KR20190009811A - 생체활성 알루미노보레이트 유리 - Google Patents

생체활성 알루미노보레이트 유리 Download PDF

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후아윤 덩
예 팡
치앙 푸
존 크리스토퍼 마우로
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코닝 인코포레이티드
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Abstract

B2O3, Al2O3, P2O5 , Na2O, 및 CaO를 포함하는 알루미노보레이트 유리 조성물이 여기에 정의된다. 또한, 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물, 적합한 액체, 및 적어도 하나의 생 세포를 포함하는 생체활성 조성물이 개시된다. 또한, 여기서 정의된 바와 같은 개시된 알루미노보레이트-함유 유리로부터 수용액으로 방출된 붕소의 양을 제한하는 방법이 개시된다. 또한, 여기에 정의된 바와 같은 생체활성 기판 상에 세포를 증식시키는 방법이 개시된다.

Description

생체활성 알루미노보레이트 유리
본 출원은 2016년 5월 27일에 출원된 미국 가 특허출원 제62/342,384호의 우선권을 주장하며, 이의 전체적인 내용은 여기에 참조로서 병합된다.
본 출원은 본 출원과 동시에 출원되었으며 공유되고 및 양도된, 미국 가 특허출원:
제62/342,377호, 명칭 "자화가능한 유리 세라믹 조성물 및 이의 방법 (MAGNETIZABLE GLASS CERAMIC COMPOSITION AND METHODS THEREOF)";
제62/342,381호, 명칭 "이규산 리튬 유리-세라믹 조성물 및 이의 방법 (LITHIUM DISILICATE GLASS-CERAMIC COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF)";
제62/342,391호, 명칭 "생분해성 마이크로비드 (BIODEGRADABLE MICROBEADS)";
제62/342,411호, 명칭 "생체활성 유리 마이크로스피어 (BIOACTIVE GLASS MICROSPHERES)"; 및
제62/342,426호, 명칭 "생체활성 보로포스페이트 유리 (BIOACTIVE BOROPHOSPHATE GLASSES)"에 관한 것이며, 그러나 이들의 우선권을 주장하지는 않는다.
본 출원은 또한 공유되고 양도된 2015년 7월 7일에 출원된 미국 가 특허출원 제62/189,880호, 명칭 "항균 상-분리 유리 및 유리 세라믹 제품 및 적층체 (ANTIMICROBIAL PHASE-SEPARATING GLASS AND GLASS CERAMIC ARTICLES AND LAMINATES)"에 관한 것이고, 이것은 구리 이온을 방출시키는 분해성 상, 및 비-분해성 상을 갖는 구리 함유 적층체를 언급하며, 그러나 이의 우선권을 주장하지는 않는다.
여기에 언급된 각각의 공보 또는 특허 문헌의 전체 개시는 참조로서 병합된다.
본 개시는 생체활성 유리 조성물, 및 상기 조성물을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
생체활성 유리는 뼈 세포의 성장을 촉진시키고, 경질 및 연질 조직과 강력하게 결합하는 널리 인정된 능력을 갖는다. 생체활성 유리는 또한 골형성 (osteogenic) 유전자의 발현을 활성화시키는 이온을 방출하고, 및 혈관형성을 자극하는 것으로 보고되고 있다 (Fu, Q, et al., Bioactive glass scaffolds for bone tissue engineering: state of the art and future perspectives, Mater Sci Eng C, 2011, 31: 1245-1256 참조). 보다 최근에는, 수산화인회석-유사 물질로의 빠른 분해 및 전환, 혈관형성을 지원, 연조직의 재생, 상처 치유, 및 항균 활성과 같은 신규한 성질로 인해 생체활성 보레이트 유리에 대한 관심이 증가해 왔다 (Rahaman, M.N., et al., Bioactive glass in tissue engineering, Acta Biomater , 2011, 7: 2355-2373 참조). 그러나, 용액 안으로 붕소의 빠른 방출은, 특히 체외 (in vitro) 세포 배양에서, 세포 생존능력의 저하를 종종 결과한다. 이것은 동적 환경에서 세포를 배양하거나 또는 일부 실리카를 포함하도록 유리 조성물을 개질시킴으로써 해결될 수 있다 (상기 Rahaman 참조).
생체활성 실리케이트 유리에 Al2O3의 첨가는 일반적으로 피하는데, 왜냐하면 Al2O3가 유리 표면 상에서 인회석-층의 체외 및 체내 형성을 억제하기 때문이다. Al2O3의 농도는 실리케이트-기반 생체활성 유리에서 3 wt% 미만이 되도록 조절된다 (Hench, L.L., Bioceramics, J Am Ceram Soc, 1998, 81: 1705-1728 참조).
Peddi, L., et al., J. Mater. Sci .: Mater. Med., 2008, vol. 19, No. 9, p. 3145는 티타늄 합금에 대한 생체활성 보레이트 유리 코팅을 언급한다.
US 2009-0208428은 Sr 및 SiO2를 포함하는 생체활성 유리를 언급하고, 여기서 Sr은 SrO로서 제공되며, SrO의 몰 당량 백분율 (mole equivalent percentage)은 0.2% 내지 45%이고, 생체활성 유리는 알루미늄이 없다.
"Bioactive glass compositions, their applications and respective preparation methods"이라는 명칭의 WO 2012-137158은 1 시간 만큼의 짧은 시간 동안 의사 체액 (SBF)에서 침지시 탄산 (carbonated) 수산화인회석의 빠른 침착 (deposition) 층을 촉진시킬 수 있는 생체활성 유리 및 유리-세라믹 조성물의 개발을 언급한다. 이러한 조성물은 불화물, 및 다양한 산화물 (또는 그들의 전구체 화합물), 예를 들어, Na2O - Ag2O - SrO - CaO - MgO - ZnO - P2O5- SiO2 - Bi2O3 - B2O3- CaF2 를 포함할 수 있고, 제어된 생분해 속도 및 살균력 (bactericidal activity)을 제공할 수 있는, 의도된 기능성에 따라 선택된 제조 루트 및 특정 조성물로, 용융물 루트에 의해 또는 졸-겔 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 개시는 생체활성 유리 조성물, 및 상기 조성물을 제조 및 사용하는 방법을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는:
생체활성 알루미노보레이트 (aluminoborate) 유리 조성물;
개별적으로 또는 조합하여 생체적합성 (biocompatibility)을 갖는 일 군의 알루미노보레이트 유리 조성물;
개별적으로 또는 조합하여 혈관형성 (angiogenesis)을 촉진하는 일 군의 알루미노보레이트 유리 조성물;
조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 예를 들어, 30 내지 60 mole% B2O3, 1 내지 30 mole% Al2O3, 1 내지 5 mole% P2O5, 3 내지 30 mole% Na2O, 및 10 내지 30 mole% CaO의 소스를 포함할 수 있는 알루미노보레이트 유리 조성물;
조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 예를 들어, 0.1 내지 15 mole% K2O, 0.1 내지 15 mole% MgO, 또는 이들의 조합의 소스를 더욱 포함할 수 있는 알루미노보레이트 유리 조성물;
치과용 또는 척추용 인공 기관 (prosthesis)과 같은, 상기 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물 중 적어도 하나를 포함하는 제품; 및
상기 개시된 조성물의 제조방법 및 사용방법;을 제공한다.
본 개시의 구체예들에서:
도 1a 및 1b는 의사 체액 (simulated body fluid, SBF)에서 침지 후에 비교 조성물 1 (100) (Al2O3-없음) 및 예시적인 조성물 4 (105)의 유리 분말로부터 유도 결합 플라즈마 질량 분석법 (ICP)에 의해 결정된 시간 의존적 이온 방출 (1a; 보레이트 및 알루미나 이온) (1b; Ca2 + 이온)을 나타낸다.
도 2는 의사 체액 (SBF) 용액에서 37 ℃에서 30 일 동안 침지되었을 때, 예시적인 개시된 조성물 3 및 4, 및 비교 조성물 1 (C-1)에 대한 시간에 따른 중량 감소 결과 (wt%)를 나타낸다.
도 3a 내지 3c는 SBF에 7 일 동안 침지 후 비교예 (3a) 및 본 발명의 조성물 (3b 및 3c)의 표면 형태 (morphology)에서의 변화를 실증하는 SEM 이미지를 나타낸다.
도 4a 및 4b는 비교예 (도 4a: 4a1, 4a2, 및 4a3) 및 본 발명 (도 4b: 4b1, 4b2, 및 4b3) 유리 디스크 상에서 배양된 생/사 세포 분석 (assay)으로부터 세포 형태 (morphology)의 광학 이미지를 나타낸다.
도 5는 비교 조성물 1 (500) 및 본 발명 조성물 3 (510)에서 배양 시간의 함수로서 생존가능한 세포 수 (viable cell count)의 막대 차트를 나타낸다. 도 6a 내지 6d는 비교 조성물 및 대표적인 개시된 조성물에 대한 혈관형성 (angiogenesis) 결과를 나타낸다.
본 개시의 다양한 구체예가 도면을 참조하여 상세하게 설명될 것이다. 다양한 구체예에 대한 언급은 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 본 발명은 여기 첨부된 청구항의 범위에 의해서 오직 제한된다. 또한, 본 명세서에서 설명된 임의의 실시예는 제한적이지 않고, 청구된 발명의 많은 가능한 구체예 중 일부를 단순히 설명한다.
구체예들에서, 상기 개시된 제조 및 사용 방법은 예를 들어 아래에서 논의되는 것을 포함하여, 하나 이상의 유리한 특징 또는 관점을 제공한다. 청구범위 중 어느 것에서 기재된 특징 또는 관점은 일반적으로 본 발명의 모든 면에 적용가능하다. 임의의 하나의 청구항에서 임의의 기재된 단일 또는 다중 특징 또는 관점은 임의의 다른 청구항 또는 청구항들에서 기재된 임의의 다른 특징 또는 관점과 조합되거나 또는 순열로 배치될 수 있다.
정의
"유리", "유리들" 또는 이와 유사한 용어는 유리 또는 유리-세라믹을 나타낼 수 있다.
"유리 제품" 또는 이와 유사한 용어는 전체적으로 또는 부분적으로 유리 또는 유리-세라믹으로 만들어진 임의의 물건을 나타낼 수 있다.
"생체적합성인 (biocompatible)", "생체적합성 (biocompatibility)" 또는 이와 유사한 용어는 살아있는 조직, 세포, 또는 살아있는 시스템 ("생체 (bio)-")과 공존할 수 있는 물질의 성질 또는 상태를 나타내며, 예를 들어, 독성 또는 유해성이 없고, 및 면역 거부 반응을 일으키지 않는다 ("-적합성 (compatible)").
"혈관형성 (angiogenesis)", "혈관형성의 (angiogenic)" 또는 이와 유사한 용어는, 예를 들어, 건강한 조직, 세포, 또는 기관, 또는 병든 조직, 세포, 또는 기관에서 혈관의 형성 및 분화 (differentiation)를 나타낸다.
"실질적으로 없는" 또는 이와 유사한 용어는 지시된 종 (예를 들어, SiO2, SrO, 또는 이들의 혼합물; Al2O3)이 완전히 존재하지 않거나, 또는 부수적인 또는 극미량의 양 이하로, 예를 들어, 10 내지 100 ppm의 미만으로 존재하는 것을 나타낸다.
"포함한다 (include)" 또는 이와 유사한 용어는 망라하는 것을 의미하나, 이에 제한되지 않으며, 즉, 포괄적이지만 배타적이지 않는 것을 의미한다.
본 개시의 구체예를 설명하는데 사용된, 조성물에서 성분의 양, 농도, 부피, 공정 온도, 공정 시간, 산출량, 유속, 압력, 점도, 및 이와 유사한 값, 및 이들의 범위, 또는 부품의 치수, 및 이와 유사한 값, 및 이들의 범위를 수식하는 "약"은, 예를 들어, 재료, 조성물, 합성물, 농축물, 구성 부품, 제조품, 또는 사용 제형 (use formulations)을 제조하기 위해 사용된 전형적인 측정 및 취급 과정을 통하여; 이들 과정에서 부주의한 실수를 통하여; 출발 물질 또는 본 방법을 수행하는데 사용된 원료의 제조, 소스, 또는 순도의 차이를 통하여; 및 유사한 조건에서 발생할 수 있는 숫자로 나타낸 양에서의 변화를 나타낸다. "약"이라는 용어는 또한 특정한 초기 농도 또는 혼합물을 갖는 조성물 또는 제형의 노화로 인하여 달라진 양, 및 특정한 초기 농도 또는 혼합물을 갖는 조성물 또는 제형을 혼합 또는 가공함에 인하여 달라진 양을 포함한다.
"선택적 (optional)" 또는 "선택적으로 (optionally)"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생할 수 없음을 의미하고, 및 상기 기재는 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
여기에 사용된 바와 같은, 단수 표현은, 달리 명시되지 않는 한, 적어도 하나, 또는 하나 이상을 의미한다.
통상의 기술자에게 잘 알려진 약어가 사용될 수 있다 (예를 들어, 시간 또는 시간들에 대하여 "h" 또는 "hrs", 그램(들)에 대하여 "g" 또는 "gm", 밀리리터에 대하여 "mL", 및 실온에 대하여 "rt", 나노미터에 대하여 "nm", 및 이와 유사한 약어).
성분, 원료, 첨가제, 치수, 조건, 시간, 및 이와 유사한 관점, 및 이의 범위에 대한 특정의 및 바람직한 값은 단지 예시를 위한 것이며; 이들은 다른 정의된 값 또는 정의된 범위 내의 다른 값을 제외하지는 않는다. 본 개시의 조성물 및 방법은 여기에 기재된 값들, 보다 구체적인 값들, 및 바람직한 값들 중 임의의 값 또는 값들의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 명시적 또는 암시적 중간 값들 및 범위들을 포함한다.
구체예들에서, 본 개시는 종래의 조성물과 비교하여 더 높은 Al2O3 함량을 갖는 생체활성 유리 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 실질적으로 SiO2가 없다.
구체예들에서, 본 개시는 생체적합성인 알루미노보레이트 유리 조성물을 제공한다. 수용액에 침지된 이들 조성물로부터의 붕소 방출은 공지된 조성물과 비교하여 실질적으로 감소된다. 감소된 보레이트 방출은 개선된 세포 생존능력을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는 일 군의 생체활성 알루미노보레이트 유리 조성물을 제공한다. 유리 조성물은 예를 들어, 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 30 내지 60 mole% B2O3, 1 내지 30 mole% Al2O3, 1 내지 5 mole% P2O5, 3 내지 30 mole% Na2O, 및 10 내지 30 mole% CaO을(로) 포함하거나, 이루어지거나, 또는 필수적으로 이루어진다.
구체예들에서, 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물은, 예를 들어, 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 0.1 내지 15 mole% K2O, 0.1 내지 15 mole% MgO, 또는 이의 조합을 선택적으로 더욱 포함할 수 있다.
개시된 보레이트-계 유리 조성물에서 Al2O3를 포함시키는 것은, 예를 들어, 대응하는 Al2O3-없는 보레이트-계 유리 조성물과 비교하여 10의 자리 한 자리수 (an order of magnitude) 만큼 용액 안으로 방출된 붕소의 양의 감소를 일으킨다.
구체예들에서, 본 개시는 생체적합성인 하나 이상의 생체활성 알루미노보레이트 유리 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는 개시된 조성물을 제조 및 사용하는 방법을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 예를 들어,
30 to 60 mol% B2O3,
1 to 30 mol% Al2O3,
1 to 5 mol% P2O5,
3 to 30 mol% Na2O, 및
10 to 30 mol% CaO를 포함하는 알루미노보레이트 유리 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 상기 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물은 예를 들어, 0.1 내지 15 mol% K2O, 0.1 내지 15 mol% MgO, 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 더욱 포함한다.
구체예들에서, 본 개시는 예를 들어 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여,
50 to 60 mol% B2O3,
2 to 20 mol% Al2O3,
1 to 3 mol% P2O5,
4 to 10 mol% Na2O,
6 to 10 mol% K2O,
6 to 10 mol% MgO, 및
20 to 30 mol% CaO일 수 있는 보다 바람직한 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 본 개시는 예를 들어, 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여,
50 to 60 mol% B2O3,
2 to 10 mol% Al2O3,
1 to 3 mol% P2O5,
4 to 10 mol% Na2O,
6 to 10 mol% K2O,
6 to 10 mol% MgO, 및
20 to 30 mol% CaO를 포함할 수 있는 훨씬 보다 바람직한 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 상기 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물은 예를 들어, 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여 10 내지 15 mol%의 Al2O3 함량을 포함할 수 있다.
구체예들에서, 상기 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물은 예를 들어, 2 to 10 mol%의 Al2O3 함량을 포함할 수 있다.
구체예들에서, 상기 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물은 SiO2, SrO, Li2O, Rb2O, Cs2O, 또는 이의 혼합물 중 적어도 하나가 실질적으로 없다.
구체예들에서, 상기 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물은 SrO가 실질적으로 없다.
구체예들에서, 상기 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물은 SiO2가 실질적으로 없다.
구체예들에서, 본 개시는 예를 들어:
상기 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물들 또는 이의 혼합물 중 적어도 하나; 및
적어도 하나의 생 세포주 (live cell line)를 포함하는 생체활성 조성물을 제공하며, 즉, 생체활성 조성물은 상기 유리 조성물 및 뼈 조직을 합성할 수 있는 골아 (osteoblast) 세포와 같은 적어도 하나의 세포 또는 세포들을 포함한다.
구체예들에서, 적어도 하나의 생 세포 또는 세포주는 예를 들어, 골아세포 (osteoblasts), 각질형성세포 (keratinocytes), 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC), 및 이와 유사한 세포 또는 조직, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
구체예들에서, 본 개시는 예를 들어, 임의의 붕소 측정 방법을 사용하여 보레이트 이온 또는 이와 유사한 붕소 종에 의해 측정되었을 때, 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출된 붕소의 양을 제한하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 예를 들어,
알루미노보레이트-함유 유리 조성물을 수용액과 접촉시키는 단계를 포함하며; 여기서 상기 알루미노보레이트-함유 유리 조성물은, 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여,
30 내지 60 mol% B2O3,
1 내지 30 mol% Al2O3,
1 내지 5 mol% P2O5,
3 내지 30 mol% Na2O, 및
10 to 30 mol% CaO의 소스를 포함한다.
구체예들에서, 알루미노보레이트-함유 유리 조성물은, 예를 들어, 보레이트-함유 유리 전구체 및 Al2O3 소스의 배치 (batch) 혼합물을 용융시켜 알루미노보레이트-함유 유리 조성물을 형성시킴으로써 제조될 수 있다.
구체예들에서, 상기 배치 혼합물은, 예를 들어: 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여.
30 to 60 mol% B2O3,
1 to 30 mol% Al2O3,
1 to 5 mol% P2O5,
3 to 30 mol% Na2O, 및
10 to 30 mol% CaO;의 소스를 포함할 수 있다.
구체예들에서, 상기 방법은, 예를 들어:
알루미노보레이트-함유 유리 조성물을 수용액과 접촉시키는 단계, 예를 들어, 침지시키거나 또는 덮는 단계; 및
시간에 따라 수용액에서 붕소 농도를 측정하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
구체예들에서, 배치 혼합물에서 Al2O3의 양은, 예를 들어, 2 내지 20 mol%일 수 있다.
구체예들에서, 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출된 붕소의 양은, 예를 들어, 첨가된 Al2O3가 없는 동일한 조성물과 비교하여 12 시간부터 10 일까지의 기간 동안 900 ppm부터 50 ppm까지 감소될 수 있다. 예시적인 붕소 방출 감소 또는 억제 실험에서, Al2O3 없는 대조군 조성물에 대하여, 24 시간에서 800 ppm 초과부터 100 ppm까지, 4 일에서 1500 ppm부터 150 ppm까지, 및 7일에서 1650 ppm부터 185 ppm까지 감소되거나 또는 억제되었다.
구체예들에서, 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출된 붕소의 속도 또는 키네틱스는 Al2O3 또는 알루미나의 유사한 소스의 적절한 양을 사용함으로써 제어될 수 있다. 최적의 붕소 방출 속도 또는 억제 속도는 표적화된 적용에 대해 의존할 수 있고, 실험적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 체외 (in vitro) 세포 배양의 경우, 유리 조성물에서 Al2O3의 양을 증가시킴으로써 달성될 수 있는 느린 붕소 방출 속도를 갖는 것이 바람직하다. 그러나, 산 민감성 치아 또는 온도 민감성 치아의 치료와 같은 체내 (in vivo) 적용의 경우, 유리 조성물에서 Al2O3의 양을 감소시킴으로써 빠른 붕소 방출 속도를 갖는 것이 바람직하며, 그리하여 붕소는 신속하게 방출되고, 뒤이어 수산화인회석이 치아 표면 또는 공동 (cavity) 상에 쌓이거나 (build up) 코팅을 형성한다.
개시된 알루미노보레이트-함유 유리 조성물 3 (105)로부터 수용액으로 방출된 붕소의 양은, 예를 들어, 첨가된 Al2O3가 없는 동일한 조성물과 비교하여, 0.5 내지 10 일의 시간에 걸쳐 117 ppm 내지 185 ppm일 수 있다. 비교 조성물 1 (C-1)(100)은 1 내지 7 일의 시간에 걸쳐 841 내지 1650 ppm과 같은 500 ppm 내지 1800 ppm의 방출된 붕소 농도를 가졌다 (도 1a 및 1b 참조). 구체예들에서, 수용액은, 예를 들어, 35 to 40 ℃의 온도에서의 의사 체액 (SBF), 또는 세포 배양 배지일 수 있다.
구체예들에서, 본 개시는: 상기 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물을 적합한 액체 배지와 접촉시켜 생체활성 조성물을 생성시키는 단계를 포함하는, 세포 증식의 방법을 제공한다
구체예들에서, 세포 증식의 방법은 생체활성 조성물을, 예를 들어, 적어도 하나의 세포, 세포주, 세포의 혼합물, 또는 세포주의 혼합물과 접촉시키는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
구체예들에서, 본 개시는: 적어도 하나의 상기 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물을 포함하는 기판을 적합한 액체 배지와 적어도 하나의 세포의 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함하는, 기판 상에서 세포를 증식하는 방법을 제공한다.
구체예들에서, 상기 접촉시키는 단계는, 예를 들어, 0.1 내지 10 배 만큼 기판의 표면 상에서 적어도 하나의 세포의 증식을 생산할 수 있다. 예시적인 실증에서, 4 일부터 7 일까지, 세포 수는, 세포 증식 수가 0으로 남아있는 비교 조성물 1과 비교하여, 조성물 3 상에서 10의 자리 한자리수 (an order of magnitude) 만큼 증가하였다.
구체예들에서, 접촉시키는 단계는, 예를 들어, 적합한 액체 배지에서, 기판 상에서, 또는 이의 조합에서, 적어도 하나의 세포의 증식을 생산한다.
구체예들에서, 상기 적합한 액체 배지는, 예를 들어, 의사 체액 조성물을 포함할 수 있다.
구체예들에서, 상기 적어도 하나의 세포는, 예를 들어, 뼈 세포일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.
구체예들에서, 상기 증식시키는 방법에서 접촉시키는 단계는, SBF 침지 후에, 실험 유리 디스크와 같은 기판의 표면 상에, 예를 들어, 인회석 또는 수산화인회석 (HA) 화합물을 생산할 수 있다.
구체예들에서, 기판의 표면 상에 생산된 수산화인회석 (HA) 화합물은 존재하는 뼈 조직에 기판의 체내 또는 체외 결합을 자극할 수 있다.
구체예들에서, 적합한 액체 배지는, 예를 들어, 의사 체액 (SBF) 조성물을 포함할 수 있다 (예를 들어, T. Kokubo, et al., "How useful is SBF in predicting in vivo bone bioactivity ?", Biomaterials, 27[15] 2907-15 (2006), 특히 부록 A. 의사 체액 (SBF) 제조하는 레시피 및 인회석-형성 능력 테스트의 절차, 참조).
구체예들에서, 상기 개시된 생체활성 조성물은 뼈 및 치아에 결합하고, 연조직 (soft tissue)에 심지어 결합할 수 있는, 생물학적으로 활성인 인회석 층 (즉, 뼈 및 치아의 미네랄 상)을 현위치에서 (in-situ)에서 형성할 수 있다. 생체활성 조성물의 적용은, 예를 들어, 모노리식 제품, 합성물 (composites), 섬유, 파워 (powers), 디스크 (discs), 비드 (beads), 필름, 코팅, 또는 유사한 형태를, 예를 들어, 하중-견디는 뼈의 회복, 치아 재생, 치아 과민증의 치료, 인공 척추뼈, 가시돌기 스페이서 (spinous spacers), 추간 스페이서 (intervertebral spacers), 장골 스페이서 (iliac spacers), 그래뉼 충전제 ( granular fillers), 스캐폴드 (scaffolds), 중이 임플란트 (middle-ear implant) 에서 및 다른 유형의 작은-뼈 교체, 상처 치유, 및 유사 적용에서 사용하기 위해 포함할 수 있다. 상기 개시된 생체활성 조성물은, 예를 들어, 골아세포, 각질형성세포, 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC), 및 이와 유사한 생체적합체들 (biocompatibilities)과 생체적합성이다.
구체예들에서, 본 개시는 적어도 하나의 상기 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물을 포함하는 제품을 제공하며, 여기서 상기 제품은 생체적합성, 혈관형성, 또는 이의 조합 중 적어도 하나이다.
개시된 조성물은, 세포에 독성 또는 반응성 없이 세포 성장 및 증식을 지원할 수 있음을 나타내는 "생체적합성 (biocompatible)"이고, 및 개시된 조성물이 체내 (in vivo) 뼈 결합을 지원할 수 있는 수산화인회석 (HA)-유사 물질로 전환될 수 있음을 나타내는 "생물학적으로 활성" (즉, 생체활성)이다.
구체예들에서, 개시된 조성물 및 이의 방법은 예를 들어 다음을 포함하는 여러 관점에서 장점이 있다:
출원인은 보레이트 유리 조성물에 Al2O3의 첨가하면 결과적으로 생성된 생체활성 유리 조성물의 생체적합성을 개선시킨다는 것을 예기치 않게 발견하였고;
개시된 Al2O3 보레이트 유리 조성물은, 조성물이 용액에 침지되었을 때 비슷한 Al2O3 없는 조성물과 비교하여, 실질적으로 감소된 붕소 방출 속도를 가지며; 및
개시된 Al2O3 보레이트 유리 조성물은, 동등하지만 Al2O3-없는 보레이트 유리 조성물과 비교하여, 실질적으로 감소될 수 있는 용액에서의 용해 또는 분해 속도를 갖는다.
구체예들에서, 본개시는 우수한 생체적합성을 갖는 알루미노보레이트 유리 조성물을 제공한다. 개시된 유리 조성물은, 예를 들어, 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 30 내지 60 mole% B2O3, 1 내지 30 mole% Al2O3, 1 내지 5 mole% P2O5, 3 내지 30 mole% Na2O, 및 10 내지 30 mole% CaO의 소스를 포함한다. 보다 바람직한 조성 범위는, 예를 들어, 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여, 50 내지 60 mol% B2O3, 2 내지 20 mol% Al2O3, 1 내지 3 mol% P2O5, 4 내지 10 mol% Na2O, 6 내지 10 mol% K2O, 6 내지 10 mol% MgO, 및 20 내지 30 mol% CaO일 수 있다. 실시예 조성물은 표 1에서 열거된다.
표 1은 개시된 조성물의 실시예를 나타낸다. 어닐링점 및 변형점은 빔 벤딩 점도법 (beam bending viscometry)에 의해 결정되었다. 열 팽창 계수 (CTE)는 주변 또는 실온 (예를 들어, 25 ℃) 및 300 ℃ 사이의 평균 값이다.
표 1. 예시적인 개시된 조성물 및 성질
산화물
(mol%)		 비교 11. 2 3 4 5 6 비교 71. 8 9
B2O3 54.6 54.6 54.6 42.6 38.6 34.6 46.1 46.1 46.1
Al2O3 0 4 8 12 16 20 0 4 8
P2O5 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 2.6 2.6 2.6
Na2O 6 6 6 6 6 6 24.4 24.4 24.4
K2O 7.9 7.9 7.9 7.9 7.9 7.9 0 0 0
MgO 7.7 7.7 7.7 7.7 7.7 7.7 0 0 0
CaO 22.1 22.1 22.1 22.1 22.1 22.1 26.9 26.9 26.9
성질
CTE
(x10-7/℃)		 102 103 100 - - - - 129 123
변형점
(℃)		 463 462 457 - - - - 422 420
어닐링점 (℃) 494 493 488 - - - - 449 449
1. 비교 = 비교 실시예 (C-#).
비교예 7은 종래 기술 조성물이다 (Huang, et al., "Kinetics and mechanisms of the conversion of silicate (45S5), borate and borosilicate glasses to hydroxyapatite in dilute phosphate solutions", J Mater Sci Mater Med 2006, 17: 583-596 참조).
개시된 유리 조성물은 전형적으로 상기 소스 성분들을, 예를 들어, 1300 ℃ 미만의 온도에서, 및 어떤 구체예들에서는 1200 ℃ 미만의 온도에서, 용융시켜 제조될 수 있으며, 비교적 작은 상업용 유리 용융 탱크에서 용융시키는 것이 가능하다.
구체예들에서, 보레이트 유리 조성물에 Al2O3의 첨가는 거의 10의 1 제곱 (order of magnitude) 만큼 용액으로의 붕소 이온의 방출을 낮추거나 또는 억제시킬 수 있다. 유사하게, 보레이트 유리 조성물에 Al2O3의 첨가는 Ca 이온의 방출이 감소되게 할 수 있으나, 단지 약 절반 만큼만 감소되게 할 수 있다 (도 1). 용액 안으로 방출된 붕소의 높은 양은 종종 세포 독성을 결과하기 때문에, 용액에서 붕소의 감소된 양은 세포 생존력에 중요하고, 한편, Ca 이온이 세포 부착 (attachment)에 중요하기 때문에, Ca 이온의 방출은 유리의 생체활성을 개선시킨다고 보고된다 (Hench, L.L., et al., Third-generation biomedical materials. Science, 2002, 295:1014-1017, 참조). 더욱이, 개시된 Al2O3-함유 유리의 중량 감소의 속도는 Al2O3-없는 보레이트 유리보다 훨씬 느리거나 또는 낮으며 (도 2). 제어가능한 분해가 조성의 변경을 통해, 특히 Al2O3의 양을 제어하거나 또는 조정함으로써 달성될 수 있음을 시사한다.
도 2는 예시적인 개시된 조성물 3 및 4, 및 비교 조성물 1에 대하여, 의사 체액 (SBF) 용액에 37℃에서 30 일 동안 침지되었을 때, 시간에 따른 중량 감소 결과 (중량%)를 나타낸다. SBF 침지의 1 일 후, 비교 조성물 1 (C-1) 및 예시적인 조성물 3 ("3") 및 4 ("4")는 각각 3 wt%, 0.7%, 및 0.2%의 중량 감소를 가졌고; SBF 침지의 1 주일 후, 비교 조성물 1 (C-1) 및 예시적인 조성물 3 ("3") 및 4 ("4")는 각각 7.5 wt%, 2.4%, 및 0.5%의 중량 감소를 가졌으며; 및 SBF 침지의 1 개월 후, 비교 조성물 1 (C-1) 및 예시적인 조서물 3 ("3") 및 4 ("4")는 각각 18.9 wt%, 3.2%, 및 0.8%의 중량 감소를 가졌다. 도 2 결과는 비교예 알루미나-없는 조성물에서 알루미나의 포함은, SBF 용액에 침지될 때, 감소된 중량 감소를 갖는, 상기 개시된 알루미나 함유 조성물을 결과한다는 것을 실증한다. 상기 개시된 알루미나 함유 조성물은 대응하는 알루미나-없는 보레이트 유리 조성물보다 용해 또는 용액 분해 (solution degradation)에 대하여 더 좋은 내구성을 갖는다.
상기 개시된 Al2O3-함유 유리에서 더 느리거나 또는 더 낮은 분해 (degradation) 속도가 SEM을 사용하여 관찰된 표면 형태에 의해 또한 확인되었다 (도 3). 미세 결정으로 이루어진 거친 표면이 Al2O3-없는 보레이트 유리에서 관찰되었지만, 상기 개시된 Al2O3-함유 유리 보레이트 유리에서는 관찰되지 않았다.
도 3a 내지 3c는 SBF에서 7 일 동안 침지 후, 비교 조성물 1 (3a) (30 미크론 스케일에서 0 mol% Al2O3); 본 발명 조성물 2 (3b) (2 미크론 스케일에서 4 mol% Al2O3), 및 본 발명 조성물 3 (3c) (1 미크론 스케일에서 8 mol% Al2O3)의 표면 형태에서의 변화를 실증하는 SEM 이미지를 나타낸다.
도 4a 및 4b는 유리 디스크 상에서 배양된 생/사 세포 분석으로부터 세포 형태의 광학 이미지를 나타낸다. 세포 배양은 24-웰 배양 플레이트에서 비교 조성물 1 (1일에서 4a1; 4일에서 4a2; 및 7일에서 4a3); 및 조성물 3 (1일에서 4b1; 4일에서 4b2; 및 7일에서 4b3)로부터 만들어진 생체활성 유리 디스크 (12.5 mm 직경 x 2.0 mm 두께) 상에서 완수되었다. 타원 또는 원과 같이, 음영이 없고 윤곽이 있는 개방된 형태는 생존가능한 생 세포를 나타내고, 검은 스팟, 점 또는 검은 원과 같은 음영된 형태는 사 세포를 나타낸다. 상기 개시된 조성물 3은 7 일 후에 현저한 생 세포 및 최소의 사 세포를 나타낸다.
도 5는 비교 조성물 1 (500) 및 본 발명 조성물 3 (510)에서 배양 시간의 함수로서 생존가능한 세포 수의 막대 차트를 나타낸다. 세포 배양은 24-웰 배양 플레이트 (24-well culture plate) 내의 생체활성 유리 디스크 (12.5 mm 직경 x 2.0 mm 두께) 상에서 완수되었다.
구체예들에서, 개선된 생체적합성은 개시된 알루미노보레이트 유리에서 실증되었다. 실질적으로 더 많은 수의 생존가능한 세포가 비교예 Al2O3-없는 보레이트 유리보다 본 발명 알루미노보레이트 유리에서 보였다 (도 4). 4 일 후, 비교예 Al2O3-없는 보레이트 유리 (500) 상에 생존가능한 세포가 없었다. 또한, 세포 개수는 7일을 통하여 개시된 알루미노보레이트 조성물 (510)에서 계속 증가하였다 (도 5). 이론에 의해 제한되지는 않지만, 개시된 알루미노보레이트 유리 조성물에 대하여 실증된 우수한 생체적합성은 도 1에서 관찰된 바와 같이 붕소 이온 방출 속도를 낮추거나 느리게하는 알루미나 소스에 기인한 것으로 믿어진다.
구체예들에서, 개시된 유리는 다양한 적합한 기술에 의하여, 예를 들어, 분말, 단 섬유 (short fibers), 비드, 시트, 3-D 스캐폴드, 및 유사한 형태 인자들로 가공될 수 있다. 유리 분말은, 예를 들어, 유리 프릿의 제트 (jet) 밀링 또는 볼 밀링에 의해 일반적으로 제조될 수 있다. 단 섬유는, 예를 들어, 용융 방적 또는 전기 방적에 의해 만들어질 수 있다. 비드 (beads)는 수직 가열로를 통해 유리 입자를 흐르게 하여 생산될 수 있다. 시트는, 예를 들어, 얇은 롤링, 플로트, 또는 융합-인발 공정을 사용하여 만들어질 수 있다. 스캐폴드는, 예를 들어, 쾌속 프로토타이핑 (rapid prototyping), 중합체 발포 복제, 입자 소결, 및 유사한 방법을 사용하여 만들어질 수 있다. 바람직한 형태 인자 (form factors)의 유리는 세포 성장, 연질 및 경질 조직 재생, 유전자 발현 또는 혈관 형성의 자극, 및 유사한 적용을 지원하기 위한 방법에서 사용될 수 있다.
구체예들에서, 개시된 조성물은 조성물의 생체적합성 및 분해에 영향을 줄 수 있다. 구체예들에서, 개시된 조성물에서, B2O3는 주된 (primary) 유리-형성 산화물로서 역할을 한다. 보레이트 유리는 실리케이트 유리보도 훨씬 내구성이 낮아서, 빠른 분해에 매력적이다. 그러나, 분해에 의해 발생된 독성 및 분해 속도의 제어는 큰 도전으로 남아 있다.
구체예들에서, P2O5는 또한 네트워크 형성자로 (network former)서 역할을 할 수 있다. 또한, 생체활성 유리의 표면으로 포스페이트 이온의 해방은 인회석의 형성에 기여할 수 있다. 바이오유리에 의한 포스페이트 이온의 제공은 인회석 형성의 속도 및 뼈 조직의 결합 능력을 증가시킬 수 있다. 또한, P2O5는 유리의 용융 점도를 증가시킬 수 있으며, 이는 결국 작동 온도의 범위를 확장시키고, 개시된 유리의 형성 및 제조에 유리하다.
구체예들에서, Al2O3는 개시된 유리에서 유리 형성자 (former)로서 또한 역할을 할 수 있다. Al2O3는 일반적으로 용융물의 점도를 증가시키고, 알칼리류 또는 알칼리토류에 비하여 Al2O3의 증가는 일반적으로 개선된 내구성을 결과한다. 알루미늄 이온의 구조적 역할을 유리 조성물에 의존한다. 그러나, Al2O3는 실리케이트-계 생체활성 유리들에서 일반적으로 존재하지 않으며, 왜냐하면, 그것은 실질적으로 그들의 생체적합성을 감소시키기 때문이다.
구체예들에서, 알칼리 산화물 (Na2O, 및 K2O)은 낮은 용융 온도 및 낮은 액상선 온도를 달성하는데 보조물로서 역할을 할 수 있다. 추가적으로, 알칼리 산화물의 첨가는 생체활성 (bioactivity)을 개선시킨다고 보고되고 있다 (상기 Hench, L.L., Bioceramics, 참조).
구체예들에서, 2가 양이온 산화물 (예를 들어, 알칼리 토금속 산화물; MgO 및 CaO)은 또한 유리의 용융 거동 및 생체활성을 개선시키는데 사용될 수 있다. 특히, CaO는 P2O5와 반응하여 의사 체액 (SBF) 또는 체내 (in vivo)에 침지될 때 인회석을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 유리의 표면으로부터 Ca2 + 이온의 방출은 인산 칼슘 (calcium phosphate)이 풍부한 층의 형성에 기여한다.
실시예
하기 실시예는 상기 일반적인 절차에 따른 개시된 조성물 및 방법의 제조, 사용, 및 분석을 실증한다.
실시예 1
실시예 조성물 2 내지 6의 제조
표 1에 기재된 실시예 조성물 2 내지 6, 및 그들의 각각의 소스 (source) 배치 (batch) 조성물은 표시된 양으로, 붕산, 알루미나, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 석회석, 마그네시아 및 인산 칼슘을 포함하여, 개별적으로 조합되고 전기 가열로에서 용융되었다. 용융하기 전에, 배치 소스 물질들은 Turbula® 믹서를 사용하여 플라스틱 용기에서 격력하게 혼합되었다. 그 다음에, 그것들은 약 650 cc의 내부 부피를 갖는 백금 도가니로 옮겨졌다. 그 다음에, 도가니는 어닐링 가열로에 넣어지고, 배치를 250℃에서 24 시간 동안 소성하였다. 소성된 배치는 1200℃에서 6 시간 동안 용융되었고, 그 다음에, 유리 용융물은 강철 판에 부어졌으며, 500℃에서 어닐링되었다.
실시예 2
비교 실시예 조성물 1 및 7
소스 성분이 Al2O3를 배제하고, K2O 및 MgO를 포함시킨 것을 제외하고는 실시예 1이 반복되어, 표 1에서 명시된 비교예 1 및 비교예 7 샘플을 각각 제조하였다.
실시예 3
실시예 조성물 8 내지 9의 제조
소스 성분이 K2O 및 MgO를 배제하한 것을 제외하고는 실시예 1이 반복되어, 실시예 8 내지 9의 샘플을 제조하였다.
실시예 4
SBF에서 체외 (In vitro) 침지
유리 분해 (degradation)에 대한 유리 조성물의 영향이 실시예 유리의 이온 방출 및 중량 감소를 측정하여 연구되었다. 유리 디스크 (12.5 mm 직경 Х 2 mm 두께)는 본 발명 또는 비교예 유리 조성물의 용융된 유리 패티로부터의 디스크를 코어 드릴링하고, 그 다음에 CeO2 페이스트를 사용하여 디스크를 폴리싱하여 제조되었다. 유리 디스크는 37℃에서 폴리에틸렌 병에 담긴 의사 체액 (SBF)에 침지되고, 유리 대 SBF 중량비는 1 : 100으로 유지되었다. 1, 4, 및 7 일 동안 담근 후, 소량의 SBF (5 mL)가 병으로부터 꺼내지고, 용액 내의 이온이 유도 결합 플라즈마 (ICP)를 사용하여 측정되었다. 유리의 질량은 SBF 침지 전 및 후에 측정되어, SBF와의 접촉으로 인한 중량 감소를 결정하였다. SBF에 담가진 실시예 유리 디스크의 표면 형태는 주사 전자 현미경 (SEM)에 의해 검사되었다. 디스크는 표면 전하 (charging)를 감소시키기 위하여 검사 전에 탄소로 코팅되었다 (SBF를 위한 제조법에 대한, 상기 T. Kokubo 참조)
실시예 5
유리 디스크 상에서 세포 배양
12.5 mm의 직경 및 2.0 mm의 두께를 갖는 실시예 유리 디스크 (2개로 (in duplicate))는 조직 배양 처리된 마이크로플레이트의 웰 안으로 개별적으로 놓여졌다. 개별 마이크로플레이트에 대하여, 유리 디스크가 없는 두개의 웰이 대조구로서 포함되었다. (ATCC로 부터의) Saos-2 세포, 인간 골아-유사 세포가 각각의 실시예 유리 디스크 안으로 시딩 (seed)되었고, 20,000/2 mL/well의 밀도로 제어되었다. Saos-2 세포 배양 배지는 15% 소태아혈청 (fetal bovine serum)을 함유하는 McCoy's 5a Medium Modified로 구성된다. 세포는 칼세인 AM 및 에티듐 호모다이머-1 형광 염료를 사용하여 생/사 염색 (staining) 전에 1 일, 4 일, 및 7 일 동안 37 ℃에서 배양되었다. 배지는 1일에서, 그 다음에는 격일로 후속적으로 교체 (change)되었다. 이미지가 형광 현미경으로 얻어졌다. 세포 수는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 세어졌다. 현저히 더 좋은 생체적합성이 Al2O3-함유 보레이트 유리에서 관찰되었다 (도 4 참조).
실시예 6
수산화인회석 (Hydroxyapatite) 형성의 억제
테스트 기판으로서 위에서 언급된 디스크를 사용하여 1 주일의 SBF 침지 연구는 개시된 조성물에서 4 mol% Al2O3의 포함이 0 mol% Al2O3를 갖는 유사한 조성물과 비교하여 기판의 표면 상에서 인회석 형성의 상대적인 감소 또는 억제를 야기한다고 나타냈다. 8 mol% Al2O3의 포함은 기판의 표면 상에서 인회석 형성을 완전히 억제시켰다.
실시예 7
혈관형성 활성
각각의 개시된 본 발명의 조성물은 혈관형성 능력에 대하여 시험되었다. 24 웰 조직 배양 처리된 (tissue culture treated, TCT) 마이크로플레이트, 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC-2), Matrigel®, 및 칼세인 AM 형광 염료는 Corning®, Inc로부터 얻고, EBMTM Basal Medium and EGMTM-2 SingleQuotsTM Kit는 Lonza로부터 얻었다.
혈관형성 평가에 대한 절차는 다음과 같다. 12.5 mm의 직경 및 2.0 mm의 두께를 갖는 실시예 유리 디스크 (2개로 (in duplicate))는 조직 배양 처리된 마이크로플레이트의 웰 안으로 개별적으로 놓여졌다. 개별 마이크로플레이트에 대하여, 두개의 대조구가 포함되었다: 두개의 웰에서 젤라틴-코팅된 커버슬립이 놓여졌고, 두개의 웰에는 유리 디스크 또는 젤라틴-코팅된 커버슬립이 없다. TCT 마이크로플레이트는 얼음 위에서 (0 ℃)에서 유지되었고, 400 마이크로리터의 Matrigel®이 각각의 웰에 첨가되었다. 그 다음에, TCT 마이크로플레이트는 37 ℃에서 60 분 동안 배양되었고, 그 다음에, HUVEC-2 세포가 약 1.2Х108/2 mL/well의 세포 밀도로 각각의 웰에서 Matrigel®의 상부 상에서 시딩 (seed)되었다. HUVEC-2 배양 배지는 아스코르브산, 히드로코르티손, 인간 표피 성장 인자 (hEGF), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 인슐린-유사 성장 인자-1 (IGF-1), 인간 섬유아세포 성장 인자-베타 (hFGF-β), 헤파린, 및 2% 소태아혈청을 함유하는 Lonza EBMTM 기본 배지로 구성되었다. 혈관형성 분석 (assay) 마이크로플레이트는 37 ℃에서 16 내지 18 시간 동안 5% CO2 습윤 분위기에서 배양되었다. 이미지는 형광 현미경을 사용하여 얻었다. 튜브 형성은 Corning® Calcein AM 형광 염료로 라벨을 붙인 후 루프 수를 세어서 측정되었다. 개시된 보레이트-계 유리 조성물 안으로 Al2O3의 혼입은 인회석 형성을 억제하였다. 개시된 보레이트-계 유리 조성물 안으로 8 mol% Al2O3의 포함은 혈관형성을 증가시켰다.
도 6a 내지 6d는: TCT 플라스틱 표면 (도 6a), 및 비교 조성물 1의 유리 디스크 (12.5 mm 직경 x 2.0 mm 두께) (도 6b), 본 발명 조성물 3 (도 6c), 및 본 발명 조성물 4 (도 6d) 상에 있는 마트리겔 (Matrigel)에 대한 비교 조성물 및 개시된 조성물에 대한 혈관형성 결과를 나타낸다. TCT 플라스틱 표면 (89 튜브 루프)과 비교하여, 비교 조성물 1 (C-1)(Al 없음)은 감소된 혈관형성을 가졌다 (53 튜브 루프). 본 발명 조성물 3 및 4는 증가된 혈관형성을 가졌다 (각각 109 및 99 튜브 루프). 비교 조성물 1과 비교하여, 본 발명 조성물 3 및 4는 각각 2.1 배 및 1.9 배 더 높은 혈관형성을 가졌고, 이는 제어된 이온성 방출이 생체활성 유리 조성물에 대한 혈관형성 반응에서 중요한 인자가 될 수 있다는 것을 나타내거나 시사한다.
본 개시는 다양한 특정 구체예 및 기술을 참조하여 설명되었다. 그러나, 많은 변형 및 변경이 본 개시의 범위 내에서 존재하면서 가능하다는 것을 이해해야 한다.

Claims (20)

  1. 알루미노보레이트 유리 조성물이며,
    조성물의 100 mol% 전체에 기초하여
    30 내지 60 %의 B2O3,
    1 내지 30 %의 Al2O3,
    1 내지 5 %의 P2O5 ,
    3 내지 30 %의 Na2O, 및
    10 to 30 % CaO를 포함하는 알루미노보레이트 유리 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    0.1 내지 15 mol%의 K2O, 0.1 내지 15 mol%의 MgO, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 더욱 포함하는 알루미노보레이트 유리 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    Al2O3 함량은 10 내지 15 mol%인 알루미노보레이트 유리 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    Al2O3 함량은 2 내지 10 mol%인 알루미노보레이트 유리 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 SiO2, SrO, 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나가 실질적으로 없는 알루미노보레이트 유리 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 알루미노보레이트 유리 조성물; 및
    적어도 하나의 생 세포 (live cell)를 포함하는 생체활성 (bioactive) 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 적어도 하나의 생 세포는 골아 세포 (osteoblast), 각질 형성 세포 (keratinocyte), 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 생체활성 조성물.
  8. 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출되는 붕소의 속도를 제어하는 방법이며:
    알루미노보레이트-함유 유리 조성물을 수용액과 접촉시키는 단계를 포함하고; 여기서 상기 알루미노보레이트-함유 유리 조성물은 상기 조성물의 100 mol% 전체에 기초하여:
    30 내지 60 %의 B2O3,
    1 내지 30 %의 Al2O3,
    1 내지 5 %의 P2O5 ,
    3 내지 30 %의 Na2O, 및
    10 내지 30의 % CaO의 소스를 포함하고, 여기서 Al2O3의 함량은 수용액 안으로 방출되는 붕소의 양 또는 상기 조성물의 붕소 방출 키네틱스를 제어하는 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출된 붕소의 키네틱스를 제어하는 방법.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 알루미노보레이트-함유 유리 조성물에서, 6 내지 10 mol%의 K2O, 6 내지 10 mol%의 MgO, 또는 이의 조합을 포함하는 단계를 더욱 포함하는 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출되는 붕소의 속도를 제어하는 방법.
  10. 청구항 8 또는 9에 있어서,
    상기 수용액에서 시간에 따라 붕소 농도를 측정하는 단계를 더욱 포함하는 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출되는 붕소의 속도를 제어하는 방법.
  11. 청구항 8 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알루미노보레이트-함유 유리 조성물에서 Al2O3의 양은 2 내지 20 mol%인 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출되는 붕소의 속도를 제어하는 방법.
  12. 청구항 8 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출되는 붕소의 양은, 동일한 조성물이 Al2O3가 없는 것을 제외하고는 상기 동일한 조성물과 비교하여, 12 시간 내지 10 일의 기간에 걸쳐 900 ppm 내지 50 ppm으로 감소되는 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출되는 붕소의 속도를 제어하는 방법.
  13. 청구항 9에 있어서,
    상기 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출되는 붕소의 양은, Al2O3가 없는 것을 제외한 동일한 조성물이 0.1 내지 8 일의 시간의 걸쳐 500 ppm 내지 1800 ppm의 방출된 붕소의 농도를 갖는 것과 비교하여, 0.5 내지 10 일의 시간에 걸쳐 10 ppm 내지 100 ppm인, 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출되는 붕소의 속도를 제어하는 방법.
  14. 청구항 8 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용액은 35 내지 40℃의 온도에서의 의사 체액 (SBF)인 알루미노보레이트-함유 유리 조성물로부터 수용액으로 방출되는 붕소의 속도를 제어하는 방법.
  15. 기판 상에서 세포를 증식시키는 방법이며:
    청구항 1의 알루미노보레이트 유리 조성물을 포함하는 기판 (substrate)을 적어도 하나의 세포의 존재에서 적합한 액체 배지 (medium)와 접촉시키는 단계를 포함하는 기판 상에서 세포를 증식시키는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 접촉시키는 단계는, 알루미나가 없는 조성물에서의 증식과 비교하여, 0.1 내지 10 배 만큼 기판의 표면 상에서 상기 적어도 하나의 세포의 증식을 생성시키는, 기판 상에서 세포를 증식시키는 방법.
  17. 청구항 15에 있어서,
    상기 접촉시키는 단계는 상기 적합한 액체 배지에서, 기판 상에서, 또는 둘 다에서, 상기 적어도 하나의 세포의 증식을 생성시키는 기판 상에서 세포를 증식시키는 방법.
  18. 청구항 15 또는 16에 있어서,
    상기 적합한 액체 배지는 의사 체액 조성물을 포함하고, 상기 적어도 하나의 세포는 뼈 세포인 기판 상에서 세포를 증식시키는 방법.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 접촉시키는 단계는 뼈에 체외 (in vitro) 또는 체내 (in vivo ) 결합을 자극하는 기판의 표면 상에서 수산화인회석 (hydroxyapatite, HA) 화합물을 생성시키는 기판 상에서 세포를 증식시키는 방법.
  20. 제품으로서, 청구항 1의 알루미노보레이트 유리 조성물을 포함하고, 여기서 상기 제품은 생체적합성 (biocompatible), 혈관형성 (angiogenic), 또는 이의 조합 중 적어도 하나인 제품.
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