KR20190043997A - 국화 및 황금 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
국화 및 황금 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 국화(Chrysanthemum morifolium Ramatuelle) 및 황금(Scutellaria baicalensis) 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 최적 혼합 비율로 혼합된 국화 및 황금 혼합 추출물이 세포독성이 없고, 유의적인 항염증 효과를 나타내며, 기관지 세포에서 염증성 점액단백질의 분비를 유의적으로 억제하고, 천식 및 미세먼지에 의한 호흡기 질환 개선 효과가 있으므로, 기관지염, 천식, 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환 등을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용, 진해 또는 거담용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 국화(Chrysanthemum morifolium Ramatuelle) 추출물 및 황금(Scutellaria baicalensis) 추출물을 유효성분으로 함유하고, 이들을 최적 혼합 비율로 함유하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용, 또는 진해 및 거담용 조성물에 관한 것이다.
우리 몸의 호흡기는 물리 화학적인 자극에 대해 끊임없이 방어하고 있는 기관 중 하나로 자극물질이 호흡기로 유입되면 대부분의 자극물질은 코털에 걸려 호흡기로 들어오지 못하나 이를 통과한 미세한 자극물질은 점액으로 둘러싸이고, 기도 벽에 위치한 미세한 섬모의 운동에 의해 위로 또는 밖으로 내보내 지게 되는데, 바로 이것이 기침의 기본 작용원리이다.
상기한 바와 같이, 기침은 기도 점막 자극에 의해 반사적으로 일어나는 방어기전으로, 지나친 자극에 의한 지속적인 기침이 유발될 경우, 환자의 삶의 질을 경감시키고 악화시키게 된다. 또한, 기침과 같은 원리로 외부에서 먼지나 자극물질 등이 유입되면 우리 몸의 기관지에서는 타액과 함께 근육운동을 해서 외부로 밀어내게 되는데, 이것이 객담(가래) 형성의 원인이며 폐 등 기관지의 염증에 의해서 짙은 화농성 객담이 생기게 된다.
결과적으로 찬 공기, 병원성 미생물을 포함한 외부 이물질, 대기 오염 물질, 알레르기 유발 물질 등과 같은 물리 화학적 요인 등에 의해 기침 및 가래가 발생되며 이를 크게 세 가지로 나눌 수 있다.
첫째, 물리 화학적 요인으로 인해 후두, 기관, 기관지, 인두, 부비동, 횡격막 등의 기침 수용체를 자극하면 뇌의 연수 부위의 기침 중추에 자극이 전달되고 기침 반사가 일어난다. 이러한 자극성 기침 반사와 밀접히 관련 있는 진해제의 기전은, 중추성과 말초성으로 대별되며, 중추성 진해제의 기전은 연수의 해소 중추를 억제하여 기침을 조절하는 약물로서 코데인(codeine), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 노스캡핀(noscapine), 에페드린(ephedrine), 지페프롤(zipeprol) 등이 있는데 이러한 성분들은 종종 심혈관계 혈전반응이나 심근경색, 호흡억제, 진정작용, 위장장애 등의 부작용을 유발하는 경우가 있다. 말초성 진해제는 말초에 있는 신장 수용체(stretch receptor)에 작용하여 기침을 조절하는 것으로 상대적으로 중추성 진해제의 단점을 보완하여 안전하다는 장점이 있어, 최근에 이러한 진해제의 개발이 많이 시도되고 있다. 대표적인 약물로는 레보프로피진(levopropizine), 벤조나테이트(benzonatate), 벤조자인(benzozaine), 벤질알콜(benzyl alcohol) 등이 사용되고 있다.
둘째, 물리 화학적 요인으로 인해 부교감 신경계가 활성화되면 기관지 평활근이 수축하고 따라서 기관지 경련이나 기관지 수축과 같은 증상이 나타날 수 있다. 이때, 베타 2 아고니스트(β2-adrenergic receptor agonist)는 베타 2 수용체를 자극하여 평활근을 이완시키고, 잔틴(xanthine) 유도체는 포스포디에스테라제(phosphodiesterase)의 억제에 의한 cAMP를 증가시키거나 기관지 평활근을 직접 이완시키는 역할을 하여 점액분비를 증대시키면서 점액을 용해시키며 섬모운동을 촉진시켜 진해, 거담 활성을 나타낸다. 이러한 작용을 나타내는 약물로는, 베타 2 아고니스트인 클렌부테롤(clenbuterol), 밤부테롤(bambuterol), 포르모테롤(formoterol) 등이 있고, 잔틴(xanthine) 유도체인, 테오필린(theophylline), 아미노필린(aminophylline), 아세피필린(acepifylline), 바미필린(bamifylline) 등이 있다.
이외에 생성된 점액을 용해시켜 점도를 감소시키고 기관지의 섬모 운동을 촉진함으로써 객담 배출을 촉진시키는 점액 용해제 또는 거담제 등이 있다. 기도 점액은 기도에서 여러 가지 중요한 기능을 가진다. 즉, 외부에서 기도로 들어온 입자로부터 기도를 보호하고, 흡입공기의 습도를 유지하며, 흡입된 화학물질이나 가스 등을 점액의 단백질과 결합, 섬모 작용으로 제거하는 역할을 가진다. 또한, 점액은 이뮤노글로블린 A(IgA), 라이소자임(lysozyme), 락토페린(lactoferrin) 등과 같은 면역 기능에 중요한 역할을 하는 물질을 가지고 있다. 대부분의 거담제는 식물 등을 이용하여 수천 년 동안 민간약 또는 경험처방으로 사용하여 왔고 화합물로는 카르보시스테인(carbocysteine), N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine), 시스테인 에틸에스테르 염산염 등과 같은 시스테인 유도체가 거담제로 사용되고 있다. 전술한 시스테인 유도체들이 거담제로 사용될 때 완전히 만족할 만한 것은 아니며 특히, N-아세틸 시스테인 및 시스테인 에틸에스테르 염산염은 모두 독성이 강하고 화학적으로 불안정한 문제점을 갖고 있다. 그러므로 물리, 화학적 안정성은 좋으면서 보다 적은 부작용과 독성, 우수한 거담효과를 갖는 거담제의 개발이 요구되어 왔다.
셋째, 물리 화학적 요인으로 인해 비만세포에서 염증매개물질 등이 방출하게 된다. 비만세포는 히스타민(histamine)이나 사이토카인(cytokine) 등과 같은 염증 매개물질을 함유하는 작은 사이토플라스믹 그라뉼(cytoplasmic granule)을 포함하고 있다. 알러지 유발인자(Allergen)에 노출되면 체내에서는 IgE라는 항체가 B 세포에서 생성되는데, 이것이 비만세포 표면에 부착된다. 이후 다시 알러지 유발인자에 노출되면 IgE가 부착된 비만세포에서는 강력한 염증 매개체인 히스타민을 비롯한 화학물질들이 방출되어 이에 의해 기도 내 분비물, 염증에 의한 삼출액, 흡입 이물, 세균 등이 증가하게 되며 이는 객담 형성으로 이어진다. 진해제로 널리 쓰이는 코데인 등의 기존 약물들은 호흡 및 기침에 대한 진정 작용이 뛰어나지만 비만세포의 탈과립을 유발하여 히스타민을 유리시키는 부작용을 가지고 있다.
상기한 바와 같이, 기존의 진해 거담제는 부작용과 독성 및 약물 자체의 화학적 불안정성 등으로 인한 문제점을 가지고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, 최근에는 천연물 유래의 진해거담제 연구가 활발히 진행되고 있으며, 이와 관련한 대표적인 연구로는 기도의 미주신경을 자극하여 점막의 분비를 촉진시켜 거담작용을 발현함과 동시에 진해작용의 보조적 역할을 하는 사포닌(saponin), 알칼로이드(alkaloid) 등을 함유하는 식물 (김숙영 외, Kor. J. Pharmacogn.19(2):133-140, 1998)에 관한 보고가 있기도 하지만, 그 성과는 아직 미미한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 천연물 유래 호흡기 질환 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, 최적 혼합 비율로 혼합된 국화(Chrysanthemum morifolium Ramatuelle) 및 황금(Scutellaria baicalensis) 혼합 추출물이 세포독성이 없고, 유의적인 항염증 효과를 나타내며, 기관지 세포에서 염증성 점액단백질의 분비를 유의적으로 억제하고, 천식 및 미세먼지에 의한 호흡기 질환 개선 효과가 있음을 확인하여, 호흡기 질환 예방 또는 치료용, 진해 또는 거담용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 국화(Chrysanthemum morifolium Ramatuelle) 추출물 및 황금(Scutellaria baicalensis) 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 국화(Chrysanthemum morifolium Ramatuelle) 추출물 및 황금(Scutellaria baicalensis) 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 국화 추출물 및 황금 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 진해 또는 거담용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 국화 추출물 및 황금 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
아울러, 본 발명은 국화 추출물 및 황금 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 진해 또는 거담용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 최적 혼합 비율로 혼합된 국화 및 황금 혼합 추출물이 세포독성이 없고, 유의적인 항염증 효과를 나타내며, 기관지 세포에서 염증성 점액단백질의 분비를 유의적으로 억제하고, 천식 및 미세먼지에 의한 호흡기 질환 개선 효과가 있으므로, 기관지염, 천식, 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환 등을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 RAW 264.7 세포에 LPS(Lipopolysaccharide) 1 ㎍/㎖, 또는 LPS 1 ㎍/㎖와 본 발명의 실시예에서 제조한 국화(Chrysanthemum morifolium Ramatuelle) 추출물, 황금(Scutellaria baicalensis) 추출물 또는 국화 및 황금 혼합 추출물을 처리한 후 세포생존율을 확인한 도로서,
도 1A에서는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 열수 추출물(1) 200 ㎍/㎖, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 열수 추출물(2) 200 ㎍/㎖를 처리한 후 세포생존율을 확인한 도이고,
도 1B에서는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 에탄올 추출물(3) 200 ㎍/㎖, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 에탄올 추출물(4) 200 ㎍/㎖를 처리한 후 세포생존율을 확인한 도이며,
도 1C는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 열수 추출물, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 에탄올 추출물, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 다양한 혼합 비율로 혼합한 국화 및 황금 혼합 추출물을 농도별로 처리한 후 세포생존율을 확인한 도이다.
도 2는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, 또는 LPS 1 ㎍/㎖와 본 발명의 실시예에서 제조한 국화 추출물, 황금 추출물 또는 국화 및 황금 혼합 추출물을 처리한 후 NO 생성 정도를 확인한 도로서,
도 2A에서는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 열수 추출물(1) 200 ㎍/㎖, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 열수 추출물(2) 200 ㎍/㎖를 처리한 후 NO 생성 정도를 확인한 도이고,
도 2B에서는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 에탄올 추출물(3) 200 ㎍/㎖, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 에탄올 추출물(4) 200 ㎍/㎖를 처리한 후 NO 생성 정도를 확인한 도이며,
도 2C는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 열수 추출물, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 에탄올 추출물, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 다양한 혼합 비율로 혼합한 국화 및 황금 혼합 추출물을 농도별로 처리한 후 NO 생성 정도를 확인한 도이다.
도 3은 NCI-H292 세포에 LPS 20 ㎍/㎖ 및 PMA 100 ng/㎖, LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 황금 열수 추출물, LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 국화 에탄올 추출물, 또는 LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 다양한 혼합 비율로 혼합한 국화 및 황금 혼합 추출물을 농도별로 처리한 후 세포생존율을 확인한 도이다.
도 4는 NCI-H292 세포에 LPS 20 ㎍/㎖ 및 PMA 100 ng/㎖, LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 황금 열수 추출물, LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 국화 에탄올 추출물, 또는 LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 다양한 혼합 비율로 혼합한 국화 및 황금 혼합 추출물을 농도별로 처리한 후 MUC5AC의 분비량을 확인한 도이다.
도 5는 A549 세포에 PMA 20 또는 100 ng/㎖, PMA 20 ng/㎖ 및 황금 열수 추출물 100 ㎍/㎖, PMA 20 ng/㎖ 및 국화 에탄올 추출물 1000 ㎍/㎖, 또는 PMA 20 ng/㎖ 및 다양한 혼합 비율로 혼합한 국화 및 황금 혼합 추출물 1000 ㎍/㎖를 처리한 후 PGE2의 분비량을 확인한 도이다.
도 1A에서는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 열수 추출물(1) 200 ㎍/㎖, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 열수 추출물(2) 200 ㎍/㎖를 처리한 후 세포생존율을 확인한 도이고,
도 1B에서는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 에탄올 추출물(3) 200 ㎍/㎖, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 에탄올 추출물(4) 200 ㎍/㎖를 처리한 후 세포생존율을 확인한 도이며,
도 1C는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 열수 추출물, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 에탄올 추출물, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 다양한 혼합 비율로 혼합한 국화 및 황금 혼합 추출물을 농도별로 처리한 후 세포생존율을 확인한 도이다.
도 2는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, 또는 LPS 1 ㎍/㎖와 본 발명의 실시예에서 제조한 국화 추출물, 황금 추출물 또는 국화 및 황금 혼합 추출물을 처리한 후 NO 생성 정도를 확인한 도로서,
도 2A에서는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 열수 추출물(1) 200 ㎍/㎖, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 열수 추출물(2) 200 ㎍/㎖를 처리한 후 NO 생성 정도를 확인한 도이고,
도 2B에서는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 에탄올 추출물(3) 200 ㎍/㎖, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 에탄올 추출물(4) 200 ㎍/㎖를 처리한 후 NO 생성 정도를 확인한 도이며,
도 2C는 RAW 264.7 세포에 LPS 1 ㎍/㎖, LPS 1 ㎍/㎖ 및 황금 열수 추출물, LPS 1 ㎍/㎖ 및 국화 에탄올 추출물, 또는 LPS 1 ㎍/㎖ 및 다양한 혼합 비율로 혼합한 국화 및 황금 혼합 추출물을 농도별로 처리한 후 NO 생성 정도를 확인한 도이다.
도 3은 NCI-H292 세포에 LPS 20 ㎍/㎖ 및 PMA 100 ng/㎖, LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 황금 열수 추출물, LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 국화 에탄올 추출물, 또는 LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 다양한 혼합 비율로 혼합한 국화 및 황금 혼합 추출물을 농도별로 처리한 후 세포생존율을 확인한 도이다.
도 4는 NCI-H292 세포에 LPS 20 ㎍/㎖ 및 PMA 100 ng/㎖, LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 황금 열수 추출물, LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 국화 에탄올 추출물, 또는 LPS 20 ㎍/㎖, PMA 100 ng/㎖ 및 다양한 혼합 비율로 혼합한 국화 및 황금 혼합 추출물을 농도별로 처리한 후 MUC5AC의 분비량을 확인한 도이다.
도 5는 A549 세포에 PMA 20 또는 100 ng/㎖, PMA 20 ng/㎖ 및 황금 열수 추출물 100 ㎍/㎖, PMA 20 ng/㎖ 및 국화 에탄올 추출물 1000 ㎍/㎖, 또는 PMA 20 ng/㎖ 및 다양한 혼합 비율로 혼합한 국화 및 황금 혼합 추출물 1000 ㎍/㎖를 처리한 후 PGE2의 분비량을 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 국화(Chrysanthemum morifolium Ramatuelle) 추출물 및 황금(Scutellaria baicalensis) 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 유효성분인 국화 추출물 및 황금 추출물 각각은 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다:
1) 국화 및 황금 각각에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계;
3) 단계 2)의 여과물을 감압 농축하는 단계; 및
4) 단계 3)의 농축물을 건조하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 1)의 국화 또는 황금은 재배한 것 또는 시판되는 것을 제한 없이 사용할 수 있다. 또한, 상기 국화는 국화의 꽃, 가지, 줄기, 잎, 열매, 지상부, 뿌리줄기, 뿌리 또는 이들의 조합을 사용할 수 있고, 보다 구체적으로 국화의 꽃을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1)의 추출용매는 물, 알코올 또는 이의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C2의 저급 알코올 이용하는 것이 바람직하며, 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 바람직하다. 추출방법으로는 진탕추출, Soxhelt 추출 또는 환류 추출을 이용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 추출용매를 건조된 국화 분량의 1 내지 12배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하고, 3 내지 10배 첨가하여 추출하는 것이 보다 바림직하며, 5 내지 8배 첨가하여 추출하는 것이 보다 더 바람직하다. 또한, 상기 추출용매를 건조된 황금 분량의 1 내지 15배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하고, 3 내지 13배 첨가하여 추출하는 것이 보다 바람직하며, 8 내지 12배 첨가하여 추출하는 것이 보다 더 바람직하다. 추출 온도는 20℃ 내지 100℃인 것이 바람직하며, 80℃ 내지 100℃인 것이 보다 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 추출시간은 1 내지 72시간이 바람직하며, 12 내지 48시간이 보다 바람직하고, 20 내지 28시간이 보다 더 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 아울러 추출 횟수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 3 내지 4회 반복 추출하는 것이 보다 바람직하고, 3회인 것이 보다 더 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공 감압 농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 국화 추출물 및 황금 추출물은 각각의 추출물을 제조한 후 혼합할 수 있으나, 국화 및 황금을 혼합한 후 이의 추출물을 수득하는 형태로 제조되는 것도 가능하다.
상기 조성물은 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는 것이 보다 바람직하고, 국화 추출물 : 황금 추출물을 5.5 : 4.5 내지 7.5 : 2.5의 중량비로 함유하는 것이 보다 더 바람직하고, 6 : 4 내지 7 : 3의 중량비로 함유하는 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 호흡기 질환은 천식, 기관지염, 폐렴, 기침 또는 가래를 동반하는 폐기종, 기관지 확장증, 폐섬유증 및 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 혼합 비율로 혼합된 추출물은 기관지 상피세포에서 염증을 억제하고, 염증성 점액단백질의 분비를 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 국화 에탄올 추출물 및 황금 열수 추출물을 제조하고, 상기 추출물을 다양한 혼합 비율로 혼합하여 국화 및 황금 혼합 추출물을 제조하였다.
또한, 본 발명자들은 염증을 유도한 대식세포에서 상기 국화 및 황금 혼합 추출물의 항염증 효과를 확인한 결과, 본 발명의 혼합 추출물은 세포독성 없이 NO 생성을 유의적으로 억제함을 확인하였다. 또한, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 6 : 4인 경우 NO 생성 억제 효과가 보다 우수함을 확인하였다(도 1 및 도 2 참조).
또한, 본 발명자들은 염증성 점액단백질인 MUC5AC 생성을 유도 또는 염증을 유도한 기관지 상피세포에서 상기 국화 및 황금 혼합 추출물의 항염증 효과를 확인한 결과, 본 발명의 혼합 추출물은 세포독성 없이 MUC5AC 분비를 유의적으로 억제하고, 염증 매개 인자인 PGE2 분비를 유의적으로 억제함을 확인하였다. 또한, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 6 : 4인 경우 MUC5AC 및 PGE2 분비 억제 효과가 보다 우수함을 확인하였다(도 3 내지 도 5 참조).
또한, 본 발명자들은 알레르기성 천식 마우스 모델에서 상기 국화 및 황금 혼합 추출물이 염증 및 기관지 수축 완화와 면역 불균형 상태 회복을 통해 천식을 개선할 수 있음을 확인하였다. 또한, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 7 : 3인 경우 천식 개선 효과가 보다 우수함을 확인하였다(표 2 내지 4 참조).
아울러, 본 발명자들은 미세먼지 유도 마우스 모델에서 상기 국화 및 황금 혼합 추출물이 거담 배출능을 증가시키고, 류코트리엔(leukotriene) 생성량을 감소시켜 미세먼지에 의한 호흡기 질환을 개선할 수 있음을 확인하였다. 또한, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 7 : 3인 경우 미세먼지에 의한 호흡기 질환 개선 효과가 보다 우수함을 확인하였다(표 5 참조).
따라서, 본 발명자들은 본 발명의 국화 및 황금 혼합 추출물이 세포독성이 없고, 유의적인 항염증 효과를 나타내며, 기관지 세포에서 염증성 점액단백질의 분비를 유의적으로 억제하고, 천식 및 미세먼지에 의한 호흡기 질환 개선 효과가 있음을 확인하였고, 상기 효과가 보다 우수한 국화 및 황금 혼합 추출물의 최적 혼합 비율이 6 : 4 내지 7 :3임을 확인하였으므로, 상기 최적 혼합 비율로 혼합된 혼합 추출물을 기관지염, 천식, 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환 등을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용할 수 있다.
또한, 본 발명은 국화 추출물 및 황금 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 진해 또는 거담용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 국화 추출물 및 황금 추출물은 상기 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 대한 설명과 동일한 바, 구체적인 설명은 상기 내용을 원용하고, 이하에서는 진해 또는 거담용에 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
상기 "진해"는 기침을 그치게 하는 것을 의미하고, 상기 "거담"은 객담을 배출하는 것을 의미하는 것으로, 기도 내 점액질의 저류를 완화, 개선 또는 치료하는 것을 포함한다. 구체적으로, 상기 거담은 기도, 예컨대 말초 기도에 있는 객담을 중심 기도로 이동 또는 분비를 감소시켜 기침으로 제거하게 하고, 점액 분비를 감소시켜 객담 배출을 용이하게 하는 것을 모두 포함하는 개념이다.
상기 조성물은 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는 것이 보다 바람직하고, 국화 추출물 : 황금 추출물을 5.5 : 4.5 내지 7.5 : 2.5의 중량비로 함유하는 것이 보다 더 바람직하고, 6 : 4 내지 7 : 3의 중량비로 함유하는 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 혼합 비율로 혼합된 추출물은 기관지 상피세포에서 염증성 점액단백질의 분비를 억제하고, 이를 통해 진해 효과를 나타내며, 점액단백질 분비 억제를 통해 거담을 용이하게 한다.
또한, 본 발명의 조성물은 진해 또는 거담 효과를 나타내므로 기침, 가래 등의 증상을 완화시킬 수 있으므로, 이러한 증상을 수반하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여(예를 들어, 도포 또는 정맥 내, 피하, 복강 내 주사)할 수 있으나 경구 투여가 바람직하다. 비경구 투여를 위한 제제로는 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 멸균된 수용액, 액제, 비수성용제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 좌제, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사제제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플 라스마제의 피부 외용 약학적 조성물을 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 국소 투여의 조성물은 임상적 처방에 따라 무수형 또는 수성형일 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연질캅셀제, 환 등이 포함된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 에어로졸 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 조성물은 투여를 위해서 본 발명의 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 내지 90 중량부로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 환자의 연령, 성별 및 비만의 정도에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 경구 투여제의 경우 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1㎏당 본 발명의 조성물을 1일 0.0001 내지 500 ㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.001 내지 300 ㎎/㎏으로, 보다 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 국화 추출물 및 황금 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
아울러, 본 발명은 국화 추출물 및 황금 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 진해 또는 거담용 건강식품을 제공한다.
상기 국화 추출물 및 황금 추출물은 상기 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 대한 설명과 동일한 바, 구체적인 설명은 상기 내용을 원용하고, 이하에서는 건강식품에 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
한편, 약학적 조성물과 마찬가지로, 본 발명의 국화 및 황금 혼합 추출물이 세포독성이 없고, 유의적인 항염증 효과를 나타내며, 기관지 세포에서 염증성 점액단백질의 분비를 유의적으로 억제하고, 천식 및 미세먼지에 의한 호흡기 질환 개선 효과가 있음을 확인하였으므로, 본 발명의 혼합 추출물을 기관지염, 천식, 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환 등을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용, 진해 또는 거담용 건강식품의 유효성분으로 유용하게 이용할 수 있다.
본 발명의 2종의 추출물을 식품 또는 음료 첨가물로 사용할 경우, 상기 2종의 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 2종의 추출물의 혼합양은 그의 사용목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우, 상기 2종의 추출물 추출물은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에, 장기간 복용이 가능하다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿류, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있다. 음료수로 제형화할 경우에 상기 2종의 추출물 이외에 첨가되는 액체 성분으로는 이제 한정되지는 않으나, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드(예, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예, 말토오스, 수크로오스 등) 및 폴리사카라이드(예, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당), 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당 알코올이다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제[타우마린, 스테비아 추출물(예, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)] 및 합성 향미제(예, 사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 식품 조성물은 과일 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 조성물 전체 중량당 0.001 내지 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1> 국화 추출물의 제조
국화(Chrysanthemum morifolium Ramatuelle) 원물 50 g에 10배량의 물을 가하여 12시간 동안 95℃에서 추출한 후 여지(Watman grade 2, UK)로 여과한 뒤 농축기(EYELA N-3000, Japan)로 50℃에서 감압농축 및 동결건조하여 열수 추출물을 얻었다.
또한, 국화 원물 50 g에 8배량의 70% 에탄올을 가하여 12시간 동안 75℃에서 추출한 후 여지(Watman grade 2, UK)로 여과한 뒤 농축기(EYELA N-3000, Japan)로 50℃에서 감압농축 및 동결건조하여 에탄올 추출물을 얻었다.
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실시예
2> 황금 추출물의 제조
황금(Scutellaria baicalensis Georgi) 원물 50 g에 10배량의 물을 가하여 12시간 동안 95℃에서 추출한 후 여지(Watman grade 2, UK)로 여과한 뒤 농축기(EYELA N-3000, Japan)로 50℃에서 감압농축 및 동결건조하여 열수 추출물을 얻었다.
또한, 황금 원물 50 g에 8배량의 70% 에탄올을 가하여 12시간 동안 75℃에서 추출한 후 여지(Watman grade 2, UK)로 여과한 뒤 농축기(EYELA N-3000, Japan)로 50℃에서 감압농축 및 동결건조하여 에탄올 추출물을 얻었다.
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실시예
3> 국화 및 황금 혼합 추출물의 제조
상기 <실시예 1>에서 제조한 국화 에탄올 추출물 및 <실시예 2>에서 제조한 황금 열수 추출물을 하기 [표 1]의 조성으로 혼합하여 국화 및 황금 혼합 추출물을 제조하였다.
| 추출물 혼합 비율 | 추출물 혼합 조성(㎍/㎖) | ||
| 국화 : 황금 | Total | 국화 | 황금 |
| 6:4 |
8 | 4.8 | 3.2 |
| 40 | 24 | 16 | |
| 50 | 30 | 20 | |
| 100 | 60 | 40 | |
| 200 | 120 | 80 | |
| 1000 | 600 | 400 | |
| 7:3 |
8 | 5.6 | 2.4 |
| 40 | 28 | 12 | |
| 50 | 35 | 15 | |
| 100 | 70 | 30 | |
| 200 | 140 | 60 | |
| 1000 | 700 | 300 | |
| 8:2 |
8 | 6.4 | 1.6 |
| 40 | 32 | 8 | |
| 50 | 40 | 10 | |
| 100 | 80 | 20 | |
| 200 | 160 | 40 | |
| 1000 | 800 | 200 | |
| 9:1 |
8 | 7.2 | 0.8 |
| 40 | 36 | 4 | |
| 200 | 180 | 20 | |
| 1000 | 900 | 100 | |
<
실험예
1> 대식세포에서 국화 및 황금 혼합 추출물의 항염증 효과 확인
<1-1> 대식세포에서 국화 및 황금 혼합 추출물의 세포독성 확인
상기 <실시예 1>에서 제조한 국화 추출물, <실시예 2>에서 제조한 황금 추출물 및 <실시예 3>에서 제조한 국화 및 황금 혼합 추출물의 세포독성을 확인하기 위하여, 상기 <실시예 1>의 국화 추출물, <실시예 2>의 황금 추출물 또는 <실시예 3>의 국화 및 황금 혼합 추출물을 처리하고 LPS로 염증을 유도한 대식세포에서 세포 생존율을 확인하였다.
구체적으로, 대식세포로 마우스 유래 대식세포주 RAW 264.7 세포를 1×106 세포/㎖로 96-웰 플레이트에 200 ㎕씩 분주하고 37℃, 5% CO2 배양기에서 12시간 동안 배양 배지로 배양하여 세포를 안정화시켰다. 12시간 뒤 배양 배지를 모두 제거하고 새로운 배지로 교체한 후 상기 <실시예 1>에서 제조한 국화 열수 추출물 또는 국화 에탄올 추출물, <실시예 2>에서 제조한 황금 열수 추출물 또는 황금 에탄올 추출물, 또는 <실시예 3>에서 제조한 국화 및 황금 혼합 추출물 시료를 농도별로 20 ㎕씩 처리하고 30분 동안 배양하였다. 이때, 열수 추출물은 증류수에 용해하였고, 에탄올 추출물은 0.2% DMSO에 용해하여 사용하였다. 그 후, LPS(Lipopolysaccharide) 1 ㎍/㎖를 처리하고 24시간 동안 재배양하여 염증을 유도한 다음, cell counting kit-8 (CCK-8) 용액 20 ㎕를 첨가해 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 또한, saline 대조군(DW)은 증류수를 처리하였고. DMSO 대조군(DMSO)은 0.2% DMSO를 처리하였다. 그 다음, 하기 [수학식 1]을 이용하여 시료에 대한 세포생존율을 saline 대조군에 대한 세포생존율(%)로 나타내었다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, LPS만 처리한 RAW 274.7 세포와 비교하여, LPS와 200 ㎍/㎖의 황금 열수 추출물 또는 황금 에탄올 추출물을 동시에 처리한 RAW 274.7 세포의 경우 황금 추출물의 세포 독성으로 인해 세포생존율이 낮게 나타남을 확인하였다(도 1A 및 도 1B). 반면, LPS와 200 ㎍/㎖의 국화 및 황금 혼합 추출물을 동시에 처리한 RAW 274.7 세포의 경우 세포생존율이 높게 나타남을 확인하였다. 특히, LPS와 200 ㎍/㎖의 국화 에탄올 추출물을 동시에 처리한 RAW 274.7 세포보다 세포생존율이 높게 나타나므로, 국화 및 황금 혼합 추출물이 LPS에 의해 유도되는 대식세포 사멸 억제의 시너지 효과가 있음을 확인하였다(도 1C).
상기의 결과를 통해 국화 및 황금 혼합 추출물은 세포독성이 없고, 국화 추출물 및 황금 추출물을 모두 포함하여 LPS에 의해 유도되는 대식세포 사멸 억제에 있어서 시너지 효과를 나타냄을 확인하였다.
<1-2> 대식세포에서 국화 및 황금 혼합 추출물의 NO 생성 억제 효과 확인
국화 및 황금 혼합 추출물의 항염증 활성을 알아보기 위하여, 상기 <실시예 1>에서 제조한 국화 추출물, <실시예 2>에서 제조한 황금 추출물 또는 <실시예 3>에서 제조한 국화 및 황금 혼합 추출물을 처리하고 LPS로 염증을 유도한 대식세포에서 생성되는 NO의 양을 Green 등의 방법에 따라 griess 시약을 이용하여 세포배양액 중에 존재하는 NO2의 형태로 측정하였다.
구체적으로, 6-웰 플레이트에 RAW 264.7 세포를 1 × 105 세포/㎖로 분주하였다. 37℃ CO2 배양기에서 24시간 배양한 이후 1×PBS로 2번 세척하였다. 그런 다음, LPS 1 ㎍/㎖를 2시간 동안 처리한 후, 상기 <실시예 1>에서 제조한 국화 열수 추출물 또는 국화 에탄올 추출물, <실시예 2>에서 제조한 황금 열수 추출물 또는 황금 에탄올 추출물, 또는 <실시예 3>에서 제조한 국화 및 황금 혼합 추출물 시료를 농도별로 처리하고 24시간 배양한 다음 상등액을 획득하였다. 그 다음, 동량의 griess 시약을 첨가하여 96-웰 플레이트에서 10분간 반응시킨 후 540 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 그 다음, 하기 [수학식 2]를 이용하여 NO 억제 활성능을 계산하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, LPS와 200 ㎍/㎖의 황금 열수 추출물 또는 황금 에탄올 추출물을 동시에 처리한 RAW 274.7 세포의 경우 세포독성으로 인해 세포 생존율이 감소하여, NO 생성이 감소하는 것을 확인하였다(도 2A 및 도 2B). 반면, LPS와 국화 및 황금 혼합 추출물을 동시에 처리한 RAW 274.7 세포의 경우 세포독성 없이 NO 생성이 감소하는 것을 확인하였다. 특히, LPS와 국화 에탄올 추출물을 동시에 처리한 RAW 274.7 세포보다 NO 생성이 감소하므로, 국화 및 황금 혼합 추출물이 LPS에 의해 유도되는 NO 생성 억제의 시너지 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 6:4인 경우 NO 생성 억제 효과가 보다 우수함을 확인하였다(도 2C).
상기의 결과를 통해 국화 및 황금 혼합 추출물은 세포독성 없이 NO 생성을 억제하여 우수한 항염증 효과를 나타내고, 국화 추출물 및 황금 추출물을 모두 포함하여 항염증에 있어서 시너지 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 6:4인 경우 보다 우수한 항염증 효과를 나타냄을 확인하였다.
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실험예
2> 인간 유래 기관지 상피세포에서 국화 및 황금 혼합 추출물의 항염증 효과 확인
<2-1> 인간 유래 기관지 상피세포에서 국화 및 황금 혼합 추출물의 세포독성 확인
기관지 상피세포에서 상기 <실시예 1>에서 제조한 국화 추출물, <실시예 2>에서 제조한 황금 추출물 및 <실시예 3>에서 제조한 국화 및 황금 혼합 추출물의 세포독성을 확인하기 위하여, 상기 <실시예 1>의 국화 추출물, <실시예 2>의 황금 추출물 또는 <실시예 3>의 국화 및 황금 혼합 추출물을 처리하고 LPS 및 PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)로 MUC5AC 분비를 유도한 기관지 상피세포에서 세포 생존율을 확인하였다.
구체적으로, 기관지 상피세포로 인간 유래 기관지 상피세포주 NCI-H292 세포를 4×104 세포/㎖로 24-웰 플레이트에 500 ㎕씩 분주하고 37℃, 5% CO2 배양기에서 48시간 동안 배양 배지로 배양하여 세포를 안정화시켰다. 48시간 뒤 배양 배지를 모두 제거하고 0.2% FBS/DMEM 배지로 교체한 후 24시간 동안 배양하였다. 그 다음, PBS로 2번 세척하고, 무혈청 배지 400 ㎕와 농도별로 희석한 상기 <실시예 1>의 국화 에탄올 추출물, <실시예 2>의 황금 열수 추출물, 또는 <실시예 3>의 국화 및 황금 혼합 추출물 시료 50 ㎕를 처리하고 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 100 ng/㎖ 농도의 PMA 및 20 ㎍/㎖ 농도의 LPS를 처리하고 24시간 동안 재배양하여 MUC5AC의 생성을 유도한 다음, 상기 실험예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 세포생존율을 측정하였다. 또한, 상기 실험예 <1-1>을 통해 황금 추출물 단독의 경우 세포 독성이 나타남을 확인하였는바, 이를 고려하여 황금 추출물은 단독으로 최대 100 ㎍/㎖까지 처리하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, LPS 및 PMA만 처리한 NCI-H292 세포와 비교하여, LPS 및 PMA와 함께 100 ㎍/㎖의 황금 열수 추출물을 처리한 NCI-H292 세포의 경우 약한 세포독성이 나타남을 확인하였다. 반면, LPS 및 PMA와 함께 국화 및 황금 혼합 추출물을 동시에 처리한 NCI-H292 세포의 경우 세포생존율이 높게 나타남을 확인하였다(도 3).
상기의 결과를 통해 기관지 상피세포에서도 국화 및 황금 혼합 추출물은 세포독성이 없음을 확인하였다.
<2-2> 인간 유래 기관지 상피세포에서 국화 및 황금 혼합 추출물의 염증성 점액단백질 생성 억제 확인
MUC5AC(Mucin 5AC)는 염증성 점액단백질로, LPS와 같은 물질의 자극에 의해 분비되며, 이들의 과다분비는 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이에, 기관지 상피세포에서 국화 및 황금 혼합 추출물의 MUC5AC 억제 활성을 알아보기 위하여, 상기 <실시예 1>의 국화 추출물, <실시예 2>의 황금 추출물 또는 <실시예 3>의 국화 및 황금 혼합 추출물을 처리하고 LPS 및 PMA로 MUC5AC 분비를 유도한 기관지 상피세포에서 MUC5AC의 분비량을 sandwitch ELISA법을 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <2-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 NCI-H292 세포에 상기 <실시예 1>의 국화 에탄올 추출물, <실시예 2>의 황금 열수 추출물, 또는 <실시예 3>의 국화 및 황금 혼합 추출물 시료를 농도별로 처리하고 LPS 및 PMA로 MUC5AC의 생성을 유도하였다. 그 다음, 배양 상등액만을 취하여, MUC5AC 분비량을 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, PMA 및 LPS에 의해 유도된 MUC5AC의 분비가 국화 및 황금 혼합 추출물에 의해 억제됨을 확인하였다. 또한, 40 ㎍/㎖ 이상농도의 국화 에탄올 추출물을 단독으로 처리한 군과 비교하여, 40 ㎍/㎖ 이상 농도의 국화 및 황금 혼합 추출물을 처리한 군의 경우 MUC5AC의 분비 억제 효과가 현저히 우수하게 나타나므로, 국화 및 황금 혼합 추출물이 시너지 효과가 있음을 확인하였다. 아울러, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 6:4인 경우 MUC5AC의 분비 억제 효과가 보다 우수함을 확인하였다(도 4).
상기의 결과를 통해 국화 및 황금 혼합 추출물은 세포독성 없이 MUC5AC 분비를 억제하여 과도한 가래 분비를 억제할 수 있고, 국화 추출물 및 황금 추출물을 모두 포함하여 시너지 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 6:4인 경우 보다 우수한 MUC5AC 억제 활성 효과를 나타냄을 확인하였다.
<2-3> 인간 유래 기관지 상피세포에서 국화 및 황금 혼합 추출물의 염증 매개 인자 생성 억제 효과 확인
PGE2(Prostaglandin E2)는 염증을 매개하는 물질로 폐조직의 섬유화(fibrosis)에 관여하는 것으로 잘 알려져 있다. 이에, 기관지 상피세포에서 국화 및 황금 혼합 추출물의 항염증 활성을 알아보기 위하여, 상기 <실시예 1>의 국화 추출물, <실시예 2>의 황금 추출물 또는 <실시예 3>의 국화 및 황금 혼합 추출물을 처리하고 LPS 및 PMA로 MUC5AC 분비를 유도한 기관지 상피세포에서 PGE2 분비량을 sandwitch ELISA법을 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 기관지 상피세포로 인간 유래 기관지 상피세포주 A549 세포를 1×105 세포/㎖로 96-웰 플레이트에 200 ㎕씩 분주하고 37℃, 5% CO2 배양기에서 24시간 동안 배양 배지로 배양하여 세포를 안정화시켰다. 24시간 뒤 배양 배지를 모두 제거하고 0.2% FBS/DMEM 배지로 교체한 후 24시간 동안 배양하였다. 그 다음, PBS로 2번 세척하고, 무혈청 배지 160 ㎕와 농도별로 희석한 상기 <실시예 1>의 국화 에탄올 추출물, <실시예 2>의 황금 열수 추출물 또는 <실시예 3>의 국화 및 황금 혼합 추출물 시료 20 ㎕를 처리하고 30분 동안 배양하였다. 그 후, 20 또는 100 ng/㎖ 농도의 PMA 처리하고 24시간 동안 재배양하여 염증을 유도한 다음, 배양 상등액만을 취하여, PGE2 분비량을 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, PMA에 의해 유도된 PGE2의 분비가 국화 및 황금 혼합 추출물에 의해 억제됨을 확인하였다. 또한, 국화 에탄올 추출물을 단독으로 처리한 군과 비교하여, 국화 및 황금 혼합 추출물을 처리한 군의 경우 PGE2의 분비 억제 효과가 현저히 우수하게 나타나므로, 국화 및 황금 혼합 추출물이 시너지 효과가 있음을 확인하였다. 아울러, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 6:4인 경우 PGE2의 분비 억제 효과가 가장 우수함을 확인하였다(도 5).
상기의 결과를 통해 국화 및 황금 혼합 추출물은 세포독성 없이 PGE2 분비를 억제하여 폐섬유화를 억제할 수 있고, 국화 추출물 및 황금 추출물을 모두 포함하여 시너지 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 6:4인 경우 보다 우수한 항염증 효과를 나타냄을 확인하였다.
<
실험예
3> 알레르기성 천식 마우스 모델에서 국화 및 황금 혼합 추출물의 항천식 효과 확인
<3-1> 알레르기성 천식 마우스 모델 제작 및 국화 및 황금 혼합 추출물 투여
실험동물인 수컷 5주령의 BALB/c 수컷 생쥐(20∼22 g)를 ㈜샘타코에서 공급받아 실험 당일까지 충분한 고형사료(Envigo, U.K.)와 물을 공급하고 온도 22 ± 2℃, 습도 55 ± 15%, 12시간-12시간(light-dark cycle)의 환경에서 2주간 적응시킨 뒤 실험에 사용하였다. 본 실험은 대전대학교 동물실험윤리 위원회로부터 승인(동물사용 윤리위원회 승인번호.DJUARB2017-018)을 받아 동물윤리준칙에 의거하여 실험하였다.
알레르기성 천식 마우스 모델을 제작하기 위해 먼저, 난알부민(ovalbumin, chicken egg albumin; OVA) 1 ㎎을 PBS와 수산화알루미늄 겔 [Al(OH)3 gel]을 1:1 비율로 혼합한 용액을 0.3 ㎖씩 실험 시작일로부터 7일 간격으로 하루에 1번 각 1회씩 마우스에게 복강으로 주사하였다. 또한 마지막 복강 주사 7일 후인 21일째부터 마우스를 50×15×50 ㎝ 크기의 아크릴상자 안에 넣고 2 ㎎/㎖ OVA 용액 50 ㎖를 네블라이저(nebulizer) 기기를 이용하여 격일(21, 23, 25, 27, 29일째) 간격으로 1일 1회(30분)로 설정하여 분사함으로써 호흡을 통한 천식을 유발하였다. 실험군은 아무것도 처리하지 않는 정상군과 천식 유발을 진행하면서 증류수를 경구 투여하는 대조군, 상기 <실시예 3>의 국화 및 황금 혼합 추출물로서 6:4, 7:3, 8:2 비율로 혼합한 시료를 50, 100, 200 ㎎/㎏으로 경구투여하는 실험군 등 총 11개 그룹으로 나누어 복강 내 주사 후부터 2주간 진행하였다.
<3-2> 국화 및 황금 혼합 추출물의
항천식
효과 확인
국화 및 황금 혼합 추출물의 항천식 효과를 확인하기 위하여, 알레르기성 천식 마우스 모델에 국화 및 황금 혼합 추출물을 투여한 후, 혈액 및 폐와 기관지 폐포세척액(BALF, bronchoalveolar lavage fluid) 내 면역세포 수를 측정하고, 혈청 및 BALF 내 사이토카인, 난알부민-특이 IgE, 히스타민, TGF-β1, TSLP 및 LTB4 생성량을 측정하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <3-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 알레르기성 천식 마우스 모델을 제작하고, 국화 및 황금 혼합 추출물을 투여하여 실험을 진행하였다.
혈액 내 면역세포 수를 측정하기 위하여, 실험 종료 후 심장 천자법을 이용하여 채혈한 전혈을 시험검사 기관인 KPNT(Cheongju, Korea)에 백혈구와 호산구, 호중구, 호염기구, 림프구, 단핵구 수를 의뢰하여 분석하였다.
또한, BALF 내 총 면역세포 수를 측정하기 위하여, 실험 종료 후 기관지 부분을 해부하였다. 폐포 세척액으로부터 세포를 분리하기 위해 24 G catheter를 기관지(trachea)에 주입시키고 의료용 봉합사로 묶어 고정한 후 배양액을 넣은 실린지를 연결하여 3회 순환시켜 BALF를 획득하였다. 획득한 BALF에 ACK(Ammonium-Chloride-Potassium) 용해 버퍼(lysis buffer) 100 ㎕를 넣어 37℃에서 5분 동안 처리하여 적혈구를 용해시켰다. 이를 다시 배지로 세척한 후 0.04% 트립판 블루(trypan blue)로 염색한 후 총 면역세포 수를 측정하였다.
또한, 실험 종료 후 에틸에테르(ethyl ether)로 마취한 상태에서 심장 천자법으로 채혈한 다음 혈액을 15분간 3,000 rpm에서 원심 분리해서 혈청을 분리하였고, 분리한 BALF 세포를 5×105 세포로 조정한 후 10% FBS를 포함한 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건이 유지되는 세포배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 이후, 배양액을 1,200 rpm에서 5분간 원심 분리해서 상등액을 분리하였다.
혈청 및 BALF 내 사이토카인 생성량을 측정하기 위하여, 상기와 같이 분리한 혈청, 상등액에서 Mouse cytokine milliplex map immunoassay kit(Millipore Co., U.S.A.)를 이용하여 제조사의 절차에 따라 사이토카인 IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, TNF-α, IFN-γ, IL-17A, IL-17F, IL-17E 생성량을 분석하였다.
혈청 및 BALF 내 난알부민-특이 IgE 생성량을 측정하기 위하여, 상기와 같이 분리한 혈청, 상등액에서 Mouse OVA specific IgE ELISA kit(Biolegend Co., U.S.A.)를 이용하여 제조사의 절차에 따라 난알부민-특이 IgE 생성량을 분석하였다.
혈청 및 BALF 내 히스타민 생성량을 측정하기 위하여, 상기와 같이 분리한 혈청 상등액과 standard를 100 ㎕씩 각 웰에 분주하고 10 ㎕의 balance solution과 50 ㎕의 conjugate를 넣어 1시간 동안 37℃에서 반응시켰다. washing buffer를 이용하여 5회 세척 후 substrate A와 B를 각각 50 ㎕씩 넣어 15분 동안 37℃에서 반응시키고 50 ㎕의 stop solution을 추가하여 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
혈청 및 BALF 내 TGF-β 생성량을 측정하기 위하여, 상기와 같이 분리한 혈청 40 ㎕에 1 N HCl을 10 ㎕씩 넣어 10분 동안 상온에서 반응시킨 후 1.2 N NaOH/0.5 M HEPES를 10 ㎕씩 추가로 넣어 혈청을 활성화시키고, 상기와 같이 분리한 상등액은 100 ㎕에 1 N HCl을 20 ㎕씩 넣어 10분 동안 상온에서 반응시킨 후 1.2 N NaOH/0.5 M HEPES를 20 ㎕씩 추가로 넣어 상등액을 활성화시켰다. 활성화시킨 혈청, 상등액과 standard를 50 ㎕씩 각 웰에 분주하고 RD1-73 시약을 50 ㎕씩 가하여 혼합한 후 2시간 동안 상온에서 plate shaker를 이용하여 혼합하였다. washing buffer를 이용해 4회 세척한 후 TGF-β1 conjugate를 100 ㎕씩 넣고 2시간 동안 상온에서 plate shaker를 이용하여 혼합하였다. 다시 4회 세척 후 substrate solution을 100 ㎕씩 넣어 30분 동안 상온에서 빛을 차단한 채 반응시켰다. 마지막으로 stop solution 100 ㎕를 넣고 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
혈청 및 BALF 내 TSLP 생성량을 측정하기 위하여, 상기와 같이 분리한 혈청, 상등액과 standard를 50 ㎕씩 각 well에 분주하고 RD1-21 시약을 50 ㎕씩 가하여 혼합한 후 2시간 동안 상온에서 반응시켰다. washing buffer를 이용해 5회 세척한 후 TSLP conjugate를 100 ㎕씩 넣고 2시간 동안 상온에서 반응시켰다. 다시 5회 세척 후 substrate solution을 100 ㎕씩 넣어 30분 동안 상온에서 빛을 차단한 채 반응시켰다. 마지막으로 stop solution 100 ㎕를 넣고 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
혈청 및 BALF 내 LTB4 생성량을 측정하기 위하여, 상기와 같이 분리한 혈청, 상등액과 standard를 50 ㎕씩 넣고 추가로 primary antibody solution 50 ㎕를 넣어 1시간 동안 상온에서 plate shaker를 이용하여 혼합하였다. 이후, LTB4 conjugate 50 ㎕를 넣고 다시 3시간 동안 상온에서 plate shaker를 이용하여 혼합하였다. 그 다음 washing buffer를 이용해 2회 세척한 후 substrate solution 200 ㎕를 첨가하고 상온에서 30분 동안 빛을 차단한 채 반응시켰다. 마지막으로 stop solution 100 ㎕를 넣고 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
상기 실험의 결과는 SPSS Ver. 18.0의 unpaired student's T-test와 ANOVA를 사용하여 통계처리 하였고 p<0.05, p<0.01 및 p<0.001 수준에서 그 유의성을 검정하였다.
그 결과, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 혈액 내 면역세포 수 분석을 통해 국화 및 황금 혼합 추출물을 투여한 알레르기성 천식 마우스 모델에서 천식으로 인한 기도 염증에 대항하는 백혈구, 호염기구, 림프구, 단핵구의 수가 대조군에 비하여 유의적으로 증가하고, 천식으로 인하여 증가하는 호산구 및 호중구 수가 대조군에 비하여 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다. 또한, BALF 내 총 면역세포 수 분석을 통해 국화 및 황금 혼합 추출물을 투여한 천식 마우스 모델에서 천식으로 인해 증가하는 염증세포 수가 대조군에 비하여 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다(표 2).
또한, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 혈청 및 BALF 내 난알부민-특이 IgE, 히스타민, TGF-β1, TSLP 및 LTB4 생성량 분석을 통해 국화 및 황금 혼합 추출물을 투여한 알레르기성 천식 마우스 모델에서 천식으로 인한 염증을 통해 증가하는 IgE, 히스타민, TGF-β1, TSLP, LTB4 생성량이 대조군에 비하여 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다(표 3).
또한, 하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 혈청 및 BALF 내 사이토카인 생성량 분석을 통해 국화 및 황금 혼합 추출물을 투여한 알레르기성 천식 마우스 모델에서 천식으로 인한 염증에 의해 증가하는 IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, IL-17A, IL-17F, IL-17E, IL-33, TNF-α 생성량이 대조군에 비하여 유의적으로 감소하고, Th2 반응이 우세하게 나타나는 천식으로 인해 감소하는 IL-2, IL-12, IFN-γ 생성량이 대조군에 비하여 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다(포 4).
상기의 결과를 통해 국화 및 황금 혼합 추출물이 염증 및 기관지 수축 완화와 면역 불균형 상태 회복을 통해 천식에 대한 개선 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 7 : 3인 경우 천신 개선 효과가 보다 우수함을 확인하였다.
<
실험예
4> 미세먼지 유도 마우스 모델에서 국화 및 황금 혼합 추출물의
항미세먼지
효과 확인
<4-1> 미세먼지 유도 마우스 모델 제작 및 국화 및 황금 혼합 추출물 투여
실험동물인 수컷 5주령의 BALB/c 수컷 생쥐(20∼22 g)를 ㈜샘타코에서 공급받아 실험 당일까지 충분한 고형사료(Envigo, U.K.)와 물을 공급하고 온도 22 ± 2℃, 습도 55 ± 15%, 12시간-12시간(light-dark cycle)의 환경에서 2주간 적응시킨 뒤 실험에 사용하였다. 본 실험은 대전대학교 동물실험윤리 위원회로부터 승인(동물사용 윤리위원회 승인번호.DJUARB2017-017)을 받아 동물윤리준칙에 의거해서 실험하였다.
미세먼지 유도 마우스 모델을 제작하기 위해 먼저, coal fly ash와 diesel particulate matter를 각각 5 ㎎/㎖ 농도로 DMSO에 용해시키고 최종농도가 coal fly ash는 0.5 ㎎/㎖, diesel particulate matter는 0.75 ㎎/㎖가 되도록 PBS로 희석한 후 수산화알루미늄 겔 [Al(OH)3 gel]이 8%가 되게 첨가하여 미세먼지 혼합물을 제조하였다. 미세먼지 혼합물의 투여는 시료 투여 시작 후 3일 후, 6일 후에 총 2회로 INT(Intra-Nasal-Trachea) 방법을 이용하여 미세먼지 혼합물을 주입하였다. 에테르를 이용하여 실험동물을 마취시키고 고무줄로 고정하여 기도를 확보한 후에 구강을 통해 기도로 미세먼지 혼합물을 50 ㎕ 주입하며, 동시에 코에도 미세먼지 혼합물을 50 ㎕를 함께 넣어주어 생쥐가 숨을 쉬는 과정에서 기관지를 통해 폐로 미세먼지 혼합물이 흡입될 수 있도록 유도하였다. 실험군은 아무것도 처리하지 않는 정상군과 미세먼지 유도 마우스에게 증류수를 경구 투여하는 대조군, 미세먼지 유도 마우스에게 상기 <실시예 3>의 국화 및 황금 혼합 추출물로서 6:4, 7:3, 8:2 비율로 혼합한 시료를 50, 100, 200 ㎎/㎏으로 경구투여하는 실험군 등 총 11개 그룹으로 나누어 7일간 경구 투여를 진행하였다.
<4-2> 국화 및 황금 혼합 추출물의
항미세먼지
효과 확인
국화 및 황금 혼합 추출물의 항미세먼지 효과를 확인하기 위하여, 미세먼지 유도 마우스 모델에 국화 및 황금 혼합 추출물을 투여한 후, 점액 분비량, 혈청 내 LTB4 LTC4, LTD4 생성량을 측정하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <4-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 미세먼지 유도 마우스 모델을 제작하고, 국화 및 황금 혼합 추출물을 투여하여 실험을 진행하였다.
점액분비량을 측정하기 위하여, 실험 종료 30분 전에 페놀레드(phenol red) 10 ㎎/㎏를 200 ㎕씩 실험동물 복강에 주사하였다. 이 후, 에틸에테르로 마취한 상태에서 심장 천자법으로 채혈한 다음 기관 (trachea) 전체를 절제하였다. 분리된 기관을 1㎖의 생리식염수에 넣어 30분 간 조직을 vortexing한 후, 5분간 10,000 rpm에서 원심분리 하였으며, 분리한 상층액 900 ㎕와 1M NaOH 100 ㎕를 넣어 발색시키고 546 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 이를 적출한 기도의 무게로 나누어 기도에 대한 페놀레드의 비율을 구하여 기도에서의 점액분비량을 구하였다.
혈청 내 LTB4 생성량을 측정하기 위하여, 실험 종료 후 에틸에테르로 마취한 상태에서 심장 천자법으로 채혈한 다음 혈액을 15분간 3,000 rpm에서 원심 분리해서 혈청을 분리하였고 이 후, 분리한 혈청과 standard를 50 ㎕씩 넣고 추가로 primary antibody solution 50 ㎕를 넣어 1시간 동안 상온에서 plate shaker를 이용하여 혼합하였다. 이후, LTB4 conjugate 50 ㎕를 넣고 다시 3시간 동안 상온에서 plate shaker를 이용하여 혼합하였다. 그 다음 washing buffer를 이용해 2회 세척한 후 substrate solution 200 ㎕를 첨가하고 상온에서 30분 동안 빛을 차단한 채 반응시켰다. 마지막으로 stop solution 100 ㎕를 넣고 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
혈청 내 LTC4 및 LTD4 생성량을 측정하기 위하여, 실험 종료 후 에틸에테르로 마취한 상태에서 심장 천자법으로 채혈한 다음 혈액을 15분간 3,000 rpm에서 원심 분리해서 혈청을 분리하였고 이 후, 분리한 혈청과 standard를 100 ㎕씩 각 웰에 분주하고 10 ㎕의 balance solution과 50 ㎕의 conjugate를 넣어 1시간 동안 37℃에서 반응시켰다. washing buffer를 이용하여 5회 세척 후 substrate A와 B를 각각 50 ㎕씩 넣어 15분 동안 37℃에서 반응시키고 50 ㎕의 stop solution을 추가하여 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
또한, 상기 실험의 결과는 SPSS Ver. 18.0의 unpaired student's T-test와 ANOVA를 사용하여 통계처리 하였고 p<0.05, p<0.01 및 p<0.001 수준에서 그 유의성을 검정하였다.
그 결과, 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 국화 및 황금 혼합 추출물을 투여한 미세먼지 유도 마우스 모델에서 기관지 내 점액 분비량이 대조군에 비해 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다. 이는 국화 및 황금 혼합 추출물이 점액의 분비를 촉진시켜 그 양을 증가시키고, 점액 혹은 담의 점성을 낮추어 섬모운동의 촉진함으로써 기관지 속으로 유입된 이물질의 배설을 용이하게 함을 의미한다(표 5).
또한, 국화 및 황금 혼합 추출물을 투여한 미세먼지 유도 마우스 모델에서 혈청 내 LTC4 및 LTD4 생성량이 대조군에 비해 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다. 이는 국화 및 황금 혼합 추출물이 기관지 질환이나 염증의 중요한 역할을 하는 류코트리엔(leukotriene)의 생성을 억제하여 기관지 질환을 개선함을 의미한다(표 5).
상기의 결과를 통해 국화 및 황금 혼합 추출물이 거담 배출능을 증가시키고, 류코트리엔 생성량을 감소시켜 미세먼지에 의한 호흡기 질환 개선 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 국화 및 황금 혼합 추출물의 혼합 비율이 7 : 3인 경우 미세먼지에 의한 호흡기 질환 개선 효과가 보다 우수함을 확인하였다.
상기 <실험예 1> 내지 <실험예 4>의 결과를 통해 본 발명의 국화 및 황금 혼합 추출물은 세포독성이 없고, 유의적인 항염증 효과를 나타내며, 기관지 세포에서 염증성 점액단백질의 분비를 유의적으로 억제하고, 천식 및 미세먼지에 의한 호흡기 질환 개선 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 보다 우수한 효과를 나타내는 국화 및 황금 혼합 추출물의 최적 혼합 비율은 6:4 내지 7:3임을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 최적 혼합 비율로 혼합된 국화 및 황금 혼합 추출물을 기관지염, 천식, 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환 등을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용, 진해 또는 거담용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제조예를 예시한다.
<
제조예
1> 약학적 제제의 제조
<1-1>
산제의
제조
본 발명의 혼합 추출물 10 mg
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 혼합 추출물 0.1 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 혼합 추출물 0.1 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
본 발명의 혼합 추출물 1 mg
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
본 발명의 혼합 추출물 0.15 mg
대두 추출물 50 mg
포도당 200 mg
전분 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 mg을 첨가하여 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<
제조예
2> 건강식품의 제조
본 발명의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
<2-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명의 혼합 추출물의 0.5 내지 5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<2-2>
스프
및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 혼합 추출물의 0.1 내지 5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-3> 그라운드
비프(ground beef)의
제조
본 발명의 혼합 추출물의 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
<2-4> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 혼합 추출물의 5 내지 10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-5>
선식의
제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 혼합 추출물을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명의 혼합 추출물을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
본 발명의 혼합 추출물(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<
제조예
3>
건강음료의
제조
<3-1>
건강음료의
제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명의 혼합 추출물 0.5 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
<3-2> 야채 주스의 제조
본 발명의 혼합 추출물 0.5 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 ㎖에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
<3-3> 과일 주스의 제조
본 발명의 혼합 추출물 0.1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 ㎖에 가하여 과일 주스를 제조하였다.
Claims (11)
- 국화(Chrysanthemum morifolium Ramatuelle) 추출물 및 황금(Scutellaria baicalensis) 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5.5 : 4.5 내지 7.5 : 2.5의 중량비로 함유하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 6 : 4 내지 7 : 3의 중량비로 함유하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 호흡기 질환은 천식, 기관지염, 폐렴, 기침 또는 가래를 동반하는 폐기종, 기관지 확장증, 폐섬유증 및 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 염증성 점액단백질의 분비를 억제하는 것을 특징으로 하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 염증성 점액단백질은 Mucin 5AC(MUC5AC)인 것을 특징으로 하는, 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 국화 추출물 및 황금 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 호흡기 질환 예방 또는 개선용 건강식품.
- 국화 추출물 및 황금 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 진해 또는 거담용 약학적 조성물.
- 국화 추출물 및 황금 추출물을 유효성분으로 함유하고, 상기 국화 추출물 : 황금 추출물을 5 : 5 내지 8 : 2의 중량비로 함유하는, 진해 또는 거담용 건강식품.
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