KR20180098671A

KR20180098671A - 다가 및 다중특이적 ox40-결합 융합 단백질

Info

Publication number: KR20180098671A
Application number: KR1020187022337A
Authority: KR
Inventors: 브렌단 피 에켈만; 존 씨 티머; 첼시 하타; 카일 에스 존스; 아브라힘 후세인; 아미르 에스 라자이; 브라이언 벡클런드; 라자이 판디트; 마이크 카플란; 루카스 라손; 퀸 데브루
Original assignee: 인히브릭스, 인크.
Priority date: 2016-01-11
Filing date: 2017-01-11
Publication date: 2018-09-04
Also published as: RU2022106508A; AU2024200551A1; IL260531B1; US11117972B2; EP3402507A2; RU2018128629A3; AU2017207318A1; US20220106397A1; WO2017123673A2; US20170198051A1; BR112018013911A2; IL260531B2; IL298686A; CN108883153A; JP2019504062A; MX2018008310A; IL260531A; EP3402507A4; MX2024004017A; NZ743731A

Abstract

본 발명은 일반적으로 TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF)의 구성원인, OX40에 특이적으로 관여하는 분자에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 적어도 OX40에 결합하는 다가 및 다중특이적 분자에 관한 것이다.

Description

다가 및 다중특이적 OX40-결합 융합 단백질

관련 출원

본 출원은 2016년 1월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/277,027호의 이익을 주장하며; 이것 각각의 내용은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.

기술분야

종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리는 몇몇 구조적으로 관련된 세포 표면 수용체로 이루어진다. 다량체 리간드에 의한 활성화는 이들 수용체 중 다수의 일반적인 특징이다. TNFRSF 중 다수의 구성원은, 적절하게 활성화되는 경우, 많은 병리학에서 치료적 유용성을 갖는다. 이러한 수용체 패밀리의 효능작용(agonism)은 보통 고차원 클러스터링을 요구하며, 종래의 2가 항체는 이를 위해서는 이상적이지 않다. 따라서, TNFRSF의 보다 강력한 효능제(agonist) 분자에 대한 치료적 요구가 존재한다.

본 개시내용은 적어도 OX40(종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 구성원 4(TNFRSF4) 및/또는 CD134))에 결합하는 다가 및 다중특이적 TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 결합 융합 폴리펩타이드를 제공한다. 용어 "OX40"의 사용은 이의 임의의 변화, 예컨대, 비제한적인 예의 방식으로, OX40을 포괄하도록 의도되고, 모든 변화는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 적어도 OX40에 결합하는 이들 분자는 본 명세서에서 "OX40-표적화 분자" 또는 "OX40-표적화 융합체" 또는 "OX40-표적화 단백질" 또는 "OX40-표적화 융합 폴리펩타이드" 또는 "OX40-표적화 융합 단백질"이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, OX40-표적화 분자는 다가 분자, 예를 들어, 다가 OX40-표적화 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, OX40-표적화 분자는 다중특이적 분자, 예를 들어, 다중특이적 OX40-표적화 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, OX40-표적화 분자는 다가 및 다중특이적 분자, 예를 들어, 다가 및 다중특이적 OX40-표적화 융합 단백질이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "융합 단백질" 또는 "융합 폴리펩타이드" 또는 "OX40-표적화 융합 단백질" 또는 "OX40-표적화 융합 폴리펩타이드"는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한, 다가 융합 단백질, 다중특이적 융합 단백질 또는 다가 및 다중특이적 융합 단백질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 본 개시내용의 임의의 융합 단백질 실시형태를 지칭한다.

본 개시내용은 PD-L1, CD274, B7 동족체 1 및/또는 B7-H1이라고도 공지된, 적어도 예정 사멸 리간드 1(programmed death ligand 1: PDL1)에 결합하는 다가 및 다중특이적 융합 폴리펩타이드를 제공한다. 용어 "PDL1"의 사용은 이의 임의의 변화, 예컨대, 비제한적인 예의 방식으로, PD-L1 및/또는 PDL-1를 포괄하도록 의도되고, 모든 변화는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 적어도 PDL1에 결합하는 이들 분자는 본 명세서에서 "PDL1-표적화 분자" 또는 "PDL1-표적화 융합체" 또는 "PDL1-표적화 단백질" 또는 "PDL1-표적화 융합 폴리펩타이드" 또는 "PDL1-표적화 융합 단백질"이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, PDL1-표적화 분자는 다가 분자, 예를 들어, 다가 PDL1-표적화 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, PDL1-표적화 분자는 다중특이적 분자, 예를 들어, 다중특이적 PDL1-표적화 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, PDL1-표적화 분자는 다가 및 다중특이적 분자, 예를 들어, 다가 및 다중특이적 PDL1-표적화 융합 단백질이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "융합 단백질" 또는 "융합 폴리펩타이드" 또는 "PDL1-표적화 융합 단백질" 또는 "PDL1-표적화 융합 폴리펩타이드"는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한, 다가 융합 단백질, 다중특이적 융합 단백질 또는 다가 및 다중특이적 융합 단백질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 본 개시내용의 임의의 융합 단백질 실시형태를 지칭한다.

본 개시내용은 또한 적어도 PDL1 및 OX40에 결합하는 다가 및 다중특이적 융합 폴리펩타이드를 제공한다. 적어도 PDL1에 결합하는 이들 분자는 본 명세서에서 "PDL1xOX40-표적화 분자" 또는 "PDL1xOX40-표적화 융합체" 또는 "PDL1xOX40-표적화 단백질" 또는 "PDL1xOX40-표적화 융합 폴리펩타이드" 또는 "PDL1xOX40-표적화 융합 단백질"이라 지칭된다. 일부 실시형태에서, PDL1xOX40-표적화 분자는 다가 분자, 예를 들어, 다가 PDL1xOX40-표적화 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, PDL1xOX40-표적화 분자는 다중특이적 분자, 예를 들어, 다중특이적 PDL1xOX40-표적화 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, PDL1xOX40-표적화 분자는 다가 및 다중특이적 분자, 예를 들어, 다가 및 다중특이적 PDL1-표적화 융합 단백질이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "융합 단백질" 또는 "융합 폴리펩타이드" 또는 "PDL1xOX40-표적화 융합 단백질" 또는 "PDL1xOX40-표적화 융합 폴리펩타이드"는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한, 다가 융합 단백질, 다중특이적 융합 단백질 또는 다가 및 다중특이적 융합 단백질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 본 개시내용의 임의의 융합 단백질 실시형태를 지칭한다.

TNF 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF)의 구성원을 표적으로 하는 종래의 항체는 DR4, DR5, GITR 및 OX40에 대한 항체의 활성을 위해서 Fc-감마 수용체(FcγR)에 대한 필요성에 의해 입증된 바와 같이, 충분한 효능제 활성을 달성하기 위해서 외인성 가교결합을 필요로 하는 것으로 밝혀졌다(Ichikawa et al 2001 al Nat. Med. 7, 954-960, Li et al 2008 Drug Dev. Res. 69, 69-82; Pukac et al 2005 Br. J. Cancer 92, 1430-1441; Yanda et al 2008 Ann. Oncol. 19, 1060-1067; Yang et al 2007 Cancer Lett. 251:146-157; Bulliard et al 2013 JEM 210(9): 1685; Bulliard et al 2014 Immunol and Cell Biol 92: 475-480). FcγR을 통한 가교결합에 더하여, 올리고머 리간드 또는 항체 결합체(예를 들어, 단백질 A 및 2차 항체)의 첨가를 비롯한 다른 외인성 작용제가 항-TNFRSF 항체 클러스터링 및 하류 신호전달을 향상시키는 것으로 입증되었다. 예를 들어, DR5 리간드 TRAIL의 첨가는 항-DR5 항체의 세포자멸(apoptosis) 유발 능력을 향상시켰다(Graves et al 2014 Cancer Cell 26: 177-189). 이러한 발견은 이량체를 초과하는 TNFRSF의 클러스터링에 대한 필요성을 시사한다.

본 개시내용은 2개 이상의 TNFRSF 결합 도메인(TBD)을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 TBD는 OX40에 결합하는 다가 TNFRSF 결합 융합 단백질을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 신생물의 치료에서 유용성을 갖는다.

[일부 실시형태에서, 융합 단백질은 2개 이상의 상이한 TBD를 갖고, 여기서 각각의 TBD는 OX40에 결합한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 OX40에 결합하는 TBD의 다수의 카피를 함유한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 OX40에 결합하는 TBD의 적어도 2개의 카피를 함유한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 OX40에 결합하는 TBD의 적어도 3개의 카피를 함유한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 OX40에 결합하는 TBD의 적어도 4개의 카피를 함유한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 OX40에 결합하는 TBD의 적어도 5개의 카피를 함유한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 OX40에 결합하는 TBD의 적어도 6개의 카피를 함유한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 OX40에 결합하는 TBD의 6개 이상의 카피를 함유한다.

다른 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 OX40 및 제2 TNFRSF 구성원, 예컨대, 예를 들어 GITR, CD137, CD27, TNFR2 및/또는 CD40에 결합한다. 이들 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 면역 세포를 조절하고, 이는 향상된 종양 파괴로 이어진다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 염증성 병태의 치료에서 유용성을 갖는다. 이들 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 면역 세포를 조절하고, 이는 염증성 인설트(insult)의 감소로 이어진다. 예를 들어, TNFR2를 특이적으로 효능작용하는 것은 Treg 증식을 향상시킬 수 있고, 이는 면역 억제로 이어진다.

본 개시내용의 융합 단백질은 비-가교결합된 2가 항체와 비교할 때 TNFRSF 구성원의 향상된 클러스터링을 가능하게 할 수 있다. 본 개시내용의 융합 단백질에 의해서 매개된 TNFRSF 구성원의 향상된 클러스터링은 비-가교결합된 2가 항체와 비교할 때 향상된 TNFRSF-의존적인 신호전달을 유도한다. 대부분의 실시형태에서, 융합 단백질은 2개 초과, 예를 들어, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 TBD를 혼입할 것이다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 TBD 및 제2 항원에 대해서 지향되는 결합 도메인을 함유하는 다중특이적이다. 이들 실시형태에서, 제2 항원에 대한 결합은 추가적인 가교결합 기능을 제공할 수 있고, TNFRSF 활성화는 1개 또는 2개의 TBD 만으로서 달성될 수 있다. 이들 실시형태에서, TNFRSF 신호전달은 제2 항원의 존재에 의해서 향상 및 집중된다. 이들 다중특이적 TBD 함유 융합 단백질은 주어진 TNFRSF 구성원의 조건부 신호전달을 달성하기 위한 유용한 수단이다.

본 개시내용은 OX40에 특이적으로 결합하는 단리된 폴리펩타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 항체 또는 scFv, Fab, 단일 도메인 항체(sdAb), V_NAR 또는 VHH를 비롯한 항체 단편으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 인간 또는 인간화 sdAb이다. sdAb 단편은 VHH, V_NAR, 조작된 VH 또는 VK 도메인으로부터 유래될 수 있다. VHH는 낙타류 중쇄 단독 항체로부터 생성될 수 있다. V_NAR은 연골 어류 중쇄 단독 항체로부터 생성될 수 있다. 계면 공학 및 특정 생식계열 패밀리의 선택을 비롯하여, 종래의 이종이량체 VH 및 VK 도메인으로부터 단량체 sdAb를 생성하기 위한 다양한 방법이 수행되었다. 다른 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 비-항체 스캐폴드 단백질, 예를 들어 비제한적으로 설계된 안키린 반복 단백질(다르핀(darpin)), 아비머, 안티칼린/리포칼린, 센티린 및 피노머로부터 유래된다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 29 및 377 내지 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 29 및 377 내지 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 30, 36, 및 44로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1); 서열번호 31, 35, 및 37로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2); 및 서열번호 32 내지 34, 48 내지 43, 및 45로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함한다.

본 개시내용은 2개 이상의 결합 도메인(BD)을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 BD는 PDL1에 결합하는 다가 융합 단백질을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 신생물의 치료에서 유용성을 갖는다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 2개 이상의 상이한 BD를 갖고, 여기서 각각의 BD는 PDL1에 결합한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 PDL1에 결합하는 BD의 다수의 카피를 함유한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 PDL1에 결합하는 BD의 적어도 2개의 카피를 함유한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 PDL1에 결합하는 BD의 적어도 3개의 카피를 함유한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 PDL1에 결합하는 BD의 적어도 4개의 카피를 함유한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 PDL1에 결합하는 BD의 적어도 5개의 카피를 함유한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 PDL1에 결합하는 BD의 적어도 6개의 카피를 함유한다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 PDL1에 결합하는 BD의 6개 이상의 카피를 함유한다.

본 개시내용은 OX40에 특이적으로 결합하는 단리된 폴리펩타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 항체 또는 scFv, Fab, 단일 도메인 항체(sdAb), V_NAR 또는 VHH를 비롯한 항체 단편으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 인간 또는 인간화 sdAb이다. sdAb 단편은 VHH, V_NAR, 조작된 VH 또는 VK 도메인으로부터 유래될 수 있다. VHH는 낙타류 중쇄 단독 항체로부터 생성될 수 있다. V_NAR은 연골 어류 중쇄 단독 항체로부터 생성될 수 있다. 계면 공학 및 특정 생식계열 패밀리의 선택을 비롯하여, 종래의 이종이량체 VH 및 VK 도메인으로부터 단량체 sdAb를 생성하기 위한 다양한 방법이 수행되었다. 다른 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 비-항체 스캐폴드 단백질, 예를 들어 비제한적으로 설계된 안키린 반복 단백질(다르핀), 아비머, 안티칼린/리포칼린, 센티린 및 피노머로부터 유래된다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 46 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 52 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 46 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 52 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 58, 61 및 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1); 서열번호 59, 62, 65 및 69로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2); 및 서열번호 60, 63, 66 내지 68 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 적어도 OX40 및 PDL1에 특이적으로 결합하는 단리된 폴리펩타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드에서 각각의 결합 도메인(BD)은 항체 또는 scFv, Fab, 단일 도메인 항체(sdAb), V_NAR 또는 VHH를 비롯한 항체 단편으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 각각의 BD는 인간 또는 인간화 sdAb이다. sdAb 단편은 VHH, V_NAR, 조작된 VH 또는 VK 도메인으로부터 유래될 수 있다. VHH는 낙타류 중쇄 단독 항체로부터 생성될 수 있다. V_NAR은 연골 어류 중쇄 단독 항체로부터 생성될 수 있다. 계면 공학 및 특정 생식계열 패밀리의 선택을 비롯하여, 종래의 이종이량체 VH 및 VK 도메인으로부터 단량체 sdAb를 생성하기 위한 다양한 방법이 수행되었다. 다른 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 비-항체 스캐폴드 단백질, 예를 들어 비제한적으로 설계된 안키린 반복 단백질(다르핀), 아비머, 안티칼린/리포칼린, 센티린 및 피노머로부터 유래된다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 29 및 377 내지 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 4B11에 결합하는 제1 아미노산 서열 및 서열번호 46 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 PDL1에 결합하는 제2 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 29 및 377 내지 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 4B11에 결합하는 제1 아미노산 서열 및 서열번호 52 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 PDL1에 결합하는 제2 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 29 및 377 내지 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 4B11에 결합하는 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 제1 아미노산 서열 및 서열번호 46 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 PDL1에 결합하는 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 제2 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 29 및 377 내지 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 4B11에 결합하는 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 제1 아미노산 서열 및 서열번호 52 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 PDL1에 결합하는 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 제2 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 단리된 폴리펩타이드는 (i) 4B11에 결합하고, 서열번호 30, 36 및 44로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1); 서열번호 31, 35 및 37로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2); 및 서열번호 32 내지 34, 48 내지 43 및 45로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는 제1 아미노산 서열; 및 (ii) PDL1에 결합하고, 서열번호 58, 61 및 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호 59, 62, 65, 및 69로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호 60, 63, 66 내지 68 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 제2 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 결합 도메인(BD)은 항체 또는 scFv, Fabs, 단일 도메인 항체(sdAb), V_NAR 또는 VHH를 비롯한 항체 단편으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, BD는 인간 또는 인간화 sdAb이다. sdAb 단편은 VHH, V_NAR, 조작된 VH 또는 VK 도메인으로부터 유래될 수 있다. VHH는 낙타류 중쇄 단독 항체로부터 생성될 수 있다. V_NAR은 연골 어류 중쇄 단독 항체로부터 생성될 수 있다. 계면 공학 및 특정 생식계열 패밀리의 선택을 비롯하여, 종래의 이종이량체 VH 및 VK 도메인으로부터 단량체 sdAb를 생성하기 위한 다양한 방법이 수행되었다. 다른 실시형태에서, DB는 비-항체 스캐폴드 단백질, 예를 들어 비제한적으로 설계된 안키린 반복 단백질(다르핀), 아비머, 안티칼린/리포칼린, 센티린 및 피노머로부터 유래된다.

일반적으로, 본 개시내용의 융합 단백질은 링커 폴리펩타이드를 통해서 작동 가능하게 연결된 적어도 2개 이상의 BD로 이루어진다. 본 개시내용의 융합 단백질 내에서 특이적 BD로서의 SdAb 단편의 사용은 다수의 이중/다중특이적 항체 접근법에서 공통적인 중쇄:경쇄 잘못 짝지움 문제를 회피하는 이익을 갖는다. 또한, 본 개시내용의 융합 단백질은 다수의 이중특이적 항체가 필요로 하는 긴 링커의 사용을 회피한다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질의 TBD 모두는 주어진 TNFRSF 구성원 상의 동일한 에피토프를 인식한다. 예를 들어, 본 개시내용의 융합 단백질은 OX40에 대해서 동일한 특이성을 갖는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 TBD를 혼입할 수 있다. 다른 실시형태에서, 융합 단백질은 주어진 TNFRSF 구성원 상의 별개의 에피토프를 인식하는 TBD를 혼입한다. 예를 들어, 본 개시내용의 융합 단백질은 OX40 상의 다양한 에피토프에 대해서 별개의 인식 특이성을 갖는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 TBD를 혼입할 수 있다. 이들 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 특정 TNFRSF 구성원의 별개의 영역을 표적으로 하는 다수의 TBD를 함유한다. 일부 실시형태에서, TBD는 동일한 TNFRSF 구성원 상의 상이한 에피토프를 인식할 수 있거나 또는 별개의 TNFRSF 구성원 상의 에피토프를 인식할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용은 GITR 및 OX40 또는 CD137 및 OX40에 결합하는 TBD를 혼입한 다중특이적 융합 단백질을 제공한다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질의 BD 모두는 주어진 PDL1 상의 동일한 에피토프를 인식한다. 예를 들어, 본 개시내용의 융합 단백질은 PDL1에 대해서 동일한 특이성을 갖는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 BD를 혼입할 수 있다. 다른 실시형태에서, 융합 단백질은 주어진 PDL1 상의 상이한 에피토프를 인식하는 BD를 혼입한다. 예를 들어, 본 개시내용의 융합 단백질은 PDL1 상의 다양한 에피토프에 대해서 별개의 인식 특이성을 갖는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 BD를 혼입할 수 있다. 이들 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 PDL1의 별개의 영역을 표적으로 하는 다수의 BD를 함유한다. 일부 실시형태에서, BD는 PDL1 상의 상이한 에피토프를 인식할 수 있다.

일부 실시형태에서, 다중특이적 융합 단백질은 OX40 및 PDL1을 표적으로 하고, 서열번호 387 내지 394로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 분자이다.

일부 실시형태에서, 다중특이적 융합 단백질은 OX-40 및 PDL1을 표적으로 하고, 서열번호 387 내지 394으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 분자이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 단일 폴리펩타이드로 구성된다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 하나를 초과하는 폴리펩타이드로 구성된다. 예를 들어, 여기서 비대칭 융합 단백질을 작제하도록 이종이량체화 도메인이 융합 단백질에 혼입된다. 예를 들어, 면역글로불린 Fc 영역이 융합 단백질에 혼입된 경우, CH3 도메인이 동종이량체화 도메인으로서 사용될 수 있거나 또는 이종이량체화를 가능하게 하도록 CH3 이량체 계면 영역이 돌연변이화될 수 있다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 반대 단부에서 BD를 함유한다. 예를 들어, BD는 융합 단백질의 아미노-말단(N-말단) 및 융합 단백질의 카복시-말단(C-말단) 둘 모두 상에 위치된다. 다른 실시형태에서, TBD 전부는 융합 단백질의 동일한 단부 상에 존재한다. 예를 들어, BD는 융합 단백질의 아미노- 또는 카복시-말단 부분 중 하나 상에 존재한다.

일부 실시형태에서, 링커 폴리펩타이드는 면역글로불린 Fc 영역을 함유한다. 일부 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 영역은 IgG1 아이소타입, IgG2 아이소타입, IgG3 아이소타입 및 IgG4 아이소타입으로 이루어진 군으로부터 선택된 IgG 아이소타입이다.

일부 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 영역 또는 이의 면역학적 활성 단편은 IgG 아이소타입이다. 예를 들어, 융합 단백질의 면역글로불린 Fc 영역은 하기 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG1 아이소타입이다.

일부 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 영역 또는 이의 면역학적 활성 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 인간 IgG1 폴리펩타이드 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 융합 단백질의 글리코실화를 예방하기 위해서 아미노산 Asn297(서열번호 1 내지 4에서의 상자표시, 카바트 넘버링)에서 변형된다(예를 들어, Asn297Ala(N297A) 또는 Asn297Asp(N297D)). 일부 실시형태에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 상호작용을 변경하도록 아미노산 Leu235(서열번호 1에서의 볼드체, 카바트 넘버링)에서 변형된다(예를 들어, Leu235Glu(L235E) 또는 Leu235Ala(L235A)). 일부 실시형태에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 상호작용을 변경하도록 아미노산 Leu234아(서열번호 1에서의 볼드체, 카바트 넘버링)에서 변형되고, 예를 들어 Fc 수용체 상호작용을 변경하도록 아미노산 Leu234(상자표시, 카바트 넘버링)에서 변형된다(예를 들어, Leu235Glu(L235E)). 일부 실시형태에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 Leu234Ala(L234A)이다. 일부 실시형태에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 아미노산 234 및 235 둘 모두에서 변경된다(예를 들어, Leu234Ala 및 Leu235Ala(L234A/L235A) 또는 Leu234Val 및 Leu235Ala(L234V/L235A)). 일부 실시형태에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해서 하기 위치 중 하나 이상에서 아미노산이 결여된다: Glu233(E233, 서열번호 1에서의 볼드체), Leu234(L234) 또는 Leu235(L235). 일부 실시형태에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해서 Gly235에서 변경된다. 예를 들어, 여기서 Gly235이 융합 단백질로부터 결실된다. 일부 실시형태에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 CD32A와의 상호작용을 향상시키기 위해서 아미노산 Gly236(서열번호 1에서의 상자표시)에서 변형된다(예를 들어, Gly236Ala (G236A)). 일부 실시형태에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 Lys447가 결여되어 있다(문헌[Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest]의 EU 인덱스).

일부 실시형태에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해서 하기 위치 중 하나 이상에서 변형된다: Leu 234(L234), Leu235(L235), Asp265(D265), Asp270(D270), Ser298(S298), Asn297(N297), Asn325(N325) 또는 Ala327(A327). 예를 들어, Leu 234Ala(L234A), Leu235Ala(L235A), Asp265Asn(D265N), Asp270Asn(D270N), Ser298Asn(S298N), Asn297Ala(N297A), Asn325Glu(N325E) 또는 Ala327Ser(A327S). 바람직한 실시형태에서, 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 결합에 최소한의 영향을 주면서, Fc 영역 내에서의 변형은 Fc-수용체-감마 수용체에 대한 결합을 감소시킨다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해서 하기 위치 중 하나 이상에서 아미노산이 결여된다: Glu233(E233), Leu234(L234) 또는 Leu235(L235). 이들 실시형태에서, 이들 3개의 아미노산의 Fc 결실은 보체 단백질 C1q 결합을 감소시킨다. 이러한 변형된 Fc 영역 폴리펩타이드는 본 명세서에서 "Fc 결실" 폴리펩타이드라 지칭된다.

일부 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 영역 또는 이의 면역학적 활성 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 인간 IgG1 폴리펩타이드 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질의 면역글로불린 Fc 영역 또는 면역학적 활성 단편은 하기 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG2 아이소타입이다.

일부 실시형태에서, 융합체 또는 이의 면역학적 활성 단편은 서열번호 3의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 인간 IgG2 폴리펩타이드 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 인간 IgG2 Fc 영역은 항체의 글리코실화를 예방하기 위해서 아미노산 Asn297(서열번호 1, 3, 4 및 5에서의 상자표시)에서 변형된다(예를 들어, Asn297Ala(N297A)). 일부 실시형태에서, 인간 IgG2 Fc 영역은 서열번호 3의 잔기 217에 상응하는, Lys447가 결여되어 있다(문헌[Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest]의 EU 인덱스).

일부 실시형태에서, 융합 단백질의 면역글로불린 Fc 영역 또는 면역학적 활성 단편은 하기 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG3 아이소타입이다.

일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 면역학적 활성 단편은 서열번호 4의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 인간 IgG3 폴리펩타이드 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 인간 IgG3 Fc 영역은 항체의 글리코실화를 예방하기 위해서 아미노산 Asn297(서열번호 1 내지 4에서의 상자표시, 카바트 넘버링)에서 변형된다(예를 들어, Asn297Ala(N297A)). 일부 실시형태에서, 인간 IgG3 Fc 영역은 반감기를 연장시키기 위해서 아미노산 435(R435H, 서열번호 3에서의 상자표시)에서 변형된다(예를 들어, Arg435His). 일부 실시형태에서, 인간 IgG3 Fc 영역은 서열번호 4의 잔기 218에 상응하는, Lys447가 결여되어 있다(문헌[Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest]의 EU 인덱스).

일부 실시형태에서, 융합 단백질의 면역글로불린 Fc 영역 또는 면역학적 활성 단편은 하기 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG4 아이소타입이다.

일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 면역학적 활성 단편은 서열번호 5의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 인간 IgG4 폴리펩타이드 서열을 포함한다.

다른 실시형태에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 Fc 수용체 상호작용을 변경시키기 위해서 아미노산 235에서 변형된다(예를 들어, Leu235Glu(L235E)). 일부 실시형태에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 항체의 글리코실화를 예방하기 위해서 아미노산 Asn297(서열번호 1 내지 4에서의 상자표시, 카바트 넘버링)에서 변형된다(예를 들어, Asn297Ala(N297A)). 일부 실시형태에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 서열번호 4의 잔기 218에 상응하는, Lys447가 결여되어 있다(문헌[Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest]의 EU 인덱스).

일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 면역학적 활성 단편은 서열번호 6의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 인간 IgG4 폴리펩타이드 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 인간 IgG Fc 영역 FcRn 결합을 향상시키기 위해서 변형된다. FcRn에 대한 결합을 향상시키는 Fc 돌연변이의 예는 Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu(각각 M252Y, S254T, T256E)(카바트 넘버링, Dall'Acqua et al 2006, J. Biol Chem Vol. 281(33) 23514-23524), Met428Leu 및 Asn434Ser(M428L, N434S)(Zalevsky et al 2010 Nature Biotech, Vol. 28(2) 157-159) 또는 Met252Ile, Thr256Asp, Met428Leu(각각 M252I, T256D, M428L),(문헌[Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest]의 EU 인덱스)이다. Met252는 서열번호 1, 4 및 5에서의 잔기 23 및 서열번호 3에서의 잔기 22에 상응한다. Ser254는 서열번호 1, 4 및 5에서의 잔기 25 및 서열번호 3에서의 잔기 24에 상응한다. Thr256는 서열번호 1, 4 및 5에서의 잔기 27 및 서열번호 3에서의 잔기 26에 상응한다. Met428은 서열번호 1, 4 및 5에서의 잔기 199 및 서열번호 3에서의 잔기 198에 상응한다. Asn434는 서열번호 1, 4 및 5에서의 잔기 205 및 서열번호 3에서의 잔기 204에 상응한다. 본 개시내용의 융합 단백질이 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 돌연변이화되거나 변형된다. 이들 실시형태에서, 돌연변이화되거나 변형된 Fc 폴리펩타이드는 하기 돌연변이를 포함한다: 카바트 넘버링 시스템을 사용하여 Met252Tyr 및 Met428Leu(M252Y, M428L).

일부 실시형태에서, 인간 IgG Fc 영역은 항체-독립적인 세포 세포독성(ADCC) 및/또는 보체-독립적인 세포독성(CDC)을 변경하기 위해서 변형된다(예를 들어, 문헌[Natsume et al., 2008 Cancer Res, 68(10): 3863-72]; [Idusogie et al., 2001 J Immunol, 166(4): 2571-5]; [Moore et al., 2010 mAbs, 2(2): 181-189]; [Lazar et al., 2006 PNAS, 103(11): 4005-4010], [Shields et al., 2001 JBC, 276(9): 6591-6604]; [Stavenhagen et al., 2007 Cancer Res, 67(18): 8882-8890]; [Stavenhagen et al., 2008 Advan. Enzyme Regul., 48: 152-164]; [Alegre et al, 1992 J Immunol, 148: 3461-3468]; [Reviewed in Kaneko and Niwa, 2011 Biodrugs, 25(1):1-11]에 기술된 아미노산 변형). ADCC를 향상시키는 돌연변이의 예는 Ser239 및 Ile332에서의 변형, 예를 들어 Ser239Asp 및 Ile332Glu(S239D, I332E)를 포함한다. CDC를 향상시키는 돌연변이의 예는 서열번호 1, 4 및 5의 잔기 97 및 서열번호 3의 잔기 96에 상응하는 Lys326에서의 변형 및 서열번호 1, 4 및 5의 잔기 104 및 서열번호 3의 잔기 103에 상응하는 Glu333에서의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서 Fc 영역은 이들 위치, 예를 들어 Lys326Ala 및/또는 Glu333Ala(K326A 및 E333A) 중 하나 또는 둘 모두에서 변형된다.

일부 실시형태에서, 인간 IgG Fc 영역은 이종이량체화를 유도하기 위해서 변형된다. 예를 들어, 보다 큰 부피의 아미노산, 예를 들어 Trp로 대체되어 Thr366에서 CH3 도메인 내에 아미노산 변형을 갖는 것(T366W)은 위치 Thr366(이것은 서열번호 1, 4 및 5의 잔기 137 및 서열번호 3의 잔기 136에 상응함), Leu368(이것은 서열번호 1, 4 및 5의 잔기 139 및 서열번호 3의 잔기 138에 상응함) 및 Tyr407(이것은 서열번호 1, 4 및 5의 잔기 178 및 서열번호 3의 잔기 177에 상응함)에서의 보다 작은 부피의 아미노산으로의 아미노산 변형을 갖는 제2 CH3 도메인과 우선적으로 쌍을 이룰 수 있다(예를 들어, 각각 Ser, Ala 및 Val(T366S/L368A/Y407V)). CH3 변형을 통한 이종이량체화는 다이설파이드 결합의 도입에 의해서, 예를 들어, Ser354(이것은 서열번호 1, 4 및 5의 잔기 125 및 서열번호 3의 잔기 124에 상응함)를 Cys(S354C)으로, 반대 CH3 도메인 상에서 Tyr349(이것은 서열번호 1, 4 및 5의 잔기 120 및 서열번호 3의 잔기 119에 상응함)를 Cys(Y349C)로 변화시킴으로써 추가로 안정화될 수 있다(Reviewed in Carter, 2001 Journal of Immunological Methods, 248: 7-15). 이들 실시형태 중 일부에서, Fc 영역은 단백질-A 결합을 예방하여, 이종이량체 융합 단백질의 보다 효율적인 정제를 가능하게 하도록 이종이량체의 하나의 구성원 상의 단백질-A 결합 부위에서 변형될 수 잇다. 이러한 결합 부위 내에서의 예시적인 변형은 Ile253, 예를 들어 Ile253Arg(I253R)이며, 이는 서열번호 1, 4 및 5의 잔기 24 및 서열번호 3의 잔기 23에 상응한다. 예를 들어, I253R 변형은 T366S/L368A/Y407V 변형 또는 T366W 변형 중 어느 하나와 조합될 수 있다. T366S/L368A/Y407V 변형된 Fc는 동종이량체를 형성할 수 있는데, 이는 T336W 변형된 Fc의 경우에 존재하는 것처럼 이량체화 계면의 입체적 폐쇄가 존재하지 않기 때문이다. 따라서, 일부 실시형태에서, I253R 변형은 형성될 수 있는 임의의 동종이량체 Fc의 정제를 허용하지 않기 위해서 T366S/L368A/Y407V 변형된 Fc와 조합된다.

일부 실시형태에서, 인간 IgG Fc 영역은 이량체화를 예방하기 위해서 변형된다. 이들 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 단량체이다. 예를 들어, 잔기 Thr366에서의 하전된 잔기로의 변형, 예를 들어, Thr366Lys, Thr366Arg, Thr366Asp 또는 Thr366Glu(각각 T366K, T366R, T366D 또는 T366E)는 CH3-CH3 이량체화를 예방한다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 면역글로불린 힌지 영역으로부터 유래된 폴리펩타이드를 함유한다. 힌지 영역은 인간 IgG 아이소타입 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 EPKSSDKTHTCPPC(서열번호 7)의 서열을 갖는 변형된 IgG1 힌지를 함유할 수 있고, 여기서 경쇄의 C-말단 시스테인과 다이설파이드를 형성하는 Cys220에서 세린으로 돌연변이된다(예를 들어, Cys220Ser(C220S)). 다른 실시형태에서, 융합 단백질은 서열 DKTHTCPPC(서열번호 8)을 갖는 절두된 힌지를 함유한다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 서열 ESKYGPPCPPC(서열번호 9)를 갖는, 가닥 교환을 예방 또는 감소시키기 위해서 변형된 IgG4로부터의 변형된 힌지를 갖는다(예를 들어, Ser228Pro(S228P)). 일부 실시형태에서, 융합 단백질은 하나 이상의 링커 폴리펩타이드를 함유한다. 다른 실시형태에서, 융합 단백질은 하나 이상의 링커 폴리펩타이드 및 힌지 폴리펩타이드를 함유한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질은 N297에서 N-연결된 글리칸-쇄에 부착된 푸코스가 결여되거나 감소된다. FUT8 결핍 세포주에서의 생산; 포유동물 세포 배양 배지에 대한 저해제, 예를 들어 카스타노스퍼민, 2-데옥시-푸코스, 2-플루로푸코스의 첨가; 자연적으로 감소된 푸코실화 경로 및 생산 세포주의 대사 조작을 갖는 생산 세포주의 사용을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 푸코실화를 예방하기 위한 많은 방법이 있다.

일부 실시형태에서, 단일 도메인 항체, VHH 또는 인간화된 단일 도메인 항체 또는 인간 단일 도메인 항체는 인간에서 발견되는 미리-존재하는 항체에 의한 인식을 제거하도록 조작된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단일 도메인 항체는 위치 Leu11에서의 돌연변이, 예를 들어 Leu11Glu(L11E) 또는 Leu11Lys(L11K)에 의해서 변형된다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 단일 도메인 항체는 카복시-말단 영역에서의 변화에 의해서 변형되고, 예를 들어 말단 서열은 GQGTLVTVKPGG(서열번호 14) 또는 GQGTLVTVEPGG(서열번호 15) 또는 이의 변형으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 단일 도메인 항체는 위치 11의 돌연변이에 의해서 그리고 카복시-말단 영역에서의 변화에 의해서 변형된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 융합 단백질의 TBD는 아미노산 링커를 통해서 작동 가능하게 연결된다. 일부 실시형태에서, 이들 링커는 본 명세서에서 GS-링커라 지정된, 아미노산 글리신 및 세린으로 주로 구성된다. 본 개시내용의 융합 단백질의 GS-링커는 다양한 길이, 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 아미노산 길이를 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, GS-링커는 GGSGGS로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 즉, (GGS)₂(서열번호 10); GGSGGSGGS, 즉, (GGS)₃(서열번호 11); GGSGGSGGSGGS, 즉, (GGS)₄(서열번호 12); 및 GGSGGSGGSGGSGGS, 즉, (GGS)₅(서열번호 13)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 다가 결합 융합 단백질은 4가이다. 일부 실시형태에서, 4가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: BD-링커-BD-링커-힌지-Fc. 일부 실시형태에서, 4가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: BD-링커-힌지-Fc-링커-BD.

일부 실시형태에서, 4가 융합 단백질의 BD는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 4가 융합 단백질의 각각의 BD는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 4가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc(여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열임). 일부 실시형태에서, 4가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH(여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열임).

일부 실시형태에서, 다가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 4가이다. 일부 실시형태에서, 4가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: TBD-링커-TBD-링커-힌지-Fc. 일부 실시형태에서, 4가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: TBD-링커-힌지-Fc-링커-TBD.

일부 실시형태에서, 4가 TNFRSF 결합 융합 단백질의 TBD는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 다가 TNFRSF 결합 융합 단백질의 각각의 TBD는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 다가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 4가이다. 일부 실시형태에서, 4가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc(여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열임). 일부 실시형태에서, 4가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH(여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열임).

일부 실시형태에서, 4가 TNFRSF 결합 융합 단백질의 TBD는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 다가 TNFRSF 결합 융합 단백질의 각각의 TBD는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 다가 융합 단백질은 6가이다. 일부 실시형태에서, 6가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: BD-링커-TBD-링커-BD-링커-힌지-Fc. 일부 실시형태에서, 6가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: BD-링커-BD-링커-힌지-Fc-링커-BD 또는 BD-링커-힌지-Fc-링커-BD-링커-BD.

일부 실시형태에서, 6가 융합 단백질의 BD는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 6가 융합 단백질의 각각의 BD는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 6가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc(여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열임). 일부 실시형태에서, 6가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH 또는 VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH-링커-VHH(여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열임).

일부 실시형태에서, 다가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 6가이다. 일부 실시형태에서, 6가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: TBD-링커-TBD-링커-TBD-링커-힌지-Fc. 일부 실시형태에서, 6가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: TBD-링커-TBD-링커-힌지-Fc-링커-TBD 또는 TBD-링커-힌지-Fc-링커-TBD-링커-TBD.

일부 실시형태에서, 다가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 6가이다. 일부 실시형태에서, 6가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc(여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열임). 일부 실시형태에서, 6가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH 또는 VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH-링커-VHH(여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열임).

일부 실시형태에서, 다가 융합 단백질은 Fc 영역이 결여되어 있다. 이들 실시형태 중 일부에서, 융합 단백질은 4가이고, 다음 구조 BD-링커-BD-링커-BD-링커-BD-링커를 갖는다. 이들 실시형태 중 일부에서, 융합 단백질은 5가이고, 다음 구조 BD-링커-BD-링커-BD-링커-BD-링커-BD를 갖는다. 이들 실시형태 중 일부에서, 융합 단백질은 6가이고, 다음 구조 BD-링커-BD-링커-BD-링커-BD-링커-BD-링커-BD를 갖는다.

일부 실시형태에서, 다가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 Fc 영역이 결여되어 있다. 이들 실시형태 중 일부에서, TNFRSF 결합 융합 단백질은 4가이고, 하기 구조 TBD-링커-TBD-링커-TBD-링커-TBD-링커를 갖는다. 이들 실시형태 중 일부에서, TNFRSF 결합 융합 단백질은 5가이고, 다음 구조 TBD-링커-TBD-링커-TBD-링커-TBD-링커-TBD를 갖는다. 이들 실시형태 중 일부에서, TNFRSF 결합 융합 단백질은 6가이고, 다음 구조 TBD-링커-TBD-링커-TBD-링커-TBD-링커-TBD-링커-TBD를 갖는다.

일부 실시형태에서, 다가 융합 단백질의 BD는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 다가 융합 단백질은 Fc 영역이 결여되어 있다. 이들 실시형태 중 일부에서, 융합 단백질은 4가이고, 다음 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커를 갖는다. 이들 실시형태 중 일부에서, 융합 단백질은 5가이고, 다음 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH를 갖는다. 이들 실시형태 중 일부에서, 융합 단백질은 6가이고, 다음 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH를 갖는다. 이들 실시형태 중 임의의 것에서, VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다.

일부 실시형태에서, 다가 TNFRSF 결합 융합 단백질의 TBD는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 다가 TNFRSF 결합 융합 단백질은 Fc 영역이 결여되어 있다. 이들 실시형태에서, TNFRSF 결합 융합 단백질은 4가이고, 다음 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커를 갖는다. 이들 실시형태에서, TNFRSF 결합 융합 단백질은 5가이고, 다음 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH를 갖는다. 이들 실시형태에서, TNFRSF 결합 융합 단백질은 6가이고, 다음 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH를 갖는다. 이들 실시형태에서, VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 TBD 및 제2 항원에 대해서 지향되는 결합 도메인을 함유하는 다중특이적이다. 이들 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 TBD에 대해서 분자 내의 다수의 위치에 위치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 N-말단 TBD에 위치된다. 다른 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 TBD에 대한 C-말단에 위치된다. 다른 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 TBD를 함유하는 제1 폴리펩타이드와 회합된 별개의 폴리펩타이드 상에 위치된다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 항-OX40 결합 도메인 및 제2 항원에 대해서 지향되는 결합 도메인을 함유하는 다중특이적이다. 이들 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 항-OX40 결합 도메인에 대해서 분자 내의 다수의 위치에 위치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 항-OX40 결합 도메인에 대한 N-말단에 위치된다. 다른 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 항-OX40 결합 도메인 대한 C-말단에 위치된다. 다른 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 항-OX40 결합 도메인을 함유하는 제1 폴리펩타이드와 회합된 별개의 폴리펩타이드 상에 위치된다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 항-PDL1 결합 도메인 및 제2 항원에 대해서 지향되는 결합 도메인을 함유하는 다중특이적이다. 이들 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 항-PDL1 결합 도메인에 대해서 분자 내의 다수의 위치에 위치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 항-PDL1 결합 도메인에 대한 N-말단에 위치된다. 다른 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 항-PDL1 결합 도메인 대한 C-말단에 위치된다. 다른 실시형태에서, 제2 항원 결합 도메인은 항-PDL1 결합 도메인을 함유하는 제1 폴리펩타이드와 회합된 별개의 폴리펩타이드 상에 위치된다.

일부 실시형태에서, 다중특이적 TNFRSF 결합 융합 단백질 내의 TBD는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 TNFRSF 결합 융합 단백질 내의 TBD는 항체 가변 중(VH)쇄 및 가변 경(VL)쇄 영역으로 구성된다. 일부 실시형태에서, TBD의 VH 및 VL은 링커 영역을 통해서 연결된 단일 쇄 가변 단편(scFv)으로서 포맷팅된다. 일부 실시형태에서, TBD의 VH 및 VL은 불변 중쇄 1(CH1) 도메인 및 불변 경쇄(CL) 도메인을 통해서 회합된 FAB 단편으로서 포맷팅된다. 일부 실시형태에서, 비-항체 이종이량체화 도메인을 사용하여 TBD의 VH 및 VL의 적절한 회합을 가능하게 할 수 있다. 다른 실시형태에서, 다중특이적 TNFRSF 결합 융합 단백질 내의 TBD는 비-항체 스캐폴드 단백질, 예를 들어 비제한적으로 설계된 안키린 반복 단백질(다르핀), 아비머, 안티칼린/리포칼린, 센티린 및 피노머로부터 유래된다.

일부 실시형태에서, 다중특이적 TNFRSF 결합 융합 단백질 내의 TBD는 OX40에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 TNFRSF 결합 융합 단백질 내의 항-OX40 결합 도메인은 항체 가변 중(VH)쇄 및 가변 경(VL)쇄 영역으로 구성된다. 일부 실시형태에서, 항-OX40 결합 도메인의 VH 및 VL은 링커 영역을 통해서 연결된 단일 쇄 가변 단편(scFv)으로서 포맷팅된다. 일부 실시형태에서, 항-OX40 결합 도메인의 VH 및 VL은 불변 중쇄 1(CH1) 도메인 및 불변 경쇄(CL) 도메인을 통해서 회합된 Fab 단편으로서 포맷팅된다. 일부 실시형태에서, 비-항체 이종이량체화 도메인을 사용하여 항-OX40 결합 도메인의 VH 및 VL의 적절한 회합을 가능하게 할 수 있다. 다른 실시형태에서, 다중특이적 TNFRSF 결합 융합 단백질 내의 항-OX40 결합 도메인은 비-항체 스캐폴드 단백질, 예를 들어 비제한적으로 설계된 안키린 반복 단백질(다르핀), 아비머, 안티칼린/리포칼린, 센티린 및 피노머로부터 유래된다.

일부 실시형태에서, 다중특이적 융합 단백질 내의 결합 도메인은 PDL1에 결합하는 단일 도메인 항체 또는 VHH이다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 TNFRSF 결합 융합 단백질 내의 항-PDL1 결합 도메인은 항체 가변 중(VH)쇄 및 가변 경(VL)쇄 영역으로 구성된다. 일부 실시형태에서, 항-PDL1 결합 도메인의 VH 및 VL은 링커 영역을 통해서 연결된 단일 쇄 가변 단편(scFv)으로서 포맷팅된다. 일부 실시형태에서, 항-PDL1 결합 도메인의 VH 및 VL은 불변 중쇄 1(CH1) 도메인 및 불변 경쇄(CL) 도메인을 통해서 회합된 Fab 단편으로서 포맷팅된다. 일부 실시형태에서, 비-항체 이종이량체화 도메인을 사용하여 항-PDL1 결합 도메인의 VH 및 VL의 적절한 회합을 가능하게 할 수 있다. 다른 실시형태에서, 다중특이적 융합 단백질 내의 항-PDL1 결합 도메인은 비-항체 스캐폴드 단백질, 예를 들어 비제한적으로 설계된 안키린 반복 단백질(다르핀), 아비머, 안티칼린/리포칼린, 센티린 및 피노머로부터 유래된다.

일부 실시형태에서, 다중특이적 TNFRSF 결합 융합 단백질의 항-OX40 결합 도메인은 이중특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.

일부 실시형태에서, 다중특이적 융합 단백질의 항-PDL1 결합 도메인은 이중특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.

이들 실시형태 중 임의의 것에서, 이중특이적 항체 또는 이의 항원-단편은 비제한적인 예의 방식으로 항체 단편을 기반으로 하는 포맷, 예컨대, 예를 들어, X-링크 Fab, 가교-결합된 Fab 단편; tascFv/BiTE, 탠덤-scFv/이중특이적 T 세포 인게이저(Engager); Db, 다이아바디; taDb, 탠덤 다이아바디; Fc-융합체를 기반으로 하는 포맷, 예컨대, 예를 들어, Db-Fc, 다이아바디-Fc 융합체; taDb-Fc 융합체, 탠덤 다이아바디-Fc 융합체; taDb-CH3, 탠덤 다이아바디-CH3 융합체; (scFv)4-Fc, 테트라 scFv-Fc 융합체; DVD-Ig, 이중 가변 도메인 면역글로불린; IgG 포맷, 예컨대, 예를 들어, 노브-홀(knob-hole) 및 SEED, 가닥 교환 조작된 도메인; CrossMab, 중쇄 및 경쇄 도메인 교환과 조합된 노브-홀; bsAb, 쿼드로마(quadroma) 유래된 이중특이적 항체; sdAb, 단일 도메인 기반 항체; 및 카파-람다 본체, 예컨대 PCT 공개 번호 제WO 2012/023053호에 기술된 것을 비롯한, 관련 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 이중특이적 포맷일 수 있다.

상기 실시형태 중 임의의 것에서, 적어도 하나의 TBD는 서열번호 16 내지 29 및 377 내지 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

상기 실시형태 중 임의의 것에서, 적어도 하나의 TBD는 서열번호 30, 36, 및 44로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1); 서열번호 31, 35, 및 37로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2); 및 서열번호 32 내지 34, 48 내지 43, 및 45로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함한다.

상기 실시형태 중 임의의 것에서, 적어도 하나의 BD는 서열번호 46 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

상기 실시형태 중 임의의 것에서, 적어도 하나의 BD는 서열번호 52 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

상기 실시형태 중 임의의 것에서, 적어도 하나의 BD는 서열번호 58, 61, 및 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호 59, 62, 65, 및 69로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호 60, 63, 66 내지 68, 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.

상기 실시형태 중 임의의 것에서, 적어도 하나의 TBD는 서열번호 16 내지 29 및 377 내지 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 적어도 하나의 BD는 서열번호 46 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

상기 실시형태 중 임의의 것에서, 적어도 하나의 TBD는 서열번호 16 내지 29 및 377 내지 386으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 적어도 하나의 BD는 서열번호 52 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

상기 실시형태 중 임의의 것에서, 적어도 하나의 TBD는 서열번호 30, 36 및 44로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1); 서열번호 31, 35 및 37로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2); 및 서열번호 32 내지 34, 48 내지 43 및 45로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하고, 적어도 하나의 BD는 서열번호 58, 61 및 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호 59, 62, 65, 및 69로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호 60, 63, 66 내지 68 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.

도 1은 본 개시내용의 예시적인 다가 및 다중특이적 융합 단백질의 개략도.
도 2A 및 2B는 세포 표면 OX40에 결합하는 OX40 단일 도메인 항체(VHH)의 능력을 입증한 그래프. 결합은 OX40 발현 CHO 세포를 사용하여 유세포 분석법에 의해서 평가되었고, 데이터는 중간 형광 강도로서 나타낸다.
도 3은 OX40와 OX40L 간의 상호작용을 차단하는 OX40 단일 도메인 항체(VHH)의 능력을 입증한 그래프. 2E4는 OX40과 OX40L 간의 상호작용을 차단하는 반면, 다른 단일 도메인 항체는 그렇지 않다. GITR에 결합하는 단일 도메인 항체가 음성 대조군으로서 포함되었다. 차단은 OX40L-시트린 융합 단백질을 사용하여 유세포 분석법에 의해서 평가되었고, 데이터는 중간 형광 강도로서 나타낸다.
도 4는 시노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey) OX40에 결합하는 OX40 단일 도메인 항체의 능력을 도시한 그래프. 결합은 cyno OX40 발현 CHO 세포를 사용하여 유세포 분석법에 의해서 평가되었고, 데이터는 중간 형광 강도로서 나타낸다.
도 5A는 다가 OX40 결합 융합 단백질의 포맷 및 예측된 분자량을 도시한 개략도.
도 5B는 환원 및 비-환원 조건 하에서 다가 OX40 결합 융합 단백질의 쿠마시 블루 염색 SDS-PAGE 겔의 사진.
도 6은 향상된 OX40 신호전달이 더 높은 원자가 결합에 의해서 매개되는 것을 입증한 그래프. 여기에는 본 개시내용의 융합 단백질을 사용하여 OX40의 4가 결합과 2가 결합 간의 비교가 나타나 있다. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. TBD로서 1D10을 혼입한 융합 단백질이 이 검정에서 사용되었다.
도 7A 및 7B는 향상된 OX40 신호전달이 더 높은 원자가 결합에 의해서 매개되는 것을 입증한 그래프. 도 7A에는 본 개시내용의 융합 단백질을 사용하여 OX40의 4가 결합과 6가 결합 간의 비교가 나타나 있다. 도 7B에는 본 개시내용의 융합 단백질을 사용한 OX40의 6가 결합과 및 6가 OX40L-융합 단백질(미국 특허 제US_7959925호에 기술됨) 간의 비교가 나타나 있다. 본 개시내용의 다가 OX40 결합 융합 단백질은 6가 OX40L 융합 단백질과 동등하거나 이것보다 향상된 OX40 효능 활성을 나타낸다. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. TBD로서 1D10을 혼입한 융합 단백질이 이 검정에서 사용되었다.
도 8A 및 8B는 4가(도 8A) 및 6가(도 8B) 1D10에 대한 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 칼럼(슈퍼덱스(Superdex) 200)으로부터의 용래 프로파일을 도시한 일련의 그래프. 보유 부피를 기준으로 한 계산된 분자량(표준 곡선)을 또한 나타낸다.
도 9는 OX40 신호전달이 Fc 영역에 연결된 3개의 탠덤 OX40 VHH를 갖는 6가, Fc 영역에 연결된 2개의 탠덤 OX40 VHH를 갖는 4가 및 Fc 영역에 의해서 분리된 N-말단 및 C-말단 OX40 VHH를 갖는 4가를 비롯한, 본 개시내용의 융합 단백질의 다양한 다가 포맷에 의해서 매개된다는 것을 입증한 그래프. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. TBD로서 1D10을 혼입한 융합 단백질이 이 검정을 위해서 사용되었다.
도 10A, 10B 및 10C는 본 개시내용의 이중특이적 PDL1-OX40 표적화 융합 단백질에 의해서 매개된 PDL1-독립적인 OX40 효능작용을 도시한다. 도 10A 및 B는 개념도이며, 여기서 이중특이적 융합 단백질은 PDL1 발현 세포(도 10B)에 의해서 결합되지 않는 한 최소 OX40 효능 특성(도 10A)을 갖는다. 도 10C는 OX40 신호전달을 매개하는 PDL1-양성 세포(여기서 PDL1 형질주입된 CHO 세포)의 능력 및 OX40 신호전달을 매개하는 PDL1-음성 세포(여기서 비형질주입된 CHO 세포)의 무능력을 입증한 그래프. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. 다수의 별개의 이중특이적 융합 단백질이 이 도면에 제시되어 있는데, 각각은 별개의 OX40 결합 VHH(예를 들어, G3, 2E4, 3G9, 1D10) 및 동일한 PDL1 VHH, 28A10을 함유한다.
도 11는 본 개시내용의 이중특이적 FRa-OX40 표적화 융합 단백질에 의해서 매개된 FRα-독립적인 OX40 효능작용을 도시한 도면. FRα 발현 난소 세포주, SKOV3을 본 검정에서 사용하였다. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. 다수의 별개의 이중특이적 융합 단백질이 이 도면에 제시되어 있는데, 각각은 별개의 FRα 결합 VHH(예를 들어, 1G10, 1A3, 57, 5) 및 동일한 OX40 VHH, 1D10을 함유한다.
도 12A 및 12B는 인간 OX40 및 시노몰거스 OX40에 결합하는 인간화된 OX40 단일 도메인 항체의 능력을 도시한 일련의 그래프. 결합은 OX40 발현 CHO 세포를 사용하여 유세포 분석법에 의해서 평가되었고, 데이터는 중간 형광 강도로서 나타낸다.
도 13A 및 13B는 다양한 TNFRSF에 결합하는 인간화된 OX40 단일 도메인 항체의 능력을 도시한 그래프의 쌍. TBD로서 본 개시내용의 다양한 인간화된 sdAb를 이들 검정을 위한 4가 및 6가 분자에서 사용하였다.
도 14A 및 14B는 OX40 신호전달이 Fc 영역에 연결된 3개의 탠덤 OX40 VHH를 갖는 6가, Fc 영역에 연결된 2개의 탠덤 OX40 VHH를 갖는 4가 및 Fc 영역에 의해서 분리된 N-말단 및 C-말단 OX40 VHH를 갖는 4가를 비롯한, 본 개시내용의 융합 단백질의 다양한 다가 포맷에 의해서 매개된다는 것을 입증한 그래프의 쌍. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. TBD로서 본 개시내용의 다양한 인간화된 sdAb를 이들 검정을 위한 4가 및 6가 분자에서 사용하였다.

본 명세서에 언급된 모든 특허 및 간행물은 각각의 독립적인 특허 및 간행물이 참고로 포함된다는 것이 구체적이고 개별적으로 제시된 것처럼 동일한 정도로 참고로 본 명세서에 포함된다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학 용어 및 기술 용어는 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다 일반적으로, 본 명세서에 기술된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학 및 단백질 및 올리고- 또는 폴리뉴클레오타이드 화학 및 혼성과 관련하여 이용되는 명명법 및 이의 기술은 본 기술 분야에서 널리 공지된 것이고, 일반적으로 사용되는 것이다. 표준 기술이 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성 및 조직 배양 및 형질전환(예컨대, 전기천공, 리포펙션)을 위해서 사용된다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조자의 설명에 따라서 또는 본 기술 분야에서 통상적으로 이루어지는 바와 같이 또는 본 명세서에 기술된 바와 같이 수행된다. 상기 기술 및 절차는 일반적으로 본 기술 분야에 널리 공지된 종래의 방법에 따라서, 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적 참고 자료 및 보다 구체적인 참고 자료에 기술된 바와 같이 수행된다(예를 들어, 문헌[Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))] 참고). 본 발명에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 이의 실험실 절차 및 기술은 널리 공지된 것이고 본 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것이다. 표준 기술이 화학 합성, 화학 분석, 약제학적 제제, 제형 및 전달 및 환자 치료를 위해서 사용된다.

본 개시내용에 따라서 사용되는 바와 같이, 이하의 용어는, 달리 제시되지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이중-표적화 융합 단백질" 및 "항체"는 동의어일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린(Ig) 분자, 즉, 항원에 특이적으로 결합하는 (항원과 면역반응하는) 항원 결합 부위를 함유하는 분자의 면역학적 활성 부분을 말한다. "특이적으로 결합한다" 또는 "와 면역반응한다" 또는 "에 대해서 지향된"이라는 용어는 그 항체가 목적하는 항원의 하나 이상의 항원 결정기와 반응하고 다른 폴리펩타이드와는 반응하지 않거나 또는 훨씬 더 낮은 친화도(K_d > 10^-6)로 결합한다는 것을 의미한다. 항체는 다클론성, 단클론성, 키메라, dAb(도메인 항체), 단일 쇄, Fab, Fab_' 및 F(ab')₂ 단편, Fv, scFvs, Fab 발현 라이브러리 및 단일 도메인 항체(sdAb) 단편, 예를 들어 V_HH, V_NAR, 조작된 V_H 또는 V_K를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

기본적인 항체 구조 단위는 사량체를 포함하는 것으로 공지되어 있다. 각각의 사량체는 폴리펩타이드 쇄의 2개의 동일한 쌍으로 구성되며, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25kDa) 및 하나의 "중쇄"(약 50 내지 70kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 항원 인식을 주로 책임지는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 쇄의 카복시-말단 부분은 효과기 기능을 주로 책임지는 불변 영역을 한정한다. 일반적으로, 인간으로부터 수득된 항체 분자는 분자 내에 존재하는 중쇄의 본성에 의해서 서로 상이한 부류 IgG, IgM, IgA, IgE 및 IgD 중 임의의 것에 관련된다. 특정 부류는 하위부류(아이소타입이라고도 공지됨), 예컨대 IgG₁, IgG₂ 등도 갖는다. 추가로, 인간에서, 경쇄는 카파 쇄 또는 람다 쇄일 수 있다.

용어 "단클론성 항체"(MAb) 또는 "단클론성 항체 조성물"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 고유한 경쇄 유전자 생성물과 고유한 중쇄 유전자 생성물로 이루어지는 단지 하나의 분자종의 항체 분자를 함유하는 항체 분자의 집단을 말한다. 특히, 단클론성 항체의 상보성 결정 영역(CDR)은 그 집단의 모든 분자에서 동일하다. MAb는 그에 대한 고유한 결합 친화도를 특징으로 하는 항원의 특정 에피토프와 면역반응할 수 있는 항원 결합 부위를 함유한다.

용어 "항원-결합 부위" 또는 "결합 부분"은 항원 결합에 참여하는 면역글로불린 분자의 부분을 말한다. 항원 결합 부위는 중쇄("H") 및 경쇄("L")의 N-말단 가변("V") 영역의 아미노산 잔기로 형성된다. "초가변 영역"이라고도 지칭되는, 중쇄 및 경쇄의 V 영역 내에서 3개의 고도로 분기된 스트레치가 "프레임워크 영역" 또는 "FR"이라 공지된 보다 보존된 플랭킹 스트레치 사이에 존재한다. 따라서, 용어 "FR"은 면역글로불린 내의 초가변 영역들 사이에, 그리고 인접하여 자연적으로 발견되는 아미노산 서열을 말한다. 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역과 중쇄의 3개의 초가변 영역은 3차원 공간에서 서로에 대하여 상대적으로 배치되어 항원-결합 표면을 형성한다. 항원-결합 표면은 결합된 항원의 3차원 표면과 상보적이고, 중쇄 및 경쇄 각각의 3개의 초가변 영역을 "상보성-결정 영역" 또는 "CDR"이라고 부른다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 면역학적 관심 단백질의 카바트 서열 정의에 따른다(National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991)) 또는 Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), Chothia et al. Nature 342:878-883 (1989)).

본 개시내용의 융합 단백질의 단일 도메인 항체(sdAb) 단편 부분은 본 명세서에서 표적화 폴리펩타이드로서 상호 교환 가능하게 지칭된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 이의 단편 또는 T-세포 수용체에/에 의해서 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질 결정기를 포함한다. 용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에/에 의해서 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질 결정기를 포함한다. 에피토프 결정기는 보통 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화로 이루어지고 보통 특이적인 3차원 구조 특징 및 특이적인 전하 특징을 갖는다. 항체는 해리 상수가 1mM 이하, 예를 들어, 일부 실시형태에서는, 1μM 이하; 예를 들어, 100nM 이하, 10nM 이하 또는 1nM 이하인 경우 항원에 특이적으로 결합한다고 지칭된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역학적 결합" 및 "면역학적 결합 특성"은 면역글로불린 분자와 그 면역글로불린이 특이성인 항원 간에 일어나는 유형의 비-공유 상호작용을 말한다. 면역학적 결합 상호작용의 강도 또는 친화도는 그 상호작용의 해리 상수(K_d)의 관점에서 표현될 수 있는데, 여기서 K_d가 작을수록 더 큰 친화도를 나타낸다. 선택된 폴리펩타이드의 면역학적 결합 특성은 관련 기술 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 정량분석될 수 있다. 한 가지 이러한 방법은 항원-결합 부위/항원 복합체 형성 및 해리의 속도를 측정하는 것을 포함하는데, 여기서 이들 속도는 양 방향의 속도에 동등하게 영향을 미치는 복합체 파트너의 농도, 상호작용의 친화도 및 기하적 파라미터에 좌우된다. 따라서, "온(on) 속도 상수"(k_on) 및 "오프(off) 속도 상수"(k_off) 둘 모두는 농도와, 회합 및 해리의 실제 속도를 계산함으로써 결정될 수 있다. (문헌 [Nature361:186-87(1993)] 참고). k_off /k_on의 비는 친화도와 관련없는 모든 파라미터의 상쇄를 가능하게 하고 해리 상수 K_d와 동일하다(일반적으로 문헌[Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473] 참고). 본 개시내용의 항체는, 검정, 예컨대 방사성리간드 결합 검정, 표면 플라스몬 공명(SPR), 유세포 분석법 결합 검정 또는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 유사한 검정에 의해서 측정되는 경우 평형 결합 상수(K_d)가 1mM 이하, 일부 실시형태에서는, 1μM 이하, 100nM 이하 또는 10nM 이하 또는 100pM 이하 내지 약 1pM인 경우 항원에 특이적으로 결합한다고 지칭된다.

용어 "단리된 폴리뉴클레오타이드"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 게놈 폴리뉴클레오타이드, cDNA 또는 합성 기원 폴리뉴클레오타이드 또는 이들의 일부 조합물을 의미할 것이며, 이것은, 그 기원으로 인해서 "단리된 폴리뉴클레오타이드"는 (1) "단리된 폴리뉴클레오타이드"가 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오타이드의 전부 또는 일부와 연관되지 않거나, (2) 자연에서 연결되지 않은 폴리뉴클레오타이드에 작동 가능하게 연결되어 있거나 또는 (3) 더 큰 서열의 일부로서 자연에서 존재하지 않는다.

본 명세서에서 언급되는 용어 "단리된 단백질"은 cDNA의 단백질, 재조합 RNA의 단백질 또는 합성 기원의 단백질 또는 이들의 일부의 조합물을 의미하는데, 이것은 그 기원 또는 유도 기원으로 인해서 "단리된 단백질"은 (1) 자연에서 발견되는 단백질과 연관되지 않거나, (2) 동일한 기원으로부터의 다른 단백질을 함유하지 않거나, 예컨대 해양 단백질을 함유하지 않거나, (3) 상이한 종으로부터의 세포에 의해서 발현되거나 또는 (4) 자연에서는 존재하지 않는다.

용어 "폴리펩타이드"는 본 명세서에서 네이티브 단백질, 단편 또는 폴리펩타이드 서열의 유사체를 언급하는 일반 용어로서 본 명세서에서 사용된다. 따라서, 네이티브 단백질 단편 및 유사체는 폴리펩타이드 속의 종이다.

하나의 대상에 적용되는 것으로 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "자연-발생"은 대상이 자연에서 발견될 수 있다는 사실을 말한다. 예를 들어, 자연에서 임의의 기원으로부터 단리될 수 있고 인간에 의해서 실험실 또는 다른 방법으로 고의적으로 변형되지 않은 생물(바이러스 포함)에서 존재하는 폴리뉴클레오타이드 서열 또는 폴리펩타이드는 자연-발생이다.

용어 "작동 가능하게 연결된"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그렇게 기술된 것이 그것이 의도된 방식으로 기능할 수 있게 하는 관계에 있는, 성분의 위치를 말한다. 암호 서열에 "작동 가능하게 연결된" 제어 서열은 그 암호 서열의 발현이 그 제어 서열과 상용성인 조건 하에서 달성되는 그러한 방식으로 결찰된다.

용어 "제어 서열"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그것이 결찰된 있는 암호 서열의 발현 및 가공을 달성하는 데 필요한 폴리뉴클레오타이드 서열을 말한다. 이러한 제어 서열의 본성은 숙주 유기체에 따라 상이한데, 원핵 생물에서는, 이러한 제어 서열은 일반적으로 프로모터, 리보솜 결합 부위 및 전사 종결 서열을 포함하고, 진핵 생물에서는 일반적으로, 이러한 제어 서열은 프로모터 및 전사 종결 서열을 포함한다. 용어 "제어 서열"은 최소한으로는, 존재가 발현 및 가공에 필수적인 모든 성분 포함하는 것으로 의도되고, 또한 존재가 유리한 추가적인 성분, 예를 들어 리더 서열 및 융합 파트너 서열을 또한 포함할 수 있다. 용어 "폴리뉴클레오타이드"는 본 명세서에서 언급되는 바와 같이, 길이가 적어도 10개의 염기의 뉴클레오타이드의 중합체 보론(polymeric boron)을 말하고, 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 이들 중 하나의 유형의 뉴클레오타이드의 변형된 형태를 말한다. 이 용어는 단일 가닥 및 이중 가닥 형태의 DNA를 포함한다.

본 명세서에서 언급되는 용어 "올리고뉴클레오타이드"는 자연 발생 올리고뉴클레오타이드 및 자연 발생의 것과 함께 연결된 변형된 뉴클레오타이드 및 비-자연 발생 올리고뉴클레오타이드 링키지를 포함한다. 올리고뉴클레오타이드는 일반적으로 길이 200개 이하의 염기를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 하위세트이다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 길이가 10 내지 60개 염기, 일부 실시형태에서는, 길이가 예를 들어, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19개 또는 20 내지 40개 염기이다. 올리고뉴클레오타이드는, 예를 들어 프로브용으로는 보통 단일 가닥이지만, 예를 들어 유전자 돌연변이 작제에서 사용하기 위해서는 올리고뉴클레오타이드는 이중 가닥일 수 있다. 본 개시내용의 올리고뉴클레오타이드는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 중 하나이다.

본 명세서에서 언급되는 용어 "자연 발생 뉴클레오타이드"는 데옥시리보뉴클레오타이드 및 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 본 명세서에서 언급되는 용어 "변형된 뉴클레오타이드"는 변형되거나 치환된 당기를 갖는 뉴클레오타이드 등을 포함한다. 본 명세서에서 언급되는 용어 "올리고뉴클레오타이드 링키지"는 포스포로싸이오에이트, 포스포로다이싸이오에이트, 포스포로셀러로에이트, 포스포로다이셀레노에이트, 포스포로아닐로싸이오에이트, 포스포르아닐라데이트, 포스포론미데이트 등과 같은 올리고뉴클레오타이드 링키지를 포함한다(문헌[LaPlanche et al. Nucl. Acids Res. 14:9081 (1986)]; [Stec et al. J. Am. Chem. Soc. 106:6077 (1984), Stein et al. Nucl. Acids Res. 16:3209 (1988)], [Zon et al. Anti Cancer Drug Design 6:539 (1991)]; [Zon et al. Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991))]; 스텍(Stec) 등의 미국 특허 제5,151,510호; 문헌[Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90:543 (1990)] 참고). 바람직한 경우, 올리고뉴클레오타이드는 검출을 위한 표지를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 언급되는 용어 "선택적으로 혼성화하다"는 검출 가능하게 그리고 특이적으로 결합하는 것을 의미한다. 본 개시내용에 따른 폴리뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오타이드 및 그들의 단편은 비특이적 핵산에 대한 식별 가능한 양의 검출 가능한 결합을 최소화하는 혼성화 및 세척 조건 하에서 핵산 가닥에 선택적으로 혼성화한다. 관련 기술 분야에서 공지되고, 본 명세서에서 논의된 선택적인 혼성화 조건을 달성하기 위해서 강한 스트린젠시 조건이 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오타이드 및 단편과 관심 핵산 서열 간의 핵산 서열 상동성은 적어도 80%이고, 보다 전형적으로는, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 및 100%의 증가하는 상동성을 갖는다. 두 아미노산 서열은 그들의 서열들 간에 부분적인 또는 완전한 동일성이 있다면 상동성이다. 예를 들어, 85% 상동성은 두 서열을 최대 매칭되도록 정렬하는 경우 85%의 아미노산이 동일하다는 것을 의미한다. (두 서열 중 어느 하나가 매칭된) 갭은, 최대 매칭 갭 길이가 5 이하로 허용되는 것이 바람직하고, 2 이하인 것이 보다 바람직하다. 대안적으로, 본 명세서에서 이 용어가 사용되는 경우, 두 단백 질 서열(또는 그것으로부터 유래된 적어도 30개의 아미노산 길이의 폴리펩타이드 서열)은 돌연변이 데이터 매트릭스 및 갭 페널티 6 이상으로 프로그램 ALIGN을 사용하여 그들의 정렬 점수가 5(표준 편차 단위)를 초과하는 경우 상동성이다(문헌[Dayhoff, M.O., in Atlas of Protein Sequence and Structure, pp. 101-110 (Volume 5, National Biomedical Research Foundation (1972)) and Supplement 2 to this volume, pp. 1-10] 참고). 두 서열 또는 그 부분은, ALIGN 프로그램을 이용하여 최적으로 정렬한 경우 그들의 아미노산이 50% 이상 동일한 경우 보다 바람직하게 상동성이다. 용어 "에 상응한다"는 폴리뉴클레오타이드 서열이 참조 폴리뉴클레오타이드 서열의 전부 또는 일부와 상동성(즉, 엄격히 진화적으로 관련된 것은 아니지만 동일함)이거나, 폴리펩타이드 서열이 참조 폴리펩타이드 서열과 동일하다는 것을 의미하기 위해서 본 명세서에서 사용된다. 대조적으로, 용어 "에 상보성"은 그 상보적 서열이 참조 폴리뉴클레오타이드 서열의 전부 또는 일부와 상동성이라는 것을 의미하기 위해서 사용된다. 설명을 위해서, 뉴클레오타이드 서열 "TATAC"는 참조 서열 "TATAC"에 상응하고 참조 서열 "GTATA"에 상보성이다.

하기의 용어가 2개 이상의 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 간의 서열 상관관계를 설명하기 위해서 사용된다: "참조 서열", "비교 창", "서열 동일성", "서열 동일성 백분율" 및 "실질적인 동일성". "참조 서열"은, 예를 들어 전장 cDNA 또는 서열 목록으로 주어진 유전자 서열의 분절로서 더 큰 서열의 하위세트일 수 있거나 또는 완전 cDNA 또는 유전자 서열을 포함할 수 있다. 일반적으로, 참조 서열은 적어도 18개 뉴클레오타이드 또는 6개 아미노산의 길이, 흔히 적어도 24개 뉴클레오타이드 또는 8개 아미노산의 길이 및 보통 적어도 48개 뉴클레오타이드 또는 16개 아미노산 길이이다. 두 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열은 각각 (1) 두 분자들 간의 유사한 서열(즉, 완전 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열의 일부)을 포함할 수 있고, (2) 두 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 간에 다른 서열을 추가로 포함할 수 있기 때문에, 두(또는 그 초과의) 분자 간의 서열 비교는 전형적으로 두 분자의 서열을 "비교 창"을 통해서 비교하여 서열 유사성의 국지적 영역을 식별 및 비교함으로써 수행된다. "비교 창"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 적어도 18개의 인접한 뉴클레오타이드 위치 또는 6개 아미노산의 개념적인 분절을 말하고, 여기서 폴리뉴클레오타이드 서열 또는 아미노산 서열은 적어도 18개의 인접한 뉴클레오타이드 또는 6개 아미노산의 서열의 참조 서열과 비교될 수 있고, 그 비교 창 내의 폴리뉴클레오타이드 서열의 부분은 두 서열의 최적 정렬을 위해서 (삽입 또는 결실을 포함하지 않는) 참조 서열과 비교하여 20% 이하의 삽입, 결실, 치환 등(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 비교 창을 정렬하기 위한 최적의 서열 정렬은 문헌[Smith and Waterman Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)]의 국지적 상동성 알고리즘에 의해서, 문헌[Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48:443 (1970)]의 상동성 정렬 알고리즘에 의해서, 문헌[Pearson and Lipman Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 85:2444 (1988)]의 유사성 방법에 대한 연구에 의해서, 이들 알고리즘들의 컴퓨터화된 구현(위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지 릴리즈(Wisconsin Genetics Software Package Release) 7.0(제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group), 미국 위스콘신주 매디슨 575 사이언스 드라이브 소재), 제네워크스(Geneworks) 또는 맥벡터(MacVector) 소프트웨어 패키지)의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA 에 의해서 또는 검사에 의해서 수행될 수 있고, 다양한 방법에 의해서 생성된 최적의 정렬(즉, 비교 창에 걸쳐서 최고 백분율의 상동성을 생성함)이 선택된다.

용어 "서열 동일성"은 두 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열이 비교 창에 걸쳐서 동일함(즉, 뉴클레오티드 대 뉴클레오타이드 또는 잔기 대 잔기 기준)을 의미한다. 용어 "서열 동일성 백분율"은 비교 창에 걸쳐서 최적으로 정렬된 두 서열을 비교하고, 동일한 핵산 염기(예를 들어, A, T, C, G, U 또는 I) 또는 잔기가 두 서열 모두에서 존재하는 위치의 수를 결정하여 매칭된 위치의 수를 얻고, 매칭된 위치의 수를 비교 창 내의 총 위치의 수(즉, 창 크기)로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성 백분율을 얻는다. 용어 "실질적인 동일성"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열의 특징을 의미하는데, 여기서 폴리뉴클레오타이드 또는 아미노산은 적어도 18개의 뉴클레오타이드(적어도 6개의 아미노산) 위치의 비교 창에 걸쳐서, 흔히 적어도 24 내지 48개 뉴클레오타이드(적어도 8 내지 16개 아미노산)의 위치의 창에 걸쳐서 참조 서열과 비교할 경우 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 서열, 예를 들어, 적어도 90 내지 95%의 서열 동일성을 갖는 서열, 더욱 흔하게는 적어도 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 여기서 서열 동일성 백분율은 참조 서열을 비교 창에 걸쳐서 참조 서열의 총 20% 이하인 결실 또는 삽입을 포함할 수 있는 서열과 비교함으로써 계산된다. 참조 서열은 더 큰 서열의 하위세트일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 20개의 관용적인 아미노산 및 그의 약어는 관용적인 용법을 따른다(문헌[Immunology - A Synthesis (2nd Edition, E.S. Golub and D.R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland7 Mass. (1991))] 참고). 20개의 관용 아미노산의 입체이성질체(예를 들어, D-아미노산), 비자연 아미노산, 예컨대 α-, α-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산 및 다른 비관용 아미노산이 또한 본 개시내용의 폴리펩타이드에 대한 적합한 성분일 수 있다. 비관용적 아미노산의 예는 다음을 포함한다: 4 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, ε-N,N,N-트라이메틸라이신, ε-N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-폼일메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록시라이신, σ-N-메틸아르기닌 및 다른 유사한 아미노산 및 이미노산(예를 들어, 4-하이드록시프롤린). 본 명세서에서 사용되는 폴리펩타이드 표기에서, 표준 용법 및 관습에 따라서 왼손 방향은 아미노 말단 방향이고 오른손 방향은 카복시 말단 방향이다.

유사하게, 달리 명시되지 않는 한, 단일-가닥 폴리뉴클레오타이드 서열의 왼손 단부는 5' 단부이고, 이중-가닥 폴리뉴클레오타이드 서열의 왼손 방향은 5' 방향으로 지칭된다. 신생 RNA 전사체의 5'에서 3' 부가의 방향은 전사 방향이라고 부른다. RNA와 동일한 서열을 갖고 RNA 전사체의 5' 단부를 향한 5'인 DNA 가닥 상의 서열 영역은 "상류 서열"이라 지칭되며, RNA와 동일한 서열을 갖고 RNA 전사체의 3' 단부를 향한 3'인 DNA 가닥 상의 서열 영역은 "하류 서열"이라 지칭된다.

폴리펩타이드에 적용되는 바와 같이, 용어 "실질적인 동일성"은, 예컨대 디폴트 갭 가중을 사용한 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해서 최적으로 정렬되는 경우, 두 펩타이드 서열이 적어도 80%의 서열 동일성, 예를 들어, 적어도 90% 서열 동일성을, 적어도 95%의 서열 동일성 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다.

일부 실시형태에서, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환이 상이하다.

보존적 아미노산 치환은 유사한 측쇄를 갖는 잔기의 상호교환성을 말한다. 예를 들어, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산의 군은 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신이고; 지방족-하이드록실 측쇄를 갖는 아미노산의 군은 세린 및 트레오닌이고; 아마이드-함유 측쇄를 갖는 아미노산의 군은 아스파라긴 및 글루타민이고; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산의 군은 페닐알라닌, 타이로신 및 트립토판이고; 염기성 측쇄를 갖는 아미노산의 군은 라이신, 아르기닌 및 히스티딘이고; 황-함유 측쇄를 갖는 아미노산의 군은 시스테인 및 메티오닌이다. 적합한 보전적 아미노산 치환기는 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌 발린, 글루탐-아스파트 및 아스파라긴-글루타민이다.

본 명세서에서 논의된 바와 같이, 항체 또는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열에서의 경미한 변화는 본 개시내용에 포함되는 것으로 고려되되, 단 아미노산 서열에서의 변화는 적어도 75%, 예를 들어, 적어도 80%, 90%, 95% 또는 99% 유지되어야 한다. 특히, 보존적 아미노산 대체가 고려된다. 보존적 대체는 이의의 측쇄에서 관련된 아미노산 패밀리 내에서 일어나는 것이다. 유전적으로 암호된 아미노산은 일반적으로 패밀리로 구분된다: (1) 산성 아미노산은 아스파테이트, 글루타메이트이고; (2) 염기성 아미노산은 라이신, 아르기닌, 히스티딘이고; (3) 비-극성 아미노산은 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판이고, (4) 하전되지 않은 극성 아미노산은 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 타이로신이다. 친수성 아미노산은 아르기닌, 아스파라긴, 아스파테이트, 글루타민, 글루타메이트, 히스티딘, 라이신, 세린 및 트레오닌을 포함한다. 소수성 아미노산은 알라닌, 시스테인, 아이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판, 타이로신 및 발린을 포함한다. 아미노산의 다른 패밀리는 (i) 지방족-하이드록시 패밀리인 세린 및 트레오닌; (ii) 아마이드 함유 패밀리인 아스파라긴 및 글루타민; (iii) 지방족 패밀리인 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; 및 (iv) 방향족 패밀리인 페닐알라닌, 트립토판 및 타이로신을 포함한다. 예를 들어, 류신의 아이소류신 또는 발린으로의 독립된 대체, 아스파테이트의 글루타메이트로의 대체, 트레오닌의 세린으로의 대체 또는 임의의 아미노산의 구조적으로 관련된 아미노산으로의 유사한 대체는, 특히 그 대체가 프레임워크 부위 내의 아미노산을 포함하지 않는다면, 결합 또는 생성된 분자의 특성에 주요 영향을 미치지 않을 것이라고 예상되는 것이 타당하다. 임의의 아미노산 변화가 기능적 펩타이드를 생성할 것인지의 여부는 그 폴리펩타이드 유도체의 특이적인 활성을 검정함으로써 쉽게 결정될 수 있다. 검정이 본 명세서에 상세하게 기술되어 있다. 항체 또는 면역글로불린 분자의 단편 또는 유사체는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 쉽게 준비될 수 있다. 단편 또는 유사체의 적합한 아미노-말단 및 카복시-말단은 기능적 도메인의 경계 근처에 존재한다. 구조적 및 기능적 도메인은 뉴클레오타이드 및/또는 아미노산 서열 데이터를 공공 또는 사적 소유 서열 데이터베이스와 비교함으로써 식별될 수 있다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터화된 비교 방법을 사용하여 공지된 구조 및/또는 기능의 다른 단백질에 존재하는 서열 모티프 또는 예측되는 단백질 컨포메이션 도메인을 식별한다. 공지된 3차원 구조로 접히는 단백질 서열을 식별하는 방법이 공지되어 있다(Bowie et al. Science 253:164 (1991)). 따라서, 전술한 예는 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 본 개시내용에 따른 구조적 및 기능적 도메인을 한정하는 데 사용될 수 있는 서열 모티프 및 구조적 컨포메이션을 인식할 수 있다는 것을 입증한다.

적합한 아미노산 치환은 다음과 같다: (1) 단백질분해에 대한 민감성을 감소시키는 것, (2) 산화에 대한 민감성을 감소시키는 것, (3) 단백질 복합체를 형성하기 위해서 결합 친화도를 변경시키는 것, (4) 결합 친화도를 변화키는 것 및 (4) 이러한 유사체의 다른 물리화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 변형시키는 것. 유사체는 자연-발생 펩타이드 서열 이외의 다양한 서열 돌연변이 단백질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 또는 다수의 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환)이 자연-발생 서열 내에서 행해질 수 있다(예를 들어, 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들) 밖 폴리펩타이드의 부분에서). 보존적 아미노산 치환은 모 서열의 구조적 특징을 실질적으로 변화시키지 않아야 한다(예를 들어, 대체 아미노산은 모 서열 내에 존재하는 헬릭스를 파괴하거나, 모 서열을 특징규명하는 다른 유형의 2차 구조를 교란시키는 경향이 있어서는 안 된다). 관련 기술 분야에서 인식된 폴리펩타이드 2차 및 3차 구조의 예가 문헌[Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984))]; [Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991))]; 및 [Thornton et al. Nature 354:105 (1991)]에 기술되어 있다.

용어 "폴리펩타이드 단편"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 아미노 말단 및/또는 카복시-말단 결실을 갖는 폴리펩타이드를 말하지만, 여기서 잔류하는 아미노산 서열은, 예를 들어 전장 cDNA 서열로부터 추론되는 자연 발생 서열 내의 대응 위치와 동일하다. 단편은 전형적으로 적어도 5, 6, 8 또는 10개의 아미노산 길이, 예를 들어, 적어도 14개 아미노산 길이, 적어도 20개 아미노산 길이, 적어도 50개 아미노산 길이 또는 적어도 70개 아미노산 길이이다. 용어 "유사체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 추론되는 아미노산 서열의 일부와 실질적 동일성을 갖는 적어도 25개 아미노산의 분절로 구성되고, 적절한 결합 조건 하에서 CD47에 대한 특이적 결합을 갖는 폴리펩타이드는 말한다. 전형적으로, 폴리펩타이드 유사체는 자연 발생 서열에 대해서 보존적 아미노산 치환(또는 부가 또는 결실)을 포함한다. 유사체는 전형적으로 적어도 20개 아미노산 길이, 예를 들어 적어도 50개 아미노산 길이 또는 더 긴 길이이고, 종종 자연-발생 폴리펩타이드만큼 길 수 있다.

약제학 산업에서, 펩타이드 유사체는 일반적으로 주형 펩타이드의 것과 유사한 특성을 갖는 비-펩타이드 약물로서 사용된다. 이러한 유형의 비-펩타이드 화합물을 "펩타이드 모방체" 또는 "펩티도미메틱스(peptidomimetics)"로 지칭된다(Fauchere, J. Adv. Drug Res. 15:29 (1986), Veber and Freidinger TINS p.392 (1985); 및 Evans et al. J. Med. Chem. 30:1229 (1987)). 이러한 화합물들은 보통 컴퓨터화된 분자 모델링의 도움으로 개발된다. 치료적으로 유용한 펩타이드와 구조적으로 유사한 펩타이드 모방체가 동등한 치료적 또는 예방적 효과를 이루기 위해서 사용될 수 있다. 일반적으로, 펩티도미메틱스는 패러다임 폴리펩타이드(즉, 생화학적 특성 또는 약리학적 활성을 갖는 폴리펩타이드), 예컨대 인간 항체와 구조적으로 유사하지만, 관련 기술 분야에 널리 공지된 방법에 의해서, -- CH₂NH--, --CH₂S-, --CH₂-CH₂--, --CH=CH--(시스 및 트랜스), --COCH₂--, CH(OH)CH₂-- 및 -CH₂SO--로 이루어진 군으로부터 선택되는 링키지에 의해서 임의로 대체된 하나 이상의 펩타이드 링키지를 갖는다. 컨센서스 서열의 하나 이상의 아미노산의 동일한 유형의 D-아미노산으로의 체계적인 치환(예를 들어, L-라이신 대신에 D-라이신)이 더 안정한 펩타이드를 생성하기 위해서 사용될 수 있다. 또한, 컨센서스 서열 또는 실질적으로 동일한 컨센서스 서열 변화를 포함하는 뒤틀린 펩타이드(constrained peptide)가 관련 기술 분야에 공지된 방법에 의해서(Rizo and Gierasch Ann. Rev. Biochem. 61:387 (1992)); 예를 들어, 펩타이드를 고리화시키는 분자간 다이설파이드 브릿징을 형성할수 있는 내부 시스테인 잔기를 첨가함으로써 생성될 수 있다.

용어 "작용제"는 본 명세서에서 화학 화합물, 화학 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자 및/또는 생물학적 재료로부터 제조된 추출물을 의미하는데 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표지" 또는 "표지된"은 검출 가능한 마커의 혼입을 지칭하는데, 예를 들어 표식화된 아비딘에 의해서 검출될 수 있는 바이오티닐 모이어티의 폴리펩타이드에 데한 방사선 표지된 아미노산 또는 부착체의 혼입을 지칭한다(예를 들어, 광학적 또는 열측정법에 의하여 검출될 수 있는 형광 마커 또는 효소 활성을 함유하는 스트렙다비딘). 특정 상황에서, 표지 또는 마커는 또한 치료적일 수 있다. 폴리펩타이드 및 당단백질들을 표지하는 다양한 방법들이 관련 기술 분야에 공지되어 있고 사용될 수 있다. 폴리펩타이드에 대한 표지의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다: 방사성동위원소 또는 방사성핵종(예를 들어, ³H, ¹⁴C, ¹⁵N, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I), 형광 표지(예를 들어, FITC, 로다민, 란탄족 형광체), 효소 표지(예를 들어, 홀스래디쉬 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리 포스파타제), 화학발광제, 바이오티닐기, 2차 리포터에 의해서 인식되는 미리 결정된 폴리펩타이드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그). 일부 실시형태에서, 표지는 잠재적인 입체 장애를 감소시키기 위해서 다양한 길이의 스페이서 아암에 의해서 부착된다. 용어 "약제학적 작용제 또는 약물"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 환자에게 적절히 투여되는 경우 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 화학 화합물 또는 조성물을 말한다.

용어 "항신생물제"는 인간에서 신생물, 특히 악성(암성) 병변, 예컨대 암종, 육종, 림프종 또는 백혈병의 발생 또는 진행을 저해하는 기능적 특성을 갖는 작용제를 말한다. 전이 저해는 흔히 항신생물제의 특성이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 장애 및/또는 이와 연관된 증상의 감소 및/또는 개선을 말한다. "완화시키다" 및/또는 "완화시키는"은 예를 들어 암과 같은 질환의 발생 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 축소, 정지 및/또는 안정시키는 것을 의미한다. 배제되지는 않지만, 장애 또는 병태를 치료하는 것은 장애, 병태 또는 이와 연관된 증상이 완전히 제거되는 것을 필요로 하지는 않음이 인식될 것이다.

본 명세서의 기타 화학 용어는 문헌[The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco (1985))]에 예시된 바와 같이 관련 기술 분야에서 관용적인 용법에 따라 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 대상 종이 존재하는 우세한 종이라는 것(즉, 몰 기준으로, 조성물 중에서 그것이 임의의 다른 개별 종보다 더 많음)을 의미하고, 일부 실시형태에서, 실질적으로 순수한 분획은 대상 종이 존재하는 모든 거대분자 종 중에서 적어도 약 50%(몰 기준)를 차지하는 조성물이다.

일반적으로, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물 중에 존재하는 모든 거대분자의 약 80% 초과, 예를 들어, 약 85%, 90%, 95% 및 99% 초과를 차지할 것이다. 일부 실시형태에서, 대상 종은 본질적인 균질성까지 정제되는데(오염 종이 종래의 검출 방법에 의해서 조성물 중에서 검출될 수 없음), 여기서 조성물은 단일 거대분자 종으로 본질적으로 이루어진다.

본 개시내용에서, "포함하다", "포함하는", "함유하는", "갖는" 등은 미국 특허법에서 그들에게 부여된 의미를 가질 수 있으며, "포괄하다", "비롯한" 등을 의미할 수 있고; 용어 "본질적으로 이루어진" 또는 "본질적으로 이루어지다"는 마찬가지로 미국 특허법에서 부여된 의미를 가지며, 이들 용어는 제한이 없는 것으로서, 언급된 것의 기본적인 또는 신규한 특징이 언급된 것을 초과한 것의 존재에 의해 변경되지 않지만 선행 기술의 실시형태를 배제하는, 언급된 것을 초과한 것의 존재를 허용한다.

"유효량"은 미치료 환자에 비해 질환의 증상을 개선시키기 위해 필요한 양을 의미한다. 질환의 치료적 치료를 위해서 본 발명을 실시하는데 사용되는 활성 화합물(들)의 유효량은 투여 방식, 대상체의 연령, 체중 및 일반적인 건강 상태에 따라 달라진다. 궁극적으로, 참여 의사 또는 수의사는 적절한 양 및 투여 요법을 결정할 것이다. 이러한 양은 "유효"량으로 언급된다.

"대상체"는 소, 말, 개, 설치류, 양, 영장류, 낙타류 또는 고양이와 같은 인간 또는 비-인간 포유동물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 포유동물을 의미한다.

용어 "투여하는"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 치료제로의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 치료제를 운반, 전달, 도입 또는 수송하는 임의의 모드를 말한다. 이러한 모드는 경구, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 피내, 비내 및 피하 투여를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

"단편"은 폴리펩타이드 또는 핵산 분자의 일부를 의미한다. 이 부분은 예를 들어, 참조 핵산 분자 또는 폴리펩타이드의 전체 길이의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 함유한다. 단편은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000개의 뉴클레오타이드 또는 아미노산을 함유할 수 있다.

본 명세서에 제공된 범위는 그 범위 내의 모든 값에 대해 단축형인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50로 이루어진 군으로부터의 임의의 수, 수의 조합 또는 하위 범위를 포함하는 것으로 이해된다.

구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 용어는 단수 또는 복수인 것으로 이해된다. 구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다.

구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 관련 기술 분야에서 통상의 허용 범위 내, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 내로서 이해된다. 약은 언급된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 이내인 것으로 이해될 수 있다. 맥락으로부터 달리 명백하지 않는 한, 본 명세서에 제공된 모든 수치 값은 용어 "약"에 의해서 수식된다.

OX40(TNFRSF4, CD134) 표적화

OX40은 활성화된 T-세포 상에서 우세하게 발현되고, 공동-자극 분자로서 기능하는 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. OX40 관여는 CTLA-4의 하향 조절을 유도하는 것으로 밝혀져 있다. OX40 차단제는 면역 반응을 약화시킬 수 있는 반면, OX40의 효능제는 면역 반응을 향상시킨다. OX40 효능제는 항암 면역을 향상시킬 가능성을 갖는다. 결정학적 연구는 OX40 리간드(OX40L)가 삼량체로서 존재한다는 것을 나타냈다. 추가로, FcγR 발현 마우스와 결핍 마우스를 사용한 OX40 효능제 항체의 항암 활성을 비교한 뮤린 연구는 FcγR 관여에 대한 필요성을 입증하였는데, 이는 항체 가교결합에 대한 필요성을 시사한다. OX40 신호전달은 조절 T-세포의 억제 능력을 감소시키고, 효과기 T-세포를 공동-자극한다는 것을 시사하였다. OX40 효능작용은 기억 T-세포에 대한 분화를 지향하고, 이를 보호하는 데 중요한 것으로 밝혀져 있다.

OX40 결합 단일 도메인 항체의 예시적인 아미노산 서열이 하기에 제시되어 있다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 적어도 제1 결합 도메인, 예를 들어, TBD 및 예정 사멸 리간드 1(PD-L1)에 대해서 지향된 제2 결합 도메인을 함유하는 다중특이적이다. 이들 실시형태에서, PD-L1에 대한 결합은 추가적인 가교결합 기능을 제공할 수 있고, TNFRSF 활성화는 1개 또는 2개의 TBD 만으로 달성된다. 이들 실시형태에서, TNFRSF 신호전달은 PD-L1 발현 세포의 존재에 의해서 향상 및 집중된다.

PDL1은 CD279라고도 공지된, 이의 수용체 예정 세포 사멸 단백질 1(PD1)과 복합체를 형성한 40kDa의 유형 I 막관통 단백질이다. T 세포 상에서 PDL1과 이의 수용체 PD1의 관여는 IL-2 생산 및 T 세포 증식의 TCR-매개된 활성화를 저해하는 신호를 전달한다. PDL1 및 PDL1-관련된 신호전달의 비정상적인 발현 및/또는 활성은 다수의 질환 및 장애, 예컨대 암, 염증 및 자가면역의 발병기전과 관련된다.

일부 실시형태에서, PD-L1 결합 부분은 단일 도메인 항체이다. 일부 실시형태에서, 융합체의 PD-L1 결합 부분은 PD-L1과 PD-1의 상호작용을 차단 또는 약화시킨다. 예시적인 PD-L1-표적화 단일 도메인 서열이 하기에 제시된다.

다른 실시형태에서, PD-L1 결합 부분은 적어도 하기에 제시된 바와 같은 IgV 도메인을 함유하는 PD-1의 세포외 도메인으로부터 유래된다.

일부 실시형태에서, PDL1 결합 도메인은 공지된 항-PDL1 항체 서열 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하거나 또는 이것으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, PDL1 결합 도메인은 내용이 전체적으로 참고로 포함된 PCT 공개 제WO 2016/149201호에 개시된 항체 서열을 포함하거나 또는 이것으로부터 유래된다.

일부 실시형태에서, PDL1 결합 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 가변 중쇄(VH) 서열과 가변 경쇄(VL) 서열의 조합을 포함하는 항체 서열 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하거나 또는 이것으로부터 유래된다.

일부 실시형태에서, PDL1 결합 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 VH 서열과 VL 서열의 조합을 포함하는 항체 서열 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하거나 또는 이것으로부터 유래된다.

일부 실시형태에서, PDL1 결합 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄(HC)와 경쇄 서열(LC)의 조합을 포함하는 항체 서열 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하거나 또는 이것으로부터 유래된다.

일부 실시형태에서, PDL1 결합 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 쇄 Fv(scFv) 서열을 포함하는 항체 서열 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하거나 또는 이것으로부터 유래된다.

PDL1 x OX40 이중 표적화

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 OX40에 결합하는 TBD 및 PDL1에 대해서 지향되는 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 분자이다. 이들 실시형태에서, PDL1에 대한 결합은 추가적인 가교결합 기능을 제공할 수 있고, TNFRSF 활성화는 1개 또는 2개의 항-OX40 TBD 만으로 달성될 수 있다. 이들 실시형태에서, TNFRSF 신호전달은 PDL1 발현 세포의 존재에 의해서 향상 및 집중된다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 TBD 및 폴레이트 수용체 알파(FRα)에 대해서 지향되는 결합 도메인을 함유하는 다중특이적이다. 이들 실시형태에서, FRα에 대한 결합은 추가적인 가교결합 기능을 제공할 수 있고, TNFRSF 활성화는 1개 또는 2개의 TBD 만으로서 달성될 수 있다. 이들 실시형태에서, TNFRSF 신호전달은 FRα 발현 세포의 존재에 의해서 향상 및 집중된다.

예시적인 FRα-표적화 단일 도메인 서열이 하기에 제시된다.

일부 실시형태에서, 융합 단백질은 종양, 박테리아 또는 바이러스 항원(백신 서열)에 융합된 TBD를 함유한다. 이들 실시형태에서, TBD에 대한 결합은 백신 서열의 향상된 면역원성을 가능하게 하기 때문에, 백신 서열을 발현하는 종양, 박테리아 또는 바이러스에 대한 획득된 면역을 촉진시킨다. 일부 실시형태에서, TBD 및 백신은 비-융합될 수 있고, 별개로 도입될 수 있다. 이들 실시형태에서, 백신은 핵산 서열, 단백질 서열 또는 전체 세포, 예컨대 종양 세포, 박테리아 세포 또는 바이러스일 수 있다. 백신은 1가(단일가라고도 지칭됨) 또는 다가(다중가라고도 지칭됨)일 수 있다. 1가 백신은 단일 항원 또는 단일 미생물 또는 암 유형에 대해서 면역화하도록 설계된다. 다가 또는 다중가 백신은 동일한 미생물 또는 암 유형의 2종 이상의 균주 또는 2종 이상의 별개의 미생물 또는 암 유형에 대해서 면역화하도록 설계된다.

본 개시내용은 하기 실시예에 추가로 기술될 것이며, 이는 청구범위에 기술된 본 개시내용의 범주를 제한하지 않는다.

실시예

실시예 1. OX40-표적화 단일 도메인 항체는 OX40에 결합한다

본 명세서에서 1A06(서열번호 16), 2B07, 2C09(서열번호 19), 1D10(서열번호 22), 2E4(서열번호 18), 2H06(서열번호 17), 3E11(서열번호 23), 3G9(서열번호 24), 및 G3(서열번호 25)이라 지칭되는 OX40-표적화 단일 도메인 항체(sdAb)는 CHO 세포 상에서 발현된 세포 표면 OX40에 결합한다(도 2A 및 2B). 결합은 OX40 발현 CHO 세포를 사용하여 유세포 분석법에 의해서 평가되었고, 데이터는 중간 형광 강도로서 나타낸다.

본 명세서에서 1D10, G3, 및 3E11이라 지칭되는 OX40-표적화 sdAb를 또한 CHO 세포 상에서 발현된 시노몰거스 OX40에 결합하는 이들의 능력에 대해서 평가하였다(도 4). 결합은 cyno OX40 발현 CHO 세포를 사용하여 유세포 분석법에 의해서 평가되었고, 데이터는 중간 형광 강도로서 나타낸다.

Fc 영역에 커플링된 OX40-표적화 sdAb의 다양한 인간화된 버전을 또한 인간 OX40 및 시노몰거스 OX40에 결합하는 이들의 능력에 대해서 평가하였다(도 12A 및 12B). 결합은 OX40 발현 CHO 세포를 사용하여 유세포 분석법에 의해서 평가되었고, 데이터는 중간 형광 강도로서 나타낸다.

실시예 2. OX40-표적화 단일 도메인 항체는 OX40을 차단한다

본 명세서에서 1D10(서열번호 22), 2E4(서열번호 18), G3(서열번호 25), 3E11(서열번호 23), 및 H11이라 지칭되는 OX40-표적화 단일 도메인 항체(sdAb)는 OX40과 OX40L 간의 상호작용을 차단한다. 도 3에 도시된 바와 같이, 2E4는 OX40과 OX40L 간의 상호작용을 차단하는 반면, 다른 단일 도메인 항체는 그렇지 않다. GITR에 결합하는 단일 도메인 항체가 음성 대조군으로서 포함되었다. 차단은 OX40L-시트린 융합 단백질을 사용하여 유세포 분석법에 의해서 평가되었고, 데이터는 중간 형광 강도로서 나타낸다.

실시예 3. 다가 OX40-표적화 분자

결합 도메인의 다수의 카피, 예컨대, 예를 들어, 단일 도메인 항체(sdAb)를 함께 작동 가능하게 연결하여 다가 OX-40 표적화 분자를 생산할 수 있다. 일부 실시형태에서, 다수의 OX40-표적화 VHH를 Fc 영역 폴리펩타이드에 작동 가능하게 연결하여 다가 OX40-표적화 분자를 생산한다.

도 5A는 다가 OX40 결합 융합 단백질의 다양한 실시형태의 포맷 및 각각에 대해서 예측된 분자량을 도시한 개략도이다. 도 5B는 환원 및 비-환원 조건 하에서 다가 OX40 결합 융합 단백질의 쿠마시 블루 염색 SDS-PAGE 겔의 사진이다.

OX40 다가 분자는 향상된 OX40 신호전달이 더 높은 원자가 결합에 의해서 매개되다는 것을 나타낸다. 도 6은 본 개시내용의 융합 단백질을 사용하여 OX40의 4가 결합과 2가 결합 간의 비교를 도시한다. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. TBD로서 1D10 결합 도메인(서열번호 22)을 혼입한 융합 단백질이 이 검정에서 사용되었다.

도 7A는 본 개시내용의 융합 단백질을 사용하여 OX40의 4가 결합과 6가 결합 간의 비교를 도시한다. 도 7B는 본 개시내용의 융합 단백질을 사용한 OX40의 6가 결합과 및 공지된 6가 OX40L-융합 단백질(미국 특허 제7,959,925호에 기술됨) 간의 비교를 도시한다. 본 개시내용의 다가 OX40 결합 융합 단백질은 6가 OX40L 융합 단백질과 동등하거나 이것보다 향상된 OX40 효능 활성을 나타내었다. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. TBD로서 1D10을 혼입한 융합 단백질이 이 검정에서 사용되었다.

도 8A 및 8B는 4가(도 8A) 및 6가(도 8B) 1D10에 대한 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 칼럼(슈퍼덱스(Superdex) 200)으로부터의 용래 프로파일을 도시한 일련의 그래프. 보유 부피를 기준으로 한 계산된 분자량(표준 곡선)을 또한 나타낸다.

도 9는 OX40 신호전달이 Fc 영역에 연결된 3개의 탠덤 OX40 VHH를 갖는 6가, Fc 영역에 연결된 2개의 탠덤 OX40 VHH를 갖는 4가 및 Fc 영역에 의해서 분리된 N-말단 및 C-말단 OX40 VHH를 갖는 4가를 비롯한, 본 개시내용의 융합 단백질의 다양한 다가 포맷에 의해서 매개된다는 것을 입증한 그래프. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. TBD로서 1D10을 혼입한 융합 단백질이 이 검정을 위해서 사용되었다.

도 14A 및 14B는 OX40 신호전달이 Fc 영역에 연결된 3개의 탠덤 OX40 VHH를 갖는 6가, Fc 영역에 연결된 2개의 탠덤 OX40 VHH를 갖는 4가 및 Fc 영역에 의해서 분리된 N-말단 및 C-말단 OX40 VHH를 갖는 4가를 비롯한, 본 개시내용의 융합 단백질의 다양한 다가 포맷에 의해서 매개된다는 것을 입증한 그래프의 쌍. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. TBD로서 hzG3v9를 혼입한 융합 단백질을 이들 검정을 위해서 4가 및 6가 분자에서 사용하였다.

도 10A, 10B 및 10C는 본 개시내용의 이중특이적 PDL1-OX40 표적화 융합 단백질에 의해서 매개된 PDL1-독립적인 OX40 효능작용을 도시한다. 도 10A 및 B는 개념도이며, 여기서 이중특이적 융합 단백질은 PDL1 발현 세포(도 10B)에 의해서 결합되지 않는 한 최소 OX40 효능 특성(도 10A)을 갖는다. 도 10C는 OX40 신호전달을 매개하는 PDL1-양성 세포(여기서 PDL1 형질주입된 CHO 세포)의 능력 및 OX40 신호전달을 매개하는 PDL1-음성 세포(여기서 비형질주입된 CHO 세포)의 무능력을 입증한 그래프. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. 다수의 별개의 이중특이적 융합 단백질이 이 도면에 제시되어 있는데, 각각은 별개의 OX40 결합 VHH(예를 들어, G3, 2E4, 3G9, 1D10) 및 동일한 PDL1 VHH, 28A10을 함유한다.

도 11는 본 개시내용의 이중특이적 FRa-OX40 표적화 융합 단백질에 의해서 매개된 FRα-독립적인 OX40 효능작용을 도시한 도면. FRα 발현 난소 세포주, SKOV3을 본 검정에서 사용하였다. OX40 신호전달은 OX40을 발현하는 NF-kB 리포터 293 세포주를 사용하여 모니터링하였다. 다수의 별개의 이중특이적 융합 단백질이 이 도면에 제시되어 있는데, 각각은 별개의 FRα 결합 VHH(예를 들어, 1G10, 1A3, 57, 5) 및 동일한 OX40 VHH, 1D10을 함유한다.

도 13A 및 13B는 다양한 인간화된 OX40 단일 도메인 항체가 다양한 TNFRSF에 결합하는지의 여부를 도시한 그래프의 쌍이다. TBD로서 본 개시내용의 다양한 인간화된 sdAb를 이들 검정을 위한 4가 및 6가 분자에서 사용하였다.

SEQUENCE LISTING <110> INHIBRX LP <120> MULTIVALENT AND MULTISPECIFIC OX40-BINDING FUSION PROTEINS <130> INHI-023001WO 322124-2112 <140> PCT/US2017/013070 <141> 2017-01-11 <150> US 62/277,027 <151> 2016-01-11 <160> 395 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized <400> 1 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 1 5 10 15 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 20 25 30 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 35 40 45 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 50 55 60 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 65 70 75 80 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 85 90 95 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 100 105 110 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 115 120 125 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 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Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 485 490 495 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 500 505 510 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 515 520 525 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 530 535 540 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 545 550 555 560 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 565 570 575 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 580 585 <210> 393 <211> 591 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chemically synthesized <400> 393 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 Phe Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Asn Arg Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Glu Gly Asp Trp Asn Leu Gly Pro Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala Phe Met Tyr Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Asn Arg 165 170 175 Gly Leu Lys Thr Ala Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Glu Gly Asp Trp Asn 210 215 220 Leu Gly Pro Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly 225 230 235 240 Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val 245 250 255 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 260 265 270 Phe Ser Asp Ala Phe Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu 275 280 285 Arg Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Asn Arg Gly 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Claims

단리된 폴리펩타이드로서, OX40에 결합하고, 복수의 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 결합 도메인(TBD)을 포함하되, 적어도 제1 TBD(TBD1)는 OX40에 결합하는, 단리된 폴리펩타이드.
단리된 폴리펩타이드로서, PDL1에 결합하고, 복수의 폴리펩타이드 결합 도메인(BD)을 포함하되, 적어도 제1 BD(BD1)는 PDL1에 결합하는, 단리된 폴리펩타이드.
단리된 폴리펩타이드로서, PDL1 및 OX40에 결합하고, 복수의 폴리펩타이드 결합 도메인(BD) 및 복수의 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리(TNFRSF) 결합 도메인(TBD)을 포함하되, 적어도 제1 결합 도메인(BD1)은 PLD1에 결합하고, 적어도 제1 TNFRSF 결합 도메인(TBD1)은 OX40에 결합하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 폴리펩타이드는 단일특이적인, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 폴리펩타이드는 다중특이적인, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 폴리펩타이드는 이중특이적인, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 제2 TNFRSF 구성원에 결합하는 적어도 제2 TBD(TBD2)를 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서, 상기 복수의 TBD 내의 TBD 각각은 OX40에 결합하는, 단리된 폴리펩타이드.
제8항에 있어서, 상기 복수의 TBD는 OX40 상의 동일한 에피토프에 결합하는, 단리된 폴리펩타이드.
제8항에 있어서, 상기 복수의 TBD 내의 적어도 2개의 TBD는 OX40 상의 상이한 에피토프에 결합하는, 단리된 폴리펩타이드.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 TBD는 적어도 4개의 TBD를 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 TBD는 적어도 6개의 TBD를 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제2항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 제2 항원에 결합하는 적어도 제2 BD(BD2)를 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제2항에 있어서, 상기 복수의 BD 내의 각각의 BD는 PDL1에 결합하는, 단리된 폴리펩타이드.
제14항에 있어서, 상기 복수의 BD는 PDL1 상의 동일한 에피토프에 결합하는, 단리된 폴리펩타이드.
제14항에 있어서, 상기 복수의 BD 내의 적어도 2개의 BD는 PDL1 상의 상이한 에피토프에 결합하는, 단리된 폴리펩타이드.
제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 BD는 적어도 4개의 BD를 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 BD는 적어도 6개의 BD를 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 TBD 내의 상기 TBD 각각 또는 상기 복수의 BD 내의 상기 BD 각각은 링커 폴리펩타이드를 통해서 작동 가능하게 연결된, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 폴리펩타이드는 표적에 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인을 포함하되, 상기 표적은 TNFRSF 구성원이 아닌, 단리된 폴리펩타이드.
제1항에 있어서, 상기 복수의 TBD 내의 상기 TBD 중 적어도 하나는 DR5, GITR 및 CD137로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 TNFRSF 구성원에 결합하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 폴리펩타이드는 이종이량체화 도메인을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 폴리펩타이드는 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩타이드를 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제23항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩타이드는 서열번호 1 내지 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 TBD 내의 적어도 하나의 TBD 또는 상기 복수의 BD 내의 적어도 하나의 BD는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 TBD 내의 각각의 TBD 또는 상기 복수의 BD 내의 각각의 BD는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 scFv, Fab, 단일 도메인 항체(sdAb), V_NAR 또는 VHH인, 단리된 폴리펩타이드.
제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 sdAb인, 단리된 폴리펩타이드.
제28항에 있어서, 상기 sdAb는 인간 또는 인간화된 sdAb인, 단리된 폴리펩타이드.
제28항에 있어서, 상기 sdAb는 VHH, V_NAR, 조작된 VH 도메인 또는 조작된 VK 도메인인, 단리된 폴리펩타이드.
제30항에 있어서, 상기 sdAb는 연골 어류 중쇄 단독 항체로부터 생성된, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 도메인 중 적어도 하나는 비-항체 스캐폴드 단백질을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제32항에 있어서, 상기 비-항체 스캐폴드 단백질은 안키린 반복 단백질, 다르핀(darpin), 아비머, 안티칼린/리포칼린, 센티린 및 피노머인, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 16 내지 29 및 377 내지 386로 이루어진 군으로부터 선택된 OX40에 결합하는 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 OX40에 결합하고, 서열번호 30, 36 및 44로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1); 서열번호 31, 35 및 37로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2); 및 서열번호 32 내지 34, 48 내지 43 및 45로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 52 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 PDL1에 결합하는 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 PDL1에 결합하고, 서열번호 58, 61 및 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1); 서열번호 59, 62, 65 및 69로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2); 및 서열번호 60, 63, 66 내지 68 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제3항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 52 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 OX40에 결합하는 제1 아미노산 서열 및 서열번호 52 내지 57로 이루어진 군으로부터 선택된 PDL1에 결합하는 제2 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제3항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 OX40에 결합하고, 서열번호 30, 36 및 44로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1); 서열번호 31, 35 및 37로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2); 및 서열번호 32 내지 34, 48 내지 43 및 45로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함하되, 상기 폴리펩타이드는 PDL1에 결합하고, 서열번호 58, 61 및 64로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호 59, 62, 65 및 69로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호 60, 63, 66 내지 68 및 70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 4가인, 단리된 폴리펩타이드.
제40항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 구조: VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc를 갖되, 상기 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열인, 단리된 폴리펩타이드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 6가인, 단리된 폴리펩타이드.
제42항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc를 갖되, 상기 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열인, 단리된 폴리펩타이드.
단리된 폴리펩타이드로서 OX40 및 PDL1에 결합하되, 서열번호 387 내지 394으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
신생물을 치료하기 위한 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드의 용도.
종양 파괴를 향상시키도록 면역 세포 조절하기 위한 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드의 용도.
염증성 장애를 치료하기 위한 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드의 용도.