BR112015025814B1 - Composição farmacêutica para uso inalatório, processo para a preparação de uma composição farmacêutica e kit para a administração de um fármaco como pó para inalação - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA USO INALATÓRIO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO SÓLIDA PARA USO COMO UM DILUENTE DE PÓS PARA INALAÇÃO E KIT PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UMA FÁRMACO COMO PÓ PARA INALAÇÃO. A presente invenção refere-se a formulações inalatórias de fármacos na forma de pó seco para administração por inalação liberável como uma inalador e provida de alta capacidade de disponibilidade, capacidade de respiração estabilidade. Em particular, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para inalação na forma de pó compreendendo pelo menos um primeiro e um segundo pó, em que pelo menos o dito primeiro pó contém um agente ativo em uma quantidade maior que 1% em peso em relação ao peso do dito primeiro pó. Ambos os pós compreendem leucina em uma quantidade variando de 5 a 70% em peso em relação ao peso de cada pó e um açúcar em uma quantidade variando de 20 a 90% em peso em relação ao peso de cada pó. A composição tem uma fração de partículas finas (FPF) maior do que 60% e uma fração disponibilizada (FD) maior do que 80%.

Description

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a formulações de inalação de fármacos sob a forma de pó seco para administração por inalação como tal com um inalador e com uma alta capacidade de disponibilização, respiração e estabilidade.

Antecedentes da Invenção

[0002] A terapia de inalação com preparações de aerossol é utilizada para administrar ingredientes ativos no interior do trato respiratório, nas regiões das mucosas, traqueia e brônquios. O termo "aerossol" descreve uma preparação que consiste em partículas ou gotículas finas transportadas por um gás (normalmente ar) para o local de ação terapêutica. Quando o local de ação terapêutica envolve os alvéolos pulmonares e os bronquíolos, o fármaco deve ser disperso sob a forma de gotículas ou partículas com um diâmetro aerodinâmico menor do que 5,0 μm.

[0003] Quando o alvo é a região da faringe, partículas maiores são mais apropriadas.

[0004] As condições adequadas para estes tratamentos são representadas por broncoespasmo, inflamação, edema da mucosa, infecções pulmonares e similares.

[0005] Atualmente, a administração de fármacos na região profunda do pulmão é obtida por meio de dispositivos de inalação tais como: • nebulizadores, em que o fármaco é dissolvido ou disperso sob a forma de suspensão e transportado para o pulmão como gotículas nebulizadas; • inaladores de pó, capazes de transportar o fármaco presente no inalador como partículas micronizadas secas; ou • inaladores pressurizados, por meio dos quais o fármaco - mais uma vez sob a forma de gotículas de uma solução ou suspensão - é transportado para a região profunda do pulmão por um gás inerte expandido rapidamente no ar por um frasco pressurizado. • nebulizadores, no caso em que o fármaco é dissolvido ou disperso em uma suspensão e transportado no interior do pulmão sob a forma de gotículas nebulizadas finas; • dispositivos de inalação para uso com pós, que pode liberar o fármaco contido no interior do inalador sob a forma de partículas micronizadas secas; • inaladores pressurizados, no caso em que o fármaco (novamente sob a forma de gotículas de solução ou suspensão) é transportado para dentro dos pulmões inferiores por um gás inerte que se expande rapidamente em ar liberado a partir de um frasco pressurizado.

[0006] Em todos estes casos, problemas tecnológicos têm sido encontrados no desenvolvimento de produtos eficientes que ainda limitam a administração de fármacos por inalação.

[0007] De um ponto de vista clínico, um produto de inalação ideal deve permitir que diferentes métodos de administração sejam usados pelo paciente, uma vez que os inaladores descritos são geralmente adequados para diferentes tipos de pacientes e condições de administração. Em geral, a terapia de nebulizador é predominantemente utilizada por pacientes idosos ou pediátricos, enquanto que a terapia com pó seco ou inaladores pressurizados é mais apropriada para adultos. No entanto, o uso de nebulizadores atualmente ainda é considerado eficaz, uma vez que o paciente inala o fármaco sob condições de repouso e sem o uso de inalação forçada, o que é necessário em vez de um pó para inalação. Em vez disso, no caso de um inalador pressurizado, o produto deverá ser tomado coordenando a inspiração com a ativação do dispositivo, para impedir que as partículas liberadas impactem contra o fundo da garganta e falhem em alcançar o pulmão profundo.

[0008] Por estas razões, as formulações de inalação usadas nestes três tipos de dispositivos de inalação são geralmente essencialmente muito diferentes umas das outras.

[0009] No caso de produtos para nebulizadores, as formulações são substancialmente constituídas por soluções ou suspensões contendo como excipientes sais, tensoativos e conservantes para garantir a isotonicidade da preparação, a homogeneidade da distribuição de tamanho de partícula no caso de suspensões, e proteção contra a contaminação microbiana.

[00010] No caso de preparações pressurizadas, a composição geralmente contém tensoativos, propelentes e co-solventes. Em formulações para inalação na forma de pó, os excipientes essencialmente consistem em lactose com tamanho de partícula diferente, utilizada como transportador.

[00011] Algumas restrições de formulação ou de estabilidade, em alguns casos, têm limitado o desenvolvimento industrial de produtos de inalação e, além de corticosteroides, que existem substancialmente em todas as formas de inalação, em alguns agentes ativos broncodilatadores e anticolinérgicos, algumas formas de administração não estão disponíveis no mercado. Estas limitações são particularmente importantes uma vez que a terapia respiratória atual faz uso de combinações de fármacos de diferentes tipos como a técnica mais eficaz e, a este respeito, tem sido possível desenvolver apenas um pequeno número de combinações de corticosteroides-broncodilatadores, prevalentemente na forma de pó para inalação.

[00012] No que diz respeito a formas nebulizadas, resta para o paciente combinar extemporaneamente diferentes produtos formulados, que podem até serem incompatíveis um com o outro.

[00013] De um ponto de vista terapêutico é, portanto, limitante para um paciente não ser capaz de tomar o mesmo fármaco em diferentes condições, tais como em casa, no trabalho, enquanto viaja e em caso de emergência. Nas diferentes situações indicadas, um paciente pode ser obrigado a utilizar diferentes preparações contendo diferentes agentes ativos.

[00014] O mais importante dos problemas encontrados de formulação no desenvolvimento de produtos de inalação reside na estabilidade química em relação aos agentes atmosféricos, o que causa rápida degradação da preparação de inalação e, consequentemente, diminui o tempo de prateleira do produto contendo essa preparação.

[00015] A estabilidade de um produto de inalação é particularmente importante, uma vez que deve ser administrado ao pulmão profundo enquanto mantém as suas características físicas para a penetração quantitativa das partículas ou gotículas para as regiões mais profundas do mesmo. Além disso, há o fato de o número de excipientes atualmente aprovado para administração por inalação e, portanto, aceitável em termos de toxicidade para o tecido pulmonar, ser muito limitado.

[00016] A literatura relata exemplos de pós para inalação secos com alta dispersibilidade no a, devido à sua baixa densidade. Estes pós são usualmente formulados com um alto teor de fosfolipideos, em particular, dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC).

[00017] Um pó deste tipo é descrito no pedido de patente US 2005/0074498 Al, relativo a partículas de baixa densidade, com uma morfologia internamente oca obtida por secagem por pulverização com o uso de tensoativos constituídos por fosfolipídeos em combinação com um agente de sopro. A estrutura oca é descrita como resultado de uma combinação precisa do agente de sopro e do fosfolipídeo tensoativo. O documento não descreve exemplos de morfologia similar obtida sem fosfolipídeos. O uso de fosfolipídeos como tensoativos determina as características principais do produto obtido e, acima de tudo, sua sensibilidade e estabilidade aos agentes atmosféricos, que seriam particularmente influenciados neste caso pela umidade. Além disso, a literatura de patente (US 2001/0036481 Al) indica valores de temperaturas de transição (Tg) de fosfolipídeo com umidade de 41 °C para DPPC, 55 °C para distearoil-fosfatidilcolina (DSPC) e 63 °C para dipalmitoil-fosfatidiletanolamina (DPPE), os três fosfolipídeos mais compatíveis com a administração pulmonar.

[00018] A temperatura de transição é definida como a temperatura necessária para induzir uma alteração no estado físico dos lipídeos, a partir da fase de gel ordenada, em que as cadeias de hidrocarbonetos são completamente planas e intimamente compactadas, para uma fase líquido-cristalina desordenada, em que as cadeias de hidrocarbonetos são aleatoriamente orientadas e fluidas.

[00019] Estes valores de Tg são todos muito inferiores do que o valor de Tg característico de lactose amorfa.

[00020] Sabe-se que quanto mais perto a Tg está da temperatura do ambiente no qual a preparação é armazenada, mais fácil será a transição. Sabe-se também que, em um sistema em que o excipiente principal é fluido e ligeiramente compactado, a mobilidade molecular dos componentes é muito alta e, consequentemente, tem uma propensão para causar diferentes reações químicas e degradação dos agentes ativos.

[00021] Portanto, a solução de produção de partículas porosas para administração por inalação com fosfolipídeos não parece ser suportada por avaliação científica razoável em relação à estabilidade em longo prazo do produto.

[00022] O pedido de patente acima mencionado, além da aplicação como pó para inalação, também descreve a aplicação destas partículas em um dispositivo de inalação com um gás propelente. Esta administração seria impossível com um nebulizador convencional através da dispersão das partículas em água ou solução aquosa, dada a incompatibilidade dos materiais com água, acima de tudo devido à sua tendência para flutuar na superfície do líquido ou dissolver-se lentamente no mesmo.

[00023] O conceito de "alta porosidade* ou "baixa densidade" tem sido utilizado de uma forma substancialmente equivalente nos pedidos de patente citados.

[00024] Em particular, o termo "densidade" tem sido utilizado não para se referir à densidade absoluta das partículas, uma vez que, medida com um picnômetro de hélio, isto identificaria que a densidade dos materiais sólidos formando o pó e as partículas de acordo com a equação: p = peso/volume (g/cc) mas, em vez disso, se refere à densidade aparente (em alguns documentos descrita por outros como "densidade de envelope") das partículas, levando em consideração o seu volume geral.

[00025] Dada a dificuldade técnica de medição deste volume geral para cada partícula única, os pedidos de patente acima mencionados se referiram a parâmetros de volume (e, subsequentemente, de sua densidade) de pó como o volume de massa e volume aproveitado.

[00026] O pedido de patente WO 03/0350030 Al descreve a preparação de um kit para administração por inalação que considera a preparação de uma forma seca sólida contendo um fármaco preparado por secagem por liofilização de uma solução. O processo, também descrito por meio de exemplos, apresenta grandes dificuldades em relação à produção industrial e, acima de tudo, não dá garantia de melhoria substancial da estabilidade do agente ativo ao longo do tempo. De fato, depois de secar por liofilização o fármaco adicionado à formulação é disperso em uma rede de excipientes caracterizada por uma alta porosidade que não pode ser modulada ou modificada através do processo. Embora seja útil do ponto de vista de rápida dissolução da forma sólida, esta porosidade aumenta a exposição do fármaco a agentes atmosféricos e compromete a sua estabilidade. No caso específico, não são fornecidos dados sobre a porosidade dos produtos liofilizados obtidos nos exemplos, mas os dados de literatura obtidos através de medições indiretas colocam a densidade aparente (correspondente à densidade de massa de um pó) de comprimidos liofilizados formulados contendo açúcares e agentes tensoativos entre 0,05 e 0,2 g/cc.

[00027] O pedido de patente CA2536319 descreve uma composição farmacêutica obtida por secagem por pulverização, com um teor de umidade abaixo de 1%. De acordo com o que é indicado, este conteúdo muito baixo de umidade é necessário para assegurar a estabilidade da composição, uma vez que um teor de água de mais de 1% no pó causaria a degradação das substâncias ativas farmacológicas, resultando em uma perda de eficácia da composição. Para reduzir o nível de umidade a composição é constituída por uma grande quantidade de manitol a qual, no entanto, compromete as características físicas do pó consideravelmente, aumentando o tamanho das partículas e diminuindo a dose de pó liberada a partir do bocal do dispositivo de inalação utilizado.

[00028] O problema da produção de pós para inalação com alta dispersibilidade foi superado através da engenharia de partículas que contêm o fármaco tão disperso quanto possível.

[00029] Em resumo, a técnica utilizada é a de produzir partículas essencialmente finas (diâmetro médio geométrico maior do que 4,0 μm) constituídas por pequenas quantidades de agente ativo disperso ao nível molecular no interior de uma matriz apropriada de excipientes capazes de garantir, por meio da técnica de preparação de secagem por pulverização, a formação de uma partícula grosseira de baixa densidade.

[00030] Esta abordagem de formulação requer o uso de altas percentagens de excipientes na formulação, mas permite que pequenas quantidades de agente ativo estejam contidas na composição.

[00031] Por este motivo, embora essas composições resolvam o problema do desempenho aerodinâmico, falham em resolver questões significativas em termos de estabilidade química.

[00032] A produção de um pó para inalação em que o teor (%) de agente ativo é alto utilizando uma técnica de secagem por pulverização deve ser considerada vantajosa em termos de estabilidade química. Considerando-se os agentes ativos comuns de terapia respiratória, na maioria dos casos, este teor (%) de agente ativo seria muito alto para permitir a produção de uma forma de pó para inalação, dada a quantidade limitada de pó que constitui uma dose individual de produto.

[00033] Na verdade, esta quantidade de pó é muito pequena para ser reprodutivamente doseada por qualquer dispositivo industrial para a produção de doses individuais de pós para inalação.

[00034] Portanto, a produção de um pó para inalação que seja estável de ambos os pontos de vista químico e físico deve necessariamente conciliar a necessidade de estabilidade dos agentes ativos utilizados com a necessidade de assegurar um desempenho de aerossol adequado em termos de deposição no pulmão profundo.

[00035] Do ponto de vista da estabilidade química, uma abordagem ideal é representada pela produção de pós secos contendo grandes quantidades de agente ativo em combinação com um açúcar capaz de diminuir a mobilidade molecular nas partículas de pó e um excipiente hidrofóbico capaz de limitar a interação com o ambiente externo e absorção de água pelo pó.

[00036] Do ponto de vista do desempenho do aerossol, o mesmo pó deve ser caracterizado por um diâmetro de partícula adequado para administração por inalação e por uma composição capaz de facilitar a desagregação de partículas no momento da inalação.

[00037] Ao mesmo tempo, a convergência das características de composição física do pó deve coincidir com a capacidade para dividir o pó uniformemente utilizando dispositivos para a preparação industrial de produtos na forma de pó para inalação em doses individuais ou de inaladores de doses múltiplas capazes de desenhar uma dose relativamente alta a partir de uma câmara de armazenamento neles contidos.

[00038] À luz de todas as considerações acima referidas, seria vantajoso ser capaz de produzir uma composição farmacêutica para uso para inalação na forma de pó seco que seja estável e fácil de administrar com dispensadores comuns para pós para inalação, enquanto permanece fácil de produzir.

[00039] Além disso, seria vantajoso obter uma composição sólida na forma de pó seco, que possa ser usada como diluente de pós para inalação, a fim de permitir a mistura correta de pós contendo diferentes agentes ativos também em pequenas quantidades e, ao mesmo tempo, manter a alta estabilidade da formulação, evitando a degradação dos agentes ativos.

[00040] Entretanto, o problema de fornecer uma formulação para inalação de fármacos que seja estável e administrável com dispensadores comuns de pós para inalação, com características de alta capacidade de liberação e respiração, e que possa ser produzida com um processo comercialmente viável, atualmente persiste não resolvido ou insatisfatoriamente resolvido.

Descrição Resumida da Invenção

[00041] De acordo com a presente invenção, a formulação é uma combinação de dois ou mais pós diferentes obtidos de acordo com o procedimento de preparação descrito por mistura, e pós HLSA e HLDA são pós com uma alta carga de agente ativo que são feitos de acordo com o procedimento de secagem por pulverização preparativo.

[00042] Na presente descrição, a expressão "composição farmacêutica" e "formulação" têm o mesmo significado.

[00043] Portanto, um primeiro aspecto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica para inalação, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um primeiro e um segundo pó, em que pelo menos o dito primeiro pó compreende um agente ativo em uma quantidade maior do que 1% em peso em relação ao peso de dito primeiro pó, os ditos primeiro e segundo pó contendo: a) leucina em uma quantidade variando de 5 a 70% em peso em relação ao peso de cada pó; b) um açúcar em uma quantidade variando de 20 a 90% em peso em relação ao peso de cada pó; em que a dita composição tem uma fração de partículas finas (FPF) maior do que 60% e uma porcentagem da dose disponibilizada a partir do bocal ,FD) maior do que 80%.

[00044] Outro aspecto da presente invenção é representado por um processo para a preparação da dita composição farmacêutica sólida compreendendo as seguintes etapas: a) fornecer pelo menos um primeiro pó obtido por secagem por pulverização compreendendo um princípio ativo em uma quantidade maior do que 1% em peso em relação ao peso do pó, leucina em uma quantidade de 5 a 70% em peso em relação ao peso do pó, um açúcar substancialmente amorfo após a obtenção do pó por secagem por pulverização em uma quantidade variando de 20 a 90% em peso em relação ao peso do pó; b) fornecer um segundo pó obtido por secagem por pulverização compreendendo leucina em uma quantidade variando de 5 a 70% em peso em relação ao peso do pó, um açúcar substancialmente amorfo variando de 20 a 90% em peso em relação ao peso do pó; c) mistura dos pós.

[00045] Um aspecto adicional da presente invenção é representado por um kit para administração de um fármaco como pó para inalação, compreendendo uma quantidade doseada da composição de acordo com a presente invenção e um dispositivo para inalação.

[00046] Outro aspecto da presente invenção é representado por uma composição sólida para uso como diluente de pós para inalação que compreende um pó, caracterizada pelo fato de que compreende: a) leucina em uma quantidade variando de 5 a 70% em peso em relação ao peso do pó; b) um açúcar em uma quantidade variando de 20 a 90% em peso em relação ao peso do pó; em que a dita composição tem uma fração de partículas finas de aerossol (diâmetro aerodinâmico < 5 μm) maior do que 60% e uma porcentagem de dose disponibilizada (FD) a partir do bocal maior do que 80%.

[00047] De acordo com a presente invenção, o termo "agente ativo* destina-se a qualquer substância com uma eficácia terapêutica biológica desejada.

[00048] Exemplos de agentes ativos que podem ser administrados por inalação compreendem: agonistas β2; esteroides, tais como glicocorticosteroides (preferencialmente em agentes anti-inflamatórios); agentes anticolinérgicos; antagonistas de leucotrieno; inibidores da síntese de leucotrieno; mucolíticos; antibióticos, aliviadores de dor em geral, tais como analgésicos e agentes anti-inflamatórios e (incluindo agentes antiinflamatórios esteroidais e não esteroidais); agentes cardiovasculares, tais como glicosídeos; agentes respiratórios; agentes antiasmáticos; broncodilatadores; agentes anticancerígenos; alcaloides (por exemplo, alcaloides da cravagem do centeio) ou triptanos, tais como sumatriptano ou rizatriptano, que podem ser usados para tratar enxaqueca; agentes (i.e., sulfonilureia) usados para tratar diabetes e disfunções relacionadas; fármacos indutores do sono, tais como agentes sedativos e hipnóticos; estimulantes psíquicos; inibidores de apetite; agentes antiartrite; agentes antimalária; agentes antiepilépticos; agentes antitrombóticos; agentes anti-hipertensivos; agentes antiarrítmicos; agentes antioxidantes; agentes antipsicóticos; ansiolíticos; agentes anticonvulsivos; agentes antieméticos; agentes antiinfecciosos; anti-histamínico; agentes antifúngicos e antivirais; fármacos para o tratamento de disfunções neurológicas, tais como doença de Parkinson (antagonistas da dopamina); fármacos para tratar alcoolismo e outros tipos de dependência; fármacos como vasodilatadores para tratar a disfunção erétil; relaxantes musculares; contratores musculares; opioides; agentes estimulantes; tranquilizantes; antibióticos, tais como macrolídeos; aminoglicosídeos; fluoroquinolonas e beta-lactâmicos; vacinas; citocinas; fatores de crescimento; hormônios incluindo fármacos de controle da natalidade; agentes simpaticomiméticos; diuréticos; agentes reguladores de lipídeos; agentes antiandrogênicos; antiparasitários; afinadores de sangue; agentes neoplásicos; agentes antineoplásicos; agentes hipoglicemiantes; agentes nutricionais e suplementos; suplementos de crescimento; agentes antientéricos; vacinas; anticorpos; agentes de diagnóstico e contraste; ou misturas das substâncias acima mencionadas (por exemplo, combinações para o tratamento da asma contendo esteroides e β-agonistas).

[00049] Os agentes ativos acima mencionados pertencem a uma ou mais classes estruturais incluindo, mas não limitados a, moléculas pequenas (preferencialmente moléculas insolúveis pequenas), peptídeos, polipeptídeos, proteínas, polissacarídeos, esteroides, nucleotídeos, oligonucleotídeos, polinucleotídeos, gorduras, eletrólitos e similares.

[00050] Exemplos específicos incluem os agonistas β2 salbutamol, salmeterol (por exemplo, xinafoato de salmeterol), formoterol e fumarato de formoterol, fenoterol, esteroides, tais como dipropionato de beclometasona, budesonida, fluticasona (por exemplo, propionato de fluticasona). Em relação a peptídeos e proteínas, a presente invenção também inclui peptídeos, proteínas, fragmentos biologicamente ativos e análogos sintéticos, recombinantes, glicosilados e não glicosilados.

[00051] Os agentes ativos para os quais a liberação imediata na corrente sanguínea é particularmente vantajosa para obter um efeito farmacológico rápido incluem aqueles a serem usados para tratar enxaqueca, náuseas, insônia, reações alérgicas (incluindo reações anafiláticas), doenças neurológicas e psiquiátricas (em particular, os ataques de pânico e outras psicoses ou neuroses), disfunção eréctil, diabetes e doenças relacionadas, doenças cardíacas, agentes anticonvulsivos, broncodilatadores e agentes ativos para tratamento da dor e inflamação. De acordo com a presente invenção, as vacinas constituídas por anticorpos, células, corpúsculos e porções celulares podem também ser administradas.

[00052] Outros exemplos de substâncias ativas são esteroides e seus sais, tais como budesonida, testosterona, progesterona, flunisolida, triancinolona, beclometasona, betametasona, dexametasona, fluticasona, metilprednisolona, prednisona, hidrocortisona e similares; peptídeos, tais como ciclosporina e outros peptídeos insolúveis em água; retinoides, tais como ácido cis-retinoico, 13-trans-retinoico e outros derivados da vitamina A e de beta-caroteno; vitaminas D, E e K e seus precursores e derivados insolúveis em água; prostaglandinas, leucotrienos e seus ativadores e inibidores incluindo prostaciclina, prostaglandinas E1 e E2, tetraidrocanabinol, lipídeos tensoativos pulmonares; antioxidantes lipossolúveis; antibióticos hidrofóbicos e fármacos quimioterápicos, tais como anfotericina B, adriamicina e similares.

[00053] Em particular, de acordo com a presente invenção, o agente ativo é um agente ativo degradável, i.e., uma substância capaz de sofrer processos de degradação em função da quantidade de água presente na formulação.

[00054] De acordo com a presente invenção, o termo "açúcar" é entendido como monossacarídeos com 5 ou mais átomos de carbono, dissacarídeos, oligossacarídeos ou polissacáridos e também poliois com 5 ou mais átomos de carbono (por vezes também definidas como o açúcar-álcool).

[00055] Exemplos de açúcares que podem ser administrados por inalação compreendem: lactose, trealose, sacarose, maltose, melibiose, celobiose, manitol, dextrinas, maltodextrinas, sorbitol, galactitol, iditol, volemitol, fucitol, inositol, maltitol, lactitol, isomalte, maltotriitol, maltotetraitol, poliglicitol. A quantidade de açúcar presente nos pós contidos na composição farmacêutica da presente invenção varia de 20 a 90% em peso em relação ao peso de cada pó, está preferencialmente presente em uma quantidade variando de 20 a 80% em peso em relação ao peso de cada pó, ainda mais preferencialmente em uma quantidade variando de 40 a 80% em peso em relação ao peso de cada pó.

[00056] De acordo com a presente invenção, os pós contidos na composição farmacêutica da presente descrição incluem uma substância hidrofóbica para reduzir a sensibilidade à umidade. Esta substância hidrofóbica é a leucina, que também facilita a desagregação de partículas. A leucina está presente em uma quantidade variando de 5 a 70% em peso em relação ao peso de cada pó. De preferência, a quantidade de leucina presente nos pós contidos na composição farmacêutica varia de 15 a 70% em peso em relação ao peso de cada pó, ainda mais preferencialmente de 18 a 55% em peso em relação ao peso de cada pó.

[00057] De acordo com a presente invenção, o primeiro e o segundo pó que constituem a composição compreendem um tensoativo em uma quantidade variando de 0,2 a 2% em peso em relação ao peso de cada pó, de preferência, em uma quantidade que varia de 0,4 a 0,8% por peso em relação ao peso de cada pó.

[00058] O tensoativo da composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser selecionado dentre as várias classes de tensoativos para uso farmacêutico.

[00059] Os tensoativos adequados para serem usados na presente invenção são aquelas substâncias caracterizadas por médio ou baixo peso molecular contendo uma porção hidrofóbica, geralmente facilmente solúvel em um solvente orgânico, mas fracamente solúvel ou completamente insolúvel em água, e uma porção hidrofílica (ou polar) porção, fracamente solúvel ou completamente insolúvel em um solvente orgânico, mas prontamente solúvel em água. Os tensoativos são classificados de acordo com sua porção polar. Portanto, os tensoativos com uma porção polar negativamente carregada são chamados tensoativos aniônicos, enquanto os tensoativos catiônicos contêm uma unidade polar positivamente carregada. Os tensoativos não carregados são geralmente chamados não-iônicos, enquanto os tensoativos com ambas as cargas positiva e negativa são chamados zwitteriônicos. Exemplos de tensoativos aniônicos são representados pelos sais de ácidos graxos (mais conhecido como sabões), sulfatos, éteres de sulfato e ésteres de fosfato. Os tensoativos catiônicos são frequentemente baseados em grupos polares contendo grupos amino. Os mais comuns tensoativos não-iônicos são baseados em grupos polares contendo grupos oligo-(óxido de etileno). Os agentes zwitteriônicos são geralmente caracterizados por um grupo polar constituído por uma amina quaternária e um grupo sulfúrico ou carboxílico.

[00060] Exemplos específicos do presente pedido são representados pelos seguintes tensoativos: cloreto de benzalcônio, cetrimida, docusato de sódio, monooleato de glicerila, ésteres de sorbitano, lauril sulfato de sódio, polissorbatos, fosfolipídeos, sais biliares.

[00061] Tensoativos não-iônicos, tais como polissorbatos e copolímeros em bloco de polioxipropileno e polioxietileno, conhecidos como "poloxâmeros", são os preferidos. Os polissorbatos são descritos no dicionário de Ingredientes Cosméticos da CTFA como misturas de sorbitol e anidridos de ésteres de ácidos graxos de sorbitol condensados com óxido de etileno. Particularmente preferidos são os tensoativos não-iônicos da série conhecida como "Tween", em particular o tensoativo conhecido como "Tween 80", um monooleato de sorbitano de polioxietileno disponível comercialmente.

[00062] A presença de um tensoativo, e, preferivelmente, de Tween 80, é necessária para reduzir as cargas eletrostáticas detectadas em pós sem ele, o fluxo do pó e de manutenção de um estado sólido homogêneo sim cristalização inicial.

[00063] De acordo com a presente invenção, o termo "inalável" é usado para significar que o pó é apropriado para a administração pulmonar. Um pó inalável pode ser disperso e inalado por meio de um inalador apropriado, de modo que as partículas possam entrar no pulmão e alvéolos para fornecer as características farmacológicas do agente ativo do qual é formado. Uma partícula com um diâmetro aerodinâmico menor do que 5,0 μm é normalmente considerada um inalável.

[00064] O termo "amorfo", de acordo com a presente invenção destina-se como um pó que contém menos de 70% de fração cristalina, mais preferencialmente menos do que 55%. A composição farmacêutica descrita no presente tem uma razão entre a quantidade de pó em forma amorfa que constitui a composição expressa em peso e a quantidade de açúcar presente na composição expressa em peso variando de 0,8 a 2.0. Esta razão indica que o açúcar presente no pó é um açúcar substancialmente amorfo que, portanto, possui uma fração cristalina de menos de 50%. Isto permite que o açúcar coordene a água presente na composição, impedindo-a de estar disponível para hidrolisar o agente ativo, tornando-o ineficaz.

[00065] Em uma realização adicional, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um terceiro pó compreendendo um agente ativo, de acordo com as características anteriormente indicadas, em uma quantidade maior do que 1% em peso em relação peso de dito terceiro pó, leucina em uma quantidade variando de 5 a 70% em peso em relação ao peso de dito terceiro pó, um açúcar em uma quantidade variando de 20 a 90% em peso em relação ao peso de dito terceiro pó.

[00066] Com uma composição farmacêutica tal como descrita nesta segunda de realização, é possível obter uma composição farmacologicamente ativa que pode compreender a combinação de dois ou mais agentes ativos diferentes capazes de atuar de forma sinérgica ou simplesmente agirem simultaneamente no local de aplicação, a fim de reduzir o número de administrações.

[00067] O termo "fração de partícula fina* (FPF) é usado para significar a fração de pó, em relação ao total disponibilizado por um inalador, que possui um diâmetro aerodinâmico (DAE) abaixo de 5,0 μm. O teste de caracterização que é realizado para avaliar esta propriedade nos pós é feito com o pêndulo multi-estágio líquido (MSLI), tal como descrito na última edição da Farmacopeia Europeia. As condições para a realização deste teste consistem em submeter o pó a uma inalação através do inalador, de modo a gerar um fluxo de 60 litros/minuto. Este fluxo é obtido pela produção de uma queda de pressão de 2 kPa no sistema.

[00068] O termo "fração disponibilizada" (FD) é utilizado para indicar a fração de agente, com relação ao total carregado, disponibilizada por um inalador de pó sob as condições padrão de inalação.

[00069] O teste de caracterização realizado para avaliar a propriedade do pó é o teste DUSA, tal como descrito na última edição da Farmacopeia Europeia. As condições para efetuar este teste consistem em submeter o pó a uma inalação através de um inalador, de modo a produzir uma queda de pressão de 4 kPa no sistema.

[00070] O processo de produção preferido para o pó de acordo com a presente invenção é a secagem por pulverização a partir de uma solução de leucina, um açúcar e um tensoativo em que o fármaco, se presente, é dissolvido ou disperso como uma suspensão ou emulsão.

[00071] O tamanho de partícula preferido para este pó fornece que pelo menos 50% da distribuição de tamanho (X50) seja inferior a 5 μm e, de preferência, inferior a 3 μm, mais preferencialmente inferior a 2,0 μm, também para aumentar a área de superfície otimizando deposição pulmonar profunda.

[00072] De acordo com a presente invenção, o pó que constitui a composição farmacêutica é um pó substancialmente seco, isto é, um pó com um teor de umidade de menos do que 10%, de preferência menos do que 5%, mais preferencialmente menos do que 3%. Este pó seco preferencialmente não tem água capaz de hidrolisar o agente ativo tornando-o inativo. A quantidade de umidade presente na composição é controlada pela presença de leucina, que limita o teor devido às suas características hidrofóbicas, tanto na etapa para produzir o pó quanto nas etapas subsequentes de manuseamento, e de açúcar, que retém a água em uma estrutura que se torna cada vez mais rígida ao longo do tempo, impedindo que a água hidrolise o agente ativo.

[00073] O processo para preparar a composição farmacêutica de acordo com presente a invenção compreende substancialmente as etapas de: a) fornecer pelo menos um primeiro pó obtido por secagem por pulverização compreendendo um agente ativo em uma quantidade maior do que 1% em peso em relação ao peso do pó, leucina em uma quantidade variando de 5 a 70% em relação ao peso do pó, um açúcar substancialmente amorfo após o a obtenção do pó por secagem por pulverização em uma quantidade variando de 20 a 90% em peso em relação ao peso do pó; b) fornecer um segundo pó obtido por secagem por pulverização compreendendo leucina em uma quantidade variando de 5 a 70% em peso em relação ao peso do pó, um açúcar substancialmente amorfo após a obtenção do pó por secagem por pulverização em uma quantidade variando de 20 a 90% em peso em relação ao peso do pó; c) mistura dos pós.

[00074] Em particular, o processo de produção da composição, nas etapas (a) e (b) de obtenção dos pós por secagem por pulverização, consiste em uma série de etapas ilustradas abaixo. Para a etapa (a): ■ preparação de uma primeira fase (A) em que um agente ativo está presente em um meio líquido apropriado; ■ preparação de uma segunda fase (B), em que a leucina, o açúcar e tensoativos são dissolvidos ou dispersos em um meio aquoso; ■ mistura das ditas fases (A) e (B) para se obter uma terceira fase (C), em que o meio líquido é homogênea; ■ secagem de dita fase (C) em condições controladas para se obter um pó seco com partículas com uma distribuição de tamanho com diâmetro médio de menos de 10,0 μm; ■ coleta do dito pó seco.

[00075] A fase (A) pode ser uma suspensão do agente ativo em um meio aquoso ou não-aquoso, ou uma solução do agente ativo em um solvente apropriado.

[00076] A preparação de uma solução é preferível, e o solvente orgânico é selecionado dentre aqueles solúveis em água. Neste caso, a fase (C) é também uma solução de todos os componentes da composição desejada.

[00077] Em vez disso, quando a fase (A) for uma suspensão do agente ativo hidrofóbico em um meio aquoso, a fase (C) é também uma suspensão em um meio aquoso, o qual conterá os componentes solúveis dissolvidos, tais como os excipientes e os tensoativos.

[00078] A operação de secagem consiste em eliminar o meio líquido, solvente ou dispersante, da fase (C), para se obter um pó seco com as características dimensionais desejadas. Esta secagem é, de preferência, obtida por secagem por pulverização. As características do bocal e os parâmetros de processo são selecionados de modo a que o meio líquido seja evaporado a partir da solução ou suspensão (C) e um pó com o tamanho de partícula desejado seja formado.

[00079] A etapa (C) do processo para a preparação da composição farmacêutica, em vez é constituída por uma mistura física dos pós obtidos por secagem por pulverização utilizando as técnicas de mistura mais comuns, i.e., misturadores rotativos, tais como Turbula, V-misturador, cilindros, cone duplo, misturadores cúbicos ou misturadores estacionários usados apenas para mistura, tais como os misturadores planetários, nautamix, sigma, misturadores de fita ou mistutadores-granuladores, tal como Diosna. Além destes misturadores, os pós também podem ser misturados com dispositivos normalmente utilizados para misturar líquidos, tais como Ultraturrax ou Silverson e, em último caso, também aparelhos de granulação de leito fluido interior.

[00080] Como já foi indicado acima, um aspecto adicional da presente invenção é o de obter uma composição sólida para uso como diluente de pós para inalação, chamado agente de volume (AV), que compreende leucina em uma quantidade variando de 5 a 70% em peso em relação ao peso do pó; um açúcar em uma quantidade variando de 20 a 90% em peso em relação ao peso do pó, em que a dita composição tem uma fração de partículas finas (FPF) maior do que 60% e uma porcentagem da dose disponibilizada a partir do bocal (FD) maior do que 80%.

[00081] Esta composição pode ser utilizada como diluente de pós para inalação, i.e., como um pó capaz de diluir o pó contendo o agente ativo e, ao mesmo tempo, aprimorar o desempenho aerodinâmico da composição final e aprimorar a estabilidade da composição.

[00082] Em particular, para alguns agentes ativos, com doses muito limitadas dos mesmos dentro da composição farmacêutica a ser administrada, é necessário se obter um pó inerte do ponto de vista farmacológico, capaz de facilitar as operações para dividi-lo na forma farmacêutica pré-determinada.

[00083] O processo de produção do agente de volume, i.e., a etapa (b) do processo de preparação, é substancialmente similar ao processo para a preparação da composição contendo o agente ativo (fase a), em particular, este processo consiste nas seguintes etapas: ■ preparação de uma primeira fase (A), em que a leucina, o açúcar e os tensoativos são dissolvidos ou dispersos em um meio aquoso; ■ secagem da dita fase (A) em condições controladas para se obter um pó seco com partículas com uma distribuição de tamanho com um diâmetro médio de menos de 10,0 μm; ■ coletar o dito pó seco.

Exemplos

[00084] Os métodos para preparar os pós que constituem a composição farmacêutica e para preparar a composição sólida para uso como diluente (daqui em diante, agente espessante) da presente invenção serão agora descritos.

Preparação dos pós individuais

[00085] Os pós contendo os agentes ativos e o agente de volume foram obtidos por secagem por pulverização, uma técnica de secagem usada para obter pós com partículas uniformes e amorfas a partir a partir de soluções de agentes ativos e excipientes em solvente ou mistura de solventes apropriada.

[00086] Para os pós descritos no presente, os solventes utilizados são água e álcool etílico em uma razão fixa de 70/30. A concentração de sólidos dissolvidos é de 1% p/v para pós contendo o agente ativo e 2% p/v para o agente de volume.

[00087] No caso do pó contendo fumarato de formoterol como agente ativo e agente de volume, todos os componentes do pó foram dissolvidos em água e a solução assim obtida foi adicionada à porção de álcool etílico lentamente a 25OC.

[00088] Para o pó contendo budesonida como agente ativo, o agente ativo foi dissolvido separadamente na porção de álcool para que a solução aquosa dos excipientes fosse adicionada para se obter uma única solução hidroalcoólica.

[00089] A solução hidroalcoólica assim obtida foi processada por meio de um pulverizador Buchi. Mod. B290, utilizando um ciclo aberto com os seguintes parâmetros: - Diâmetro do bocal: 0,7 mm - Gás de atomização: nitrogênio - Pressão de atomização: 4 bar - Gás de secagem: ar - 100% de aspiração (35 m3/h) - Temperatura de entrada de 170OC - Velocidade de alimentação de 8% (2,4 ml/min) - Sistema de coleta de pó: separador ciclônico com recipiente de coleta de vidro (diâmetro externo: 8,5 cm; altura: 30,5 cm.) - Filtro de saída: bucha de nylon.

[00090] No final do processo de secagem, a etapa de coleta de pó foi realizada em condições controladas de temperatura e umidade: temperatura < 25OC, umidade relativa < 35%.

[00091] Os pós foram embalados imediatamente após a produção em frascos de vidro de borosilicate inseridos em um saco de dupla folha de alumínio selado termicamente sob um vácuo parcial (30%).

Preparação das misturas

[00092] As formulações descritas nos exemplos foram obtidas através da mistura dos pós contendo os agentes ativos e agente de volume. Independentemente das razões quantitativas entre os pós iniciais, uma técnica de mistura em camadas foi utilizada, dispondo o pó contendo o agente ativo entre duas camadas de agente de volume dentro do recipiente do misturador. Os pós foram misturados utilizando um misturador Ultra Turrax T10 para um tempo de mistura de 5 minutos, considerado suficiente para 3,5 g de pó dos lotes produzidos. A uniformidade de conteúdo foi verificada por meio de análise de título em 10 amostras coletadas de diferentes pontos da massa.

[00093] Os pós foram divididos em frascos selados e armazenados dentro de um saco de dupla folha de alumínio selado termicamente com vácuo parcial (30%).

[00094] As etapas de mistura e divisão nos frascos foram realizadas dentro de uma caixa de luvas em condições controladas de umidade e temperatura; temperatura máxima de 20 °C e umidade relativa do ambiente < 35%.

Condições de armazenamento para estudo de estabilidade acelerada.

[00095] Os pós estudados, embalados como descrito acima, durante o estudo de estabilidade acelerada foram armazenados em um forno a uma temperatura de 40 °C e umidade relativa de 13%.

[00096] Em cada intervalo de tempo estabelecido pelo estudo, as amostras correspondentes ao ponto de estabilidade foram tomadas, deixadas resfriar até atingir a temperatura ambiente, abertas em condições controladas em uma caixa de luvas (temperatura < 20 °C, umidade relativa < 35%) e analisadas como estabelecido no protocolo.

Caracterização do pó: parte análise de tamanho de partícula.

[00097] Os pós obtidos foram caracterizados em termos de tamanho de partícula seca utilizando um aparelho de dispersão de luz Sympatec Helos que analisa o tamanho de partícula de acordo com a teoria de Fraunhofer e equipado com um dispersor RODOS.

[00098] O instrumento foi devidamente calibrado com o material de referência e preparado de acordo com as instruções fornecidas no manual de usuário do instrumento.

[00099] Após a limpeza adequada antes da análise, uma quantidade de pó de cada lote produzido foi analisada sem qualquer preparação preliminar da amostra.

[000100] O gás de dispersão usado foi ar comprimido, adequadamente limpo de partículas.

[000101] O método de teste especificado fornece, portanto, cumprimento das seguintes medidas em relação à amostra, ao dispersor de pó e ao analisador de dispersão de luz: Amostra - Tamanho: cerca de 100 mg - Procedimento de alimentação: com uma espátula - Pré-tratamento da amostra: nenhum Dispersão RODOS - Modelo M ID-NR 230 V/Hz 24Va - Pressão de dispersão: 3 bar Analisador de dispersão de luz - Modelo: Helos - Método de teste: Fraunhofer - Versão de software: Windox 4.0 - Lente de teste: R1 (0,1-35 μm) - Concentração ótica mínima: 1% - Limiar de ativação analítica: uma concentração ótica mínima detectável de 1% durante um período máximo de 30 segundos com pelo menos 100 ms de exposição da amostra.

[000102] Todos os testes foram conduzidos sob condições de temperatura e umidade controladas: temperatura < 25 °C e umidade relativa de < 50% UR.

[000103] A análise de tamanho fornece valores de diâmetro médio volumétrico (DMV) da população das partículas na amostra de pó.

Caracterização do pó: teor de umidade residual

[000104] O teor de umidade residual no pó foi medido utilizando o método de sistema colorimétrico de Karl Fischer.

[000105] O Colorímetro de Karl Fischer compacto C20 de titulador Mettler Toledo foi usado para este proposito, que utiliza como reagente HYDRANAL®-Colomat AG.

[000106] As amostras de pó foram rigorosamente pesadas em quantidades de cerca de 15 a 20 mg e os pesos foram registrados nos parâmetros da amostra. A titulação iniciou imediatamente após a adição da amostra no banho de reagente.

[000107] Após o final do teste, o instrumento indica diretamente a porcentagem de água contida na amostra.

Caracterização do pó: determinação do título e correlates

[000108] O método de teste de HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência) foi usado para determinar o teor dos agentes ativos e as suas substâncias relacionadas.

[000109] O método de teste é caracterizado pelos seguintes parâmetros: - Solvente: 50/50 metanol/tampão fosfato pH 2,7 25 mM - Fase móvel: acetonitrila/tampão fosfato pH 2,9 2,82 mM - Gradiente de eluição:

- Volume de injeção: 20 μl - Coluna analítica: Agilent Poroshelll 120 EC-C18, com 100 mm x 3,0 mm, 2,7 μm - Temperatura da coluna: 30 °C - Comprimento de onda: 220 nm (fumarato de formoterol) e 240 nm (budesonida) - Tempos de retenção: 2,4 min (fumarato de formoterol) e 8,0 min (budesonida)

[000110] Um modelo de HPLC Agilent 1200 com detector tipo feixe de diodo, modelo G1315C, foi utilizado para o teste.

[000111] As amostras para análise foram obtidas por dissolução no solvente a uma quantidade de pó tal para se obter uma concentração de 160 μg/ml para a budesonida e 4,5 μg/ml para o fumarato de formoterol, como para a solução de referência.

[000112] A solução de referência foi injetada três vezes consecutivas antes da amostra para determinar a precisão do sistema, expresso como a porcentagem de desvio padrão relativo (% de DPR), que deve ser inferior a 2%.

[000113] O teor de agente ativo foi medido por cálculo da razão das áreas em relação à solução de referência a concentração conhecida. A degradação do produto foi calculada como a razão entre a soma das áreas de todos os picos analíticos correspondentes aos produtos de degradação e o agente ativo como referência. Todos os picos analíticos cuja área de cromatograma foi maior do que 0,1% da área do agente ativo foram contados na soma dos produtos de degradação.

Caracterização do pó: calorimetria de varredura diferencial.

[000114] A calorimetria diferencial de varredura (DSC) é uma técnica termo-analítica utilizada para determinar os fenômenos físico-químicos com efeitos endo- ou exotérmicos em uma amostra, tais como variações de fase, perda de água ou reações químicas.

[000115] Na DSC, a amostra é aquecida com uma velocidade de aquecimento constante e a quantidade de calor necessário para aumentar a sua temperatura é uma função de sua capacidade térmica. Cada fenômeno endotérmico ou exotérmico provoca uma alteração reversível ou irreversível na capacidade térmica do material e pode ser detectado como uma variação da linha de base do termograma.

[000116] Os pós contendo lactose amorfa mostram, durante o aquecimento, uma diminuição típica na capacidade térmica correspondente à transição vítrea da lactose do estado sólido amorfo para um estado metaestável que rapidamente leva a sua cristalização, caracterizado por um pico exotérmico.

[000117] A temperatura correspondente a estes fenômenos varia como uma função da composição da amostra e das condições ambientais em que a amostra é armazenada e preparada.

[000118] As amostras foram preparadas de um ambiente controlado (temperatura < 20 °C, umidade relativa de 35 a 30%). 40 μL cadinhos padrão de alumínio para DSC foram preenchidos com uma quantidade pesada de pó entre 1 mg e 3 mg e selados com tampa específica.

[000119] O teste de calorimetria das amostras em questão foi realizado submetendo as amostras a uma rampa de aquecimento de 20 a 200 °C com um aumento de temperatura de 10 °C/min.

[000120] O teste gera um termograma em que os eventos térmicos que acompanham o aquecimento progressivo da amostra são visíveis.

[000121] A transição vítrea (Tg) é identificável com uma etapa decrescente, por vezes seguida por um aumento na linha de base causado pela entalpia de relaxamento. Durante a avaliação dos termogramas a temperatura de aparecimento do fenômeno (início da Tg) é calculada, independentemente do tamanho da amostra. A temperatura de transição vítrea é um índice de estabilidade do pó, uma vez que é um prelúdio para a cristalização, que ocorre acima de 100 °C. O pico de cristalização exotérmica pode ser integrado e a área subtendida pela curva é um índice da fração amorfa da amostra.

Caracterização do pó: teste capacidade de respiração com MSLI

[000122] O pêndulo multi-estágio líquido (MSLI) é um aparelho que simula in vitro a deposição pulmonar de uma formulação de inalação. Uma formulação de inalação, liberada por um inalador apropriado e transportada no interior do dispositivo por aspiração, é depositada nas várias fases conectadas em série do aparelho como uma função de suas características aerodinâmicas, tal como tamanho de partícula, densidade e forma. Cada fase do MSLI corresponde a um intervalo de tamanhos das partículas aerodinâmicas do pó depositado no seu interior e a distribuição de tamanho aerodinâmica do pó é obtida utilizando teste de HPLC para determinar a quantidade de agente ativo em cada fase, tornando possível calcular o diâmetro aerodinâmico médio de massa (DAMM) e a fração respirável (também conhecida como fração de partículas finas, FPF), considerados de acordo com a Farmacopeia Europeia com diâmetro aerodinâmico < 5,0 μm.

[000123] Para o teste de capacidade de respiração, os pós das formulações dos exemplos foram divididos em cápsulas de HPMC de tamanho 3 e disponibilizadas a partir do inalador de pó RS01 - monodose modelo 7, código 239700001AB (Aerolizer - Plastiape SpA).

[000124] O dispositivo foi montado seguindo as instruções para uso e as indicações da Farmacopéia Européia.

[000125] Para fins de teste, é necessário para fornecer cápsulas de pó 10 para cada teste de capacidade de respiração. Os testes foram realizados a um fluxo de 60 Lpm durante 4 segundos resultantes de uma queda de pressão de 2 kPa no sistema.

[000126] Os seguintes cortes de diâmetro aerodinâmicos correspondem a este valor de fluxo para cada fase: - Fase 1: > 13 μm - Fase 2: de 13 μm para 6,8 μm - Fase 3: de 6,8 μm a 3,1 μm - Fase 4: de 3,1 μm a 10,7 μm - Fase 5 (filtro): < 1,7 μm

[000127] A fração respirável (Fração de Partícula Fina) inclui partículas com um diâmetro aerodinâmico de menos de 5,0 μm e é calculada utilizando um software específico (CITDAS Copley).

[000128] Os parâmetros aerodinâmicos de uma formulação inalável analisados com MSLI são expressos em termos de: • Fração disponibilizada (FD): ou seja, a porcentagem de dose de ingrediente ativo que emerge a partir do bocal do inalador; • Dose de Partículas Finas (DPF): a dose inalável do ingrediente ativo com um diâmetro < 5,0 μm. • Porcentagem de Partículas Finas (PPF): a fração inalável (diâmetro aerodinâmico < 5,0 μm) do ingrediente ativo expressa como uma razão da quantidade disponibilizada; • Diâmetro Aerodinâmico Médio de Massa (DAMM): o diâmetro aerodinâmico médio das partículas disponibilizadas.

[000129] A determinação quantitativa do agente ativo em cada fase foi realizada por HPLC utilizando o método de teste para o teor e produtos de degradação.

Exemplo 1

[000130] O Exemplo 1 foi conduzido preparando um pó contendo fumarato de formoterol, que é um ingrediente ativo sensível à presença de água livre na formulação.

[000131] Junto com os pós de formoterol, pós contendo diferentes quantidades de leucina e lactose ou o manitol foram produzidos.

[000132] O exemplo destaca o efeito protetor de lactose contra formoterol, este efeito protetor é explicado considerando que a lactose é capaz de exercer um efeito sequestrante contra a água livre presente na formulação.

[000133] Para demonstrar isto, os pós de 3 tipos foram produzidos: • Um pó contendo exclusivamente formoterol e leucina • 2 pós com diferentes teores de lactose junto com formoterol e leucina • 2 pós em que a lactose foi substituída por um excipiente farmacêutico diferente amplamente utilizado por secagem por pulverização: manitol

[000134] Os pós com lactose tendem a adquirir umidade ao longo do tempo, com consequente diminuição da Tg, mas a degradação ao longo do tempo é limitada. Esta degradação é limitada, presumivelmente devido a um efeito sequestrante produzido pela lactose contra a água, a qual é então presa em uma estrutura rígida e impedida de reagir com os outros componentes. Diferentemente, os pós sem lactose, que já eram cristalinos, sofrem degradação química.

[000135] Dos dois pós contendo lactose, aquele com 50% é melhor, uma vez que é mais estável ao longo do tempo. Tabela IA

Tabela 1B

Exemplo 2

[000136] O exemplo foi realizado produzindo pós contendo budesonida como agente ativo (definido como Bud HLSA na Tabela) com lactose e leucina em dois níveis quantitativos diferentes.

[000137] Depois da preparação dos pós dos Exemplos 6 e 9, foram misturados com 2 tipos de pós de agente de volume (definido como AV na tabela), isto é, pó contendo leucina e lactose, mas sem agente ativo.

[000138] A presença de leucina em diferentes quantidades variando de 0% a 20% serve para destacar as propriedades do agente de desagregação que ocorrem na formulação, com efeitos positivos sobre parâmetros tais como Fração Disponibilizada e Fração de Partículas Finas.

[000139] Esta segunda parte do estudo destaca a habilidade do Agente de Volume para promover o esvaziamento completo da cápsula.

[000140] Entretanto, a composição do agente de volume é crítica, uma vez que um agente de volume que tem muita leucina produz efeitos de degradação química sobre o agente ativo.

[000141] De acordo com a presente invenção, o pó é aceitável, isto é, é considerado dentro dos parâmetros ótimos para a administração por inalação, quando: • os produtos de degradação são inferiores a 0,5% do total de agente ativo no tempo T2 (produtos de degradação T2 < 0,5% total); • a fração disponibilizada, isto é, a porcentagem da dose de agente ativo liberada a partir do bocal do inalador é maior do que 90% no tempo T2 (%FD T2 > 90%); • a fração de partículas finas, isto é, a quantidade de partículas finas menores do que 5 μm é superior a 60% no tempo T2 (FPT T2 > 60%). Tabela 2A

Tabela 2B

[000142] O conteúdo ativo medido após 1 e 2 meses foi variável mas sempre entre 95 e 110% do teor teórico. Tabela 2C

Exemplo 3

[000143] Exemplo 3 Foi realizado expandindo o Exemplo 2 variando as quantidades de leucina e de açúcar nos pós contendo budesonida como agente ativo (como definido Bud HLSA na tabela).

[000144] Junto com os pós contendo budesonida, pós de agente de volume foram produzidos contendo lactose e leucina em três níveis diferentes de leucina utilizando lactose como carga para formar o agente de volume (definido como AV na tabela), ou seja, de pó contendo leucina e lactose, mas sem agente ativo.

[000145] A presença de leucina em três quantidades diferentes de 0%, 50% e 91,5% serve para destacar as propriedades do agente de desagregação que ocorrem na formulação, com efeitos positivos sobre parâmetros como a Fração Disponibilizada e Fração de Partículas Finas.

[000146] Após a preparação dos pós dos Exemplos 12, 13 e 14, estes foram misturados com três tipos de pós de Agente de Volume.

[000147] Estes três agentes de volume também contém leucina em três quantidades diferentes (0%, 50% e 99,5%).

[000148] Esta parte adicional do estudo destaca a capacidade do agente de volume para promover o completo esvaziamento da cápsula.

[000149] Entretanto, a composição do agente de volume é crítica uma vez que um agente de volume com muita leucina produz efeitos de degradação química sobre o agente ativo.

[000150] De acordo com a presente invenção, o pó é aceitável, isto é, é considerado dentro dos parâmetros ótimos para a administração por inalação, quando: • os produtos de degradação são menos de 1% do ingrediente ativo total no tempo T0 (produto de degradação T0 < 1% total); • a fração disponibilizada, isto é, a porcentagem da dose de ingrediente ativo liberada a partir do bocal do inalador é maior do que 80% no tempo T3 (%FD T3 > 80%); • a fração de partícula fina, isto é, a quantidade de partículas finas de ingrediente ativo menor do que 5 μm em tamanho é mais de 60% no tempo T0 e no tempo T3 (FPF T0 e T3 > 60%). Tabela 3A

Tabela 3B

Tabela 3C

Exemplo 4

[000151] O exemplo foi conduzido através da produção de pós contendo fumarato de formoterol como agente ativo (definido como FF HLSA na tabela) formulado com lactose e leucina em duas quantidades diferentes.

[000152] Junto com os pós contendo fumarato de formoterol, pós foram produzidos contendo lactose e leucina em três quantidades diferentes de leucina utilizando lactose como carga para formar um agente de volume (definido como AV na tabela), isto é, de pó contendo leucina e lactose, mas sem agente ativo.

[000153] A presença de leucina em três valores diferentes de 0%, 50% e 91,5% serve para destacar as propriedades do agente de desagregação que ocorrem na formulação com efeitos positivos sobre parâmetros como a Fração Disponibilizada e Fração de Partículas Finas.

[000154] Após a preparação dos pós dos Exemplos 12, 13 e 14, estes foram misturados com três tipos de pós de agente de volume.

[000155] Estes três agentes de volume também contém leucina em três valores diferentes (0%, 50% e 99,5%).

[000156] Esta parte adicional do estudo destaca a capacidade do agente de volume para promover o completo esvaziamento da cápsula.

[000157] Entretanto, a composição do agente de volume é crítica uma vez que um agente de volume que tenha muita leucina produz efeitos de degradação química sobre o agente ativo.

[000158] De acordo com a presente invenção, o pó é aceitável, isto é, é considerado dentro dos parâmetros ótimos para a administração por inalação, quando: • os produtos de degradação são menos do que 1% do agente ativo total, no tempo T0 (produtos de degradação T0 < 1% total); • a Fração Disponibilizada (FD), isto é, a porcentagem da dose de agente ativo liberada a partir do bocal do inalador, é maior do que 80% no tempo T3 (%FD T3 > 80%); • a fração de partículas finas, isto é, a quantidade de partículas finas menores do que 5,0 μm, é maior do que 60% no tempo T0 e no tempo T3 (FPF T0 e T3 > 60%). Tabela 4A

Tabela 4B

Tabela 4C

Exemplo 5

[000159] O exemplo foi conduzido produzindo formulações contendo pós de brometo de tiotrópio sozinho (definido como HLSA Tio e que está com alta carga única ativa de tiotrópio) ou pós contendo uma combinação de brometo de tiotrópio em conjunto com fumarato de formoterol como agentes ativos (definido como TioFF HLDA e que está com alta carga dupla ativa de tiotrópio e formoterol).

[000160] Junto com os pós contendo tiotrópio ou tiotrópio e formoterol, um pó de agente de volume foi produzido e obtido incorporando leucina, lactose e Tween 80.

[000161] Após a preparação do Tio HLSA e o TioFF HLDA estes foram misturados a dois níveis de dosagem diferentes, com diferentes quantidades de agente de volume.

[000162] De acordo com a presente invenção, os pós estão aceitáveis e dentro dos parâmetros aceitáveis para administração por inalação ótima quando: • a Fração Disponibilizada (FD), isto é, a porcentagem da dose de agente ativo liberada a partir do bocal do inalador, é maior do que a 80% no tempo T0; • a Fração de Partículas Finas, isto é, a quantidade de partículas finas menores do que a 5,0 μm, é maior do que 60% no tempo TO. Tabela 5A

Tabela 5B

Tabela 5C

Claims (14)

1. Composição farmacêutica para uso inalatório na forma de pó, caracterizada por compreender: a) um pó seco por pulverização compreendendo um princípio ativo selecionado a partir do grupo que consiste em: broncodilatadores de inalação com curta e longa duração de ação exceto formoterol, corticosteroides exceto budesonida, anticolinérgicos, antibióticos, mucolíticos, heparina, substâncias antioxidantes em uma quantidade superior a 1% em peso do referido primeiro pó, leucina em uma quantidade de 5 a 70% em peso do referido primeiro pó e um monossacarídeo com 5 ou mais átomos de carbono, dissacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos ou polióis com 5 ou mais átomos de carbono selecionado a partir de um grupo que consiste em: lactose, trealose, sacarose e maltodextrina em uma quantidade de 20 a 90% em peso do referido primeiro pó e um tensoativo em uma quantidade de 0,2 a 2% em peso do primeiro pó; b) um agente de volume em pó seco por pulverização compreendendo leucina em quantidade de 5 a 70% em peso do referido segundo pó e um monossacarídeo com 5 ou mais átomos de carbono, dissacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos ou polióis com 5 ou mais átomos de carbono, selecionado a partir de um grupo que consiste em: lactose, trealose, sacarose e maltodextrina em uma quantidade de 20 a 90% em peso do referido segundo pó e um tensoativo em uma quantidade de 0,2 a 2% em peso do agente de volume em pó; em que a dita composição tem uma fração de pó, em relação ao total disponibilizado por um inalador, que possui um diâmetro aerodinâmico (DAE) abaixo de 5,0 μm (fração de partículas finas FPF) maior do que 60% e fração de agente ativo, com relação ao total carregado, disponibilizado por um inalador de pó sob as condições padrão de inalação (fração disponibilizada FD) maior do que 80%.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a razão da quantidade de pó em forma amorfa que forma a composição expressa em peso, para a quantidade de monossacarídeos com 5 ou mais átomos de carbono, dissacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos ou polióis com 5 ou mais átomos de carbono na composição expressa em peso, é de 0,8 a 1,5.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o dito princípio ativo ser um princípio ativo hidrolisável.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por as ditas substâncias antioxidantes serem selecionadas a partir do grupo que consiste em: N-acetilcisteína, carnosina, melatonina, resveratrol, ácido ascórbico, alfa-tocoferol, ácido fólico, ácido trans-cafeico, hesperidina, galato de epigalocatequina, delfinidina, ácido rosmarínico, miricetina, ácido 5-metilltetraidrofólico, 5- ácido formiltetraidrofólico, astaxantina, licopeno e curcumina.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por a dita leucina estar presente em uma quantidade de 15 a 70% em peso de cada pó.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por a dita leucina estar presente em uma quantidade de 18 a 55% em peso de cada pó.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por os ditos monossacarídeos com 5 ou mais átomos de carbono, dissacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos ou polióis com 5 ou mais átomos de carbono estarem presentes em uma quantidade de 20 a 80% em peso de cada pó.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por os ditos monossacarídeos com 5 ou mais átomos de carbono, dissacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos ou polióis com 5 ou mais átomos de carbono estarem presentes em uma quantidade de 40 a 80% em peso de cada pó.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por o dito agente tensoativo ser selecionado dentre o grupo que consiste em: cloreto de benzalcônio, cetrimida, docusato de sódio, monooleato de glicerila, ésteres de sorbitano, lauril sulfato de sódio, polissorbatos, fosfolipídeos, sais biliares, polissorbatos, copolímeros de blocos de polioxietileno e polioxipropileno.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por o dito tensoativo estar presente em uma quantidade de 0,4 a 0,8% em peso de cada pó.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por compreender além disso um pó compreendendo um ingrediente ativo em uma quantidade maior do que 1% em peso de dito pó, leucina em uma quantidade de 5 a 70% em peso de dito pó, monossacarídeos com 5 ou mais átomos de carbono, dissacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos ou polióis com 5 ou mais átomos de carbono em uma quantidade de 20 a 90% em peso do dito terceiro pó.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por os ditos pós terem uma X50 inferior a 5 μm, de preferência menor do que 3 μm.

13. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, conforme descrita na reivindicação 1, caracterizado por compreender as seguintes etapas: a) fornecer pelo menos um primeiro pó obtido por secagem por pulverização compreendendo um princípio ativo em uma quantidade maior do que 1% em peso do pó, leucina em uma quantidade de 5 a 70% em peso do pó, e monossacarídeos com 5 ou mais átomos de carbono, dissacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos ou polióis com 5 ou mais átomos de carbono substancialmente amorfos após a obtenção do pó com secagem por pulverização em uma quantidade de 20 a 90% em peso do pó; b) fornecer um segundo pó obtido por secagem por pulverização compreendendo leucina em uma quantidade compreendida de 5 a 70% em peso do pó, monossacarídeos com 5 ou mais átomos de carbono, dissacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos ou polióis com 5 ou mais átomos de carbono substancialmente amorfos após a obtenção do pó com secagem por pulverização em uma quantidade compreendida de 20 a 90% em peso do pó; c) mistura dos pós.

14. Kit para a administração de um fármaco como pó para inalação, caracterizado por compreender uma quantidade doseada da composição, conforme descrita em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um dispositivo para inalação.