KR20190034642A - 비알코올성 지방간염 및 섬유증에 대한 신규 치료 - Google Patents
비알코올성 지방간염 및 섬유증에 대한 신규 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 NASH의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 염기 또는 산과의 부가염에 관한 것이다:
Description
본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH; Non Alcoholic SteatoHepatitis) 및 섬유증에 대한 신규 치료에 관한 것이다.
비알코올성 지방간염(NASH)은 간에서 (1) 지방증(지방 축적), (2) 소엽 염증(lobular inflammation) 및 (3) 간세포의 파괴(풍선꼴 확대(ballooning))를 특징으로 하는 간질환이다. NASH는 양성(benign)인 간 지방증에서 시작하지만, NASH, 섬유증, 영구적 간손상을 동반한 간경변, 간세포암종 및 사망까지 진행될 수 있는 비알코올성 지방간질환(NAFLD; Non Alcoholic Fatty Liver Disease) 그룹의 일부이다.
NAFLD는 종종 비만 및 2형 당뇨병과 연관이 있으며, 이들의 유병률은 매우 높고 세계적으로 계속 증가하고 있다.
미국에서, NASH는 성인 집단 중 12% 및 당뇨병 환자 중 22%에 존재하는 것으로 추정된다. 또한, NASH를 앓고 있는 환자의 15-25%에서 간경변(간 섬유증, 즉, 기관에서 섬유성 조직의 과도한 침착)이 발병할 것으로 추정된다. NASH는 또한, 심혈관계 우발 증상(cardio-vascular accident)의 위험율을 상당히 높인다.
현재, NASH의 치료에 효과적인 약물이 존재하지 않으며, 보건 관리청(FDA, EMA)은 NASH 유행(epidemic)의 관리가 우선적이라고 여긴다.
따라서, NASH에 대한 효율적인 치료를 제공하는 것이 요망된다.
본 발명의 목적은 NASH의 예방 및/또는 치료에 사용하기에 적합한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한, 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용하기에 적합할 수도 있는 화합물을 제공하는 것이다.
보다 다른 목적들은 본 발명의 하기 상세한 설명을 읽을 때 나타날 것이다.
본 발명은 NASH의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 염기 또는 산과의 부가염에 관한 것이며:
여기서,
R1은
-
-C(O)CR4R5CR6R7C(O)OH 기;
-
-C(OH)(H)CR4R5CR6R7C(O)OH 기;
-
기; 또는
-
-(CH2)4C(O)OH 기
를 나타내며;
m은 0 내지 8의 범위의 정수를 나타내며;
R2는
-
선택적으로 치환된 C6 내지 C10 아릴기; 또는
-
선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기
를 나타내며;
R3은 동일하거나 또는 상이하고,
-
선형 또는 분지형 알킬, C1 내지 C5, 바람직하게는 C1 내지 C4; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸을 나타내며; 카르보사이클기 또는 헤테로사이클기에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 카르보사이클은 5 내지 10원을 포함하며, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 비-치환된 것이며, 상기 헤테로사이클은 5 내지 10원을 포함하며, 치환된 또는 비-치환된, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족인 것이고, 동일하거나 또는 상이한 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있으며;
R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고,
-
수소 원자;
-
선형 또는 분지형 알킬기, C1 내지 C5, 바람직하게는 C1 내지 C4;
-
포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 비-치환된 또는 치환된 5, 6 또는 7원 카르보사이클기
를 나타내거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 5, 6 또는 7원, 치환된 또는 비-치환된, 바람직하게는 포화된 카르보사이클; 예를 들어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 5, 6 또는 7원, 치환된 또는 비-치환된, 바람직하게는 포화된 카르보사이클; 예를 들어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성한다.
본 발명에서, "Y의 치료에 사용하기 위한 화합물 X"는 "Y의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 X" 또는 "Y의 치료법에 사용하기 위한 화합물 X"와 동등하다.
용어 헤테로아릴은 O, N, S로부터 선택되는, 동일하거나 또는 상이한 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 N을 포함하는 5 내지 10원 헤테로아릴에 관한 것이다. 헤테로아릴은 O, N, S로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자, 바람직하게는 N을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 동일하거나 또는 상이한 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴은 비-치환되거나, 또는 특히 하기의 기들로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다:
-
선형 또는 분지형 C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 tert-부톡시;
-
할로겐 원자;
-
선형 또는 분지형 탄화수소 기, 바람직하게는 알킬, C1 내지 C5, 바람직하게는 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸;
-
선형 또는 분지형 탄화수소 기, 바람직하게는 알킬, C1 내지 C5, 바람직하게는 C1 내지 C4, 특히 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄화수소 기;
-
시아노 (-CN) 기; 또는
-
술포닐알킬 (-S(O)2-알킬) 기, 여기서, 알킬은 선형 또는 분지형, C1 내지 C5, 바람직하게는 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 tert-부틸임;
-
5, 6 또는 7원, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 비-치환된 카르보사이클기, 바람직하게는 페닐로서, 이는 특히 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 치환기, 특히 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1 내지 C6 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 tert-부톡시; 알킬기, C1 내지 C5, 바람직하게는 C1 내지 C4, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 tert-부틸로부터 선택되는 치환기에 의해 치환됨.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서 m은 0이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서 R1은 -C(O)CH2CH2C(O)OH 또는 -(CH2)4C(O)OH이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서 R1은 -C(O)CH2CH2C(O)OH이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서, R2는
-
선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 또는 선형 또는 분지형 O-(C1-C6)-알킬기, 바람직하게는 선형 또는 분지형 O-(C1-C3)-알킬기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C6 내지 C10 아릴기; 또는
-
5 내지 10원 헤테로아릴기
를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서, R2는
-
5 내지 10원 헤테로아릴기
를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서 R1은 -C(O)CH2CH2C(O)OH이고, m은 0이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서,
m은 0이고;
R2는
-
선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 또는 선형 또는 분지형 O-(C1-C6)-알킬기, 바람직하게는 선형 또는 분지형 O-(C1-C3)-알킬기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C6 내지 C10 아릴기; 또는
-
5 내지 10원 헤테로아릴기
를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서,
m은 0이고;
R2는
-
5 내지 10원 헤테로아릴기
를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서
R1은 -C(O)CH2CH2C(O)OH이고,
R2는
-
선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 또는 선형 또는 분지형 O-(C1-C6)-알킬기, 바람직하게는 선형 또는 분지형 O-(C1-C3)-알킬기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C6 내지 C10 아릴기; 또는
-
5 내지 10원 헤테로아릴기
를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서
R1은 -C(O)CH2CH2C(O)OH이고,
R2는
-
5 내지 10원 헤테로아릴기
를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서
R1은 -C(O)CH2CH2C(O)OH이며,
m은 0이고,
R2는
-
선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 또는 선형 또는 분지형 O-(C1-C6)-알킬기, 바람직하게는 선형 또는 분지형 O-(C1-C3)-알킬기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C6 내지 C10 아릴기; 또는
-
5 내지 10원 헤테로아릴기
를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서
R1은 -C(O)CH2CH2C(O)OH이며,
m은 0이고,
-
5 내지 10원 헤테로아릴기
를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서, R2는
-
선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 또는 선형 또는 분지형 O-(C1-C6)-알킬기, 바람직하게는 선형 또는 분지형 O-(C1-C3)-알킬기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
-
6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 적어도 하나의 질소를 포함하는 6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 피리딘
을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서, R2는
-
6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 적어도 하나의 질소를 포함하는 6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 피리딘
을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서,
m은 0이고;
R2는
-
선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 또는 선형 또는 분지형 O-(C1-C6)-알킬기, 바람직하게는 선형 또는 분지형 O-(C1-C3)-알킬기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
-
6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 적어도 하나의 질소를 포함하는 6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 피리딘
을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서,
m은 0이고;
R2는
-
6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 적어도 하나의 질소를 포함하는 6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 피리딘
을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서,
R1은 -C(O)CH2CH2C(O)OH이고;
R2는
-
선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 또는 선형 또는 분지형 O-(C1-C6)-알킬기, 바람직하게는 선형 또는 분지형 O-(C1-C3)-알킬기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
-
6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 적어도 하나의 질소를 포함하는 6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 피리딘
을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서,
R1은 -C(O)CH2CH2C(O)OH이고;
R2는
-
6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 적어도 하나의 질소를 포함하는 6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 피리딘
을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서,
R1은 -C(O)CH2CH2C(O)OH이며;
m은 0이고,
R2는
-
선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 또는 선형 또는 분지형 O-(C1-C6)-알킬기, 바람직하게는 선형 또는 분지형 O-(C1-C3)-알킬기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
-
6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 적어도 하나의 질소를 포함하는 6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 피리딘
을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서,
R1은 -C(O)CH2CH2C(O)OH이며;
m은 0이고,
R2는
-
6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 적어도 하나의 질소를 포함하는 6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 피리딘
을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 WO2012/17515 및 WO2012/175707에 언급된 바와 같이 합성될 수 있으며, 이들 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
식 (I)의 화합물은 카르복실산 작용기를 가지고, 염화될 수 있다. 그 후에, 이들 화합물은 유기 염기 또는 무기 염기와의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 염기와의 부가염은 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염이며, 이들 염은 상응하는 알칼리-금속 및 알칼리 토금속 하이드록사이드를 염기로서 사용하여 수득된다. 약제학적으로 허용 가능한 염기와의 또 다른 유형의 부가염으로서, 아민, 특히 글루카민, N 메틸글루카민, N,N-디메틸글루카민, 에탄올아민, 모르폴린, N 메틸모르폴린 또는 라이신과의 염이 언급될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 또한, 무기 산 또는 유기 산, 바람직하게는 약제학적 산, 예컨대 염산, 인산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 황산, 아스코르브산, 타르타르산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 락토비온산, 글루콘산, 글루카르산, 숙신산, 술폰산 또는 하이드록시프로판 술폰산에 의해 염화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 NASH의 치료 또는 예방, 바람직하게는 치료에 유용하다.
본 발명은 또한, NASH의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료에 사용하기 위해 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 또한, 약제학적으로 허용 가능한 비히클 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 형태, 특히 비경구, 경구, 직장, 경점막(permucosal) 또는 경피 방법, 바람직하게는 경구 투여용 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 주사(injectable) 용질 또는 현탁액 또는 다중-용량 플라스크(multi-dose flask) 형태로, 베어(bare) 또는 코팅된 정제, 알약, 캡슐, 분말, 좌제 또는 직장용 캡슐, 용액 또는 현탁액 형태로, 경피 용도를 위해, 극성 용매 내에서, 또는 경점막 용도를 위해 제시될 것이다.
이러한 투여에 적합한 부형제는 고체 형태를 위한 셀룰로스 또는 미세결정질 셀룰로스, 알칼리 토금속 카르보네이트, 마그네슘 포스페이트, 전분, 변형된 전분 또는 락토스의 유도체이다.
직장 용도를 위해, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트가 바람직한 부형제이다.
비경구 용도를 위해, 물, 수성 용질, 생리학적 혈청 및 등장성 용질이 가장 편리하게 사용되는 비히클이다.
약량학은 치료적 적응증 및 투여 방법, 뿐만 아니라 대상체의 연령 및 체중에 따라 큰 한계 내에서 변할 수 있다.
본 발명은 또한, 충분한 양의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, NASH의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료 방법에 관한 것이다.
상기 지시된 치료가 필요한 환자의 식별(identification)은 당업자에 의해 한정된다. 수의사 또는 의사는 임상 시험, 신체 검사, 생물학적 시험 또는 진단에 의해, 및 가족력 및/또는 병력에 의해, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 식별할 수 있다.
충분한 양은, 병리학적 질환의 예방 또는 치료에 효과적인 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 충분한 양은 당업자에 의해, 종래의 기술에 의해, 및 유사한 상황에서 수득된 결과의 관찰에 의해 결정될 수 있다. 충분한 양을 결정하기 위해, 당업자는 다양한 인자들을, 특히 비제한적으로, 대상체, 대상체의 크기, 대상체의 연령, 대상체의 일반적인 건강 상태, 대상체와 관련된 병 및 그 중증도; 대상체의 반응, 화합물의 유형, 투여 방법, 투여되는 조성물의 생체이용률, 투여량, 다른 약제의 수반되는 용도 등을 고려해야 한다. 바람직하게는, 5 내지 500 mg/day의 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 용량, 바람직하게는 하나의 용량으로 환자에게 투여된다.
본 발명은 또한, 충분한 양의 본 발명에 따른 적어도 하나의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, NASH의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, NASH의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제의 제조를 위한 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, NASH의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
NASH의 치료 외에도, 본 발명에 따른 화합물은 또한, 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 치료에 유용하다. 사실상, 본 발명은 또한, 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 충분한 양의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 조성물을 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제와 함께, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, NASH 및 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, NASH 및 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 충분한 양의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 조성물을 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, NASH 및 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, NASH 및 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
이제, 본 발명은 비제한적인 실시예에 의해 기재될 것이다.
식 (I)의 하기 화합물 (1)을 시험하였다:
이 화합물을 WO 2012/175715에 기재된 바와 같이 수득한다.
STAM 모델에서 연구하였다.
병원체-무함유 14일-임신 C57BL/6 마우스를 Japan SLC, Inc.(Japan)사로부터 입수하였다. 태어난 후 고지방 식이(CLEA Japan, Japan)를 마음대로 먹게 하고, 4주령(28 ± 2일째) 후에, 스트렙토조토신(streptozotocin)(Sigma, USA)을 단일 피하 주사하여, 수컷 마우스에서 NASH를 구축하였다. 6주령(42 ± 2일)째에 마우스를 10마리씩 3개 그룹으로 무작위로 나누고, 치료 시작 전 날에 9주령(63 ± 2일)째에 마우스를 10마리씩 3개 그룹으로 나누었다. 치료 기간 동안 개별 체중을 매일 측정하였다. 치료 기간 동안 먹이 소비량을 1주일에 2회 측정하였다. 마우스의 생존율, 임상 징후 및 행동을 매일 모니터링하였다.
NASH에 미치는 효과를 평가하기 위한 생체내 연구 1
생체내 NASH 연구는 3 암(arm)을 가졌다:
그룹 1(비히클): 10 마리의 NASH 마우스에게, 화합물 (1)을 제공받는 마우스와 동일한 비히클(수(water) 중 0.5% 메틸 셀룰로스)을 경구 투여하였다.
그룹 2(텔미사르탄(Telmisartan)): 육주령 내지 구주령(6 내지 9주령)째에, 100 mg/kg 용량(수 중 0.5% 메틸 셀룰로스)의 텔미사르탄이 보충된 동일한 비히클을 5마리의 마우스에게 매일 1회 투여하였다. 안지오텐신 수용체 차단제인 텔미사르탄은 STAM 동물 모델에서 NASH 및 섬유증을 치료하는 데 있어 활성인 것으로 나타난 참조 화합물이다.
그룹 3(화합물 (1)): 육주령 내지 구주령(6 내지 9주령)째에, 100 mg/kg 용량(수 중 0.5% 메틸 셀룰로스)의 화합물 (1)이 보충된 동일한 비히클을 10마리의 NASH 마우스에게 매일 1회 경구 투여하였다. 안지오텐신 수용체 차단제인 텔미사르탄은 STAM 동물 모델에서 NASH 및 섬유증을 치료하는 데 있어 활성인 것으로 나타난 참조 화합물이다. 평가된 매개변수 및 조직학적 결과 측정을 하기에 기재한다.
섬유증에 미치는 효과를 평가하기 위한 생체내 연구 2
생체내 섬유증 연구는 3 암을 가졌다:
그룹 1(비히클): 10 마리의 NASH 마우스에게, 화합물 (1)을 제공받는 마우스와 동일한 비히클(수 중 0.5% 메틸 셀룰로스)을 경구 투여하였다.
그룹 2(텔미사르탄): 구주령 내지 십이주령(9 내지 12주령)째에, 100 mg/kg 용량(수 중 0.5% 메틸 셀룰로스)의 텔미사르탄이 보충된 동일한 비히클을 5마리의 마우스에게 매일 1회 투여하였다.
그룹 3(화합물 (1)): 구주령 내지 십이주령(9 내지 12주령)째에, 100 mg/kg 용량(수 중 0.5% 메틸 셀룰로스)의 화합물 (1)이 보충된 동일한 비히클을 10마리의 NASH 마우스에게 매일 1회 경구 투여하였다. 평가된 매개변수 및 조직학적 결과 측정을 하기에 기재한다.
연구 측정, 분석물, 결과 및 분석
하기 측정을 2개 생체내 연구 모두에 대해 수행하였다:
·
개별 간 중량
·
개별 체중
·
혈장 ALT(알라닌 아미노트랜스퍼라제), AST(아스파테이트 아미노트랜스퍼라제), 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤을 FUJI DRI-CHEM(Fujifilm, Japan)에 의해 측정하였다.
·
간 트리글리세라이드를 트리글리세라이드 E-시험 키트(Wako, Japan)에 의해 정량화하였다.
·
간 절편에 대한 조직학적 분석(일상적인 방법에 따라).
·
HE(헤마톡실린 에오신) 염색 및 NAFLD 활성 점수(NAS)의 추정.
NAS의 정의 및 계산
NASH Clinical Research Network에 의해 제안된 NAFLD 활성 점수(NAS)는 NAFLD/NASH 연구 분야에서 가장 광범위하게 사용되는 점수 체계이다(Kleiner, DE., et al., (2005) Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 41, 1313-21).
NAS는 지방증(0-3), 소엽 염증(0-3) 및 간세포 풍선꼴 확대(0-2)에 대한 조직학적 점수의 비가중 합계(unweighted sum)로서 정의되며(표 참조), 이는 활성 간 손상을 나타낸다. NAS는 총 점수를 0 내지 8로 제공하고, 임상 및 비-임상 시험에서 비교 및 상관관계 연구를 위한 조직학적 변화의 상세한 분석을 가능하게 한다.
NAS는 원래, NAFLD/NASH의 진단이 아니라 평가를 위해 개발되었다. 그렇지만, 점수는 NASH 진단에 빈번하게 사용되어 왔으며, 5의 NAS 값이 역치로서 간주된다. NAS가 진단과 양호한 상관관계를 보여주긴 하지만, 주의깊은 해석이 요구되어야 한다. 비-NASH 간이 총 5의 NAS 점수를 얻을 수 있는 경우도 있거나, 또는 대조적으로, NAS 4의 간이 NASH로 진단될 수 있기도 하다(Brunt, EM., et al., (2011). Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings. Hepatology, 53, 810-20 및 Hjelkrem, M., et al., (2011). Validation of the non-alcoholic fatty liver disease activity score. Aliment. Pharmacol. Ther., 34, 214-8).
약물 효능의 평가 시, 조직학적으로 입증된 NASH 환자에게 엄격하게 적용되는 경우 NAS가 유용하다. 비-임상 연구의 양태로부터, NASH 병리학의 불균일한 발병의 동물 모델에 적용되는 경우 NAS가 주의깊게 사용되어야 한다.
Stelic 소유권의 NASH-HCC 모델(STAM 모델)이 균일하고 재현 가능한[100%] 질병 진행을 갖고 있기 때문에, STAM 모델이 NAS를 사용한 비교 연구에 선호적이다.
·
성인 및 소아 지방 간질환의 자연사(natural history)를 연구하고 임상 시험을 수행하기 위한, 2002년에 미국 국립 당뇨병, 소화기병 및 신장병 연구소(NIDDK; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)에 의해 구축된 네트워크.
NAS 구성성분의 정의
| 항목 | 점수 | 규모 |
| 지방증 | 0 1 2 3 |
<5% 5-33% >33-66% >66% |
| 간세포 풍선꼴 확대 | 0 1 2 |
없음 몇몇 풍선 세포 많은 세포/주된 풍선꼴 확대 |
| 소엽 염증 | 0 1 2 3 |
병소 없음 <2 병소/200x 2-4 병소/200x >4 병소/200x |
표 1. NAFLD 활성 점수의 구성성분(Kleiner et al., 2005로부터 개조됨)
결과를 첨부된 도면에 나타낸다.
도 1은 연구 1 및 2에서 각각의 그룹 1(비히클), 2(텔미사르탄) 및 3(본 발명에 따른 화합물)에 대한 NSA 점수를 나타낸다.
도 2는 연구 1 및 2에서 각각의 그룹 1(비히클), 2(텔미사르탄) 및 3(본 발명에 따른 화합물)에 대한 간에서의 트리글리세라이드의 양을 보여준다.
도 3은 연구 1 및 2에서 각각의 그룹 1(비히클), 2(텔미사르탄) 및 3(본 발명에 따른 화합물)에 대한 혈장에서의 트리글리세라이드의 양을 보여준다.
본 발명에 따른 화합물 (1)은 연구 1 및 2 둘 다에서 비히클 및 텔미사르탄 둘 다와 비교하여, NAFLD 활성 점수(NAS)의 유의한 감소를 보여준다.
본 발명에 따른 화합물 (1)은 간 트리글리세라이드(TG)의 양의 감소를 보여준다.
본 발명에 따른 화합물 (1)은 특히 연구 2에서 혈장 트리글리세라이드(TG)의 양의 감소를 보여준다.
Claims (12)
- NASH의 예방 또는 치료, 바람직하게는 치료에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 염기 또는 산과의 부가염으로서:
여기서,
R1은
- -C(O)CR4R5CR6R7C(O)OH 기;
- -C(OH)(H)CR4R5CR6R7C(O)OH 기;
-기; 또는
- -(CH2)4C(O)OH 기
를 나타내며;
m은 0 내지 8의 범위의 정수를 나타내며;
R2는
- 선택적으로 치환된 C6 내지 C10 아릴기; 또는
- 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴기
를 나타내며;
R3은 동일하거나 또는 상이하고,
- 선형 또는 분지형 알킬, C1 내지 C5, 바람직하게는 C1 내지 C4; 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸을 나타내며; 카르보사이클기 또는 헤테로사이클기에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 카르보사이클은 5 내지 10원을 포함하며, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 치환된 또는 비-치환된 것이며, 상기 헤테로사이클은 5 내지 10원을 포함하며, 치환된 또는 비-치환된, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족인 것이고, 동일하거나 또는 상이한 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있으며;
R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고,
- 수소 원자;
- 선형 또는 분지형 알킬기, C1 내지 C5, 바람직하게는 C1 내지 C4;
- 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족, 비-치환된 또는 치환된 5, 6 또는 7원 카르보사이클기
를 나타내거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 5, 6 또는 7원, 치환된 또는 비-치환된, 바람직하게는 포화된 카르보사이클; 예를 들어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 5, 6 또는 7원, 치환된 또는 비-치환된, 바람직하게는 포화된 카르보사이클; 예를 들어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하는, 화합물. - 제1항에 있어서,
m이 0인, 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 -C(O)CH2CH2C(O)OH 또는 -(CH2)4C(O)OH인, 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 -C(O)CH2CH2C(O)OH인, 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가
- 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 또는 선형 또는 분지형 O-(C1-C6)-알킬기, 바람직하게는 선형 또는 분지형 O-(C1-C3)-알킬기로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C6 내지 C10 아릴기; 또는
- 5 내지 10원 헤테로아릴기
를 나타내는, 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 5 내지 10원 헤테로아릴기를 나타내는, 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 적어도 하나의 질소를 포함하는 6-원 헤테로아릴기, 바람직하게는 피리딘을 나타내는, 화합물. - NASH의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
NASH 및 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물. - 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
- NASH 및 섬유증, 바람직하게는 간 섬유증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
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