KR20190020291A - Pd-1 억제제 또는 pd-l1 억제제와 조합하여 ccr1 길항제를 투여하여 종양 총량을 감소시키는 방법 - Google Patents

Pd-1 억제제 또는 pd-l1 억제제와 조합하여 ccr1 길항제를 투여하여 종양 총량을 감소시키는 방법 Download PDF

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토마스 제이. 샬러
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Abstract

본 발명은 삼중 음성 유방암과 같은 고형 종양 암에 걸린 대상체에서 종양 총량, 종양 성장, 종양 진행, 및/또는 전이를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 CCR1을 차단하는 소분자 케모카인 수용체 길항제와 함께 치료학적 유효량의 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.

Description

PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제와 조합하여 CCR1 길항제를 투여하여 종양 총량을 감소시키는 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 35 U.S.C.§ 119(e) 하에 2016년 4월 7일에 출원된 미국 가출원 제62/319,689호의 이익을 주장하는 출원이며, 이러한 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
연방 후원의 연구 및 개발 하에서 이루어진 발명의 권리에 대한 기술
해당사항 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
해당사항 없음
암성 종양은 종양이 면역 체계에 의해 용인될 수 있도록 신체의 자연 세포독성 면역 반응을 회피하기 위한 여러 메커니즘을 이용한다. 이러한 메커니즘은 적응 면역 반응의 강도를 하향 조절하고 부수적 손상으로부터 건강한 조직을 보호하도록 정상적으로 작용하는 기능장애 T-세포 신호전달, 억제 조절 세포, 및 면역 체크포인트를 포함한다. 예를 들어, 종양은 종양 및 이의 주변 미세환경에 골수-유래 억제 세포(myeloid-derived suppressor cell: MDSC)를 모집함으로써 특히, 종양 항원에 대해 특이적인 T 세포에 면역 내성을 발생시킨다.
MDSC는 케모카인 수용체, 예를 들어, 케모카인 수용체 CCR1을 발현시키고, 면역억제 기능을 갖는다. MDSC는 면역 반응을 억제하는 종양의 능력에 중요한 역할을 한다. 이러한 억제를 위한 다른 중요한 구성요소는 또한, T 세포 활성화 및 종양 내로의 침윤을 제한하는 면역 체크포인트의 활성화이다. 면역 체크포인트는 부수적인 조직 손상을 최소화하기 위해 말초 조직에서 자기-내성을 유지하고 면역 반응을 조절하는 데 필수적인 면역 체계의 억제 경로를 지칭한다.
예정사-1(Programmed Death-1: PD-1)은 활성화된 T 세포에 의해 발현되고 면역 억제를 매개하는 다수의 면역 체크포인트 수용체들 중 하나이다. PD-1의 리간드는 여러 인간 암세포뿐만 아니라 항원-제시 세포 상에서 발현되는 예정사 리간드-1(Programmed Death Ligand-1: PD-L1) 및 예정사 리간드-2(PD-L2)를 포함한다. PD-L1 및 PD-L2는 PD-1에 결합 시에 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절할 수 있다.
PD-1/PD-L1 상호작용 억제제가 강력한 항종양 활성을 매개할 수 있고 일부 암을 치료하기에 효과적인 것으로 나타났다. CCR1의 억제는 골수종 골 질병의 마우스 모델에서 종양 총량(tumor burden)을 감소시키는 것과 관련이 있다(Dairaghi et al., Blood, 2012, 12(7):1449-1457). 고형 종양 암과 같은 암의 효과적인 치료가 요구되고 있다.
일 양태에서, 본원에는 고형 종양 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에는 고형 종양 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 조성물이 제공된다. 본 조성물은 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에는 고형 종양 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 키트가 제공된다. 본 키트는 효과적인 투여를 위한 설명서와 함께, 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제를 포함한다.
본 발명의 다른 목적, 특징, 및 장점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 당업자에게 명확하게 될 것이다.
도 1a 내지 도 1e는 유방암 환자로부터의 샘플에서 케모카인 수용체 CCR1(CCL3, CCL5, 및 CCL7), PD-L1, 및 CCR1에 대한 리간드의 발효 수준을 도시한 것이다. CCL5(RANTES; 도 1a), CCL7(MCP-3; 도 1b), 및 PD-L1(도 1d)의 유의미하게 상승된 발현은 삼중 음성 유방암 환자에서 나타났다. CCL3(MIP-1α)의 발현 수준은 도 1c에 도시되어 있다. 도 1e에서는, CCR1 및 PD-L1 발현이 인간 유방암 환자 샘플에서 상당히 상관 관계가 있음을 나타낸다.
도 2는 뮤린 삼중 음성 유방암 모델로서 사용될 수 있는 4T1 유선 암종 마우스 모델을 도시한 것이다.
도 3a 내지 도 3e는 항-PD-L1 항체와 함께 CCR1 길항제의 병용 요법이 침윤성, 전이성 종양(예를 들어, 확립된 4T1 종양)의 진행을 감소시킴을 예시한다. 4T1 유선 암종 마우스에는 비히클(도 3a), CCR1 길항제 단독(도 3b), PD-L1 항체 단독(도 3c), 또는 CCR1 길항제와 PD-L1 항체의 조합(도 3d)이 투여되었다. 도 3e에서 최종 종양 중량의 비교에서는, 병용 요법이 종양 진행을 최소화하거나 감소시키는 데 효과적이었음을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 CCR1 길항제가 4T1 종양 보유 마우스에서 폐 전이를 감소시켰음을 도시한 것이다. 도 4a는 CCR1 길항제가 투여된 마우스가 비히클이 투여된 마우스와 비교하여 폐 당 더 적은 전이성 노드(metastatic node)를 가짐을 예시한 것이다. 도 4b는 폐에서 전이성 노드의 이미지를 제공한 것이다.
도 5a 내지 도 5c는 과립구 골수 유래 억제 세포(G-MDSC)가 4T1 종양 보유 마우스에 존재함을 도시한 것이다. G-MDSC는 이러한 마우스의 혈액(도 5a) 및 비장(도 5b)에서 급격하게 증가된다. 단핵구 골수 유래 억제 세포(M-MDSC)의 약간의 증가가 또한, 혈액 및 비장에서 나타났다. 4T1 종양에 침윤하는 대부분의 면역 세포는 G-MDSC이다(도 5c).
도 6a 및 도 6b는 4T1 종양 보유 마우스의 비장에서 대부분의 CCR1 발현 세포가 G-MDSC임을 도시한 것이다. 도 6a에 유세포 분석이 제공되어 있다. 도 6b는 CCR1 발현 세포의 가장 높은 백분율이 G-MDSC임을 도시한 것이다.
도 7a 및 도 7b는 G-MDSC 및 CD8-양성 T 세포의 비율과 종양 중량 간의 상관 관계를 예시한 것이다. 도 7a는 종양 침윤 면역 세포에서의 G-MDSC의 백분율 및 종양 중량을 비교한 것이다. 도 7b는 종양 침윤 면역 세포에서의 CD8+ T 세포의 백분율 및 종양 중량을 비교한 것이다.
도 8a 및 도 8b는, CCR1 길항제 및 PD-L1 mAb의 병용 요법이 4T1 종양 보유 마우스의 혈액에서 G-MDSC 수준을 감소시키지만(도 8a), M-MDSC 수준을 감소시키지는 않았음(도 8b)을 도시한 것이다.
도 9a 내지 도 9d는 비히클, CCR1 길항제, PD-L1 mAb, 및 병용 요법의 투여 후 4T1 종양에 침윤하는 G-MDSC, M-MDSC, CD8 T 세포, 및 B 세포의 수준을 도시한 것이다. 도 9a는 CCR1 길항제가 4T1 종양 내로의 G-MDSC 침윤을 감소시킴을 도시한 것이다. 도 9b는 치료된 마우스에서의 4T1 종양에 M-MDSC 침윤의 수준을 도시한 것이다. 도 9c는 CCR1 길항제 단독 또는 PD-L1 mAb와 조합하여 처리된 마우스에서 4T1 종양 내로의 CD8 T 세포 침윤의 증가를 도시한 것이다. 도 9d는 치료된 마우스의 4T1 종양 내로의 B 세포 침윤의 수준을 도시한 것이다.
도 10은 종양 미세환경에 대한 CCR1-매개된 G-MDSC 모집의 개략도를 도시한 것이다. 도 10은 또한, 이러한 경로가 어떻게 종양 진행을 증진시킬 수 있는 지를 도시한 것이다.
I. 도입부
본원에는 CCR1 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제의 병용 요법의 투여에 의해 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 고형 종양 암과 같은 암을 치료하기 위한 방법, 조성물, 및 키트가 제공된다. 본 발명은 일부, 종양 총량, 종양 진행, 및/또는 전이를 줄이거나 감소시키는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제와 조합하여 CCR1 길항제 둘 모두의 상승적 효과를 기초로 한 것이다. 일부 경우에, CCR1 길항제 단독을 포함하는 요법은 전이, 예를 들어, 폐 전이를 감소시킬 수 있다.
II. 정의
본원에서 사용되는 단수형("a," "an," 또는 "the")은 하나의 구성원을 갖는 양태뿐만 아니라 하나 초과의 구성원을 갖는 양태를 포함한다. 예를 들어, 단수형은 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수형 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 이러한 세포를 포함하고, "제제"에 대한 언급 등은 당업자들에게 공지되어 있는 하나 이상의 제제에 대한 언급 등을 포함한다.
용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용가능한 정도의 오차를 의미할 것이다. 전형적이고, 예시적인 오차의 정도는 주어진 값 또는 범위의 값의 20 퍼센트(%) 이내, 바람직하게는 10% 이내, 및 더욱 바람직하게는 5% 이내이다. 대안적으로, 그리고 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 1배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 더욱 바람직하게는 2배 이내의 값을 의미할 수 있다. 본원에서 주어진 수치는 달리 명시되지 않는 한 대략적인 것이며, 이는 용어 "약" 또는 "대략"이 명시적으로 언급되지 않은 경우, 유추될 수 있음을 의미한다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 표시된 탄소 원자의 수(즉, C1-8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화된 알킬 기를 나타낸다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화된 알킬 기를 나타낸다. 이러한 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 표시된 수의 고리 원자(예를 들어, C3-6사이클로알킬)를 갖고, 완전히 포화되거나, 고리 정점 사이에 하나 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 나타낸다. "사이클로알킬"은 또한 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 나타내는 것을 의미한다. 용어 "헤테로사이클로알칸" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 사이클로알킬기를 나타내고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로사이클로알칸은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클로알칸 기의 비제한적 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴뉴클리딘 등을 포함한다. 헤테로사이클로알칸 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 바와 같이, 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 통상적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 그러한 기들이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 보다 단쇄의 알킬 또는 알킬렌 기이다. 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화된 형태를 나타낸다.
본원에 도시된 임의의 화학적 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 교차하는, 본원에서 사용되는 물결선 "
Figure pct00001
"은 분자의 나머지 부분에 단일, 이중 또는 삼중 결합의 포인트 부착을 나타낸다.
용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 알킬기를 나타낸다. 추가적으로, 디알킬아미노기의 경우, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 각각이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 이에 따라, 디알킬아미노 또는 -NRaRb로 표시되는 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "디-(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬"은 동일하거나 상이할 수 있고(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 및 3차-부틸) C1-4 알킬 기(1 내지 4개의 탄소 알킬렌 연결 기)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 2개의 C1-4 알킬 기를 지닌 아미노 기를 지칭한다. 디-(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬 기의 예는 디메틸아미노메틸, 2-(에틸(메틸)아미노)에틸, 3-(디메틸아미노)부틸, 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 달리 언급되지 않는 한 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한 함께 융합되거나 공유적으로 연결되는 단일 고리 또는 다수의 고리(3개 이하의 고리)일 수 있는 다중불포화된 통상적으로 방향족의 탄화수소기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 나타내며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 사차화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하는 반면, 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지니일, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티악솔릴(benzothiaxolyl), 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 상기 기재된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 각각의 치환기는 하기에 기재되는 허용가능한 치환기 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 아릴 기가 알킬 기에 부착된 그러한 라디칼(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 등)을 포함하는 것을 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-알킬"은 헤테로아릴 기가 알킬 기에 부착된 그러한 라디칼(예를 들어, 피리딜메틸, 티아졸릴에틸, 등)을 포함하는 것을 의미한다.
상기 용어(예를 들어, "알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")는, 일부 구체예에서, 지시된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘 모두를 지칭할 것이다. 각 타입의 라디칼에 대한 바람직한 치환체가 하기에 제공된다.
알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬으로서 지칭되는 그러한 기들을 포함하여)에 대한 치환기는 -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2로부터 선택되는 0 내지 (2m'+1)개 범위의 수의 다양한 기일 수 있고, 여기서 m'은 그러한 라디칼에 있는 탄소 원자의 총 수이다. R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬기를 나타낸다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 결합될 때, 이들은 질소 원자와 조합되어 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양하며 일반적으로 0 내지 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 총 개수 범위의 수로, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며; 여기서 R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1-4 알킬 및 비치환된 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 테테르(tether)에 의해 고리 원자에 결합된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 임의로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 신규한 고리의 단일 결합 중 1개는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 임의로 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-의 치환기 R'은 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 실리콘(Si)을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 비교적 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성의 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 순수한 또는 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 요망되는 염기를 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래되는 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 이가망간, 포타슘, 소듐, 아연 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 예를 들어, 치환된 아민, 고리형 아민, 자연 발생 아민 등, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성의 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 순수한 또는 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 요망되는 산을 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐탄산, 인산, 모노하이드로겐인산, 디하이드로겐인산, 황산, 모노하이드로겐황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 산부가염, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 소정의 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유하며 이는 이러한 화합물이 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환되는 것을 가능하게 한다.
화합물의 중성 형태는 염과 염기 또는 산을 접촉시키고, 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정한 물리적 성질, 예를 들어, 극성 용매 중의 용해도에서 다양한 염 형태와 상이하나, 달리 염은 본 발명의 목적상 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물 형태로 존재하는 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 일으키는 그러한 화합물이다. 추가적으로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때, 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하여 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동일하며, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 지니며; 라세미체, 부분 입체 이성질체, 기하 이성질체, 위치 이성질체 및 개별 이성질체(예컨대, 분리된 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 입체화학적 묘사가 나타나 있는 경우, 이는 입체화학에서 화합물의 형태가 나타나 있는 바와 같고, 다른 이성질체가 실질적으로 존재하지 않음을 것을 의미한다. 다른 이성질체가 '실질적으로 없는'은 2개의 이성질체가 적어도 80/20 비율, 보다 바람직하게는 90/10, 또는 95/5 이상임을 나타낸다. 일부 구체예에서, 이성질체 중 하나는 적어도 99%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 동위원소의 비자연적인 비율은 자연에서 발견되는 양으로부터 당해 원자 100%로 구성되는 양의 범위로 규정될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C), 또는 비방사성 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H) 또는 탄소-13(13C)을 포함할 수 있다. 이러한 동위원소 변이체는 본 출원 내의 다른 곳에 기재된 유용성에 추가의 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 진단 및/또는 영상화 시약으로서, 또는 세포독성/방사선독성 치료제로서의 유용성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 유용성을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 향상된 안전성, 용인성 또는 치료 동안의 효능에 기여할 수 있는 변경된 약동학적 및 약력학적 특징을 가질 수 있다. 방사성이든 아니든 간에 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변이체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I 내지 화학식 V를 갖는 본 발명의 화합물은 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 시스(cis) 또는 트랜스(trans)는 화학 분야에서 이의 보편적인 의미로 사용되고, 즉, 기준면, 예를 들어, 이중 결합 또는 고리 시스템, 예를 들어, 데칼린-타입 고리 시스템 또는 하이드로퀴놀론 고리 시스템에 대해 치환체들의 서로에 대한 위치를 지칭하는 것이며; 시스 이성질체에서, 치환체는 기준면의 동일한 측면 상에 존재하며, 트랜스 이성질체에서, 치환체는 반대 측면 상에 존재한다. 추가적으로, 상이한 이형태체(conformer)뿐만 아니라 별개의 로타머(rotamer)가 본 발명에 의해 고려된다. 이형태체는 하나 이상의 σ 결합에 대한 회전에 의해 상이할 수 있는 형태 이성질체이다. 로타머는 단지 단일 σ 결합에 대한 회전에 의해 상이한 이형태체이다.
용어 "암"은 이상 세포의 제어되지 않은 성장에 의해 특징되는 질병을 지칭한다. 암 세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 퍼질 수 있다. 다양한 암의 예는 본원에 기술되어 있고, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 대장암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "종양" 및 "암"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 예를 들어, 두 용어 모두는 고형 및 액체, 예를 들어, 확산성 또는 순환성 종양을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "암" 또는 "종양"은 전암성뿐만 아니라 악성 암 및 종양을 포함한다.
용엉 "PD-1" 또는 "PD-1 수용체"는 예정사-1 단백질, T-세포 보조-억제제를 지칭하는 것으로서, CD279로도 알려져 있다. 인간 전장 PD-1 단백질의 아미노산 서열은 예를 들어, 유전자은행 수탁 번호(GenBank Accession Number) NP_005009.2에 기술되어 있다. PD-1은 IgV-유사인 세포외 N-말단 도메인, 막횡단 도메인 및 면역수용체 티로신-기반 억제(ITIM) 모티프 및 면역수용체 티로신-기반 스위치(ITSM) 모티프를 함유한 세포내 도메인을 갖는 288개의 아미노산 단백질이다(Chattopadhyay et al., Immunol Rev, 2009, 229(1):356-386). 용어 "PD-1"은 재조합 PD-1 또는 이의 분절, 또는 이의 변이체를 포함한다. PD-1 수용체는 2개의 리간드, 즉 PD-리간드-1(PD-L1) 및 PD-리간드-2(PD-L2)를 갖는다.
용어 "PD-L1" 또는 "예정사 리간드 1"은 CD274 및 B7H1로도 알려진 PD-1 수용체의 리간드를 지칭한다. 인간 전장 PD-L1 단백질의 아미노산 서열은 예를 들어, 유전자은행 수탁 번호 NP_054862.1에 기술되어 있다. PD-L1은 세포외 IgV-유사 도메인, 막횡단 도메인 및 대략 30개의 아미노산의 고도로 보존된 세포내 도메인을 갖는 290개의 아미노산 단백질이다. PD-L1은 다수의 세포, 예를 들어, 항원 제시 세포(예를 들어, 수지상 세포, 대식 세포 및 B-세포) 상에, 및 조혈 및 비-조혈 세포(예를 들어, 혈관 내피 세포, 췌장도, 및 면역 회피(immune privilege) 부위) 상에서 구성적으로 발현된다. PD-L1은 또한, 매우 다양한 종양, 바이러스 감염된 세포 및 자가면역 조직 상에서 발현된다.
예정사 1(PD-1/PD-L1) 경로는 T-세포-매개 면역 반응을 제한하기 위한 체크포인트로서 작용한다. 두 PD-1 리간드 모두, 즉 PD-L1 및 PD-L2는 PD-1 수용체를 결합하고 PD-1 신호전달 및 T-세포 활성화 및 증식의 가역적 억제를 유도할 수 있다. 표면 또는 암 세포 또는 이웃하는 세포 상에 PD-1 리간드가 존재할 때, 이러한 리간드는 PD-1 수용체 양성 면역 이펙터 세포에 결합하고, PD-1 경로를 이용하여 면역 반응을 회피한다.
용어 "면역 체크포인트 억제제" 또는 "면역 체크포인트 차단"은 통계학적으로, 임상적으로, 또는 생물학적으로 유의미한 방식으로, 면역 체계의 억제 경로를 차단하거나 억제하는, 임의의 제제, 분자, 화합물, 화학물질, 단백질, 폴리펩티드, 거대분자, 등을 지칭한다. 이러한 억제제는 소분자 억제제를 포함할 수 있거나, 면역 체크포인트 수용체에 결합하고 이를 차단 또는 억제하는, 항체, 또는 이의 항원 결합 분절, 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드에 결합하고 이를 차단 또는 억제하는 항체를 포함할 수 있다. 차단 또는 억제를 위해 타겟화될 수 있는 예시적인 면역 체크포인트 분자는 CTLA-4, 4-1BB(CD137), 4-1BBL(CD137L), PDL1, PDL2, PD-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, TIM3, B7H3, B7H4, VISTA, KIR, 2B4(CD2 분자 패밀리에 속하고 모든 NK, γδ, 및 메모리 CD8+(αβ) T 세포 상에서 발현됨), CD160(BY55로도 지칭됨) 및 CGEN-15049를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 두발루맙(항-PD-L1 항체; MEDI4736), 펨브롤리주맙(항-PD-1 모노클로날 항체), 니볼루맙(항-PD-l 항체), 피딜리주맙(CT-011; 인간화된 항-PD-l 모노클로날 항체), AMP224(재조합 B7-DC-Fc 융합 단백질), BMS-936559(항-PD-L1 항체), 아테졸리주맙(MPLDL3280A; 인간 Fc-최적화된 항-PD-L1 모노클로날 항체), 아부엘루맙(MSB0010718C; 인간 항-PD-L1 항체), 이필리무맙(항-CTLA-4 체크포인트 억제제), 트레멜리무맙(CTLA-4 차단 항체), 및 항-OX40을 포함한다.
용어 "CCR1 길항제" 및 "CCR1 케모카인 수용체 길항제"는 상호 교환적으로 사용되고, 케모카인 수용체 CCR1 및 이의 리간드들 중 어느 하나의 상호작용을 길항시키는 소분자를 지칭한다. 이러한 화합물은 수용체 리간드 상호작용에 의해 일반적으로 촉발되는 과정을 억제할 수 있다.
본원에서 사용되는 "완전 반응(complete response)" 또는 "CR"은 모든 타겟 병소의 소멸을 지칭하며, "부분 반응(partial response)" 또는 "PR"은 기저선 SLD를 기준으로 고려하여, 타겟 병소의 가장 긴 직경(SLD)의 합의 적어도 30% 감소를 지칭하며, "안정한 질병(stable disease)" 또는 "SD"는 치료를 개시한 이후에, 가장 작은 SLD를 기준으로 고려하여, PR을 획득하기에 타겟 병소가 충분히 축소되지 않거나 PD를 획득하기에 충분히 증가하지 않음을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "진행성 질병(progressive disease)" 또는 "PD"는 치료를 개시하거나 하나 이상의 새로운 병소의 존재 이후에, 기록된 가장 작은 SLD를 기준으로 고려하여, 타겟 병소의 SLD의 적어도 20% 증가를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "무 진행 생존율(progression free survival)"(PFS)은 치료되는 질병(예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 시간 동안 및 치료 후의 시간의 길이를 지칭한다. 무 진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경함한 시간의 양뿐만 아니라 환자가 안정한 질병을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "전체 반응율(overall response rate)"(ORR)은 완전 반응(CR)율 및 부분 반응(PR)율의 합을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "전체 생존율(overall survival)"은 특정 기간 후에 살아 있을 가능성이 있는 그룹의 개체의 비율을 지칭한다.
III. 구체예의 상세한 설명
일 양태에서, 본 발명은 고형 종양 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-L1 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 하기 화학식 I 내지 화학식 V의 화합물로부터 선택되고, 보다 특히, 화합물 1.001, 3.002, 4.005, 5.005, 및 3.001 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 BL-5923, UCB-35625, BX-471, BI-638683, PS-031291, MLN-3701, AZD-4818, MLN-3897, CP-481715, F-18-CCR1, AOP-RANTES, PS-375179, 및 NSC-651016으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, 및 STI-1110으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-327, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, 및 KY-1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는 US2015291549호, WO16039749호, WO15034820호, 및 US2014294898호(BRISTOL MYERS SQUIBB CO)에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는 WO14151634호, WO15160641호, WO16039749호, WO16077518호, WO16100608호, WO16149351호, WO2016057624호, WO2016100285호, US2016194307호, US2016222060호, 및 US2014294898호(BRISTOL MYERS SQUIBB CO)에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는 미국가특허출원번호 제62/355,119호 또는 제62/440,100호에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는 WO16142886호, WO16142894호, WO16142852호, WO16142833호, WO15033301호, WO15033299호, WO11161699호, WO12168944호, WO13132317호, WO13144704호, WO15033303호, WO15036927호, WO15044900호, WO16142835호, US2015073024호, US8907053호, US9044442호, US9096642호, US9233940호, 및 US2016194295호(Aurigene discovery tech ltd)에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, 아벨루맙, AK-105, IO-102, IO-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, 재조합 인간화된 항-PD1 mAb(Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, 펠라레오렙, SHR-1210, PD1/PDL1 억제제 백신(THERAVECTYS), BGB-A317, 재조합 인간화된 항-PD-1 mAb(Bio-Thera Solutions), 프로바디 타겟화 PD-1(CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, PD-1 개질된 TIL(Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, 지에누오 mAb(jienuo mAb)(Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, 레스미노스타트, FAZ-053, PD-1/CTLA-4 이중특이성 항체(MacroGenics), MGA-012, MGD-013, M-7824, PD-1 기반 이중특이성 항체(Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK-103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, 항-PD1 중양세포붕괴성 모노클로날 항체(Transgene SA), AGEN-2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, 항-PD-1 이중특이성 항체, 이중 타겟화 항-PD-1/LAG-3 mAb(TESARO), 이중 타겟화 항-PD-1/TIM-3 mAb(TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD-100, STI-1110, 펨브롤리주맙 바이오시밀러, 니볼루맙 바이오시밀러, PD-L1-TGF-베타 요법, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033,PD-L1/BCMA 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), PD-1/Ox40 타겟화 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), BMS-936559, 항-PD-1/VEGF-A DARPins(Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, PD-1 억제제 펩티드(Aurigene), siRNA 로딩된 수지상 세포 백신(Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, PD-L1 타겟화 CAR-TNK-기반 면역요법(TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, 항-CTLA-4/항-PD-1 이중특이성 인간화된 항체(Akeso Biopharma), B7-H1 백신(State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), 및 GX-D1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제는 동시에 투여될 수 있다. 일부 경우에, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제는 동시에 투여된다. 일부 경우에, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-L1 억제제는 동시에 투여된다. 일부 경우에, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제는 조합 제형으로 투여된다. CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제는 조합 제형으로 투여될 수 있다. 임의적으로, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-L1 억제제는 조합 제형으로 투여된다.
다른 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제는 연속적으로 투여된다. 일부 경우에, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제는 연속적으로 투여된다. 일부 경우에, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-L1 억제제는 연속적으로 투여된다. CCR1 케모카인 수용체 길항제는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제의 투여 전에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 PD-L1 억제제의 투여 전에 투여될 수 있다. CCR1 케모카인 수용체 길항제는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제의 투여 후에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 PD-L1 억제제의 투여 후에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 대상체는 인간 대상체이다.
일부 구체예에서, 고형 종양 암은 뇌암, 유방암, 방광암, 골암, 대장암, 폐암, 신장암, 간암, 위암, 전립선암, 육종, 흑색종, 암종, 및 림프종일 수 있다.
일부 구체예에서, 고형 종양 암은 유방암이다.
일부 구체예에서, 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암이다.
제2 양태에서, 본 발명은 고형 종양 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 본 조성물은 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 조성물은 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-L1 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 하기 화학식 I 내지 화학식 V로부터 선택된 화합물이다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 1.001, 3.002, 4.005, 5.005, 및 3.001 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 BL-5923, UCB-35625, BX-471, BI-638683, PS-031291, MLN-3701, AZD-4818, MLN-3897, CP-481715, F-18-CCR1, AOP-RANTES, PS-375179, 및 NSC-651016으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, 및 STI-1110으로 이루어진 군으로부터 선택된다..
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, 및 KY-1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는 WO14151634호, WO15160641호, WO16039749호, WO16077518호, WO16100608호, WO16149351호, WO2016057624호, WO2016100285호, US2016194307호, US2016222060호, US2014294898호, US2015291549호, 및 US2016194307호(BRISTOL MYERS SQUIBB CO)에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는 미국가특허출원번호 62/355,119호 또는 62/440,100호에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00003
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는 WO16142886호, WO16142894호, WO16142852호, WO16142833호, WO15033301호, WO15033299호, WO11161699호, WO12168944호, WO13132317호, WO13144704호, WO15033303호, WO15036927호, WO15044900호, WO16142835호, US2015073024호, US8907053호, US9044442호, US9096642호, US9233940호, 및 US2016194295호(Aurigene discovery tech ltd)에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, 아벨루맙, AK-105, IO-102, IO-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, 재조합 인간화된 항-PD1 mAb(Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, 펠라레오렙, SHR-1210, PD1/PDL1 억제제 백신(THERAVECTYS), BGB-A317, 재조합 인간화된 항-PD-1 mAb(Bio-Thera Solutions), 프로바디 타겟화 PD-1(CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, PD-1 개질된 TIL(Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, 지에누오 mAb(Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, 레스미노스타트, FAZ-053, PD-1/CTLA-4 이중특이성 항체(MacroGenics), MGA-012, MGD-013, M-7824, PD-1 기반 이중특이성 항체(Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK-103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, 항-PD1 중양세포붕괴성 모노클로날 항체(Transgene SA), AGEN-2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, 항-PD-1 이중특이성 항체, 이중 타겟화 항-PD-1/LAG-3 mAb(TESARO), 이중 타겟화 항-PD-1/TIM-3 mAb(TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD-100, STI-1110, 펨브롤리주맙 바이오시밀러, 니볼루맙 바이오시밀러, PD-L1-TGF-베타 요법, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033,PD-L1/BCMA 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), PD-1/Ox40 타겟화 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), BMS-936559, 항-PD-1/VEGF-A DARPins(Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, PD-1 억제제 펩티드(Aurigene), siRNA 로딩된 수지상 세포 백신(Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, PD-L1 타겟화 CAR-TNK-기반 면역요법(TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, 항-CTLA-4/항-PD-1 이중특이성 인간화된 항체(Akeso Biopharma), B7-H1 백신(State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), 및 GX-D1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제는 동시 투여를 위해 제형화된다.
다른 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제는 연속적 투여를 위해 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본원에는 고형 종양 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 키트가 제공된다. 본 키트는 효과적인 투여를 위한 설명서와 함께, 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 키트는 효과적인 투여를 위한 설명서와 함께, 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-L1 억제제를 포함한다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 1.001, 3.002, 4.005, 5.005, 및 3.001, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 BL-5923, UCB-35625, BX-471, BI-638683, PS-031291, MLN-3701, AZD-4818, MLN-3897, CP-481715, F-18-CCR1, AOP-RANTES, PS-375179, 및 NSC-651016으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, 및 STI-1110로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, 및 KY-1003으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는 WO14151634호, WO15160641호, WO16039749호, WO16077518호, WO16100608호, WO16149351호, WO2016057624호, WO2016100285호, US2016194307호, US2016222060호, US2015291549호, US2016194307호 및 US2014294898호(BRISTOL MYERS SQUIBB CO)에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는 미국가특허출원번호 제62/355,119호 또는 제62/440,100호에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는 WO16142886호, WO16142894호, WO16142852호, WO16142833호, WO15033301호, WO15033299호, WO11161699호, WO12168944호, WO13132317호, WO13144704호, WO15033303호, WO15036927호, WO15044900호, WO16142835호, US2015073024호, US8907053호, US9044442호, US9096642호, US9233940호, 및 US2016194295호(Aurigene discovery tech ltd)에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, 아벨루맙, AK-105, IO-102, IO-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, 재조합 인간화된 항-PD1 mAb(Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, 펠라레오렙, SHR-1210, PD1/PDL1 억제제 백신(THERAVECTYS), BGB-A317, 재조합 인간화된 항-PD-1 mAb(Bio-Thera Solutions), 프로바디 타겟화 PD-1(CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, PD-1 개질된 TIL(Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, 지에누오 mAb(Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, 레스미노스타트, FAZ-053, PD-1/CTLA-4 이중특이성 항체(MacroGenics), MGA-012, MGD-013, M-7824, PD-1 기반 이중특이성 항체(Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK-103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, 항-PD1 중양세포붕괴성 모노클로날 항체(Transgene SA), AGEN-2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, 항-PD-1 이중특이성 항체, 이중 타겟화 항-PD-1/LAG-3 mAb(TESARO), 이중 타겟화 항-PD-1/TIM-3 mAb(TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD-100, STI-1110, 펨브롤리주맙 바이오시밀러, 니볼루맙 바이오시밀러, PD-L1-TGF-베타 요법, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033,PD-L1/BCMA 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), PD-1/Ox40 타겟화 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), BMS-936559, 항-PD-1/VEGF-A DARPins(Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, PD-1 억제제 펩티드(Aurigene), siRNA 로딩된 수지상 세포 백신(Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, PD-L1 타겟화 CAR-TNK-기반 면역요법(TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, 항-CTLA-4/항-PD-1 이중특이성 인간화된 항체(Akeso Biopharma), B7-H1 백신(State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), 및 GX-D1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제는 동시 투여를 위해 제형화된다.
다른 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제는 연속적 투여를 위해 제형화된다.
A. CCR1 길항제
본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트는 CCR1 길항제를 포함한다. 일부 구체예에서, CCR1 길항제는 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V뿐만 아니라, 제공된 하위 화학식으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, CCR1 길항제는 하기에 기술되는 바와 같은 화합물 1.001, 3.002, 4.005, 5.005, 또는 3.001, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 일부 경우에, CCR1 길항제는 예를 들어, 미국특허번호 제7,524,845호; 제7,576,106호; 제7,629,344호; 제8,343,975호; 제9,169,248호; 및 미국특허출원번호 제2014/0171420호 및 제2014/0179733호에 기술된 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 케모카인 수용체 CCR1을 길항하거나 억제할 수 있는 임의의 화합물일 수 있으며, 이러한 개시내용은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참고로 포함된다.
일부 구체예에서, CCR1의 하나 이상의 기능을 억제하는 화합물은 고형 종양 암을 치료하기 위해 대상체에 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, CCR1의 하나 이상의 기능을 억제하는 화합물은 면역 반응을 자극(유도 또는 향상)시키기 위해 투여되어, 항-암 반응의 유익한 자극을 야기시킨다.
일부 구체예에서, 본원에는 CCR1 길항제 단일요법을 투여함으로써 폐 전이를 감소시키는 방법이 제공된다. CCR1 길항제는 본원에 개시된 임의의 하나일 수 있다.
일부 구체예에서, CCR1 길항제는 하기 화학식, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머(rotamer) 또는 광학 이성질체(optical isomer)를 갖는다:
Figure pct00005
화학식 I에서, 아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이며; 각 R1a 및 R1b는 독립적으로, H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -ORa, -X1CORa, -X1CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1NRaRb, 및 -X1ORa로 이루어진 군으로부터 독립된 일원이며, 여기서, X1은 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며, 각 Ra 및 Rb는 독립적으로, 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 임의적으로, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R1a 기는 결합되어 5원, 6원 또는 7원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며; R2a 및 R2b 각각은 독립적으로, H, 하이드록실, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, -X1CO2Ra, -X1CONRaRb, -X1NRaCORb, -X1NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며, 여기서, X1, Ra 및 Rb는 상기에서 규정된 바와 같다.
기호 Ar1은 6원 또는 10원 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 아릴 고리, 또는 5원 내지 10원 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 헤테로아릴 고리를 나타내며; 이들 각각은 1 내지 5개의 치환체로 치환되며, R3, R3a, R3b, R4 및 R4a는 독립적으로, H, 할로겐, -ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -SRc, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH, -S(O)Re, -S(O)2Re, -NRcS(O)2Re, -S(O)2NRcRd, -N3, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2OC(O)Rc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -O-X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -O-X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -NRd-X2ORc, -NRd-X2NRcRd, -NRd-X2CO2Rc, 및 -NRd-X2CONRcRd로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 X2는 독립적으로 C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며, 각 Rc 및 Rd는 독립적으로, 수소, C1-8 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되거나, 임의적으로, Rc 및 Rd는 동일한 질소 원자에 결합될 때, 질소 원자와 결합되어 고리원으로서 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며; 각 Re는 독립적으로, C1-8 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
기호 Ar2는 6원 또는 10원 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 아릴 고리, 또는 5원 내지 10원 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 헤테로아릴 고리를 나타내며; 이들 각각은 독립적으로, H, 할로겐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y, -S(O)2Y, -C(O)Y, -X3N3, -O-X3ORf, -O-X3NRfRg, -O-X3CO2Rf, -O-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3CO2Rf, 및 -NRg-X3CONRfRg로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 내지 5개의 치환체, R5, R6, R7, R8 및 R9로 치환되며, 여기서, Y는 할로겐, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3OC(O)Rf, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -O-X3ORf, -O-X3NRfRg, -O-X3CO2Rf, -O-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3CO2Rf, 및 -NRg-X3CONRfRg로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된, 5원 또는 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이며, 여기서, 각 X3은 독립적으로, C1-4 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자에 결합될 때, 질소 원자와 결합되어 고리원으로서 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며, 각 Rh는 독립적으로, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R5, R6, R7, R8 및 R9 중 2개가 Ar2의 인접한 고리 정점에 결합될 때, 임의적으로 결합되어 고리원으로서 O 및 N으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 Ar1이 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹사지닐 및 푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며, 이들 각각은 R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 임의적으로 치환된다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 Ar1이 페닐, 나프틸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며, 이들 각각은 R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 임의적으로 치환된다.
또한 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 Ar2가 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 이미다조[4,5-b]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 및 피롤로[2,3-b]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며, 이들 각각은 R5, R6 및 R7로 임의적으로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 Ar2가 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며, 이들 각각은 R5, R6 및 R7로 임의적으로 치환된다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 Ar1이 페닐, 나프틸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며, 이들 각각은 1 내지 5개의 치환체, R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환되며; Ar2는 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, R5, R6 및 R7로 임의적으로 치환된다.
선택된 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 Ar1이 1 내지 5개의 치환체, R3, R3a, R3b, R4 및 R4a로 치환된 페닐이고, Ar2가 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 이미다조[4,5-b]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 및 피롤로[2,3-b]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이며, 여기서, R5, R6 및 R7로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIb1, IIb2, IIb2a, IIb2b, IIb2c, IIc, IIb3, IIb2d, IIb2e, IIb2f, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIb1, IIIb1a, IIIb1b, IIIb1c, IIIb2, IIIb3a, IIIb3b, IIIb3c, IV, IVa, IVb, IVc, IVd,V, Va 및 Vb의 화합물이다.
이에 따라, 일부 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머 또는 광학적 이성질체이다:
Figure pct00006
상기 식에서, R3 및 R4는 독립적으로, H, 할로겐, -Re, -CN, 및 -SO2Re로 이루어진 군으로부터 선택되며; 기 R1a, R2a 및 Ar2는 상기 화학식 I 또는 제공된 다른 구체예를 참조로 하여 제공된 의미를 갖는다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 또 다른 구체예에서, Ar2는 헤테로아릴 기이며; 다른 구체예에서, Ar2는 임의적으로 치환되고 질소 원자 고리 정점을 통해 분자의 나머지 부분에 결합된, 헤테로아릴 기이며; 또한 다른 구체예에서, Ar2는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00007
상기 식에서, R5, R6, 및 R7은 독립적으로, H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg 및 Y로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, -Rh, Rf, Rg, 및 Y는 화학식 I과 관련하여 상기에 제공된 의미를 갖는다.
선택된 구체예의 하나의 그룹에서, 화합물은 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머, 또는 광학 이성질체를 갖는다:
Figure pct00008
상기 식에서, R4는 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며; 기 R1a, R2a, R3 및 Ar2는 상기 화학식 I 또는 화학식 Ia, 또는 제공된 다른 구체예에 제공된 의미를 갖는다.
선택된 구체예의 다른 그룹에서, 화합물은 하기 화학식, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머, 또는 광학 이성질체를 갖는다:
Figure pct00009
상기 식에서, R3은 H, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1a 및 R2a는 독립적으로, H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; Ar2는 상기 화학식 I 또는 화학식 Ia, 또는 상기 구체예를 참조하여 제공된 의미를 갖는다.
선택된 구체예의 또 다른 그룹에서, 화학식은 하기 화학식, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머, 또는 광학 이성질체를 갖는다:
Figure pct00010
상기 식에서, R1a 및 R2a는 독립적으로, H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5, R6, 및 R7은 독립적으로, H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg, 및 Y로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, -Rh, Rf, Rg, 및 Y는 화학식 I과 관련하여 상기에 제공된 의미를 갖는다.
선택된 구체예의 또 다른 그룹에서, 화합물은 하기 화학식, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머, 또는 광학 이성질체를 갖는다:
Figure pct00011
상기 식에서, R1a 및 R2a는 독립적으로, H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5, R6, 및 R7은 독립적으로, H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg, 및 Y로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, -Rh, Rf, Rg, 및 Y는 화학식 I과 관련하여 상기에 제공된 의미를 갖는다.
선택된 구체예의 다른 그룹에서, 화합물은 하기 화학식, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 로타머, 또는 광학 이성질체를 갖는다:
Figure pct00012
상기 식에서, R1a 및 R2a는 각각 독립적으로, H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, 및 C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5 및 R7은 각각 독립적으로, H, 할로겐, -Rh, -CN, -SO2Rh, -CO2Rf, -CONRfRg, 및 Y로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, -Rh, Rf, Rg, 및 Y는 화학식 I과 관련하여 상기에 제공된 의미를 갖는다.
상기 임의의 구체예에 대하여, Y가 존재할 때, 선택된 구체예는 Y가 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸리닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구체예이다.
일부 구체예에서, CCR1 길항제는
Figure pct00013
로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예에서, CCR1 길항제는 화합물 1.001,
Figure pct00014
, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한 다른 구체예에서, CCR1 길항제는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 로타머이다:
Figure pct00015
화학식 II에서, 각 A는 독립적으로 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X 및 Z는 각각 독립적으로, 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 모노시클릭 또는 융합된-바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴, 여기서, 헤테로아릴 기는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐;
(ii) 사이클로알칸, 및 헤테로사이클로알칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노시클릭 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리, 여기서, 헤테로사이클로알칸 고리는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가짐;
여기서, (i) 및 (ii)에서 각각의 고리는 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알칸으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 여기서, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 치환체의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 부분은 1 내지 3개의 Ra로 임의적으로 추가로 치환되며; 임의적으로, 인접한 고리 정점 상의 2개의 치환체는 C, O, N 및 S로부터 선택된 고리 정점을 갖는 포화되거나 불포화되거나 방향족인 추가적인 5원 또는 6원 고리를 형성하기 위해 연결되며;
R3은 H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며, 여기서, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, R3의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 부분은 임의적으로 1 내지 3개의 Ra로 추가로 치환되며;
R4는 H, -ORa 및 -ORa 또는 -NRaRb로 임의적으로 치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이거나, R4는 X와 결합되어 바이시클릭 융합된 고리 시스템을 형성하며;
각 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬알킬, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디-C1-8 알킬아미노, 카르복사미드, 카복시 C1-4 알킬 에스테르, 카복실산, 및 -SO2-C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
당업자는, 기 -ORa가 Ra가 알콕시인 그러한 성분(퍼옥시 또는 -OO-알킬 기가 제공될 것임)을 포함하는 것을 의미하지 않도록, 치환체 열거가 단지 일반적으로 안정한(예를 들어, 저장 시 20% 미만 분해) 것을 지칭하는 것을 인식할 것이다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 로타머 또는 N-옥사이드로 표현된다:
Figure pct00016
상기 식에서, A1은 N 또는 C(R5)이며; A2는 N 또는 C(R7)이며; R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알칸으로부터 선택되며, 여기서, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, R5, R6, R7 및 R8의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 부분은 임의적으로 1 내지 3개의 Ra로 추가로 치환되며; 임의적으로, 및 임의적으로, R4 및 R5, R4 및 R8, R5, R6, R7 및 R8의의 인접한 일원은 연결되어, C, O, N 및 S로부터 선택된 고리 정점을 갖는 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 추가적인 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
다른 선택된 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물은 R8이 H가 아닌 화합물이다.
다른 선택된 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 IIb로 표현된다:
Figure pct00017
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 및 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알칸으로부터 선택되며, 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, R1 및 R2의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알칸 부분은 임의적으로, 1 내지 3개의 Ra로 추가로 치환된다.
화학식 IIb의 선택된 구체예에서, 각 R1 및 R2는 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, -CO2Ra 및 -SO2Ra로부터 선택된다.
화학식 IIb의 화합물에 대한 다른 선택된 구체예에서, 화합물은 하기 구조로 표현된다:
Figure pct00018
화학식 IIb 및 화학식 IIb1의 화합물에 대한 다른 선택된 구체예에서, 고리 정점으로서 N, A1 및 A2를 갖는 고리 부분은
Figure pct00019
으로부터 선택된다.
화학식 IIb 및 화학식 IIb1의 화합물에 대한 또 다른 선택된 구체예에서, 고리 정점으로서 N, A1 및 A2를 갖는 고리 부분은
Figure pct00020
(여기서, R7은 H 또는 Cl이며, R8은 1 또는 2개의 Ra로 임의적으로 치환된 C1-8 알킬임)으로부터 선택된다.
화학식 IIb 및 화학식 IIb1의 화합물의 또 다른 선택된 구체예에서, R4는 H 또는 CH3이다.
화학식 II로 돌아가면, 일부 선택된 구체예는 하기 화학식 IIb2로 표현된 그러한 화합물이다:
Figure pct00021
상기 식에서, R1은 Cl 또는 F이며; R3은 C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R3의 알킬 부분은 임의적으로 1 내지 3개의 Ra로 추가로 치환되며; R7 및 R8은 고리를 형성하도록 연결되지 않는다.
또 다른 선택된 구체예에서, 화학식 II, IIb, IIb1 및 IIb2의 화합물은 화학식 IIb2a, IIb2b 및 IIb2c로 표현된다:
Figure pct00022
일부 선택된 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 IIc로 표현된다:
Figure pct00023
상기 식에서, 아래첨자 n은 0 또는 1이다.
일부 선택된 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 IIb3으로 표현된다:
Figure pct00024
화학식 IIb의 일부 선택된 구체예에서, 화합물은 화학식 IIb2d, IIb2e 및 IIb2f로 표현된다:
Figure pct00025
화학식 II, IIa, IIb, IIb1, IIb2, IIb2a, IIb2b, IIb2c, IIb2d, IIb2e, IIb2f, IIb3 및 IIc 중 어느 하나의 선택된 구체예에서, R3은 C1-8 알킬이다.
다른 구체예에서, 본원의 방법 및 조성물에서 유용한 CCR1 길항제는 하기 화학식 III 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 로타머로 표현된다:
Figure pct00026
화학식 III에서, 문자 n은 0 내지 3의 정수이며,
각 A는 독립적으로, N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X 및 Z는 각각 독립적으로, 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(i) 모노시클릭 또는 융합된-바이시클릭 아릴 및 헤테로아릴, 여기서, 헤테로아릴 기는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐;
(ii) 사이클로알칸, 및 헤테로사이클로알칸으로 이루어진 군으로부터 선택된 모노시클릭 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리, 여기서, 헤테로사이클로알칸 고리는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가짐;
여기서, (i) 및 (ii)에서 각각의 고리는 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알칸으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의적으로 치환되며,
여기서, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 치환체의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 부분은 임의적으로 1 내지 3개의 Ra로 추가로 치환되며; 임의적으로, 인접한 고리 정점 상의 2개의 치환체는 연결되어 C, O, N 및 S로부터 선택된 고리 정점을 갖는 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 추가적인 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
R3은 H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며, 여기서, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, R3의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 부분은 임의적으로, 1 내지 3개의 Ra로 추가로 치환되며;
R4는 H, -ORa 및 로 -ORa로 임의적으로 치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며;
R9는 H, 및 -ORa로 임의적으로 치환된 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며;
각 Ra 및 Rb는 독립적으로, 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬알킬, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디-C1-8 알킬아미노, 카르복사미드, 카복시 C1-4 알킬 에스테르, 카복실산, 및 -SO2-C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 선택된 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 로타머 또는 N-옥사이드로 표현된다:
Figure pct00027
상기 식에서, A1은 N 또는 C(R5)이며; A2는 N 또는 C(R7)이며; R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알칸으로부터 선택되며, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, R5, R6, R7 및 R8의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 부분은 임의적으로, 1 내지 3개의 Ra로 추가로 치환되며; 임의적으로, R5, R6, R7 및 R8의 인접한 일원은 결합되어 C, O, N 및 S로부터 선택된 고리 정점을 갖는 포화되거나, 불포화되거나, 방향족인 추가적인 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
다른 선택된 구체예에서, 화학식 IIIa의 화합물은 R8이 H가 아닌 화합물이다.
다른 선택된 구체예에서, 화학식 IIIa의 화합물은 하기 화학식 IIIb로 표현된다:
Figure pct00028
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -CO2Ra, -SO2Ra, -NRaRb, -CONRaRb, 및 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알칸으로부터 선택되며, 여기서, 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로서 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, R1 및 R2의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알칸 부분은 임의적으로, 1 내지 3개의 Ra로 추가로 치환된다.
화학식 IIIb의 선택된 구체예에서, 각 R1 및 R2는 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, -CO2Ra 및 -SO2Ra로부터 선택된다.
화학식 IIIb의 화합물에 대한 다른 선택된 구체예에서, 고리 정점으로서 N, A1 및 A2를 갖는 고리 부분은 하기 화학식으로부터 선택된다:
Figure pct00029
화학식 IIIb의 화합물에 대한 또 다른 선택된 구체예에서, 고리 정점으로서 N, A1 및 A2를 갖는 고리 부분은 하기 화학식으로부터 선택된다:
Figure pct00030
상기 식에서, R7은 H 또는 Cl이며, R8은 1개 또는 2개의 Ra로 임의적으로 치환된 C1-8 알킬이다.
화학식 IIIb의 또 다른 선택된 구체예에서, R9는 H 또는 CH3이다.
화학식 III으로 돌아가면, 일부 선택된 구체예는 하기 화학식 IIIc로 표현되는 화합물이다:
Figure pct00031
상기 식에서, 문자 n은 1, 2 또는 3이다. 다른 선택된 구체예는 n이 1인 화합물이다.
또 다른 선택된 구체예에서, 화학식 IIIb의 화합물은 하기 화학식 IIIb1로 표현되는 화합물이다:
Figure pct00032
상기 식에서, R1은 Cl 또는 F이다.
또 다른 선택된 구체예에서, 화학식 IIIb1의 화합물은 하기 화학식 IIIb1a, IIIb1b 및 IIIb1c로 표현된다:
Figure pct00033
화학식 IIIb의 일부 선택된 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 IIIb2로 표현된다:
Figure pct00034
상기 식에서, R1은 Cl 또는 F이다.
화학식 IIIb의 일부 선택된 구체예에서, 화합물은 화학식 IIIb3a, IIIb3b 및 IIIb3c로 표현된다:
Figure pct00035
화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, IIIb1, IIIb1a, IIIb1b, IIIb1c, IIIb2, IIIb3a, IIIb3b 및 IIIb3c 중 어느 하나의 선택된 구체예에서, R3은 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C2-8 알케닐로부터 선택된다.
일부 선택된 구체예에서, CCR1 길항제는 하기 화학식으로부터 선택된다:
Figure pct00036
일부 선택된 구체예에서, CCR1 길항제는
Figure pct00037
이다.
일부 선택된 구체예에서, CCR1 길항제는
Figure pct00038
이다.
다른 구체예에서, 본원의 방법 및 조성물에서 유용한 CCR1 길항제는 하기 화학식 IV, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 N-옥사이드로 표현된다:
Figure pct00039
화학식 IV에서, R1은 C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이며, 아래 첨자 m은 0 내지 1의 정수이다. 화학식 IV에서, R2a, R2c, R2d는 각각 수소, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 일원이며; R3은 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 일원이며; R4는 C1-4 알킬이며, 아래 첨자 n은 0 내지 2의 정수이다. 일 구체예에서, R3은 수소이다.
다른 구체예에서, R3은 수소이며, 아래 첨자 n은 0이다.
다른 구체예에서, 화학식 IV에서 R1은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 에틸이며, 아래 첨자 m은 1이다.
다른 구체예에서, 아래 첨자 m은 0이다.
또 다른 구체예에서, R2a, R2c, 및 R2d는 각각 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 2-플루오로에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R2a는 수소이며, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 2-플루오로에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 구체예에서, CCR1 길항제는 하기 화학식 IVa 또는 IVb이다:
Figure pct00040
일 구체예에서, 화학식 IVa 또는 IVb에서 R2a 및 R2 c는 각각 독립적으로, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2 d는 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 2-플루오로에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00041
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IVc 또는 IVd이다:
Figure pct00042
화학식 IVc 및 IVd에서, 특정 구체예에서, R2c는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및 R2 d는 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 2-플루오로에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 화학식 IVc 또는 IVd의 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00043
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 IVd의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00044
다른 구체예에서, 본원의 방법 및 조성물에서 유용한 CCR1 길항제는 하기 화학식 V, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 N-옥사이드로 표현된다:
Figure pct00045
화학식 V에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2a는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2 d는 H, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, R2a는 수소이다.
다른 구체예에서, R1a 및 R1b는 각각 H이다.
다른 구체예에서, R1b는 메틸이며, R1a는 H이다.
또 다른 구체예에서, R1a 및 R1b는 각각 메틸이다.
또 다른 구체예에서, R2a는 수소이며, R2d는 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 일 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 Va 또는 Vb이다:
Figure pct00046
상기 식에서, R2a는 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2 d는 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, CCR1 길항제 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00047
다른 특정 구체예에서, CCR1 길항제 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00048
또 다른 구체예에서, CCR1 길항제 화합물은 하기 구조 5.005 또는 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00049
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 BL-5923, UCB-35625, BX-471, BI-638683, PS-031291, MLN-3701, AZD-4818, MLN-3897, CP-481715, F-18-CCR1, AOP-RANTES, PS-375179, 및 NSC-651016으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
B. PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제
본원에 제공된 방법, 조성물, 및 키트는 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어, PD-1/PD-L1 경로 억제제(제제)를 포함한다.
일부 구체예에서, PD-1 경로 억제제는 PD-1 길항제, PD-1 결합 길항제, 소분자 PD-1 길항제, PD-1 억제제, 항-PD-1 생물학적 산물(예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 분절), PD-L1 길항제, 소분자 PD-L1 길항제, PD-L1 결합 길항제, PD-L1 억제제, 항-PD-L1 생물학적 산물(예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 분절), 등일 수 있다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙 또는 아테졸리주맙 또는 아벨루맙 또는 BMS-936559(MDX-1105) 또는 ALN-PDL 또는 TSR-042 또는 KD-033 또는 CA-170 또는 CA-327 또는 STI-1014 또는 MEDI-0680 또는 KY-1003일 수 있다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙 또는 아테졸리주맙 또는 아벨루맙 또는 BMS-936559(MDX-1105) 또는 ALN-PDL 또는 TSR-042 또는 KD-033 또는 CA-170 또는 STI-1014 또는 MEDI-0680 또는 KY-1003일 수 있다. 두발루맙(MEDI4736)은 PD-L1에 대한 인간 모노클로날 항체이다. 아트렉솔리주맙(MPDL3280A)은 PD-L1에 대한 완전 인간화된, 공학처리된 IgG1 모노클로날 항체이다. 아벨루맙(MSB0010718C)은 PD-L1에 대한 완전 인간화된, 공학처리된 IgG1 모노클로날 항체이다. BMS-936559(MDX-1105)는 PD-L1에 대한 완전 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. ALN-PDL은 PD-L1을 타겟화하는 억제 RNA(RNAi)이다. TSR-042는 PD-1/PD-L1 경로에 대해 지향된 공학처리된 키메라 항체를 지칭한다. KD-033은 이작용성 항-PD-L1/IL-15 융합 단백질을 지칭하는 것으로서, 여기서, 항-PD-L1 항체는 IL-15 수용체의 수시 도메인(sushi domain)에 의해 시토카인 IL-15에 이의 테일에서 연결된다. CA-170은 PD-L1 및 VISTA의 소분자 길항제를 지칭한다. STI-1014는 항-PD-L1 항체를 지칭한다. KY-1003은 PD-L1에 대한 모노클로날 항체이다. CA-327은 PD-L1 및 TIM3의 소분자 길항제를 지칭한다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, 아벨루맙, AK-105, IO-102, IO-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, 재조합 인간화된 항-PD1 mAb(Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, 펠라레오렙, SHR-1210, PD1/PDL1 억제제 백신(THERAVECTYS), BGB-A317, 재조합 인간화된 항-PD-1 mAb(Bio-Thera Solutions), 프로바디 타겟화 PD-1(CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, PD-1 개질된 TIL(Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, 지에누오 mAb(Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, 레스미노스타트, FAZ-053, PD-1/CTLA-4 이중특이성 항체(MacroGenics), MGA-012, MGD-013, M-7824, PD-1 기반 이중특이성 항체(Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK-103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, 항-PD1 중양세포붕괴성 모노클로날 항체(Transgene SA), AGEN-2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, 항-PD-1 이중특이성 항체, 이중 타겟화 항-PD-1/LAG-3 mAb(TESARO), 이중 타겟화 항-PD-1/TIM-3 mAb(TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD-100, STI-1110, 펨브롤리주맙 바이오시밀러, 니볼루맙 바이오시밀러, PD-L1-TGF-베타 요법, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033,PD-L1/BCMA 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), PD-1/Ox40 타겟화 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), BMS-936559, 항-PD-1/VEGF-A DARPins(Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, PD-1 억제제 펩티드(Aurigene), siRNA 로딩된 수지상 세포 백신(Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, PD-L1 타겟화 CAR-TNK-기반 면역요법(TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, 항-CTLA-4/항-PD-1 이중특이성 인간화된 항체(Akeso Biopharma), B7-H1 백신(State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), 및 GX-D1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙 또는 IBI-308 또는 mDX-400 또는 BGB-108 또는 MEDI-0680 또는 SHR-1210 또는 PF-06801591 또는 PDR-001 또는 GB-226 또는 STI-1110일 수 있다. 니볼루맙(또한, OPDIVO™, MDX-1106, BMS-936558, 및 ONO-4538로서 알려짐)은 PD-1에 대한 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙(또한 KEYTRUDA®, 람브롤리주맙, 및 MK-34로서 알려짐)은 PD-1에 대한 인간화된 IgG4 카파 아이소타입 모노클로날 항체이다. IBI-308은 PD-1에 대한 모노클로날 항체를 지칭한다. mDX-400은 PD-1에 대한 마우스 항체를 지칭한다. BGB-108은 PD-1에 대한 인간화된 모노클로날 항체이다. MEDI-0680(AMP-514)은 PD-1에 대한 인간화된 IgG4 모노클로날 항체이다. SHR-1210은 PD-1에 대한 모노클로날 항체를 지칭한다. PF-06801591은 PD-1에 대한 모노클로날 항체이다. PDR-001은 PD-1에 eoks 모노클로날 항체를 지칭한다. GB-226은 PD-1에 대한 모노클로날 항체를 지칭한다. STI-1110은 PD-1에 대한 모노클로날 항체를 지칭한다.
본원에 기술된 항-PD-1 항체 및 항체 분절은 기술된 항체를 것과는 다르지만 PD-1에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다.
일부 구체예에서, 항-PD-1 항체는 PD-1에 결합하는 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 등을 포함하는 이중특이적 항체 및 항체-유사 치료 단백질을 포함한다.
본원에 기술된 항-PD-L1 항체 및 항체 분절은 기술된 항체의 것과는 다르지만 PD-L1을 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 변이체 항체 및 이의 분절은 부모 서열과 비교할 때 아미노산의 하나 이상의 부가, 결실 또는 치환을 포함할 수 있지만, 기술된 항체의 생물학적 활성과 본질적으로 균등하거나 본질적으로 생물학적으로 균등한 생물학적 활성을 나타낸다.
일부 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 PD-PD-11에 결합하는 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 등을 포함하는 이중특이적 항체 및 항체-유사 치료 단백질을 포함한다.
추가적인 PD-1/PD-L1 경로 억제제의 비제한적인 예는 예를 들어, 문헌[Chen and Han, Jour Clin Invest, 2015, 125(9):3384-3391], 미국특허번호 제8,168,757호; 제8,354,509호; 제8,552,154호; 제8,741,295호; 및 제9,212,224호; 미국특허출원공개번호 제2014/0341917호; 제2015/0203580호 및 제2015/0320859호; 국제특허출원공개번호 WO2015/026634호에 기술되어 있다.
생물학적 산물, 예를 들어, 항체 또는 이의 분절은 예를 들어, 생물학적 산물이 기준 산물로서 공지된 이미 FDA-승인된 생물학적 산물과 매우 유사한 경우 바이오시밀러(biosimilar)인 것으로 여겨진다. 바이오시밀러는 기준 산물로부터 안전성 및 효과성의 측면에서 임상적으로 의미있는 차이를 가지지 않는다. 바이오시밀러는 또한, 이의 기준 산물과 동일한 작용 메커니즘, 투여 경로, 투약 형태, 및 강도를 가질 수 있다.
2개의 생물학적 산물, 예를 들어, 항체 또는 이의 분절은 예를 들어, 이러한 것이 유사한 실험 조건 하에서 동일한 몰 용량, 단일 용량 또는 다수의 용량으로 투여될 때, 이의 흡수 속도 및 범위가 유의미한 차이를 나타내지 않는 약제학적 등가물 또는 약제학적 대안물인 경우에 바이오등가물로서 여겨진다. 일부 항체는 이러한 것이 이의 흡수 크기에서 균등하지만, 이의 흡수 속도에서 균등하지 않은 경우에 등가물 또는 약제학적 대안물인 것으로 여겨질 것이고, 또한, 흡수 속도의 이러한 차이가 의도적이고 라벨링에 반영되기 때문에, 예를 들어, 장기간 사용 시에 효과적인 신체 약물 농도의 달성에 필수적이 않은 것으로 여겨질 수 있고 연구된 특정 약물 산물에 대해 의학적으로 중요하지 않는 것으로 여겨진다.
일부 구체예에서, 2개의 생물학적 산물(예를 들어, 2개의 항체 또는 이의 부절)은 이의 안전성, 순도 또는 효능의 임상적으로 의미 있는 차이가 존재하지 않는 경우에, 바이오등가물이다.
다른 구체예에서, 2개의 생물학적 산물(예를 들어, 2개의 항체 또는 이의 분절)은 환자가 이러한 스위칭(switching) 없는 연속적 치료법과 비교하여 면역원성의 임상적으로 유의미한 변화, 또는 감소된 유효성을 포함하는, 부작용 위험의 예상되는 증가 없이 기준 산물과 생물학적 산물 간에 1회 이상 스위칭될 수 있는 경우에 바이오등가적이다.
또 다른 구체예에서, 2개의 생물학적 산물(예를 들어, 2개의 항체 또는 이의 분절)은 두 가지 모두가 사용 조건에 대한 공통의 작용 메커니즘에 의해, 이러한 메커니즘이 알려지는 정도까지 작용하는 경우에 바이오등가적이다.
바이오등가성(bioequivalence)은 생체내 및/또는 시험관내 시험에 의해 입증될 수 있다. 바이오등가성 측정은 예를 들어, (a) 항체 또는 이의 대사물의 농도가 시간에 따라 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체에서 측정되는, 인간 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; (b) 인간 생체내 생체이용률 데이터와 상관 관계가 있고 이를 합리적으로 예측하는 시험관내 시험; (c) 항체(또는 이의 타겟)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간에 따라 측정되는 인간 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 유효성, 또는 생체이용률 또는 바이오등가성을 확립하는 잘-제어된 임상 시험을 포함한다.
본원에 기술된 항체의 바이오베터 변이체는 변경되는 타겟 항원, 예를 들어, PD-1 또는 PD-L1에 대해 특이적인 기존 참조 항체를 기반으로 할 수 있으며, 이에 따라, 예를 들어, 이의 타겟 항원에 대한 보다 높은 결합 친화력을 가지고/거나 기준 항체와는 다른 에피토프에 결합하거나, 더욱 요망되는 치료 효능, 발현 및/또는 생물리학적 특징을 갖도록 한다.
C. 약제 조성물
본원에 제공된 약제 조성물, 예를 들어, CCR1 활성을 조절하기 위한 화합물 및 PD-1/PDL1 경로를 차단하기 위한 제제는 약제학적 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정된 구성성분을 포함하는 산물뿐만 아니라 특정 양의 특정 구성성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 산물을 포함하도록 의도된다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제, 또는 부형제가 제형의 다른 구성성분과 혼화 가능하여야 하고 이의 수용체에 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 항체와 같은 생물학적 산물은 하나 이상의 항체 또는 이의 분절 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한 약제 조성물에 구성될 수 있다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 생리학적으로 혼화 가능한, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장액 및 흡수 지연제, 등을 포함한다. 바람직하게, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의한)를 위해 적합하다. 본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염, 항-산화제, 수성 및 비수성 담체, 및/또는 애주번트, 예를 들어, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 및 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제제의 투여를 위한 약제 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 및 약물 전달 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분과 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체를 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 둘 모두를 균일하고 밀접하게 회합시킨 후, 필요시 생성물을 요망되는 제형으로 성형시킴으로써 제조된다. 약제 조성물에서, 활성의 목표 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 요망되는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 약제 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 구내정(troche), 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼 및 미국특허번호 제6,451,339호에 기재된 바와 같은 자가 에멀젼화, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭서, 용액, 협측 패치, 경구 젤, 츄잉 검, 씹을 수 있는 정제, 기포 분말 및 기포 정제의 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약제 조성물의 제조를 위한 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 약학적으로 세련되고 풍미가 좋은 제조물을 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예를 들어, 셀룰로스, 실리콘 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 이들은 장용으로 또는 위장관 내에서의 분해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하는 공지된 기술에 의해 달리 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성시키기 위해 미국특허번호 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 또한, 에멀젼은 비-수혼화성 성분, 예를 들어, 오일로 제조될 수 있고, 계면활성제, 예를 들어, 모노-글리세라이드, PEG 에스테르 등으로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔쓰 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르 및 헥시톨의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 무기질유, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들어, 상기 기재된 감미제, 및 착향제는 풍미가 좋은 경구 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어, 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 낙화생유, 또는 무기질유, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연-발생 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트래거캔쓰, 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 완화제, 보존제, 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은, 예를 들어, 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.
약제 조성물은 멸균 주사용 용액 또는 유지성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균의 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중 용액으로 존재할 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균의 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 순한 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어, 올레산이 주사용 물질의 제조에서 이용된다.
본 발명의 화합물 및 제제는 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 보통의 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장 내에서 용해되어 약물을 방출할 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 화합물은 용액 또는 연고에 의해 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 또한 추가로, 본 발명의 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 이용된다. 본원에서 사용되는 국소 적용은 또한 구강 세척액 및 양치액의 사용을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 폴리머인 담체에 결합될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시메틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리메틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하기에 유용한 생분해성 폴리머 부류인 담체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르쏘에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 양쪽성 블록 코폴리머와 결합될 수 있다. 폴리머 및 반투과성 폴리머 매트릭스는 성형품, 예를 들어, 밸브, 스텐트, 관류, 보철물 등으로 형성될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-그래프트 장치로서 형성되는 폴리머 또는 반투과성 폴리머 매트릭스에 결합된다.
본 발명의 화합물 및 제제는 의료 장치 내에 침적하도록 제형화될 수 있으며, 이러한 것은 스텐트 이식편, 카테터, 벌룬, 바스켓 또는 체강 내에서 전개되거나 영구적으로 이식될 수 있는 다른 장치를 포함하는, 임의의 다양한 보편적인 이식편, 스텐트를 포함할 수 있다. 특정 예로서, 중재 기술에 의해 치료될 수 있는 신체의 영역에 본 발명의 화합물을 전달할 수 있는 장치 및 방법을 갖는 것이 요망될 것이다. 예를 들어, 화합물 및 제제는 종양 또는 종양 주변의 미세환경으로 전달될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 및 제제는 의료 장치, 예를 들어, 스텐트 내에 침적될 수 있고, 신체의 일부의 치료를 위한 치료 부위로 전달될 수 있다. 스텐트는 치료제용 전달 비히클로서 사용된다. 혈관내 스텐트는 일반적으로, 관상 동맥 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 설계는 미국특허번호 제4,733,655호; 제4,800,882호; 및 제4,886,062호의 설계를 포함한다. 이러한 설계는 금속 및 폴리머 스텐트 둘 모두뿐만 아니라, 자가-확장 및 벌룬-확장성 스텐트를 포함한다. 스텐트는 또한, 예를 들어, 미국특허번호 제5,102,417호 및 국제특허출원번호 제WO 91/12779호 및 WO 90/13332호, 미국특허번호 제5,419,760호 및 제5,429,634호에 개시된 바와 같이, 혈관계와의 접촉 부위에서 치료제를 전달하는데 사용될 수 있다.
용어 "침적된(deposited)"은 화합물 및 제제가 당해 분야에 공지된 방법에 의해 장치에 코팅되거나, 흡착되거나, 배치되거나, 달리 도입됨을 의미한다. 예를 들어, 화합물 및 제제는 의료 장치를 코팅하거나 가로지르는 폴리머 물질 내에 임베딩되고 이로부터 방출되거나("매트릭스 타입"), 이러한 폴리머 물질에 의해 둘러싸여지고 이를 통해 방출("저장소 타입")될 수 있다. 후자의 예에서, 화합물 및 제제는 폴리머 물질 내에 포획되거나 당해 분야에 공지된 이러한 물질을 생성시키는 하나 이상의 기술을 이용하여 폴리머 물질에 결합될 수 있다. 다른 제형에서, 화합물 및 제제는 시간에 따른 분리 가능한 결합 및 방출에 의해 코팅을 필요로 하지 않으면서 의료 장치의 표면에 연결될 수 있거나, 활성 기계적 또는 화학적 공정에 의해 제거될 수 있거나, 이식 부위에서 억제제를 제시하는 영구적으로 고정된 형태로 존재한다.
일 구체예에서, 화합물 및 제제는 스텐트와 같은 의료 장치를 위한 생용적합성 코팅의 형성 동안 폴리머 조성물과 함께 도입될 수 있다. 이러한 성분으로부터 생성된 코팅은 통상적으로 균질하고, 이식을 위해 설계된 다수의 장치를 코팅하기 위해 유용하다.
폴리머는 요망되는 방출 속도 또는 요망되는 정도의 폴리머 안정성에 따라 생용적합성 또는 생체흡수성 폴리머일 수 있지만, 생체흡수성 폴리머는 이러한 구체예에 대해 바람직한데, 왜냐하면, 생용적합성 폴리머와는 달리, 임의의 만성 국소 역반응을 야기시키기 위해 이식 후 장시간 동안 존재하지 않을 것이기 때문이다. 사용될 수 있는 생체흡수성 폴리머는 폴리(L-락트산), 폴리카프롤락톤, 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLLA/PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르쏘에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산), 폴리(D-락트산), 폴리(L-락트산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(D,L-락타이드)(PLA), 폴리(L-락타이드)(PLLA), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트)(PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리디옥사논(PDS), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에테르-에스테르)(예를 들어, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 생체분자, 예를 들어, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르쏘에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 하이드로겔의 가교된 또는 양쪽성 블록 코폴리머, 및 당해 분야에 공지된 다른 적합한 생체흡수성 예비폴리머를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 또한, 비교적 낮은 만성 조직 반응을 갖는 생용적합성 폴리머, 예를 들어, 폴리우레탄, 실리콘, 및 폴리에스테르가 사용될 수 있으며, 또한, 다른 폴리머, 예를 들어, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 코폴리머; 아크릴 폴리머 및 코폴리머, 비닐 할라이드 폴리머 및 코폴리머, 예를 들어, 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 에테르, 예를 들어, 폴리비닐 메틸 에테르; 폴리비닐리덴 할라이드, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드; 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족 화합물, 예를 들어, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트; 비닐 모노머를 서로 및 올레핀과의 코폴리머, 예를 들어, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 아크릴로니트릴-스티렌 코폴리머, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머; 피란 코폴리머; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파르타미드-페놀; 팔미토일 잔부로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신; 폴리아미드, 예를 들어, Nylon 66 및 폴리카프로락탐; 알키드 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트; 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트; 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로오스 니트레이트; 셀룰로오스 프로피오네이트; 셀룰로오스 에테르; 및 카복시메틸 셀룰로오스가, 이러한 것이 의료 장치 상에서 용해되고 경화되거나 중합될 수 있는 경우에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 및 제제는 폴리머 코팅에서 의료 장치가 배치되는 환경으로 방출시키도록 제형화된다. 바람직하게, 화합물 및 제제는 용리를 조절하기 위한 폴리머 담체 또는 층을 포함하는 여러 널리 공지된 기술들 중 적어도 하나를 이용하여 연장된 시간 프레임(예를 들어, 수 주 또는 달)에 걸쳐 제어된 방식으로 방출된다. 일부 이러한 기술은 종래에 미국특허출원공개번호 제20040243225호에 기술되었다.
D. 고형 종양 암을 치료하는 방법
일부 양태에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에 치료학적 유효량의 CCR1 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1의 억제제 또는 PD-L1의 억제제를 투여함으로써 고형 종양 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고형 종양 암을 치료하는 방법을 제공한다. 대상체에는 CCR1 길항제 및 PD-1 억제제가 투여될 수 있다. 대안적으로, 대상체에는 CCR1 길항제 및 PD-1 억제제가 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 CCR1 길항제 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제는 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 치료학적 치료(방사선요법을 포함하지만 이로 제한되지 않음)와 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
본원에서 "대상체"는 동물, 예를 들어, 인간, 다른 영장류, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스, 등을 포함하는 포유동물을 포함하는 것으로 정의된다. 본원에 기술된 화합물, 제제, 및 조성물은 고형 종양 암을 포함하는 매우 다양한 암을 치료하는 데 유용하다.
본원에 기술된 조성물, 방법, 및 키트는 암 또는 종양으로 진단된 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 종양은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성 신생물 또는 조직 덩어리일 수 있고, 1차 종양 및 2차 신생물을 포함한다. 고형 종양은 낭종(cyst) 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적인 성장 또는 덩어리일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물, 제제 및 조성물의 투여는 대상체에서 종양 총량, 종양 로드(tumor load), 종양 크기, 및/또는 종양의 수를 감소시키거나 줄일 수 있다. 일부 경우에, 화합물, 제제 및 조성물은 종양 전이를 예방하거나 최소화할 수 있다. 다른 경우에, 화합물, 제제 및 조성물은 종양의 괴사를 증진 또는 증가시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물, 제제 및 조성물은 부분 반응 또는 완전 반응(무진행 생존)을 야기시키고/거나, 진행형 질병을 지연시키고/거나, 전체 생존을 개선시킬 수 있다. 일부 경우에, 화합물, 제제 및 조성물은 치료에 대한 전체 반응의 지속성을 증가시키고/거나, 종양 퇴행, 암 퇴행, 또는 질병 안정화를 증진시키고/거나, 임상적 이익을 제공할 수 있다. 다른 경우에, 화합물, 제제 및 조성물은 적어도 하나의 질병 증상의 중증도를 감소시키거나, 질병 증상-부재 기간의 횟수 및 기간을 증가시키거나, 암으로 인한 손상 또는 장애를 예방할 수 있다. 일부 경우에, 암 발병 또는 암 재발이 감소될 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상체는 선암, 방광암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 대장암, 결장암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소장의 암, 신장암, 신장 세포 암종, 식도의 암, 육종, 흑색종, 다발성 골수종, 골암, 췌장암, 전립선암, 위암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 위암, 방광암, 요로상피 방광암, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위 암, 고환암, 자궁암, 난관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 전이성 메르켈 세포 암종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 내분비계의 암, 갑상선의 암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 어린이의 고형 종양, 신우의 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 교모세포종, 신경교종, 종양 혈관신생, 척추 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 유표피암, 편평세포암, T-세포 림프종, 환경적으로 유발된 암, 상기 암들의 임의의 조합, 상기 암들의 전이 병소, 진행된 암 또는 악성 종양, 및 진행된 고형 종양을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 암 또는 고형 종양 암을 가질 수 있다.
고형 종양 암의 추가적인 예는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유윙종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 편평상피 세포 암종, 기저 세포 암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두 암종, 유두 선암, 포선암, 수질 암종, 기관지 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모암종, 정상피종, 배아성 암종, 윌름즈 종양, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상 세포종, 수아세포종, 머리인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모 세포종, 청각 신경접종, 핍지교종, 흑색종, 신경세포종, 및 망막아종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, CCR1 길항제 및 PD-1 또는 PD-L1는 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 치료학적 치료(화학요법, 방사선요법, 및 암에 대한 다른 치료를 포함하지만, 이로 제한되지 않음)와 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 CCR1 길항제 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제는 화학치료제, 항암제, 항-혈관형성제, 항증식/항세포분열제, 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제 억제제, 백금 약물을 포함하는 DNA 손상제, 항-섬유화제, 항-호르몬제, 면역치료제, 치료 항체, 이중특이성 항체, "항체-유사" 치료 단백질(예를 들어, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체), 항체-약물 컨쥬게이트(ADC), 방사선치료제, 항-종양제, 항-증식 제제, 중양세포붕괴성 바이러스, 유전자 변형제 또는 에디터(editor), 예를 들어, CRISPR(CRISPR/Cas9를 포함함), 징크 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제(TALEN), CAR(키메라 항원 수용체), T-세포 면역치료제, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
일부 구체예에서, 이러한 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩티드, 또는 폴리뉴클레오타이드 형태를 갖는다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 CCR1 길항제 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제는 고슴도치 단백질, FGF 수용체, 태반 성장 인자, 티로신 키나아제(Axl, MET, Abl, Bcr 단백질, EPH 패밀리, Fyn, Kit, Ltk, Lck, Src, Yes, Flt3, RET, Raf, Erbb, Erbb4, Erbb2, Jak, Jak1, Jak2, Btk, EGFR을 포함하지만, 이로 제한되지 않음), DHFR, 표피 성장 인자, 사이클린-의존 키나아제, 인터페론 베타, VEGF 리간드, PDGF-B 리간드, VEGF, CSF-1, 튜불린, mTOR, HDAC, PARP, 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제, 프로테아솜, 사이클로옥시게나아제 2, GNRH, 에스트로겐 수용체, 소마토스타틴 수용체, 아로마타아제, 티미딜레이트 신타아제, 트랜스퍼라아제, 세포독성 T-림프구 단백질-4, 대식세포 만노오스 수용체 1, MEK-1 단백질 키나아제, MEK-2 단백질 키나아제, 티미딜레이트 신타아제, GCSF 수용체, CSF2 유전자, 레티노이드 X 수용체, DNA 폴리머라아제, 토포이소머라아제 II, 디하이드로피리미딘 데하이드로게나아제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라아제, DNA 자이레이스, 시토신 DNA 메틸트랜스퍼라아제, 토포이소머라아제 I, 융묘성 생식선 자극호르몬, 황체형성 호르몬 수용체, 인터류킨-2 리간드, 인터류킨-2, 에스트라디올 17 베타 데하이드로게나아제, 글루코코르티코이드, 프로게스테론 수용체, 도파민 D2 수용체, IL17 유전자, 인터류킨 17E, 뉴로키닌 수용체, 레티노이드 X 수용체, 오르니틴 데카복실라아제, 인터페론 알파 2, 인터류킨-2 리간드, 인터류킨-2, 알부민, 미세소관, 사이클린 G1 티미딜레이트 신타아제, 체크포인트 억제제, CTLA-4, 4-1BB(CD137), 4-1BBL(CD137L), B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, TIM3, B7H3, B7H4, VISTA, KIR, 2B4 CD160(또한, BY55로서 지칭됨) CGEN-15049, , OX40, 또는 이들의 임의의 조합의 억제제, 효능제, 길항제, 리간드, 조절제, 자극제, 차단제, 활성제 또는 저해제 중 하나 이상과 조합된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 CCR1 길항제 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제는 소니데깁, 닌테다닙, 아플리베르셉트, 소라페닙, 에리불린 메실레이트, 프랄라트렉세이트, 세툭시맙, 팔보시클립, 베바시주맙, 재조합 인터페론 베타-1a, 다사티닙, 라무시루맙, 파조파닙, 트라스투주맙 엠탄신, 에베롤리무스, 수니티닙, 퍼플루부탄, 졸레드론산, 룩소리티닙, 이브루티닙, 파노비노스타트, 라파티닙, 올라파립, 보르테조밉, 셀레콕십, 게피티닙, 고세렐린 아세테이트, 랄록시펜, 옥트레오타이드 아세테이트, 옥트레오타이트, 아나스트로졸, 겜시타빈, 레트로졸, 페메트렉세이드 디소듐, 카보잔티닙, 이필리무맙, 테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트, 코비메티닙, 파클리탁셀, 페르투주맙, 카페시타빈, 에르로티닙, 필그라스팀, 탈리모겐 라헤르파렙벡, 타르스투주맙, 바제독시펜, 니모투주맙, 트라벡테딘, 벡사로텐, 독소루비신, 도세탁셀, CS-055, 아비라테론, 보리노스타트, 아파티닙, 류프롤라이드 아세테이트, 반데타닙, 트립토렐린 파모에이트, 테가푸르, 기메라실, 오테라실 포타슘, 픽산트론, 카르보플라틴, 엑세메스탄, 미톡산트론, 테크네튬 Tc 99m 테트로포스민, 가니렐릭스 아세테이트, 데시타빈, 이리노테칸, 보수티닙, 에피루비신, 아파티닙, 템시롤리무스, 코리오고나도트로핀 알파, 비노렐빈, 타목시펜, 트립토렐린 아세테이트, 트리프토렐린, 알데스류킨, 미페프리스톤, 빈플루닌, 가도부트롤, 옥타플루오로프로판, 탈라포르핀, 밀테포신, 브로모크립틴, DaunoXome, 세트로렐릭스, 파미드로네이트, 비룰리진, DLBS-1425, 99mTc-세스타미비, 아르시투모맙, 나파렐린, 알리트레티노인, 포르메스탄, 트릴로스탄, 피라루비신, 에플로르니틴, 히스트렐린, 111In-사투모맙 펜데타이드, 인터페론 알파-2b, 인터류킨-2, 재조합 인간 인터류킨-2, 가도포스베세트, 글루톡심, 렉신-G, 독시플루리딘, 프로소르바, 파드로졸, 이필리무맙, 트레멜리무맙, AGEN-1884, ADC-1015, PSI-001, JHL-1155 및 로바플라틴, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
일부 구체예에서, CCR1 길항제 및 본 발명의 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제는 예를 들어, 화학치료제, 방사선, 생물학적 제제, 면역요법, 등을 포함하는 다른 적절한 항암 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 병용 요법에서 사용하기 위한 적절한 제제의 선택은 보편적인 약제학적 원리에 따라, 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 치료제들의 조합은 다양한 장애, 예를 들어, 예컨대, 암의 치료 또는 예방을 달성하기 위해 상승적으로 작용할 수 있다. 이러한 방법을 이용하여, 각 제제의 투여량을 낮추어 치료 효능을 달성할 수 있고, 이에 따라, 해로운 부작용에 대한 가능성을 감소시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 CCR1 길항제 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제 및 하나 이상의 추가적인 치료제는 동시에, 별도로, 또는 연속적으로 투여된다.
E. 투여 방법
암 및 대상체의 질환 또는 질병 상태에 따라, 본 발명의 화합물, 제제, 및 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 소뇌연수조내(intracistemal) 주사 또는 흡입, 피하 주사, 또는 임플란트)에 의해, 이식에 의해(예를 들어, 화합물이 스텐트 소자에 결합될 때), 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 각 투여 경로에 대해 적절한 보편적인 비-독성 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 및 비히클을 함유한 적합한 투약 단위 제형에서 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다.
암, 예를 들어, 케모카인 수용체 변조를 필요로 하는 고형 종양의 치료에서, CCR1 길항제의 적절한 투여량 수준은 일반적으로, 환자 1 kg 체중 당 약 0.001 내지 100 ㎎일 것이며, 이는 단일 또는 다수 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 투여량 수준은 매일 약 0.01 내지 약 25 ㎎/㎏; 더욱 바람직하게, 매일 약 0.05 내지 약 10 ㎎/㎏일 것이다. 적합한 투여량 수준은 매일 약 0.01 to 25 ㎎/㎏, 매일 약 0.05 내지 10 ㎎/㎏, 또는 매일 약 0.1 내지 5 ㎎/㎏일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 매일 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5 또는 0.5 내지 5.0 ㎎/㎏일 수 있다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 증상 조절을 위해, 바람직하게, 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히, 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유한 정제 형태로 제공된다. 화합물은 매일 1 내지 4회, 바람직하게, 매일 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제의 적절한 투여량 수준은 일반적으로, 대상체 체중의 0.0001 내지 약 100 ㎎/㎏, 일반적으로, 약 0.001 내지 약 20 ㎎/㎏, 및 더욱 일반적으로, 약 0.01 내지 약 10 ㎎/㎏일 것이다. 바람직하게, 투여량은 0.1 내지 10 ㎎/㎏ 체중 범위 내이다. 예를 들어, 투여량은 0.1, 0.3, 1, 3, 5 또는 10 ㎎/㎏ 체중, 및 더욱 바람직하게, 0.3, 1, 3, 또는 10 ㎎/㎏ 체중일 수 있다. 투약 스케쥴은 통상적으로, 항체의 통상적인 약동학적 성질을 기초로 한 지속적인 수용체 점유(receptor occupancy: RO)를 야기시키는 노출을 달성시키도록 설계될 수 있다. 예시적인 치료 요법은 매주 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 1달에 1회, 3달에 1회 또는 3 내지 6달에 1회 투여를 수반한다. 투여량 및 스케쥴은 치료 과정 동안 변할 수 있다. 예를 들어, 투약 스케쥴은 항체를 (i) 6주 사이클에 2주마다; (ii) 6회 투여량을 위해 4주마다, 이후에 3개월 마다; (iii) 3주 마다; (iv) 1회 3 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 이후, 2 내지 3주마다 1 ㎎/㎏ 체중으로 투여하는 것을 포함한다. IgG4 항체가 통상적으로 2 내지 3주의 반감기를 갖는 것을 고려하면, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체에 대한 바람직한 투약 요법은 정맥내 투여를 통한, 0.3 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게, 3 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 더욱 바람직하게, 3 ㎎/㎏ 체중을 포함하며, 항체는 완전한 반응 또는 진행성 질병의 확인까지 최대 6주 또는 12주 사이클까지 14주마다 제공된다.
일부 구체예에서, 상이한 결합 특이성을 갖는 둘 이상의 항체가 동시에 투여되며, 이러한 경우에, 각 항체의 투여량은 명시된 범위 내에 속한다. 항체는 여러 번에 걸쳐 투여될 수 있다. 단일 투여량 간의 간격은 예를 들어, 매주, 2주마다, 3주마다, 매달, 3개월마다, 또는 매년일 수 있다. 간격은 또한, 환자에서 타겟 항원에 대한 항체의 혈액 수준을 측정함으로써 명시된 바와 같이 불규칙적일 수 있다. 일부 방법에서, 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎖, 및 일부 방법에서 약 25 내지 300 ㎎/㎖의 혈장 항체 농도를 달성하기 위해 조정된다.
대안적으로, 항체는 서방출 제형으로서 투여될 수 있으며, 이러한 경우에, 덜 빈번한 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 환자에서 항체의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 나타내고, 이어서, 인간화된 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체로 이어진다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용에서, 비교적 낮은 투여량이 긴 시간에 걸쳐 비교적 덜 빈번한 간격으로 투여된다. 일부 환자는 나머지 평생 동안 치료를 계속 받는다. 치료학적 적용에서, 질병의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 그리고 바람직하게, 환자가 질병의 증상의 부분적 또는 완전한 개선(amelioration)을 나타낼 때까지 때때로 비교적 짧은 간격으로 비교적 높은 투여량이 요구된다. 그 후에, 환자는 예방 요법으로 투여될 수 있다.
약제 조성물에서 활성 성분의 실제 투약 수준은 환자에게 과도한 독성을 나타내지 않으면서, 특정 환자에 대한 요망되는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양, 조성, 및 투여 모드를 얻기 위해 달라질 수 있다. 선택된 투약 수준은 사용되는 본 발명의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 분비율, 치료 기간, 사용되는 특정 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반 건강 및 이전 의학적 히스토리, 및 유사 인자를 포함하는 다양한 약동학적 인자뿐만 아니라 의학적 분야에서의 약동학적 인자에 따를 것이다. 조성물은 당해 분야에 널리 공지된 다양한 방법들 중 하나 이상을 이용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 모드는 요망되는 결과에 따라 달라질 것이다.
치료 화합물 및 본원에 개시된 병용 요법에서의 제제는 단독으로, 또는 치료 화합물 및 제제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 약제 조성물로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 치료 화합물 및 제제는 각각 단독으로 또는 다른 것과 없이 제공되는 경우에, 하위-치료학적인 양으로 제공된다. 당업자는 "조합(combination)"이 치료의 조합을 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다(즉, 둘 이상의 약물은 혼합물로서 또는 적어도 동시에 투여될 수 있거나, 적어도 상이한 시간에 대상체에 도입되지만, 둘 모두는 동시에 대상체에 도입됨).
마찬가지로, 본 발명의 화합물, 제제 및 조성물은 암의 치료, 예방, 억제 또는 개선에서 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 본 발명의 화합물, 제제 또는 조성물과 동시에 또는 연속적으로, 통상적으로 이를 위해 사용되는 경로 및 양에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물, 제제 또는 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물, 제제 또는 조성물 이외의 이러한 다른 약물을 함유한 약제 조성물이 바람직하다. 이에 따라, 약제 조성물은 본 발명의 화합물, 제제 또는 조성물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 약제 조성물을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 제제, 및 조성물은 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제와 조합하여 CCR1 길항제의 상승 효과를 제공하기 위한 투약 수준 및 투약 횟수로 제공될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준 및 투약 횟수가 다양할 수 있고 사용되는 특정 화합물의 활성, 그러한 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 대상체의 연령, 체중, 유전 특징, 일반 건강, 성별 및 식이요법뿐만 아니라 투여 시간, 분비 속도, 약물 조합, 및 치료받는 대상체에 대한 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따를 것으로 이해될 것이다.
병용 요법은 CCR1 길항제 및 PD-1 또는 PD-L1 경로 억제제의 동시-투여, CCR1 길항제 및 PD-1 또는 PD-L1 경로 억제제의 연속적 투여, CCR1 길항제 및 PD-1 또는 PD-L1 경로 억제제를 함유한 조성물의 투여, 또는 하나의 조성물이 CCR1 길항제를 함유하고 다른 조성물이 PD-1 또는 PD-L1 경로 억제제를 함유하는 별개의 조성물의 동시 투여를 포함한다.
F. 키트
일부 양태에서, 본원에는 본원에 기술된 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 본원에 기술된 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제를 함유한 키트가 제공된다. 이러한 키트는 고형 종양 암과 같은 암으로 대상체를 치료하기 위해 유용하다. 키트는 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제를 함유한 약제 조성물을 함유할 수 있다. 키트는 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제를 함유한 약제 조성물을 함유할 수 있다. 키트는 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-L1 억제제를 함유한 약제 조성물을 함유할 수 있다. CCR1 케모카인 수용체 길항제는 1.001, 3.002, 4.005, 5.005, 또는 3.001, 이의 유사체, 또는 이의 유도체일 수 있다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 BL-5923, UCB-35625, BX-471, BI-638683, PS-031291, MLN-3701, AZD-4818, MLN-3897, CP-481715, F-18-CCR1, AOP-RANTES, PS-375179, 및 NSC-651016으로 이루어진 군으로부터 선택된다. PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 또는 이의 바이오등가물일 수 있다. PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, 또는 STI-1110일 수 있다. PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 또는 이의 바이오등가물일 수 있다. PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, 또는 KY-1003일 수 있다. PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 또는 이의 바이오등가물일 수 있다. PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, 또는 KY-1003일 수 있다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에서 참고로 포함되는, WO14151634호, WO15160641호, WO16039749호, WO16077518호, WO16100608호, WO16149351호, WO2016057624호, WO2016100285호, US2016194307호, US2016222060호, US2015291549호, US2016194307호 및 US2014294898호(BRISTOL MYERS SQUIBB CO)에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 본원에서 참고로 포함되는, 미국가특허출원번호 제62/355,119호 또는 제62/440,100호에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00050
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는, WO16142886호, WO16142894호, WO16142852호, WO16142833호, WO15033301호, WO15033299호, WO11161699호, WO12168944호, WO13132317호, WO13144704호, WO15033303호, WO15036927호, WO15044900호, WO16142835호, US2015073024호, US8907053호, US9044442호, US9096642호, US9233940호, 및 US2016194295호(Aurigene discovery tech ltd)에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, 아벨루맙, AK-105, IO-102, IO-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, 재조합 인간화된 항-PD1 mAb(Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, 펠라레오렙, SHR-1210, PD1/PDL1 억제제 백신(THERAVECTYS), BGB-A317, 재조합 인간화된 항-PD-1 mAb(Bio-Thera Solutions), 프로바디 타겟화 PD-1(CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, PD-1 개질된 TIL(Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, 지에누오 mAb(Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, 레스미노스타트, FAZ-053, PD-1/CTLA-4 이중특이성 항체(MacroGenics), MGA-012, MGD-013, M-7824, PD-1 기반 이중특이성 항체(Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK-103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, 항-PD1 중양세포붕괴성 모노클로날 항체(Transgene SA), AGEN-2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, 항-PD-1 이중특이성 항체, 이중 타겟화 항-PD-1/LAG-3 mAb(TESARO), 이중 타겟화 항-PD-1/TIM-3 mAb(TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD-100, STI-1110, 펨브롤리주맙 바이오시밀러, 니볼루맙 바이오시밀러, PD-L1-TGF-베타 요법, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033,PD-L1/BCMA 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), PD-1/Ox40 타겟화 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), BMS-936559, 항-PD-1/VEGF-A DARPins(Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, PD-1 억제제 펩티드(Aurigene), siRNA 로딩된 수지상 세포 백신(Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, PD-L1 타겟화 CAR-TNK-기반 면역요법(TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, 항-CTLA-4/항-PD-1 이중특이성 인간화된 항체(Akeso Biopharma), B7-H1 백신(State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), 및 GX-D1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, 키트는 서면 자료(written material), 예를 들어, 이의 화합물, 제제, 항체 또는 약제학적 조성물의 사용 설명서를 포함한다. 비제한적으로, 키트는 완충제, 희석제, 여과제, 니들, 시린지, 및 본원에 개시된 임의의 방법을 수행하기 위한 설명서를 구비한 패키지 인서트(package insert)를 포함할 수 있다.
G. 전이
일부 구체예에서, 고형 종양 암을 갖는 대상체에서 전이를 감소 또는 예방시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 전이는 폐 전이이다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 하기 화학식 (IIIb1a), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00051
상기 식에서, 각 A는 N 또는 CH이며, 적어도 하나의 A는 N이며; R1은 할로겐이며; R3은 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C2-8 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; R8은 C1-8 알킬이다.
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 하기 화학식, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00052
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00053
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00054
일부 구체예에서, CCR1 케모카인 수용체 길항제는 BL-5923, UCB-35625, BX-471, BI-638683, PS-031291, MLN-3701, AZD-4818, MLN-3897, CP-481715, F-18-CCR1, AOP-RANTES, PS-375179, 및 NSC-651016으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 대상체는 인간 대상체이다.
일부 구체예에서, 고형 종양 암은 뇌암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 방광암, 골암, 대장암, 폐암, 신장암, 간암, 위암, 전립선암, 육종, 흑색종, 암종, 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 고형 종양 암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 구체예에서, CCR1 길항제는 하나 이상의 추가적인 치료제와 함께 투여된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다.
일부 구체예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는, WO14151634호, WO15160641호, WO16039749호, WO16077518호, WO16100608호, WO16149351호, WO2016057624호, WO2016100285호, US2016194307호, US2016222060호, 및 US2014294898호(BRISTOL MYERS SQUIBB CO)에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는, 미국가특허출원번호 제62/355,119호 또는 제62/440,100호에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00055
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 본원에 참고로 포함되는, WO16142886호, WO16142894호, WO16142852호, WO16142833호, WO15033301호, WO15033299호, WO11161699호, WO12168944호, WO13132317호, WO13144704호, WO15033303호, WO15036927호, WO15044900호, WO16142835호, US2015073024호, US8907053호, US9044442호, US9096642호, US9233940호, 및 US2016194295호(Aurigene discovery tech ltd)에 개시된 화합물로부터 선택된다.
일부 구체예에서, PD-1 및/또는 PD-L1 억제제는 두발루맙, 아테졸리주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, AP-106, AP-105, MSB-2311, CBT-501, 아벨루맙, AK-105, IO-102, IO-103, PDR-001, CX-072, SHR-1316, JTX-4014, GNS-1480, 재조합 인간화된 항-PD1 mAb(Shanghai Junshi Biosciences), REGN-2810, 펠라레오렙, SHR-1210, PD1/PDL1 억제제 백신(THERAVECTYS), BGB-A317, 재조합 인간화된 항-PD-1 mAb(Bio-Thera Solutions), 프로바디 타겟화 PD-1(CytomX), XmAb-20717, FS-118, PSI-001, SN-PDL01, SN-PD07, PD-1 개질된 TIL(Sangamo Therapeutics), PRS-332, FPT-155, 지에누오 mAb(Genor Biopharma), TSR-042, REGN-1979, REGN-2810, 레스미노스타트, FAZ-053, PD-1/CTLA-4 이중특이성 항체(MacroGenics), MGA-012, MGD-013, M-7824, PD-1 기반 이중특이성 항체(Beijing Hanmi Pharmaceutical), AK-112, AK-106, AK-104, AK-103, BI-754091, ENUM-244C8, MCLA-145, MCLA-134, 항-PD1 중양세포붕괴성 모노클로날 항체(Transgene SA), AGEN-2034, IBI-308, WBP-3155, JNJ-63723283, MEDI-0680, SSI-361, CBT-502, 항-PD-1 이중특이성 항체, 이중 타겟화 항-PD-1/LAG-3 mAb(TESARO), 이중 타겟화 항-PD-1/TIM-3 mAb(TESARO), PF-06801591, LY-3300054, BCD-100, STI-1110, 펨브롤리주맙 바이오시밀러, 니볼루맙 바이오시밀러, PD-L1-TGF-베타 요법, KY-1003, STI-1014, GLS-010, AM-0001, GX-P2, KD-033,PD-L1/BCMA 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), PD-1/Ox40 타겟화 이중특이성 항체(Immune Pharmaceuticals), BMS-936559, 항-PD-1/VEGF-A DARPins(Molecular Partners), mDX-400, ALN-PDL, PD-1 억제제 펩티드(Aurigene), siRNA 로딩된 수지상 세포 백신(Alnylam Pharmaceuticals), GB-226, PD-L1 타겟화 CAR-TNK-기반 면역요법(TNK Therapeutics/NantKwest), INSIX RA, INDUS-903, AMP-224, 항-CTLA-4/항-PD-1 이중특이성 인간화된 항체(Akeso Biopharma), B7-H1 백신(State Key Laboratory of Cancer Biology/Fourth Military Medical University), 및 GX-D1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
IV. 실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위한 것으로, 이를 한정하기 위해 제공된 것은 아니다.
사용되는 소분자 CCR1 길항제는 화합물 3.002이며, 항-PD-PD-11 모노클로날 항체는 BioLegend® 10F.9G2이다.
실시예 1. 케모카인 수용체 억제 플러스 PD-L1 차단의 병용 요법은 유방암의 뮤린 모델에서 항-종양 효과를 강화시킨다.
골수 유래 억제 세포(MDSC)의 트래피킹(trafficking) 및 발현은 종양의 면역 억제에서 중요한 역할을 한다. MDSC는 종양 미세환경에 대한 이의 모집(recruitment)을 중재할 가능성이 있는 케모카인 수용체를 발현시킨다. T 세포의 억제는 또한, MDSC를 포함하는, 암 세포 및 면역 침윤에서 풍부하게 발현되는 예상사-1(PD-1) 및 이의 리간드의 상호작용에 의해 매개된다.
유방암은 암 관련 사망의 주요 원인들 중 하나이다. 2015년에는 231,840의 신규한 케이스가 추정되었다. 유방암의 일부 하위타입에 대해 타겟화된 치료법, 예를 들어, HER2+ 하위타입에 대해 트라스투즈맙(Herceptin®), 및 에스트로겐 수용체 (ER)+ 또는 프로게스테론 수용체 (PR)+ 서브타입에 대해 호르몬 치료법이 성공적이었다. 불행하게도, 삼중 음성 유방암(TNBC; HER2-ER-PR-)에 대해 타겟화된 치료법이 효과적이지 않았다. TNBC는 다른 타입에 비해 더욱 면역원성을 나타낸다. 삼중 음성 유방암은 매우 돌연변이 유발성이고, 면역 반응을 유발시킬 수 있는 신생항원(neoantigen)을 생성시킨다. 면역-조절 치료법은 이러한 암 및 유사한 암을 치료하는 데 효과적일 수 있다.
본 실시예에서는, 소분자 케모카인 수용체 길항제(CCR1을 차단시키는 화합물 3.002) 및 항- PD-L1 모노클로날 항체(BioLegend® 10F.9G2)의 투여를 통한 두 경로 모두를 타겟화하는 것이 정위 유방암 마우스 모델에서 유의의미하게 감소하였음을 나타낸다.
The Cancer Genome Atlas(TCGA) 데이터베이스로부터의 인간 유방암 환자 샘플의 분석에서는, CCR1 리간드, MCP-7(CCL7) 및 RANTES(CCL5)가 정상 유방 조직과 비교하여 유방암에서 유의미하게 더 높은 수준으로 존재함을 나타내었다. 또한, CCR1 및 이의 리간드뿐만 아니라 PD-L1은 다른 유방암 하위타입에서보다 삼중 음성 유방암 샘플에서 유의미하게 더 높다.
케모카인 수용체 CCR1 리간드-CCL5(RANTES; 도 1a) 및 CCL7(MCP-3; 도 1b)뿐만 아니라 PD-1 리간드(PD-PD-11; 도 1d)의 보다 높은 발현 수준은 모든 다른 타입의 유방암으로부터의 조직 샘플 및 정상 조직의 샘플과 비교하여 삼중 음성 유방암을 갖는 인간 환자로부터의 조직 샘플에서 검출되었다. 상승된 발현은 통계학적으로 유의미하였다. CCR1 리간드 CCL3(MIP-1α; 도 1c)의 mRNA 발현은 유방암 샘플, 예를 들어, 삼중 음성 유방암 샘플에서 상승되지 않았다.
CCR1 및 PD-L1의 발현은 인간 유방암 환자 샘플에서 만족스러운 상관관계를 나타내었다(도 1e). 그래프에서 각 점(dot)은 유방암을 갖는 개개 환자로부터의 유방 종양 샘플을 나타낸 것이다. 도 1e에서, "r"은 피어슨 상관 계수(Pearson correlation coefficient)를 나타낸 것이다.
본 연구에서, PD-L1 모노클로날 항체와 조합한 CCR1 차단의 치료 효과를 조사하기 위하여 뮤린 삼중 음성 유방암 모델(4T1 유방 암종 마우스 모델)을 사용하였다.
5×104 4T1 유방암 세포를 6주 내지 8주령 암컷 BALB/C 마우스의 유선 내에 정위적으로 주사하였다. 이식 후 13일 째에, 마우스를 종양 용적을 기초로 하여 무작위화하여, 각 그룹이 대략 150 ㎣의 유사한 평균 용적을 갖도록 하였다. 종양 용적을 캘리퍼스 측정에 의해 측정하고, 폭×(길이)2/2에 의해 계산하였다. 이식 후 13일 째에, CCR1 길항제 3.002을 연속 10일 동안, 하루에 2회, 경구용 위관 영양법을 통해 15 ㎎/㎏으로 투약하였다. 항-PD-L1 모노클로날 항체(BioLegend, 10F.9G2)을 13일, 17일 및 20일째에 복강 내로, 마우스 당 200 ㎍으로 투약하였다. 동일한 용적의 비히클(PEG400) 및 동일한 양의 아이소타입 대조 항체(Rat IgG, BioLegend)를 비히클 그룹의 마우스에 투약하였다. 종양 용적을 이식 후 23일까지 1주에 3회 측정하였다(도 3a 내지 도 3d). 병용 치료를 받은 마우스는 CCR1 길항제 단독을 수용한 마우스(도 3b), PD-L1 mAb를 수용한 마우스(도 3c), 및 비히클을 수용한 마우스(도 3a)와 비교하여 감소된 종양 진행(도 3d)을 나타내었다.
이식 후 23일째에, 마우스를 희생시키고, 종양 및 폐를 수확하였다. 종양의 총 습윤 중량을 측정하였다. 도 3e에서는, 항-PD-L1 모노클로날 항체와 함께 CCR1 길항제를 포함함 치료법을 투여한 마우스가 가장 낮은 종양 중량을 가짐을 나타낸다.
1차 종양 성장은 제제 단독(도 3b 및 도 3c)에 의해 유의미하게 변화되지 않았지만, CCR1 억제제 플러스(plus) 항-PD-L1 항체의 조합(도 3d)은 유의미하게 감소된 종양 총량을 야기시켰다. 종양 중량은 병용 요법을 받은 마우스에서 유의미하게 감소되었다(도 3e).
폐를 보우인(Bouin) 용액으로 밤새 고정시키고, 표면 전이의 수를 육안으로 카운팅하였다(도 4a). 스튜던트 t-테스트를 통계 분석을 위해 수행하였다. *;p<0.05, **; p<0.005, ****; p<0.0001. CCR1 길항제가 단독으로 투여된 마우스는 비히클로 치료된 마우스와 비교하여 폐 당 더 적은 전이성 노드를 갖는다(도 4b).
폐 전이는 4T1 마우스 모델에 CCR1 길항제 단독의 투여 시에 통계학적으로 감소하였다. 도 4a에서는, 폐 당 전이성 노드의 수가 비히클과 비교하여 CCR1 길항제 치료를 받은 마우스에서 감소되었음을 나타낸다.
골수 유래 억제 세포(MDSC)는 염증, 감염 및 암 동안 빠르게 확장하고, 면역 반응을 억제한다. MDSC는 종양-유발 면역 반응을 억제하는 데 강력하게 연관된다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 2개의 주요 타입의 MDSC가 존재한다.
표 1.
Figure pct00056
정위 유방암 세포 이식은 CD11bposLy6GhiLy6Chi MDSC, 또는 CCR1을 발현시키는 이의 하위집단인 G-MDSC의 강력한 확장을 유발시켰다. 도 5a는 4T1 종양 보유 마우스의 혈액(도 5a) 및 비장(도 5b)에서 G-MDSC의 상당한 증가를 나타낸다. 4T1 종양에 침윤하는 대부분의 면역 세포는 G-MDSC이었다(도 5c). 또한, 4T1 종양 마우스의 비장에서의 대부분의 CCR1-발현 세포는 G-MDSC이었다. 도 6a에 도시된 바와 같은 FACS 분석은 비장으로부터의 집단 CD45pos 및 CCR1pos 세포를 나타낸다. 이러한 집단은 이러한 세포에서 G-MDSC(CD11bposLy6GhighLy6Chigh), M-MDSC(CD11bposLy6GnegLy6Chigh), 및 대식세포(CD11bposLy6GnegLy6CnegF4/80pos)의 백분율을 결정하기 위해 추가로 분석되었다. 이러한 분석은, 또한, 더 많은 C-MDSC 및 더 적은 T 세포 침윤을 갖는 종양이 더 커짐을 나타내었다. 예를 들어, 도 7a는 종양 중량이 종양 침윤 면역 세포에서 G-MDSC의 비율 증가와 상관 관계가 있음을 나타낸다. 도 7b는 종양 중량이 또한, 종양 침윤 면역 세포에서 CD8+ T 세포의 백분율 감소와 상관 관계가 있음을 나타낸다.
4T1 종양 마우스의 혈액의 종양 침윤 세포에서 G-MDSC의 수 또는 백분율은 마우스가 소분자 CCR1 길항제 (3.002) 및 PD-PD-11 mAb의 병용 요법으로 치료된 후에 급격하게 감소되었다(도 8a). 병용 요법은 혈액에서 M-MDSC의 수 또는 백분율에 영향을 미치지 않았다(도 8b).
종양 침윤 세포의 분석은 3.002 단독 또는 이와 PD-L1 mAb의 조합이 1차 종양에서 G-MDSC의 수를 유의미하게 감소시킴을 나타내었다(도 9a). 이러한 결과는, G-MDSC 트래픽킹의 CCR1 차단이 종양 총량 감소로 번역함을 나타낸다. 치료 요법은 1차 종양에서 M-MDSC의 수 또는 백분율을 변화시키지 않는다(도 9b). CCR1 길항제 단독 또는 이와 PD-L1 mAb와 조합한 치료는 CD8+ T 세포의 백분율을 유의미하게 증가시켰다(도 9c). 일부 4T1 종양에서, 3.002는 단독으로 또는 PD-L1 mAb와 조합하여, 또한, B 세포 침윤을 증가시켰다.
요약하면, 데이터는 CCR1이 종양 또는 종양 미세환경에 대한 G-MDSC 모집을 중재하고, 종양 진행을 증진시킨다는 것을 나타낸다(도 10). CCR1 수용체 리간드 및 PD-L1 발현은 인간 유방암 종양, 및 특히, 삼중 음성 유방암에서 유의미하게 상승된다. G-MDSC는 4T1 삼중 음성 유방 종양을 지닌 마우스에서 증가되고, 종양이 커질수록 양의 상관 관계가 있다. PD-L1 mAb와 조합하여, 소분자 CCR1 길항제, 3.002의 투여는 1차 종양 진행을 유의미하게 감소시킨다. 소분자 CCR1 길항제, 3.002의 투여는 폐 전이를 유의미하게 감소시킨다. 또한, CCR1 길항제 및 PD-L1 mAb는 순환 및 종양 침윤 G-MDSC를 감소시키고, 4T1 삼중 음성 종양에서 CD8 T 세포 및 B 세포 침윤을 증가시킨다. 이러한 병용 요법은 항-종양 면역 반응을 증강시킨다. 이에 따라, CCR1 길항제 및 PD-L1 mAb를 포함하는 병용 요법은 삼중 음성 유방암을 갖는 인간 환자를 치료하는 데 치료 효능을 가질 수 있다.
상기 발명이 이해의 명료성을 위해 예시 및 예로서 어느 정도 상세히 기술되었지만, 당업자는, 특정 변경 및 개질이 첨부된 청구범위 내에서 실행될 수 있는 것으로 인식할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참고문헌은 각 참고문헌이 참고로 개별적으로 포함되는 것과 동일한 정도로 그 전문이 참고로 포함된다.

Claims (32)

  1. 고형 종양 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제, 및 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제가 투여되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-L1 억제제가 투여되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제가 하기 화학식(IIIb1a) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 방법:
    Figure pct00057

    상기 식에서, 각 A는 N 또는 CH이며, 적어도 하나의 A는 N이며; R1은 할로겐이며; R3은 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬 및 C2-8 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; R8은 C1-8 알킬이다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제가
    Figure pct00058
    및
    Figure pct00059
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제가
    Figure pct00060
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제가
    Figure pct00061
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 이의 바이오시밀러(biosimilar), 이의 바이오베터(biobetter), 및 이의 바이오등가물(bioequivalent)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제1항, 제3항 또는 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 억제제가 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제가 동시에 투여되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제, 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제가 조합 제형(combination formulation)으로 투여되는 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제, 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제가 연속적으로 투여되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제가 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제의 투여 전에 투여되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제가 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제의 투여 후에 투여되는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제가 경구로 투여되며, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제가 정맥 내로 투여되는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간 대상체인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양 암이 뇌암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 방광암, 골암, 대장암, 폐암, 신장암, 간암, 위암, 전립선암, 육종, 흑색종, 암종, 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양 암이 삼중 음성 유방암인 방법.
  19. 고형 종양 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 조성물로서, 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제, 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제, PD-1 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  21. 제19항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제, PD-L1 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제가
    Figure pct00062
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  23. 제19항, 제20항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  24. 제19항, 제21항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 억제제가 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  25. 고형 종양 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 키트로서, 효과적인 투여를 위한 설명서(instruction)와 함께, 치료학적 유효량의 CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 치료학적 유효량의 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제를 포함하는 키트.
  26. 제25항에 있어서, 효과적인 투여를 위한 설명서와 함께, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제를 포함하는 키트.
  27. 제25항에 있어서, 효과적인 투여를 위한 설명서와 함께, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-L1 억제제를 포함하는 키트.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제가
    Figure pct00063
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
  29. 제25항, 제26항 또는 제28항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
  30. 제25항, 제27항 또는 제28항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 억제제가 두발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, CA-327, STI-1014, KY-1003, 이의 바이오시밀러, 이의 바이오베터, 및 이의 바이오등가물로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제가 동시 투여를 위해 제형화된 키트.
  32. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, CCR1 케모카인 수용체 길항제 및 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 연속적 투여를 위해 제형화된 키트.
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