KR20180092324A - 미분화된 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 명세서에 분말 흡입에 의해 폐 감염을 치료하는데 사용하기 위한 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자가 개시되되, 상기 미분화된 입자의 적어도 50용적%는 7 마이크로미터 미만 3 마이크로미터 이상의 직경을 갖고 상기 분말은 5 내지 10중량%의 총 수분 함량을 가지며, 여기서 상기 콜리스티메테이트 나트륨은 성분 형태로 분리되지 않는다. 상기 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자는, 특히 낭포성 섬유증을 앓는 환자에서, 그램-음성균에 의해 유발되는 감염을 치료하는데 유용하다.

Description

미분화된 약제학적 조성물 {MICRONIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2013년 3월 13일자로 출원된 미국 가특허원 제61/779,057호로부터의 우선권을 주장하며, 당해 문헌의 전체 내용은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 미분화된 콜리스틴 설포메테이트 나트륨(micronized colistin sulphomethate sodium)을 포함하는 약제학적 조성물의 개선을 기술하거나 또는 상기 약제학적 조성물에 관한 것을 기술한다.
콜리스틴(colistin)은 폴리믹신(polymixin) 그룹에 속하는 항균 양이온성 사이클릭 폴리펩타이드이다. 이는 바실러스 폴리믹사 변이체 콜리스티누스(Bacillus polymyxa var. colistinus)의 2차 대사산물로서 생성된다. 포름알데하이드 및 중아황산나트륨에 의한 콜리스틴 베이스(colistin base)의 처리는 콜리스틴 설포메테이트 나트륨을 생성시킨다. 상기 생성물은 물에 가용성인 결정질 분말이다.
더욱 일반적으로는 콜리스티메테이트 나트륨(colistimethate sodium)으로 불리는 콜리스틴 설포메테이트 나트륨은, 음으로 하전된 분자 이온 콜리스틴 설포메테이트와 나트륨 양이온의 조합물이다. 이는 콜리스틴 설페이트로부터 신중하게 구별되어야 한다. 이는 둘 다 유럽 약전에 기재되어 있다.
콜리스틴은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 및 클레브시엘라(Klebsiella) 종과 같은 세균 병원체에 의해 유발되는 심각한 감염의 치료에 특히 이득이다. 콜리스틴의 중요한 특징은, 상기 약물에 민감한 세균이 내성을 용이하게 획득하지 않는다는 것이다. 약제로서의 콜리스틴은 다수의 상이한 제제, 예를 들어, 국소 제제, 방광 세척 제제, 정제(tablet)와 같은 경구 제제로, 또는 정맥내 또는 근육내 주사제로서 제조될 수 있다.
콜리스티메테이트 나트륨은 백색 내지 담황색의 흡습성 분말이다. 이는 100 내지 200㎛ 질량 중앙 직경의 입자 크기로 상업적으로 공급된다. 상기 분말은 물에 매우 가용성이고, 에탄올(96%)에 약간 가용성이며, 물에 용해시킴으로써 비경구 투여에 사용된다. 분말로서, 콜리스틴 설포메테이트 나트륨은 기밀 용기에 저장되어야 하고, 바람직하게는 광으로부터 보호되어야 한다. 콜리스틴 설포메테이트 나트륨은, 다수의 신체 시스템에서 발생하며 젊은 연령에서 발병하는 유전 질환인 낭포성 섬유증을 앓는 환자에서의 감염을 치료하기 위해 사용된다. 상기 질환은 기관지의 내벽(lining)에서 샘(gland)의 기능부전에 의해 표지된다. 이들의 보통의 묽은 점액의 생성 대신에, 상기 기관지샘은 상기 기관지들 내에 고여 있는 짙은 끈적이는 점액을 생성시킨다. 미생물은 즉시 증식할 수 있어서, 심각한 호흡기 감염을 발생시키고, 결국 호흡 부전을 유발한다. 콜리스티메테이트 나트륨이 이들 미생물, 예를 들어, 슈도모나스 아에루기노사에 의해 유발된 감염의 치료에 효과적이라는 것이 알려져 있다. 투여를 위한 일반적인 형태가, 분무(nebulisation) 이후의 흡입을 위한 용액으로서 존재한다. 상기 분무된 용액은, 알려진 투여량의 콜리스티메테이트 나트륨 분말이 존재하는 바이알을 취하는 단계, 상기 바이알에 물을 주입하는 단계, 및 이어서 상기 용액을 네뷸라이저를 통해 폐로 흡입하는 단계에 의해 제조된다. 콜리스티메테이트 나트륨은 혈류로 불량하게 흡수된다. 따라서, 투병 동안 폐 내부를 싸고 있는 점액 내의 세균이 공격받을 수 있기 때문에, 이러한 투여 방법이 바람직하다.
콜리스틴 설포메테이트 나트륨이 낭포성 섬유증 동안 발생하는 감염 및 기타 세균 감염의 치료에 가치 있는 약제이긴 하지만, 특히 영유아에 있어서, 낭포성 섬유증에 대한 치료 요법으로서의 지연된 허용성(acceptance)을 갖는 약물 전달(drug delivery)에 있어서 다수의 단점이 존재한다. 상기 과제들 중의 상당수는 위에 기재된 바람직한 (즉, 분무액으로서의) 전달 방법으로부터 발생하는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에 기재된 본 발명은 당해 기술분야의 이러한 오랫동안의 필요성을 언급하고 해결한다.
본 개시내용은 미분화된 콜리스틴 설포메테이트 나트륨을 포함하는 약제학적 조성물의 개선을 기술하거나 또는 상기 약제학적 조성물에 관한 것을 기술한다.
본 발명의 일 양상에서, 분말 흡입에 의해 폐 감염을 치료하는데 사용하기 위한 미분화된 입자의 적어도 약 50용적%가 약 7 마이크로미터 미만 약 3 마이크로미터 이상의 직경을 갖고 상기 분말은 약 0.1 내지 약 10중량%의 총 수분 함량을 가지며, 여기서 상기 콜리스티메테이트 나트륨은 성분 형태(component form)로 분리되지 않는다.
일 실시형태에서, 상기 입자의 약 10용적%는 약 3 마이크로미터 미만 약 1.5 마이크로미터 이상의 입자 크기를 갖는다.
2 마이크로미터 내지 5 마이크로미터의 보통의 크기와 비교하여 더 큰 입자를 흡입용으로 사용하는 것은, 생성물 캡슐로 충전되는 경우 상기 분말의 물리적 안정성과 관련되고 캡슐 속으로 분말 압밀(powder compaction)하는 것을 방지하는 유리한 효과들을 갖는 것으로 밝혀졌다. 더 큰 입자는 폐 속에서 더 작은 입자에 대해 담체로서 작용한다.
입자 크기에 대한 당해 접근법의 추가의 놀라운 결과는, 더 작은 평균 크기를 갖는 입자와 비교하여, 목적하는 임상 결과를 충분한 수준으로 유지하면서, 다량의 콜리스티메테이트 나트륨이 폐 속에 매우 깊숙이 전달되며 극적으로 감소된 독성을 갖고 후속적으로 혈류로 흡수된다는 것이다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 건조 분말 흡입제와 함께 사용하기에 적합한 약제학적 투여 형태, 즉, 제형(dosage form)이 제공된다. 상기 투여 형태는 (a) 분말 흡입에 의해 폐 감염을 치료하는데 사용하기 위한, 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자(여기서 상기 미분화된 입자의 적어도 약 50용적%가 약 7 마이크로미터 미만 약 3 마이크로미터 이상의 직경을 갖고 상기 분말은 약 0.1 내지 약 10중량%의 총 수분 함량을 가지며, 여기서 상기 콜리스티메테이트 나트륨은 성분 형태로 분리되지 않음); (b) 콜리스티메테이트 나트륨의 상기 미분화된 분말 입자를 위한 용기를 포함한다. 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 용기는 경질 젤라틴 캡슐이다.
또 다른 양상에서, 분말 흡입에 의해 폐 감염을 치료하는데 사용하기 위한, 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자를 갖는 약제학적 캡슐이 제공되며, 여기서 상기 미분화된 입자의 적어도 약 50용적%가 약 7 마이크로미터 미만 약 3 마이크로미터 이상의 직경을 갖고 상기 분말은 약 0.1 내지 약 10중량%의 총 수분 함량을 가지며, 여기서 상기 콜리스티메테이트 나트륨은 성분 형태로 분리되지 않는다. 본 발명의 일 실시형태에서, 상기 약제학적 캡슐은 반투명하다. 또 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 캡슐은 미분화된 기관지확장 약물(bronchodilatory drug)을 갖는다.
또 다른 양상에 따르면, 상기 약제학적 캡슐은 1,500,000IU 내지 2,000,000IU의 콜리스티메테이트 나트륨을 갖는다. 일 실시형태에서, 복수의 약제학적 캡슐과 함께 알루미늄 호일을 포함하는 블리스터 팩(blister pack)이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 기도의 그램-음성 감염(gram-negative infection)을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자를 환자의 기도로 투여함을 포함하며, 여기서 상기 미분화된 입자의 적어도 약 50용적%가 약 7 마이크로미터 미만 약 3 마이크로미터 이상의 직경을 갖고 상기 분말은 약 0.1 내지 약 10중량%의 총 수분 함량을 가지며, 여기서 상기 콜리스티메테이트 나트륨은 성분 형태로 분리되지 않는다.
일 실시형태에 따르면, 기도의 그램-음성 감염을 앓는 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 환자는 소아과 환자이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 그램-음성 감염은 슈도모나스 아에루기노사, 에스케리키아 콜라이 및 클레브시엘라 종을 갖는 군으로부터 선택된 세균 병원체에 의해 유발된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 건조 분말 흡입제를 갖는 약제학적 투여 형태 내의 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨이 제공된다. 상기 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말은 약 0.1중량% 내지 약 10중량%의 수분 함량을 갖는다. 상기 미분화된 분말은 임의로 담체, 및 용기와 함께 제공된다. 일 실시형태에서, 상기 용기는 바람직하게는 캡슐이다. 또 다른 실시형태에 따라, 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨의 수분 함량은 약 5중량% 내지 약 10중량%이다.
또한 본 발명은, 캡슐 내에서 사용하기 위한 콜리스티메테이트 나트륨 분말을 갖는 약제학적 조성물을 기술하며, 여기서, 상기 분말의 수분 함량은, 상기 캡슐을 수분 완충제로서 사용함으로써 제어된다. 일 실시형태에 따라, 상기 캡슐의 수분 함량은 약 0.1중량% 내지 약 16중량%의 범위이다.
또 다른 실시형태에서, 약 6중량% 내지 약 16중량%의 캡슐 쉘(capsule shell) 물 함량을 갖는 젤라틴 캡슐이 제공된다. 상기 젤라틴 캡슐은, 약 5중량% 내지 약 15중량%의 캡슐 쉘 함수량을 갖는 PEG계 젤라틴 캡슐일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 캡슐은, 약 0.1중량% 내지 약 10중량%의 캡슐 쉘 함수량을 갖는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC) 캡슐일 수 있다.
아래의 상세한 설명 및 도면에서 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명은 저장 안정성의 개선, 수분 이동의 감소, 및 콜리스티메테이트 나트륨의 안정성 및 조작성의 증가를 초래한다.
도 1은 미분화된 콜리스틴 설포메테이트 나트륨의 입자 크기 분석을 나타낸 도면;
도 2는 동반된 나트륨 이온들을 갖는 콜리스틴 설포메테이트의 구조를 나타낸 도면;
도 3은 미국 특허 제5,767,068호에 기재된 바와 같은 중화된 콜리스틴 베이스를 나타낸 도면;
도 4는 콜리스티메테이트 나트륨의 수분 함량을 시간, 상대 습도 및 저장 조건들의 함수로서 도시한 도면;
도 5는 젤라틴 캡슐의 수분 함량을 각종 저장 및 상대 습도 조건에서 도시한 도면;
도 6은 젤라틴 캡슐의 카테고리 3 천공의 빈도수를 시간 및 저장 조건의 함수로서 도시한 도면;
도 7은 젤라틴 캡슐의 카테고리 3 천공의 감소를 도시한 도면.
정의
용어 "호흡가능한 건조 분말(respirable dry powder)"은, 비교적 자유롭게 유동하며 (i) 흡입 디바이스 내에 용이하게 분포될 수 있고 (ii) 개체에 의해 흡입되어 상기 입자의 적어도 일부가 폐로 도달하여 폐포로의 침투를 허용할 수 있는 미세 분포된 입자를 갖는 조성물을 지칭한다. 상기 건조 분말은 결정질, 무정형 또는 이들 둘 다의 혼합(부분 결정질)일 수 있다. 이러한 분말은 "호흡가능" 또는 "흡입가능"한 것으로 간주되며, 더욱 특히, 폐 전달에 적합하다. 바람직한 실시형태는 콜리스티메테이트 나트륨의 호흡가능한 건조 분말 제형(formulation)에 관한 것이기는 하지만, 본 발명은 경구 투여와 같은 다른 경로의 투여를 위해 의도된 제형을 나타낼 수 있다.
용어 "방출된 투여량(emitted dose)" 또는 "ED"는 발사 또는 분산 이벤트 이후의 적합한 흡입기 디바이스로부터의 제형의 전달의 징후를 지칭한다. 더욱 구체적으로는, 콜리스티메테이트 나트륨 제형에 있어서, 상기 ED는, 단위 투여량 패키지의 흡출물이며 흡입기 디바이스의 마우스피스를 빠져나오는 분말의 퍼센트의 측정치이다.
용어 "에어로졸화(aerosolized)"는 미세한 건조 분말 또는 액체 입자의 기체상 현탁액을 지칭한다. 에어로졸화된 약제는 건조 분말 흡입제, 정량 흡입기(metered dose inhaler), 또는 네뷸라이저에 의해 생성될 수 있다.
용어 "분산가능한" 분말은, 적어도 약 30%, 바람직하게는 적어도 약 40%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 60%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 90%의 ED 값을 갖는 분말이다.
용어 "분산제(dispersing agent)"는, 콜리스티메테이트 나트륨의 상기 호흡가능한 건조 분말 제형의 분산능(이는, 방출된 투여량 측정에 의해 측정된다)을, 분산제가 없는 호흡가능한 건조 분말 제형의 분산능과 비교하는 경우, 적어도 10% 증가시키는 데에 효과적인, 존재하는 경우, 상기 조성물의 0.01 내지 99중량%, 바람직하게는 0.01 내지 70중량%로 존재하는, 상기 호흡가능한 건조 분말 제형의 성분을 지칭한다. 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 분산제가 사용될 수 있다.
콜리스티메테이트 나트륨의 최대 임계 수분 함량은, 콜리스티메테이트 나트륨 분말이 (에어로졸 특성들을 포함하는) 이의 화학적 및 물리적 안정성 및 저장 안정성을 손실하기 시작하는 지점이다. 콜리스티메테이트 나트륨의 최소 임계 수분 함량은, 콜리스티메테이트 나트륨 건조 분말이 이의 기계적 무결성 및/또는 분산능을 손실하기 시작하여, 상기 건조 분말의 성능이 악영향을 받는 지점이다. (최대 또는 최소) 임계 수분 함량은 하나의 콜리스티메테이트 나트륨 건조 분말 제형으로부터 그 다음의 것으로 변화하며, 통상의 실험을 사용하여 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 최소 RH 및 최대 RH는 임계 수분점(critical moisture point)에 상응하는 상대 습도의 수준을 지칭한다.
상기 캡슐의 최대 임계 수분 함량은, 콜리스티메테이트 나트륨을 갖는 캡슐이 이의 화학적 및 물리적 안정성을 손실하기 시작하는 지점이다. 상기 캡슐의 최소 임계 수분 함량은, 콜리스티메테이트 나트륨을 갖는 캡슐이 이의 기계적 무결성을 손실하기 시작하는 지점이다. (최대 또는 최소) 임계 수분 함량은 상이한 콜리스티메테이트 나트륨 건조 분말 제형에 의해 그리고 상이한 타입의 캡슐에 의해 변화하며, 통상의 실험을 사용하여 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 캡슐의 RH는 임계 수분점에 상응하는 상대 습도의 수준을 지칭한다.
건조 제제로도 알려진 용어 "건조제(desiccant)"는 물을 흡수 또는 흡착하며 환경 수분을 제거하기 위해 사용되는 물질이다. 건조제는 필수적으로 물에 대한 높은 친화도를 갖는다. 예는 산화칼슘, 분자체(molecular sieves) 및 실리카 겔을 포함한다. 건조제는 주로 상기 건조 분말을 충분히 "건조"하게(즉, 임계 수분점 미만으로) 유지시키는 작용을 한다.
발명의 상세한 설명
제트 분무(jet nebulisation) 치료요법이 성공적인 것으로 보이는 한편, 상기 분무 기술은 여러 결점을 갖는다. 제트 네뷸라이저는 압축 기체(일반적으로 공기)를 사용하여 약물 용액을 스프레이(spray)로 전환시킨다. 상기 압축 공기는 좁은 벤츄리 오리피스를 통과하여 음압이 생성된다. 공급 튜브를 통해 유체 저장소로부터 빨려들어 온 액체는 액적으로 부서지며, 상기 액적 질량의 99%가 넘는 액적 질량이 배플들 상에서 또는 네뷸라이저 상에서 impact되기에 충분한 속도로 가속되며, 여기서 액적들이 합쳐져서 상기 유체 저장소로 역배출된다. 상기 에어로졸 질량의 1%만이 상기 네뷸라이저를 직접 빠져나간다. 상기 배출된 공기는, 상기 네뷸라이저에 보유된 액체로부터 유래된 물로 포화된다. 이는 두 가지 중요한 결과를 갖는다: 첫 번째로, 상기 네뷸라이저는 냉각되어 주위 온도보다 대략 10℃ 낮은 평형 온도에 도달하여, 환자는 비교적 차가운 스프레이를 흡입한다. 두 번째로, 물의 증발은 용질의 농도가 시간이 지남에 따라 증가하는 것을 초래한다.
상이한 유속의 압축 기체를 사용하는 다수의 상이한 디자인을 갖는 입수 가능한 네뷸라이저가 존재한다. 이들 네뷸라이저로부터의 산출량은 모두 상이할 것이며, 따라서, 환자에게 있어서 일정한 투여량의 투여를 보장하는 것은 어렵다. 요구되는 압축기 때문에, 상기 네뷸라이저 자체는 벌키하다. 수송 가능한 것으로서 기재되어 있기는 하지만, 상기 네뷸라이저/압축기 시스템은 사실은 휴대용은 아니다. 환자가 치료를 받는 경우, 환자는, 치료요법을 완결하기 위해 그리고 정확한 투여량의 투여를 보장하기 위해, 상기 네뷸라이저의 마우스피스에 대략 20분 동안 연결되어 있을 필요가 있다. 추가로, 상기 네뷸라이저의 구동에는 전기 공급이 필요하다.
놀랍게도 그리고 이례적으로, 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨의 수분 함량 약 0.1중량% 내지 약 10중량%는, 상기 최종 생성물의 안정성에 악영향을 주지 않고 상기 분말이 폐로 유동하는 것을 개선시킨다. 추가로, 상기 미분화된 제형의 유동 특성은, 상기 제형의 제조 및 패키징 동안 상대 습도 및/또는 온도 조건을 변화시킴으로써 개선될 수도 있다. 유동 특성은, 충전 전에 콜리스티메테이트 나트륨 (건조) 분말을 주위 조건에 노출시킴으로써 개선될 수 있다. 놀랍게도 그리고 이례적으로, 상기 캡슐의 파손율 및/또는 불량률은, 상기 캡슐의 특징을 조심스럽게 제어함으로써 감소할 수 있다. 콜리스티메테이트 나트륨의 유동 특성을 개선시키고 상기 캡슐의 파손율을 방지하기 위한 위에 기재된 방법은 본 발명의 별도의 실시형태들로서 간주된다.
상기 네뷸라이저가 적절하게 작용하기 위해서는, 호흡가능한 콜리스티메테이트 나트륨 분말이 조심스럽게 제형화되고 조제되어야 한다. 콜리스티메테이트 나트륨 분말의 수분 함량, 상기 분말의 흡습성, 제조 및 패키징 동안의 환경 조건과 같지만 이에 한정되지 않는 특징은 조심스럽게 제어되어야 한다. 콜리스티메테이트 나트륨의 수분 함량의 변화는 상기 호흡가능한 분말의 유동성에 영향을 줄 수 있다. 콜리스티메테이트 나트륨 분말을 갖는 캡슐의 수분 함량의 변화는 상기 캡슐의 취성을 변화시켜, 상기 캡슐의 파손 및/또는 불량을 초래할 수 있다.
도 1은 미분화된 콜리스틴 설포메테이트 나트륨의 입자 크기 분석을 보여준다. 콜리스티메테이트 나트륨은, 양으로 하전된 나트륨 상대 이온을 갖는 음으로 하전된 분자 이온이다. 도 2는 콜리스티메테이트 나트륨의 구조를 보여준다. 5개의 설포메테이트기(CH2-OSO2 -)가 존재한다. 반면, 미국 특허 제5,767,068호는 도 3에 나타낸 바와 같은 중성 베이스(neutral base)를 기재한다. 미국 특허 제5,767,068호는 변수 그룹 Rx 및 R2에 관한 것으로; Rx는 6-메틸옥타노일 또는 6-메틸헵타노일이고, R2는 sec-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 아이소프로필이다. 콜리스티메테이트 나트륨은 적어도 열 가지 성분의 혼합물인 것으로 밝혀졌다. 항균 방부제의 혼합물에서 수행한 시험은, 콜리스티메테이트 나트륨에서 발견된 성분들의 혼합물이 그램 음성 미생물 유기체들에 대한 활성의 상승효과를 나타낸다는 것을 보여준다.
본 발명에 따르는 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨은 분말이며, 여기서 상기 분말의 약 90용적%는 약 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는 입자를 갖는다. 바람직하게는, 상기 입자의 약 50용적%는 약 7 마이크로미터 미만 약 3 마이크로미터 이상의 직경을 갖고 상기 입자의 약 10용적%는 약 3 마이크로미터 미만 약 1.5 마이크로미터 이상의 직경을 갖는다. 혈류로의 흡수를 원치 않기 때문에, 베이스 콜리스틴에 있어서는, 음으로 하전된 이온이 바람직하다.
흡입에 의한 투여를 위한 약제는, 폐로의 최대 침투를 달성하기 위해, 제어된 입자 크기를 가져야 한다. 적합한 입자 크기는 약 0.01 내지 10 마이크로미터, 바람직하게는 약 1 내지 8 마이크로미터 범위이다. 입자 크기는 레이저 회절 또는 현미경 분석과 같은 다수의 방법에 의해 측정될 수 있다. 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨은 유체 에너지 밀링(fluid energy milling), 볼 밀링(ball milling), 스프레이 건조 또는 침강에 의해 제조될 수 있다.
놀랍게도, 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말은 서로 달라붙지 않으며 상기 미분화된 입자는 폐의 폐포로 전달될 수 있다. 미분화된 분말에 의한 물의 흡수는 비교적 적으며, 예를 들어, 표준 대기 조건 하에 대략 약 0.1중량% 내지 10중량%이다. 상기 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말이 약 5중량%, 약 5.5중량%, 약 6중량%, 약 6.5중량%, 약 6.75중량%, 약 7중량%, 약 7.25중량%, 약 7.5중량%, 약 7.75중량%, 또는 약 8중량%의 수분 함량으로 존재하는 경우, 바람직하게는 나트륨 형태인, 음으로 하전된 콜리스틴 설포메테이트 이온은 폐로 전달될 수 있다. 상기 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말은 약 0.1중량% 내지 약 10중량% 범위의 수분 함량으로 존재할 수 있다. 실제 수분 함량은 상기 범위 내에서 임의의 증분량으로 존재할 수 있다.
또 다른 양상에서, 상기 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말이 약 0.1중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 10중량%의 최대 임계 수분 함량으로 존재하는 경우, 바람직하게는 나트륨 형태인, 음으로 하전된 콜리스틴 설포메테이트 이온은 폐로 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 최소 임계 수분 함량은 약 4중량%이고 최대 임계 수분 함량은 약 10중량%이다. 기타 실시형태에서, 최소 임계 수분 함량은 약 5중량%이고 최대 임계 수분 함량은 약 10중량%이다. 상기 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말은 약 6중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 10중량%의 최대 임계 수분 함량으로 존재할 수 있다. 기타 실시형태에서, 최소 임계 수분 함량은 약 6.5중량%이고 최대 임계 수분 함량은 약 10중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말은 약 5중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 9중량%의 최대 임계 수분 함량으로 존재한다. 기타 실시형태에서, 최소 임계 수분 함량은 약 5중량%이고 최대 임계 수분 함량은 약 8중량%이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말은 약 5.5중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 8중량%의 최대 임계 수분 함량으로 존재한다.
최소 상대 습도(RH)는 2% RH 초과, ±5% RH일 수 있다. 특정 실시형태에서, 최소 상대 습도는 23℃, ±2℃에서 2% RH 초과, 4% RH 초과, 6% RH 초과, 10% RH 초과, 12% RH 초과, 15% RH 초과, 25% RH 초과, 30% RH 초과, 40% RH 초과, 45% RH 초과, 60% RH 초과, ±5% RH이다. 기타 실시형태에서, 최소 상대 습도는 약 26℃, 27℃, 28℃ 또는 30℃, ±2℃에서의 값이다.
일부 실시형태에서, 최대 상대 습도는 75% RH 미만, ±5% RH이다. 예에서, 최대 상대 습도는 23℃±2℃에서 50% RH 미만, 40% RH 미만, 30% RH 미만, 20% RH 미만, 10% RH 미만, 5% RH 미만, ±5% RH일 수 있다. 일부 실시형태에서, 최대 상대 습도는 약 26℃, 27℃, 28℃ 또는 30℃, ±2℃에서의 값이다. 상대 습도는 약 2% RH 내지 약 75% RH의 범위에 존재할 수 있다. 실제 상대 습도는 상기 범위 내에서 임의의 증분량으로 존재할 수 있다.
상기 상대 습도는, 콜리스티메테이트 나트륨 분말의 수분 함량의 평형이 이의 최대 임계 수분 함량을 초과하지 않고 최소 임계 수분 함량보다 작지 않아서, 이에 따라 실온에서의 콜리스티메테이트 나트륨 분말의 유동성 및 저장 안정성이 보장될 정도로 선택될 수 있다.
또한 본 발명은, 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 및 임의로 담체를 함께 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 조성물의 제조 방법을 제공한다. 상기 콜리스티메테이트 나트륨 및 담체는 당해 기술분야에 알려진 바와 같이 드럼(drum), 후프(hoop) 또는 Y-콘 블렌더(Y-cone blender)에서 블렌딩될 수 있다.
콜리스티메테이트 나트륨은 담체와 함께 투여될 수 있다. 상기 담체는, 상기 콜리스티메테이트 나트륨에 대해 화학적으로 불활성이며 흡입 또는 투여에 허용되는 임의의 비독성 물질일 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예는 무기 염, 예를 들어, 염화나트륨 또는 탄산칼슘; 유기 염, 예를 들어, 나트륨 타르트레이트 또는 칼슘 락테이트; 유기 화합물, 예를 들어, 우레아; 단당류, 예를 들어, 락토스, 아라비노스 또는 덱스트로스; 이당류, 예를 들어, 말토스 또는 수크로스; 다당류, 예를 들어, 전분 및 덱스트란을 포함한다. 특히 바람직한 담체는 락토스, 예를 들어, 결정질 락토스이다.
상기 담체는 콜리스티메테이트 나트륨 분말과 동일한 입자 크기 조건을 가질 수 있다. 담체가 사용되는 경우, 흡입 디바이스로부터의 전달을 용이하게 하고 폐의 더 미세한 기도에 아직 침착되지 않게 하기 위해, 상기 담체가 상기 콜리스티메테이트 나트륨보다 더 큰 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다. 담체의 포함은, 약제 및 담체가 캡슐로 용이하게 투여되게 할 수 있다. 상기 담체 입자의 바람직하게는 적어도 약 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 70용적%는, 약 30 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터, 바람직하게는 약 30 마이크로미터 내지 약 80 마이크로미터의 범위인 효과적인 입자 크기를 가질 수 있다. 약제 및 담체의 혼합물은 담체를 약 75중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 50중량% 이하 함유할 수 있다. 일반적으로 콜리스티메테이트 나트륨의 중량 비는 약 5:1 내지 1:2, 바람직하게는 약 4:1 내지 1:1이다.
상기 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨, 부형제, 및 임의로, 상기 담체 이외에도, 상기 약제학적 조성물은 또한 색소 또는 사카린과 같은 향미제와 같은 기타 물질을 가질 수 있으며, 이는 흡입제 조성물에 존재할 수 있다. GB 제2269992호(돈-플랭크 롤러 리미티드(Rhone-Poulenc Rorer Ltd))에 기재된 바와 같이 대전방지제 또한 첨가될 수 있다. 상기 분말 제형은 기관지확장제(bronchodilator), 예를 들어, 살부타몰과 같은 기타 약제학적 물질을 가질 수 있다. 이러한 기타 약제학적 물질은 바람직하게는 상기 콜리스틴의 입자 크기와 유사한 효과적인 입자 크기를 갖는다. 상기 기관지확장 약물은 매우 적은 양(밀리그램(㎎))으로 전달될 것이다. 예를 들어 캡슐은 콜리스티메테이트 나트륨 약 50 밀리그램 내지 약 150 밀리그램, 예를 들어, 125 밀리그램 및 살부타몰 약 1 밀리그램 내지 약 250 밀리그램, 예를 들어, 200 마이크로그램을 가질 수 있다.
상기 미분화된 분말은 전문화된 분말 흡입 디바이스를 통해 폐로 전달될 수 있다. 바람직하게는, 상기 분말화된 약제학적 약물은 경질 캡슐 또는 블리스터 패키지 내에 있다. 상기 캡슐 또는 블리스터는 흡입기 디바이스에 의해 파열되거나 꺼내어지며, 이에 따라 상기 분말을 마우스피스를 통해 공기로서 흡입하여 빨아들일 수 있게 한다.
상기 흡입기 디바이스를 사용하여 상기 캡슐이 작동하는 경우, 상기 캡슐 쉘의 수분 함량은 상기 캡슐의 천공 및/또는 작용에 직접적인 영향을 가질 수 있다. 놀랍게도 그리고 이례적으로, 상기 캡슐의 파손율 및/또는 불량률은, 상기 캡슐의 수분 함량, 상대 습도, 및/또는 상기 캡슐 및/또는 블리스터가 충전되는 조건과 같지만 이에 한정되지 않는, 상기 캡슐의 특징을 조심스럽게 제어함으로써 감소될 수 있다. 유사하게, 콜리스티메테이트 나트륨 분말의 유동성은, 수분 함량 및 상대 습도와 같지만 이에 한정되지 않는, 콜리스티메테이트 나트륨 분말의 물리적 및 화학적 특징을 조심스럽게 제어함으로써, 증대될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 콜리스틴 설포메테이트 나트륨을 포함하는 캡슐을 갖는 투여 단위(dosage unit)가 제공된다. 상기 캡슐은 젤라틴 또는 플라스틱 물질로 형성될 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 바람직한 캡슐은, PEG계 젤라틴 캡슐로부터 또는 수용성 셀룰로스 유도체로부터 형성된 캡슐이다. 수용성 셀룰로스 유도체의 예는 알킬기, 특히 C1 내지 C4 저급 알킬기, 및/또는 하이드록시알킬기, 특히 C1 내지 C4 하이드록시 저급 알킬기로 치환된 미세결정질 셀룰로스 및 셀룰로스 에스터를 포함한다. 특정 예는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 셀룰로스 유도체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)이다.
상기 캡슐 물질은 중합 첨가제를 추가로 가질 수 있다. 상기 캡슐 물질은, 이것이 본 명세서에 기재된 필수적인 화학적 및 물리적 특징을 갖는 한, 특별히 한정되지 않는다. 제00호, 제1호, 제2호 및 제3호 캡슐을 포함하는, 각종 크기의 캡슐이 본 발명에 적합하다. 수용성 셀룰로스 유도체를 사용하여 형성된 캡슐은 상이한 색, 불투명도, 및 등급에서 이용가능하며, 이들 모두는 본 발명에 따라 사용하기 위해 고려된다. 본 발명에서 사용하기 위한 상기 분말 제형은 당해 기술분야에 알려져 있다. 이러한 제형은 당해 기술분야에 알려진 바와 같은 활성 제제, 분산제, 및 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 캡슐은 수용성 셀룰로스 화합물 및 겔화제를 포함할 수 있다. 알킬기 및 하이드록시알킬기 중의 적어도 하나의 기로 치환된 셀룰로스 에터는 본 발명을 위한 유용한 수용성 셀룰로스 화합물로서 언급될 수 있다. "알킬기" 및 "하이드록시알킬기"는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 분지형 저급 알킬기를 나타내며, 메틸기, 에틸기, 뷰틸기 및 프로필기가 구체적으로 언급될 수 있다. 수용성 셀룰로스 화합물의 구체적인 예는 저급 알킬셀룰로스, 예를 들어 메틸셀룰로스 등, 저급 하이드록시알킬 셀룰로스, 예를 들어 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등, 및 저급 하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예를 들어 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등을 포함한다. 낮은 수분 조건 하에서의 필름 성형성 및 기계적 강도로 인해, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 특히 적합하다.
카라기난, 타마린드 씨 다당류, 펙틴, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 커들란, 젤라틴, 퍼 셀레늄(fur selenium), 한천, 겔란 검 등이, 단독으로 또는 조합되어 사용되는 유용한 겔화제이다. 상기 언급된 겔화제 중에서, 카라기난이 높은 겔 강도를 가지며, 특정 이온과 조합하여 소량 사용하는 경우 뛰어난 겔화 능력을 나타낸다.
또한 겔화 조제가, 사용되는 겔화제의 종류에 따라 사용될 수 있다. 다음의 겔화 조제들이 카라기난과 조합되어 겔화제로서 사용될 수 있다. κ-카라기난에 있어서, 물 중에서 칼륨 이온, 암모늄 이온 및 칼슘 이온 중의 하나 이상의 종류를 수득하는 화합물, 예를 들어 염화칼륨, 염화암모늄, 암모늄 아세테이트 및 염화칼슘이 사용될 수 있다. ι-카라기난에 있어서, 물 중에서 칼슘 이온을 수득하는 화합물, 예를 들어 염화칼슘이 사용될 수 있다. 젤란 검과 조합되어 겔화제로서 사용되는 겔화 조제로서, 물 중에서 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 및 마그네슘 이온 중의 하나 이상의 종류를 수득하는 화합물들, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 황산마그네슘이 사용될 수 있다. 또한, 시트르산 또는 나트륨 시트레이트가 유기 산 또는 이의 수용성 염으로서 사용될 수도 있다. 바람직하게는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 수용성 셀룰로스 화합물로서, 카라기난이 겔화제 및 겔화 조제로서 사용될 수 있다.
상기 언급된 성분들 이외에도, 요구되는 경우, 가소제, 착색제, 예를 들어, 염료, 안료, 불투명화제 또는 착향제가 사용될 수 있다. 임의의 가소제가, 이것이 의약품 또는 식료품에 사용될 수 있는 한, 비제한적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 다이옥틸 아디페이트, 폴리에스터 아디페이트, 에폭사이드화된 대두유, 에폭시 헥사하이드로 프탈산 다이에스터, 카올린, 트라이에틸 시트레이트, 글라이세롤, 글라이세롤 지방산 에스터, 참깨유, 폴리다이메틸실록산-이산화규소 혼합물, D-소르비톨, 중쇄 지방산 트라이글라이세라이드, 당 알코올 용액 유래된 옥수수 전분, 트라이아세틴, 농축된 글라이세린, 피마자유, 피토스테롤, 다이에틸 프탈레이트, 다이옥틸 프탈레이트, 다이뷰틸 프탈레이트, 뷰틸 프탈릴 뷰틸 글라이콜레이트, 프로필렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌(105) 폴리옥시-프로필렌(5) 글라이콜, 폴리소르베이트 80, 마크로골 1500, 마크로골 400, 마크로골 4000, 마크로골 600, 마크로골 6000, 아이소프로필 미리스테이트, 면실유-대두유 혼합물, 글라이세릴 모노스레아레이트, 아이소프로필 리놀레이트가 가소제로서 사용될 수 있다. 임의의 착색제가, 이것이 의약품 또는 식료품에 사용될 수 있는 한, 비제한적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 분말화된 카테쿠탄닌산(catechutannic acid), 강황 추출물, 메틸로사닐리늄(methylrosanilinium) 클로라이드, 황색 산화철, 황색 삼이산화철(iron sesquioxide), 오렌지 에센스, 갈색 산화철, 카본 블랙, 캐러멜, 카민, 카로틴 액체, β-카로틴, 광 민감성 요소(light sensitive element) 제201호, 감초 추출물, 금박(gold leaf), 사사 알보마르기날라(sasa albomarginala) 추출물, 흑색 산화철, 경질 무수 규산, 켓케츠(kekketsu), 산화아연, 이산화티탄, 삼이산화철, 디스아조 옐로우, 식용 청색 제1호 및 이의 알루미늄 레이크(aluminium lake), 식용 청색 제2호 및 이의 알루미늄 레이크, 식용 황색 제4호 및 이의 알루미늄 레이크, 식용 황색 제5호 및 이의 알루미늄 레이크, 식용 녹색 제3호 및 이의 알루미늄 레이크, 식용 적색 제2호 및 알루미늄 레이크, 식용 적색 제3호, 식용 적색 제102호 및 이의 알루미늄 레이크, 식용 적색 제104호 및 이의 알루미늄 레이크, 식용 적색 제105호 및 이의 알루미늄 레이크, 식용 적색 제106호 및 이의 알루미늄 레이크, 수산화나트륨, 활석, 구리 클로로핀(chlorofin) 나트륨, 구리 엽록소, 호밀 생엽 주스 분말, 호밀 생엽 추출물, 페놀 레드, 나트륨 플루오레세인, d-보르네올, 말라카이트 그린, 옥틸 도데실 미리스테이트, 메틸렌 블루, 약용탄(medicinal carbon), 리보플라빈 부티레이트, 리보플라빈, 분말화된 녹차, 인산망간암모늄, 리보플라빈 나트륨 포스페이트, 장미 오일, 강황 색소, 엽록소, 카민산 색소, 식용 적색 제40호 및 이의 알루미늄 레이크, 수용성 아나토, 철-클로로필린 나트륨, 두날리엘라 카로틴, 파프리카 색소, 인삼 카로틴, 칼륨 노르빅신, 나트륨 노르빅신, 팜유 카로틴, 비트 레드, 그레이프 과피 색소, 블랙 커런트 색소, 모나스쿠스 색소, 홍화 적색 색소, 홍화 황색 색소, 매리골드 색소, 나트륨 리보플라빈 포스페이트, 매더 색소, 알카넷 색소, 알루미늄, 감자 카로틴, 새우 색소, 크릴 색소, 오렌지 색소, 카카오 색소, 카카오 탄소-먼지 색소, 굴 색소, 게 색소, 캐롭 색소, 피쉬 스케일 호일(fish scale foil), 은, 누리장나무 색소, 치자나무 청색 색소, 치자나무 적색 색소, 치자나무 황색 색소 및 쿠루(kooroo) 색소, 클로로핀, 고량 색소, 탄화 골분(bone char) 색소, 대나무 풀 색소, 시어 너트 색소, 자근(lithosperm root) 색소, 자단(redsanders) 색소, 식물성 카본 블랙, 소목(sappan) 색소, 스푸룰리나 색소, 양파 색소, 타마린드 색소, 옥수수 색소, 토마토 색소, 피넛 색소, 파피아 색소, 피칸 넛 색소, 모나스쿠스 옐로우, 분말화된 아나토, 헤마토코커스 조류 색소, 자색 고구마 감자 색소, 자색 옥수수 색소, 자색 참마 색소, 식물성유 소트(soot) 색소, 라크(lac) 색소, 루틴, 엔주(enju) 추출물, 백밀(backwheat) 추출물, 로그우드 색소, 적색 캐비지(cabegge) 색소, 적색 쌀 색소, 적색 색소, 아주키(azuki) 색소, 수국 잎 추출물, 세피아 색소, 우귀수카구라(uguisukagura) 색소, 엘더베리 색소, 올리브 티, 카우베리 색소, 구스베리 색소, 크랜베리 색소, 새먼베리 색소, 스트로베리 색소, 다크 스윗 체리 색소, 체리 색소, 팀블베리 색소, 드베리 색소, 파인애플 주스, 허클베리 주스, 그레이프 주스 색소, 블랙 커런트 색소, 블랙베리 색소, 플럼 색소, 블루베리 색소, 베리 주스, 보이즌베리 색소, 홀틀베리 색소, 멀베리 색소, 머레올 체리(morello cherry) 색소, 라즈베리 색소, 레드 커런트 색소, 레몬 주스, 로건베리 색소, 분말화된 클로렐라, 코코아, 사프란 색소, 차조기 색소, 치커리 색소, 레이어 색소, 히비스커스 색소, 맥아 추출물, 분말화된 파프라카, 비트 레드 주스, 인삼 주스가 착색제로서 사용될 수 있다. 임의의 불투명화제 또는 착향제는, 이것이 의약품 또는 식료품에 사용될 수 있는 한, 비제한적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 불투명화제로서는, 이산화티탄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑색 산화철, 식용 청색 제1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 제2호 알루미늄 레이크, 식용 황색 제4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 제5호 알루미늄 레이크, 식용 녹색 제3호 알루미늄 레이크, 식용 적색 제2호 알루미늄 레이크, 식용 적색 제3호 알루미늄 레이크, 식용 적색 제102호 알루미늄 레이크, 식용 적색 제104호 알루미늄 레이크, 식용 적색 제105호 알루미늄 레이크, 식용 적색 제106호 알루미늄 레이크, 및 식용 적색 제40호 알루미늄 레이크가 불투명화제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 캡슐은 낮은 평형 수분 함량을 갖는다. 상기 캡슐의 평형 수분은, 캡슐이 특정한 상대 습도 조건 하에 놓인 경우에 상기 캡슐 필름의 평형 수분 함량으로부터 평가될 수 있다.
수용성 셀룰로스 화합물은 약 5 내지 30중량%, 바람직하게는 약 10 내지 28중량%, 더욱 바람직하게는 약 16 내지 24중량%이다. 겔화제는 약 0.01 내지 0.5중량%, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.45중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.03 내지 0.4중량%이다. 결화 조제는, 첨가되는 경우, 약 0.01 내지 0.5중량%, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.45중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.03 내지 0.4중량%이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 상기 캡슐 쉘의 수분 함량은 상기 캡슐의 천공 및 작용에 직접적인 영향을 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 캡슐의 파손은, 상기 캡슐의 수분 함량, 상대 습도, 및/또는 상기 캡슐 및/또는 블리스터가 충전되는 조건과 같지만 이에 한정되지 않는, 상기 캡슐의 물리적 및 화학적 특징을 개선시킴으로써 제어될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 캡슐의 파손은, 수분 함량 및 상대 습도와 같지만 이에 한정되지 않는, 콜리스티메테이트 나트륨 분말의 물리적 및 화학적 특징을 제어함으로써, 제어될 수 있다.
젤라틴 캡슐은 수분을 용이하게 흡착하며 환경 습도 조건에 대해 평형을 유지시킨다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말을 갖는 젤라틴 캡슐은 약 6중량%의 수분 함량을 가질 수 있다. 기타 실시형태에서, 상기 젤라틴 캡슐은 약 7중량%, 약 7.25중량%, 약 7.5중량%, 약 7.7중량%, 약 8중량%, 약 8.5중량%, 또는 약 9중량%의 수분 함량을 가질 수 있다. 상기 젤라틴 캡슐은 약 6중량% 내지 약 16중량% 범위의 수분 함량을 가질 수 있다. 상기 캡슐의 실제 수분 함량은 상기 범위 내에서 임의의 증분량으로 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말을 갖는 상기 젤라틴 캡슐은 약 6중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 16중량%의 최대 임계 수분 함량을 가질 수 있다. 기타 실시형태에서, 상기 젤라틴 캡슐은 약 6중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 12중량%의 최대 임계 수분 함량, 또는 약 8중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 10중량%의 최대 임계 수분 함량을 갖는다.
상기 젤라틴 캡슐에 존재하는 상기 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말은 약 0.1중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 16중량%의 최대 임계 수분 함량, 약 5중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 16중량%의 최대 임계 수분 함량, 또는 약 6중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 10중량%의 최대 임계 수분 함량을 가질 수 있다.
특정 실시형태에서, 상기 젤라틴 캡슐의 최소 RH는 23℃, ±2℃에서 2% RH ±5% RH 초과, 예를 들어, 2% RH 초과, 4% RH 초과, 6% RH 초과, 10% RH 초과, 12% RH 초과, 15% RH 초과, 25% RH 초과, 30% RH 초과 40% RH 초과, 48% RH 초과, ±5% RH일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 캡슐의 최소 RH는 25℃, 26℃, 28℃ 또는 30℃, ±2℃에서의 값이다.
상기 젤라틴 캡슐의 최대 RH는 23℃, ±2℃에서 75% RH 미만, ±5% RH, 예를 들어, 50% RH 미만, 40% RH 미만, 30% RH 미만, 20% RH 미만, 10% RH 미만, 5% RH 미만, ±5% RH일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 캡슐의 최대 RH는 약 25℃, 26℃, 28℃ 및 30℃, ±2℃에서의 값이다. 상대 습도는 약 2% RH 내지 약 75% RH의 범위에 존재할 수 있다. 실제 상대 습도는 상기 범위 내에서 임의의 증분량으로 존재할 수 있다.
상기 젤라틴 캡슐은 약 최대 RH에서 예비-평형(pre-equilibration)되어, 콜리스티메테이트 나트륨 분말의 함수량이 이의 최대 임계 수분 함량 미만으로 남게 해야 한다. 바람직하게는, 상기 예비-평형 RH는 상기 캡슐에 대해 최대 RH 미만이 되도록 선택되어, 상기 캡슐의 기계적 성능이 타협되지 않도록 한다. 상기 캡슐 충전 환경은, RH 미만에서 또는 상기 캡슐에 대한 상기 예비-평형 RH에서 적어도 24시간 동안 유지된다.
기타 실시형태에서, 상기 젤라틴 캡슐은 PEG계일 수 있다. 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말을 갖는 이러한 PEG계 젤라틴 캡슐은 약 5중량%, 약 5.5중량%, 약 5.9중량%, 약 6.5중량%, 약 7중량%, 약 7.5중량%, 약 7.75중량%, 약 8중량%, 또는 약 9중량%의 수분 함량을 가질 수 있다. 상기 PEG계 젤라틴 캡슐은 약 5중량% 내지 약 15중량%의 범위로 수분 함량을 가질 수 있다. 상기 캡슐의 실제 수분 함량은 상기 범위 내에서 임의의 증분량으로 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말을 갖는 상기 PEG계 젤라틴 캡슐은 약 5중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 15중량%의 최대 임계 수분 함량을 가질 수 있다. 기타 실시형태에서, 상기 캡슐의 최소 임계 수분 함량은 약 6중량%이고 상기 캡슐의 최대 임계 수분 함량은 약 14중량%이다. 상기 캡슐의 최소 임계 수분 함량은 약 7중량%일 수 있고 최대 임계 수분 함량은 약 12중량%일 수 있다. 상기 캡슐의 최대 임계 수분 함량은 약 10중량%일 수도 있다.
상기 PEG계 젤라틴 캡슐의 최소 RH는 23℃, ±2℃에서 2% RH 초과, ±5% RH, 예를 들어, 2% RH 초과, 4% RH 초과, 6% RH 초과, 10% RH 초과, 12% RH 초과, 15% RH 초과, 25% RH 초과, 35% RH 초과, 45% RH 초과 ±5% RH일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 캡슐의 최소 RH는 25℃, 26℃, 28℃ 및 30℃, ±2℃에서의 값이다.
상기 캡슐의 최대 RH는 23℃, ±2℃에서 50% RH 미만, ±5% RH, 예를 들어, 50% RH 미만, 40% RH 미만, 30% RH 미만, 20% RH 미만, 10% RH 미만, 5% RH 미만, ±5% RH일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 캡슐의 최대 RH는 약 25℃, 26℃, 28℃ 및 30℃, ±2℃에서의 값이다. 상대 습도는 약 2% RH 내지 약 75% RH의 범위에 존재할 수 있다. 실제 상대 습도는 상기 범위 내에서 임의의 증분량으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말을 갖는 HPMC 캡슐은 약 0.5중량%, 약 1중량%, 약 1.4중량%, 약 2중량%, 약 2.25중량%, 약 2.8중량%, 약 3중량%, 약 3.5중량%, 약 3.75중량%, 약 4중량%, 약 4.5중량%, 약 5중량%, 약 5.5중량%, 약 5.8중량%, 약 7중량%의 수분 함량을 가질 수 있다. 상기 HPMC 캡슐은 약 0.1중량% 내지 약 10중량% 범위의 수분 함량을 가질 수 있다. 상기 캡슐의 실제 수분 함량은 상기 범위 내에서 임의의 증분량으로 존재할 수 있다.
기타 실시형태에서, 상기 캡슐은, 약 0.1중량%의 최소 임계 수분 함량 및 약 10중량%의 최대 임계 수분 함량을 가질 수 있는, 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말을 갖는 HPMC 캡슐일 수 있다. 대안적으로, 최소 임계 수분 함량은 약 1중량%이고 최대 임계 수분 함량 약 8중량%일 수 있다. 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말을 갖는 HPMC 캡슐의 최소 임계 수분 함량은 약 1중량%일 수 있고 최대 임계 수분 함량은 약 5중량%이거나, 최소 임계 수분 함량은 약 2.5중량%이고 최대 임계 수분 함량은 약 7중량%이다.
상기 HPMC 캡슐의 최소 임계 수분 함량은 약 0.5중량%, 약 0.75중량%, 약 1중량%, 약 2중량% 또는 약 3중량%일 수 있다.
상기 HPMC 캡슐의 최대 임계 수분 함량은 약 10중량%, 약 9중량%, 약 8중량%, 약 7중량%, 약 6중량%, 또는 약 5중량%일 수 있다.
상기 HPMC 캡슐의 최소 RH는 23℃에서 2% RH 초과, ±5% RH, 예를 들어, 2% RH 초과, 4% RH 초과, 6% RH 초과, 10% RH 초과, 12% RH 초과, 15% RH 초과, 25% RH 초과, 35% RH 초과, 45% RH 초과, ±5% RH일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 캡슐의 최소 RH는 25℃, 26℃, 28℃ 및 30℃, ±2℃에서의 값이다.
상기 HPMC 캡슐의 최대 RH는 23℃에서 50% RH 미만, ±5% RH, 예를 들어, 50% RH 미만, 40% RH 미만, 30% RH 미만, 20% RH 미만, 10% RH 미만, 5% RH 미만, ±5% RH일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 캡슐의 최대 RH는 약 25℃, 26℃, 28℃ 및 30℃, ±2℃에서의 값이다. 상대 습도는 약 2% RH 내지 약 75% RH의 범위에 존재할 수 있다. 실제 상대 습도는 상기 범위 내에서 임의의 증분량으로 존재할 수 있다.
캡슐이 충전되는 조건을 조심스럽게 제어함으로써, 콜리스티메테이트 나트륨 분말의 최종 수분 수준은 약 15중량% 미만, 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약 10중량%로 유지될 수 있다. 상기 습기 수준은 바람직하게는 약 45% RH 미만, 더욱 바람직하게는 약 35% RH 미만, 가장 바람직하게는 약 30% RH 미만이다. 낮은 수분 수준은 제품 안정성에 있어서 중요한데, 그 이유는, 이것이, 상기 제품이 최소한의 정적 효과(static effect)를 충족시키게 할 수 있게 하기 때문이다.
상기 캡슐에 함유된 조성물의 양은 목적하는 투여량에 의존할 것이다. 바람직하게는, 상기 캡슐은 콜리스틴 설포메테이트 나트륨을 약 10 밀리그램 내지 약 200 밀리그램, 더욱 바람직하게는 약 30 밀리그램 내지 약 150 밀리그램, 가장 바람직하게는 약 120 밀리그램 내지 약 130 밀리그램 갖는다. 상기 콜리스티메테이트 나트륨은 담체와 함께 또는 담체 없이 전달될 수 있다. 담체가 사용되는 경우, 담체 및 약제의 혼합물이 더 많은 양으로 요구된다. 바람직하게는, 캡슐은, 실제 폐로 전달되는 양보다 더 많은 양의 약물 투여량을 가져야 한다.
투여량은 일반적으로 "국제 단위(International Unit)"또는 "IU"로 표시된다. 80㎎의 콜리스틴 설포메테이트는 대략 1백만IU의 콜리스틴 설포메테이트와 등등하다. 1유닛(unit)의 콜리스틴 설포메테이트는 콜리스틴 설포메테이트의 제1의 국제 레퍼런스 프리퍼레이션(the first International Reference Preparation)(1966) 0.00007874㎎에 함유된다. 낭포성 섬유증을 갖는 아동은 분무된 콜리스티메테이트 나트륨으로 500,000 유닛의 수준에서 1일 2회 치료될 수 있다. 통상의 네뷸라이저(CR 50 시스템 22)로부터의 호흡가능한 분획은, 500,000 유닛 투여량으로부터의 대략 9㎎의 콜리스티메테이트 나트륨이다. 이는, 멀티스테이지 임핀저(multistage impinger)를 사용하고 스테이지 3 및 4에서 수집된 질량을 측정하여 시험될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 전달을 위한 바람직한 디바이스는 PH&T로부터 유래된 터보스핀(Turbospin)(등록상표)이다. 당해 디바이스는, 단일 금속 니들(metal needle)에 의해 바닥부에 천공된 젤라틴 캡슐을 사용한다. 환자가 마우스피스를 통해 흡입하는 경우, 공기는 상기 챔버 주변의 접선방향 배열된 슬릿들을 통해 빨려들어 온다. 이는 상기 캡슐을 회전시키고 내용물을 에어스트림으로 배출한다. 상기 디바이스 위의 플립 탑(flip top)은 3개 이하의 여분의 캡슐이 저장되는 것을 허용한다.
상기 약제학적 조성물의 전달을 위한 또 다른 바람직한 디바이스는 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)으로부터의 에어로헤일러(Aerohaler)(등록상표)이다. 당해 디바이스는 캡슐의 측면부에서 2개의 금속 니들에 의해 천공된 경질 젤라틴 캡슐을 사용한다. 환자가 마우스피스를 통해 흡입하는 경우, 공기는 상기 챔버의 바닥부에서 들어와서, 상기 캡슐이 회전하고 이의 내용물을 에어스트림으로 배출하도록 한다. 상기 유닛은 6개의 캡슐을 캐러셀 카트리지(carousel cartridge)에 고정시킨다. 6개의 캡슐을 모두 사용한 경우, 상기 유닛은 잠그고 재장입되어야 한다. 캡슐화된 분말을 흡입에 의해 전달하기 위한 당해 기술분야에 알려진 기타 디바이스가 사용될 수 있다.
상기 캡슐은, 상기 분말을 바람직한 수분 함량에서 유동가능한 형태로 유지시킨다. 캡슐은 바람직하게는 이의 내용물을 광으로부터 보호하도록 고안되어야 하며, 예를 들어, 캡슐은 불투명해야 하거나 캡슐은 반투명할 수 있고, 불투명 용기, 예를 들어, 착색된 또는 차폐된 용기, 또는 금속 호일에 패킹 및/또는 저장될 수 있다.
상기 디바이스 내에서의 상기 캡슐의 적절한 배치, 및 상기 디바이스에 의해 사용되는 천공의 방식은, 예를 들어, 각진 천공(angulated piercing)을 포함할 수 있으며, 캡슐 헤드의 우선 배치, 상기 캡슐의 평평한 말단의 우선 배치, 상기 평평한 말단 상에서의 천공은 상기 캡슐의 파손율을 감소시킬 수 있다. 이러한 예는 본 발명의 별도의 실시형태이다.
전통적으로 상기 콜리스티메테이트 나트륨은 기밀 용기에, 수분 없이 저장되어야 한다. 그러나, 본 발명에 이르러, 수분의 임계 수준은 유동을 개선시키며 화합물 안정성에 영향을 끼치지 않는 것으로 밝혀졌다. 유럽 약전(7th Edition, 2013, pages 1762-1763)에 따라, 콜리스티메테이트 나트륨 미분화되지 않은 원료 물질의 수분 함량 약 5.0중량%에 대한 최대 한계가 존재한다. 시험은, 5년의 기간에 걸쳐 수분 함량 약 0.1중량% 내지 약 10중량%로 저장된 본 발명에 따르는 미분화된 분말 제품이 활성이 손실되지 않고 안정하게 남아 있음을 보여주었다.
추가로 본 발명은 아래의 실시예를 참조하여 기술되고 아래의 도면에 의해 예시된다. 아래의 실시예는 단지 예시적인 것이며 실시형태의 범위를 어떠한 방식으로도 한정하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 본 기재사항을 숙지하면, 이들 실시형태에 의해 포함되는 다수의 변형태 및 등가물이 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
실시예
실시예 1
미분화된 콜리스티메테이트 나트륨을, 듀멕스 파마슈티칼스(Dumex Pharmaceuticals)에 의해 공급되는 평균 입자 크기 대략 100 마이크로미터의 분말화된 콜리스티메테이트 나트륨의 호소카와 알파인 밀(Hosokawa Alpine mill)을 사용하여 유동층 에너지 밀링(fluidised energy milling)에 의해 제조하였다. 상기 미분화된 콜리스티메테이트 나트륨의 하나의 샘플을 클로로포름에 현탁시키고 레이저 카운터에 의해 입자 크기를 분석하였다. 도 1은 미분화된 콜리스틴의 입자 크기의 범위를 보여준다.
실시예 2
젤라틴 약제학적 캡슐(표준 크기 2)을 시오노기 퀄리캡스(Shionogi Qualicaps)로부터 얻었다. 상기 캡슐을, 제어된 온도 및 습도 조건(17℃, 10% 내지 15% RH)하에 표준 도세이터(dosator)(Zanassi LZ64)를 사용하여 충전하였다. 콜리스티메테이트 나트륨은, 순수한 미분화된 분말로서 또는 락토스 담체(보르쿨로 웨이 프러덕츠(Borculo Whey Products)로부터의 락토스 1수화물 락토켐(lactochem) 약제학적 등급)와 함께 상기 캡슐들로 충전하였다. 상기 충전물은 표 1에 나타낸 바와 같았다.
Figure pct00001
콜리스티메테이트 나트륨이 단독으로 사용되는 경우, 이는 양호하게 유동한다. 충전 중량은 표준이다. 시행 2에서와 같이 락토스에 대한 콜리스틴의 혼합물이 사용되는 경우 상기 혼합된 분말은 상기 기계에 걸쳐 양호하게 유동하지만 캡슐 충전기 내에서 성분들의 끈적임이 존재한다. 끈적임은 시행 3 및 시행 4에서 감소한다. 시험은, 16 내지 20 밀리그램의 부분에서 호흡가능한 분획들을 발견하였다. 이는, 멀티스테이지 액체 임핀저의 스테이지 3 및 4에서 수집된 콜리스티메테이트 나트륨의 질량이며 이는 약 3 내지 4 마이크로미터 미만의 크기를 갖는 입자들과 동일하다.
실시예 3
시행 1 내지 4에서 제조된 충전된 캡슐들을 각종 습도 조건 하에 9개월 동안 저장하였다. 상기 콜리스틴 설포메테이트 나트륨의 열화 또는 응집은 없었다. 상기 캡슐 벽 위의 콜리스티메테이트 나트륨의 뚜렷한 응집은 없었다.
실시예 4
미분화된 콜리스티메테이트 나트륨 분말은 밀봉된 조건 하에 25℃ 및 60% RH에서 8중량%의 수분 함량으로 5년 동안 저장하였다. 자유 콜리스틴의 수준, 독성의 열화 제품은 약 5중량% 미만이었으며, 이는 매우 낮은 수준의 열화를 나타내었다.
실시예 5
젤라틴 캡슐들 내에 캡슐화된 분취량의 콜리스티메테이트 나트륨을 약 20% RH 내지 약 80% RH 범위의 상대 습도 및 주위 온도 조건에서 저장하였다. 캡슐화된 콜리스티메테이트 나트륨을 여러 시간 지점에서 수분 함량 및 천공 성능에 대해 시험하였다. 예를 들어, 상기 캡슐들은 1시간, 2시간, 4시간 및 24시간과 같은 상이한 시간 지점들에서 23℃ 및 30% RH에서, 23℃ 및 40% RH에서, 23℃ 및 48% RH에서, 23℃ 및 75% RH에서 시험하였다. 저장 조건들은, 인증된 안정성 챔버 세트를 사용하여 표적 온도 23℃±2℃에서 및 상기 세트 상대 습도 ±5% RH에서 생성되었다. 주위 실험실 조건은 약 23℃±2℃, 48% RH에서 측정되었다. 주위 조건은 교정된 NIST 온습도계를 사용하여 확인되었다. 콜리스티메테이트 나트륨의 평균 수분 함량 및 젤라틴 캡슐들의 수분 함량은 칼-피셔 측정(Karl-Fisher determination)을 사용하여 측정되었다.
표 2는 각종 저장 조건들에서의 콜리스티메테이트 나트륨 분말 및 젤라틴 캡슐들의 함수량(KF)을 보여준다. 도 4는 시간, 상대 습도 및 저장 조건의 함수로서의 콜리스티메테이트 나트륨의 수분 함량의 예를 보여준다. 도 5는 각종 저장 및 상대 습도 조건에서의 젤라틴 캡슐의 수분 함량의 예를 보여준다.
Figure pct00002
젤라틴 캡슐을 시험하여 캡슐 쉘 천공을 측정하였다. 관찰된 캡슐 쉘 천공을 3개 클래스로 분류하였다. 카테고리 1에서, 상기 캡슐을 천공하여, 상기 캡슐의 기계적 무결성을 보존하면서 작동 동안 몸체에 또는 헤드 위에 형성된 2개의 작은 구멍(hole)들을 나타내었다. 카테고리 2에서, 상기 캡슐을, 적은 균열을 갖는 2개의 깨끗한 구멍들로 천공하였다. 카테고리 3에서, 상기 캡슐을 천공하여 큰 구멍을 또는 상기 캡슐의 파쇄를 유발시켰다. 디바이스, 예를 들어, 터보스핀(Turbospin)(상표명)디바이스로 캡슐을 천공하면, 상기 캡슐이 개방되어, 육안으로 검사하고, 본 명세서에 기재된 분류된 평가 척도를 기준으로 하여 등급을 나누었다. 표 3은 시간 지점 및 조건에 의한 상기 캡슐에 대한 천공 카테고리를 나타낸다. 도 6은, 젤라틴 캡슐들의 카테고리 3 천공의 빈도수의 예를 시간 및 상대 습도의 함수로서 나타낸다.
Figure pct00003
아래의 표 4는, 카테고리 3 천공 및 콜리스티메테이트 함수량의 감소 수준을 기준으로 하는, 저장 조건당 평형 시간을 나타낸다.
Figure pct00004
실시예 6
실시예 5에 예시하고 도 4 내지 6에 나타낸 바와 같이, 상기 캡슐 쉘의 수분 함량은, 콜리스티메테이트 나트륨 분말을 갖는 젤라틴 캡슐의 캡슐 쉘 천공에 대한 직접적인 영향을 가질 수 있다. 도 7은, 카테고리 3 천공들의 가장 큰 감소가 젤라틴 캡슐들에서 관찰된 특정 범위의 하나의 예를 보여준다. 또한 도 7은 카테고리 3 천공들의 빈도수에 대한 상기 캡슐들의 수분 함량을 나타낸다. 상기 젤라틴 캡슐 함수량은 대략 12중량%이며, 이를 초과하면 상기 캡슐 쉘은 작동 핀(actuating pin)들의 힘을 견디기에 충분히 유연하고 카테고리 3 천공은 거의 관찰되지 않는다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 카테고리 3 천공의 빈도수는 약 10.5중량%의 수분 함량 미만에서 증가한다.
실시예 7
3가지 상이한 타입의 캡슐들의 캡슐 파손율을 측정하였다. 표 5는 캡슐 쉘의 수분 함량 및 상기 캡슐들의 평균 파손율을 보여준다.
Figure pct00005
캡슐을 상이한 상대 습도 및 저장 조건에 노출시켰다. 예를 들어, 캡슐을 25℃에서 11% RH 내지 43% RH 범위의 조건에 노출시켰다. 각각의 타입의 캡슐의 캡슐 쉘 수분 함량을 측정하였다.
동일한 조건 하에, 캡슐 쉘 함수량은 젤라틴 캡슐에서 가장 컸고 PEG계 젤라틴 캡슐 및 HPMC 캡슐이 뒤를 이었다. 거의 동일한 함수량에 있어서, 파손율은 젤라틴 캡슐이 PEG계 젤라틴 캡슐에 비해 더 컸다. 표 5에 나타낸 바와 같이, HPMC 캡슐은 매우 낮은 함수량에서 낮은 파손을 나타내었다.
실시예 8
하나의 임상 시험에서, 분말화된 콜리스티메테이트 나트륨이 폐의 기도로 흡수되는 것을 측정하였다(특이적 기도 전도도(specific airway conductance)). 미분화된 건조 분말 콜리스틴 설포메테이트 나트륨을 흡입한 환자의 80%가 약물 80 밀리그램, 즉, 1메가 유닛을 움직이게 할 수 있었던 것으로 밝혀졌다. 이는 매우 큰 섭취이며, 그보다 많은 양이, 분말화된 약물로부터 예상될 것이다. 상기 분말은 폐의 자극, 및 이에 따른 폐의 구성(construction)을 유발하지 않는다. 두 번째 시험에서, 환자는 200 마이크로그램의 예비투약(premedication) 투여량의 살부타몰을 제공받았다. 이는 기도 전도도를 개선시키는 것으로 보였다. 대안적인 투약 요법에서, 살부타몰은 동일한 캡슐 내에서 콜리스틴 설포메테이트 나트륨으로서 혼합될 수 있다. 추가의 시험이 특이적 기도 전도도와 비교되었으며(이는 전통적인 분무된 콜리스티메테이트 나트륨 및 건조 분말의 전신 혈량측정법(plethysmography)으로서 측정됨), 상기 시험은 어떠한 뚜렷한 차이점도 나타내지 않았다.
등가물
상기 실시형태들은 예시적인 실시형태들을 참조하여 묘사되고 기재된 한편, 이러한 참조는 당해 범주의 한계를 의미하지는 않으며, 이러한 한계는 암시되지 않는다. 상기 실시형태들은, 본 개시내용의 이득을 갖는 적절한 분야의 숙련가에게 발생할 것이기 때문에, 형태 및 기능의 상당한 개선, 변형, 및 등가물이 가능하다.
도시되고 기술된 실시형태들은 예시일 뿐이며 당해 범주를 포괄하는 것은 아니다.
본 명세서에 언급된 모든 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (12)

  1. 분말 흡입에 의해 폐 감염을 치료하는데 사용하기 위한, 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자(micronized powder particles of colistimethate sodium)로서, 상기 미분화된 입자의 적어도 50용적%가 7 마이크로미터 미만 3 마이크로미터 이상의 직경을 갖고 상기 분말은 5 내지 10중량%의 총 수분 함량을 가지며, 상기 콜리스티메테이트 나트륨은 성분 형태로 분리되지 않는, 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 입자의 10용적%가 3 마이크로미터 미만 1.5 마이크로미터 이상의 입자 크기를 갖는, 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자.
  3. 건조 분말 흡입제와 함께 사용하기에 적합한 약제학적 제형으로서,
    (a) 분말 흡입에 의해 폐 감염을 치료하는데 사용하기 위한, 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자로서, 상기 미분화된 입자의 적어도 50용적%가 7 마이크로미터 미만 3 마이크로미터 이상의 직경을 갖고 상기 분말은 5 내지 10중량%의 총 수분 함량을 가지며, 상기 콜리스티메테이트 나트륨은 성분 형태로 분리되지 않는, 상기 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입쩜; 및
    (b) 상기 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자를 위한 용기를 포함하는, 약제학적 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 용기가 경질 젤라틴 캡슐인, 약제학적 제형.
  5. 분말 흡입에 의해 폐 감염을 치료하는데 사용하기 위한, 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자를 갖는 약제학적 캡슐로서, 상기 미분화된 입자의 적어도 50용적%가 7 마이크로미터 미만 3 마이크로미터 이상의 직경을 갖고 상기 분말은 5 내지 10중량%의 총 수분 함량을 가지며, 상기 콜리스티메테이트 나트륨은 성분 형태로 분리되지 않는, 약제학적 캡슐.
  6. 제5항에 있어서, 상기 캡슐이 반투명한, 약제학적 캡슐.
  7. 제5항에 있어서, 상기 캡슐이 미분화된 기관지확장 약물(bronchodilatory drug)을 추가로 함유하는, 약제학적 캡슐.
  8. 제5항에 있어서, 1,500,000 내지 2,000,000IU의 콜리스티메테이트 나트륨을 함유하는, 약제학적 캡슐.
  9. 제5항에 따른 복수의 약제학적 캡슐과 함께 알루미늄 호일을 포함하는 블리스터 팩(blister pack).
  10. 기도의 그램-음성 감염(gram-negative infection)을 치료하는 방법으로서, 콜리스티메테이트 나트륨의 미분화된 분말 입자를 환자의 기도로 투여하는 단계를 포함하되, 상기 미분화된 입자의 적어도 50용적%가 7 마이크로미터 미만 3 마이크로미터 이상의 직경을 갖고 상기 분말은 5 내지 10중량%의 총 수분 함량을 가지며, 상기 콜리스티메테이트 나트륨은 성분 형태로 분리되지 않는, 기도의 그램-음성 감염의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 그램-음성 감염을 지닌 상기 환자가 소아과 개체인, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 그램-음성 감염이 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 및 클레브시엘라(Klebsiella) 종으로 이루어진 군으로부터 선택된 세균 병원체에 의해 유발되는, 방법.
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