OH)이다.
Figure pat00089
는 일부 실시 예들에서 상응하는 결합이 단일 결합일 수 있고 일부 실시 예들에서 이중 결합일 수 있는 것을 나타낸다.
ADP 수용체 P2Y12의 길항제의 또 다른 예는 국제특허출원 제 WO 2008/054795호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00090
이러한 식에서 R108은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-8-알킬 또는 할로-C1-8-알킬이다. R109는 C1 내지 C8 알킬, C1-8-알콕시-C1-8-알킬티오-C1-8-알킬, C3 내지 C8 사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-8-알킬, 페닐-C1-8-알킬, 헤테로사이클릴-C1-8-알킬, 헤테로사이클릴-C1-8-알킬 또는 할로-C1-8-알킬이다.
ADP 수용체 P2Y12의 길항제의 또 다른 예는 국제특허출원 제 WO 2000/34283호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00091
이러한 식에서 R110은 OH, CH2OH 또는 OCH2CH2OH이다. R111은 예를 들면 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C3 내지 C5 알킬이다. R111은 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 페닐이다
국제특허 제 WO 2000/34283호에 따른 트리아졸로(triazolo) (4,5-D)-피리미딘 화합물은 티카그렐로(ticagrelor, Brilinta®, Brilique®, Possia®)이다. 이러한 길항제는 ADP 수용체 P2Y12의 가역적 길항제이다. 심각하고 가벼운 출혈들이 또한 인간들에서 사용될 때 부작용들로서 알려졌다.
ADP 수용체 P2Y12의 길항제의 일례는 국제특허출원 제 WO 2008/128647호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00092
이러한 식에서 R113는 그중에서도, H 또는 C1 내지 C4 알킬일 수 있다. R114 내지 R118은 각각 독립적으로, 그중에서도, H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C3 플루오로알킬, 할로겐, CN 또는 선택적으로 치환되는 페닐이다(또한 국제특허 제 WO 2008/128647호 참조). Z2는 알킬레닐, 알케닐 또는 알키닐 기이다. X10은 C3 내지 C8 알킬레닐, C3-8-사이클로알킬레닐 또는 C3 내지 C15 헤테로사이클릴 기일 수 있다. 고리 A1는 N, S 또는 O인 0, 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 잔기이며, 모노-, 바이사이클릭 또는 스피로헤테로사이클릭(spiroheterocyclic)일 수 있다. Q5는 그중에서도, 모노- 또는 바이사이클릭 3- 내지 15-원 헤테로사이클이다. B6 및 B7은 그중에서도, 각각 독립적으로 H, C1 내지 C4 알킬, C3 내지 C8 사이클로알킬, C6 내지 C4 아릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클, -C(O)OH, -CNH2, -C(O)NH-(C1-6 알킬), -C(O)O-(C1-6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-6 알킬)-C1-6 알킬일 수 있다(또한 국제특허제 WO 2008/128647호 참조).
ADP 수용체 P2Y12의 길항제의 또 다른 예는 국제특허출원 제 WO 2008/155022호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00093
이러한 식에서 A2은 산소 또는 N-OH일 수 있다. B9는 N 또는 CH일 수 있다. B8은 공유 결합, -C(O)- 또는 메틸레닐(methylenyl)일 수 있다. E는 공유 결합, -O-C(O)- 또는 -NH-C(O)-일 수 있다. R119은 H, C1 내지 C8 알킬, C0-4 알킬렌-(C3-8 사이클로알킬), C0-4-알킬렌-(C6-14 아릴) 또는 C0 내지 C4-알킬렌-헤테로알킬일 수 있다. R120은 H, -NH-C(O)- 또는 -O-C(O)-이다. R121은 C1 내지 C8 알킬, CF3 또는 (C1-8 알킬렌)-C(O)-O-R132이다. R122은 H, 할로겐, C1 내지 C8 알킬, (C1-8 알킬렌)-C(O)-O-R132, (C2-6 알킬렌)-C(O)-O-R132, 또는 (C3 내지 C8 사이클로알킬)-C(O)-O-R132이다. 이러한 경우에 R132은 H, C1- 내지 C8 알킬 또는 C0-4-알킬렌-(C3-8 사이클로알킬)일 수 있다. R123 내지 R127은 각각 독립적으로, 그중에서도, H, 할로겐, CN, NO2, C1 내지 C8 알킬, C0-4-알킬렌-O-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-O-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-N-R132R133 또는 (C0-4 알킬렌)-CN-R132R133일 수 있다(국제특허 제 WO 2008/155022호 참조). 여기서, R13은 그중에서도 H 또는 C1 내지 C8 알킬일 수 있다. R128 내지 R131은 각각 독립적으로, 그중에서도, H, =O, -OH 또는 C1 내지 C8 알킬일 수 있다.
ADP 수용 P2Y12의 길항제의 일례는 국제특허출원 제 WO 2010/122504호에른화물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00094
이러한 식에서 Z3는 치환된 -2-티아졸 고리 또는 -4-티아졸 고리이다. 여기서, -2-티아졸 고리는 위치 4에서 아릴 기로 치환될 수 있다. 위치 5에서 2-티아졸 고리는 할로겐, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, 페닐, 또는 디-C1-6-알킬아미노로 치환될 수 있다. 상응하는 -4-티아졸 고리는 위치 2에서 아릴 기 및 위치 5에서 H, 할로겐, COOH, C1 내지 C4 알킬, COO(C1-4 알킬), C2 내지 C4 알케닐, 페닐, C1 내지 C4 알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 헤테로사이클릴 또는 2-메톡시메틸-사이클로프롭-1-일로 치환될 수 있다.
위의 식에서 Y3-Z4는 결합 및 수소를 나타낼 수 있다. Y3은 또한 C1 내지 C3 알켄디일(alkanediyl)일 수 있다. 이러한 경우에, 위의 식에서 Z4는 H, OH, 페닐, -COOH, -COO(C1-4-알킬), -P(O)(OH)2, -P(O)(O-[C1-4-알킬])2, -P(O)(O-[C1-4 알콕시]-C(O)O-CH2)2 또는 -P(O)(NH[C1-4 알콕시]-C(O)-[C1-4 알킬])2이다(국제특허 제 WO 2010/122504호 참조). R134는 C1 내지 C6 알콕시이다.
일반적으로 경구로 투여되는 혈소판 응집 저해제의 또 다른 예는 혈소판들에 대한 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제이다. 그러한 화합물은 또한 본 발명에 따른 살서제로서 적합하다.
이는 예를 들면 티로피반(tirofuban, Aggrastat®)과 같은 톱 비늘북 살모사(saw-scaled viper)의 뱀 독의 유도체일 수 있다. 이러한 화합물은 국제특허출원 제 WO 99/38827호에서 설명된다. 그러나, 이는 비경구적으로 투여되어야만 한다.
일부 실시 예들에서 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 적합한 길항제는 국제특허출원 제 WO 90/15620호에 따른 화합물이다. 이는 예를 들면, 에리스티코핀(eristicophin), 코티아린(cotiarin), 크로타트록신(crotatroxin), 세라스틴(cerastin), 두리신(durissin), 호리딘(horridin), 루베린(ruberin), 라체신(lachesin), 바실리신(basilicin), 루토신(lutosin), 몰로신(mholossin), 오레가닌(oreganin), 비리딘(viridin), 테르게미닌(tergeminin) 또는 바보린(barbourin)일 수 있다. 이는 또한 다음의 공식의 펩티드 유도체일 수 있다:
Figure pat00095
이러한 식에서 Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 비-간섭 치환기이거나 또는 없다(국제특허 제 WO 90/15620호 참조). K*는 공식에서 R135R136N(CH2)4CHNHCO의 치환되거나 또는 치환되지 않은 리실(lysyl) 잔기이다. 여기서, R135 및 R136은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬일 수 있다(국제특허 제 WO 90/15620호 참조). X11 및 X12 는 각각 독립적으로 선행 식에서 부호화된 X11 및 X12 사이의 고리 형성을 가능하게 하는 시스테인 잔기이다. (AA1)는 작은 중성 아미노산이고 n4은 숫자들 0, 1, 2 또는 3 중의 하나이다. (AA2)는 큰 비-극성 아미노산이고 n5은 숫자 0, 1, 2 또는 3중의 하나이다. (AA3)는 프롤린(proline) 잔기 또는 변형된 프롤린 잔기이고 n6 는 0부터 1까지의 수이다. (AA4)는 작은 중성 아미노산 또는 그것으로부터의 N-알킬화된 형태이고, n7는 숫자 0, 1, 2 또는 3중의 하나이다.
상응하는 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제의 일례는 펩티드 엡티피바티드(eptifibatide, Integlin®)과 같은 아르기닌 글리신 아스파르테이트 모방체(mimetic)이다. 이러한 활성 제제는 그러나, 상업적으로 이용 가능한 형태에서 비경구적으로 투여되어야만 한다.
일부 실시 예들에서 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 적합한 길항제는 미국특허 제 US 5721366호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00096
이러한 식에서 Y6는
Figure pat00097
또는
Figure pat00098
일 수 있다. 변수 q는 2와 3의 정수 붕 하나이다. 변수 q'는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 표현한다. 일부 실시 예들에서 q' = 0이다. R138은 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C8 알콕시, C1- 내지 C8-알콕시-카르보닐, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알케닐, 사이클로알킬, 및 아릴이다. R139는 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 알콕시카르보닐옥시알킬, C3 내지 C6 사이클로알킬 또는 아릴이다. 일부 실시 예들에서 R139는 C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬이다. 미국특허 제 US 5721366호에 따른 GPIIb/IIIa 수용체 길항제의 일례는 오르보피반(orbofiban), 에틸 N-{[(3S)-1-(4-카바미미도일(carbamimidoyl)-페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐]카바모일}-b-알라니네이트이다.
GPⅡb/Ⅲa 수용체의 관련된 적합한 길항제는 국제특허출원 제 WO 95/14683호에서 설명된다. 그러한 화합물은 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00099
이러한 식에서, Z5는 단일 공유 결합, C1 내지 C7 알킬, C2 내지 C7 알케닐, 또는 C2 내지 C7 알키닐일 수 있다. R139는 위에 설명된 것과 같다. R140은 히드록시, C1 내지 C10 알콕시, C3- 내지 C10-알킬카르보닐옥시알킬옥시- 또는 C7 내지 C11 아랄킬옥시일 수 있다. 일부 실시 예들에서 R140은 메틸 또는 에틸이다. 국제특허 제 WO 95/14683호에 따른 GPIIb/IIIa 수용체 길항제의 일례는 록시피반(roxifiban, DMP 754, MK 0853, XJ 754, Lumaxis®), 메틸 N3-[2-{3-(4-포르마미디노(formamidino)-페닐)-이속사졸린(isoxazolin)-5-(R)-일}아세틸-N2-(n-부틸옥시카르보닐)-2,3-(S)-디아미노프로피오네이트(diaminopropionate)이다.
Figure pat00100
는 상응하는 결합이 일부 실시 예들에서 단일 결합이고 일부 실시 예들에서 이중 결합인 것을 나타낸다.
일부 실시 예들에서 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 적합한 길항제는 유럽특허 제 EP 0656348호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00101
이러한 식에서 Z6 및 Z7중의 하나는 CH이고 나머지는 CH, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알콕시, 또는 N이다. Z8는 NH, C1- 내지 C8-알킬-N 또는 C1- 8알콕시-(C1-8-알킬)-N이다. Z9는 H 또는 선택적으로 OH, SH, CONH2, CONH-C1-8-알킬, C1-8-알킬티오, 아릴, NH2, NH-(C1-8-알킬), N(C1-8 알킬)(C1-8 알킬) 또는 O-(C1-8 알킬)로 치환되는 C1 내지 C8 알킬이다.
*Z10는 O, CH2, NH, 아실-N 또는 C1- 내지 C8-알킬-OC(O)N일 수 있다. Z11 및 Z12는 H, C1 내지 C8 알킬, OH, C1 내지 C8 알콕시, C1-8-알콕시-C1- 8알킬, 카르복시-C1-8-알킬, P(O)[O-(C1 내지 C8 알킬)]2, C(O)O-C1-8-알킬, OC(O)-C1-8-알킬, OC(O)O-C1-8-알킬 또는 C(O)S-C1-8-알킬일 수 있으며, Z11 및 Z12중 적어도 하나는 H(수소)이거나 또는 Z11 및 Z12는 그것들이 결합되는 N 원자들과 함께 (5,5-디메틸 또는 5-옥소)-4,5-디히드로-1,2,4-일 기이다. R141은 NH2, NH(C1-8 알킬), NH(C1-8 알킬)COOH, NH-(C1-8 알킬)-COO-C1-8-알킬, C1 내지 C8 알콕시 또는 C1 내지 C8 알케닐옥시일 수 있다. 일부 실시 예들에서, R141은 C1 알콕시 또는 C2 알킬옥시이다. 유럽특허 제 EP 0656348호에 따른 GPIIb/IIIa 수용체 길항제의 일례는 시브라피반(sibrafiban, Ro 48-3657, Xubix®)이다. 인간들에 대한 시브라피반의 가장 흔한 약물 부작용은 출혈을 포함한다.
일부 실시 예들에서 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 적합한 길항제는 국제특허출원 제 WO 93/19046호에 따른 화합물이다. 그러한 화합물은 예를 들면, 설치류에 견딜만한 아래 식의 화합물 혹은 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물일 수 있다:
Figure pat00102
이러한 식에서 Q6는 N, O 또는 S인 1, 2, 3, 또는 4개의 원자를 갖는 4- 또는 9로 이루어진 헤테로사이클릭 고리이다. 변수 m은 0, 1, 2 또는 4 내지 8의 정수를 나타낸다. 변수 m' 및 m"은 각각 독립적으로 0부터 2까지의 정수이다. Z13 및 Z14는 각각 독립적으로 페닐, O, SO2,
Figure pat00103
;
Figure pat00104
o 또는 헤테로원자들 N과 O의 0 또는 1을 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 고리일 수 있다. Z15는 임의로 O, -NHCO-, 또는 -CONH-인 그룹을 나타낸다. R142는 H 또는 C1 내지 C8 알킬일 수 있다. R143 및 R144는 각각 독립적으로 H, C1 내지 C4 알킬 또는 C4 내지 C10 아랄킬이다. R145은 아릴, C1 내지 C10 알킬 또는 C3 내지 C10 사이클로알킬 또는 C4 내지 C10 아랄킬일 수 있다. 국제특허출원 제 WO 93/19046호에 따른 GPIIb/IIIa 수용체의 적합한 또 다른 예는 예를 들면, 아래의 공식의 화합물 혹은 설치류에 견딜만한 그것들의 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure pat00105
이러한 식에서 Q6는 N인 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6으로 이루어진 포화 헤테로사이클릭 고리이다. 변수 m'"은 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이다. Z15은 O,
Figure pat00106
또는
Figure pat00107
일 수 있다. R146은 아릴, C1 내지 C10 알킬 또는 C4 내지 C10 아랄킬일 수 있다. 일부 실시 예들에서 R146은 C3 또는 C4 알킬이다. 국제특허 제 WO 93/19046호에 따른 GPIIb/IIIa 수용체 길항제의 일례는 티로피반(tirofiban, (S)-2-(부틸설폰아미노(butylsulfonamino))-3-(4-[4-(피페리딘-4-일)-부톡시페닐(butoxy]phenyl)-피로피온산(propanoic acid), Aggrastat®)이다. 인간들에 자주 발생하는 부작용으로서 출혈이 알려졌으며, 또한 심각한 출혈들이 존재한다.
살서제로서 이전에 사용된 쿠마린(coumarin) 및 인단돈(indandone)의 독특한 효과는 중독 효과의 지연된 개시를 갖는 그것들의 경구 섭취를 기초로 한다. 바꾸어 말하면, 어떠한 급성 독성도 관찰되지 않는다. 따라서, 화합물의 섭취 및 효과의 개시 사이의 관계는 설치류를 위하여 관찰 가능하다. 게다가, 여기에 개시된 사용들과 방법들은 일반적으로 각각의 활성 제제가 어떠한 급성 독성도 발생하지 않는 투여량으로 제공된다는 사실을 기초로 한다. 여기에 개시된 사용들과 방법들은 기본적으로 활성 제제가 설치류에 경구로 공급되는 한 야생 설치류의 제어에 적합하다. 어떠한 특정 이론에 얽매이지 않고, 야생 설치류를 제어하기 위한 여기에 갸시된 사용들과 방법들은 사용되는 화합물이 수일과 같은 긴 반감기를 갖고 치사량(LD, Lethal Dose) 100의 각각의 범위 내의 점진적인 축적이 발생한다는 점에서 유용하다. 게다가, 각각의 치사량 100은 정상적으로 쥐와 같은 설치류의 공급의 정상 양으로 달성될 수 있다. 게다가, 어떠한 천정 효과(ceiling effect)도 얼려지지 않았는데, 즉 장 흡수 메커니즘들은 관련 프레임 내에서 고갈되지 않는 것으로 간주된다. 최종적으로, 여기에 개시된 사용을 위하여 지정된 활성 제제는 미끼와 혼합될 수 있으며, 이는 풍미가 잇을 수 있거나, 또는 풍미와 탈협하지 않고 미끼 상으로의 적용이 가능하다. 일반적으로 이것이 만성 효과와 관련되는지 도는 관련될 수 잇는지는 여기에 설명된 살서제로서의 효과와 무관하다.
또한, 어떠한 특정 이론에 얽매이지 않고 미끼의 단일의 우발적인 섭취는 예를 들면 인간들의 죽음에 이르게 하지 않는다는 것에 유의하여야 한다. 체중의 큰 차이 및 따라서 예를 들면 쥐와 인간 사이의 절대 치사량에 더하여, 게다가, 미끼는 치명적인 결과를 갖는 의도적인 제공에 적합하지 않은데, 그 이유는 일반적으로 설치류 미끼로의 인간들에 대한 미끼 효과는 실제로 실현될 수 없기 때문이다. 상응하는 활성 제제는 치사량을 달성하도록 인간들에 적합하지 않은 캐리어 상에 많은 양으로 반복적으로 섭취되어야만 한다.
또한, 여기에 설명된 하나 이상의 활성 제제를 포함하는 조성물이 개시된다. 상응하는 조성물은 여기에 설명된 하나 이상의 제제 및 캐리어를 포함할 수 있다. 상응하는 조성물은 실질적으로 여기에 설명된 하나 이상의 활성 제제 및 캐리어로 구성된다. 일부 실시 예들에서 여기에 개시된 조성물은 국제특허출원 제 WO 2014/186885호에 설명된 것과 같이, 곡실분(cereal flour), 곡실겨(cereal bran), 겔화제(gelling agent), 당, 오일, 유화제(emulsifier) 및 습윤제(humectant)를 포함하는 조성물과 결합될 수 있다. 일부 실시 예들에서 여기에 개시된 활성 제제는 예를 들면 국제특허출원 제 WO 2014/186885호에 설명된 것과 같이, 곡실분, 곡실겨, 겔화제, 당, 오일, 유화제 및 습윤제를 포함하는 조성물과 결합될 수 있다.
일부 실시 예들에서 여기에 개시된 활성 제제가 제공되는 미끼가 제공될 수 있다. 상응하는 미끼는 예를 들면, 이전에 설명된 것과 같은 조성물이 제공될 수 있다. 일부 실시 예들에서 여기에 개시된 활성 제제에 패킹된 형태가 제공될 수 있다. 그러한 패키지는 예를 들면, 국제특허출원 제 WO 2003/061376호에 설명된 것과 같이 하우징, 커버 및 그것들 사이의 캐비티를 포함할 수 있다. 일부 실시 예들에서 여기에 개시된 야생 설치류 미끼는 예를 들면 상업적으로 이용 가능한 것과 같은, 미끼 스테이션(bait station)과 함께 사용된다. 상응하는 미끼는 상응하는 물질들이 수일 내에 자체로 상응하는 설치류의 죽음에 이르게 하지 않는 한 설치류 음식으로서 적합한 어떤 적절한 물질들을 포함할 수 있다. 그러한 예가 곡물(grain) 기반 미끼이다.
여기에 개시된 야생 설치류 미끼는 예를 들면, 씨앗들 및/또는 시리얼들을 포함할 수 있다. 야생 설치류 미끼에 예를 들면, 미끼 블록으로서 과립들(펠릿들)의 형태, 패킹된 시리얼들의 형태 또는 패킹된 입자들의 형태로 제공된다. 일부 실시 예들에서 여기에 개시된 활성 제제는 예를 들면 국제특허출원 제 WO 2014/064272호에 설명된 것과 같이, 아크릴산 에테르 및 아크릴로니트릴(acrylonitrile) 형태의 중합체성 바인더를 포함하는 미끼 블록 내에 포함될 수 있다.
이전에 언급된 활성 제제는 또한 이전에 언급된 활성 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 미국특허 제 US 4051141호 및 US 4591592에 따른 티에노피리딘(thienopiridine) 화합물 또는 유럽특허 제 EP 0099802호 또는 미국특허 제 US 4529596호에 따른 티에노피리딘 화합물은 트롬빈 저해제와 조합하여 사용될 수 잇다. 미국특허 제 US 4051141호 및 US 4591592에 따른 티에노피리딘 화합물 또는 유럽특허 제 EP 0099802호 또는 미국특허 제 US 4529596호에 따른 티에노피리딘 화합물은 또 다른 예로서 트롬빈 수용체 길항제와 조합하여 사용될 수 있다. 게다가, 미국특허 제 US 4051141호 및 US 4591592에 따른 티에노피리딘 화합물 또는 유럽특허 제 EP 0099802호 또는 미국특허 제 US 4529596호에 따른 티에노피리딘 화합물은 인자 Xa 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 미국특허 제 US 4051141호 및 US 4591592에 따른 티에노피리딘 화합물 또는 유럽특허 제 EP 0099802호 또는 미국특허 제 US 4529596호에 따른 티에노피리딘 화합물은 또한 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제와 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 예로서 유럽특허 제 EP 0099802호 또는 미국특허 제 US 4529596호에 따른 화합물은 트롬빈 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 유럽특허 제 EP 0099802호 또는 미국특허 제 US 4529596호에 따른 화합물은 또 다른 예로서 트롬빈 수용체 길항제와 조합하여 사용될 수 있다. 유럽특허 제 EP 0099802호 또는 미국특허 제 US 4529596호에 따른 화합물은 인자 Xa 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 게다가, 유럽특허 제 EP 0099802호 또는 미국특허 제 US 4529596호에 따른 화합물은 GPⅡb/Ⅲa 수용체 길항제들과 조합하여 사용될 수 있다.
쥐들과 인가들의 혈액 응집 시스템은 매우 유사하다. 인간들에서도, 예를 들면, 쿠마린 과다투여는 생명을 위협하는 출혈에 이르게 할 수 있다. 매우 조심스런 응빕 제어가 따라서 그것의 안전한 치료 사용에 전제조건이다. 또한, 원래 발견된 종래의 신규 직접적 항응고제들(예를 들면, 다비가트란(dabigatran))의 항상성 차단 효과의 해리는 예상된 것과 같이 발생하지 않고 인간들에서의 출혈 합병증이 불행하게도 발생한다는 것을 발견하였다. 이러한 신규 경구 항응고제들로 심각하고 치명적인 출혈의 투여량 의존적 증가 비율이 존재한다. 이론에 얽매이지 않고, 따라서, 여기에 개시된 사용들, 방법들 및 미끼들은 유해 설치류를 방지하는데 효과적이다. 게다가, 어떠한 저항들의 발생도 예상되지 않도록 여기에 개시된 화합물에 대하여 동물들에서의 어떠한 대안의 활성 경로도 알려지지 않았다.
특정 문헌들, 특허들 및 특허출원들의 내용뿐만 아니라 모든 다른 문헌 및 여기에 언급되거나 인용된 전자적으로 이용 가능한 정보의 내용은 개별 공보들이 특히 그리고 개별적으로 참조로써 통합되는 것과 같이 동일한 정도로 전체가 참조로써 여기에 통합된다. 반대의 경우에 본 발명은 결정적이다. 본 발명은 어떤 그러한 문헌들, 특허들 및 특허출원들로부터 어떠한 포함하는 모든 재료와 정보 또는 라는 물리적 및/또는 전자 문헌들을 이러한 문헌과 통합할 권리를 예약한다.
본 발명 또는 본 명세서에서 이전에 공개된 문헌의 개시는 그러한 문헌이 종래 기술과 관련되거나 또는 통상의 지식을 가진 자들의 일반적인 기술을 나타낸다는 인정으로서 이해될 필요는 없다,
여기에 개시된 방법들, 적용들, 조성물들, 조합들 및 유해 설치류 미끼들은 도해적으로 구현될 수 있고 여기에 분명하게 개시되지 않은 단일 소자 또는 소자들, 한계 또는 한계들 없이 적절한 방식으로 사용될 수 있다. 여기에 사용된 용어들 및 표현들은 게다가, 설명 용어들로서 사용되고 이를 한정하는 것으로 이해되지 않으며, 도시되고 그러한 용어들 및 표현들을 사용할 때 설명된 특징들의 어떠한 등가물들 또는 그것들의 부분들을 배제하도록 의도되지 않는다. 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형들이 가능하다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 통상의 지식을 가진 자들은 비록 여기에 개시된 방법들, 적용들, 조성물들 및 조합들이 그것들을 적용하도록 통상의 지식을 가진 자들에 충분히 상세히 설명되고 도해되더라도, 개시된 실시 예들의 변형들과 변경들로 환원될 수 있고, 그러함 변형들과 변경들은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다는 것을 이해하여야 한다.
따라서, 그것들이 통상의 지식을 가진 자들에 의해 구현되도록, 여기에 충분히 상세하게 설명되고 특정 실시 예들을 참조하여 도해된 방법들, 적용들, 조성물들 및 조합들은 거기에 한정되어서는 안 되고, 오히려 개시된 실시 예들의 변형 및 변경들이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다는 것을 이해하여야만 한다.
여기서 본 발명은 광범위하고 일반적으로 설명되었다. 일반적인 개시 하에서 포함되는 각각의 좁은 종들과 아속(subgenus) 그룹화는 또한 조건 또는 부정 한정을 갖는 방법들, 적용들, 및 조합들의 일반적인 설명을 포함하며, 이는 제외된 소재가 여기서 분명히 재생되는지와 관계없이, 속으로부터 소재를 배제한다.
또 다른 실시 예들은 아래의 청구항들에 제시된다. 또한 만일 본 발명의 특징들 또는 양상들이 마쿠시 그룹(markush group)들의 형태로 제시되면 통상의 지식을 가진 자들은 마쿠시 그룹들의 멤버들의 각각의 개별 그룹 또는 각각의 개별 서브그룹과 관련하여 설명된다는 것을 인식할 것이다.
본 발명을 참조하여 통상의 지식을 가진 자들에 쉽게 이해될 것과 같이, 여기에 개시된 바람직한 실시 예들과 실질적으로 동일한 결과에 이르게 하는 현재 존재하거나 또는 미래에 개발되려는 다른 물질 조성물들, 수단들, 사용들 또는 단계들은 도한 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 1) 내지 5) 중에서 선택되는 트롬빈 저해제, 하기 6) 내지 9) 중에서 선택되는 트롬빈 수용체 길항제, 10) 내지 18) 중에서 선택되는 인자 Xa 저해제, 하기 19) 내지 20) 중에서 선택되는 PAI(플라스미노겐 활성화인자 저해제), 하기 21) 내지 29) 중에서 선택되는 ADP 수용체 P2Y12의 길항제, 또는 하기 30) 내지 35) 중에서 선택되는 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제로부터 선택된 둘 이상의 화합물들의 조합을 포함하는 살서제:
    1) 아래 식의 화합물 또는 그 염, 또는 수화물:
    Figure pat00108

    여기서 R1은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알킬페닐, A1C(O)N(R4)R5 또는 A1C(O)OR4이고, A1은 C1-5 알킬렌, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 페닐, 2-나프틸이거나, 또는 R1이 A1C(O)N(R4)R5인 경우 질소 원자와 함께 결합되어 피롤리딘일 또는 피페리디닐이며, R2는 OH, OC(O)R6, 또는 C(O)OR7 이며, 여기에서 R6는 C1-6 알킬, 페닐, 2-나프틸이며, R7은 C1-3 알킬페닐, 페닐, 2-나프틸 또는 C1-12 알킬이고, R3는 수소 또는 C1-4 알킬임;
    2) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00109

    여기서 R24는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, Ar3은 페닐렌 또는 나프틸렌 기 또는 티에닐렌, 트리아조릴렌, 피리디닐렌, 피리미딜렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 기이며, Ar4는 페닐 또는 2-피리디닐 기이며, R25는 (a) C1-3 알킬 기 또는 (b) 히드록시, 벤질옥시, 카르복시-C1-3-알킬아미노, C1-3-알콕시카르보닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-3-알킬)-카르복시-C1-3-알킬아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알콕시카르보닐-C1-3-알킬아미노 기로 치환될 수 있는 C2-3 알킬 기이며, E는 시아노 또는 R26NH-C(=NH) 기이며 R26은 수소 원자, 히드록시 기, C1-3 알킬 기 또는 생체 내 분열 가능한 잔기임;
    3) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00110

    여기서 Ar은 페닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 나프틸, 나프토퀴논 또는 인단이며, R8은 아래 식의 화합물이며
    Figure pat00111

    여기서 R9은 H, C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-12 아랄킬 또는 5-인다닐이고 R10은 C1-5 알킬 또는 알콕시임;
    4) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00112

    여기서 Q는 탄소 또는 실리콘이고, R41은 수소이거나 R42와 함께 C3-8 탄소 고리를 나타내며, R42는 할로겐, CF3, C1-6 알킬이거나 또는 R43과 함께 C3-8 탄소 고리를 나타내거나 또는 R41과 함께 C3-8 탄소 고리를 나타내며, R43은 H, 할로겐, OH, C1-6 알킬이거나 또는 R42와 함께 C3 내지 C8 탄소 고리를 나타내며, R44는 헤테로사이클, -(CR45R46)2NH 또는 -(CR45R46)NH2이며, R45 및 R46은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬, -CH2F, -CHF2, CF3 또는 -CH2OH임;
    5) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00113

    여기서 m은 0 또는 1이고, R43은 H, 할로겐, OH, C1-6 알킬이거나 또는 R47과 함께 C3-8 탄소 고리를 나타내며, R44는 헤테로사이클, -(CR45R46)2NH 또는 -(CR45R46)NH2이며, R45 및 R46은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, CH2F, -CHF2, CF3 또는 -CH2OH이며, R47은 H, 할로겐, CF3, C1-6 알킬이거나 또는 R43과 함께 C3-8 탄소 고리를 나타내고, R48은 C1-6 알킬;
    6) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00114

    여기서 Ar2는 페닐 또는 모르폴리노 기이고, X1은 H 또는 할로겐이며, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 메톡시 또는 에톡시임;
    7) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00115

    여기서 Het1은 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 포함하는 5 내지 10 원자의 모노 또는 바이사이클릭 헤테로 방향족 기이고, B1은 (CH2)n1, 시스- 또는 트랜스-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 또는 (CH2)n2C=C(CH2)n3이며, n1은 0 내지 5이고 n2 및 n3는 각각 독립적으로 0 내지 2이며, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 할로겐이며, R20은 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, -NHC(O)OR21, -NHC(O)R21이며, R21은 H, C1-6 알킬, C1-6-알킬-OH, C1-6 알콕시임;
    8) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00116

    여기서 Het2는 1 내지 13 탄소 원자 및 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 14 원자의 모노 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 기이고, B2는 (CH2)n1, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2NR13-, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-,
    Figure pat00117
    , 시스- 또는 트랜스-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n2 또는
    Figure pat00118
    이며, 여기에서 n1은 0 내지 5이고, n2 및 n3는 각각 0 내지 2이며, R13은 H, C1-6 알킬, 페닐, C3-7 사이클로알킬, (C3-7 사이클로알킬)-(C1-6 알킬), (C1-6 알콕시)-(C1-6 알킬), (C1-6 알킬)-OH 및 -(C1-6 알킬)-아미노이며, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1 내지 C6 알킬 또는 할로겐이며, R22 및 R23은 각각 독립적으로 H, R16C1 - 10알킬, R16C2 - 10알케닐, R16C2 - 10알키닐, 헤테로사이클로알킬, R16아릴, (R17아릴)-(C1- 8알킬), -OH, -OC(O)-R18, CO(O)R19, -C(O)-R18, -C(O)N-R18R19, -N-R18R19이며, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 -OH이며, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10 알킬임;
    9) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00119

    여기서 B는 모노사이클릭 방향족 고리이고, R49는 -NHCOR53, -NHSO2R54, -NHCON(R55)(R56), -NHCOOR57 또는 -CONHR58이며, R53 내지 R58은 각각 독립적으로 H, 탄화수소 기, 헤테로사이클릭 기 또는 알킬 기이며, R50 내지 R52는 각각 독립적으로 H, 탄화수소 기, 헤테로사이클릭 기 또는 알콕시 기임;
    10) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00120

    여기서 R27은 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노메틸, C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-8 알콕시, 이미다졸리닐, -C(=NH)NH2, 카바모일 또는 모노- 및 디-(C1-4)-알킬-아미노카르복실이고, R28, R29, R30, R31, R32, R33 및 R34은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임;
    11) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00121

    여기서 A는 C3-10 탄소 고리, 또는 탄소 원자들 및 0 내지 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 구성되는 5- 내지 12로 이루어진 헤테로사이클이며, P는 5- 내지 7로 이루어진 탄소 고리 또는 탄소 원자들 및 1 내지 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S로 구성되고 사이클 내에 0 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7원 헤테로사이클이며, G1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다조닐이며, G2은 0 내지 2개의 C=C 이중 결합을 포함하는 4- 내지 8원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리이며, R37 및 R137은 각각 독립적으로 H, -OH, F, Cl, Br, I, CN, C1-4 알킬, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O(CH3)2, OCF3 또는 아미노임;
    12) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00122

    여기서 Q1은 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 탄화수소 고리, 포화 또는 불포화 5- 내지 7원 헤테로사이클릭 기, 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 탄화수소 기 또는 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 헤테로사이클릭 기이며, B10는 N 또는 CH2이며, X2은 O 또는 S이며, R38은 H, OH, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, CN, 아미노, 아미노알킬, 아실, 아실아미노, 카바모일, 아릴 또는 아랄킬이이며, R39 및 R40은 각각 독립적으로 H, OH, 알킬 기 또는 알콕시 기이며, Q4는 아릴 기, 아릴알케닐 기, 아릴알키닐 기, 헤테로아릴 기, 헤테로아릴알케닐 기, 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 탄화수소 기 또는 포화 또는 불포화 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 축합 헤테로사이클릭 기이고, T1은 카르보닐 기, 설포닐 기, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)-NH-, -C(=O)-C(=O)-N(알킬)-, -C(=O)-(C1-5 알킬렌)-N(알킬), -C(=O)-(C1-5 알킬렌)-NH-, -C(=O)-(C1-5 알킬렌)-C(=O)- 또는 -C(=O)-N=N-임;
    13) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:

    여기서 Q3은 다음과 같으며:
    Figure pat00124

    R59는 H, F, Cl 또는 Br이고, R60, R61, R62 및 R63은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, Me, NO2, OH, OMe, NH2, NHAc, NHSO2Me, CH2OH 및 CH2NH2이고 R64는 F, Cl, Br, Me, OH 또는 OMe임;
    14) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00125

    여기서 E는 벤젠 고리 또는 1 내지 4개의 헤테로원자 N, S 또는 O를 갖는 헤테로 고리이며, G는 피페리딘 고리 또는 하기 치환기로 치환된 벤젠이며:
    Figure pat00126

    여기서 R69는 H, C1-6 알킬, -SO2-(C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 헤테로원자 N, S 또는 O를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이며, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -C(=O)-NH-, C(=O)-N(C1 내지 C6 알킬), -NH-C(=O)-, -N(C1 내지 C6 알킬)-C(=O)-, -CH2-NH-, -CH2-N(C1 내지 C6 알킬)-, -NH-CH2- 또는 -N-(C1 내지 C6 알킬)-CH2-이며, R65은 할로겐, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C6 알콕시이며, R66 및 R67은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH-SO2-(C1-6 알킬), -NH-CO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알킬), -CO-(C1-6 알콕시), -C(O)NH2, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 또는 S-(C1-6 알킬)이고, R68은 H, SO3H 또는 당 잔기임;
    15) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00127

    여기서 R70 및 R71은 각각 독립적으로 H 또는 =NR82이고, R82은 R82aO2C-, R82aO-, HO-, 아미노, CN, R82aCO-, HCO-, C1-6 알킬, NO2, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 중의 하나이며, R82a은 알킬 또는 헤테로아랄킬을 포함하는 아랄킬이며, R72는 CO2H, CO2(C1-6 알킬), CHO, -CH2OH, -CH2SH, -C(O)(C1-6 알킬), -CONH2, -CON(C1-6 알킬)2, -CH2O(C1-6 알킬), -CH2O-아릴-CH2S(C1-6 알킬) 또는 CH2S-아릴, R73 은 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 CH2-아릴이며, R74는 H 또는 C1-6 알킬이고 R75은 알킬, 알케닐 또는 아릴임;
    16) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00128

    여기서 X5는 (i) CF3, F, COOH, C1-6 알킬, -CONH2, CONH(C1-3 알킬), CON(C1-3 알킬)2, C(O)-페닐, 5- 또는 6-원 사이클로알킬 잔기, O, N 또는 S의 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클 혹은 (ii) 페닐의 제2 고리, 5- 또는 6-원 사이클로알킬 잔기 또는 O, N 또는 S의 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 중 하나 이상이며, 상기 제2 고리는 상기 위의 식의 헤테로사이클릭 고리에 축합되며;
    B3는 다음의 기들 중 하나이고:
    Figure pat00129

    여기서 alk는 C2-3 알킬렌 또는 C2-3 알킬렌이며, T는 S, O 또는 N이며, W는 C1-3 알킬이고, Z는 H, OH 또는 할로겐이며, R76은 H, C1-6 알킬, C3-6 알케닐, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기이며, R77 및 R78은 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 CF3임;
    17) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00130

    여기서 B4는 다음의 두 기 중 하나이며:
    Figure pat00131
    및
    Figure pat00132

    여기서 R83 및 R84는 각각 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬 기이거나 또는 그것들이 결합되는 N 원자와 함께 N, O 또는 S의 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-로 이루어진 헤테로사이클로알킬 기이며, R85은 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며, R79는 H, C1-6 알킬 기 또는 C3-7 사이클로알킬 기이며, R80은 H 또는 C1-6 알킬 기이고, R81은 OH, 할로겐, CN, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시이거나; 또는
    18) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00133

    여기서 R86은 수소 또는 불소임;
    19) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00134

    여기서 R87 및 R88은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬 기, C3-6 사이클로알킬 기, C3-8 사이클로알킬 기, C2-6 알케닐 기 또는 헤테로아릴 기이며, X6은 S 또는 -CH=CH-이며, B5은 COOH, COOH로 생체내 전환될 수 있는 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 아랄킬옥시카르보닐의 기이며, L은 단일 결합, C1-6 알킬렌, C1-6-알킬렌-O, C1-6-알킬렌-NH, C1-6-알킬렌-NHCO, C2-6 알케닐렌, C(O), NH 또는 C(O)NH이고 A는 하나 또는 두 개의 C1-6 알킬 기 또는 CF3로 치환되는 벤질, 1-인돌릴, 2-인돌릴 또는 3-인돌릴, 2-티오페닐, 2-푸라닐 또는 1-사이클로헥사닐임; 또는
    20) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00135

    여기서 n은 1 내지 10의 정수이고, R98은 H, C1-6 알킬 또는 (CH2)n'아릴이며, n'은 1 내지 10의 정수이며, X7은 CHR90 또는 -C(R91)=C(R92)-이며, R90은 H, C1-6 알킬, 불포화 탄소 고리 기 또는 불포화 헤테로사이클릭 기이며, R91 및 R92는 그것들이 결합되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환되는 벤젠 고리를 형성하며, Z1은 테트라졸 또는 COOR93이며, R93은 H 또는 C1-6 알킬임;
    21) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00136

    여기서 R94는 H, 할로겐, 히드록시 또는 C1-6 알킬이고, R95는 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고 R96은 수소 또는 할로겐임;
    22) 아래 식의 화합물 또는 그 염, 수화물 또는 그것들의 전구약물:
    Figure pat00137

    여기서 Y1은 -OR98 또는 -N(R99)R100이고, R99 및 R100은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-4 알킬 기이고, R98은 H 또는 C1-4 알킬이며, R97은 H, 할로겐 또는 C1-4 알킬 기임;
    23) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00138

    여기서 R101은 H, OH, 아미노, C1 내지 C4 알콕시, 아릴-C1-4-알킬옥시, C1-18 알카노일옥시, C3-6 알케노일옥시 또는 아릴카르보닐옥시이고, R102는 C1-10 알카노일, C3-6알케노일, 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 C4-8 사이클로알킬카르보닐, 치환된 벤조일 또는 5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일이며, Y2는 NH, O 또는 S이며, R103은 H, 할로겐, OH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오 또는 카르복시 기임;
    24) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00139

    여기서 R104는 H, 할로겐, 히드록시-C1-8-알킬, C1-8-알콕시-C1-8-알킬 또는 카르복시-C1-8-알킬이고, R105는 C1-8 알킬, C1-8-알콕시-C1-8-알킬티오-C1-8-알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-8-알킬, 페닐-C1-8-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8-알킬, 헤테로아릴-C1-8-알킬 또는 할로-C1-8-알킬이며, R106 및 R107은 각각 독립적으로 H 또는 그것들이 결합되는 탄소원자들과 함께 5- 또는 6원 헤테로사이클을 나타내며, X8 및 X9는 각각 독립적으로 CH, CH2 또는 CH(OH)이며,
    Figure pat00140
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄;
    25) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00141

    여기서 R108은 헤테로사이클일, 헤테로사이클일-C1-8-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-8-알킬 또는 할로-C1-8-알킬이고 R109은 C1-8 알킬, C1-8-알콕시-C1-8-알킬티오-C1-8-알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-8-알킬, 페닐-C1-8-알킬, 헤테로사이를릴-C1-8-알킬, 헤테로아릴-C1-8-알킬 또는 할로-C1-8-알킬임;
    26) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00142

    여기서 R110은 OH, CH2OH 또는 OCH2CH2OH이고, R111은 C3-5 알킬이며, R112은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 페닐을 포함하는 페닐임;
    27) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00143

    여기서 R113은 H 또는 C1-4 알킬이고, R114 내지 R118은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-3 플루오로알킬, 할로겐, CN 또는 페닐이며, X10은 C3-8 알킬레닐, C3-8 사이클로알킬레닐 또는 C3-15 헤테로사이클일이며, Z2는 알킬레닐, 알케닐 또는 알키닐이며, A1은 N, S 또는 O의 0, 1, 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10으로 이루어진 헤테로사이클일 모노-, 바이사클릭 또는 스피로헤테로사이클일 고리이며, B6 및 B7은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-14 아릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클, -C(O)OH, -CNH2, -C(O)NH-(C1-6 알킬), -C(O)O-(C1-6 알킬), 또는 -C(O)N(C1-6 알킬)-C1-6 알킬임;
    28) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00144

    여기서 A2는 O 또는 N-OH이고, B8은 공유 결합, -C(O)- 또는 메틸렌일이며, B9은 N 또는 CH이며, E는 공유 결합, -O-C(O)- 또는 -NH-C(O)-이며, R119는 H, C1-8 알킬, C0-4-알킬렌-(C3-8 사이클로알킬), C0-4-알킬렌-(C6-14 아릴) 또는 C0-4-알킬렌-헤테로사이클일이며, R120은 H, -NH-C(O)- 또는 -O-C(O)-이며, R121은 C1-8 알킬, CF3 또는 (C1-8 알킬렌)-C(O)-O-R132이며, R122는 H, 할로겐, C1 내지 C8 알킬, (C1-8 알킬렌)-C(O)-O-R132, (C2-6 알케닐렌)-C(O)-O-R132 또는 (C3-7 사이클로알킬)-C(O)-O-R132, R132는 H, C1- 내지 C8 알킬 또는 C0-4-알킬렌-(C3-8 사이클로알킬)이며, R123 내지 R127은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, C1-8 알킬, C0-4-알킬렌-O-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-O-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-R132, (C0-4 알킬렌)-C(O)-N-R132R133 또는 (C0-4 알킬렌)-CN-R132R133이며. R133은 H 또는 C1 내지 C8 알킬이고, R128 내지 R131은 각각 독립적으로 H, =O, -OH 또는 C1 내지 C8 알킬임,
    29) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00145

    여기서 Z3은 치환된 -2-티아졸 고리 또는 -4-티아졸 고리이고, -2-티아졸 고리는 위치 4에서 H 또는 아릴 기로 치환되거나 및/또는 위치 5에서 H, 할로겐, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, 페닐 또는 디-C1-6-알킬아미노로 치환되며, 4-티아졸 고리는 위치 2에서 H 또는 아릴 기로 치환되거나 및/또는 위치 5에서 H, 할로겐, COOH, C1 내지 C4 알킬, COO(C1-4 알킬), C2-4 알케닐, 페닐, C1-4 알킬아미노 디-C1-4-알킬아미노, 헤테로사이클릴 또는 2-메톡시메틸-사이클로프로프-1-일로 치환되며, Y3-Z4는 결합 또는 H를 나타내거나 또는, Y3는 C1 내지 C3 알카네디일이며, Z4는 H, OH, 페닐, -COOH, -COO(C1-4 알킬), -P(O)(OH)2, -P(O)(O-[C1-4 알킬])2, -P(O)(O-[C1-4 알콕시]-C(O)O-CH2)2 또는 -P(O)(NH[C1-4 알콕시]-C(O)-[C1-4 알킬])2이며, R134는 C1 내지 C6 알콕시임;
    30) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00146

    여기서 Y4 및 Y5은 각각 독립적으로 비-간섭 치환기이거나 또는 없으며, K* 는 식에서 R135R136N(CH2)4CHNHCO의 치환되거나 또는 치환되지 않은 라이실 잔기이며, R135 및 R136은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C6 알킬이며, G/Sar은 글리신 또는 사르코신, D는 아스파르트산, X11 및 X12는 각각 독립적으로 X11 및 X12 사이에 디설파이드 고리로서 표시된 고리 형성을 가능하게 하는 시스테인 잔기이며, (AA1)는 중성 아미노산이고 n4는 0 내지 3의 숫자이며, (AA2)는 비-극성 아미노산이고 n5은 0 내지 3의 숫자이며, (AA3)는 프롤린 잔기이며, n6은 0 또는 1이며, (AA4)는 중성 아미노산 또는 그것의 N-알킬화된 형태이며, n7는 0 내지 3의 숫자임;
    31) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00147

    여기서 Y6는
    Figure pat00148
    또는
    Figure pat00149
    이고, q는 2 또는 3이며, q'은 0부터 4까지의 정수이며, R138은 H, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C8 알콕시, C1 내지 C8 알콕시카르보닐, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬 또는 아릴이며, R139는 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 알콕시카르보닐옥시알킬, C3 내지 C6 사이클로알킬 또는 아릴임;
    32) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00150

    여기서 Z5은 단일 공유 결합, C1 내지 C7 알킬, C2 내지 C7 알케닐, 또는 C2 내지 C7 알키닐이고, R139는 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 알콕시카르보닐옥시알킬, C3 내지 C6 사이클로알킬 또는 아릴이며, R140는 히드록시, C1 내지 C10 알콕시, C3 내지 C10-알킬카르보닐록시알킬옥시 또는 C7 내지 C11 아랄킬록시이며,
    Figure pat00151
    는 단일 결합 또는 이중 결합임;
    33) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00152

    여기서 Z6 및 Z7 중의 하나는 CH이고 나머지는 CH, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C8 알콕시, Z8은 C1- 내지 C8-알킬-N 또는 C1- 내지 C8-알콕시-(C1 내지 C8 알킬)-N이며, Z9는 H 또는, 선택적으로 OH, SH, CONH2, CONH-C1-8-알킬, C1 내지 C8 알킬티오, 아릴, NH2, NH-(C1 내지 C8 알킬), N(C1 내지 C8 알킬)(C1 내지 C8 알킬) 또는 O-(C1 내지 C8 알킬)로 치환되는 C1 내지 C8 알킬이며, Z10는 O, CH2, NH, 아릴-N 또는 C1-8-알킬-OC(O)N이며, Z11 및 Z12은 H, C1 내지 C8 알킬, OH, C1 내지 C8 알콕시, C1-8-알콕시-C1-8-알킬, 카르복시-C1-8-알킬, P(O)(O-C1-8-알킬)2, C(O)O-C1-8-알킬, OC(O)-C1-8-알킬, OC(O)O-C1-8-알킬 또는 C(O)S-C1-8-알킬이며, Z11 및 Z12 중 적어도 하나는 H이거나 또는 Z11 및 Z12는 그것들이 결합되는 N 원자들과 함께 (5,5-디메틸 또는 5-옥시)-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일 기이며, Z16은 N 원자를 통하여 케토 기에 결합된 1,4-피페디닐렌 또는 임의로 C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C8 알콕시, OCH2COOH 또는 OCH2COO-(C1-8 알킬)로 치환되는 1,4-페닐렌이며, R141은 NH2, NH(C1-8 알킬), NH-(C1-8 알킬)COOH, NH-(C1-8 알킬)-COO-C1- 8알킬, C1 내지 C8 알킬옥시 또는 C1 내지 C8 알케닐옥시임;
    34) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00153

    여기서 Q6는 N, O, 또는 S인 헤테로원자를 1, 2, 3개 또는 4개 갖는 4 내지 8원 헤테로사이클릭 고리이고, m은 0부터 8까지의 정수이며, m' 및 m''는 각각 독립적으로 0부터 2까지의 정수이며, Z13 및 Z14은 각각 독립적으로 페닐, O, SO2,
    Figure pat00154
    ;
    Figure pat00155
    또는 N 또는 O로부터 선택되는 0 내지 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리이며, Z15는 O, -NHCO-, 또는 -CONH- 인 임의로 존재하는 기이며, R142은 H 또는 C1- 내지 C8-알킬이며, R143 및 R144는 각각 독립적으로 H, C1 내지 C4 알킬 또는 C4 내지 C10 아랄킬이며, R145은 아릴, C1 내지 C10 알킬 또는 사이클로알킬 또는 C4 내지 C10 아랄킬임;
    35) 아래 식의 화합물 또는 그 염 또는 수화물:
    Figure pat00156

    여기서 Q6는 N인 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로사이클릭 고리이고, m'"은 2부터 6까지의 정수이며, Z15은
    Figure pat00157
    또는
    Figure pat00158
    이고 R146은 아릴, C1 내지 C10 알킬 또는 C4 내지 C10 아랄킬임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 트롬빈 저해제, 상기 트롬빈 수용체 길항제, 상기 인자 Xa 저해제, 상기 ADP 수용체 P2Y12의 길항제 및/또는 상기 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제는 경구로 적용되는 것을 특징으로 하는, 살서제.
  3. 제1항의 둘 이상의 화합물들의 조합 및 캐리어를 포함하는, 살서제 조성물.
  4. 제1항의, 트롬빈 저해제, 트롬빈 수용체 길항제, 인자 Xa 저해제, PAI 저해제, ADP 수용체 P2Y12의 길항제 또는 GPⅡb/Ⅲa 수용체의 길항제로부터 선택된 둘 이상의 화합물들의 조합을 포함하는 유해 설치류 미끼.
  5. 제4항에 따른 유해 설치류 미끼를 위치시키는 단계를 포함하는 유해 설치류를 방지하기 위한 방법.
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