KR20180070609A - 렙틴 수용체를 활성화하는 항원-결합 단백질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 렙틴 수용체 (LEPR)에 결합하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편, 및 그것의 사용 방법을 제공한다. 특정 구체예에 따르면, 발명은 LEPR에 결합하고 LEPR 신호전달을 활성화하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 다른 구체예에서, 발명은 LEPR에 결합하고 항원에 대한 LEPR의 민감화를 향상시키는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 발명은 렙틴의 존재 및 부재시에 LEPR에 결합하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구체예에서, 발명은 그렇지 않으면 렙틴의 존재하에 결핍성 또는 손상된 신호전달을 나타내는 LEPR 돌연변이를 발현하는 세포에서 신호전달을 유도하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 지방이영양증 및 렙틴 결핍 또는 렙틴 저항성과 관련된 또는 그것에 의해 유발된 다른 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 인간 렙틴 수용체 (LEPR)에 결합하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편, 및 그 항체를 사용하는 치료 및 진단 방법에 관한 것이다.
서열 목록
서열 목록의 공식적인 사본이 명세서와 함께 EFS-웹을 통해 2016_10_11_10178WO01_서열_Listing_as_Filed_ST25.TXT의 파일 명칭을 가진 ASCII 포맷화된 서열 목록 (생성일: 2016년 10월 11일, 크기: 약 99.6 킬로바이트)으로서 전자 첨부된다. 이 ASCII 포맷의 문서에 포함된 서열 목록은 명세서의 일부이고 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
렙틴(렙틴)은 지방 조직에 의해 우세하게 발현된 폴리펩타이드 호르몬이고 대사, 에너지 평형 및 식품 섭취의 조절에 관여한다. 렙틴 활성은 렙틴 수용체와의 상호작용에 의해, 및 렙틴 수용체를 통한 신호전달에 의해 중재된다. 렙틴 수용체 (또한 "LEPR", "WSX", "OB 수용체", "OB-R" 및 "CD295"로도 알려짐)는 큰 (818개의 아미노산) 세포외 도메인을 가진 부류 I 사이토카인 수용체 패밀리의 단일-통과 경막 수용체이다. 렙틴 결핍, 렙틴 저항성 및 특정 LEPR 신호전달-결핍성/신호전달 손상된 돌연변이는 비만, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 지방이영양증(lipodystrophies), 간 지방증, 비-알코올성 및 알코올성 지방간 질환, 심각한 인슐린 저항성, 레프리코니즘/요정증(Leprechaunism/Donohue syndrome), 랍슨-멘델할 증후군(Rabson-Mendenhall syndrome) 및 관련된 합병증과 관련된다. 렙틴 저항성, 렙틴 결핍 및 저렙틴증(hypoleptinemia) (예컨대 지방이영양증)을 설명하기 위한 치료적 접근법은 대부분 병에 걸린 개체들의 보충 렙틴 또는 렙틴 유사체의 전달에 집중되어 왔다. 그러나, 그런 접근법들은 일반적으로 특히 렙틴-내성 개체에서 제한된 효능을 보였고, 빈번하게 불리한 부작용과 관련된다.
그러므로, 기술분야에는 렙틴 저항성 및 렙틴 결핍 또는 저렙틴증과 관련된 다른 상태를 치료하기 위한 대체 접근법들에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 인간 렙틴 수용체 (LEPR)에 결합하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 항체는 작용물질 항체이다; 즉 LEPR에 대한 발명의 항-LEPR 항체의 결합은 무엇보다도 세포에서 렙틴 수용체 신호전달의 활성화를 유발한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항체는 LEPR에의 결합에 대해 렙틴과 경쟁하지 않는다. 본 발명의 항체는 예컨대 대상체의 렙틴의 정상적인 생물학적 활성을 모방, 치환 또는 보충하는 데 유용하다. 그러므로 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 렙틴 저항성 및 렙틴 결핍과 관련된 질환 및 장애의 치료적 처치에 유용하다.
발명의 항체는 전체-길이 (예를 들면 IgG1 또는 IgG4 항체)이거나 또는 항원-결합 부분만을 포함할 수 있고 (예를 들어 Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편), 예컨대 잔류하는 이펙터 기능을 제거하기 위하여 기능성에 영향을 주기 위해 변형될 수 있다 (Reddy et al., 2000, J. Immunol. 164:1925-1933).
본 발명의 예시의 항-LEPR 항체는 본원의 표 1 및 2에 열거한다. 표 1은 예시의 항-LEPR 항체의 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 표 2는 예시의 항-LEPR 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2 HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 핵산 서열 식별자를 제시한다.
본 발명은 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열들 중 임의의 것과 쌍을 이룬 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열들 중 임의의 것을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍 (HCVR/LCVR)을 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 표 1에 열거된 예시의 항-LEPR 항체들 중 임의의 것에 함유된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구체예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 SEQ ID NO: 2/10, 18/10, 26/10, 34/10, 42/10, 50/10, 58/66, 74/66 및 82/66으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 HCDR1 아미노산 서열들 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (HCDR1)을 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 HCDR2 아미노산 서열들 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 (HCDR2)를 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열들 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (HCDR3)을 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 LCDR1 아미노산 서열들 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (LCDR1)을 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 LCDR2 아미노산 서열들 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (LCDR2)를 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열들 중 어느 것으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 그것의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (LCDR3)을 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열들 중 임의의 것과 쌍을 이룬 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열들 중 임의의 것을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍 (HCDR3/LCDR3)을 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 표 1에 열거된 예시의 항-LEPR 항체들 중 임의의 것에 함유된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구체예에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍은 SEQ ID NO: 8/16, 24/16, 32/16, 40/16, 48/16, 56/16, 64/72, 80/72 및 88/72로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 예시의 항-LEPR 항체들 중 임의의 것에 함유된 6개의 CDR 세트 (즉 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구체예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열 세트는 SEQ ID NO: 4, 6, 8, 12, 14, 16; 20, 22, 24, 12, 14, 16; 28, 30, 32, 12, 14, 16; 36, 38, 40, 12, 14, 16; 44, 46, 48, 12, 14, 16; 52, 54, 56, 12, 14, 16; 60, 62, 64, 68, 70, 72; 76, 78, 80, 68, 70, 72; 및 84, 86, 88, 68, 70, 72로 구성되는 군으로부터 선택된다.
관련된 구체예에서, 본 발명은 표 1에 열거된 예시의 항-LEPR 항체들 중 임의의 것에 의해 규정된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍에 함유된 6개의 CDR 세트 (즉 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 SEQ ID NO: 2/10, 18/10, 26/10, 34/10, 42/10, 50/10, 58/66, 74/66 및 82/66으로 구성되는 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍에 함유된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는, LEPR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 제공한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 확인하기 위한 방법 및 기법들은 기술분야에 알려져 있고 본원에 개시된 명시된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내에서 CDR을 확인하기 위해 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하기 위해 사용될 수 있는 예시의 관례는, 예컨대 Kabat 정의, Chothia 정의 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적으로, Kabat 정의는 서열 가변성을 기반으로 하고, Chothia 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기반으로 하며, AbM 정의는 Kabat 정의와 Chothia 정의 사이의 절충이다. 예컨대 Kabat, "서열s of 단백질s of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); 및 Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989) 참조. 공용 데이터베이스는 또한 항체 내의 CDR 서열을 확인하기 위해 활용될 수 있다.
본 발명은 또한 항-LEPR 항체 또는 그것의 일부를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열들 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다; 특정 구체예에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCVR 핵산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열들 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다; 특정 구체예에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCVR 핵산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 HCDR1 아미노산 서열들 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다; 특정 구체예에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR1 핵산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 HCDR2 아미노산 서열들 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다; 특정 구체예에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR2 핵산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열들 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다; 특정 구체예에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR3 핵산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 LCDR1 아미노산 서열들 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다; 특정 구체예에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR1 핵산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 LCDR2 아미노산 서열들 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다; 특정 구체예에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR2 핵산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열들 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다; 특정 구체예에서 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR3 핵산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 HCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하는데, HCVR은 3개의 CDR (즉 HCDR1, HCDR2, HCDR3)의 세트를 포함하며, HCDR1, HCDR2, HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 예시의 항-LEPR 항체들 중 임의의 것에 의해 정의된 것과 같다.
본 발명은 또한 LCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하는데, LCVR은 3개의 CDR (즉 LCDR1, LCDR2, LCDR3)의 세트를 포함하며, LCDR1, LCDR2, LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 예시의 항-LEPR 항체들 중 임의의 것에 의해 정의된 것과 같다.
본 발명은 또한 HCVR 및 LCVR 둘 다를 암호화하는 핵산 분자를 제공하는데, HCVR은 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열들 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함하며, LCVR은 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열들 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCVR 핵산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 실질적으로 유사한 서열, 및 표 2에 열거된 LCVR 핵산 서열들 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열, 또는 그것에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 가지는 실질적으로 유사한 서열을 포함한다. 발명의 이런 측면에 따르는 특정 구체예에서, 핵산 분자는 HCVR 및 LCVR을 암호화하고, HCVR 및 LCVR은 둘 다 표 1에 열거된 동일한 항-LEPR 항체로부터 유래된다.
본 발명은 또한 항-LEPR 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 상기 언급된 핵산 분자들, 즉 표 1에 제시된 것과 같은 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 서열들 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자들 중 임의의 것을 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 또한 그런 벡터가 도입되어 있는 숙주 세포와, 뿐만 아니라 숙주 세포를 항체 또는 항체 단편의 생성을 허용하는 조건 하에서 배양하는 단계, 및 그렇게 생성된 항체 및 항체 단편을 회수하는 단계에 의해 항체 또는 그것의 일부를 제조하는 방법이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
다른 측면으로, 발명은 LEPR에 특이적으로 결합하는 재조합 인간 항체 또는 그것의 단편 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 관련된 측면으로, 발명은 항-LEPR 항체와 제2 치료제의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 한 구체예에서, 제2 치료제는 항-LEPR 항체와 유익하게 조합된 임의의 제제이다.
또 다른 측면으로, 발명은 발명의 항-LEPR 항체 또는 항체의 항원-결합 부분을 사용하여 LEPR을 향상 또는 자극하기 위한 치료 방법을 제공한다. 발명의 이 측면에 따르를 치료 방법은 발명의 항체 또는 항체의 항원-결합 부분을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 치료된 장애는 LEPR 신호전달을 자극 또는 활성화함으로써, 또는 시험관내 또는 생체내에서 렙틴의 자연적 활성을 모방함으로써 개선되거나, 개량되거나, 억제되거나 또는 예방되는 임의의 질환 또는 상태이다.
다른 구체예들은 다음의 상세한 설명의 검토로부터 드러나게 될 것이다.
도 1은 ELISA에 의해 측정되는, 증가하는 농도의 테스트 항-LEPR 항체 또는 대조표준 분자의 존재하에 인간 렙틴에 대한 다이머 인간 LEPR의 결합을 도시한다 (450 nm에서의 흡광도).
도 2A 내지 2C는 야생형 LEPR (원형), 신호전달-결핍 LEPR 돌연변이 (A409E, 사각형) 또는 신호전달-손상된 LEPR 돌연변이 (P316T, 삼각형) 중 어느 하나를 발현하는 HEK293 세포에서의 LEPR 신호전달의 정도를 도시한다. LEPR 신호전달은 증가하는 농도의 렙틴 (도 2A), H4H16650 (도 2B) 또는 H4H16679 (도 2C)로 치료된 세포들로부터 제조된 웨스턴 블롯으로부터의 농도계에 의해 측정된, pSTAT3-Y705 / STAT3의 비율로서 표시된다.
도 3은 3 mg/kg의 아이소타입 대조표준 항체 또는 3 mg/kg의 H4H16650P2, H4H16679P2, H4H17319P2 또는 H4H17321P2로부터 선택된 LEPR 항체가 투여된 렙틴-결핍 마우스의 평균 매일 식품 섭취를 도시한다.
도 4는 3 mg/kg의 아이소타입 대조표준 항체 또는 3 mg/kg의 H4H16650P2, H4H16679P2, H4H17319P2 또는 H4H17321P2로부터 선택된 LEPR 항체가 투여된 마우스의 체중의 평균 % 변화를 도시한다.
도 5는 평균 ± SEM으로서 표시된 항체 치료 전 1일 (음영이 없는 막대) 및 항체 치료 후 6일 (음영이 있는 막대)의, μCT에 의해 정량된 각각의 항체 치료 그룹의 동물들에 대한 평균 지방 질량을 도시한다.
도 6은 30 mg/kg의 H4H18482P2, H4H18487P2, H4H18492P2 또는 아이소타입 대조표준으로부터 선택된 항체가 공급된 마우스들의 체중의 % 변화를 도시한다.
도 7A는 항-LEPR 항체 H4H18482P2, H4H18487P2 또는 H4H18492P2로 투약되기 전 마우스들의 지방 질량을 도시한다. 도 7B는 30 mg/kg의 H4H18482P2, H4H18487P2 또는 H4H18492P2로 처리된 마우스들의 지방 질량을 도시한다.
도 8은 IMR-32/STAT3-luc/Mf LEPR 세포주에서 테스트된 항-LEPR 항체가 원숭이 (Mf) LEPR을 활성화한 것을 도시한다.
도 2A 내지 2C는 야생형 LEPR (원형), 신호전달-결핍 LEPR 돌연변이 (A409E, 사각형) 또는 신호전달-손상된 LEPR 돌연변이 (P316T, 삼각형) 중 어느 하나를 발현하는 HEK293 세포에서의 LEPR 신호전달의 정도를 도시한다. LEPR 신호전달은 증가하는 농도의 렙틴 (도 2A), H4H16650 (도 2B) 또는 H4H16679 (도 2C)로 치료된 세포들로부터 제조된 웨스턴 블롯으로부터의 농도계에 의해 측정된, pSTAT3-Y705 / STAT3의 비율로서 표시된다.
도 3은 3 mg/kg의 아이소타입 대조표준 항체 또는 3 mg/kg의 H4H16650P2, H4H16679P2, H4H17319P2 또는 H4H17321P2로부터 선택된 LEPR 항체가 투여된 렙틴-결핍 마우스의 평균 매일 식품 섭취를 도시한다.
도 4는 3 mg/kg의 아이소타입 대조표준 항체 또는 3 mg/kg의 H4H16650P2, H4H16679P2, H4H17319P2 또는 H4H17321P2로부터 선택된 LEPR 항체가 투여된 마우스의 체중의 평균 % 변화를 도시한다.
도 5는 평균 ± SEM으로서 표시된 항체 치료 전 1일 (음영이 없는 막대) 및 항체 치료 후 6일 (음영이 있는 막대)의, μCT에 의해 정량된 각각의 항체 치료 그룹의 동물들에 대한 평균 지방 질량을 도시한다.
도 6은 30 mg/kg의 H4H18482P2, H4H18487P2, H4H18492P2 또는 아이소타입 대조표준으로부터 선택된 항체가 공급된 마우스들의 체중의 % 변화를 도시한다.
도 7A는 항-LEPR 항체 H4H18482P2, H4H18487P2 또는 H4H18492P2로 투약되기 전 마우스들의 지방 질량을 도시한다. 도 7B는 30 mg/kg의 H4H18482P2, H4H18487P2 또는 H4H18492P2로 처리된 마우스들의 지방 질량을 도시한다.
도 8은 IMR-32/STAT3-luc/Mf LEPR 세포주에서 테스트된 항-LEPR 항체가 원숭이 (Mf) LEPR을 활성화한 것을 도시한다.
본 발명을 기술하기 전에, 본 발명이 기술된 특정 방법 및 실험 조건에 한정되지 않으며, 그런 방법 및 조건은 달라질 수 있다는 것이 인지되어야 한다. 또한 본원에서 사용된 방법은 단지 특정 구체예들을 기술할 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 제한하려는 의도는 아니라는 것이 인지되어야 한다.
다르게 규정되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상적인 지식을 가진 사람에게 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다. 본원에서 사용되는 용어 "약"은, 특정한 인용된 수치를 언급하여 사용될 때, 그 값이 인용된 값으로부터 1% 이하로 달라질 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 표현 "약 100"은 99와 101 및 그 사이의 모든 값 (예컨대 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 등)을 포함한다.
비록 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기술된다.
정의
본원에서 사용되는 표현 "렙틴 수용체", "LEPR", 등은 SEQ ID NO:113 (또한 UniProtKB/Swiss-Prot 승인 번호 P48357)에 표시된 아미노산 서열을 포함하는 인간 렙틴 수용체를 나타낸다..과학적 문헌에 사용된 LEPR에 대한 대체 명칭은 "OB 수용체", "OB-R" 및 "CD295"를 포함한다. LEPR은 또한 "WSX"로서 언급된다 (예컨대 미국 특허 번호 7,524,937 참조). 표현 "LEPR"은 모노머 및 멀티머 (예컨대 다이머) LEPR 분자 둘 다를 포함한다. 본원에서 사용되는 표현 "모노머 인간 LEPR"은 임의의 멀티머화 도메인을 함유하지 않거나 갖지 않는, 및 정상적인 조건하에서 다른 LEPR 분자에 대한 직접적인 물리적 연결 없이 단일한 LEPR 분자로서 존재하는 LEPR 단백질 또는 그것의 일부를 의미한다. 예시의 모노머 LEPR 분자는 SEQ ID NO:114의 아미노산 서열을 포함하는 "hLEPR.mmh"로서 본원에서 언급된 분자이다 (예컨대 하기 실시예 3 참조). 본원에서 사용되는 표현 "다이머 인간 LEPR"은 링커, 공유 결합, 비-공유 결합을 통해 또는 항체 Fc 도메인과 같은 멀티머화 도메인을 통해 서로 연결되어 있는 두 LEPR 분자를 포함하는 구성물을 의미한다. 예시의 다이머 LEPR 분자는 SEQ ID NO:115의 아미노산 서열을 포함하는 "hLEPR.mFc"로서 본원에서 언급된 분자 (예컨대 하기 실시예 3) 또는 SEQ ID NO:116의 아미노산 서열을 포함하는 "hLEPR.hFc"로서 본원에 언급된 분자이다. 본원에서 사용되는 것과 같이, "항-LEPR 항체", "LEPR에 특이적으로 결합하는 항체", "LEPR-특이적 결합 단백질" 등과 같은 표현은 특이적으로 다르게 표시되지 않는 한, 전체 길이 인간 LEPR, 모노머 인간 LEPR, 또는 LEPR 세포외재성 도메인을 포함하는 또는 그것으로 구성되는 다른 구성물을 나타낸다.
본원에서 단백질, 폴리펩타이드 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 분명하게 비-인간 종으로부터 유래되는 것으로서 명시되지 않는 한 각각의 단백질, 폴리펩타이드 및 단백질 단편의 인간 버전을 나타내기 위한 것으로 의도된다. 그러므로, 표현 "LEPR"은 비-인간 종, 예컨대 "마우스 LEPR", "원숭이 LEPR", 등으로부터 유래된 것으로 명시되지 않는 한 인간 LEPR을 의미한다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 표현 "세포 표면-발현된 LEPR"은 LEPR 단백질의 적어도 일부가 세포막의 세포외 측면에 노출되고 항체의 항원-결합 부분에 접근 가능하게 되도록, 시험관내에서 또는 생체내에서 세포의 표면에서 발현된 하나 이상의 LEPR 단백질(들), 또는 그것의 세포외재성 도메인을 의미한다. "세포 표면-발현 LEPR"은 정상적으로 (천연에서 또는 야생형 상태에서) LEPR 단백질을 발현하는 세포의 표면에서 발현된 LEPR 단백질을 포함하거나 그것으로 구성될 수 있다. 대안적으로, "세포 표면-발현 LEPR"은 정상적으로 그것의 표면에서 인간 LEPR을 발현하지 않지만 그것의 표면에서 LEPR을 발현하도록 인공적으로 엔지니어링된 세포의 표면에서 발현된 LEPR 단백질을 포함하거나 그것으로 구성될 수 있다.
본원에서 사용되는 것과 같이, "항-LEPR 항체" 또는 "인간 렙틴 수용체에 결합하는 항체"와 같은 표현은 단일 특이성을 가진 일가 항체뿐만 아니라 LEPR에 결합하는 제1 아암 및 제2 (표적) 항원에 결합하는 제2 아암을 포함하는 이중특이성 항체 둘 다를 포함하고, 이때 항-LEPR 아암은 본원의 표 1에 제시된 것과 같은 HCVR/LCVR 또는 CDR 서열들 중 임의의 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 특정 항원 (예컨대 LEPR)에 특이적으로 결합하는 또는 상호작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 임의의 항원-결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 사슬간 연결된 4개의 폴리펩타이드 사슬, 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L), 뿐만 아니라 그것들의 멀티머 (예컨대 IgM)를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 한 도메인 (CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 추가로 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는, 보다 보존된 영역들이 사이에 끼여 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성의 영역들로 다시 나누어질 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되고, 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 다음 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 발명의 상이한 구체예에서, 항-LEPR 항체 (또는 그것의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식선 서열들에 동일할 수 있고, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 둘 이상의 CDR의 사이드-바이-사이드 분석을 기반으로 규정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편", 등은 복합체를 형성하기 위하여 항원에 특이적으로 결합하는 임의의 자연적으로 발생하는, 효소에 의해 얻을 수 있는, 합성의 또는 유전자 엔지니어링된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은 예컨대 전체 항체 분자로부터 단백질 가수분해성 소화 또는 항체 가변 및 선택적으로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 재조합 유전자 엔지니어링과 같은 임의의 적합한 표준 기법을 사용하여 유래될 수 있다. 그런 DNA는 알려져 있고 및/또는 예컨대 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예컨대 파지-항체 라이브러리를 포함함)로부터 쉽게 활용 가능하거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는 서열분석되고 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 형태로 배열하기 위하여, 또는 코톤을 도입하고, 시스테인 잔기를 생성하고, 아미노산을 변형, 첨가 또는 결실시키는 등을 하기 위하여, 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 사용함으로써 화학적으로 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 실례는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-사슬 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역 (예컨대 CDR3 펩타이드와 같은 분리된 상보성 결정 영역 (CDR)) 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 모방하는 아미노산 잔기들로 구성되는 최소 인식 단위를 포함한다. 다른 엔지니어링된 분자들, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-그라프트된 항체, 디아바디, 트라이아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예컨대 일가 나노바디, 이가 나노바디 등), 소형 모듈형 면역약제 (SMIP) 및 상어 가변성 IgNAR 도메인이 또한 본원에서 사용되는 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성의 것일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접한 또는 그것과 프레임으로 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합된 VH 도메인을 가지는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 다이머일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 다이머를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 모노머 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 구체예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유결합에 의해 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 찾아볼 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적인, 예시의 형태는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 열거된 예시의 형태들 중 어느 것을 포함하여, 가변 및 불변 도메인의 임의의 형태에서, 가변 및 불변 도메인은 서로에 직접 결합되거나 또는 전체적인 또는 부분적인 힌지 또는 링커 영역에 의해 결합될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩타이드 분자의 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성 또는 반-가요성 결합을 초래하는 적어도 2개 (예컨대 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로서로 및/또는 하나 이상의 모노머 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 결합된 (예컨대 이황화 결합(들)에 의해) 상기 열거된 가변 및 불변 도메인 형태들 중 임의의 것의 호모-다이머 또는 헤테로-다이머 (또는 다른 멀티머)를 포함할 수 있다.
전체 항체 분자를 사용한 것과 같이, 항원-결합 단편은 단일특이성 또는 다중특이성 (예컨대 이중특이성)일 수 있다. 항체의 다중특이성 항원-결합 단편은 전형적으로 두 상이한 가변 도메인을 포함할 것인데, 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시의 이중특이성 항체 포맷을 포함하여, 임의의 다중특이성 항체 포맷은 기술분야에서 활용 가능한 일상적인 기법들을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 적응될 수 있다.
발명의 특정 구체예에서, 발명의 항-LEPR 항체는 인간 항체이다. 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가지는 항체를 포함하도록 의도된다. 발명의 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3의 인간 생식선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 (예컨대 시험관내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이생성에 의한 또는 생체내에서 체세포성 돌연변이에 의한 돌연변이들)을 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 다른 포유류 종, 예컨대 마우스로부터 유래된 CDR 서열들이 인간 프레임워크 서열들 위로 그래프트되어 있는 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
발명의 항체는, 일부 구체예에서, 재조합 인간 항체일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 분리된 모든 인간 항체, 예컨대 숙주 세포 (하기에서 추가로 설명됨)로 트랜스펙션된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체, 재조합체로부터 분리된 항체, 조합적인 인간 항체 라이브러리 (하기에서 추가로 설명됨), 인간 면역글로불린 유전자로 형질도입된 동물 (예컨대 마우스)로부터 분리된 항체 (예컨대 참조) 또는 인간 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 분리된 항체를 포함하도록 의도된다. 그런 재조합 인간 항체는 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가진다. 그러나, 특정 구체예에서, 그런 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이생성 (또는 인간 Ig 서열로 형질도입된 동물이 사용될 때, 생체내 체세포성 돌연변이생성)이 수행되고, 그로써 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식선 VH 및 VL 서열들로부터 유래되고 그것들과 관련될 때, 생체내에서 인간 항체 생식선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있다.
본 발명은 예를 들면, 제조시, 원하는 항체 형태의 수율을 개선하는 것이 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역의 하나 이상의 돌연변이를 가지는 항체를 다 포함한다.
발명의 항체는 분리된 항체일 수 있다. 본원에서 사용되는 "분리된 항체"는 자연적인 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 확인되고 분리된 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 본 발명의 목적에 대해 "분리된 항체"이다. 분리된 항체는 또한 재조합 세포 내에서 인시튜 항체를 포함한다. 분리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 분리 단계가 수행된 항체이다. 특정 구체예에 따르면, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본 발명은 항체가 유래되는 상응하는 생식선 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함하는, 본원에서 개시된 항-LEPR 항체의 변종을 포함한다. 그런 돌연변이는 본원에서 개시된 아미노산 서열들을, 예를 들어 공용 항체 서열 데이터베이스로부터 활용 가능한 생식선 서열들에 비교함으로써 쉽게 확인될 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 아미노산 서열들 중 어느 것으로부터 유래된 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래되는 생식선 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 또 다른 인간 생식선 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 상응하는 생식선 잔기(들)의 보존성 아미노산 치환 (그런 서열 변화는 본원에서 포괄적으로 "생식선 돌연변이"로서 언급된다)으로 돌연변이된다. 기술분야의 통상적인 지식을 가진 자는 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열들로 시작하여, 하나 이상의 개별적인 생식선 돌연변이 또는 그것들의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 쉽게 제조할 수 있다. 특정 구체예에서, V H 및/또는 V L 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기들은 항체가 유래된 원래의 생식선 서열에서 찾을 수 있는 잔기들로 역돌연변이된다. 다른 구체예에서, 단지 특정 잔기들만이, 예컨대 FR1의 처음 8개의 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산 내에서, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 찾을 수 있는 돌연변이된 잔기들만이 원래의 생식선 서열로 역돌연변이된다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들)은 상이한 생식선 서열 (즉 항체가 원래 유래된 생식선 서열과 상이한 생식선 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 나아가, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 둘 이상의 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있고, 예컨대 특정한 개별적인 잔기들이 특정한 생식선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편 원래의 생식선 서열과 상이한 특정한 다른 잔기들이 상이한 생식선 서열의 상응하는 잔기로 유지되거나 돌연변이된다. 일단 얻어지면, 하나 이상의 생식선 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선된 또는 향상된 길항작용성 또는 작용물질성 생물학적 특성 (경우에 따라), 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 쉽게 테스트될 수 있다. 이런 일반적 방식으로 얻어진 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은 본원에 개시된 예시의 항-LEPR 항체들 중 어느 것에서 찾아볼 수 있는 하나 이상의 가변 도메인 또는 CDR 아미노산 서열에 실질적으로 유사한 또는 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-LEPR 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다.
폴리펩타이드에 대해 적용되는 것과 같이, 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 두 펩타이드 서열이, 예컨대 디폴트 갭 중량을 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 배열되었을 때, 적어도 95% 서열 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게, 동일하지 않은 잔기 위치들은 보존성 아미노산 치환만큼 상이하다. "보존성 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성 (예컨대 전하 또는 소수성)을 가진 측쇄 (R 기)를 가지는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존성 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성들을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 둘 이상의 아미노산 서열이 보존성 치환에 의해 서로 상이한 경우에, % 서열 동일성 또는 유사성 정도는 치환의 보존성 성질에 대해 교정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 이런 조정을 이루는 수단은 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 예컨대 Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331 참조. 유사한 화학적 특성을 가진 측쇄를 가지는 아미노산의 그룹의 실례는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존성 아미노산 치환기는: 발린-류신-아이소류신, 페닐알라인-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존성 대체는 문헌: Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445에 개시된 PAM250 로그-가능성 매트릭스에서 포지티브 값을 가지는 임의의 변화이다. "적당히 보존성" 대체는 PAM250 로그-가능성 매트릭스에서 음수가 아닌 값을 가지는 임의의 변화이다.
폴리펩타이드에 대한, 서열 동일성으로도 언급되는, 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존성 아미노산 치환을 포함하여, 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 대해 배정된 유사성의 척도를 사용하여 유사한 서열들을 매치시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 밀접하게 관련된 폴리펩타이드들, 예컨대 유기체의 상이한 종으로부터의 상동성 폴리펩타이드들 사이의 또는 야생형 단백질과 그것의 뮤테인 사이의 상동성 또는 서열 동일성을 측정하기 위하여 디폴트 매개변수와 함게 사용될 수 있는 Gap 및 Bestfit과 같은 프로그램을 함유한다. 예컨대 GCG 버전 6.1 참조. 폴리펩타이드 서열은 또한 디폴트 또는 권장된 매개변수를 사용하는 FASTA, GCG 버전 6.1의 프로그램을 사용하여 비교될 수 있다. FASTA (예컨대 FASTA2 및 FASTA3)는 문제의 서열과 검색 서열 사이의 최상의 중복 영역들의 배열 및 % 서열 동일성을 제공한다 (Pearson (2000) 상기 동일). 발명의 서열을 상이한 유기체들로부터의 대다수의 서열을 함유하고 있는 데이터베이스에 비교할 때 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예컨대 Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402 참조.
Fc 변종을 포함하는 항-LEPR 항체
본 발명의 특정 구체예를 따르면, 예컨대 중성 pH에 비교하여 산성 pH에서 FcRn 수용체에 대한 항체 결합을 향상 또는 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-LEPR 항체가 제공된다. 예를 들어, 본 발명은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에 돌연변이를 포함하는 항-LEPR 항체를 포함하는데, 돌연변이(들)은 산성 환경에서 (예컨대 pH가 약 5.5로부터 약 6.0까지의 범위인 엔도솜에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화성을 증가시킨다. 그런 돌연변이들은 동물에게 투여될 때 항체의 혈청 반감기의 증가를 초래할 수 있다. 그런 Fc 변형의 비-제한적인 예시로는, 예컨대 위치 250에서의 변형 (예컨대 E 또는 Q); 250 및 428에서의 변형 (예컨대 L 또는 F); 252에서의 변형 (예컨대 L/Y/F/W 또는 T), 254에서의 변형 (예컨대 S 또는 T) 및 256에서의 변형 (예컨대 S/R/Q/E/D 또는 T); 또는 위치 428 및/또는 433에서의 변형 (예컨대 H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434에서의 변형 (예컨대 H/F 또는 Y); 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308 (예컨대 308F, V308F) 및 434에서의 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 변형은 428L (예컨대 M428L) 및 434S (예컨대 N434S) 변형; 428L, 259I (예컨대 V259I), 및 308F (예컨대 V308F) 변형; a 433K (예컨대 H433K) 및 434 (예컨대 434Y) 변형; 252, 254, 및 256 (예컨대 252Y, 254T, 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형 (예컨대 T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형 (예컨대 308F 또는 308P)을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 250Q 및 248L (예컨대 T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E (예컨대 M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S (예컨대 M428L 및 N434S); 및 433K 및 434F (예컨대 H433K 및 N434F)로 구성되는 군으로부터 선택된 돌연변의 하나 이상의 쌍 또는 그룹을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-LEPR 항체 를 포함한다. 전술한 Fc 도메인 돌연변이의 모든 가능한 조합, 및 본원에 개시된 항체 가변 도메인 내의 다른 돌연변이들은 본 발명의 범주 내에서 고려된다.
본 발명의 항-LEPR 항체는 감소된 이펙터 기능을 가지는 변형된 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "감소된 이펙터 기능을 가지는 변형된 Fc 도메인"은 Fc 부분의 야생형, 자연적으로 발생하는 버전을 포함하는 비슷한 분자에 비하여, 변형된 Fc를 포함하는 분자가 세포 사멸 (예컨대 ADCC 및/또는 CDC), 보체 활성화, 식세포작용 및 옵소닌화로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 효과의 심각성 또는 정도의 감소를 나타내도록, 야생형, 자연적으로 발생하는 Fc 도메인에 비해 변형되고, 돌연변이되고, 절단되는 등의 면역글로불린의 임의의 Fc 부분을 의미한다. 특정 구체예에서, "감소된 이펙터 기능을 가지는 변형된 Fc 도메인"은 Fc 수용체 (예컨대 FcγR)에 대해 감소된 또는 약화된 결합을 가지는 Fc 도메인이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 변형된 Fc 도메인은 힌지 영역에 치환을 포함하는 변종 IgG1 Fc 또는 변종 IgG4 Fc이다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서 사용하기 위한 변형된 Fc는 IgG1 Fc 힌지 영역의 적어도 하나의 아미노산이 IgG2 Fc 힌지 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체되는 변종 IgG1 Fc를 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 맥락에서 사용하기 위한 변형된 Fc는 IgG4 Fc 힌지 영역의 적어도 하나의 아미노산이 IgG2 Fc 힌지 영역으로부터의 상응하는 아미노산으로 대체되는 변종 IgG4 Fc를 포함할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 비-제한적인, 예시의 변형된 Fc 영역들은 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0243504에서 제시된다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 다른 변형된 Fc 도메인 및 Fc 변형들은 US 2014/0171623; US 8,697,396; US 2014/0134162; WO 2014/043361에 제시된 것과 같은 변형들 중 어느 것을 포함한다. 본원에 기술된 것과 같은 변형된 Fc 도메인을 포함하는 항체 또는 다른 항원-결합 융합 단백질의 제조 방법은 기술분야에 알려져 있다.
항체의 생물학적 특징
본 발명은 인간 LEPR에 결합하고 LEPR 신호전달을 활성화하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 그런 항체는 본원에서 "작용물질 항체"로서 언급될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, "LEPR 신호전달의 활성화"는 LEPR을 발현하는 세포에서 정상적으로 LEPR과 렙틴의 상호작용으로부터 유발되는 세포내 효과의 자극을 의미한다. 특정 구체예에서, "LEPR 신호전달의 활성화"는 STAT3의 전사적 활성화를 의미하고, 그것은 STAT3 활성을 직접 또는 간접적으로 측정 또는 확인할 수 있는 임의의 방법을 사용하여, 예컨대 리포터 세포주에서 발현된 STAT3의 표지된 버전을 사용하여 검출될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 예컨대 하기 실시예 7에서 규정되는 것과 같은 세포 기반 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 세포-기반 리포터 분석에서 LEPR 신호전달을 활성화하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. LEPR 신호전달을 검출하는 세포-기반 리포터 분석, 예컨대 하기 실시예 7에서 제시된 분석은 EC50 값 (즉 절반-최대 신호전달을 생성하기 위해 필요한 항체 농도) 및/또는 렙틴의 존재하에 관찰된 최대 신호전달의 백분율에 관해서 표시될 수 있는 검출 가능한 신호를 생성할 수 있다. 본 발명의 특정한 예시의 구체예에서, 하기 실시예 7에서 규정되는 것과 같은 세포 기반 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 세포-기반 리포터 분석에서 약 12.0 nM 미만의 EC50 값으로 LEPR 신호전달을 활성화하는 항-LEPR 항체가 제공된다. 본 발명의 특정한 예시의 구체예에서, 하기 실시예 7에서 규정되는 것과 같은 세포 기반 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 세포-기반 리포터 분석에서 약 65%보다 큰 렙틴 신호전달에 비해 최대 % 활성화로 LEPR 신호전달을 활성화하는 항-LEPR 항체가 제공된다.
본 발명은 고친화성으로 모노머 인간 LEPR에 결합하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 하기 실시예 3에서 규정된 것과 같은 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바 약 150 nM 미만의 KD로 모노머 인간 LEPR (예컨대 hLEPR.mmh, SEQ ID NO:114)에 결합하는 항-LEPR 항체를 포함한다. 특정 구체예에 따르면, 예컨대 하기의 실시예 3에서 규정된 것과 같은 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바, 25℃에서 약 150 nM 미만, 약 140 nM 미만, 약 130 nM 미만, 약 120 nM 미만, 약 110 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 9 nM 미만, 약 8 nM 미만, 약 7 nM 미만, 약 6 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 900 pM 미만, 약 800 pM 미만, 약 700 pM 미만, 약 600 pM 미만, 약 500 pM 미만, 약 400 pM 미만, 약 300 pM 미만의 KD로 모노머 인간 LEPR에 결합하는 항-LEPR 항체가 제공된다.
본 발명은 또한 예컨대 하기의 실시예 3에서 규정된 것과 같은 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여, 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바, 약 50분보다 큰 해리성 반감기 (t½)로 모노머 인간 LEPR (예컨대 hLEPR.mmh, SEQ ID NO:114)에 결합하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구체예에 따르면, 예컨대 하기의 실시예 3에서 규정된 것과 같은 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여, 약 50분보다 큰, 약 55분보다 큰, 약 60분보다 큰, 약 65분보다 큰, 또는 그 이상의 t½로 25℃에서 모노머 인간 LEPR에 결합하는 항-LEPR 항체가 제공된다.
본 발명은 또한 고친화성으로 다이머 인간 LEPR (예컨대 hLEPR.mFc, SEQ ID NO:115)에 결합하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 하기 실시예 3에서 규정된 것과 같은 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바 약 1.5 nM 미만의 KD로 다이머 인간 LEPR에 결합하는 항-LEPR 항체를 포함한다. 특정 구체예에 따르면, 예컨대 하기의 실시예 3에서 규정된 것과 같은 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바, 25℃에서 약 150 nM 미만, 약 130 nM 미만, 약 110 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만 또는 약 10 nM 미만의 KD로 다이머 인간 LEPR에 결합하는 항-LEPR 항체가 제공된다.
본 발명은 또한 예컨대 하기의 실시예 3에서 규정된 것과 같은 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여, 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바, 약 10분보다 큰 해리성 반감기 (t½)로 다이머 인간 LEPR (예컨대 hLEPR.mFc, SEQ ID NO:115)에 결합하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구체예에 따르면, 예컨대 하기의 실시예 3에서 규정된 것과 같은 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여, 약 10분보다 큰, 약 15분보다 큰, 약 20분보다 큰, 약 25분보다 큰, 약 30분보다 큰, 약 40분보다 큰, 약 50분보다 큰, 약 60분보다 큰, 약 70분보다 큰, 또는 그 이상의 t½로 25℃에서 다이머 인간 LEPR에 결합하는 항-LEPR 항체가 제공된다.
본 발명은 또한 인간 렙틴과의 복합체에서 LEPR ("인간 렙틴과의 복합체에서 LEPR"은 또한 표현 "렙틴:LEPR"에 의해 표시될 수 있다)에 결합하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어 본 발명은 hLEPR 및 인간 렙틴을 포함하는 사전-형성된 복합체에 결합할 수 있는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 즉, 특정 구체예에 따르면, 항-LEPR 항체와 LEPR 사이의 상호작용은 렙틴과의 복합체에서 LEPR에 의해 억제되지 않는다; 마찬가지로, 렙틴과 LEPR 사이의 상호작용은, 발명의 이 측면에 따르면, 항-LEPR 항체의 존재에 의해 억제되지 않는다. 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이 인간 렙틴과의 복합체에서 LEPR에 결합하는지의 여부를 측정하기 위한 예시의 분석 포맷은 하기 실시예 4에서 제시된다.
유사하게, 본 발명은 또한 LEPR에 결합하고 LEPR:렙틴 상호작용을 차단하지 않는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어 본 발명은 LEPR에 결합할 수 있고, 그로써 항체:LEPR 복합체를 생성하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함하는데, 여기서 결과적으로 형성된 항체:LEPR 복합체는 항체, LEPR 및 렙틴을 포함하는 3-원 복합체를 생성하기 위해 렙틴과 상호작용할 수 있다. 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이 LEPR과 렙틴 사이의 상호작용을 차단하지 않거나 또는 간섭하지 않는 방식으로 LEPR에 결합할 수 있는지를 측정하기 위한 예시의 분석 포맷은 하기 실시예 5에서 제시된다.
본 발명은 또한 인간 렙틴의 존재 및/또는 부재하에 세포 표면-발현된 LEPR과 결합하는 항체 및 그것의 항원-결합 단편을 포함한다. 세포 표면-발현된 LEPR은 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이 LEPR 분자에 결합할 수 있도록, 세포 표면에서, 자연적으로 또는 엔지니어링된 세포주에서 발현되는 LEPR 또는 그것의 일부 (예컨대 LEPR의 세포외재성 부분)를 의미한다. 특정 구체예에서, 세포 표면-발현된 LEPR은 태그 또는 앵커 (예컨대 하기 실시예 6에서 예시되는 것과 같은 GPI 앵커)를 통해 세포에 연결된 LEPR의 세포외재성 도메인을 포함하는 재조합 복합체들을 포함한다. 발명의 이 측면에 따르면, 항체는 렙틴의 부재시에 세포 표면-발현된 LEPR에 결합할 수 있는, 및 또한 렙틴의 존재하에 (즉 렙틴이 세포 표면-발현된 렙틴에 결합할 수 있는 상황 하에서) 세포 표면-발현된 LEPR에 결합할 수 있는 항체가 제공된다. 즉, 특정 구체예에 따르면, 항-LEPR 항체와 세포 표면-발현된 LEPR 사이의 상호작용은 세포 표면-발현된 LEPR과의 복합체에서 렙티의 존재에 의해 억제되지 않는다. 발명의 이 측면에 따르는 항체는 항체, 세포 표면-발현된 LEPR 및 렙틴을 포함하는 세포의 표면에서 3-원 복합체를 형성할 수 있다. 항체 또는 그것의 항원-결합 단편이 인간 렙틴의 존재 및 부재시에 세포 표면-발현된 LEPR에 결합할 수 있는지를 측정하기 위한 예시의 분석 포맷은 하기 실시예 6에서 제시된다.
본 발명의 항체는 하나 이상의 상기 언급된 생물학적 특징, 또는 그것들의 임의의 조합을 가질 수 있다. 발명의 항체의 생물학적 특징의 전술한 목록은 총망라하기 위해 의도된 것은 아니다. 본 발명의 항체의 다른 생물학적 특징은 본원의 작업 실시예를 포함하여 본 개시의 리뷰로부터 기술분야의 숙련된 지식을 가진 사람에게 명백해질 것이다.
에피토프 지도화 및 관련된 기술들
본 발명은 또한 하나 이상의 보존성 치환을 가지는 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 것의 변종을 포함하는 항-LEPR 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원의 표 1에 제시한 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 것에 비하여 예컨대 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존성 아미노산 치환을 가진 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 가지는 항-LEPR 항체를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 본원의 표 1에 제시한 서열들에 비해 변종 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 포함하는 (예컨대 보존성 아미노산 치환을 포함하는) 항-LEPR 항체를 제공하고, 여기서 그런 변종 항체는 그럼에도 불구하고 본원에 개시된 예시의 항-LEPR 항체의 하나 이상의 기능 및/또는 특성을 나타낸다.
인간 LEPR의 세포외재성 도메인은 렙틴-결합 도메인 (LBD)으로서 언급되는 N-말단 사이토카인 수용체 상동성 도메인 (CRH-1), 면역글로불린-유사 (Ig) 도메인, 및 제2 CRH 도메인 (CRH-2)을 함유한다 (Carpenter et al. (2012) Structure 20:487-97). 나아가, LEPR은 가장 큰 상동성 및 유사한 세포외재성 도메인 크기 및 과립구 콜로니 자극 인자 (GCSF) 및 당단백질 130 (gp13)과의 조직화를 공유한다 (Haniu et al. (1998) J Biol Chem 273(44): 28691-699).
"에피토프"는 파라토프(paratope)로서 알려진 항체 분자의 가변 영역의 특이적인 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원성 결정기를 나타낸다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 그러므로, 상이한 항체는 항원의 상이한 구역에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체적이거나 선형일 수 있다. 입체적인 에피토프는 선형 폴리펩타이드 사슬의 상이한 분절로부터 공간적으로 나란히 놓인 아미노산들에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드 사슬의 인접한 아미노산 잔기들에 의해 생성된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원상에 당류, 포스포릴기 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
본 발명은 인간 LEPR (SEQ ID NO: 113)의 아미노산 M1-D839 내에서 찾아볼 수 있는 하나 이상의 에피토프와 상호작용하는 항-LEPR 항체를 포함한다. 실시예 11에서 나타낸 것과 같이, 인간 LEPR로부터의 201개의 펩타이드는 항체 H4H16650P2에 결합되었을 때 상당히 감소된 중수소화 흡수를 나타냈다. 아미노산 162 내지 169 (인간 LEPR, SEQ ID NO: 113의 아미노산 LYVLPEVL) 및 170 내지 191 (인간 LEPR, SEQ ID NO: 113의 아미노산 EDSPLVPQKGSF)에 상응하는 펩타이드는 에 결합되었을 때 더 느린 중수소화 속도를 나타냈으며, 이것은 이 항체가 서열 LYVLPEVL 또는 EDSPLVPQKGSF (각각 SEQ ID NO: 113의 아미노산 162 내지 169 또는 170 내지 191)을 가지는 적어도 두 개의 인간 LEPR 에피토프에 결합하는 것을 나타낸다.
본 발명의 항체에 결합하는 에피토프는 LEPR 단백질의 3개 이상 (예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상)의 아미노산의 단일한 연속 서열로 구성될 수 있다. 대안적으로, 에피토프를 LEPR의 복수의 불연속 아미노산 (또는 아미노산 서열)로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 에피토프는 LEPR의 렙틴-결합 도메인에 또는 가까이에 위치한다. 다른 구체예에서, 에피토프는 LEPR의 렙틴-결합 도메인으로부터 구별되는 영역에, 예컨대 항체가 그런 에피토프에 결합되었을 때 LEPR의 렙틴 결합을 간섭하지 않는 LEPR의 표면상의 위치에 위치한다.
기술분야의 통상의 지식을 가진 사람들에게 알려져 있는 다양한 기법들이 특정 항체에 의해 인식되는 에피토프 내의 아미노산들을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 예시의 기법들은 예컨대 알라닌 스캐닝 상호 분석, 펩타이드 블롯 분석, 및 펩타이드 절단 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법들이 사용될 수 있다 (Tomer, 2000, 단백질 Science 9:487-496). 항체와 상호작용하는 폴리펩타이드 내의 아미노산들을 확인하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 질량 분석에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로, 수소/중수소 교환 방법은 관심의 단백질을 중수소로 표지하고, 이어서 중수소-표지된 단백질에 항체를 결합시키는 것을 포함한다. 다음에, 단백질/항체 복합체는 물로 옮겨져서 항체에 의해 보호된 잔기들은 예외로 하고 (그것들은 중수소-표지된 채로 유지됨) 모든 잔기에서 수소-중수소 교환이 일어나도록 허용된다. 항체가 분리된 후, 표적 단백질은 프로테아제 절단 및 질량 분광분석이 수행되고, 그로써 항체와 상호작용한 특이적 아미노산들에 상응하는 중수소-표지된 잔기들이 드러난다. 예컨대 Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73:256A-265A 참조. 항원과의 복합체에서 항원의 X-선 결정학 분석은 또한 항체와 상호작용하는 폴리펩타이드 내의 아미노산들을 확인하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본원에 기술된 특이한 예시의 항체 (예컨대 본원의 표 1에 제시된 것과 같은 아미노산 서열들 중 임의의 것을 포함하는 항체)들 중 어느 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항-LEPR 항체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 또한 본원에 기술된 특이한 예시의 항체 (예컨대 본원의 표 1에 제시된 것과 같은 아미노산 서열들 중 임의의 것을 포함하는 항체)들 중 어느 것과 LEPR에 대한 결합에 대해 경쟁하는 항-LEPR 항체를 포함한다.
당업자는 기술분야에 공지되고 본원에서 예시된 일상적인 방법들을 사용하여 항체가 참조 항-LEPR 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 또는 그것과의 결합에 대해 경쟁하는지를 측정할 수 있다. 예를 들어, 테스트 항체가 발명의 참조 항-LEPR 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 측정하기 위하여, 기준 항체(reference antibody)가 LEPR 단백질에 결합하도록 허용된다. 다음에, 테스트 항체가 LEPR 분자에 결합하는 능력이 평가된다. 만약 테스트 항체가 참조 항-LEPR 항체와의 포화 결합 후에 LEPR에 결합할 수 있다면, 테스트 항체는 항-LEPR 항체와 상이한 에피토프에 결합하는 것으로 결론지을 수 있다. 다른 한편으로, 만약 테스트 항체가 참조 항-LEPR 항체와의 포화 결합 후에 LEPR 분자에 결합할 수 없다면, 테스트 항체는 발명의 참조 항-LEPR 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 다음의 추가의 일상적인 실험 (예컨대 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)이 테스트 항체의 결합의 관찰된 결핍이 실제로 기준 항체와 동일한 에피토프에의 결합으로 인한 것인지 또는 입체적 차단 (또는 또 다른 현상)이 관찰된 결합의 결핍에 기인하는지를 확인하기 위해 수행될 수 있다. 이런 종류의 실험은 ELISA, RIA, Biacore, 유동 세포분석 또는 기술분야에서 활용할 수 있는 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 분석을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에 따르면, 만약 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량의 한 항체가 경쟁 결합 분석에서 측정되는 바 적어도 50%, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%만큼 다른 항체의 결합을 억제한다면, 동일한 (또는 중복되는) 두 항체는 에피토프에 결합한다 (예컨대 Junghans et al., Cancer Res. 1990:50:1495-1502 참조). 대안적으로, 만약 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원의 본질적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 항체의 결합을 감소시키거나 제거한다면 두 항체는 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 여겨진다. 두 항체는 만약 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 아미노산 돌연변이의 하위세트만이 다른 항체의 결합을 감소시키거나 제거한다면 "중복하는 에피토프"를 가지는 것으로 여겨진다.
항체가 참조 항-LEPR 항체와의 결합에 대해 경쟁 (또는 결합에 대해 교차-경쟁)하는지를 측정하기 위하여, 상기-기술된 결합 방법론이 두 방향으로 수행된다: 제1 방향으로, 기준 항체는 포화 조건하에서 LEPR 단백질에 결합하도록 허용된 후 테스트 항체의 LEPR 분자에의 결합이 평가된다. 제2 방향으로, 테스트 항체는 포화 조건하에서 LEPR 분자에 결합하도록 허용된 후 LEPR 분자에 대한 기준 항체의 결합이 평가된다. 만약, 두 방향에서, 단지 제1 (포화) 항체만이 LEPR 분자에 결합할 수 있다면, 테스트 항체 및 기준 항체는 LEPR에 대한 결합에 대해 경쟁한다고 결론내려진다. 기술분야의 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 인식되는 것과 같이, 기준 항체와 결합에 대해 경쟁하는 항체는 본질적으로 기준 항체와 동일한 에피토프에 결합할 수 없지만, 중복하는 또는 인접한 에피토프에의 결합에 의해 기준 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
인간 항체의 제조
본 발명의 항-LEPR 항체는 전체적으로 인간 항체일 수 있다. 전체 인간 단클론성 항체를 포함하여, 단클론성 항체의 제조 방법은 기술분야에 알려져 있다. 임의의 그런 공지된 방법은 인간 LEPR에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조하기 위해 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
예를 들어 VELOCIMMUNETM 기술, 또는 전체 인간 단클론성 항체를 제조하기 위한 임의의 다른 유사한 공지된 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 가지는 고친화성 키메라 항체가 처음에 분리된다. 하기 실험 단원에서와 같이, 항체는 특성화되고 원하는 특징, 이를테면 친화성, 리간드 차단 활성, 선택성, 에피토프 등에 대해 선택된다. 필요하다면, 마우스 불변 영역은 전체 인간 항-LEPR 항체를 제조하기 위해 원하는 인간 불변 영역, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4로 대체된다. 선택된 불변 영역이 특이적 용도에 따라 달라질 수 있는 한편으로, 고친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 있다. 특정 경우에, 전체 인간 항-LEPR 항체는 항원-포지티브 B 세포로부터 직접 분리된다.
생물학적 동등물
본 발명의 항-LEPR 항체 및 항체 단편은 기술된 항체의 것들과 다르지만 인간 LEPR에 결합하는 능력은 보유한 아미노산 서열들을 가지는 단백질을 포함한다. 그런 변종 항체 및 항체 단편은 부모(parent) 서열과 비교할 때 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 본질적으로 기술된 항체들의 생물학적 활성과 동등한 생물학적 활성을 나타낸다. 마찬가지로, 본 발명의 항-LEPR 항체-암호화 DNA 서열들은 개시된 서열과 비교할 때 뉴클레오타이드의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 발명의 항-LEPR 항체 또는 항체 단편에 대해 본질적으로 생물학적으로 동등한 항-LEPR 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열들을 포함한다.
두 항원-결합 단백질 또는 항체는 만약, 예를 들어 그것들이 유사한 실험적 조건하에서 동일한 몰 용량으로, 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 때 흡수 속도 및 정도가 유의미한 차이를 보이지 않는 약학적 동등물 또는 약학적 대체물이라면 생물학적으로 동등한 것으로 여겨진다. 일부 항체는 만약 그것들이 흡수 정도는 동등하지만 흡수 속도는 동등하지 않다면 동등물 또는 약학적 대체물인 것으로 여겨지겠지만 흡수 속도의 그런 차이가 고의적이고 표지화를 반영하며, 예컨대 만성 사용시 효과적인 신체 약물 농도를 얻는데 필수적이지 않고, 연구된 특정 약물 제품에 대해 의학적으로 사소한 것으로 여겨지기 때문에 생물학적으로 동등한 것으로 여겨질 수 있다.
한 구체예에서, 두 항원-결합 단백질은 그것들의 안전성, 순도 및 효능에서 임상적으로 의미있는 차이가 없다면 생물학적으로 동등하다.
한 구체예에서, 두 항원-결합 단백질은 만약 환자가 스위칭이 없는 지속적인 치료법과 비교하여, 면역성에서의 임상적으로 유의미한 변화를 포함하여 예상되는 역효과의 위험의 증가 또는 감소된 유효성 없이, 참조 생성물과 생물학적 생성물 사이에서 1회 이상 스위치될 수 있다면 생물학적으로 동등하다.
한 구체예에서, 두 항원-결합 단백질은 만약 그것들이 사용 조건 또는 조건들에 대해 공통 작용 메커니즘 또는 메커니즘들에 의해 그런 메커니즘이 알려진 정도로 작용한다면, 생물학적으로 동등하다.
생물학적 동등성은 생체내 및 시험관내 방법에 의해 증명될 수 있다. 생물학적 동등성 척도는 예컨대 (a) 인간 또는 다른 동물에서, 항체 또는 그것의 대사물질의 농도가 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체에서 시간의 함수로서 측정되는 생체내 테스트; (b) 생체내 생체내 활용성 데이터와 상관되고 그것에서 인간으로 타당하게 예측되는 시험관내 테스트; (c) 인간 또는 다른 동물에서, 항체 (또는 그것의 표적)의 적절한 급성 약물학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는 생체내 테스트; 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 또는 생체내 활용성 또는 생물학적 동등성을 수립하는 잘-제어되는 임상 실험을 포함한다.
발명의 항-LEPR 항체의 생물학적으로 동등한 변종들은 예를 들면 잔기 또는 서열들의 다양한 치환을 제조하거나 생물학적 활성에 대해 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열들을 결실시킴으로써 구성될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 복원시 불필요한 또는 부정확한 분자내 이황화 가교의 형성을 방지하기 위하여 결실되거나 또는 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 다른 맥락으로, 생물학적으로 동등한 항체는 항체의 글리코실화 특징을 변형시키는 아미노산 변화, 예컨대 글리코실화를 없애거나 제거하는 돌연변이를 포함하는 항-LEPR 항체 변종을 포함할 수 있다.
종 선택성 및 종 교차-반응성
본 발명은 특정 구체예에 따르면, 인간 LEPR에는 결합하지만 다른 종으로부터의 LEPR에는 결합하지 않는 항-LEPR 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 인간 LEPR에 결합하고 하나 이상의 비-인간 종으로부터의 LEPR에 결합하는 항-LEPR 항체를 포함한다. 예를 들어, 발명의 항-LEPR 항체는 인간 LEPR에 결합할 수 있고, 경우에 따라 하나 이상의 마우스, 래트, 기니아 피그, 햄스터, 게르빌루스 쥐, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 카멜, 시노몰로구스 원숭이, 마모셋, 붉은털 원숭이 또는 침팬지 LEPR에 결합하거나 결합하지 않을 수 있다. 본 발명의 특정 예시의 구체예에 따르면, 인간 LEPR 및 시노몰로구스 원숭이 (예컨대 Macaca fascicularis) LEPR에 특이적으로 결합하는 항-LEPR 항체가 제공된다. 발명의 다른 항-LEPR 항체는 인간 LEPR에 결합하지만, 시노몰로구스 원숭이 LEPR에는 결합하지 않거나, 또는 단지 약하게 결합한다.
다중특이성 항체
본 발명의 항체는 단일특이성이거나 다중특이성 (예컨대 이중특이성)일 수 있다. 다중특이성 항체는 한 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프들에 대해 특이적이거나 하나 이상의 표적 폴리펩타이드에 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 예컨대 Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244 참조. 본 발명의 항-LEPR 항체는 또 다른 기능성 분자, 예컨대 또 다른 펩타이드 또는 단백질에 연결되거나 또는 그것과 함께 공동-발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 그것의 단편은 제2 결합 특이성을 가지는 2-특이성 또는 다중특이성 항체를 생성하기 위하여 하나 이상의 다른 분자 실체, 예컨대 또 다른 항체 또는 항체 단편에 기능적으로 연결될 수 있다 (예컨대 화학적 결합, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 다른 것에 의해).
본 발명은 면역글로불린의 한 아암이 인간 LEPR에 결합하고, 면역글로불린의 다른 아암이 제2 항원에 특이적인 이중특이성 항체를 포함한다. LEPR-결합 아암은 본원의 표 1에 제시된 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시의 이중특이성 항체 포맷은 제1 면역글로불린 (Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 포함하고, 여기서 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산이 서로 다르고, 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이가 없는 2-특이성 항체에 비교하여 단백질 A에 대한 이중특이성 항체의 결합을 감소시킨다. 한 구체예에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형 (IMGT 엑손 넘버링에 의함; EU 넘버링에 의하면 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소 또는 없애는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3은 추가로 Y96F 변형 (IMGT에 의함; EU에 의하면 Y436F)을 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 찾아볼 수 있는 추가의 변형은 다음을 포함한다: IgG1 항체의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M 및 V82I (IMGT에 의함; EU에 의하면 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M 및 V422I); IgG2 항체의 경우에 N44S, K52N 및 V82I (IMGT; EU에 의하면 N384S, K392N 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q 및 V82I (IMGT에 의함; EU에 의하면 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q 및 V422I). 상기 기술된 이중특이성 항체 포맷 상의 변이는 본 발명의 범주 내에서 고려된다.
본 발명의 맥락에 사용될 수 있는 다른 예시의 이중특이성 포맷은, 제한 없이, 예컨대 scFv-기반 또는 디아바디 이중특이성 포맷, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인 (DVD)-Ig, 콰드로마(Quadroma), 놉스-인투-홀스, 공통 경쇄 (예컨대 놉스-인투-홀스를 가지는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼, 듀오바디, IgG1/IgG2, 이중 작용 Fab (DAF)-IgG 및 Mab2 이중특이성 포맷을 포함한다 (전술한 포맷의 리뷰를 위해 예컨대 Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11, 및 이 문헌에서 인용된 참고문헌들 참조). 이중특이성 항체는 또한 펩타이드/핵산 콘쥬게이션을 사용하여 구성될 수 있는데, 예컨대 직교하는 (orthogonal) 화학적 반응성을 가진 비천연 아미노산이 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오타이드 콘쥬게이트를 생성하기 위해 사용되고, 그것은 다음에 규정된 조성, 결합가 및 기하학적 구조를 가진 멀티머 복합체로 자체-조립될 수 있다 (예컨대 Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012] 참조).
치료 제형 및 투여
발명은 본 발명의 항-LEPR 항체 또는 그것의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 발명의 약학 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및 개선된 이송, 전달, 내성 등을 제공하는 다른 제제들과 제형된다. 다수의 적절한 제형이 모든 제약 화학자들에게 공식적으로 공지된 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 찾아볼 수 있다. 이 제형들은, 예를 들면 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질 (양이온성 또는 음이온성) 함유 소포 (예컨대 LIPOFECTINTM, Life Technologies, Carlsbad, CA), DNA 콘쥬게이트, 무수 흡수 페이스트, 수-중-유 및 유-중-수 에멀션, 에멀션 카보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔 및 카보왁스를 함유하는 반고체 혼합물을 포함한다. 또한 Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311 참조.
환자에게 투여된 항체의 용량은 환자의 연령 및 크기, 표적 질환 상태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 바람직한 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 성인 환자에서, 본 발명의 항체는 정상적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 0.05 내지 약 3 mg/kg 체중의 단일 용량으로 정맥내로 투여되는 것이 유익할 수 있다. 상태의 심각성에 따라, 치료의 빈도 및 기간이 조정될 수 있다. 항-LEPR 항체를 투여하기 위한 유효한 투여량 및 스케줄은 실험에 의해 측정될 수 있다; 예를 들어, 환자 진전은 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있고, 용량이 따라서 조정될 수 있다. 더욱이, 투여량의 종간 비례축소 (scaling)가 기술분야에 잘 알려져 있는 방법들을 사용하여 수행될 수 있다 (예컨대 Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).
다양한 전달 시스템이 알려져 있고 발명의 약학 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있는데, 예를 들면 리포솜에의 캡슐화, 미소입자, 미소캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 세포이물흡수 (예컨대 Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조)이다. 도입 방법은, 한정하는 것이 아니라, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 구강 경로를 포함한다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들면 주입 또는 볼루스 주입에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝 (예컨대 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적으로 활성인 제제들과 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적이거나 국소적일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 표준 바늘 및 주사기로 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜(pen) 전달 장치가 본 발명의 약학 조성물의 전달에 쉽게 적용될 수 있다. 그런 펜 전달 장치는 재사용할 수 있거나 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약학 조성물을 함유하는 대체 가능한 카트리지를 활용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약학 조성물이 투여되고 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지는 쉽게 폐기되고 약학 조성물을 함유한 새로운 카트리지로 대체된다. 펜 전달 장치는 그런 다음 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는 대체 가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내 저장소에 보유된 약학 조성물로 사전에 채워진다. 일단 저장소의 약학 조성물이 비워지면, 전체 장치가 폐기된다.
많은 재사용 가능한 펜 및 자기주사기 (autoinjector) 전달 장치가 본 발명의 약학 조성물의 피하 전달에 적용되었다. 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 몇 가지를 들자면 AUTOPENTM (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONICTM 펜 (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25TM 펜, HUMALOGTM 펜, HUMALIN 70/30TM 펜 (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPENTM I, II 및 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIORTM (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BDTM 펜 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPENTM, OPTIPEN PROTM, OPTIPEN STARLETTM 및 OPTICLIKTM (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물의 피하 전달에 적용되는 일회용 펜 전달 장치의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 몇 가지 예를 들자면 SOLOSTARTM 펜 (Sanofi-Aventis), FLEXPENTM (Novo Nordisk) 및 KWIKPENTM (Eli Lilly), SURECLICKTM 자기주사기 (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLETTM (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.) 및 HUMIRATM 펜 (Abbott Labs, Abbott Park IL)을 포함한다.
특정 상황에서, 약학 조성물은 제어된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있다 (Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 참조). 다른 구체예에서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다; Medical Applications of 대조표준led Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida 참조. 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 시스템은 조성물의 표적과 근접하여 놓일 수 있고, 그로써 전신성 용량의 단지 부분만이 필요하다 (예컨대 Goodson, 1984, in Medical Applications of 대조표준led Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 참조). 다른 제어된 방출 시스템은 Langer, 1990, Science 249:1527-1533에 의한 리뷰에서 논의된다.
주사용 제제는 정맥내, 피하, 피부내 및 근육내 주사, 드립 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이 주사용 제제들은 대중적으로 알려진 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사용 제제는 예컨대 상기 기술된 항체 또는 그것의 염을 관례적으로 주사를 위해 사용된 멸균된 수성 매질 또는 유성 매질에 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서는, 예를 들면 생리 식염수, 글루코오스 및 다름 보조제를 함유한 등장성 용액 등이 있고, 그것들는 알코올 (예컨대 에탄올), 다가알코올 (예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예컨대 폴리소르베이트 80, 수소화된 캐스터유의 HCO-50 (50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 용해제와 조합되어 사용될 수 있다. 유성 매질로서는 예컨대 참깨 기름, 대두유, 등이 사용되고, 그것들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 용해제와 조합되어 사용될 수 있다. 그렇게 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플에 채워진다.
유익하게도, 상기 기술된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약학 조성물은 활성 성분들의 용량을 딱 맞게 하기 위해 맞춰진 단위 용량의 투여 형태로 제조된다. 그런 단위 용량의 투여 형태는, 예를 들면 정제, 환, 캠슐, 주사제 (앰플), 좌제 등을 포함한다. 함유된 상기 항체의 양은 일반적으로 단위 용량의 투여 형태 당 약 5 내지 약 500 mg이고; 특히 주사 형태로, 상기 항체는 약 5 내지 약 100 mg으로 및 다른 투여 형태에 대해 약 10 내지 약 250 mg으로 함유되는 것이 바람직하다.
항체의 치료적 사용
본 발명은 항-LEPR 항체 (예컨대 본원의 표 1에 제시된 HCVR/LCVR 또는 CDR 서열들 중 어느 것을 포함하는 항-LEPR 항체)를 포함하는 치료 조성물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 치료 조성물은 본원에 개시된 항-LEPR 항체들 중 어느 것, 또는 그것들의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용된 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
발명의 항체는 무엇보다도 렙틴 결핍, 렙틴 저항성, 저렙틴증과 관련된 또는 그것들에 의해 매개된, 또는 그렇지 않으면 LEPR 신호전달을 자극하거나 활성화함으로써 또는 시험관내 또는 생체내에서 렙틴의 천연 활성을 모방함으로써 치료가능한 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 항체 및 그것의 항원-결합 단편은 지방이영양증 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 항체 및 그것의 항원-결합 단편에 의해 치료가능한 예시의 지방이영양증 상태는 예컨대 선천성 전신성 지방이영양증, 후천성 전신성 지방이영양증, 가족성 부분 지방이영양증, 후천성 부분 지방이영양증, 원심 복부 지방이영양증, 환상 지방위축증, 국소적 지방이영양증 및 HIV-관련 지방이영양증을 포함한다.
본 발명은 또한 렙틴 신호전달을 비만과 관련된 하나 이상의 LEPR 돌연변이를 발현하는 세포, 조직 및 기관으로 회복시키는데 유용한 항-LEPR 항체 및 그것이 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 렙틴의 존재하에 신호전달을 전혀 나타내지 않거나 또는 감소된 신호전달을 나타내고 비만 및 관련 장애와 관련된 특정 LEPR 돌연변이가 확인되었다. 본원에서 사용되는 것과 같이, 렙틴의 존재하에 신호전달을 나타내지 않는 LEPR 돌연변이는 "신호전달-결핍 LEPR 돌연변이"로서 언급된다. 예시의 신호전달-결핍 LEPR 돌연변이는 LEPR-A409E이다 (Farooqi et al., 2007, N Engl J Med 356(3): 237-247). 본원에서 사용되는 것과 같이, 렙틴의 존재하에 감소된 신호전달을 나타내는 LEPR 돌연변이는 (야생형 LEPR과 비교하여) "신호전달-손상된 LEPR 돌연변이"로서 언급된다. 예시의 신호전달-손상된 LEPR 돌연변이는 LEPR-P316T이다 (Mazen et al., 2011, Mol Genet Metab 102:461-464). 그러므로, 본 발명은 하나 이상의 신호전달-결핍 (예컨대 A409E) 및/또는 신호전달-손상된 (예컨대 P316T) LEPR 돌연변이에 의해 유발된 또는 그것과 관련된 질환 및 장애의 치료, 예방 및/또는 개선에 유용하다.
본 발명의 항-LEPR 항체 및 그것의 항원-결합 단편은 비만, 대사 증후군, 식이요법-유도된 음식 갈망, 기능성 시상하부성 무월경, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 인슐린 수용체의 돌연변이로 인한 심각한 인슐린 저항성, 인슐린 수용체의 돌연변이에 의해 유발되지 않은 심각한 인슐린 저항성, 하류 신호전달 경로의 돌연변이에 의해 유발되거나 다른 요인에 의해 유도된 심각한 인슐린 저항성을 포함한 심각한 인슐린 저항성, 비-알코올성 및 알코올성 지방간 질환, 알츠하이머병, 렙틴 결핍, 렙틴 저항성, 지방이영양증, 레프리코니즘/요정증, 랍슨-멘델할 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
본원에서 기술된 치료 방법의 맥락에서, 항-LEPR 항체는 단일치료법으로서 (즉 유일한 치료제로서) 또는 하나 이상의 추가의 치료제 (이것의 예시는 본원의 다른 곳에서 기술됨)와 조합하여 투여될 수 있다.
조합 치료법 및 제형
본 발명은 본원에 기술된 항-LEPR 항체들 중 임의의 것을 하나 이상의 추가의 치료적으로 활성인 성분들과 조합하여 포함하는 조성물 및 치료 제형, 및 그것을 필요로 하는 대상체에게 그런 조합을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 항-LEPR 항체는 하나 이상의 추가의 치료적으로 활성인 성분(들), 예컨대 비만, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 식욕 조절, 불임 등의 치료를 위해 처방된 약학적 제품과 조합되어 공동-제형되거나 및/또는 투여될 수 있다. 그런 추가의 치료적으로 활성인 성분들의 예시로는, 예컨대 재조합 인간 렙틴 (예컨대 메트레렙틴[MYALEPT]), PCSK9 억제제 (예컨대 항-PCSK9 항체 [알리로쿠맙(alirocumab), 에볼로쿠맙(evolocumab), 보코시주맙(bococizumab), 로델시주맙(lodelcizumab), 랄판시주맙(ralpancizumab) 등]), 스타틴 (아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 등), 에제티미베(ezetimibe), 인슐린, 인슐린 변종, 인슐린 분비 촉진제, 메트포르민(metformin), 설포닐우레아, 소디움 글루코오스 코트랜스포터 2 (SGLT2) 억제제 (예컨대 다파글리포진(dapaglifozin), 카나글리포진(canaglifozin), 엠파글리플로진(empagliflozin) 등), GLP-1 작용물질/유사체 (예컨대 엑스텐딘(extendin)-4, 엑세나티드(exenatide), 리라글루티드(liraglutide), 릭시세나티드(lixisenatide), 알비글루티드(albiglutide), 둘라글루티드(dulaglutide) 등), 글루카곤 (GCG) 억제제 (예컨대 항-GCG 항체), 글루카곤 수용체 (GCGR) 억제제 (예컨대 항-GCGR 항체, 소분자 GCGR 길항제, GCGR-특이적 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 항-GCGR 압타머 [예컨대 스피겔머(Spiegelmer)], 등), 안지오포이에틴-유사 단백질 (ANGPTL) 억제제 (예컨대 항-ANGPTL3 항체, 항-ANGPTL4 항체, 항-ANGPTL8 항체, 등), 펜테르민(Phentermine), 오를리스타트(Orlistat), 토피라메이트(Topiramate), 부프로피온(Bupropion), 토피라메이트/펜테르민, 부프로피온/날트렉손(Naltrexone), 부프로피온/조니사미드(Zonisamide), 프람린티드(Pramlintide)/메트렐레핀(Metrelepin), 로르카세린(Lorcaserin), 세틸리스타트(Cetilistat), 테소펜신(Tesofensine), 벨네페리트(Velneperit), 등을 포함한다.
추가의 치료적으로 활성인 성분(들), 예컨대 상기 열거된 임의의 제제 또는 그것들의 유도체는 본 발명의 항-LEPR 항체의 투여 직전에, 동시에 또는 약간 후에 투여될 수 있다; (본 개시의 목적에 대해, 그런 투여 처방은 추가의 치료적으로 활성인 성분"과 조합된" 항-LEPR 항체 의 투여로 간주된다). 본 발명은 본 발명의 항-LEPR 항체가 본원의 다른 곳에 기술된 것과 같은 하나 이상의 추가의 치료적으로 활성인 성분(들)과 공동-제형되는 약학 조성물을 포함한다.
투여 처방
본 발명의 특정 구체예에 따르면, 다중 용량의 항-LEPR 항체 (또는 항-LEPR 항체와 본원에서 언급된 추가의 치료적으로 활성인 성분들 중 임의의 것의 조합을 포함하는 약학 조성물)는 규정된 시간 과정에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 발명의 이 측면에 따르는 방법은 다중 용량의 발명의 항-LEPR 항체를 대상체에게 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 "순차적으로 투여하는"은 각 용량의 항-LEPR 항체가 상이한 시점에, 예컨대 예정된 간격 (예컨대 시간, 일, 주 또는 개월) 만큼 벌어져 있는 상이한 날에 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 본 발명은 환자에게 단일한 초기 용량의 항-LEPR 항체를 투여한 후, 하나 이상의 이차용량의 항-LEPR 항체, 및 선택적으로 이어서 하나 이상의 삼차 용량의 항-LEPR 항체를 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 용량", "이차 용량" 및 "삼차 용량"은 발명의 항-LEPR 항체의 투여의 일시적인 순서를 나타낸다. 그러므로, "초기 용량"은 치료 처방을 시작할 때 투여되는 용량이고 (또한 "기준선 용량", "로딩 용량", "출발 용량" 등으로 언급됨); "이차 용량"은 초기 용량 후에 투여되는 용량이며; "삼차 용량"은 이차 용량 후에 투여되는 용량이다. 초기, 이차 및 삼차 용량은 모두 동일한 양의 항-LEPR 항체를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서는 서로 상이할 수 있다. 그러나, 특정 구체예에서, 초기, 이차 및/또는 삼차 용량에 함유된 항-LEPR 항체의 양은 치료 과정 중에 서로 다르다 (예컨대 적절하게 상향 또는 하향 조정된다). 특정 구체예에서, 둘 이상 (예컨대 2, 3, 4 또는 5)의 용량이 치료 처방을 시작할 때 "로딩 용량"으로서 투여된 후 더 적은 빈도 기준으로 후속되는 용량이 투여된다 (예컨대 "유지 용량").
항체의 진단 및 분석적 사용
본 발명의 항-LEPR 항체는 또한 샘플 중의 LEPR 또는 LEPR-발현 세포를, 예컨대 진단 목적으로 검출 및/또는 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-LEPR 항체 또는 그것의 단편은 LEPR의 일탈적인 발현 (예컨대 과잉 발현, 하향 발현, 발현의 결핍 등)을 특징으로 하는 상태 또는 질환을 진단하기 위해 사용될 수 있다. LEPR에 대한 예시의 진단 분석은 예컨대 환자로부터 얻어진 샘플을 발명의 항-LEPR 항체와 접촉시키는 것을 포함할 수 있고, 이때 항-LEPR 항체는 검출 가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지된다. 대안적으로, 표지되지 않은 항-LEPR 항체는 자체가 검출 가능하게 표지된 이차 항체와 조합되어 진단 용도에 사용될 수 있다. 검출 가능한 표지 또는 리포터 분자는 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S, 또는 125I; 플루오레세인 아이소티오시아네이트 또는 로다민과 같은 형광 또는 화학발광 모이어티; 또는 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 양고추냉이 페록시다제 또는 루시페라제와 같은 효소일 수 있다. 샘플 중의 LEPR을 검출 또는 측정하기 위해 사용될 수 있는 특정한 예시의 분석은 효소-결합 면역흡착 분석 (ELISA), 방사성면역분석 (RIA), 형광-활성화된 세포 분류 (FACS) 및 양전자방출단층촬영 (positron emission tomography (PET) scanning)을 포함한다.
본 발명에 따라 LEPR 진단 분석에 사용될 수 있는 샘플들은 정상적인 또는 병리적 상태하에서 검출 가능한 양의 LEPR 단백질 또는 그것의 단편을 함유하는 환자로부터 얻어질 수 있는 임의의 조직 또는 유체 샘플을 포함한다. 일반적으로, 건강한 환자 (예컨대 비정상적인 LEPR 수준 또는 활성과 관련된 질환 또는 상태로 영향을 받지 않은 환자)로부터 얻어진 특정 샘플 중의 LEPR 수준이 초기에 LEPR의 기준선, 또는 표준 수준을 수립하기 위해 측정될 것이다. 이 기준선 수준의 LEPR은 다음에 LEPR 관련 질환 또는 상태를 가진 것으로 의심되는 개체로부터 얻어진 샘플에서 측정된 LEPR 수준에 대해 비교될 수 있다.
실시예
다음의 실시예를 기술분야의 숙련자들에게 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시하고, 발명자들이 그들의 발명으로서 간주한 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 숫자들 (예컨대 양, 온도 등)과 관련하여 정확성을 보장하려는 노력이 이루어졌지만 약간의 실험적 오류 및 편차는 설명될 것이다. 다르게 표시되지 않는한, 부는 중량에 의한 부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 거의 대기압이다.
실시예 1. 렙틴 수용체 (LEPR)에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질의 생성
VELOCIMMUNE® 마우스 (즉 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 포함하는 엔지니어링된 마우스)를 LEPR의 세포외재성 도메인을 포함하는 면역원으로 면역화함으로써 항-LEPR 항체를 얻었다. 항체 면역 반응을 LEPR-특이적 면역분석에 의해 모니터링하였다. 앞서 기술한 기법들을 사용하여, 전체 인간 항-LEPR 항체를 분리하고 정제하였다.
이 실시예의 방법에 따라 생성된 예시의 항-LEPR 항체들의 특정 생물학적 특성들을 하기 실시예들에서 상세하게 기술한다.
실시예 2. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 핵산 서열
하기 표 1은 발명의 선택된 항-LEPR 항체들의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 나타낸다. 상응하는 핵산 서열 식별자는 표 2에 나타낸다.
| SEQ ID NO: | ||||||||
| 항체 표시 | HCVR | HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 | LCVR | LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 |
| H4H16650P2 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 |
| H4H16679P2 | 18 | 20 | 22 | 24 | 10 | 12 | 14 | 16 |
| H4H17319P2 | 26 | 28 | 30 | 32 | 10 | 12 | 14 | 16 |
| H4H17321P2 | 34 | 36 | 38 | 40 | 10 | 12 | 14 | 16 |
| H4H18417P2 | 42 | 44 | 46 | 48 | 10 | 12 | 14 | 16 |
| H4H18438P2 | 50 | 52 | 54 | 56 | 10 | 12 | 14 | 16 |
| H4H18445P2 | 58 | 60 | 62 | 64 | 10 | 12 | 14 | 16 |
| H4H18446P2 | 66 | 68 | 70 | 72 | 10 | 12 | 14 | 16 |
| H4H18449P2 | 74 | 76 | 78 | 80 | 10 | 12 | 14 | 16 |
| H4H18482P2 | 82 | 84 | 86 | 88 | 90 | 92 | 94 | 96 |
| H4H18487P2 | 98 | 100 | 102 | 104 | 90 | 92 | 94 | 96 |
| H4H18492P2 | 106 | 108 | 110 | 112 | 90 | 92 | 94 | 96 |
| SEQ ID NO: | ||||||||
| 항체 표시 | HCVR | HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 | LCVR | LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 |
| H4H16650P2 | 1 | 3 | 5 | 7 | 9 | 11 | 13 | 15 |
| H4H16679P2 | 17 | 19 | 21 | 23 | 9 | 11 | 13 | 15 |
| H4H17319P2 | 25 | 27 | 29 | 31 | 9 | 11 | 13 | 15 |
| H4H17321P2 | 33 | 35 | 37 | 39 | 9 | 11 | 13 | 15 |
| H4H18417P2 | 41 | 43 | 45 | 47 | 9 | 11 | 13 | 15 |
| H4H18438P2 | 49 | 51 | 53 | 55 | 9 | 11 | 13 | 15 |
| H4H18445P2 | 57 | 59 | 61 | 63 | 9 | 11 | 13 | 15 |
| H4H18446P2 | 65 | 67 | 69 | 71 | 9 | 11 | 13 | 15 |
| H4H18449P2 | 73 | 75 | 77 | 79 | 9 | 11 | 13 | 15 |
| H4H18482P2 | 81 | 83 | 85 | 87 | 89 | 91 | 93 | 95 |
| H4H18487P2 | 97 | 99 | 101 | 103 | 89 | 91 | 93 | 95 |
| H4H18492P2 | 105 | 107 | 109 | 111 | 89 | 91 | 93 | 95 |
항체들은 본원에서 전형적으로 다음 명명법에 따라 언급한다: Fc 접두어 (예컨대 "H4H", "H1M", "H2M", 등), 이어서 숫자 식별자 (예컨대 "16650", "16679", 등), 이어서 "P" 또는 "N" 첨자. 그러므로, 이 명명법에 따르면, 항체는 본원에서 예컨대 "H4H16650P2", "H4H16679P2" 등으로 언급될 수 있다. 본원에서 사용된 항체 표시에서 Fc 접두어 (H4H, H1M 및 H2M)는 항체의 특정 Fc 영역 아이소타입을 나타낸다. 예를 들어, "H4H" 항체는 인간 IgG4 Fc를 가지는 반면, "H1M" 항체는 마우스 IgG1 Fc를 가진다 (모든 가변 영역은 항체 표시에서 첫번 째 'H'로 표시된다). 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람이 인지하게 되는 것과 같이, 특정 Fc 아이소타입을 가지는 항체는 상이한 Fc 아이소타입을 가지는 항체로 전환될 수 있지만 (예컨대 마우스 IgG1 Fc를 가지는 항체는 인간 IgG4를 가지는 항체로 전환될 수 있는 등), 임의의 경우에, 가변 도메인 (CDR을 포함함) - 표 1 및 2에서 나타낸 숫자 식별자에 의해 표시됨 - 은 동일하게 유지될 것이고, 결합 특성은 Fc 도메인의 성질에 관계없이 동일할 것으로 또는 실질적으로 유사할 것으로 예상된다.
본원의 실시예에서 사용되는 "비교 mAb"는 문헌: Fazeli et al. (2006) J Immunol Methods 312:190-200 and Carpenter et al. (2012) Structure 20(3):487-97에서 기술된 Fab9F8을 나타낸다.
실시예 3: 인간 단클론성 항-LEPR 항체의 표면 플라즈몬 공명 유도된
결합 친화성 및 동역학 상수
정제된 항-LEPR 단클론성 항체에 대한 LEPR 결합에 대한 평형 해리 상수 (KD 값)를 Biacore 4000 계기를 사용하여 실시간 표면 플라즈몬 공명 바이어센서를 사용하여 측정하였다. 모든 결합 연구를 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20, pH 7.4 (HBS-ET) 작동 완충액에서 25℃ 및 37℃에서 수행하였다. Biacore 표면을 먼저 단클론성 마우스 항-인간 Fc 항체 (GE, # BR-1008-39)와의 아민 커플링에 의해 유도체화하여 항-LEPR 단클론성 항체를 포획하였다. 결합 연구를 다음의 LEPR 시약에 대해 수행하였다: C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 LEPR 세포외재성 도메인 (hLEPR.mmh; SEQ ID NO: 114); C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 필리핀 원숭이 LEPR 세포외재성 도메인 (mfLEPR.mmh; SEQ ID NO: 117), C-말단 마우스 IgG2a Fc 태그와 함께 발현된 인간 LEPR 세포외재성 도메인 (hLEPR.mFc; SEQ ID NO: 115), C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 마우스 LEPR 세포외재성 도메인 (mLEPR.mmh; SEQ ID NO: 118) 및 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 래트 LEPR 세포외재성 도메인 (rLEPR.mmh; SEQ ID NO: 119). 상이한 농도의 LEPR 시약들은 먼저 HBS-ET 작동 완충액 중에서 제조하고 (100 nM - 3.7 nM; 3-배 연속 희석) 항-인간 Fc 포획된 항-LEPR 단클론성 항체 표면 위로 4분 동안 30μL/분의 유량으로 주입하는 한편, 단클론성 항체 결합된 LEPR 시약의 분해를 10분 동안 HBS-ET 작동 완충액 중에서 모니터링하였다. 동역학적 결합 (k a ) 및 해리 (k d ) 속도 상수를 실시간 결합 센소그램을 Scrubber 2.0c 곡선-피팅 소프트웨어를 사용하여 질량 이동을 제한하면서 1:1 결합 모델에 맞춤으로써 측정하였다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리성 반감기 (t½)를 동역학적 속도 상수로부터 다음과 같이 계산하였다:
K
D
(M) =
, 및 t½ (분) =
.
25℃ 및 37℃에서 발명의 상이한 항-LEPR 단클론성 항체들에 대한 hLEPR.mmh, mfLEPR.MMH 또는 hLEPR.mFc 결합에 대한 결합 동역학 매개변수E들을 하기 표 3 내지 표 8에 나타낸다.
| 포획된 mAb |
mAb 포획
수준 (RU) |
결합된 100 nM hLEPR-MMH (RU) |
k
a
(1/Ms) |
k
d
(1/s) |
K
D
(M) |
t½
(분) |
| H4H16650P2 | 167 ± 0.3 | 51 | 2.81E+04 | 2.23E-04 | 7.93E-09 | 52 |
| H4H16679P2 | 192 ± 0.7 | 39 | 2.34E+04 | 2.46E-04 | 1.05E-08 | 47 |
| H4H18417P2 | 163 ± 0.4 | 28 | 6.14E+04 | 7.90E-03 | 1.29E-07 | 1.5 |
| H4H18438P2 | 166 ± 0.4 | 22 | 3.00E+04 | 2.26E-03 | 7.54E-08 | 5.1 |
| H4H18445P2 | 194 ± 1.1 | 45 | 4.42E+04 | 4.78E-03 | 1.08E-07 | 2.4 |
| H4H18446P2 | 163 ± 2.4 | 16 | 1.81E+04 | 9.51E-04 | 5.25E-08 | 12 |
| H4H18449P2 | 176 ± 1.3 | 54 | 2.91E+04 | 2.35E-04 | 8.08E-09 | 49 |
| H4H18482P2 | 163 ± 0.4 | 47 | 6.31E+04 | 6.77E-03 | 1.07E-07 | 1.7 |
| H4H18487P2 | 190 ± 1.2 | 42 | 4.73E+04 | 7.03E-03 | 1.48E-07 | 1.6 |
| H4H18492P2 | 167 ± 3.1 | 87 | 8.10E+04 | 8.98E-04 | 1.11E-08 | 13 |
| H4H17319P2 | 200 ± 0.4 | 36 | 2.61E+04 | 5.29E-04 | 2.03E-08 | 22 |
| H4H17321P2 | 221 ± 0.5 | 32 | 2.36E+04 | 1.96E-04 | 8.31E-09 | 59 |
| 아이소타입 대조표준 mAb |
171 ± 0.4 | 4 | NB* | NB* | NB* | NB* |
*NB는 현재 실험 조건하에서 결합이 관찰되지 않았음을 나타낸다.
| 포획된 mAb |
mAb 포획
수준 (RU) |
결합된 100nM hLEPR-MMH
(RU) |
k
a
(1/Ms) |
k
d
(1/s) |
K
D
(M) |
t½
(분) |
| H4H16650P2 | 210 ± 2.5 | 77 | 4.85E+04 | 9.58E-04 | 1.98E-08 | 12 |
| H4H16679P2 | 239 ± 2 | 61 | 3.84E+04 | 8.42E-04 | 2.19E-08 | 14 |
| H4H18417P2 | 206 ± 3.2 | 22 | 7.70E+04 | 1.80E-02 | 2.33E-07 | 0.6 |
| H4H18438P2 | 206 ± 2.4 | 32 | 3.38E+04 | 5.76E-03 | 1.70E-07 | 2.0 |
| H4H18445P2 | 234 ± 2 | 38 | 5.13E+04 | 1.68E-02 | 3.26E-07 | 0.7 |
| H4H18446P2 | 188 ± 3.4 | 21 | 2.12E+04 | 2.56E-03 | 1.21E-07 | 4.5 |
| H4H18449P2 | 206 ± 2.1 | 73 | 3.94E+04 | 8.15E-04 | 2.07E-08 | 14 |
| H4H18482P2 | 188 ± 0.8 | 38 | 9.53E+04 | 1.93E-02 | 2.03E-07 | 0.6 |
| H4H18487P2 | 219 ± 1.7 | 30 | 6.51E+04 | 1.86E-02 | 2.86E-07 | 0.6 |
| H4H18492P2 | 192 ± 2.2 | 93 | 1.17E+05 | 4.18E-03 | 3.59E-08 | 2.8 |
| H4H17319P2 | 264 ± 0.3 | 44 | 3.54E+04 | 3.41E-03 | 9.63E-08 | 3.4 |
| H4H17321P2 | 290 ± 0.4 | 61 | 2.95E+04 | 4.38E-04 | 1.48E-08 | 26 |
| 아이소타입 대조표준 mAb |
193 ± 1.5 | 6 | NB* | NB* | NB* | NB* |
*NB는 현재 실험 조건하에서 결합이 관찰되지 않았음을 나타낸다.
| 포획된 mAb |
mAb 포획
수준 (RU) |
결합된 100nM mfLEP.MMH (RU) |
k
a
(1/Ms) |
k
d
(1/s) |
K
D
(M) |
t½
(분) |
| H4H16650P2 | 166 ± 0.6 | 93 | 6.02E+04 | 1.37E-04 | 2.27E-09 | 84 |
| H4H16679P2 | 191 ± 0.7 | 66 | 4.37E+04 | 1.41E-04 | 3.22E-09 | 82 |
| H4H18417P2 | 162 ± 0.3 | 33 | 8.83E+04 | 1.23E-02 | 1.39E-07 | 0.9 |
| H4H18438P2 | 166 ± 0.6 | 5 | IC* | IC* | IC* | IC* |
| H4H18445P2 | 193 ± 0.6 | 58 | 5.90E+04 | 4.86E-03 | 8.24E-08 | 2.4 |
| H4H18446P2 | 163 ± 2.8 | 23 | 1.93E+04 | 1.12E-03 | 5.83E-08 | 10 |
| H4H18449P2 | 175 ± 0.5 | 6 | IC* | IC* | IC* | IC* |
| H4H18482P2 | 163 ± 0.8 | 63 | 1.01E+05 | 6.74E-03 | 6.66E-08 | 1.7 |
| H4H18487P2 | 189 ± 0.5 | 59 | 7.37E+04 | 6.79E-03 | 9.21E-08 | 1.7 |
| H4H18492P2 | 165 ± 2.4 | 52 | 1.10E+05 | 1.20E-02 | 1.10E-07 | 1.0 |
| H4H17319P2 | 213 ± 0.5 | 83 | 4.00E+04 | 4.63E-04 | 1.16E-08 | 25 |
| H4H17321P2 | 236 ± 0.4 | 75 | 3.26E+04 | 1.33E-04 | 4.07E-09 | 87 |
| 아이소타입 대조표준 mAb |
171 ± 0.4 | 0 | NB* | NB* | NB* | NB* |
*NB는 현재 실험 조건하에서 결합이 관찰되지 않았음을 나타낸다.
*IC는 관찰된 결합이 포괄적이고 현재 실험 조건하에서 실시간 결합 데이터를 맞출 수 없었음을 나타낸다.
| 포획된 mAb |
mAb 포획
수준 (RU) |
결합된 100nM mfLEPR.MMH (RU) |
k
a
(1/Ms) |
k
d
(1/s) |
K
D
(M) |
t½
(분) |
| H4H16650P2 | 204 ± 1.7 | 134 | 1.22E+05 | 7.00E-04 | 5.76E-09 | 16 |
| H4H16679P2 | 232 ± 1.1 | 104 | 6.49E+04 | 6.77E-04 | 1.04E-08 | 17 |
| H4H18417P2 | 202 ± 1.3 | 28 | 1.22E+05 | 2.63E-02 | 2.17E-07 | 0.4 |
| H4H18438P2 | 203 ± 1.3 | 7 | IC* | IC* | IC* | IC* |
| H4H18445P2 | 232 ± 0.9 | 48 | 7.17E+04 | 1.90E-02 | 2.64E-07 | 0.6 |
| H4H18446P2 | 188 ± 2.9 | 30 | 2.53E+04 | 3.54E-03 | 1.40E-07 | 3.3 |
| H4H18449P2 | 202 ± 1 | 6 | IC* | IC* | IC* | IC* |
| H4H18482P2 | 187 ± 1.2 | 52 | 1.52E+05 | 2.04E-02 | 1.34E-07 | 0.6 |
| H4H18487P2 | 216 ± 0.7 | 44 | 1.10E+05 | 1.95E-02 | 1.78E-07 | 0.6 |
| H4H18492P2 | 191 ± 1.4 | 34 | 2.34E+05 | 3.94E-02 | 1.69E-07 | 0.3 |
| H4H17319P2 | 274 ± 0.5 | 113 | 5.39E+04 | 3.24E-03 | 6.01E-08 | 3.6 |
| H4H17321P2 | 304 ± 0.7 | 143 | 4.97E+04 | 2.57E-04 | 5.18E-09 | 45 |
| 아이소타입 대조표준 mAb |
190 ± 1 | 1 | NB* | NB* | NB* | NB* |
*NB는 현재 실험 조건하에서 결합이 관찰되지 않았음을 나타낸다.
*IC는 관찰된 결합이 포괄적이고 현재 실험 조건하에서 실시간 결합 데이터를 맞출 수 없었음을 나타낸다.
| 포획된 mAb |
mAb 포획
수준 (RU) |
결합된 100nM hLEPR-mFc (RU) |
k
a
(1/Ms) |
k
d
(1/s) |
K
D
(M) |
t½
(분) |
| H4H16650P2 | 165 ± 0.2 | 102 | 1.06E+05 | 8.32E-05 | 7.85E-10 | 139 |
| H4H16679P2 | 190 ± 1.2 | 78 | 5.84E+04 | 9.68E-05 | 1.66E-09 | 119 |
| H4H18417P2 | 162 ± 0.6 | 90 | 1.40E+05 | 5.63E-04 | 4.04E-09 | 21 |
| H4H18438P2 | 165 ± 1.2 | 51 | 5.19E+04 | 2.44E-04 | 4.70E-09 | 47 |
| H4H18445P2 | 192 ± 0.4 | 76 | 1.22E+05 | 4.92E-04 | 4.03E-09 | 23 |
| H4H18446P2 | 162 ± 2.8 | 20 | 3.20E+04 | 2.08E-04 | 6.48E-09 | 56 |
| H4H18449P2 | 174 ± 0.6 | 116 | 7.05E+04 | 6.82E-05 | 9.64E-10 | 169 |
| H4H18482P2 | 162 ± 0.5 | 88 | 1.44E+05 | 4.91E-04 | 3.42E-09 | 24 |
| H4H18487P2 | 188 ± 0.6 | 85 | 1.06E+05 | 6.03E-04 | 5.70E-09 | 19 |
| H4H18492P2 | 166 ± 3.2 | 129 | 2.27E+05 | 1.39E-04 | 6.13E-10 | 83 |
| H4H17319P2 | 200 ± 0.5 | 69 | 4.77E+04 | 1.64E-04 | 3.45E-09 | 70 |
| H4H17321P2 | 221 ± 0.4 | 65 | 4.10E+04 | 8.93E-05 | 2.18E-09 | 129 |
| 아이소타입 대조표준 mAb |
170 ± 0.7 | -2 | NB* | NB* | NB* | NB* |
*NB는 현재 실험 조건하에서 결합이 관찰되지 않았음을 나타낸다.
| 포획된 mAb |
mAb 포획
수준 (RU) |
결합된100nM hLEPR-mFc (RU) |
k
a
(1/Ms) |
k
d
(1/s) |
K
D
(M) |
t½
(분) |
| H4H16650P2 | 199 ± 1.9 | 145 | 1.57E+05 | 2.80E-04 | 1.79E-09 | 41 |
| H4H16679P2 | 229 ± 2.3 | 116 | 1.21E+05 | 3.10E-04 | 2.56E-09 | 37 |
| H4H18417P2 | 199 ± 1.1 | 111 | 1.85E+05 | 1.05E-03 | 5.64E-09 | 11 |
| H4H18438P2 | 199 ± 0.6 | 82 | 7.02E+04 | 5.98E-04 | 8.53E-09 | 19 |
| H4H18445P2 | 229 ± 2 | 104 | 1.56E+05 | 6.08E-04 | 3.89E-09 | 19 |
| H4H18446P2 | 186 ± 2.5 | 34 | 4.27E+04 | 5.48E-04 | 1.28E-08 | 21 |
| H4H18449P2 | 198 ± 1.6 | 148 | 1.33E+05 | 1.68E-04 | 1.26E-09 | 69 |
| H4H18482P2 | 185 ± 1.3 | 109 | 1.89E+05 | 7.26E-04 | 3.84E-09 | 16 |
| H4H18487P2 | 215 ± 1.5 | 99 | 1.23E+05 | 6.06E-04 | 4.93E-09 | 19 |
| H4H18492P2 | 189 ± 1.8 | 160 | 4.33E+05 | 5.00E-04 | 1.16E-09 | 23 |
| H4H17319P2 | 262 ± 0.5 | 100 | 8.51E+04 | 6.52E-04 | 7.66E-09 | 18 |
| H4H17321P2 | 289 ± 0.4 | 110 | 5.53E+04 | 1.74E-04 | 3.15E-09 | 66 |
| 아이소타입 대조표준 mAb |
188 ± 0.8 | 1 | NB* | NB* | NB* | NB* |
*NB는 현재 실험 조건하에서 결합이 관찰되지 않았음을 나타낸다.
25℃에서, 항-LEPR 단클론성 항체는 표 5에 나타낸 것과 같이, 7.93 nM 내지 148 nM 범위의 KD 값으로 hLEPR-MMH에 결합하였다. 37℃에서, 항-LEPR 단클론성 항체는 표 4에 나타낸 것과 같이, 14.8 nM 내지 326 nM 범위의 KD 값으로 hLEPR-MMH에 결합하였다.
발명의 12개의 항-LEPR 단클론성 항체 중 10개가 mfLEPR.MMH에 결합하였다. 25℃에서, 항-LEPR 단클론성 항체는 표 7에 나타낸 것과 같이, 2.27 nM 내지 139 nM 범위의 KD 값으로 mfLEPR.MMH에 결합하였다. 37℃에서, 항-LEPR 단클론성 항체는 표 8에 나타낸 것과 같이, 5.18 nM 내지 264 nM 범위의 KD 값으로 mfLEPR.MMH에 결합하였다.
25℃에서, 항-LEPR 단클론성 항체는 표 7에 나타낸 것과 같이, 613 pM 내지 5.7 nM 범위의 KD 값으로 hLEPR-mFc에 결합하였다. 37℃에서, 항-LEPR 단클론성 항체는 표 8에 나타낸 것과 같이, 1.16 nM 내지 12.8 nM 범위의 KD 값으로 hLEPR-mFc에 결합하였다.
발명의 항-LEPR 단클론성 항체들 중 어느 것도 25℃ 또는 37℃에서 mLEPR.MMH 또는 rLEPR.MMH에 결합하지 않았다 (데이터는 제시하지 않음).
실시예 4. 렙틴:LEPR 결합의 존재하에 발명의 항-LEPR 항체는 LEPR에 결합한다
인간 렙틴에 의해 항-LEPR 항체의 LEPR에 대한 결합을 차단하는 것을 Biacore T200 계기 상에서 실시간 표면 플라즈몬 공명 바이오센서를 사용하여 평가하였다. 전체 연구를 10 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20 (HBS-ET 작동 완충액)에서 25℃에서 수행하였다. Biacore CM5 센서 표면을 먼저 표준 EDC/NHS 표면 화학을 사용하여 인간 렙틴 (R&D Systems, # 398-LP)을 아민 커플링시킴으로써 유도체화하였다. 인간 LEPR과 인간 렙틴의 복합체를 20 nM의, C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 LEPR 세포외재성 도메인 (hLEPR-MMH; SEQ ID NO: xx)으로 인간 렙틴 고정된 Biacore 센서 표면 위로 10μL/분 또는 25μL/분의 유량으로 4분 동안 주입하여서 대략 200 RU의 결합 반응을 이룸으로써 형성하였다. hLEPR-MMH에 대한 항체 결합이 인간 렙틴에 의해 차단되는지를 평가하기 위하여, 200 nM의 항-LEPR 단클론성 항체를 사전형성된 hLEPR-MMH:인간 렙틴 복합체 위로, 50μL/분 또는 25μL/분의 유량으로 4 내지 5분 동안 주입하였다. 본 발명의 모든 항-LEPR 항체는 hLEPR-MMH와 인간 렙틴의 복합체 ("렙틴:LEPR")에 거의 유사한 신호 강도로 결합하였고, RU로 표시되는, 관찰된 결합을 하기 표 9에 기록한다. 이 결과는 테스트된 항-LEPR 항체에 대한 hLEPR-MMH의 결합을 인간 렙틴이 차단하지 못하는 것을 나타낸다.
| 항체 | 결합된 hLEPR-MMH (RU) | 결합된 200nM mAb (RU) |
| H4H16650P2 | 196 | 81 |
| H4H16679P2 | 195 | 90 |
| H4H17319P2 | 196 | 92 |
실시예 5. 인간 렙틴 수용체 차단 ELISA
ELISA를 위해, 인간 렙틴 (h렙틴; R&D Systems, # 398-LP-01M)을 PBS 중의 5 mg/ml의 농도로 96-웰 미소적정 플레이트 상에서 밤새 4℃에서 코팅하였다. 비특이적 결합 부위를 계속해서 PBS 중의 0.5% (w/v)의 BSA를 사용하여 차단하였다. C-말단 인간 Fc 태그와 함께 발현된 LEPR 단백질 (hLEPR.hFc; SEQ ID NO: 116)의 세포외재성 도메인 부분의 10 nM의 일정량을 일련의 희석으로 8.5 pM 내지 500 nM 범위의 항-LEPR 항체, h렙틴 단백질 또는 아이소타입 대조표준 항체로 적정하였다. 이 항체-단백질 또는 단백질-단백질 복합체를 다음에 1.5시간 동안 실온 (RT)에서 인큐베이션하고, 복합체를 계속해서 h렙틴으로 코팅된 미소적정 플레이트로 옮긴 후 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 웰을 세척하고 플레이트-결합된 hLEPR.hFc를 양고추냉이 페록시다제 (Jackson ImmunoResearch Inc, #109-035-098)와 콘쥬게이션된 항-인간 IgG 다클론성 항체를 사용하여 검출하였다. 샘플을 TMB 용액 (BD Biosciences, #555214; 제조자의 설명서대로 1:1 비율로 혼합된 기질 A 및 B)으로 전개시켜서 비색 반응을 유발한 후 1 M 황산으로 중화시킨 후 Victor X5 플레이트 판독기상에서 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
데이터 분석을 PrismTM 소프트웨어 (GraphPad) 내에서 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 수행하였다. 테스트한 항체의 최대 농도에서의 % 차단을 플레이트 상에서 인간 렙틴에 대한 10 nM의 hLEPR.hFc의 결합을 차단하는 항체의 능력의 지표로서 계산하였다. 계산에서, 항체의 존재 없이 10 nM의 hLEPR.hFc의 결합 신호를 100% 결합 또는 0% 차다으로서 표시하였고; hLEPR.hFc의 존재 없이 완충액 단독의 기준선 신호를 0% 결합 또는 100% 차단으로서 표시하였다. 500 nM 항체 농도에서의 차단 데이터를 표 10에 요약한다.
표 10에서 알 수 있는 것과 같이, 발명의 항-LEPR 항체들 중 어느 것도 h렙틴 코팅된 표면에 대한 hLEPR.hFc의 결합의 >28% 차단을 증명하지 못하였다. 그러나, 포지티브 대조표준으로서 비교 항체 및 h렙틴은 h렙틴 코팅된 표면에 대한 hLEPR.hFc 결합의 99%를 차단할 수 있었다. 아이소타입 대조표준 항체는 최대 500 nM까지의 농도에서 측정할만한 차단을 보이지 않았다.
| 항체 |
h렙틴에 대한 10nM hLEPR.hFc 결합의
500nM Ab 차단 (% 차단) |
| H4H18487P2 | 5 |
| H4H18417P2 | 16 |
| H4H18482P2 | 25 |
| H4H18492P2 | -3 |
| H4H18445P2 | 28 |
| H4H18446P2 | -5 |
| H4H18449P2 | 8 |
| H4H18438P2 | 15 |
| H4H16650P2 | -7 |
| H4H16679P2 | 7 |
| H4H173319P2 | 9 |
| H4H173321P2 | 6 |
| 대조표준 | |
| 아이소타입 대조표준 항체 | -3 |
| 인간 렙틴 | 99 |
| 비교 항체 | 99 |
| 마우스 IgG2a 아이소타입 대조표준 | 32 |
실시예 6. HEK293/Mycx2-hLepR(ecto)-GPI 고정 세포를 사용한 FACS 분석에 의한 세포 결합
렙틴 수용체, LEPR은 부류 I 사이토카인 수용체 패밀리의 단일-통과 경막 수용체이다 (Tartaglia et al. (1997) J Biol Chem 7:272(10):6093-6). LEPR은 식품 섭취 및 대사의 조절에 관여된 지방 조직에 의해 우세하게 발현된 단백질인 렙틴에 결합할 수 있다 (Friedman et al. (2014) J Endocrinol 223(1):T1-8).
항-LEPR 항체에 의한 세포 결합을 평가하기 위하여, HEK293 안정한 세포주를 생성하였다. 이하 HEK293/hLEPR-GPI로서 알려진 한 세포주가 GPI (글리코실포스파티딜이노시톨) (Deddish et al. (1990) J. Biological Chemistry 265:25:15083-89)의 첨가를 안내하는 인간 카르복시펩티다제 M으로부터의 N-말단 myc-myc 태그 및 C-말단 펩타이드 서열로 인간 LEPR의 세포외재성 도메인 (승인 번호 P48357 (SEQ ID NO:113), 아이소형태 B의 아미노산 22 내지 839)을 안정하게 발현하여서, 단백질이 막에 GPI-고정될 수 있었다. 루시페라제 리포터 (Stat3-루시페라제, Stat3-luc, SA Bioscience, #CLS-6028L)와 함께 전체 인간 LEPR (승인 번호 P48357(SEQ ID NO:113), 아이소형태 B의 아미노산 1 내지 1165)을 안정하게 발현하는 또 다른 HEK293 세포주를 생성하였고, 이하 HEK293/Stat3-luc/hLEPR-FL로서 나타낸다. Stat3-루시페라제 리포터만을 가진 HEK293 세포 (HEK293/Stat3-luc)를 또한 대조표준 세포주로서 생성하였다.
FACS 분석을 위해, HEK293 부모 세포 및 HEK293/hLEPR-GPI 세포를 분리하고 96-웰 v-자형 바닥의 플레이트에 2% FBS를 함유하는 PBS (FACS 완충액)중의 5 x 105 세포/웰로 플레이팅하였다. 항-hLEPR 항체의 세포에 결합하는 능력이 렙틴의 존재에 의해 영향을 받는지를 테스트하기 위하여, 1μM 인간 렙틴 (R&D Systems, # 398-LP)이 있거나 없는 FACS 완충액을 세포와 함께 30분 동안 4℃에서 인큐베이션한 후, 항-LEPR 항체 또는 대조표준 항체를 FACS 완충액 중의 10 nM로 첨가하였다. 세포를 계속해서 30분 동안 4℃에서 인큐베이션한 후, 세척한 다음 16 μg/mL의 Alexa Fluor®-647 콘쥬게이션된 이차 항체 (Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc., # 109-547-003)와 함께 30분 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 세포를 계속해서 BD CytoFixTM (Becton Dickinson, # 554655)를 사용하여 고정시키고, 여과한 후, HyperCyt 유동 세포분석기 (Beckman Coulter) 상에서 분석하였다. 염색되지 않은 및 이차 항체 단독의 대조표준을 또한 모든 세포주에 대해 테스트하였다. 그 결과를 ForeCyt (IntelliCyt) 및 FlowJo 버전 10 소프트웨어를 사용하여 분석함으로써 생존 세포에 대한 형광의 기하학적 평균을 측정하였다. 그런 다음 각 샘플의 형광의 기하학적 평균을 염색되지 않은 세포의 기하학적 평균에 대해 표준화하여 "결합 비율"로서 언급된 조건당 상대적인 결합을 얻었고, 이 결합 비율들을 테스트한 각 항체에 대해 기록하였다.
표 11에서 알 수 있는 것과 같이, 10 nM에서 테스트한 발명의 9개의 항-LEPR 항체가 렙틴 없이 824 내지 3374배 범위의 결합 비율로 HEK293/hLEPR-GPI 세포에 대한 결합을 증명하였다. 항-LEPR 항체는 또한 1 μM 렙틴의 존재하에 398 내지 4184배의 결합 비율로 결합되었다. 표 11에서 알 수 있는 것과 같이, 10 nM에서 테스트한 비교 항체는 렙틴 없이 2349배의 결합 비율로 HEK293/hLEPR-GPI 세포에 대한 결합을 증명하였지만, 1 μM의 렙틴의 존재하에 112의 결합 비율로 세포에 상당히 덜 결합된 것을 보였다. 항-LEPR 항체는 1 μM 렙틴이 있거나 없을 때 1 내지 9배 범위의 결합 비율로 HEK293 부모 세포에 대한 어떠한 유의미한 결합을 증명하지 못하였다. 아이소타입 대조표준 항체 및 이차 항체 단독의 샘플 또한 렙틴이 있거나 없을 때, 1 내지 6배 범위의 결합 비율로 어느 하나의 세포주에 대해서도 유의미한 결합을 증명하지 못하였다.
표 12에서 알 수 있는 것과 같이, 렙틴 없이 70 nM에서 테스트된 발명의 4개의 항체가 707 내지 1131배 범위의 결합 비율로 HEK293/hLEPR-GPI 세포에 대한 결합을 증명하였고 42 내지 51 범위의 결합 비율로 HEK293/Stat3-luc/hLEPR-FL 세포에 대한 결합을 증명하였다. 항-LEPR 항체는 1 내지 8배 범위의 결합 비율로 HEK293/Stat3-luc 세포에 대한 어떠한 유의미한 결합을 증명하지 못하였다. 아이소타입 대조표준 항체 및 이차 항체 단독의 샘플 또한, 1 내지 2배 범위의 결합 비율로, 테스트된 세포주들 중 어느 것에 대해서도 유의미한 결합을 증명하지 못하였다.
|
결합 비율:
각 세포주의 염색되지 않은 샘플에 대해 표준화됨 |
|||||
| 렙틴은 첨가되지 않음 | 1M 렙틴 | 항체 유형 | |||
| 항체 | HEK293 부모 |
HEK293/
hLEPR-GPI |
HEK293 부모 |
HEK293/
hLEPR-GPI |
|
| H4H16650P2 | 5 | 2420 | 4 | 3124 | 작용 물질 |
| H4H16679P2 | 5 | 2058 | 8 | 2223 | 작용 물질 |
| H4H18417P2 | 1 | 1835 | 2 | 2604 | 강화 물질 |
| H4H18438P2 | 2 | 1486 | 3 | 2414 | 강화 물질 |
| H4H18445P2 | 2 | 2016 | 3 | 2488 | 강화 물질 |
| H4H18449P2 | 5 | 3374 | 9 | 3113 | 강화 물질 |
| H4H18482P2 | 1 | 1966 | 3 | 2704 | 강화 물질 |
| H4H18487P2 | 1 | 2422 | 3 | 2670 | 강화 물질 |
| H4H18492P2 | 3 | 2603 | 7 | 4184 | 강화 물질 |
| 비교 항체 | 6 | 2349 | 3 | 112 | N/A |
|
아이소타입
대조표준 항체 |
1 | 6 | 2 | 4 | N/A |
| 이차 항체 단독 | 1 | 3 | 2 | 3 | N/A |
| 염색되지 않음 | 1 | 1 | 1 | 1 | N/A |
* "작용 물질" 또는 "강화 물질"로서 항체의 분류는 부분적으로 실시예 7 및 8에서 관찰된 결과를 기반으로 한다.
|
결합 비율:
각 세포주의 염색되지 않은 샘플에 대해 표준화됨 |
항체 유형 | |||
| 항체 | HEK293/ Stat3-luc |
HEK293/
hLEPR-GPI |
HEK293/Stat3-luc
hLEPR-FL |
|
| H4H16650P2 | 6 | 707 | 42 | 작용 물질 |
| H4H16679P2 | 8 | 1078 | 51 | 작용 물질 |
| H4H17319P2 | 7 | 1131 | 47 | 작용 물질 |
| H4H17321P2 | 7 | 1126 | 46 | 작용 물질 |
|
아이소타입
대조표준 항체 |
2 | 2 | 2 | |
| 이차 항체 단독 | 1 | 1 | 1 | |
| 염색되지 않음 | 1 | 1 | 1 | |
실시예 7. 발명의 항-LEPR 항체는 렙틴의 존재 또는 부재시에 LEPR 신호전달을 활성화한다
인간 신경모세포종 세포주인 IMR-32 세포주에서 루시페라제 리포터 (STAT3-Luc; Qiagen, # CLS-6028L)와 함께 전-길이 인간 LEPR (hLEPR; 승인 번호 NP_002294.2의 아미노산 1 내지 1165)을 안정하게 발현하는 리포터 세포주를 사용하여 LEPR 활성화를 통한 STAT3의 전사 활성화를 검출하기 위하여 생물분석을 전개하였다. IMR-32/STAT3-Luc/hLEPR로서 언급한, 그 결과의 안정한 세포주를 분리하고 10% FBS, NEAA, 1ug/mL 퓨로마이신, 100ug/mL의 하이그로마이신 B 및 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민이 첨가된 MEM-Earl 배지 (완전 배지)에서 유지시켰다.
그 결과의 생물분석을 사용하여 발명의 항-LEPR 항체가 렙틴의 존재 또는 부재시에 LEPR 신호전달에 미치는 영향을 측정하였다. 생물분석을 위하여, IMR-32/STAT3-Luc/hLEPR 세포를 완전 배지 중의 96 웰 포맷에 대해 20,000 세포/100 ul/웰의 밀도로 플레이팅하고, 다음날 1% BSA 및 0.1% FBS가 보충된 적절한 부피의 Opti-MEM 배지 (분석 완충액)로 30분 동안 교체하였다. 렙티의 부재시에 발명의 항체의 영향을 측정하기 위하여, 항-LEPR 항체 또는 아이소타입 대조표준 항체 및 인간 렙틴 (h렙틴; R&D Systems, #398-LP)을 분석 완충액 중의 100 nM 내지 300 fM 범위의 최종 농도로 하프-로그(half-log)로 연속적으로 희석하고, 그것을 세포에 첨가한 후 계속해서 37℃에서 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
렙틴의 존재하에 발명의 항체의 효과를 측정하기 위하여, 분석 완충액 중의 200 pM의 고정 농도의 인간 렙틴을 세포에 첨가하고, 첨가 직후에 100 nM 내지 300 fM 범위의 최종 농도로 하프-로그로 연속적으로 희석한 항-LEPR 항체 또는 아이소타입 대조표준 항체를 첨가하였다. 그런 다음 샘플을 37℃에서 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 그런 다음 하나의 G1o 시약 (Promega, # E6051)을 샘플에 첨가하고 루시페라제 활성을 Envision 다중표지 플레이트 판독기 (Perkin Elmer)에서 발광 모드로 측정하였다. 상대적인 광단위 (RLU) 값을 얻었고, 그 결과를 GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad)를 사용하여 비선형 회귀를 사용하여 분석하였다. h렙틴 용량 반응으로부터 얻어진 최대 RLU 값을 IMR-32/STAT3-Luc/hLEPR 분석에서 100% 활성화로서 규정하였다.
표 13에서 알 수 있는 것과 같이, 연구 1에서, h렙틴의 부재시에, 테스트된 모든 항-LEPR 항체는 IMR-32/STAT3-Luc/hLEPR 세포의 약한 자극을 증명하였는데, 이때 EC50 값의 범위는 134 pM 내지 11.9 nM이었고 최대 활성화 범위는 각각 h렙틴 용량 반응으로부터 얻어진 최대 활성화의 5% 내지 13%였다. 연구 2에서, h렙틴의 부재시에, 테스트한 4개의 항-LEPR 항체는 IMR-32/STAT3-Luc/hLEPR 세포의 자극을 증명하였고, 이때 EC50 값의 범위는 61.9 pM 내지 206.9 nM이었고 최대 활성화 범위는 각각 h렙틴 용량 반응으로부터 얻어진 최대 활성화의 65% 내지 68%였다. 연구 1에서, 200 pM의 h렙틴의 존재하에, 테스트한 모든 항-LEPR 항체는 IMR-32/STAT3-Luc/hLEPR 세포의 자극을 증명하였고, 이때 EC50 값의 범위는 20.2 pM 내지 523 pM이었고 최대 활성화 범위는 각각 h렙틴 용량 반응으로부터 얻어진 최대 활성화의 66% 내지 107%였다. 이 항체들은 렙틴-유도된 LEPR 신호전달을 향상시켰기 때문에, 이 항체들은 본원에서 규정된 것과 같이 "강화 물질"로서 분류하였다. 연구 2에서, 200 pM의 h렙틴의 존재하에, 테스트한 4개의 항-LEPR 항체는 IMR-32/STAT3-Luc/hLEPR 세포의 자극을 증명하였고, 이때 EC50 값의 범위는 51.9 pM 내지 257.3 pM이었고 최대 활성화 범위는 h렙틴 용량 반응으로부터 얻어진 최대 활성화의 76% 내지 88%였다. LEPR 신호전달은 렙틴의 존재하에 이 항체들에 의해 눈에 띄게 향상되지 않았다. 아이소타입 대조표준 항체는 어떠한 분석에서도 IMR-32/STAT3-Luc/hLEPR 세포의 어떠한 측정 가능한 자극을 증명하지 못하였다.
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인간 렙틴이 없을 때의
IMR-32/LEPR |
200pM 인간 렙틴이 있을 때의 IMR-32/LEPR | |||
| 항체 | EC 50 (M) | % 활성화 | EC 50 (M) | % 활성화 |
| 연구 1 | ||||
| H4H18445P2 | 1.19E-08 | 5 | 4.10E-10 | 97 |
| H4H18446P2 | 3.73E-10 | 6 | 3.42E-11 | 68 |
| H4H18449P2 | 2.12E-10 | 13 | 5.23E-11 | 66 |
| H4H18438P2 | 1.49E-09 | 5 | 2.02E-11 | 76 |
| H4H18482P2 | 2.69E-10 | 7 | 1.69E-10 | 94 |
| H4H18487P2 | 8.01E-10 | 6 | 4.10E-10 | 107 |
| H4H18492P2 | 1.34E-10 | 5 | 2.74E-11 | 94 |
| H4H18417P2 | 1.53E-10 | 5 | 5.23E-10 | 87 |
| 연구 2 | ||||
| H4H16650P2 | 6.19E-11 | 68 | 5.19E-11 | 88 |
| H4H16679P2 | 8.62E-11 | 65 | 7.37E-11 | 88 |
| H4H17319P2 | 1.867E-10 | 68 | 1.914E-10 | 76 |
| H4H17321P2 | 2.069E-10 | 66 | 2.573E-10 | 76 |
실시예 8. 발명의 항-LEPR 항체는 신호전달-결핍 또는 신호전달-손상된 LEPR 돌연변이를 발현하는 세포에서 신호전달을 활성화한다
결핍된 또는 손상된 렙틴-매개된 신호전달을 나타내고 조기-발병 비만과 관련된 LEPR 돌연변이들을 확인하였다. 예를 들어, LEPR-A409E는 렙틴 신호를 STAT3에 변환시키지 않는 신호전달-결핍 돌연변이 LEPR 단백질이다; A409E 돌연변이는 원래 조기 발병 비만의 단성(monogenic) 원인으로서 확인되었다. (Farooqi et al., 2007, N Engl J Med 356(3): 237-247). LEPR-P316T는 또한 조기-발병 비만과 관련되는 것으로 밝혀진 신호전달-손상된 돌연변이 LEPR 단백질이다. (Mazen et al., 2011, Mol Genet Metab 102:461-464).
이 실시예에서, 발명의 항-LEPR 항체가 신호전달-결핍 또는 신호전달-손상된 LEPR 돌연변이를 발현하는 세포주에서 LEPR 신호전달을 자극하는 능력을 평가하였다. 특히, 야생형 LEPR, LEPR-A409E (신호전달-결핍) 또는 LEPR-P316T (신호전달-손상된) 중 어느 하나를 발현하는 리포터 세포주 (HEK293)를 구성하였다. 세포를 비히클 단독, 재조합 인간 렙틴, 대조표준 IgG, 또는 본 발명의 작용 물질 항-LEPR 항체 (H4H16650 또는 H4H16679)로 처리하고, LEPR 신호전달의 정도 (STAT3 발현에 비하여 pSTAT3-Y705 발현의 웨스턴 블롯 검출에 의해 측정됨)를 측정하였다.
본 발명의 작용 물질 항-LEPR 항체 (H4H16650 및 H4H16679)는 이 실험들에서 LEPR-A409E 돌연변이 또는 LEPR-P316T 돌연변이를 발현하는 세포에서 용량-의존적 방식으로 LEPR 신호전달을 자극하는 것으로 나타났다 (STAT3 발현에 의해 측정되는 바)(도 2, 패널 B 및 C). 대조적으로, 렙틴 치료는 LEPR-P316T 돌연변이를 발현하는 세포에서만 적당하에 신호전달을 유도하였고, LEPR-A409E 돌연변이를 발현하는 세포에서는 신호전달을 유도하지 못하였다 (도 2, 패널 A). 더욱이, 비히클 또는 IgG 대조표준 항체로 처리된 세포주들 중 어느 것에서도 LEPR 신호전달은 검출되지 않았다 (데이터는 제시하지 않음). 다른 신호전달-결핍 또는 신호전달-손상된 LEPR 돌연변이를 이 분석에서 테스트하였지만 항-LEPR 돌연변이에 의해 활성화되지 않았고, 그것은 이 구제(rescue) 효과가 돌연변이-의존성일 수 있음을 시사한다.
이 실시예의 결과는 본 발명의 작용 물질 항-LEPR 항체가 특정 신호전달-결핍 또는 신호전달-손상된 LEPR 돌연변이 (예컨대 LEPR-P316T 또는 LEPR-A409E)에 의해 유발된 또는 그것과 관련된 질환 및 장애 (예컨대 조기-발병 비만)의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 9: 상이한 항-LEPR 단클론성 항체들 사이의 옥텟 교차-경쟁
상이한 항-LEPR 단클론성 항체들의 패널 사이의 결합 경쟁을 옥텟 HTX 바이오센서 플랫폼 (Pall ForteBio Corp.) 상에서의 실시간, 표지-유리 바이오층 간섭법을 사용하여 측정하였다. 전체 실험을 25℃에서 10mM HEPES, 150mM NaCl, 3mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20, 1mg/mL BSA, pH7.4 (HBS-EBT)를 함유하고 있는 완충액 중에서, 1000 rpm의 속도로 플레이트를 흔들어주면서 수행하였다. 두 항체가 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 재조합 인간 LEPR (hLEPR.mmh; SEQ ID NO: 114) 상의 각각의 에피토프에 대한 결합에 대해 서로 경쟁할 수 있었는지를 평가하기 위하여, 대략 0.25nm 또는 0.34nm의 hLEPR-MMH를 먼저 항-펜타-His 항체 코팅된 옥텟 바이오센서 팁 (Fortebio Inc, # 18-5122) 위에, 바이오센서 팁을 5분 동안 20 μg/mL의 hLEPR-MMH를 함유한 웰에 담금으로써 포획시켰다. 그런 다음 항원을 포획한 바이오센서 팁을, 제1 항-LEPR 단클론성 항체 (계속해서 mAb-1로서 언급함)의 50 μg/mL 용액을 함유하고 있는 웰에 210초 동안 담금으로써 mAb-1으로 포화시켰다. 그런 다음 바이오센서 팁을 계속해서 제2 항-LEPR 단클론성 항체 (계속해서 mAb-2로서 언급함)의 50 μg/mL 용액을 함유하고 있는 웰에 150초 동안 담갔다. 바이오센서 팁을 실험의 매 단계 사이에 HBS-EBT 완충액으로 세척하였다. 실시간 결합 반응을 전체 실험 과정 중에 모니터링하였고 AO 단계가 끝날 때에 결합 반응을 기록하였다. 사전에 복합체가 형성된 hLEPR-MMH에 대한 mAb-2 결합의 반응을 mAb-1과 비교하였고 상이한 항-LEPR 단클론성 항체들의 경쟁/비-경쟁 거동을 하기표 14 및 표 15에 나타낸 것과 같이 측정하였다.
|
포획된 hLEPR-MMH에 대한
제1 항체 (mAb-1) 결합 |
mAb-1과 경쟁하는 것으로 보이는
제2 항체 (mAb-2) |
| H4H18492P2 | H4H18417P2 |
| H4H18438P2 | |
| H4H18417P2 | H4H18492P2 |
| H4H18438P2 | |
| H4H18438P2 | H4H18492P2 |
| H4H18417P2 | |
| H4H16650P2 | H4H16679P2 |
| H4H16679P2 | H4H16650P2 |
| H4H18445P2 | H4H18482P2 |
| H4H18487P2 | |
| H4H18446P2 | |
| H4H18446P2 | H4H18482P2 |
| H4H18487P2 | |
| H4H18445P2 | |
| H4H18482P2 | H4H18445P2 |
| H4H18487P2 | |
| H4H18487P2 | H4H18445P2 |
| H4H18482P2 | |
| H4H18449P2 | 없음 |
| 비교 항체 | 없음 |
| mAb-1 | mAb-1과 경쟁하는 mAb-2 |
| H4H17319P2 | H4H17321P2 |
| H4H16650P2 | |
| H4H16679P2 | |
| H4H17321P2 | H4H17319P2 |
| H4H16650P2 | |
| H4H16679P2 | |
| H4H16650P2 | H4H17319P2 |
| H4H17321P2 | |
| H4H16679P2 | |
| H4H16679P2 | H4H17319P2 |
| H4H17321P2 | |
| H4H16650P2 |
실시예 10: 렙틴 결핍증의 유도성 마우스 모델에서 LEPR 작용 물질 항체 H4H16650P2, H4H16679P2, H4H17319P2 및 H4H17321P2의 생체내 효능.
식품 섭취, 체중 및 지방 과다증에 미치는 발명의 4개의 특이적 작용 물질 항-LEPR 항체의 효과를, 쥐과의 LEPR 엑토도메인 서열 대신 인간 LEPR 엑토도메인 서열로 구성된 렙틴 수용체를 발현하는 유전자 엔지니어링된 LEPR Hu/Hu 마우스에서 렙틴 결핍증의 유도성 모델에서 측정하였다. 렙틴 결핍증의 모델을 hFc-태그가 달린 마우스 LEPR 엑토도메인 (본원에서 mLEPR.hFc 또는 "렙틴 트랩"으로서 언급함; SEQ ID NO: 120)을 암호화하는 플라스미드의 수력학적 DNA 전달 (HDD)에 의해 유도하였다. 렙틴 트랩은 발현되었을 때 분비되고 순환하는 렙틴에 결합한다. 렙틴 트랩을 암호화하는 DNA 구성물의 50 μg의 HDD 후에, 마우스들은 증가된 식품 소비 및 증가된 지방 과다증 및 체중을 나타냈다.
기준선 매일 식품 섭취를 렙틴 트랩의 투여 전 7일과 4일 사이에 측정하였다 (-7 및 -4일). 0일에, 35마리의 13- 내지 17-주령의 암컷 LEPR Hu/Hu 마우스를 렙틴 트랩으로 성공적으로 HDD를 수행하였다. HDD 후 6일 및 13일에, 눈 뒤쪽의 출혈을 수집하고 지방 과다를 포함한 체성분을 CT에 의해 정량하였다. HDD 후 7일에, 마우스들을 0일로부터의 % 체중 변화를 기준으로 7마리씩 5개 그룹으로 무작위로 나누었다. 각 그룹은 단일 용량의 3 mg/kg의 아이소타입 대조표준 항체, 3 mg/kg의 H4H16650P2, 3 mg/kg의 H4H16679P2, 3 mg/kg의 H4H17319P2 또는 3 mg/kg의 H4H17321을 피하 주사를 통해 받았다. 아이소타입 대조표준 항체는 어떠한 공지의 마우스 단백질과도 결합하지 않았다. 식품 섭취 및 체중을 각 동물에 대해 연구 과정 동안 측정하였다. 도 3은 각 치료 그룹에 대한 평균 매일 식품 섭취를 요약한 것이다. 도 3에서, 점선은 HDD 주사 전의 평균 기준선 식품 섭취를 나타낸다. 0일로부터의 체중의 % 변화를 각 시점에서 각 동물에 대해 계산하였다. 도 4는 각 항체 치료 그룹의 각 동물에 대한 체중의 평균 % 체중 변화를 요약한 것이다. 도 5는 항체 치료 전 1일 및 치료 후 6일에 CT에 의해 정량된 각 항체 치료 그룹의 동물들에 대한 평균 지방 질량을 요약한 것이다. 모든 결과를 평균 ± SEM으로서 표시한다.
도 3 및 4에서 알 수 있는 것과 같이, 렙틴 트렙으로의 HDD 후에, 식품 섭취 및 체중의 % 변화의 유사한 증가가 항체 치료 전 마우스의 그룹들 중에서 관찰되었다. 도 3에서 알 수 있는 것과 같이, 3 mg/kg의 항체 H4H16650P2 또는 H4H16679P2로 처리된 마우스들은 아이소타입 대조표준 항체로 주사한 마우스들에 비교하여 항체 치료 후 1일 (HDD 후 8일)에서 시작하여 후속 측정 시점에 식품 섭취에서 상당한 감소를 나타냈다. 3 mg/kg의 항체 H4H17319P2 또는 H4H17321P2로 처리된 마우스들은 아이소타입 대조표준 항체로 주사한 마우스들에 비교하여 항체 치료 후 2일에 (HDD 후 9일) 및 측정된 다른 후속 시점에 식품 섭취에서 상당한 감소를 나타냈다. 도 4에서 알 수 있는 것과 같이, 3 mg/kg의 항체 H4H16650P2로 처리된 마우스들은 아이소타입 대조표준 항체로 주사한 마우스들에 비교하여 항체 치료 후 1일에 (HDD 후 8일) 및 후속된 다른 측정 시점에 % 체중 변화에서 상당한 감소를 나타냈다. 항체 치료 후 1일, 8일에, 아이소타입 대조표준으로 처리된 마우스들은 0일로부터 체중에 21.16 ± 1.27% 증가를 보였던 반면, H4H16650P2로 처리된 마우스들은 0일로부터 체중에 15.57 ± 0.9% 증가를 나타냈다. 3 mg/kg의 항체 H4H16679P2, H4H17319P2 또는 H4H17321P2로 처리된 마우스들은 항체 치료 후 2일에 (HDD 후 9일) 및 측정된 다른 후속 시점에 아이소타입 대조표준 항체로 주사된 마우스들에 비교하여 % 체중 변화에서 상당한 감소를 나타냈다. 9일에, 0일로부터의 % 체중 변화는 아이소타입 대조표준, H4H16650P2, H4H16679P2, H4H17319P2 또는 H4H17321P2로 처리된 마우스들에 대해 각각 23.18 ± 1.22, 13.17 ± 1.05, 12.95 ± 1.26, 15.98 ± 1.78 및 15.83 ± 2.01이었다. 도 5에서 알 수 있는 것과 같이, 3 mg/kg의 아이소타입 대조표준 항체로 처리된 마우스들은 항체 치료 후 6일에 (HDD 후 13일) 항체 치료 전 1일 (HDD 후 6일)과 비교하여 상당한 지방 질량의 증가를 증명하였다. 3 mg/kg의 항체 H4H16650P2, H4H16679P2, H4H17319P2 또는 H4H17321P2로 처리된 마우스들은 항체 치료 전과 비교하여 항체 치료 후 지방성 질량의 증가를 얻지 못하였다. 치료 후 6일 후에 (HDD 후 13일), 3 mg/kg의 항체 H4H16650P2, H4H16679P2 또는 H4H17319P2로 처리된 마우스들은 3 mg/kg의 아이소타입 대조표준 항체로 처리된 마우스들에 비교하여 지방 빌량의 상당한 감소를 증명하였다.
실시예 11: 수소 중수소 교환에 의한 인간 렙틴 수용체 (hLEPR.mmh)에 대한 H4H16650P2 결합의 에피토프 지도화
H4H16650P2와 상호작용하는 hLEPR.mmh의 아미노산 잔기 (SEQ ID NO: 114의 아미노산 M1-D839)를 측정하기 위하여 실험을 수행하였다. 이 목적에 대해 질량 분석으로 교환 에피토프 지도화를 수행하였다. H/D 교환 방법에 대한 일반적인 설명은 예컨대 Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259; 및 Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73:256A-265A에서 제시된다.
실험 과정. HDX-MS 실험을 중수소 표지화를 위한 Leaptec HDX PAL 시스템, 샘플 소화 및 로딩을 위한 Waters Acquity M-Class (보조 용매 매니저), 분석 칼럼 구배를 위한 Waters Acquity M-Class (μ바이나리 용매 매니저), 및 펩신 펩타이드 질량 측정을 위한 Synapt G2-Si 질량 분석기로 구성된 통합된 Waters HDX/MS 플랫폼에서 수행하였다.
표지화 용액을 10 mM PBS 완충액 중에 D20에 pD 7.0 (pH 6.6과 동등함)에서 준비하였다. 중수소 표지화를 위해, 2:1 몰비로 항체와 사전혼합된 3.8 μL의 hLEPR.mmh (8 pmol/μL) 또는 hLEPR.mmh를 56.2 μL의 D2O 표지화 용액과 함께 다양한 시점 (예컨대 중수소화되지 않은 대조표준 = 0초, 1분 및 20분 동안 표지화됨) 동안 인큐베이션하였다. 중수소화를 50 μL의 샘플을 50 μL의 사전-냉각된 퀀치 완충액 (100 mM 포스페이트 완충액, pH 2.5 중의 0.2 M TCEP, 6 M 구아니딘 클로라이드)에 옮기고고 혼합된 샘플을 1.0℃에서 2분 동안 인큐베이션함으로써 퀀칭하였다. 그런 다음 퀀칭된 샘플을 온라인 펩신/프로테아제 XIII 소화를 위해 Waters HDX 매니저 안으로 주입하였다. 소화된 펩타이드를 ACQUITY UPLC BEH C18 1.7-μm, 2.1 Х 5 mm VanGuard 예비 칼럼 위에 0℃에서 두고, 분석 칼럼 ACQUITY UPLC BEH C18 1.7-μm, 1.0 Х 50 mm로 용출하여 거기에서 5% 내지 40% B의 9분 구배 분리를 하였다 (이동상 A: 물 중의 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산). 질량 분석기를 37 V의 콘 전압, 0.5초의 스캔 시간 및 50 내지 1700 Th의 질량/전하 범위로 설정하였다.
인간 LEPR로부터의 펩타이드의 확인을 위해, 중수소화되지 않은 샘플로부터의 LC-MSE 데이터를 처리하고 인간 LEPR, 펩신 및 그것들의 무작위 서열들을 포함한 데이터베이스에 대해 Waters ProteinLynx Global Server (PLGS) 소프트웨어를 통해 검색하였다. 확인된 펩타이드 데이터를 DynamX 소프트웨어에서 불러오고 두 범주에 의해 여과하였다: 1) 아미노산당 최소 생성물: 0.2 및 2) 복제 파일 한계값: 3. 그런 다음 DynamX 소프트웨어를 각 펩타이드의 중수소 흡수를 보유 시간 및 고질량 정확도 (<10 ppm)를 기준으로 다수의 시간점에서, 각 시간에 3회 한 세트로 자동으로 측정하였다.
결과. MSE 데이터 획득과 결합된 온라인 펩신/프로테아제 XIII 칼럼을 사용하여, 인간 LEPR로부터 총 201개의 펩타이드를 항체의 부재 또는 존재하에 반복적으로 확인하였고, 그것은 70%의 커버리지(coverage)를 나타낸다. 5개의 펩티드가 표 16에서 알 수 있는 것과 같이, H4H16650P2에 결합되었을 때 상당히 감소된 중수소 흡수 (중심 델타 값 > 0.4 달톤, 이때의 p-값 < 0.05)를 나타냈다. 기록된 펩타이드 질량은 3개의 복제물로부터 중심 MH+ 질량의 평균값에 상응한다. 아미노산 162 내지 169 (인간 LEPR; SEQ ID NO: 113의 아미노산 LYVLPEVL) 및 아미노산 170 내지 181 (인간 LEPR; SEQ ID NO: 113의 아미노산 EDSPLVPQKGSF)에 상응하는 이 펩타이들은 H4H16650P2에 결합되었을 때 더 느린 중수소화 속도를 나타냈다. 이 확인된 잔기들은 또한 Uniprot 엔트리 P48357 (SEQ ID NO. 113; 인간 렙틴 수용체)에 의해 규정된 것과 같이 인간 LEPR의 잔기 산 162 내지 169 및 170 내지 181에 상응한다.
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잔기 |
1분 변성 | 20분 변성 | ||||
| hLEPR.mmh |
hLEPR.mmh
+ H4H16650P2 |
△ | hLEPR.mmh |
hLEPR.mmh
+ H4H16650P2 |
△ | |
| 162-169 | 0.03 | 0.02 | -1.04 | 0.02 | 0.02 | -1.03 |
| 163-169 | 0.03 | 0.02 | -1.03 | 0.02 | 0.02 | -1.08 |
| 170-181 | 0.05 | 1309.120.03 | -0.89 | 1309.770.02 | 1309.380.02 | -0.39 |
실시예 12: 인간화된 LEPR 마우스에서 LEPR 강화 물질 항체의 생체내 효능 테스트
발명의 3개의 특이적 강화 물질 항-LEPR 항체, H4H18482P2, H4H18487P2 및 H4H18492P2가 체중 및 지방 과다에 미치는 효과를 쥐과의 LEPR 엑토도메인 서열 대신 인간 LEPR 엑토도메인 서열 (mLEPR.hFc, SEQ ID NO: 120)로 구성된 렙틴 수용체를 발현하는, 단일-하우징된 유전자 엔지니어링된 LEPR Hu/Hu 마우스에서 측정하였다.
-19일에 지방과다를 포함하는 체조성을 CT에 의해 정량하였다. 0일에, 48마리의 14 내지 16-주령의 암컷 LEPR Hu/Hu 마우스를, 체중을 기준으로 12마리씩의 4개 그룹으로 무작위로 나누었다. 0일 및 11일에, 각 그룹으로부터의 마우스는 단일 용량의 30 mg/kg의 아이소타입 대조표준 항체, 30 mg/kg의 H4H18482P2, 30 mg/kg의 H4H18487P2 또는 30 mg/kg의 H4H18492P2를 받았다. 아이소타입 대조표준 항체는 어떠한 공지된 마우스 단백질과도 결합하지 않는다. 체중을 각 동물에 대한 연구 기간 동안 측정하였다. 0일로부터의 체중의 % 변화를 각 동물에 대해 각 시점에 계산하였다. 도 6은 각 치료 그룹의 동물들에 대한 체중의 평균 % 변화를 요약한 것이다. 도 6은 항체 치료 전 19일 전과 치료 후 11일 후에 CT에 의해 정량한 각 항체 치료 그룹의 동물들에 대한 평균 지방 질량을 요약한 것이다. 모든 결과를 평균 ± SEM으로서 표시한다.
도 6에서 알 수 있는 것과 같이, 체중의 % 변화의 감소를 아이소타입 대조표준 항체가 아닌, LEPR 강화 물질 항체로 투약한 후에 관찰하였다. 도 6에서 알 수 있는 것과 같이, 30 mg/kg의 H4H18482P2로 처리된 마우스들은 아이소타입 대조표준 항체로 주사한 마우스들에 비교하여 치료 후 2일 (2일)에 시작되는, 그리고 다른 시점에 % 체중 변화의 상당한 감소를 나타냈다. 30 mg/kg의 H4H18487P2로 처리된 마우스들은 아이소타입 대조표준 항체로 주사한 마우스들에 비교하여 2일에 시작되는 및 다른 시점에 % 체중 변화의 상당한 감소를 나타냈다. 30 mg/kg의 H4H18492P2로 처리된 마우스들은 아이소타입 대조표준 항체로 주사한 마우스들에 비교하여 다른 시점이 아닌 4, 5 및 17일에 % 체중 변화의 상당한 감소를 나타냈다. 30 mg/kg의 H4H18482P2로 처리된 마우스들은 H4H18492P2로 주사한 마우스들에 비교하여, 7, 14 및 17일이 아닌 6일에 시작되는 및 후속되는 날에 % 체중 변화의 상당한 감소를 나타냈다. 30 mg/kg의 H4H18487P2로 처리된 마우스들은 H4H18492P2로 주사한 마우스들에 비교하여, 4 및 5일이 아닌 3일에 시작되는 및 다른 시점에 % 체중 변화의 상당한 감소를 나타냈다.
도 7A에서 알 수 있는 것과 같이, 치료 전 (-19일) 그룹들 간의 지방 질량에는 차이가 없었다. 도 7B에서 알 수 있는 것과 같이, 30 mg/kg의, H4H18492가 아닌, 항체 H4H18482 및 H4H18487로 치료된 마우스들이 아이소타입 대조표준 항체와 비교하여 치료 후 17일 후에 (12일) 지방 질량의 통계학적으로 상당한 감소를 나타냈다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 구체예들에 의해 한정되지 않을 것이다. 실제로, 본원에 기술된 것들에 더불어 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 수반되는 도면으로부터 기술분야에 숙련된 사람들에게 드러날 것이다. 그런 변형들은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
실시예 13: 원숭이 LEPR 신호전달에 미치는 발명의 항-LEPR 항체의 효과
원숭이 렙틴 수용체의 전사적 활성화를 평가하기 위하여, 안정한 세포주를 개발하였다. 인간 LEPR의 경막 및 시토졸성 도메인 (hLEPR; 승인 번호 NP_002294.2의 아미노산 840 내지 1165)과 융합된 마카카 원숭이의 세포외재성 도메인 (MfLEPR; 승인 번호 XP_005543194.1의 아미노산 22 내지 837, 827의 트레오닌이 알라닌으로 바뀜)을, 루시페라제 리포터 (STAT3-Luc; SABiosciences, # CLS-6028L)와 함께 안정하게 발현하는 IMR-32 세포 (인간 신경모세포종 ATCC)를 생성하였다. 그 결과 생성된 세포주를 이하에서 로서 언급하고, 분리한 후, 10% FBS, NEAA, 1ug/mL의 퓨로마이신, 100ug/mL의 하이그로마이신 B 및 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민이 보충된 MEM-Earl 배지에서 유지하였다.
렙틴의 부재시에 원숭이 LEPR 신호 전달에 미치는 발명의 항-LEPR 항체의 효과를 측정하기 위하여 생물분석을 수행하였다. 생물분석을 위하여, IMR-32/STAT3-Luc/MfLEPR 세포를 96-웰 플레이트에 페니실린/스트렙토마이신을 가진 Optimem 중의 0.1% FBS (분석 완충액) 중에 10,000 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃에서 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 인간 렙틴 (h렙틴), 항-LEPR 항체 또는 아이소타입 대조표준 항체를 50 nM로부터 0.8 pM로 분석 완충액 (플러스 테스트 분자 없이 완충액을 단독으로 함유한 샘플)으로 연속적으로 희석하고 세포에 첨가하였다. 37℃에서 5% CO2에서 5.5시간 후에, 루시페라제 활성을 OneGloTM 시약 (Promega, # E6031) 및 VictorTM X 다중표지 플레이트 판독기 (Perkin Elmer)로 측정하였다. 그 결과를 PrismTM6 소프트웨어 (GraphPad)로 비선형 회귀 (4-매개변수 실행계획)를 사용하여 분석하여 EC50 값을 얻었다. 항체의 활성화의 백분율을 h렙틴에 의해 이루어진 RLU의 최대 범위의 그것에 비하여 항체에 의해 이루어진 RLU의 최대 범위로서 계산하였다.
표 17에서 알 수 있는 것과 같이, h렙틴의 부재시에, 테스트된 모든 항-LEPR 항체는 IMR-32/STAT3-Luc/mfLEPR 세포에서 원숭이 LEPR 신호 전달의 활성화를 나타냈고, 이때 EC50 값 범위는 266 pM 내지 368 pM이었고 최대 활성화 범위는 76% 내지 82%였으며 여기서 100% 활성화는 h렙틴으로 얻었다. h렙틴은 333 pM의 EC50 값으로 활성화되었다. 아이소타입 대조표준 항체는 IMR-32/STAT3-Luc/mfLEPR 세포의 어떠한 측정 가능한 자극도 증명하지 못하였다.
| 렙틴 또는 항체 | EC 50 (M) | % 활성화 |
| 인간 렙틴 | 3.33E-11 | 100 |
| H4H16650P2 | 2.66E-10 | 82 |
| H4H16679P2 | 2.49E-10 | 80 |
| H4H17319P2 | 3.65E-10 | 76 |
| H4H17321P2 | 3.68E-10 | 78 |
| 아이소타입 대조표준 항체 | 활성화 없음 | 활성화 없음 |
실시예 14: Luminex MFI 신호를 사용하는 인간 LEPR의 전체-길이 세포외재성 도메인에 대한 에피토프 결합
그 위에서 발명의 항-LEPR 항체가 결합하는 인간 LEPR의 에피토프를 측정하기 위하여, Luminex FLEXMAP (FM3DD, LuminexCorp) 유동 세포분석 기반 분석을 활용하여 재조합 인간 LEPR 단백질 도메인과 항-LEPR 항체의 상호작용을 특성화하였다. 분석을 위해, 대략 3백만개의 카르복실화된 MicroplexR 미소구 (Luminex, Cat# LC1000A)를 세척하고, 와류혼합하고(vortexed) 0.1 M NaPO4, pH 6.2 (활성화 완충액)에서 음파처리한 후 원심분리하여 상층액을 제거하였다. 미소구를 120 μL의 활성화 완충액에 재현탁하고 카르복실레이트기 (-COOH)를, 25℃에서 15 μL의 50 mg/mL의 N-하이드록시석신이미드 (NHS, Thermo Scientific, Cat# 24500)를 첨가한 후 15 μL의 50 mg/mL의 1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카르보다이이미드 (EDC, ThermoScientific, Cat# 22980)를 첨가함으로써 활성화하였다. 10분 후에, 반응의 pH를 600 μL의 50 mM MES, pH 5 (커플링 완충액)를 첨가하여 5.0으로 감소시키고, 미소구를 와류혼합한 다음, 원심분리하여 상층액을 제거하였다. 활성화된 비드를 즉시 커플링 완충액에서 마우스 IgG 또는 인간 IgG 중 어느 하나를 가진 500 μL의 20 μg/mL 단클론성 항-myc 항체와 혼합하고, 2시간 동안 25℃에서 인큐베이션하였다. 커플링 반응을 50 μL의 1M Tris-HCl, pH 8.0을 첨가함으로써 퀀칭하고, 미소구를 신속하게 와류혼합한 후, 원심분리하고, 1 mL의 DPBS로 4회 세척하여 커플링되지 않은 단백질 및 다른 반응 성분들을 제거하였다.
C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 LPR 세포외재성 도메인 (인간 LEPR-MMH, SEQ ID NO: 113), C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 LEPR CRH1 (D1) (인간 LEPR CRH1 (D1)-MMH, myc-myc 헥사히스티딘 태그를 가진 SEQ ID NO: 113의 아미노산 1 내지 208, 아미노산 209 내지 236), C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 LEPR CRH1 (D1,D2) (인간 LEPR CRH1 (D1,D2)-MMH, myc-myc 헥사히스티딘 태그를 가진 SEQ ID NO: 113의 아미노산 1 내지 318, 아미노산 319 내지 346), C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 LEPR CRH1-Ig (D1,D2,D3) 도메인 (인간 LEPR CRH1 (D1,D2,D3)-MMH, myc-myc 헥사히스티딘 태그를 가진 SEQ ID NO: 113의 아미노산 1 내지 278, 아미노산 279 내지 306), C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 LEPR CRH1-Ig (D2,D3) 도메인 (인간 LEPR CRH1-Ig (D2,D3)-MMH, myc-myc 헥사히스티딘 태그를 가진 SEQ ID NO: 113의 아미노산 1 내지 198, 아미노산 199 내지 226), C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 LEPR Ig (D3) 도메인 (인간 LEPR Ig (D3)-MMH, myc-myc 헥사히스티딘 태그를 가진 SEQ ID NO: 113의 아미노산 1 내지 88, 아미노산 89 내지 116), C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 LEPR CRH2 도메인 (인간 LEPR CRH2-MMH, myc-myc 헥사히스티딘 태그를 가진 SEQ ID NO: 113의 아미노산 1 내지 207, 아미노산 208 내지 235), C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 LEPR FNIII 도메인 (인간 LEPR FNIII-MMH, myc-myc 헥사히스티딘 태그를 가진 SEQ ID NO: 113의 아미노산 1 내지 204, 아미노산 205 내지 232) 및 C-말단 myc-myc 헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 인간 LEPR Ig-CRH2-FNIII 도메인 (인간 LEPR Ig-CRH2-FNIII-MMH, myc-myc 헥사히스티딘 태그를 가진 SEQ ID NO: 113의 아미노산 1 내지 510, 아미노산 511 내지 538)을 포함하여, 일시적으로 발현된 LEPR 단백질들을 혈청이 없는 CHO-S-SFM II 배지 (Thermo Fisher, Cat # 31033020)에 현탁시킨 후, 원심분리에 의해 정화하였다. 상기 기술한 것과 같이 제조한, 고정된 항-myc 단클론성 항체를 가진 미소구의 부분표본을 개별적으로 1 mL의 이 단백질들 상층액의 각각에 첨가하였다. 미소구를 부드럽게 혼합하고, 2시간 동안 25℃에서 인큐베이션한 후, 1 mL의 DBPS로 2회 세척 한 다음, 원심분리하여 상층액을 제거하고 마지막으로 1 mL의 DPBS 완충액에 재현탁하였다. 48 μL의 항-myc IgG 커플링된 미소구를, 전체 길이 인간 LEPR 및 각각의 인간 LEPR 도메인 단백질을 가진 개별적인 반응으로부터 제거하고 3.6 mL의 PBS + 20mg/mL BSA+0.05% 소디움 아지드 (차단 완충액)와 함께 혼합하였다.
이 혼합된 푸울(pool)로부터, 75 μL의 미소구를 96 웰 필터 플레이트 (Millipore, Cat. No: MSBVN1250)의 웰당 플레이팅하고 25 μL의 개별적인 항-인간 LEPR 단클론성 항체 (0.5 또는 5 μg/mL)와 혼합한 후, 2시간 동안 25℃에서 인큐베이션한 후 0.05% Tween 20이 첨가된 200 μL의 DPBS (세척 완충액)로 2회 세척하였다. 개별적인 미소구에 결합된 항-LEPR 항체 수준의 양을 검출 및 정량하기 위하여,차단 완충액 중의 100 μL의 2.5 μg/mL R-피코에리트린 콘쥬게이트된 염소 F(ab')2 항-인간 카파 (Southern Biotech, Cat# 2063-09) 또는 차단 완충액 중의 100 μL의 1.25 μg/mL R-피코에리트린 AffiniPure F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG, F(ab')2 단편 특이적 (Jackson Immunoresearch, Cat. No: 115-116-072) 중 어느 하나를 첨가하고 30분 동안 25℃에서 인큐베이션하였다. 30분 후에, 샘플을 200 μL의 세척 완충액으로 2회 세척하고 150 μL의 세척 완충액에 재현탁하였다. 미소구의 중간 형광 세기 (MFI)를 Luminex 분석기에서 측정하였다.
| 항체 | CRH1 (D1) | CRH1 (D1,D2) | CRH1-Ig (D1,D2,D3) | CRH1-Ig (D2,D3) | Ig (D3) | CRH2 | FNIII | Ig-CRH2-FNIII | 전체 길이 세포외재성 도메인 | 가능한 결합 부위 |
| H4H18445P2 | 12 | 30 | 22 | 40 | 19 | 17 | 230 | 14544 | 6573 | FNIII |
| H4H18446P2 | 17 | 682 | 205 | 645 | 25 | 65 | 32 | 16852 | 10536 | Ig-CRH2-FNIII |
| H4H18482P2 | 13 | 40 | 21 | 52 | 27 | 23 | 167 | 15316 | 7311 | Ig-CRH2-FNIII |
| H4H18487P2 | 12 | 51 | 29 | 62 | 22 | 27 | 174 | 16320 | 7329 | Ig-CRH2-FNIII |
| H4H18417P2 | 10 | 16048 | 3334 | 5502 | 17 | 39 | 14 | 37 | 4887 | CRH1 D2 |
| H4H18438P2 | 13 | 18931 | 6572 | 8884 | 30 | 165 | 25 | 468 | 6251 | CRH1 D2 |
| H4H18492P2 | 11 | 19371 | 6354 | 8685 | 19 | 18 | 16 | 186 | 6382 | CRH1 D2 |
| H4H18449P2 | 20 | 2934 | 2056 | 42 | 24 | 15 | 13 | 43 | 7976 | CRH1(D1-2) |
| H4H16650P2 | 8 | 4722 | 2562 | 74 | 10 | 16 | 6 | 110 | 7603 | CRH1(D1-2) |
| H4H16679P2 | 12 | 4388 | 2797 | 34 | 14 | 33 | 10 | 42 | 7507 | CRH1(D1-2) |
| H4H17319P2 | 8 | 1246 | 938 | 14 | 8 | 91 | 20 | 8 | 3305 | CRH1(D1-2) |
| H4H17321P2 | 9 | 2649 | 1752 | 15 | 7 | 116 | 40 | 14 | 4696 | CRH1(D1-2) |
| 비교 mAb | -14 | 19 | -57 | 27 | 10 | 9404 | 73 | 7112 | 3908 | CRH2 |
Luminex 기반 분석의 결과를 표 18에서 표로 나타낸다. Luminex MFI 신호 세기는 발명의 12개의 항-LEPR 항체가 완전한 인간 LEPR 세포외재성 도메인에 결합하였음을 가리킨다. 항-LEPR 항체 H4H18417P2, H4H18438P2 및 H4H18492P2는 인간 LEPR의 CRH1 D2 도메인 내에서 에피토프들에 결합하였다. 항-LEPR 항체 H4H18449P2, H4H16650P 및 H4H16679P는 인간 LEPR의 CRH1(D1-2) 도메인 내에서 에피토프들에 결합하였다. 항-LEPR 항체 H4H18445P2는 인간 LEPR의 FNIII 도메인 내에서 에피토프들에 결합하였다. 항-LEPR 항체 H4H18446P2, H4H18482P2 및 H4H18487P2는 인간 LEPR의 Ig-CRH2-FNIII 도메인 내에서 에피토프들에 결합하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> Antigen-Binding Proteins that Activate
the Leptin Receptor
<130> 10178WO01
<150> 62/240,021
<151> 2015-10-12
<150> 62/359,757
<151> 2016-07-08
<150> 62/375,495
<151> 2016-08-16
<150> 62/393,143
<151> 2016-09-12
<160> 120
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 1
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaagtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cgtctggatt caccttcagt tccgatgcca tgtactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggaatg ggtggcagtt atttattatg atggaaatta tcaatactat 180
gaagactccg ttaagggtcg attcaccatc tccagagaca attcccagaa cacgctggat 240
ctgcaaatga acagcctgag agtcgacgac acggctgtat atttctgtgc gcgtctcaac 300
tgggattact ggtatctcga tctctggggc cgtggcaccc tggtcactgt ctcctca 357
<210> 2
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp
20 25 30
Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Tyr Tyr Asp Gly Asn Tyr Gln Tyr Tyr Glu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Asn Trp Asp Tyr Trp Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 3
ggattcacct tcagttccga tgcc 24
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 4
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp Ala
1 5
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 5
atttattatg atggaaatta tcaa 24
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 6
Ile Tyr Tyr Asp Gly Asn Tyr Gln
1 5
<210> 7
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 7
gcgcgtctca actgggatta ctggtatctc gatctc 36
<210> 8
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 8
Ala Arg Leu Asn Trp Asp Tyr Trp Tyr Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 9
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 9
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 10
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 11
cagagcatta gcagctat 18
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 12
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 13
gctgcatcc 9
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 14
Ala Ala Ser
1
<210> 15
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 15
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 16
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 17
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 17
caggtgcagc tggtggagtc cgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cgtctggatt caccttcagt agttatgcca tgtactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtgtcagtt atatactatg atggaagtta taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatgg acagcctgag agccgaggac acggctgtct attactgtgc gagttataac 300
tggaactact ggtacttcga tttctggggc cgtggcaccc tggtcactgt ctcctca 357
<210> 18
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Tyr Asn Trp Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 19
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 19
ggattcacct tcagtagtta tgcc 24
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 20
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 21
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 21
atatactatg atggaagtta taaa 24
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 22
Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys
1 5
<210> 23
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 23
gcgagttata actggaacta ctggtacttc gatttc 36
<210> 24
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 24
Ala Ser Tyr Asn Trp Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 25
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 25
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaagc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt acatatgcca tgtactgggt ccgccagact 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggctgtt ttatactctg atggaagtaa taaatactat 180
atagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca cttccacgaa cactctgtat 240
ctgcaaatga gcagcctgcg agccgacgac tcggctctat attactgtgc gcgtctcaac 300
tgggattact ggtacttcga tctctggggc cgtggcaccc tggtcactgt ctcctca 357
<210> 26
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 26
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ile Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Asp Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Asn Trp Asp Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 27
ggattcacct tcagtacata tgcc 24
<210> 28
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 28
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala
1 5
<210> 29
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 29
ttatactctg atggaagtaa taaa 24
<210> 30
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 30
Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 31
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 31
gcgcgtctca actgggatta ctggtacttc gatctc 36
<210> 32
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 32
Ala Arg Leu Asn Trp Asp Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 33
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 33
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgaag cgtctggatt cagcagcagt gacaatgcca tgtactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtgtcagtt atatatcatg atggaagtta taaatactat 180
gaagactccg tgaagggccg attcaccatc gccagagaca attccaagaa cacgctttat 240
ttgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtat attactgtgc gaggtataac 300
tggaaccact ggtacttcga tgtctggggc cgtggcaccc tggtcactgt ctcctca 357
<210> 34
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Ser Ser Ser Asp Asn
20 25 30
Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr His Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Glu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Asn Trp Asn His Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 35
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 35
ggattcagca gcagtgacaa tgcc 24
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 36
Gly Phe Ser Ser Ser Asp Asn Ala
1 5
<210> 37
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 37
atatatcatg atggaagtta taaa 24
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 38
Ile Tyr His Asp Gly Ser Tyr Lys
1 5
<210> 39
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 39
gcgaggtata actggaacca ctggtacttc gatgtc 36
<210> 40
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 40
Ala Arg Tyr Asn Trp Asn His Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 41
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 41
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtgtcagtt atatcatatg acgaaagtaa taagtactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatt tctagagaca attccaagaa cgcgctgtat 240
ttacaaatga acagcctgag aaatgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300
ccttttggat tggttaccgg atggttcgac ccctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 42
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 42
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ala Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asn Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 43
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 43
ggattcacct tcagtaccta tggc 24
<210> 44
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 44
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 45
atatcatatg acgaaagtaa taag 24
<210> 46
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 46
Ile Ser Tyr Asp Glu Ser Asn Lys
1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 47
gcgagagatc ggccttttgg attggttacc ggatggttcg acccc 45
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 48
Ala Arg Asp Arg Pro Phe Gly Leu Val Thr Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 49
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 49
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt cagtttcaat acctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtgacaatt atatggtatg atggaagtat taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attattgtgc gagaggtgga 300
tatagtggct acctctactt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 50
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Gly Tyr Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 51
ggattcagtt tcaataccta tggc 24
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 52
Gly Phe Ser Phe Asn Thr Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 53
atatggtatg atggaagtat taaa 24
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 54
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Ile Lys
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 55
gcgagaggtg gatatagtgg ctacctctac tttgactac 39
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 56
Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Gly Tyr Leu Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 57
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agcggtggtg actactggag ctggatccgc 120
cagctcccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcgcctac 180
tataatccgt ccctcaagag tcgaggtacc atatcaatag acacgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgacctctgt gactgccgcg gacacggccg tatatttctg tgtgaaatta 300
cgatttttgg agtggttctt ggggggctgg ttcggcccct ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 58
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 58
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Asp Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Leu Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Gly Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe
85 90 95
Cys Val Lys Leu Arg Phe Leu Glu Trp Phe Leu Gly Gly Trp Phe Gly
100 105 110
Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 59
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 59
ggtggctcca tcagcagcgg tggtgactac 30
<210> 60
<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 60
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 61
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 61
atctattaca gtgggagcgc c 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 62
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala
1 5
<210> 63
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 63
gtgaaattac gatttttgga gtggttcttg gggggctggt tcggcccc 48
<210> 64
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 64
Val Lys Leu Arg Phe Leu Glu Trp Phe Leu Gly Gly Trp Phe Gly Pro
1 5 10 15
<210> 65
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 65
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc aactatggca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gcctggaatg ggtctcagct attactggtg gtggtggtag cacatactac 180
tcaaactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgtat 240
ctgcgaatga acagtgtgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaatataag 300
tggaacttcg tggacgactg gggccaggga accacggtca ccgtctcctc a 351
<210> 66
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ser Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Arg Met Asn Ser Val Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Lys Trp Asn Phe Val Asp Asp Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 67
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 67
ggattcacct ttagcaacta tggc 24
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 68
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 69
attactggtg gtggtggtag caca 24
<210> 70
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 70
Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 71
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 71
gcgaaatata agtggaactt cgtggacgac 30
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 72
Ala Lys Tyr Lys Trp Asn Phe Val Asp Asp
1 5 10
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<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 73
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgttg cctctggatt caccttcaat aaatacgaca tgcactgggt ccgccaaact 120
actggaaaag gtctagagtg ggtctcaggt attgatactg atggtgacac atactatcca 180
ggctccgtga agggccgatt caccatctcc agagaaaatg ccgagaactc cctgtatctt 240
caaatgaacg gcctgagagt cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag atggccttgg 300
agtggtttct atggtgcttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca 360
<210> 74
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 74
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Thr Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asp Thr Asp Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Glu Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Gly Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Trp Pro Trp Ser Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 75
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 75
ggattcacct tcaataaata cgac 24
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 76
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Asp
1 5
<210> 77
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 77
attgatactg atggtgacac a 21
<210> 78
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 78
Ile Asp Thr Asp Gly Asp Thr
1 5
<210> 79
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 79
gcaagatggc cttggagtgg tttctatggt gcttttgata tc 42
<210> 80
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 80
Ala Arg Trp Pro Trp Ser Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 81
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 81
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtaatt actactggaa ctggatccgc 120
caacagccag gagagggcct ggagtggatt gcttacatct atcacaatgg ggtcaccaac 180
ttcaatccgt ccctcaagag tcgacttact atatcagtag acacgtctaa gactcagttc 240
tccctgaagt tgaggtctgt gactgccgcg gacacggccg tttattactg tgcgagatca 300
ggcagctggt tcgagaactg gtacttcgat ctctggggcc gtggcaccct ggtcactgtc 360
tcctca 366
<210> 82
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 82
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Gln Pro Gly Glu Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Ala Tyr Ile Tyr His Asn Gly Val Thr Asn Phe Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Thr Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Gly Ser Trp Phe Glu Asn Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 83
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 83
ggtggctcca tcagcagtgg taattactac 30
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 84
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Asn Tyr Tyr
1 5 10
<210> 85
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 85
atctatcaca atggggtcac c 21
<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 86
Ile Tyr His Asn Gly Val Thr
1 5
<210> 87
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 87
gcgagatcag gcagctggtt cgagaactgg tacttcgatc tc 42
<210> 88
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 88
Ala Arg Ser Gly Ser Trp Phe Glu Asn Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 89
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 89
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 90
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 90
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 91
cagagtgtta gcagcagcta c 21
<210> 92
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 92
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 93
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 93
ggtgcatcc 9
<210> 94
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 94
Gly Ala Ser
1
<210> 95
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 95
cagcagtatg gtagctcacc ttggacg 27
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 96
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 97
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 97
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt aattcctact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggatat gtctattccc gtgggaacac caagtacaac 180
ccctccctca cgagtcgagt caccatgtca tttgacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgaggt ctgtgaccgc cgcagacacg gccgtgtatt actgtgcgag aagcagcagc 300
tggtacgagg actggtactt cgatctctgg ggccgtggca ccctggtcac tgtctcctca 360
<210> 98
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 98
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Leu Asn Leu Ala Tyr Pro Ile Ser Pro Trp Lys Phe Lys Leu Phe Cys
1 5 10 15
Gly Pro Pro Asn Thr Thr Asp Asp Ser Phe Leu Ser Pro Ala Gly Ala
20 25 30
Pro Asn Asn Ala Ser Ala Leu Lys Gly Ala Ser Glu Ala Ile Val Glu
35 40 45
Ala Lys Phe Asn Ser Ser Gly Ile Tyr Val Pro Glu Leu Ser Lys Thr
50 55 60
Val Phe His Cys Cys Phe Gly Asn Glu Gln Gly Gln Asn Cys Ser Ala
65 70 75 80
Leu Thr Asp Asn Thr Glu Gly Lys Thr Leu Ala Ser Val Val Lys Ala
85 90 95
Ser Val Phe Arg Gln Leu Gly Val Asn Trp Asp Ile Glu Cys Trp Met
100 105 110
Lys Gly Asp Leu Thr Leu Phe Ile Cys His Met Glu Pro Leu Pro Lys
115 120 125
Asn Pro Phe Lys Asn Tyr Asp Ser Lys Val His Leu Leu Tyr Asp Leu
130 135 140
Pro Glu Val Ile Asp Asp Ser Pro Leu Pro Pro Leu Lys Asp Ser Phe
145 150 155 160
Gln Thr Val Gln Cys Asn Cys Ser Leu Arg Gly Cys Glu Cys His Val
165 170 175
Pro Val Pro Arg Ala Lys Leu Asn Tyr Ala Leu Leu Met Tyr Leu Glu
180 185 190
Ile Thr Ser Ala Gly Val Ser Phe Gln Ser Pro Leu Met Ser Leu Gln
195 200 205
Pro Met Leu Val Val Lys Pro Asp Pro Pro Leu Gly Leu His Met Glu
210 215 220
Val Thr Asp Asp Gly Asn Leu Lys Ile Ser Trp Asp Ser Gln Thr Met
225 230 235 240
Ala Pro Phe Pro Leu Gln Tyr Gln Val Lys Tyr Leu Glu Asn Ser Thr
245 250 255
Ile Val Arg Glu Ala Ala Glu Ile Val Ser Ala Thr Ser Leu Leu Val
260 265 270
Asp Ser Val Leu Pro Gly Ser Ser Tyr Glu Val Gln Val Arg Ser Lys
275 280 285
Arg Leu Asp Gly Ser Gly Val Trp Ser Asp Trp Ser Ser Pro Gln Val
290 295 300
Phe Thr Thr Gln Asp Val Val Tyr Phe Pro Pro Lys Ile Leu Thr Ser
305 310 315 320
Val Gly Ser Asn Ala Ser Phe His Cys Ile Tyr Lys Asn Glu Asn Gln
325 330 335
Ile Ile Ser Ser Lys Gln Ile Val Trp Trp Arg Asn Leu Ala Glu Lys
340 345 350
Ile Pro Glu Ile Gln Tyr Ser Ile Val Ser Asp Arg Val Ser Lys Val
355 360 365
Thr Phe Ser Asn Leu Lys Ala Thr Arg Pro Arg Gly Lys Phe Thr Tyr
370 375 380
Asp Ala Val Tyr Cys Cys Asn Glu Gln Ala Cys His His Arg Tyr Ala
385 390 395 400
Glu Leu Tyr Val Ile Asp Val Asn Ile Asn Ile Ser Cys Glu Thr Asp
405 410 415
Gly Tyr Leu Thr Lys Met Thr Cys Arg Trp Ser Pro Ser Thr Ile Gln
420 425 430
Ser Leu Val Gly Ser Thr Val Gln Leu Arg Tyr His Arg Arg Ser Leu
435 440 445
Tyr Cys Pro Asp Ser Pro Ser Ile His Pro Thr Ser Glu Pro Lys Asn
450 455 460
Cys Val Leu Gln Arg Asp Gly Phe Tyr Glu Cys Val Phe Gln Pro Ile
465 470 475 480
Phe Leu Leu Ser Gly Tyr Thr Met Trp Ile Arg Ile Asn His Ser Leu
485 490 495
Gly Ser Leu Asp Ser Pro Pro Thr Cys Val Leu Pro Asp Ser Val Val
500 505 510
Lys Pro Leu Pro Pro Ser Asn Val Lys Ala Glu Ile Thr Val Asn Thr
515 520 525
Gly Leu Leu Lys Val Ser Trp Glu Lys Pro Val Phe Pro Glu Asn Asn
530 535 540
Leu Gln Phe Gln Ile Arg Tyr Gly Leu Ser Gly Lys Glu Ile Gln Trp
545 550 555 560
Lys Thr His Glu Val Phe Asp Ala Lys Ser Lys Ser Ala Ser Leu Leu
565 570 575
Val Ser Asp Leu Cys Ala Val Tyr Val Val Gln Val Arg Cys Arg Arg
580 585 590
Leu Asp Gly Leu Gly Tyr Trp Ser Asn Trp Ser Ser Pro Ala Tyr Thr
595 600 605
Leu Val Met Asp Val Lys Val Pro Met Arg Gly Pro Glu Phe Trp Arg
610 615 620
Lys Met Asp Gly Asp Val Thr Lys Lys Glu Arg Asn Val Thr Leu Leu
625 630 635 640
Trp Lys Pro Leu Thr Lys Asn Asp Ser Leu Cys Ser Val Arg Arg Tyr
645 650 655
Val Val Lys His Arg Thr Ala His Asn Gly Thr Trp Ser Glu Asp Val
660 665 670
Gly Asn Arg Thr Asn Leu Thr Phe Leu Trp Thr Glu Pro Ala His Thr
675 680 685
Val Thr Val Leu Ala Val Asn Ser Leu Gly Ala Ser Leu Val Asn Phe
690 695 700
Asn Leu Thr Phe Ser Trp Pro Met Ser Lys Val Ser Ala Val Glu Ser
705 710 715 720
Leu Ser Ala Tyr Pro Leu Ser Ser Ser Cys Val Ile Leu Ser Trp Thr
725 730 735
Leu Ser Pro Asp Asp Tyr Ser Leu Leu Tyr Leu Val Ile Glu Trp Lys
740 745 750
Ile Leu Asn Glu Asp Asp Gly Met Lys Trp Leu Arg Ile Pro Ser Asn
755 760 765
Val Lys Lys Phe Tyr Ile His Asp Asn Phe Ile Pro Ile Glu Lys Tyr
770 775 780
Gln Phe Ser Leu Tyr Pro Val Phe Met Glu Gly Val Gly Lys Pro Lys
785 790 795 800
Ile Ile Asn Gly Phe Thr Lys Asp Ala Ile Asp Lys Gln Gln Asn Asp
805 810 815
Ala Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
820 825 830
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
835 840 845
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
850 855 860
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
865 870 875 880
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
885 890 895
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
900 905 910
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
915 920 925
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
930 935 940
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
945 950 955 960
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
965 970 975
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
980 985 990
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
995 1000 1005
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
1010 1015 1020
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
1025 1030 1035 1040
Leu Ser Pro Gly Lys
1045
Claims (24)
- 인간 렙틴 수용체 (LEPR)에 결합하고 LEPR 신호전달을 활성화하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 제1 항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 다음:
(i) 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바 약 150 nM 미만의 KD로 25℃에서 모노머 인간 LEPR에 결합하고;
(ii) 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바 약 1분보다 큰 t½로 25℃에서 모노머 인간 LEPR에 결합하며;
(iii) 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바 약 5 nM 미만의 KD로 25℃에서 다이머 인간 LEPR에 결합하고;
(iv) 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정되는 바 약 15분보다 큰 t½로 25℃에서 다이머 인간 LEPR에 결합하며;
(v) 인간 렙틴과의 복합체에서 인간 LEPR에 결합하고;
(vi) LEPR:렙틴 상호작용을 차단하지 않으며;
(vii) 인간 렙틴의 존재 및 부재시에 세포 표면-발현된 LEPR에 결합하고; 및
(viii) 세포-기반 리포터 분석에서 약 90 pM 미만의 EC50으로 LEPR 신호전달을 활성화시키는
특성들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 나타내는 것을 특징으로 하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편. - 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 세포-기반 리포터 분석에서 렙틴의 적어도 50% 효과적으로 LEPR 신호전달을 활성화하는 것을 특징으로 하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 제3 항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 세포-기반 리포터 분석에서 렙틴의 적어도 70% 효과적으로 LEPR 신호전달을 활성화하는 것을 특징으로 하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 인간 렙틴 수용체 (LEPR)에 결합하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 (a) SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 74 또는 SEQ ID NO: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 상보성 결정 영역 (CDR) 및 (b) SEQ ID NO:10 또는 SEQ ID NO:66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 CDR을 포함하는, 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 제5 항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2/10, 18/10, 26/10, 34/10, 42/10, 50/10, 58/66, 74/66 및 82/66으로 구성되는 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 제5 항 또는 제6 항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2/10, 18/10, 26/10, 34/10, 42/10, 50/10, 58/66, 74/66 및 82/66으로 구성되는 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 것을 특징으로 하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 제7 항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 LEPR 신호전달을 활성화하는 것을 특징으로 하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 LEPR에의 결합에 대해 SEQ ID NO: 2/10, 18/10, 26/10, 34/10, 42/10, 50/10, 58/66, 74/66 및 82/66으로 구성되는 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 경쟁하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2/10, 18/10, 26/10, 34/10, 42/10, 50/10, 58/66, 74/66 및 82/66으로 구성되는 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 기준 항체와 LEPR 상의 동일한 에피토프에 결합하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항의 항체 또는 그것의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
- 렙틴 결핍 또는 렙틴 저항성과 관련된 또는 그것에 의해 유발된 질환 또는 상태의 치료 방법으로서, 제11 항의 약학 조성물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제12 항에 있어서, 렙틴 결핍 또는 렙틴 저항성과 관련된 또는 그것에 의해 유발된 질환 또는 상태는 지방이영양증, 비만, 대사 증후군, 식이요법-유도된 음식 갈망, 기능성 시상하부성 무월경, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 인슐린 수용체의 돌연변이로 인한 심각한 인슐린 저항성, 알츠하이머병, 렙틴 결핍, 렙틴 저항성, 레프리코니즘/요정증 및 랍슨-멘델할 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에서 지방이영양증 상태의 치료 방법으로서, 제11 항의 약학 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 지방이영양증 상태는 선천성 전신성 지방이영양증, 후천성 전신성 지방이영양증, 가족성 부분 지방이영양증, 후천성 부분 지방이영양증, 원심 복부 지방이영양증, 환상 지방위축증, 국소적 지방이영양증 및 HIV-관련 지방이영양증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 신호전달-결핍 또는 신호전달-손상된 LEPR 돌연변이와 관련된 또는 그것에 의해 유발된 질환 또는 상태의 치료 방법으로서, 제11 항의 약학 조성물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제15 항에 있어서, 신호전달-결핍 또는 신호전달-손상된 LEPR 돌연변이는 LEPR-A409E 또는 LEPR-P316T인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15 항 또는 제16 항에 있어서, 신호전달-결핍 또는 신호전달-손상된 LEPR 돌연변이와 관련된 또는 그것에 의해 유발된 질환 또는 상태는 조기-발병 비만인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제12 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하며, 여기서 제2 치료제는 재조합 인간 렙틴, PCSK9 억제제, 스타틴, 에제티미베, 인슐린, 인슐린 변종, 인슐린 분비 촉진제, 메트포르민, 설포닐우레아, 소디움 글루코오스 코트랜스포터 2 (SGLT2) 억제제, GLP-1 작용 물질/유사체, 글루카곤 (GCG) 억제제, 글루카곤 수용체 (GCGR) 억제제, 안지오포이에틴-유사 단백질 (ANGPTL) 억제제, 펜테르민, 오를리스타트, 토피라메이트, 부프로피온, 토피라메이트/펜테르민, 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 프람린티드/메트렐레핀, 로르카세린, 세틸리스타트, 테소펜신 및 벨네페리트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 인간 렙틴 수용체 (LEPR)에 결합하고 항원에 대해 LEPR을 민감하게 하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 제19 항에 있어서, 항체 또는 그것의 항원-결합 단편은 (a) SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 74 또는 SEQ ID NO: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 상보성 결정 영역 (CDR) 및 (b) SEQ ID NO:10 또는 SEQ ID NO:66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는, 인간 렙틴 수용체 (LEPR)에 결합하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 제20 항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO처: 26/10, 34/10, 42/10, 50/10, 58/66, 74/66 및 82/66으로 구성되는 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는 것을 특징으로 하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 인간 LEPR에 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편으로서, 여기서 항체 또는 항원-결합 단편은 수소/중수소 교환에 의해 결정되는 바, SEQ ID NO: 113의 아미노산 162 내지 169 및 SEQ ID NO: 113의 아미노산 170 내지 181과 상호작용하는, 분리된 항체 또는 그것의 항원-결합 단편.
- 제22 항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 4, 6 및 8 및 SEQ ID NO: 12, 14 및 16으로 구성되는 군으로부터 각각 선택된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 분리된 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제22 항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2/10으로 구성되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 것을 특징으로 하는 분리된 항체 또는 항원-결합 단편.
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