KR20220029705A - 렙틴 수용체에 대한 항체 - Google Patents
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Abstract
본 기술은 일반적으로 돌연변이 렙틴 수용체, 렙틴 결핍 또는 렙틴 장애와 연합된 질병을 예방하거나 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 기술은 또한 돌연변이 렙틴 수용체, 비만, 렙틴 결핍, 렙틴 저항성, 및/또는 저렙틴혈증과 연합된 질병을 앓고 있거나 그 소인이 있는 대상체를 치료하기 위하여 유효량의 항-렙틴 수용체 항체를 투여하는 것에 관한 것이다.
Description
본 기술은 일반적으로 렙틴 수용체 단백질에 특이적으로 결합하는 면역글로불린-관련 조성물(예를 들어, 항체 또는 그의 항원 결합 단편) 및 그의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 기술은 렙틴 수용체 결합 항체의 제조 및 비만을 비롯한, 렙틴 결핍 또는 저렙틴혈증(hypoleptinemia), 렙틴 저항성 및/또는 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 야기하는 렙틴 수용체 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환의 검출 및 치료에서 그들의 용도에 관한 것이다.
다음의 설명은 독자의 이해를 돕기 위하여 제공된다. 제공된 정보 또는 인용된 문헌 중 어느 것도 선행기술로 인정되지 않는다.
소아 비만을 비롯한 비만은 세계적으로 놀라운 비율로 발생하고 있으며, 전세계적으로 12%의 유병률을 나타내고 있다. 비만은 또한 제2형 당뇨병, 심혈관 질병 및 암과 같은 심각하고 생명을 위협하는 합병증의 높은 비율을 동반한다. 비만의 근본 원인은 비만 환경과 유전적 감수성을 비롯하여 복합적이다. 단일유전성 및 신드롬 비만도 존재한다.
일 양태에서, 본 발명은 중쇄 면역글로불린 가변 도메인(VH) 및 경쇄 면역글로불린 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-렙틴 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 VH는 서열 번호 3, 13, 23, 33, 43, 53, 63, 73, 및 83으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VH-CDR1 서열; 서열 번호 4, 14, 24, 34, 44, 54, 64, 74, 및 84로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VH-CDR2 서열; 및 서열 번호 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 및 85로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VH-CDR3 서열을 포함하며; VL은 서열 번호 8, 18, 28, 38, 48, 58, 68, 78, 및 88로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VL-CDR1 서열; 서열 번호 9, 19, 29, 39, 49, 59, 69, 79, 및 89로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VL-CDR2 서열; 및 서열 번호 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 및 90으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VH-CDR3 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 서열 번호 2, 서열 번호 12, 서열 번호 22, 서열 번호 32, 서열 번호 42, 서열 번호 52, 서열 번호 62, 서열 번호 72, 서열 번호 82, 또는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 가진 그 변이체를 포함하는 VH 아미노산 서열 및/또는 서열 번호 7, 서열 번호 17, 서열 번호 27, 서열 번호 37, 서열 번호 47, 서열 번호 57, 서열 번호 67, 서열 번호 77, 서열 번호 87 또는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 가진 그 변이체를 포함하는 VL 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
부가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열 번호 2 및 서열 번호 7(S1scAb06); 서열 번호 12 및 서열 번호 17(S1scAb11); 서열 번호 22 및 서열 번호 27(S2H1); 서열 번호 32 및 서열 번호 37(S2H2); 서열 번호 42 및 서열 번호 47(S2H3); 서열 번호 52 및 서열 번호 57(S2H4); 서열 번호 62 및 서열 번호 67(S2H5); 서열 번호 72 및 서열 번호 77(S2H6); 및 서열 번호 82 및 서열 번호 87(S2H7)로 이루어지는 군으로부터 각각 선택된 VH 아미노산 서열 및 VL 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 (a) 서열 번호 7, 17, 27, 37, 47, 57, 67, 77, 또는 87 중 어느 하나의 경쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열; 및/또는 (b) 서열 번호 2, 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72 또는 82 중 어느 하나에 존재하는 중쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열(VH)을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
부가적으로 또는 대안적으로, 본 명세서에 개시된 실시형태 중 임의의 실시형태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 추가로 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM, IgD, 및 IgE로 이루어지는 군으로부터 선택된 이소타입의 Fc 도메인을 포함한다. 부가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 항원 결합 단편은 Fab, F(ab')2, Fab', scFv, 및 Fv로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 항체는 단클론 항체, 키메릭 항체, 인간화 항체 또는 이중특이성 항체이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 렙틴 수용체의 CRH2 도메인에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편은 형태적 에피토프(conformational epitope)에 결합한다.
일 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 렙틴 결핍 또는 저렙틴혈증, 렙틴 저항성 또는 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 야기하는 렙틴 수용체 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 기술의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 기술은 이를 필요로 하는 대상체에서 렙틴 결핍 또는 저렙틴혈증, 렙틴 저항성 또는 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 야기하는 렙틴 수용체 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 그러한 질환의 증상의 예는 체중 증가, 음식 섭취 증가, 혈당 수준 증가, 인슐린 수준 감소, 글루코스 내성 감소 등을 포함한다.
부가적으로 또는 대안적으로, 본 명세서에서 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 야기하는 렙틴 수용체 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환은 비만이다.
일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 실시형태 중 임의의 실시형태의 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 실시형태 중 임의의 실시형태의 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 핵산 서열을 제공한다. 부가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1, 6, 11, 16, 21, 26, 31, 36, 41, 46, 51, 56, 61, 66, 71, 76, 81, 및 86으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 핵산 서열을 발현하는 숙주 세포 또는 벡터를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 실시형태 중 어느 하나의 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 키트를 제공한다. 부가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 본 기술의 항체 또는 항원 결합 단편은 방사성 라벨, 형광 라벨 및 색원체 라벨로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 검출가능한 라벨에 결합된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 이차 항체를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 검출가능한 라벨에 접합된 본 명세서에서 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 생물학적 샘플을 접촉시키고; 생물학적 샘플내의 검출가능한 라벨의 수준을 검출하는 것을 포함하는, 생물학적 샘플내의 렙틴 수용체를 검출하는 방법을 제공한다.
도 1a는 SIS-유도성 요소(SIE)-루시퍼라제 벡터를 보유한 세포의 루시퍼라제 발현에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S1scAb06, S1scAb11, 및 S2H6의 효과를 보여준다. 이소타입 대조군 항체가 음성 대조군으로 사용되었다.
도 1b는 SIS-유도성 요소(SIE)-루시퍼라제 벡터를 보유한 세포의 루시퍼라제 발현에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H1, S2H2, S2H3, S2H4, S2H5, S2H6, 및 S2H7의 효과를 보여준다. 이소타입 대조군 항체가 음성 대조군으로 사용되었다.
도 2a는 렙틴-의존성 Ba/F3-lepR 리포터 세포의 증식에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S1scAb06, S1scAb11, 및 S2H6의 효과를 보여준다. 이소타입 대조군 항체가 음성 대조군으로 사용되었다.
도 2b는 렙틴-의존성 Ba/F3-lepR 리포터 세포의 증식에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H1, S2H2, S2H3, S2H4, S2H5, S2H6, 및 S2H7의 효과를 보여준다. 이소타입 대조군 항체가 음성 대조군으로 사용되었다.
도 3a는 ob/ob 마우스의 체중에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H6의 효과를 보여준다. 6주령 암컷 ob/ob 마우스에 비히클(PBS, 하루 두번), 렙틴(0.5 mg/kg, 하루 두번) 또는 S2H6(5 mg/kg, 이틀에 한번)을 2주 동안 피하로 투여하였다(n=8). 체중을 매일 모니터하였다.
도 3b는 ob/ob 마우스의 음식 섭취에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체S2H6의 효과를 보여준다. 도 3a에 개시한 대로 실험을 수행하였다. 음식 섭취를 매일 모니터하였다.
도 3c는 ob/ob 마우스에서 혈당 수준에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체S2H6의 효과를 보여준다. 도 3a에 개시한 대로 실험을 수행하였다. 혈당 수준을 1주일에 두번 측정하였으며, 연속 측정값이 나타난다. ****: p < 0.0001; ***: p = 0.0001-0.001; ** p=0.001-0.01; * p=0.01-0.05.
도 3d는 ob/ob 마우스의 혈액내 인슐린 수준에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H6의 효과를 보여준다. 도 3a에 개시한 대로 실험을 수행하였다. 2주 시험 후에, 마우스는 16 시간 동안 단식을 시켰으며, 혈액 인슐린 농도를 측정하였다. ****: p < 0.0001
도 3e는 ob/ob 마우스에 의한 글루코스 내성에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H6의 효과를 보여준다. 도 3a에 개시한 대로 실험을 수행하였다. 2주 시험 후에, 마우스는 16h 동안 단식을 시켰으며, 복강내 글루코스 내성 시험(IPGTT)을 수행하여 글루코스를 대사하는 신체 능력을 평가하였다.
도 3f는 ob/ob 마우스에서 존재하는 체지방에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H6의 효과를 보여준다. 도 3a에 개시한 대로 실험을 수행하였다. 2주 시험 후에, 마우스를 희생시키고, 표시된 지방 조직을 단리하여 칭량하였다. ****: p < 0.0001; ***: p = 0.0001-0.001; ** p=0.001-0.01; * p=0.01-0.05.
도 4a는 렙틴 수용체에의 결합에 대한 렙틴과 S1scAb06 항체 사이의 경쟁 분석 결과를 보여준다. 증가하는 농도의 렙틴(X-축에 표시됨) 및 표시된 고정 농도의 S1scAb06 항체를 분석에서 사용하였다. 결과는 렙틴이 6.55 nM의 EC50으로 렙틴 수용체에의 결합을 위해 S1scAb06 항체와 경쟁할 수 있음을 보여준다.
도 4b는 렙틴 수용체에의 결합에 대한 렙틴과 S2H6 항체 사이의 경쟁 분석 결과를 보여준다. 증가하는 농도의 렙틴(X-축에 표시됨) 및 표시된 고정 농도의 S2H6 항체를 분석에서 사용하였다. 결과는 렙틴이 렙틴 수용체에의 결합을 위해 S2H6 항체와 경쟁할 수 없음을 보여준다.
도 5a-5d는 비아코어(Biacore)T200TM SPR(표면 플라즈몬 공명) 시스템을 이용하여 결정된 재조합 렙틴 수용체(세포외 도메인)에의 렙틴 수용체 아고니스트 S1scAb06 (도 5a), S1scAb11(도 5b), S2H6(도 5c), 및 렙틴(도 5d)의 결합 동력학을 보여준다. 선 그래프는, 표시된 농도의 아고니스트의 첨가시에, 시간의 함수로서 공명 유닛(RU, 표면의 분석물 결합 능력의 변화를 반영함)의 변화를 도시한다.
도 6은 SIS-유도성 요소(SIE)-GFP 리포터를 발현하는 세포에 의한 GFP 발현을 이용하여 분석된 돌연변이 렙틴 수용체의 활성화에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체의 효과를 보여준다.
도 7은 항체 S2H6이 사이토카인 수용체 상동성 도메인에 결합함을 보여준다. 하기 도메인과의 S2H6의 결합에 대해 ELISA를 수행하였다: 렙틴 수용체 세포외 도메인, N 말단 도메인(NTD), 제1 사이토카인 수용체 상동성 도메인(CRH1), 면역글로불린-유사 도메인(IgD), 제2 사이토카인 수용체 상동성 도메인(CRH2) 및 피브로넥틴 타입 III 도메인(FNIII).
도 8a는 항체 S1scAb06의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 1).
도 8b는 항체 S1scAb06의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 2). VH CDR1(서열 번호 3), VH CDR2(서열 번호 4), 및 VH CDR3(서열 번호 5) 서열은 밑줄친 진한 글자로 표시된다.
도 8c는 항체 S1scAb06의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 6).
도 8d는 항체 S1scAb06의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 7). VL CDR1(서열 번호 8), VL CDR2(서열 번호 9), 및 VL CDR3(서열 번호 10) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 9a는 항체 S1scAb11의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 11).
도 9b는 항체 S1scAb11의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 12). VH CDR1(서열 번호 13), VH CDR2(서열 번호 14), 및 VH CDR3(서열 번호 15) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 9c는 항체 S1scAb11의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 16).
도 9d는 항체 S1scAb11의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 17). VL CDR1(서열 번호 18), VL CDR2(서열 번호 19), 및 VL CDR3(서열 번호 20) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 10a는 항체 S2H1의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 21).
도 10b는 항체 S2H1의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 22). VH CDR1(서열 번호 23), VH CDR2(서열 번호 24), 및 VH CDR3(서열 번호 25) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 10c는 항체 S2H1의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 26).
도 10d는 항체 S2H1의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 27). VL CDR1(서열 번호 28), VL CDR2(서열 번호 29), 및 VL CDR3(서열 번호 30) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 11a는 항체 S2H2의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 31).
도 11b는 항체 S2H2의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 32). VH CDR1(서열 번호 33), VH CDR2(서열 번호 34), 및 VH CDR3(서열 번호 35) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 11c는 항체 S2H2의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 36).
도 11d는 항체 S2H2의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 37). VL CDR1(서열 번호 38), VL CDR2(서열 번호 39), 및 VL CDR3(서열 번호 40) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 12a는 항체 S2H3의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 41).
도 12b는 항체 S2H3의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 42). VH CDR1(서열 번호 43), VH CDR2(서열 번호 44), 및 VH CDR3(서열 번호 45) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 12c는 항체 S2H3의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 46).
도 12d는 항체 S2H3의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 47). VL CDR1(서열 번호 48), VL CDR2(서열 번호 49), 및 VL CDR3(서열 번호 50) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 13a는 항체 S2H4의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 51).
도 13b는 항체 S2H4의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 52). VH CDR1(서열 번호 53), VH CDR2(서열 번호 54), 및 VH CDR33(서열 번호 55) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 13c는 항체 S2H4의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 56).
도 13d는 항체 S2H4의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 57). VL CDR1(서열 번호 58), VL CDR2(서열 번호 59), 및 VL CDR3(서열 번호 60) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 14a는 항체 S2H5의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 61).
도 14b는 항체 S2H5의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 62). VH CDR1(서열 번호 63), VH CDR2(서열 번호 64), 및 VH CDR3(서열 번호 65) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 14c는 항체 S2H5의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 66).
도 14d는 항체 S2H5의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 67). VL CDR1(서열 번호 68), VL CDR2(서열 번호 69), 및 VL CDR3(서열 번호 70) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 15a는 항체 S2H6의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 71).
도 15b는 항체 S2H6의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 72). VH CDR1(서열 번호 73), VH CDR2(서열 번호 74), 및 VH CDR3(서열 번호 75) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 15c는 항체 S2H6의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 76).
도 15d는 항체 S2H6의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 77). VL CDR1(서열 번호 78), VL CDR2(서열 번호 79), 및 VL CDR3(서열 번호 80) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 16a는 항체 S2H7의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 81).
도 16b는 항체 S2H7의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 82). VH CDR1(서열 번호 83), VH CDR2(서열 번호 84), 및 VH CDR3(서열 번호 85) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 16c는 항체 S2H7의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 86).
도 16d는 항체 S2H7의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 87). VL CDR1(서열 번호 88), VL CDR2(서열 번호 89), 및 VL CDR3(서열 번호 90) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 1b는 SIS-유도성 요소(SIE)-루시퍼라제 벡터를 보유한 세포의 루시퍼라제 발현에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H1, S2H2, S2H3, S2H4, S2H5, S2H6, 및 S2H7의 효과를 보여준다. 이소타입 대조군 항체가 음성 대조군으로 사용되었다.
도 2a는 렙틴-의존성 Ba/F3-lepR 리포터 세포의 증식에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S1scAb06, S1scAb11, 및 S2H6의 효과를 보여준다. 이소타입 대조군 항체가 음성 대조군으로 사용되었다.
도 2b는 렙틴-의존성 Ba/F3-lepR 리포터 세포의 증식에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H1, S2H2, S2H3, S2H4, S2H5, S2H6, 및 S2H7의 효과를 보여준다. 이소타입 대조군 항체가 음성 대조군으로 사용되었다.
도 3a는 ob/ob 마우스의 체중에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H6의 효과를 보여준다. 6주령 암컷 ob/ob 마우스에 비히클(PBS, 하루 두번), 렙틴(0.5 mg/kg, 하루 두번) 또는 S2H6(5 mg/kg, 이틀에 한번)을 2주 동안 피하로 투여하였다(n=8). 체중을 매일 모니터하였다.
도 3b는 ob/ob 마우스의 음식 섭취에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체S2H6의 효과를 보여준다. 도 3a에 개시한 대로 실험을 수행하였다. 음식 섭취를 매일 모니터하였다.
도 3c는 ob/ob 마우스에서 혈당 수준에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체S2H6의 효과를 보여준다. 도 3a에 개시한 대로 실험을 수행하였다. 혈당 수준을 1주일에 두번 측정하였으며, 연속 측정값이 나타난다. ****: p < 0.0001; ***: p = 0.0001-0.001; ** p=0.001-0.01; * p=0.01-0.05.
도 3d는 ob/ob 마우스의 혈액내 인슐린 수준에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H6의 효과를 보여준다. 도 3a에 개시한 대로 실험을 수행하였다. 2주 시험 후에, 마우스는 16 시간 동안 단식을 시켰으며, 혈액 인슐린 농도를 측정하였다. ****: p < 0.0001
도 3e는 ob/ob 마우스에 의한 글루코스 내성에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H6의 효과를 보여준다. 도 3a에 개시한 대로 실험을 수행하였다. 2주 시험 후에, 마우스는 16h 동안 단식을 시켰으며, 복강내 글루코스 내성 시험(IPGTT)을 수행하여 글루코스를 대사하는 신체 능력을 평가하였다.
도 3f는 ob/ob 마우스에서 존재하는 체지방에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S2H6의 효과를 보여준다. 도 3a에 개시한 대로 실험을 수행하였다. 2주 시험 후에, 마우스를 희생시키고, 표시된 지방 조직을 단리하여 칭량하였다. ****: p < 0.0001; ***: p = 0.0001-0.001; ** p=0.001-0.01; * p=0.01-0.05.
도 4a는 렙틴 수용체에의 결합에 대한 렙틴과 S1scAb06 항체 사이의 경쟁 분석 결과를 보여준다. 증가하는 농도의 렙틴(X-축에 표시됨) 및 표시된 고정 농도의 S1scAb06 항체를 분석에서 사용하였다. 결과는 렙틴이 6.55 nM의 EC50으로 렙틴 수용체에의 결합을 위해 S1scAb06 항체와 경쟁할 수 있음을 보여준다.
도 4b는 렙틴 수용체에의 결합에 대한 렙틴과 S2H6 항체 사이의 경쟁 분석 결과를 보여준다. 증가하는 농도의 렙틴(X-축에 표시됨) 및 표시된 고정 농도의 S2H6 항체를 분석에서 사용하였다. 결과는 렙틴이 렙틴 수용체에의 결합을 위해 S2H6 항체와 경쟁할 수 없음을 보여준다.
도 5a-5d는 비아코어(Biacore)T200TM SPR(표면 플라즈몬 공명) 시스템을 이용하여 결정된 재조합 렙틴 수용체(세포외 도메인)에의 렙틴 수용체 아고니스트 S1scAb06 (도 5a), S1scAb11(도 5b), S2H6(도 5c), 및 렙틴(도 5d)의 결합 동력학을 보여준다. 선 그래프는, 표시된 농도의 아고니스트의 첨가시에, 시간의 함수로서 공명 유닛(RU, 표면의 분석물 결합 능력의 변화를 반영함)의 변화를 도시한다.
도 6은 SIS-유도성 요소(SIE)-GFP 리포터를 발현하는 세포에 의한 GFP 발현을 이용하여 분석된 돌연변이 렙틴 수용체의 활성화에 대한 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체의 효과를 보여준다.
도 7은 항체 S2H6이 사이토카인 수용체 상동성 도메인에 결합함을 보여준다. 하기 도메인과의 S2H6의 결합에 대해 ELISA를 수행하였다: 렙틴 수용체 세포외 도메인, N 말단 도메인(NTD), 제1 사이토카인 수용체 상동성 도메인(CRH1), 면역글로불린-유사 도메인(IgD), 제2 사이토카인 수용체 상동성 도메인(CRH2) 및 피브로넥틴 타입 III 도메인(FNIII).
도 8a는 항체 S1scAb06의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 1).
도 8b는 항체 S1scAb06의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 2). VH CDR1(서열 번호 3), VH CDR2(서열 번호 4), 및 VH CDR3(서열 번호 5) 서열은 밑줄친 진한 글자로 표시된다.
도 8c는 항체 S1scAb06의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 6).
도 8d는 항체 S1scAb06의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 7). VL CDR1(서열 번호 8), VL CDR2(서열 번호 9), 및 VL CDR3(서열 번호 10) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 9a는 항체 S1scAb11의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 11).
도 9b는 항체 S1scAb11의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 12). VH CDR1(서열 번호 13), VH CDR2(서열 번호 14), 및 VH CDR3(서열 번호 15) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 9c는 항체 S1scAb11의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 16).
도 9d는 항체 S1scAb11의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 17). VL CDR1(서열 번호 18), VL CDR2(서열 번호 19), 및 VL CDR3(서열 번호 20) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 10a는 항체 S2H1의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 21).
도 10b는 항체 S2H1의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 22). VH CDR1(서열 번호 23), VH CDR2(서열 번호 24), 및 VH CDR3(서열 번호 25) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 10c는 항체 S2H1의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 26).
도 10d는 항체 S2H1의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 27). VL CDR1(서열 번호 28), VL CDR2(서열 번호 29), 및 VL CDR3(서열 번호 30) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 11a는 항체 S2H2의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 31).
도 11b는 항체 S2H2의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 32). VH CDR1(서열 번호 33), VH CDR2(서열 번호 34), 및 VH CDR3(서열 번호 35) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 11c는 항체 S2H2의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 36).
도 11d는 항체 S2H2의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 37). VL CDR1(서열 번호 38), VL CDR2(서열 번호 39), 및 VL CDR3(서열 번호 40) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 12a는 항체 S2H3의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 41).
도 12b는 항체 S2H3의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 42). VH CDR1(서열 번호 43), VH CDR2(서열 번호 44), 및 VH CDR3(서열 번호 45) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 12c는 항체 S2H3의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 46).
도 12d는 항체 S2H3의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 47). VL CDR1(서열 번호 48), VL CDR2(서열 번호 49), 및 VL CDR3(서열 번호 50) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 13a는 항체 S2H4의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 51).
도 13b는 항체 S2H4의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 52). VH CDR1(서열 번호 53), VH CDR2(서열 번호 54), 및 VH CDR33(서열 번호 55) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 13c는 항체 S2H4의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 56).
도 13d는 항체 S2H4의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 57). VL CDR1(서열 번호 58), VL CDR2(서열 번호 59), 및 VL CDR3(서열 번호 60) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 14a는 항체 S2H5의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 61).
도 14b는 항체 S2H5의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 62). VH CDR1(서열 번호 63), VH CDR2(서열 번호 64), 및 VH CDR3(서열 번호 65) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 14c는 항체 S2H5의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 66).
도 14d는 항체 S2H5의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 67). VL CDR1(서열 번호 68), VL CDR2(서열 번호 69), 및 VL CDR3(서열 번호 70) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 15a는 항체 S2H6의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 71).
도 15b는 항체 S2H6의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 72). VH CDR1(서열 번호 73), VH CDR2(서열 번호 74), 및 VH CDR3(서열 번호 75) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 15c는 항체 S2H6의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 76).
도 15d는 항체 S2H6의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 77). VL CDR1(서열 번호 78), VL CDR2(서열 번호 79), 및 VL CDR3(서열 번호 80) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 16a는 항체 S2H7의 VH 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 81).
도 16b는 항체 S2H7의 VH 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 82). VH CDR1(서열 번호 83), VH CDR2(서열 번호 84), 및 VH CDR3(서열 번호 85) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
도 16c는 항체 S2H7의 VL 도메인의 뉴클레오티드 서열을 보여준다(서열 번호 86).
도 16d는 항체 S2H7의 VL 도메인의 아미노산 서열을 보여준다(서열 번호 87). VL CDR1(서열 번호 88), VL CDR2(서열 번호 89), 및 VL CDR3(서열 번호 90) 서열은 밑줄친 진한 글자로 나타내진다.
본 기술의 일부 양태, 양상, 실시형태, 변화 및 특징이 본 기술의 실질적인 이해를 제공하기 위하여 다양한 상세 수준으로 하기에 개시됨이 이해되어야 한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 일부 용어의 정의가 하기에서 제공된다. 달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 기술이 속하는 분야의 당업자가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서와 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수 형태 관사는 내용이 명백하게 달리 나타내지 않으면 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 둘 이상의 세포의 조합 등을 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 명명법 및 후술하는 세포 배양, 분자 유전학, 유기 화학, 분석 화학 및 핵산 화학 및 하이브리드화에서의 실험 절차는 당업계에서 잘 알려지고 일반적으로 이용되는 것들이다.
본 명세서에서 사용될 때, 수를 지칭할 때 용어 "약"은 일반적으로 달리 명시되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않으면 그 수의 어느 한 방향에서(더 크거나 더 작거나) 1%, 5%, 또는 10% 범위내에 속하는 수를 포함하는 것으로 취급된다(그러한 수가 가능한 값의 0% 미만이거나 100%를 초과할 경우는 제외).
본 명세서에서 사용될 때, 대상체에게 작용제, 약물 또는 펩티드의 "투여"는 그의 의도된 기능을 수행하도록 화합물을 대상체에게 도입하거나 전달하는 임의의 경로를 포함한다. 투여는 경구, 비내, 비경구(정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하) 또는 국소를 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 관상동맥내 경로 또는 동맥내 경로에 의해 투여된다. 투여는 자가-투여 및 타인에 의한 투여를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "아미노산"은 적어도 하나의 아미노기와 적어도 하나의 카르복실기를 함유하는 임의의 유기 분자를 지칭하기 위하여 사용된다. 전형적으로, 적어도 하나의 아미노기는 카르복실기에 대하여 α 위치에 있다. 용어 "아미노산"은 자연-발생 아미노산 및 합성 아미노산 뿐만 아니라, 자연-발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 포함한다. 자연-발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 인코딩된 것들뿐만 아니라, 나중에 변형되는 아미노산, 예를 들어, 하이드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 자연-발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉, 수소에 결합된 α-탄소, 카르복실기, 아미노기 및 R 기를 가진 화합물, 예를 들어, 호모세린, 노르루이신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄을 지칭한다. 그러한 유사체는 변형된 R 기(예를 들어, 노르루이신) 또는 변형된 펩티드 백본을 갖지만, 자연-발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만 자연-발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 지칭한다. 아미노산은 본 명세서에서 그들의 일반적으로 알려진 3문자 기호에 의해 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회에 의해 권장된 1-문자 기호에 의해 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "항체"는 제한없이 예시적으로 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 그 조합, 및 임의의 척추동물에서, 예를 들어, 인간, 염소, 토끼 및 마우스와 같은 포유동물 및 상어 면역글로불린과 같은 비-포유동물 종에서 면역 반응동안 생산된 유사한 분자를 비롯한 면역글로불린 또는 면역글로불린-유사 분자를 종합적으로 지칭한다. 본 명세서에서 사용될 때, "항체"(본래의 면역글로불린 포함) 및 "항원 결합 단편"은 다른 분자에의 결합을 실질적으로 배제하도록 관심 분자(또는 매우 유사한 관심 분자 그룹)에 특이적으로 결합한다(예를 들어, 생물학적 샘플내의 다른 분자에 대한 결합 상수보다 관심 분자에 대해 적어도 103 M-1 초과, 적어도 104 M-1 초과 또는 적어도 105 M-1 초과인 결합 상수를 가지는 항체 및 항체 단편). 용어 "항체"는 또한 키메릭 항체(예를 들어, 인간화 쥐 항체), 이종접합 항체(예를 들어, 이중특이성 항체)와 같은 유전적 조작 형태를 포함한다. 또한 Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.); Kuby, J., Immunology, 3rd Ed., W.H. Freeman & Co., New York, 1997을 참고한다.
보다 구체적으로, 항체는 항원의 에피토프를 특이적으로 인식하고 결합하는 적어도 경쇄 면역글로불린 가변 영역 또는 중쇄 면역글로불린 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드 리간드를 지칭한다. 항체는 중쇄 및 경쇄로 이루어지며, 그 각각은 가변 중쇄(VH) 영역 및 가변 경쇄(VL) 영역으로 불리는 가변 영역을 가진다. 함께, VH 영역 및 VL 영역은 항체에 의해 인식되는 항원에의 결합을 책임진다. 전형적으로, 면역글로불린은 이황화 결합에 의해 상호연결된 중(H)쇄 및 경(L)쇄를 가진다. 두 가지 타입의 경쇄, 람다(λ) 및 카파(κ)가 있다. 항체 분자의 기능적 활성을 결정하는 5가지 주요 중쇄 부류(또는 이소타입)가 있다: IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE. 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변 영역과 가변 영역을 함유한다(영역은 "도메인"으로도 알려짐). 조합되어, 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 항원에 특이적으로 결합한다. 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 "상보성-결정 영역" 또는 "CDR"로도 불리는 3개의 초가변 영역에 의해 간섭된 "골격" 영역을 함유한다. 골격 영역 및 CDR의 규모는 정의되었다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991 참고, 참고로 본원에 통합됨). 카밧(Kabat) 데이터베이스는 현재 온라인에서 유지된다. 상이한 경쇄 또는 중쇄의 골격 영역의 서열은 종내에서 상대적으로 보존된다. 구성하는 경쇄 및 중쇄의 조합된 골격 영역인 항체의 골격 영역은 대부분 β-시트 형태를 채택하며 CDR은 β-시트 구조를 연결하며 일부 경우에는 그 일부를 형성하는 루프를 형성한다. 따라서, 골격 영역은 쇄간, 비공유 상호작용에 의해 정확한 배향의 CDR 위치를 제공하는 스캐폴드를 형성하기 위해 작용한다.
CDR은 항원의 에피토프에의 결합에 대해 주로 책임진다. 각 쇄의 CDR은 전형적으로 N-말단부터 시작하여 순차적으로 번호를 매겨서 CDR1, CDR2, 및 CDR3로 불리며, 또한 전형적으로 구체적 CDR이 위치한 쇄에 의해 식별된다. 따라서, VH-CDR3는 그것이 발견되는 항체의 중쇄의 가변 도메인에 위치하는 한편, VL-CDR1은 그것이 발견되는 항체의 경쇄의 가변 도메인으로부터의 CDR1이다. 렙틴 수용체 단백질에 결합하는 항체는 특이적 VH 영역 및 VL 영역 서열, 및 따라서 특이적 CDR 서열을 가질 것이다. 상이한 특이성(즉, 상이한 항원에 대한 상이한 조합 부위)을 가진 항체는 상이한 CDR을 가진다. 항체마다 변하는 것은 CDR임에도 불구하고, CDR내의 단지 제한된 수의 아미노산 위치만이 항원 결합에 직접적으로 관련된다. CDR 내의 이들 위치는 특이성 결정 잔기(SDR)로 불린다. 본 명세서에서 사용될 때, "본 기술의 항-렙틴 수용체 항체"는 항체(단클론 항체, 다클론 항체, 인간화 항체, 키메릭 항체, 재조합 항체, 다중특이적 항체, 이중특이성 항체, 등) 및 항체 단편을 지칭한다. 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항원에 특이적으로 결합한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "항체-관련 폴리펩티드"는 가변 영역(들)을 단독으로 또는 하기 폴리펩티드 요소의 전부 또는 일부와 조합하여 포함할 수 있는, 단일쇄 항체를 비롯한 항원-결합 항체 단편을 의미한다: 항체 분자의 힌지 영역, CH1, CH2, 및 CH3 도메인. 가변 영역(들)과 힌지 영역, CH1, CH2, 및 CH3 도메인의 임의의 조합 또한 본 기술에 포함된다. 본 방법에서 유용한 항체-관련 분자는 예를 들어, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단일쇄 Fv(scFv), 단일쇄 항체, 이황화-연결된 Fv(sdFv) 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어지는 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어지는 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어지는 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어지는 dAb 단편(Ward et al., Nature 341: 544-546, 1989); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 그러한 "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 전장 항체의 일부, 일반적으로 그의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함할 수 있다. 항체 단편 또는 항원 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 다이아바디(diabodies); 선형 항체; 단일쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "접합된"은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의한 두 분자의 연합을 지칭한다. 적합한 연합 타입은 화학 결합 및 물리적 결합을 포함한다. 화학 결합은 예를 들어, 공유 결합 및 배위 결합을 포함한다. 물리적 결합은 예를 들어, 수소 결합, 이극성 상호작용, 반데르발스 힘, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용 및 방향족 적층(stacking)을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "다이아바디"는 2개의 항원-결합 부위를 가진 작은 항체 단편을 지칭하며, 이 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄(VH VL)내에 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 동일한 쇄 상의 두 도메인 간의 페어링(pairing)을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 이용함으로써, 도메인은 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루고 2개의 항원 결합 부위를 생성하도록 강요된다. 다이아바디는 예를 들어, EP 404,097호; WO 93/11161호; 및 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444-6448 (1993)에서 보다 완전하게 개시된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "단일쇄 항체" 또는 "단일쇄 Fv(scFv)"는 Fv 단편의 두 도메인, VL 및 VH의 항체 융합 분자를 지칭한다. 단일쇄 항체 분자는 많은 개별 분자를 가진 중합체, 예를 들어, 이량체, 삼량체, 또는 다른 중합체를 포함할 수 있다. 또한, Fv 단편의 두 도메인, VL 및 VH가 별도의 유전자에 의해 코딩됨에도 불구하고, 그들은 재조합 방법을 이용하여, VL과 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자(단일쇄 Fv(scFv)로 알려짐)를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 그들이 만들어지도록 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다. Bird et al. (1988) Science 242:423-426 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad Sci. USA 85:5879-5883. 그러한 단일쇄 항체는 재조합 기술에 의해 또는 본래 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "항원"은 항체(또는 그의 항원 결합 단편)가 선택적으로 결합할 수 있는 분자를 지칭한다. 표적 항원은 단백질, 탄수화물, 핵산, 지질, 합텐 또는 다른 자연 발생 또는 합성 화합물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 항원은 폴리펩티드(예를 들어, 렙틴 수용체 폴리펩티드)일 수 있다. 항원은 또한 동물에서 면역 반응을 생성하기 위하여 동물에 투여될 수 있다.
용어 "항원 결합 단편"은 항원에의 결합을 책임지는 폴리펩티드의 부분을 보유하는 전체 면역글로불린 구조의 단편을 지칭한다. 본 기술에서 유용한 항원 결합 단편의 예는 scFv, (scFv)2, scFv-Fc, Fab, Fab', 및 F(ab')2를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기에 개시된 항체 단편 중 임의의 것은 당업자에게 알려진 통상적인 기술을 이용하여 수득되며, 단편은 본래의 항체와 동일한 방식으로 결합 특이성과 중화 활성에 대해 스크리닝된다.
"결합 친화성"은 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예를 들어, 항원 또는 항원성 펩티드) 사이의 총 비공유 상호작용의 강도를 의미한다. 그의 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로 해리 상수(KD)에 의해 나타낼 수 있다. 친화성은 본 명세서에 개시된 것들을 비롯한, 당업계에 알려진 표준 방법에 의해 측정할 수 있다. 저-친화성 복합체는 일반적으로 항원으로부터 쉽게 해리하는 경향을 가진 항체를 함유하는 반면, 고-친화성 복합체는 일반적으로 더 오랜 기간 동안 항원에 결합되어 남아 있는 경향이 있는 항체를 함유한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "생물학적 샘플"은 살아있는 세포로부터 유래된 샘플 재료를 의미한다. 생물학적 샘플은 대상체로부터 단리된 조직, 세포, 단백질 또는 세포의 막 추출물, 및 생물학적 유체(예를 들어, 복수액 또는 뇌척수액(CSF)), 및 대상체내에 존재하는 조직, 세포 및 유체를 포함할 수 있다. 본 기술의 생물학적 샘플은 유방 조직, 신장 조직, 자궁경, 자궁내막, 머리 또는 목, 쓸개, 이하선 조직, 전립선, 뇌, 뇌하수체, 신장 조직, 근육, 식도, 위, 소장, 결장, 간, 비장, 췌장, 갑상선 조직, 심장 조직, 폐 조직, 방광, 지방 조직, 림프절 조직, 자궁, 난소 조직, 부신 조직, 정소 조직, 편도, 흉선, 혈액, 모발, 볼, 피부, 혈청, 혈장, CSF, 정액, 전립선액, 정액, 소변, 대변, 땀, 타액, 가래, 점액, 골수, 림프 및 눈물로부터 취한 샘플을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 생물학적 샘플은 또한 내부 장기의 생검으로부터 수득될 수 있다. 생물학적 샘플은 진단 또는 연구를 위해 대상체로부터 수득될 수 있거나 또는 대조군으로서 또는 기본 연구를 위해 비-질병 개체로부터 수득될 수 있다. 샘플은 예를 들어, 정맥 천자 및 외과적 생검을 비롯한 표준 방법에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 생물학적 샘플은 지방 조직이다.
본 명세서에서 사용될 때, "대조군"은 비교 목적을 위해 실험에서 사용되는 대안 샘플이다. 대조군은 "양성" 또는 "음성"일 수 있다. 예를 들어, 실험의 목적이 특정 타입의 질병의 치료를 위한 치료제의 효능의 상관성을 결정하는 것인 경우, 양성 대조군(원하는 치료 효과를 나타내는 것으로 알려진 화합물 또는 조성물) 및 음성 대조군(치료를 받지 않거나 위약을 받는 대상체 또는 샘플)이 전형적으로 이용된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "유효량"은 원하는 치료 및/또는 예방 효과를 이루기에 충분한 양, 예를 들어, 본 명세서에서 개시된 질병 또는 병태 또는 본 명세서에 개시된 질병 또는 병태와 연합된 하나 이상의 징후 또는 증상의 예방 또는 감소를 야기하는 양을 지칭한다. 치료 또는 예방 적용의 맥락에서, 대상체에게 투여되는 조성물의 양은 조성물, 질병의 정도, 타입 및 심각성에 따라 그리고 일반적 건강, 연령, 성별, 체중 및 내약성과 같은 개체의 특성에 따라 변할 것이다. 당업자는 이들 및 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 치료 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법에서, 치료 조성물은 본 명세서에 개시된 질병 또는 병태의 하나 이상의 징후 또는 증상을 가진 대상체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 조성물의 "치료적 유효량"은 질병 또는 병태의 생리학적 효과가 개선되거나 제거되는 조성물 수준을 지칭한다. 치료적 유효량은 한번 이상의 투여로 주어질 수 있다.
"단리된" 또는 "정제된" 폴리펩티드 또는 펩티드는 그 작용제가 유래되는 세포 또는 조직 공급원으로부터의 세포 물질 또는 다른 오염 폴리펩티드가 실질적으로 없거나, 또는 화학적으로 합성될 경우 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없다. 예를 들어, 본 기술의 단리된 항-렙틴 수용체 항체는 작용제의 진단 또는 치료 용도를 방해할 물질이 없을 것이다. 그러한 방해 물질은 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 및 비단백질성 용질을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "에피토프"는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 결정인자를 의미한다. 에피토프는 보통 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹핑으로 이루어지며 보통 특이적 3차원 구조 특징 및 특이적 전하 특징을 가진다. 형태적(conformational) 및 비-형태적 에피토프는 전자에의 결합은 변성 용매의 존재하에서 상실되지만 후자에의 결합은 그렇지 않다는 점에서 구별된다. 일부 실시형태에서, "에피토프"는 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체가 특이적으로 결합하는 제2 사이토카인 수용체 상동성 도메인이다. 일부 실시형태에서, 에피토프는 형태적 에피토프 또는 비-형태적 에피토프이다. 에피토프에 결합하는 항-렙틴 수용체 항체를 스크린하기 위하여, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)에 개시된 것과 같은 일상적인 교차-차단(cross-blocking) 분석이 수행될 수 있다. 이 분석은 항-렙틴 수용체 항체가 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체와 동일한 부위 또는 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위하여 이용될 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 에피토프 맵핑은 당업계에 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 항체 서열은 접촉 잔기를 확인하기 위하여, 알라닌 스캐닝에 의해서와 같이 돌연변이유발될 수 있다. 상이한 방법에서는, 렙틴 수용체 단백질의 상이한 영역에 상응하는 펩티드가 시험 항체 또는 시험 항체 및 특성규명되거나 알려진 에피토프를 가진 항체를 이용한 경쟁 분석에서 이용될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "발현"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: 전구체 mRNA로의 유전자의 전사; 성숙 mRNA를 생산하기 위한 전구체 mRNA의 스플라이싱 및 기타 프로세싱; mRNA 안정성; 성숙 mRNA의 단백질로의 번역(코돈 용법 및 tRNA 이용가능성 포함); 및 적절한 발현과 기능을 위해 필요하다면, 번역 생성물의 당화 및/또는 다른 변형.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "유전자"는 프로모터, 엑손, 인트론 및 발현을 조절하는 다른 비번역 영역을 비롯한, RNA 생성물의 조절된 생합성을 위한 모든 정보를 함유하는 DNA 분절을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "상동성" 또는 "동일성" 또는 "유사성"은 두 펩티드간 또는 두 핵산 분자간 서열 유사성을 지칭한다. 상동성은 비교 목적을 위해 배열될 수 있는 각 서열내의 위치를 비교함으로써 결정될 수 있다. 비교되는 서열내의 위치를 동일한 염기 또는 아미노산이 차지할 경우, 그 분자들은 그 위치에서 상동성이다. 서열간 상동성 정도는 서열에 의해 공유되는 매칭되거나 상동성인 위치의 수의 함수이다. 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 영역(또는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 영역)이 다른 서열에 소정의 백분율(예를 들어, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)의 "서열 동일성"을 갖는다는 것은, 배열될 경우 그 백분율의 염기(또는 아미노산)가 비교하는 두 서열에서 동일함을 의미한다. 이 배열 및 상동성 또는 서열 동일성 퍼센트는 당업계에 알려진 소프트웨어 프로그램을 이용하여 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 디폴트 파라미터가 배열을 위해 사용된다. 한 가지 배열 프로그램은 디폴트 파라미터를 이용하는 BLAST이다. 구체적으로, 프로그램은 하기의 디폴트 파라미터를 이용하는 BLASTN 및 BLASTP이다: 유전자 코드= 표준; 필터= 없음; 쇄= 둘 모두; 컷오프= 60; 기대= 10; 매트릭스(Matrix)= BLOSUM62; 기재(description)= 50 서열; 높은 점수(HIGH SCORE)에 의해 분류; 데이터베이스= 비-중복(non-redundant), GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS translations+SwissProtein+SPupdate+PIR. 이들 프로그램의 상세한 사항은 국립생물정보센터(the National Center for Biotechnology Information)에서 찾을 수 있다. 생물학적으로 동등한 폴리뉴클레오티드는 명시된 상동성 퍼센트를 가지며 동일하거나 유사한 생물 활성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 것들이다. 두 서열은 만일 그들이 서로 40% 미만의 동일성 또는 25% 미만의 동일성을 가진다면 "무관"하거나 "비-상동성"으로 간주된다.
본 명세서에서 사용될 때, 비-인간(예를 들어, 쥐과) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메릭 항체이다. 대부분의 부분에 대해, 인간화 항체는 수용체의 초가변 영역 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 가진, 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비-인간 종(공여체 항체)으로부터의 초가변 영역 잔기에 의해 대체된 인간 면역글로불린이다. 일부 실시형태에서, 인간 면역글로불린의 Fv 골격 영역(FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수용체 항체에서 또는 공여체 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 결합 친화성과 같은 항체 성능을 추가로 개선하기 위하여 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나 그리고 전형적으로는 2개의 가변 도메인(예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, 또는 Fv)의 실질적으로 전부를 포함할 것이며, 여기서 초가변 루프의 전부 또는 실질적으로 전부는 비-인간 면역글로불린의 것에 해당하며 FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 컨센서스 FR 서열의 것이지만 FR 영역은 결합 친화성을 개선하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. FR에서 이들 아미노산 치환의 수는 전형적으로 H 쇄에서는 6 이하이고 L 쇄에서는 3 이하이다. 인간화 항체는 선택적으로 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로는 인간 면역글로불린의 것을 포함할 수 있다. 추가 상세 사항을 위해서는, Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332: 323-327 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)를 참고한다. 예를 들어, Ahmed & Cheung, FEBS Letters 588(2):288-297 (2014); Saxena & Wu, Frontiers in immunology 7: 580 (2016)을 참고한다.
본 명세서에서 사용될 때, 둘 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서 사용될 경우, 용어 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은, 후술하는 디폴트 파라미터로 BLAST 또는 BLAST 2.0 서열 비교 알고리즘을 이용하여 또는 수동 배열 및 시각적 검사(예를 들어, NCBI 웹 사이트)에 의해 측정하여 비교 창 또는 지정 영역에서 최대 일치를 위해 비교 및 배열될 때, 동일하거나 또는 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 특정 백분율을 갖는(즉, 특정 영역(예를 들어, 본 명세서에 개시된 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 본 명세서에 개시된 항체의 아미노산 서열)에서 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 이상의 동일성) 둘 이상의 서열 또는 서브서열을 지칭한다. 그러면 그러한 서열은 "실질적으로 동일하다"고 한다. 이 용어는 또한 시험 서열의 상보체를 지칭하거나 이에 적용될수 있다. 이 용어는 또한 치환을 갖는 것뿐만 아니라 결실 및/또는 부가를 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 동일성은 적어도 약 25 아미노산 또는 뉴클레오티드 길이이거나 또는 50-100 아미노산 또는 뉴클레오티드 길이인 영역에서 존재한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "본래의 항체" 또는 "본래의 면역글로불린"은 이황화 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 폴리펩티드 및 2개의 경(L)쇄 폴리펩티드를 가진 항체를 의미한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 골격 영역(FR)으로 불리는, 더욱 보존된 영역이 사이사이에 배치된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기 순서로 아미노-말단에서 카르복실-말단으로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄와 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 전통적인 보체 시스템의 제1 보체(Clq)를 비롯한 숙주 조직 또는 인자에의 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "개체", "환자", 또는 "대상체"는 개별 유기체, 척추동물, 포유동물 또는 인간일 수 있다. 일부 실시형태에서, 개체, 환자 또는 대상체는 인간이다.
용어 "단클론 항체"는, 본 명세서에서 사용될 때, 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉, 그 집단을 구성하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 예를 들어, 단클론 항체는 임의의 진핵, 원핵, 또는 파아지 클론을 비롯한 단일 클론으로부터 유래되는 항체일 수 있으며 그것이 생산되는 방법은 아니다. 단클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 단클론 항체는 매우 특이적이며, 단일 항원성 부위에 대해 생성된다. 또한, 전형적으로 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 형성된 상이한 항체들을 포함하는 통상적인 (다클론) 항체 제제와 대조적으로, 각 단클론 항체는 항원상의 단일 결정인자에 대해 형성된다. 수식어 "단클론"은 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득되는 항체의 특징을 나타내며, 어떤 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 이해되어서는 안된다. 단클론 항체는 예를 들어, 그러나 이에 제한되지 않는, 하이브리도마, 재조합 및 파아지 디스플레이 기술을 비롯한 당업계에 알려진 매우 다양한 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 방법에 따라 사용될 단클론 항체는 Kohler et al.,Nature 256:495 (1975)에 의해 처음 개시된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 4,816,567호 참고). "단클론 항체"는 또한 예를 들어, Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991) 및 Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)에 개시된 기술을 이용하여 파아지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약학적-허용 담체"는 약학적 투여와 양립가능한, 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균 화합물, 등장 및 흡수 지연 화합물 등을 포함한다. 약학적-허용 담체 및 그들의 제형은 당업자에게 알려져 있으며 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences (20th edition, ed. A. Gennaro, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.)에 개시된다.
본 명세서에서 사용될 때, 질환 또는 병태의 "예방" 또는 "예방하는"은 통계적 샘플에서 비처리 대조군 샘플에 비하여 처리 샘플에서 질환 또는 병태의 발생을 감소시키거나, 비처리 대조군 샘플에 비하여 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 심각성을 감소시키는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 펩티드 결합 또는 변형된 펩티드 결합, 즉, 펩티드 등배체(isostere)에 의해 서로 연결된 둘 이상의 아미노산을 포함하는 중합체를 의미하기 위하여 본 명세서에서 상호교환되어 사용된다. 폴리펩티드는 펩티드, 글리코펩티드 또는 올리고머로 일반적으로 불리는 짧은 쇄, 및 일반적으로 단백질로 불리는 더 긴 쇄 둘 모두를 지칭한다. 폴리펩티드는 20 유전자-인코딩된 아미노산 외의 다른 아미노산을 함유할 수 있다. 폴리펩티드는 번역후 프로세싱과 같은 천연 과정에 의해 또는 당업계에 잘 알려진 화학적 변형 기술에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "별도의" 치료적 사용은 적어도 두 가지 활성 성분을 동시에 또는 상이한 경로에 의해 실질적으로 동시에 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "순차적" 치료적 사용은 적어도 두 가지 활성 성분을 상이한 시간에 투여하는 것을 지칭하며, 투여 경로는 동일하거나 상이하다. 보다 구체적으로, 순차적 사용은 다른 활성 성분 또는 성분들의 투여를 시작하기 전에 활성 성분 중 하나를 전체 투여하는 것을 지칭한다. 따라서 다른 활성 성분 또는 성분들을 투여하기 전에 몇 분, 시간 또는 일에 걸쳐서 활성 성분 중 하나를 투여하는 것이 가능하다. 이 경우에 동시 처리는 없다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "동시" 치료적 사용은 적어도 두 가지 활성 성분을 동일한 경로에 의해 그리고 동시에 또는 실질적으로 동시에 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용될 때, "특이적으로 결합한다"는 다른 분자(예를 들어, 항원)를 인식하고 결합하지만 그외 다른 분자는 실질적으로 인식하고 결합하지 않는 분자(예를 들어, 항체 또는 그의 항원 결합 단편)를 지칭한다. 특정 분자(예를 들어, 폴리펩티드, 또는 폴리펩티드 상의 에피토프)에의 "특이적 결합", "특이적으로 결합하다" 또는 "특이적이다"라는 용어는, 본 명세서에서 사용될 때, 예를 들어, 그것이 결합하는 분자에 대해 약 10-4 M, 10-5 M, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M의 KD를 갖는 분자에 의해 나타내질 수 있다. 용어 "특이적으로 결합하다"는 또한 분자(예를 들어, 항체 또는 그의 항원 결합 단편)가 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에의 실질적 결합없이, 특정 폴리펩티드(예를 들어, 렙틴 수용체 폴리펩티드) 또는 특정 폴리펩티드 상의 에피토프에 결합하는 결합을 지칭한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 개별 유기체, 척추동물, 포유동물 또는 인간일 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 인간과 같은 대상체에서 본 명세서에서 개시된 질병 또는 질환의 치료를 포괄하며, (i) 질병 또는 질환의 억제, 즉, 그 발생을 정지시키는 것; (ii) 질병 또는 질환의 경감, 즉, 질환의 퇴보를 야기하는 것; (iii) 질환의 진행을 늦추는 것; 및/또는 (iv) 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 진행을 억제, 경감 또는 늦추는 것을 포함한다. 예를 들어, 대상체는 만일 본 명세서에 개시된 방법에 따라 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 치료량을 투여받은 후, 대상체가 돌연변이 렙틴 수용체의 기능의 관찰가능한 및/또는 측정가능한 회복을 보여준다면, 비만, 렙틴 결핍, 렙틴 저항성 및/또는 저렙틴혈증에 대해 성공적으로 "치료된다".
본 명세서에 개시된 질환의 치료의 다양한 양상은 "실질적"임을 의미하는 것이며, 이는 완전한 치료뿐만 아니라 덜 완전한 치료를 포함하며, 일부 생물학적 또는 의학적 관련 결과가 달성된다. 치료는 만성 질병의 경우에는 연속적인 연장된 치료이거나 급성 병태의 치료를 위해서는 한번 또는 여러번 투여일 수 있다.
본 명세서에 개시된 항-렙틴 수용체 항체의 아미노산 서열 변형(들)이 고려된다. 예를 들어, 항체의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항-렙틴 수용체 항체의 아미노산 서열 변이체는 항체 핵산내로 적절한 뉴클레오티드 변화를 도입하거나 펩티드 합성에 의해 제조된다. 그러한 변형은 예를 들어, 항체의 아미노산 서열내의 잔기로부터의 결실, 및/또는 잔기내로의 삽입 및/또는 잔기의 치환을 포함한다. 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합은, 수득된 항체가 원하는 특성을 보유하는 한, 관심 항체를 수득하기 위하여 만들어진다. 변형은 또한 단백질의 당화 패턴의 변화를 포함한다. 치환 돌연변이유발을 위한 최대 이익의 부위는 초가변 영역을 포함하지만, FR 변경 또한 고려된다. "보존적 치환"이 하기 표에 개시된다.
한 가지 타입의 치환 변이체는 모 항체의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환시키는 것에 관련된다. 그러한 치환 변이체를 생성하는 편리한 방법은 파아지 디스플레이를 이용한 친화성 성숙에 관련된다. 구체적으로, 여러 초가변 영역 부위(예를 들어, 6-7 부위)를 돌연변이시켜 각 부위에서 가능한 모든 아미노산 치환을 생성한다. 그렇게 생성된 항체 변이체는 각 입자내에 패키징된 M13의 유전자 III 생성물에의 융합체로서 사상 파아지(filamentous phage) 입자로부터 1가 방식으로 디스플레이된다. 파아지-다스플레이된 변이체는 그 후 본 명세서에 개시된 대로 그들의 생물학적 활성(예를 들어, 결합 친화성)에 대해 스크리닝된다. 변형을 위한 후보 초가변 영역 부위를 확인하기 위하여, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발을 수행하여 항원 결합에 유의하게 기여하는 초가변 영역 잔기를 확인할 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 항체와 항원 사이의 접촉점을 확인하기 위하여 항원-항체 복합체의 결정 구조를 분석하는 것이 유익할 수 있다. 그러한 접촉 잔기 및 이웃 잔기는 본 명세서에 설명된 기술에 따라 치환하기 위한 후보이다. 그러한 변이체가 생성되면, 변이체 패널이 본 명세서에 개시된 대로 스크리닝되고 하나 이상의 관련 분석에서 유사하거나 월등한 특성을 가진 항체가 추가 개발을 위해 선택될 수 있다.
렙틴, 렙틴 수용체 및 렙틴 결핍 또는 불충분과 연합되거나 이에 의해 야기되는 질환
렙틴은 음식 섭취를 억제하고 에너지 소비를 촉진함으로써 체중 조절에서 중요한 역할을 하는 16-kD 단백질이다. 렙틴 생산에서의 결함은 설치류와 인간에서 심각한 유전성 비만을 야기한다. 체중에 대한 그의 효과에 더하여, 렙틴은 조혈작용, 혈관형성, 상처 치유 및 면역 및 염증 반응의 조절을 비롯한 다양한 다른 기능을 가진다. LEP 유전자는 마우스 "비만" 표현형에서 유전자 (ob) 돌연변이체의 인간 상동체이다. 렙틴 결핍은 심각한 조기-발생 비만, 과식증, 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증, 및 신경내분비/대사 장애를 특징으로 한다. Ozata et al.,J. Clin. Endocr. Metab. 84: 3686-3695 (1999).
렙틴은 여러가지 교번적으로 스플라이싱된 형태로 많은 조직에서 발견되는 사이토카인 수용체 패밀리의 단일-경막-도메인 수용체인 렙틴 수용체(LEPR)를 통해 작용한다. 1p31에 위치한 렙틴 수용체 유전자는 클래스 I 사이토카인 수용체 패밀리의 단일의 막에 걸친 수용체를 인코딩한다. 렙틴 결핍/불충분과 연합되거나 이에 의해 야기되는 질환은 저렙틴혈증, 렙틴 저항성 및 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 유도하는 렙틴 수용체 돌연변이에 의해 야기되는 질환을 포함한다. 예를 들어, 렙틴 수용체(LEPR)에서의 일부 돌연변이는 심각한, 조기 발생 비만, 당뇨병을 야기한다. White and Tartaglia, Cytokine Growth Factor Rev 7:303-309 (1996); Chen et al. Cell 84:491-495 (1996); Morton and Schwartz, Physiol Rev91:389-411 (2011); Bjorbaek and Kahn, Recent Prog Hormone Res 59:305-331 (2004); 및 Wauman and Tavernier, Front Biosci 17:2771-2793 (2012).
본 기술의 면역글로불린-관련 조성물
본 기술은 항-렙틴 수용체 면역글로불린-관련 조성물(예를 들어, 항-렙틴 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편)의 생성 및 사용을 위한 방법과 조성물을 개시한다. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 렙틴 수용체의 아고니스트이며; 즉, 렙틴 수용체에의 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 결합은 렙틴 수용체 시그널링의 활성화를 야기한다. 따라서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 예를 들어, 대상체에서 렙틴의 정상적인 생물학적 활성을 모방하거나, 대신하거나 또는 보충하는데 유용하다. 본 기술의 항체 및 항원 결합 단편은 따라서 렙틴 저항성 및 렙틴 결핍 또는 장애와 연합된 질병과 질환의 치료적 처리에서 유용하다.
따라서, 본 발명의 항-렙틴 수용체 면역글로불린-관련 조성물은 비만, 당뇨병, 렙틴 결핍, 렙틴 저항성, 및 저렙틴혈증을 비롯한, 렙틴 수용체에서의 결함과 연합된 질환의 진단 또는 치료에서 유용할 수 있다. 본 기술의 범주내의 항-렙틴 수용체 면역글로불린-관련 조성물은 예를 들어, 표적 폴리펩티드, 그의 상동체, 유도체 또는 단편에 특이적으로 결합하는 단클론, 키메릭, 인간화, 이중특이성 항체 및 다이아바디를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 항-렙틴 수용체 항체 중 임의의 항체의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 항원 결합 단편은 Fab, F(ab)'2, Fab', scFv, 및 Fv로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 기술은 렙틴-결합 또는 렙틴-매개 시그널링에서 결함이 있거나 손상된 렙틴 수용체 돌연변이체를 활성화시킬 수 있는 항-렙틴 수용체 항체 포맷을 개시한다.
도 8-16은 본 명세서에 개시된 항체를 위한 CDR 서열뿐만 아니라 VH 및 VL을 위한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 제공한다(서열 번호 1-90).
본 발명은 중쇄 면역글로불린 가변 도메인(VH) 및 경쇄 면역글로불린 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-렙틴 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 VH는 서열 번호 3, 13, 23, 33, 43, 53, 63, 73, 및 83으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VH-CDR1 서열; 서열 번호 4, 14, 24, 34, 44, 54, 64, 74, 및 84로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VH-CDR2 서열; 및 서열 번호 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 및 85로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VH-CDR3 서열을 포함하며; VL은 서열 번호 8, 18, 28, 38, 48, 58, 68, 78, 및 88로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VL-CDR1 서열; 서열 번호 9, 19, 29, 39, 49, 59, 69, 79, 및 89로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VL-CDR2 서열; 및 서열 번호 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 및 90으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VH-CDR3 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 임의의 이소타입, 예를 들어, 그러나 이에 제한되지 않는, IgG(IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4 포함), IgA(IgA1 및 IgA2 포함), IgD, IgE, 또는 IgM, 및 IgY의 Fc 도메인을 추가로 포함한다. 불변 영역 서열의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
인간 IgD 불변 영역, Uniprot: P01880(서열 번호 91)
인간 IgG1 불변 영역, Uniprot: P01857(서열 번호 92)
인간 IgG2 불변 영역, Uniprot: P01859(서열 번호 93)
인간 IgG3 불변 영역, Uniprot: P01860(서열 번호 94)
인간 IgM 불변 영역, Uniprot: P01871(서열 번호 95)
인간 IgG4 불변 영역, Uniprot: P01861(서열 번호 96)
인간 IgA1 불변 영역, Uniprot: P01876(서열 번호 97)
인간 IgA2 불변 영역, Uniprot: P01877(서열 번호 98)
인간 Ig 카파 불변 영역, Uniprot: P01834(서열 번호 99)
일부 실시형태에서, 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물은 서열 번호 91-98에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 부가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물은 서열 번호 99에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물은 렙틴 수용체의 CRH2 도메인에 결합한다. 일부 실시형태에서, 에피토프는 형태적 에피토프이다.
다른 양태에서, 본 발명은 서열 번호 2, 서열 번호 12, 서열 번호 22, 서열 번호 32, 서열 번호 42, 서열 번호 52, 서열 번호 62, 서열 번호 72, 서열 번호 82, 또는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 가진 그의 변이체를 포함하는 VH 아미노산 서열을 포함하는 단리된 면역글로불린-관련 조성물(예를 들어, 항체 또는 그의 항원 결합 단편)을 제공한다. 부가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물은 서열 번호 7, 서열 번호 17, 서열 번호 27, 서열 번호 37, 서열 번호 47, 서열 번호 57, 서열 번호 67, 서열 번호 77, 서열 번호 87, 또는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 가진 그의 변이체를 포함하는 VL 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물은 서열 번호 2 및 서열 번호 7(S1scAb06); 서열 번호 12 및 서열 번호 17(S1scAb11); 서열 번호 22 및 서열 번호 27(S2H1); 서열 번호 32 및 서열 번호 37(S2H2); 서열 번호 42 및 서열 번호 47(S2H3); 서열 번호 52 및 서열 번호 57(S2H4); 서열 번호 62 및 서열 번호 67(S2H5);서열 번호 72 및 서열 번호 77(S2H6); 서열 번호 82 및 서열 번호 87(S2H7)로 이루어지는 군으로부터 각각 선택된 VH 아미노산 서열 및 VL 아미노산 서열을 포함한다.
면역글로불린-관련 조성물의 상기 실시형태 중 임의의 실시형태에서, 중쇄(HC) 및 경쇄(LC) 면역글로불린 가변 도메인 서열은 렙틴 수용체의 CRH2 도메인에 결합하는 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시형태에서, 에피토프는 형태적 에피토프이다.
일부 실시형태에서, HC 및 LC 면역글로불린 가변 도메인 서열은 동일한 폴리펩티드 쇄의 성분이다. 다른 실시형태에서, HC 및 LC 면역글로불린 가변 도메인 서열은 상이한 폴리펩티드 쇄의 성분이다. 일부 실시형태에서, 항체는 전장 항체이다.
일부 실시형태에서, 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물은 적어도 하나의 렙틴 수용체 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물은 약 10-3 M, 10-4 M, 10-5 M, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M의 해리 상수(KD)로 적어도 하나의 렙틴 수용체 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시형태에서, 면역글로불린-관련 조성물은 단클론 항체, 키메릭 항체, 인간화 항체 또는 이중특이성 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간 항체 골격 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역글로불린-관련 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 포함한다: (a) 서열 번호 7, 17, 27, 37, 47, 57, 67, 77, 또는 87 중 어느 하나에 존재하는 경쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열; 및/또는 (b) 서열 번호 2, 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72 또는 82 중 어느 하나에 존재하는 중쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열. 다른 양태에서, 본 발명에서 제공되는 면역글로불린-관련 조성물내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 다른 아미노산으로 치환된다. 치환은 본 명세서에서 정의된 "보존적 치환"일 수 있다.
일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 항-렙틴 수용체 면역글로불린-관련 조성물은 신속한 결합 및 세포 흡수 및/또는 느린 방출을 촉진하기 위하여 구조적 변형을 함유한다. 일부 양태에서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 면역글로불린-관련 조성물(예를 들어, 항체)은 신속한 결합 및 세포 흡수 및/또는 느린 방출을 촉진하기 위하여 CH2 불변 중쇄 영역에서 결실을 함유할 수 있다. 일부 양태에서, Fab 단편은 신속한 결합 및 세포 흡수 및/또는 느린 방출을 촉진하기 위하여 이용된다. 일부 양태에서, F(ab)'2 단편이 신속한 결합 및 세포 흡수 및/또는 느린 방출을 촉진하기 위하여 이용된다.
일 양태에서, 본 기술은 본 명세서에 개시된 면역글로불린-관련 조성물 중 임의의 조성물을 인코딩하는 핵산 서열을 제공한다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열은 서열 번호 1, 6, 11, 16, 21, 26, 31, 36, 41, 46, 51, 56, 61, 66, 71, 76, 81, 및 86으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 기술은 본 명세서에 개시된 면역글로불린-관련 조성물 중 임의의 조성물을 인코딩하는 임의의 핵산 서열을 발현하는 숙주 세포 또는 발현 벡터를 제공한다.
본 기술의 면역글로불린-관련 조성물(예를 들어, 항-렙틴 수용체 항체)은 단일특이성, 이중특이성, 삼중특이성이거나 더 큰 다중특이성일 수 있다. 다중특이성 항체는 하나 이상의 렙틴 수용체 폴리펩티드의 상이한 에피토프들에 대해 특이적일 수 있거나 렙틴 수용체 폴리펩티드(들)에 대해 및 이종성 폴리펩티드 또는 고형 지지체 물질과 같은 이종성 조성물에 대해 특이적일 수 있다. 예를 들어, WO 93/17715호; WO 92/08802호; WO 91/00360호; WO 92/05793호; Tutt et al., J. Immunol. 147: 60-69 (1991); 미국 특허 5,573,920호, 4,474,893호, 5,601,819호, 4,714,681호, 4,925,648호; 6,106,835호; Kostelny et al., J. Immunol. 148: 1547-1553 (1992)를 참고한다. 일부 실시형태에서, 면역글로불린-관련 조성물은 키메릭이다. 일부 실시형태에서, 면역글로불린-관련 조성물은 인간화된다.
본 기술의 면역글로불린-관련 조성물은 추가로 N- 또는 C-말단에서 이종성 폴리펩티드에 재조합적으로 융합되거나 폴리펩티드 또는 다른 조성물에 화학적으로 접합(공유적 및 비공유적 접합을 포함)될 수 있다. 예를 들어, 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물은 검출 분석에서 라벨로서 유용한 분자 및 이펙터 분자, 예를 들어, 이종성 폴리펩티드, 약물 또는 독소에 재조합적으로 융합되거나 접합될 수 있다. 예를 들어, WO 92/08495호; WO 91/14438호; WO 89/12624호; 미국 특허 5,314,995호; 및 EP 0 396 387호를 참고한다.
본 기술의 면역글로불린-관련 조성물의 상기 실시형태 중 임의의 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 선택적으로 동위원소, 염료, 크로마젠(chromagen), 조영제, 약물, 독소, 사이토카인, 효소, 효소 억제제, 호르몬, 호르몬 길항제, 성장 인자, 방사성핵종, 금속, 리포좀, 나노입자, RNA, DNA 또는 임의의 그 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 작용제에 접합될 수 있다. 화학 결합 또는 물리적 결합의 경우, 면역글로불린-관련 조성물상의 작용기는 전형적으로 작용제상의 작용기와 연합한다. 대안적으로, 작용제상의 작용기는 면역글로불린-관련 조성물상의 작용기와 연합한다.
작용제와 면역글로불린-관련 조성물 상의 작용기는 직접적으로 연합할 수 있다. 예를 들어, 작용제상의 작용기(예를 들어, 설프하이드릴기)는 면역글로불린-관련 조성물상의 작용기(예를 들어, 설프하이드릴기)와 연합하여 다이설파이드를 형성할 수 있다. 대안적으로, 작용기는 가교제(즉, 링커)를 통해 연합할 수 있다. 가교제의 일부 예는 하기에 개시된다. 가교제는 작용제 또는 면역글로불린-관련 조성물중 어느 하나에 부착될 수 있다. 접합체 내의 작용제 또는 면역글로불린-관련 조성물의 수는 또한 다른 하나에 존재하는 작용기의 수에 의해 제한된다. 예를 들어, 접합체와 연합되는 작용제의 최대 수는 면역글로불린-관련 조성물상에 존재하는 작용기의 수에 의존한다. 대안적으로, 작용제와 연합되는 면역글로불린-관련 조성물의 최대 수는 작용제상에 존재하는 작용기의 수에 의존한다.
또 다른 실시형태에서, 접합체는 하나의 작용제에 연합된 하나의 면역글로불린-관련 조성물을 포함한다. 일 실시형태에서, 접합체는 적어도 하나의 면역글로불린-관련 조성물에 화학적으로 결합된(예를 들어, 접합된) 적어도 하나의 작용제를 포함한다. 작용제는 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 면역글로불린-관련 조성물에 화학적으로 결합될 수 있다. 예를 들어, 작용제상의 작용기는 면역글로불린-관련 조성물상의 작용기에 직접적으로 부착될 수 있다. 적합한 작용기의 일부 예는 예를 들어, 아미노, 카르복실, 설프하이드릴, 말레이미드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 및 하이드록실을 포함한다.
작용제는 또한 다이알데히드, 카르보다이이미드, 다이말레이미드 등과 같은 가교제에 의해 면역글로불린-관련 조성물에 화학적으로 결합될 수 있다. 가교제는 예를 들어, 일리노이주 락포드 소재의 피어스 바이오테크놀로지, 인크(Pierce Biotechnology, Inc.)로부터 입수할 수 있다. 피어스 바이오테크놀로지, 인크 웹사이트는 도움을 줄 수 있다. 추가의 가교제는 네덜란드 암스테르담 소재의 크레아테크 바이오테크놀로지, 비.브이.(Kreatech Biotechnology, B.V.)의 미국 특허 5,580,990호; 5,985,566호; 및 6,133,038호에 개시된 백금 가교제를 포함한다.
대안적으로, 작용제와 면역글로불린-관련 조성물상의 작용기는 동일할 수 있다. 동일이작용성(homobifunctional) 가교제는 전형적으로 동일한 작용기를 가교시키기 위하여 사용된다. 동일이작용성 가교제의 예는 EGS(즉, 에틸렌 글리콜 비스[석신이미딜석시네이트]), DSS(즉, 다이석신이미딜수버레이트), DMA(즉, 다이메틸 아디피미데이트.2HCl), DTSSP(즉, 3,3'-다이티오비스[설포석신이미딜프로피오네이트])), DPDPB(즉, 1,4-다이-[3'-(2'-피리딜다이티오)-프로피온아미도]부탄), 및 BMH(즉, 비스-말레이미도헥산)을 포함한다. 그러한 동일이작용성 가교제는 또한 피어스 바이오테크놀로지, 인크로부터 입수가능하다.
다른 경우에, 면역글로불린-관련 조성물로부터 작용제를 절단하는 것이 유익할 수 있다. 상기에 개시한 피어스 바이오테크놀로지, 인크의 웹사이트는 또한 예를 들어, 세포에서 효소에 의해 절단될 수 있는 적합한 가교제를 선택하는데 있어서 당업자에게 도움을 제공할 수 있다. 따라서, 작용제는 면역글로불린-관련 조성물로부터 분리될 수 있다. 절단가능한 링커의 예는 SMPT(즉, 4-석신이미딜옥시카르보닐-메틸-a-[2-피리딜다이티오]톨루엔), 설포-LC-SPDP(즉, 설포석신이미딜 6-(3-[2-피리딜다이티오]-프로피온아미도)헥사노에이트), LC-SPDP(즉, 석신이미딜 6-(3-[2-피리딜다이티오]-프로피온아미도)헥사노에이트), 설포-LC-SPDP(즉, 설포석신이미딜 6-(3-[2-피리딜다이티오]-프로피온아미도)헥사노에이트), SPDP(즉, N-석신이미딜 3-[2-피리딜다이티오]-프로피온아미도헥사노에이트), 및 AEDP(즉, 3-[(2-아미노에틸)다이티오]프로피온산 HCl)을 포함한다.
다른 실시형태에서, 접합체는 적어도 하나의 면역글로불린-관련 조성물과 물리적으로 결합된 적어도 하나의 작용제를 포함한다. 당업자에게 알려진 임의의 방법이 작용제를 면역글로불린-관련 조성물과 물리적으로 결합시키기 위하여 이용될 수 있다. 예를 들어, 면역글로불린-관련 조성물과 작용제는 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 함께 혼합될 수 있다. 혼합 순서는 중요하지 않다. 예를 들어, 작용제는 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 면역글로불린-관련 조성물과 물리적으로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 면역글로불린-관련 조성물과 작용제는 용기내에 위치되고 예를 들어, 용기를 흔들어서, 교반되어 면역글로불린-관련 조성물과 작용제를 혼합할 수 있다.
면역글로불린-관련 조성물은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 변형될 수 있다. 예를 들어, 면역글로불린-관련 조성물은 상기한 대로, 가교제 또는 작용기에 의해 변형될 수 있다.
제형
예로서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 간단한 전달 비히클에서 제형화된다. 하지만, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 동결건조되거나 젤, 크림, 생체적합물질, 지속 방출 전달 비히클내에 통합될 수 있다.
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 일반적으로 약학적 허용 담체와 조합된다. 용어 "약학적 허용 담체"는 조성물이 제공되는 개체에게 유해한 항체의 생산을 그 자체가 유도하지 않으며 과도한 독성없이 투여될 수 있는 임의의 약학적 담체를 지칭한다. 적합한 담체는 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합성 아미노산 및 아미노산 공중합체와 같은 크고 느리게 대사되는 거대분자일 수 있다. 그러한 담체는 당업자에게 잘 알려져 있다. 치료 조성물에서 약학적 허용 담체는 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올과 같은 액체를 포함할 수 있다. 습윤제 또는 유화제, pH 완충 물질 등과 같은 보조 물질 또한 그러한 비히클에 존재할 수 있다. 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트 등과 같은 미네랄 산 염; 및 아세테이트, 프로피오네이트, 말로네이트, 벤조에이트 등과 같은 유기 산의 염과 같은 약학적 허용 염 또한 약학 조성물에 존재할 수 있다.
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 드레싱의 형태로 제공될 수 있다. 다시 말하면, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 피부 표면에 직접 적용하기 위한 액체, 반-고형 또는 고형 조성물 형태로 제공되거나, 조성물은 드레싱 거즈 또는 필름과 같은 고형 피부 접촉층의 표면에 적용되거나 그안에 통합된다. 드레싱 조성물은 유체 또는 젤 형태로 제공될 수 있다. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 상처에 국소 적용하기 위한 종래의 약학적 부형제와 조합되어 제공될 수 있다. 적합한 담체는 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 그 혼합물을 비롯한 셀룰로스 유도체를 함유하는 하이드로젤; 및 폴리아크릴산(카르보폴)을 함유하는 하이드로젤을 포함한다. 적합한 담체는 또한 국소 약학 제제를 위해 사용되는 크림/연고, 예를 들어, 세토마크로골 유화 연고에 기반한 크림을 포함한다. 상기 담체는 (점증제 또는 촉진제로서) 알지네이트, 벤질 알콜과 같은 방부제, 다이소듐 하이드로젠 포스페이트/소듐 다이하이드로젠 포스페이트와 같은 pH를 조절하기 위한 버퍼, 소듐 클로라이드와 같은 삼투압을 조정하기 위한 작용제, 및 EDTA와 같은 안정화제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 연고, 고약, 젤 또는 크림으로서 제형화된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 주사제로서 제형화된다.
투여 방식 및 유효 투여량
세포, 장기 또는 조직을 면역글로불린-관련 조성물과 접촉시키기 위해 당업자에게 알려진 임의의 방법이 이용될 수 있다. 적합한 방법은 인 비트로, 엑스 비보 또는 인 비보 방법을 포함한다. 인 비보 방법은 전형적으로 상기에 개시된 것과 같은 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체를 포유동물, 적합하게는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 치료법을 위해 인 비보로 사용될 경우, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 유효량(즉, 원하는 치료 효과를 갖는 양)으로 대상체에게 투여된다. 용량과 투여량 요법은 대상체에서 질병 증상의 정도, 사용되는 본 기술의 구체적인 항-렙틴 수용체 항체의 특징, 예를 들어, 그것의 치료 지수, 대상체, 및 대상체의 이력에 의존할 것이다.
유효량은 전임상 시험 및 임상 시험 동안 의사 및 임상의에게 익숙한 방법에 의해 결정될 수 있다. 본 방법에서 유용한 면역글로불린-관련 조성물의 유효량은 약학적 화합물을 투여하기 위한 많은 잘 알려진 방법 중 임의의 방법에 의해 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 수 있다. 면역글로불린-관련 조성물은 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 본 명세서에 개시된 질환의 치료 또는 예방을 위하여 대상체에게 단독으로 또는 조합되어, 투여를 위해 약학 조성물내로 통합될 수 있다. 그러한 조성물은 전형적으로 활성제 및 약학적 허용 담체를 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때 용어 "약학적 허용 담체"는 약학적 투여와 양립가능한, 염수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적 활성 화합물 또한 조성물내로 통합될 수 있다.
약학 조성물은 전형적으로 의도된 투여 경로와 양립가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구(예를 들어, 정맥내, 피부내, 복강내 또는 피하), 경구, 흡입, 경피(국소), 안내, 이온영동(iontophoretic) 및 점막경유 투여를 포함한다. 비경구, 피부내 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어, 주사용 물, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트; 킬레이팅제, 예를 들어, 에틸렌다이아민테트라아세트산; 버퍼, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스와 같은 등장성 조절제. pH는 하이드로클로르산 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 산 또는 염기로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 앰퓰, 일회용 시린지 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다용량 바이알내에 동봉될 수 있다. 환자 또는 치료 의사의 편의를 위해, 투약 제형은 치료 과정(예를 들어, 7일의 치료)을 위해 필요한 모든 장비(예를 들어, 약물의 바이알, 희석제의 바이알, 시린지 및 바늘)를 함유하는 키트로 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편은 비경구 경로에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 국소 경로에 의해 투여된다.
주사 용도를 위해 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포어(Cremophor) ELTM(바스프(BASF), 뉴저지주 팔시파니) 또는 포스페이트 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 비경구 투여를 위한 조성물은 멸균되어야 하며 용이한 시린지이용성이 존재하는 정도로 유체이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며 세균과 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
본 명세서에 개시된 면역글로불린-관련 조성물은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 적합한 그의 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있는 담체를 포함할 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균 및 항진균 작용제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티오메라졸 등에 의해 이루어질 수 있다. 글루타치온 및 다른 항산화제는 산화를 방지하기 위해 포함될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예를 들어, 만니톨, 솔비톨 또는 소듐 클로라이드가 조성물에 포함된다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 상기에 열거된 성분 중 하나 또는 조합을 가진 적절한 용매내에 필요한 양의 활성 화합물을 통합시킨 후, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기에 열거된 것 중 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클내에 활성 화합물을 통합시킴으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에는, 전형적인 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조를 포함하며, 이는 앞서 멸균-여과된 그 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성할 수 있다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 통합되고 정제, 트로키 또는 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강청결제로서 사용하기 위하여 유체 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 약학적 양립성 결합제 및/또는 아쥬반트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 중 임의의 것 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 미세결정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모젤(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드 실리콘 다이옥사이드와 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료와 같은 착향료.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어, 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 가압 용기 또는 디스펜서, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달될 수 있다. 그러한 방법은 미국 특허 6,468,798호에 개시된 것을 포함한다.
본 명세서에 개시된 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물의 전신 투여는 또한 점막경유 또는 경피 수단에 의해서일 수 있다. 점막경유 또는 경피 투여를 위해, 침투될 장벽에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, 점막경유 투여를 위해, 계면활성제, 담즙염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 점막경유 투여는 비강 스프레이의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 알려진 연고, 고약, 젤 또는 크림으로 제형화된다. 일 실시형태에서, 경피 투여는 이온영동법에 의해 수행될 수 있다.
본 기술의 면역글로불린-관련 조성물은 담체 시스템에서 제형화될 수 있다. 담체는 콜로이드 시스템일 수 있다. 콜리이드 시스템은 인지질 이층 비히클인 리포좀일 수 있다. 일 실시형태에서, 치료 면역글로불린-관련 조성물은 구조적 일체성을 유지하면서 리포좀내에 포장된다. 당업자는 리포좀을 제조하기 위한 다양한 방법이 있음을 이해할 것이다. (Lichtenberg et al., Methods Biochem. Anal., 33:337-462 (1988); Anselem et al., Liposome Technology, CRC Press (1993)를 참고). 리포좀 제형은 소거를 지연시키고 세포에 의한 흡수를 증가시킬 수 있다(Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923 (2000) 참고). 활성제는 또한 가용성, 불용성, 투과성, 불투과성, 생분해성 또는 위체류성 중합체 또는 리포좀을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약학적 허용 성분으로부터 제조된 입자내로 로딩될 수 있다. 그러한 입자는 나노입자, 생분해성 나노입자, 마이크로입자, 생분해성 마이크로입자, 나노스피어(nanosphere), 생분해성 나노스피어, 마이크로스피어(microsphere), 생분해성 마이크로스피어, 캡슐, 에멀젼, 리포좀, 미셀 및 바이러스 벡터 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
담체는 또한 중합체, 예를 들어, 생분해성, 생체적합성 중합체 매트릭스일 수 있다. 일 실시형태에서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편은 단백질 일체성을 유지하면서 중합체 매트릭스에 매립될 수 있다. 중합체는 폴리펩티드, 단백질 또는 다당류와 같이 천연이거나, 폴리 α-하이드록시산과 같이 합성일 수 있다. 예로는 예를 들어, 콜라겐, 피브로넥틴, 엘라스틴, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 니트레이트, 다당류, 피브린, 젤라틴 및 그 조합으로 만들어진 담체를 포함한다. 일 실시형태에서, 중합체는 폴리-락트산(PLA) 또는 코폴리 락틱/글리콜릭 산(PGLA)이다. 중합체 매트릭스는 마이크로스피어 및 나노스피어를 비롯한 다양한 형태 및 크기로 제조되고 단리될 수 있다. 중합체 제형은 치료 효과의 연장된 지속을 야기할 수 있다.(Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923 (2000) 참고). 인간 성장 호르몬(hGH)을 위한 중합체 제형이 임상 시험에서 사용되었다.(Kozarich and Rich, Chemical Biology, 2:548-552 (1998) 참고).
중합체 마이크로스피어 지속 방출 제형의 예는 PCT 공개 WO 99/15154호(Tracy et al.), 미국 특허 5,674,534호와 5,716,644호(둘 모두 Zale et al.), PCT 공개 WO 96/40073호(Zale et al.), 및 PCT 공개 WO 00/38651호(Shah et al.)에서 개시된다. 미국 특허 5,674,534호와 5,716,644호 및 PCT 공개 WO 96/40073호는 염과의 응집에 대해 안정화된 에리트로포이에틴의 입자를 함유하는 중합체 매트릭스를 개시한다.
일부 실시형태에서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편은, 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한, 제어 방출 제형과 같은, 신체로부터의 신속한 제거로부터 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편을 보호할 담체로 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 그러한 제형은 공지의 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 재료는 또한 예를 들어, 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티컬스, 인크(Nova Pharmaceuticals, Inc)로부터 상업적으로 수득할 수 있다. (세포-특이적 항원에 대한 단클론 항체로 특정 세포에 표적화된 리포좀을 비롯하여) 리포좀 현탁액이 또한 약학적 허용 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 미국 특허 4,522,811호에 개시된 대로, 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편은 또한 세포내 전달을 향상시키기 위하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 전달 시스템이 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, Chonn and Cullis, "Recent Advances in Liposome Drug Delivery Systems," Current Opinion in Biotechnology 6:698-708 (1995); Weiner, "Liposomes for Protein Delivery: Selecting Manufacture and Development Processes," Immunomethods, 4(3):201-9 (1994); 및 Gregoriadis, "Engineering Liposomes for Drug Delivery: Progress and Problems," Trends Biotechnol., 13(12):527-37 (1995)를 참고한다. Mizguchi et al., Cancer Lett., 100:63-69 (1996)은 인 비보 및 인 비트로 둘 모두에서 단백질을 전달하기 위한 퓨소젠성 리포좀(fusogenic liposome)의 용도를 개시한다.
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 투여량, 독성 및 치료 효능은 예를 들어, LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위하여, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비가 치료 지수이며 이것은 비 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편은 높은 치료 지수를 나타낸다. 독성 부작용을 나타내는 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편이 사용될 수 있는 한편, 비감염 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화시켜 부작용을 감소시키기 위하여 발병 조직의 부위에 그러한 화합물을 표적화하는 전달 시스템을 설계하도록 주의해야 한다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득한 데이터는 인간에서의 사용을 위한 투여량 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위내에 있다. 투여량은 이용되는 투약 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위내에서 변할 수 있다. 본 방법에서 사용되는 본 기술의 임의의 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편의 경우, 치료적 유효량이 처음에는 세포 배양 분석으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 IC50(즉, 증상의 최대 억제의 절반을 이루는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 이루도록 동물 모델에서 정해질 수 있다. 그러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
전형적으로, 치료 또는 예방 효과를 이루기 위해 충분한 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편의 유효량은 약 0.000001 mg/kg 체중/일 내지 약 10,000 mg/kg 체중/일 범위이다. 적합하게는, 투여량 범위는 약 0.0001 mg/kg 체중/일 내지 약 100 mg/kg 체중/일 범위이다. 예를 들어, 투여량은 매일, 2 일마다 또는 3 일마다 1 mg/kg 체중 또는 10 mg/kg 체중 또는 매주, 격주 또는 3 주마다 1-10 mg/kg 범위 이내일 수 있다. 일 실시형태에서, 면역글로불린-관련 조성물의 단일 투여량은 0.001-10,000 마이크로그램/kg 체중 범위이다. 일 실시형태에서, 담체내의 본 기술 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편 농도는 0.2 내지 2000 마이크로그램/전달된 ml 범위이다. 예시적인 치료 요법은 하루 한번 또는 1 주일에 한번 투여를 수반한다. 치료 응용에서, 질병의 진행이 감소되거나 종결될 때까지 그리고 대상체가 질병의 증상의 부분적인 또는 완전한 개선을 나타낼 때까지 상대적으로 짧은 간격의 상대적으로 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자는 예방적 요법이 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물의 치료적 유효량은 10-12 내지 10-6 몰랄, 예를 들어, 대략 10-7 몰랄의 표적 조직에서의 면역글로불린-관련 조성물 농도로 정의될 수 있다. 이 농도는 0.001 내지 100 mg/kg의 전신 용량 또는 체표면적에 의해 동등한 용량에 의해 전달될 수 있다. 용량의 스케쥴은 표적 조직에서 치료 농도를 유지하기 위하여 최적화될 것이다. 일부 실시형태에서, 용량은 매일 또는 매주 단일 투여에 의해 투여되지만, 또한 연속 투여(예를 들어, 비경구 주입 또는 경피 적용)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 기술의 면역글로불린-관련 조성물의 투여량은 "낮은", "중간", 또는 "높은" 용량 수준으로 제공된다. 일 실시형태에서, 낮은 용량은 0.0001 내지 약 0.5 mg/kg/h, 적합하게는 약 0.001 내지 약 0.1 mg/kg/h로 제공된다. 일 실시형태에서, 중간-용량은 약 0.01 내지 약 1.0 mg/kg/h, 적합하게는 약 0.01 내지 약 0.5 mg/kg/h로 제공된다. 일 실시형태에서, 높은 용량은 약 0.5 내지 약 10 mg/kg/h, 적합하게는 약 0.5 내지 약 2 mg/kg/h로 제공된다.
예를 들어, 치료적 유효량은 체중 증가, 음식 섭취 증가, 혈당 수준 증가, 인슐린 수준 감소, 글루코스 내성 감소 등을 비롯한, 비만, 렙틴 결핍, 렙틴 저항성, 및/또는 저렙틴혈증의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화시킬 수 있다.
당업자는 질병 또는 질환의 심각성, 이전의 치료, 대상체의 일반적인 건강 및/또는 연령 및 존재하는 다른 질병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 일부 인자가 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 필요한 투여량과 타이밍에 영향을 줄 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에 개시된 치료 조성물의 치료적 유효량으로 대상체를 치료하는 것은 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
본 방법에 따라 치료되는 포유동물은 예를 들어, 양, 돼지, 소, 및 말과 같은 가축; 개와 고양이와 같은 애완동물; 래트, 마우스 및 토끼와 같은 실험실 동물을 비롯한 임의의 포유동물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 용도
일반적 사항. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 (예를 들어, 적절한 생리학적 샘플내의 렙틴 수용체 수준의 측정에서 사용하기 위해서, 진단 방법에서 사용하기 위해서, 폴리펩티드 영상화에서 사용하기 위해서, 등) 렙틴 수용체 단백질 또는 그의 돌연변이의 국소화 및/또는 정량에 관련된 당업계에 알려진 방법에서 유용하다. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 친화성 크로마토그래피 또는 면역침전과 같은 표준 기술에 의해 렙틴 수용체를 단리하기 위해 유용하다. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 생물학적 샘플, 예를 들어, 포유동물 혈청 또는 세포로부터의 천연 면역반응성 렙틴 수용체 및 숙주 시스템에서 발현된 재조합적-생산 면역반응성 렙틴 수용체의 정제를 촉진할 수 있다. 또한, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 면역반응성 폴리펩티드의 풍부함 및 발현 패턴을 평가하기 위하여 (예를 들어, 혈장, 세포 용해물 또는 세포 상등액내의) 면역반응성 렙틴 수용체를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 임상 시험 절차의 일부로서 조직내의 면역반응성 렙틴 수용체 수준을 모니터하기 위하여, 예를 들어, 주어진 치료 요법의 효능을 결정하기 위하여, 진단학적으로 사용될 수 있다. 상기에 기재한 대로, 검출은 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체를 검출가능한 물질에 결합(즉, 물리적으로 연결)시킴으로써 촉진될 수 있다.
렙틴 수용체의 검출. 생물학적 샘플내의 면역반응성 렙틴 수용체의 존재 또는 부재를 검출하는 예시적인 방법은 시험 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하고, 면역반응성 렙틴 수용체의 존재가 생물학적 샘플에서 검출되도록 면역반응성 렙틴 수용체를 검출할 수 있는 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체와 생물학적 샘플을 접촉시키는 것을 포함한다. 검출은 항체에 부착된 검출가능한 라벨에 의해 이루어질 수 있다.
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체와 관련하여 용어 "라벨링된"은 항체에 검출가능한 물질을 결합(즉, 물리적 연결)시켜 항체를 직접 라벨링하는 것뿐만 아니라, 이차 항체와 같은 직접적으로 라벨링되는 다른 화합물과의 반응성에 의해 항체를 간접적으로 라벨링하는 것을 포함한다. 간접적 라벨링의 예는 형광-라벨링된 이차 항체를 이용하여 일차 항체를 검출하는 것과 형광-라벨링된 스트렙타비딘으로 검출될 수 있도록 비오틴으로 DNA 프로브를 말단-라벨링하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 하나 이상의 검출가능한 라벨에 접합된다. 그러한 용도의 경우, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 색원체, 효소, 방사성동위원소, 동위원소, 형광, 독성, 화학발광, 핵자기 공명 조영제 또는 다른 라벨의 공유적 또는 비공유적 부착에 의해 검출가능하게 라벨링될 수 있다.
적합한 색원체 라벨의 예는 다이아미노벤지딘 및 4-하이드록시아조-벤젠-2-카르복실산을 포함한다. 적합한 효소 라벨의 예는 말레이트 데하이드로게나제, 스타필로코커스 뉴클레아제, △-5-스테로이드 이소머라제, 효모-알콜 데하이드로게나제, α-글리세롤 포스페이트 데하이드로게나제, 트리오스 포스페이트 이소머라제, 퍼옥시다제, 알카라인 포스파타제, 아스파라기나제, 글루코스 옥시다제, β-갈락토시다제, 리보뉴클레아제, 우레아제, 카탈라제, 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제, 글루코아밀라제, 및 아세틸콜린 에스테라제를 포함한다.
적합한 방사성동위원소 라벨의 예는 3H, 111In, 125I, 131I, 32P, 35S, 14C, 51Cr, 57To, 58Co, 59Fe, 75Se, 152Eu, 90Y, 67Cu, 217Ci, 211At, 212Pb, 47Sc, 109Pd, 등을 포함한다. 111In은 간에 의한 125I 또는 131I-라벨링된 렙틴 수용체-단백질 결합 항체의 할로겐이탈 문제를 회피하기 때문에 인 비보 영상화가 사용되는 경우에 예시적인 동위원소이다. 또한, 이 동위원소는 영상화를 위한 보다 유리한 감마선 방출 에너지를 가진다(Perkins et al, Eur. J. Nucl. Med. 70:296-301 (1985); Carasquillo et al., J. Nucl. Med. 25:281-287 (1987)). 예를 들어, 1-(P-이소티오시아나토벤질)-DPTA를 가진 단클론 항체에 결합된 111In은 비-종양 조직, 특히 간에서 거의 흡수되지 않으며, 종양 국소화의 특이성을 향상시킨다(Esteban et al., J. Nucl. Med. 28:861-870 (1987)). 적합한 비방사성 동위원소 라벨의 예는 157Gd, 55Mn, 162Dy, 52Tr, 및 56Fe를 포함한다.
적합한 형광 라벨의 예는 152Eu 라벨, 플루오르세인 라벨, 이소티오시아네이트 라벨, 로다민 라벨, 피코에리트린 라벨, 피코시아닌 라벨, 알로피코시아닌 라벨, 녹색 형광 단백질(GFP) 라벨, o-프탈데하이드 라벨, 및 플루오르스카민 라벨을 포함한다. 적합한 독소 라벨의 예는 디프테리아 독소, 리신 및 콜레라 독소를 포함한다.
화학발광 라벨의 예는 루미놀 라벨, 이소루미놀 라벨, 방향족 아크리디늄 에스테르 라벨, 이미다졸 라벨, 아크리디늄 염 라벨, 옥살레이트 에스테르 라벨, 루시페린 라벨, 루시퍼라제 라벨, 및 애쿠오린 라벨을 포함한다. 핵자기공명 조영제의 예는 중금속 핵, 예를 들어, Gd, Mn, 및 철을 포함한다.
본 기술의 검출 방법은 인 비보뿐만 아니라 인 비트로에서 생물학적 샘플내의 면역반응성 렙틴 수용체를 검출하기 위하여 이용될 수 있다. 면역반응성 렙틴 수용체의 검출을 위한 인 비트로 기술은 효소 연결 면역흡착 분석(ELISA), 웨스턴 블롯, 면역침전, 방사면역분석 및 면역형광을 포함한다. 또한, 면역반응성 렙틴 수용체의 검출을 위한 인 비보 기술은 라벨링된 항-렙틴 수용체 항체를 대상체내로 도입하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는, 대상체내에서 그 존재 및 위치가 표준 영상화 기술에 의해 검출될 수 있는 방사성 마커로 라벨링될 수 있다. 일 실시형태에서, 생물학적 샘플은 시험 대상체로부터의 렙틴 수용체 분자를 함유한다.
면역분석 및 영상화. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 항체-기반 기술을 이용하여 생물학적 샘플(예를 들어, 인간 혈장)내의 면역반응성 렙틴 수용체 수준을 분석하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 조직에서의 단백질 발현은 전통적인 면역조직학적 방법으로 연구될 수 있다. Jalkanen, M. et al., J. Cell. Biol. 101: 976-985, 1985; Jalkanen, M. et al., J. Cell. Biol. 105: 3087-3096, 1987. 단백질 유전자 발현을 검출하기 위해 유용한 다른 항체-기반 방법은 효소 연결 면역흡착 분석(ELISA) 및 방사면역분석(RIA)과 같은 면역분석을 포함한다. 적합한 항체 분석 라벨은 당업계에 알려져 있으며 글루코스 옥시다제와 같은 효소 라벨, 및 요오드(125I, 121I, 131I), 탄소(14C), 황(35S), 삼중수소(3H), 인듐(112In), 및 테크네튬(99mTc)과 같은 방사성동위원소 또는 다른 방사성 작용제, 및 플루오르세인, 로다민 및 녹색 형광 단백질(GFP) 및 비오틴과 같은 형광 라벨을 포함한다.
생물학적 샘플내의 면역반응성 렙틴 수용체 수준을 분석하는 것에 더하여, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 렙틴 수용체의 인 비보 영상화를 위해 사용될 수 있다. 이 방법을 위해 유용한 항체는 X-선촬영법, NMR 또는 ESR에 의해 검출가능한 것을 포함한다. X-선촬영법의 경우, 적합한 라벨은 바륨 또는 세슘과 같은 방사성동위원소를 포함하며, 이들은 검출가능한 방사선을 방출하지만 대상체에게 명백히 해롭지는 않다. NMR 및 ESR을 위한 적합한 마커는 관련 scFv 클론을 위한 영양소의 라벨링에 의해 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체내로 통합될 수 있는 중수소와 같은, 검출가능한 특징적 스핀(spin)을 가진 것을 포함한다.
방사성동위원소(예를 들어, 131I, 112In, 99mTc), 방사선-비투과 물질, 또는 핵자기공명에 의해 검출가능한 물질과 같은 적절한 검출가능 영상화 모이어티로 라벨링된 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 (예를 들어, 비경구로, 피하로 또는 복강내로) 대상체내로 도입된다. 대상체의 크기 및 사용되는 영상화 시스템이 진단 영상을 생성하기 위해 필요한 영상화 모이어티의 양을 결정할 것이라는 것이 당업계에서 이해될 것이다. 방사성동위원소 모이어티의 경우에, 인간 대상체의 경우, 주입되는 방사능의 양은 보통 약 5 내지 20 밀리큐리의 99mTc 범위일 것이다. 그러면 라벨링된 항-렙틴 수용체 항체는 특정 표적 폴리펩티드를 함유하는 세포의 위치에서 축적될 것이다. 예를 들어, 본 기술의 라벨링된 항-렙틴 수용체 항체는 렙틴 수용체가 국소화된 세포와 조직에서 대상체내에 축적될 것이다.
따라서, 본 기술은 (a) 개체의 세포 또는 체액에서 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 결합을 측정하여 면역반응성 렙틴 수용체의 발현을 분석하고; (b) 샘플에 존재하는 면역반응성 렙틴 수용체의 양을 참조 표준(standard reference)과 비교하며, 여기서 표준에 비하여 면역반응성 렙틴 수용체 수준의 증가 또는 감소는 질병을 나타내는 것에 관련되는, 질병의 진단 방법을 제공한다.
친화성 정제. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 샘플로부터 면역반응성 렙틴 수용체를 정제하기 위하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 고형 지지체에 고정된다. 그러한 고형 지지체의 예는 폴리카보네이트와 같은 플라스틱, 아가로스 및 세파로스와 같은 복합 탄수화물, 폴리아크릴아미드와 같은 아크릴 수지 및 라텍스 비드를 포함한다. 그러한 고형 지지체에 항체를 결합시키는 기술은 당업계에 잘 알려져 있다(Weir et al., "Handbook of Experimental Immunology" 4th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, England, Chapter 10 (1986); Jacoby et al., Meth. Enzym. 34 Academic Press, N.Y. (1974)).
항체-지지체 매트릭스에 항원을 결합시키는 가장 간단한 방법은 컬럼에 비드를 수집하고 항원 용액을 컬럼을 통과시키는 것이다. 이 방법의 효율은 고정된 항체와 항원 사이의 접촉 시간에 의존하며, 이는 낮은 유속을 이용함으로써 연장될 수 있다. 고정된 항체는 항원이 유동하여 지나갈 때 항원을 포획한다. 대안적으로, 항원 용액을 지지체(예를 들어, 비드)와 혼합하고 슬러리를 회전 또는 흔들어서 항원과 고정된 항체 사이의 접촉을 최대화시킴으로써 항원은 항체-지지체 매트릭스와 접촉될 수 있다. 결합 반응이 완료된 후, 슬러리는 비드의 수집을 위해 컬럼내로 통과된다. 비드는 적합한 세척 버퍼를 이용하여 세척되고 그 후 순수한 또는 실질적으로 순수한 항원이 용출된다.
관심 항체 또는 폴리펩티드는 비드와 같은 고형 지지체에 접합될 수 있다. 또한, 비드와 같은 첫번째 고형 지지체 또한 필요하면, 지지체에의 폴리펩티드 접합을 위해 본 명세서에 개시된 것을 비롯한 임의의 적합한 수단에 의해, 두번째 비드 또는 다른 지지체일 수 있는 두번째 고형 지지체에 접합될 수 있다. 따라서, 고형 지지체에의 폴리펩티드의 접합에 관하여 본 명세서에 개시된 임의의 접합 방법 및 수단이 또한 두번째 지지체에의 첫번째 지지체의 접합을 위해 적용될 수 있으며, 첫번째 및 두번째 고형 지지체는 동일하거나 상이할 수 있다.
고형 지지체에의 폴리펩티드의 접합을 위해 사용하기 위한, 가교제일 수 있는 적절한 링커는 지지체의 표면에 존재하는 작용기와, 또는 폴리펩티드와, 또는 둘 모두와 반응할 수 있는 다양한 작용제를 포함한다. 가교제로서 유용한 시약은 동종-이-작용성 및 특히 이종-이-작용성 시약을 포함한다. 유용한 이-작용성 가교제는 N-SIAB, 다이말레이미드, DTNB, N-SATA, N-SPDP, SMCC 및 6-HYNIC을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 가교제는 폴리펩티드와 고형 지지체 사이에 선택적으로 절단가능한 결합을 제공하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 3-아미노-(2-니트로페닐)프로피온산과 같은 빛에 불안정한 가교제는 고형 지지체로부터 폴리펩티드를 절단하기 위한 수단으로서 이용될 수 있다. (Brown et al., Mol. Divers, pp, 4-12 (1995); Rothschild et al., Nucl. Acids Res., 24:351-66 (1996); 및 미국 특허 5,643,722호). 다른 가교제는 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Wong (1991), 상기; 및 Hermanson (1996) 상기 참고).
항체 또는 폴리펩티드는 카르복실기 작용화된 비드와 폴리펩티드의 아미노 말단 사이에 형성된 공유 아미드 결합을 통해, 또는 역으로, 아미노기 작용화된 비드와 폴리펩티드의 카르복실 말단 사이에 형성된 공유 아미드 결합을 통해, 비드와 같은 고형 지지체상에 고정될 수 있다. 또한, 이작용성 트리틸 링커는, 아미노 수지를 통해 수지상의 아미노기 또는 카르복실기를 통해, 지지체에, 예를 들어, 왕(Wang) 수지와 같은 수지상의 4-니트로페닐 활성 에스테르에 부착될 수 있다. 이작용성 트리틸 방법을 이용할 때, 고형 지지체는 폴리펩티드가 절단되고 제거될 수 있도록 하기 위해 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 휘발성 산의 처리를 필요로 할 수 있다. 그러한 경우에, 폴리펩티드는 고형 지지체의 웰의 바닥에 또는 고형 지지체의 평탄한 표면상에 무비드 패치로서 침전될 수 있다. 매트릭스 용액의 첨가 후, 폴리펩티드는 MS내로 탈착될 수 있다.
소수성 트리틸 링커는 또한 폴리펩티드로부터 아미노 연결된 트리틸 기를 절단하기 위하여, 휘발성 산 또는 적절한 매트릭스 용액, 예를 들어, 3-HPA를 함유하는 매트릭스 용액을 이용함으로써 산-불안정 링커로서 이용될 수 있다. 산 불안정성은 또한 변할 수 있다. 예를 들어, 트리틸, 모노메톡시트리틸, 다이메톡시트리틸 또는 트리메톡시트리틸은 폴리펩티드의 적절한 p-치환된 또는 더욱 산-불안성한 트리틸아민 유도체로 변화될 수 있으며, 즉, 트리틸 에테르 및 트리틸아민 결합이 폴리펩티드에 만들어질 수 있다. 따라서, 폴리펩티드는 예를 들어, 소수성 인력을 파괴시키거나, 또는 원한다면 3-HPA와 같은 매트릭스가 산으로 작용하는 전형적인 MS 조건하를 비롯한 산성 조건하에서 트리틸에테르 또는 트리틸아민 결합을 절단함으로써, 소수성 링커로부터 제거될 수 있다.
직교로 절단가능한 링커가 또한 두번째 고형 지지체에 첫번째 고형 지지체, 예를 들어, 비드를 결합시키기 위해, 또는 고형 지지체에 관심 폴리펩티드를 결합시키기 위해 유용할 수 있다. 그러한 링커를 이용하여, 첫번째 고형 지지체, 예를 들어, 비드는 지지체로부터 폴리펩티드를 절단시키지 않고 두번째 고형 지지체로부터 선택적으로 절단될 수 있으며; 폴리펩티드는 그 후 나중에 비드로부터 절단될 수 있다. 예를 들어, DTT와 같은 환원제를 이용하여 절단될 수 있는 이황화물 링커가 두번째 고형 지지체에 비드를 결합시키기 위해 이용될 수 있으며, 산 절단성 이작용성 트리틸기가 폴리펩티드를 지지체에 고정시키기 위해 사용될 수 있다. 원하면, 고형 지지체에의 폴리펩티드의 연결은 예를 들어, 첫번째와 두번째 지지체 사이의 연결을 그대로 두고, 먼저 절단될 수 있다. 트리틸 링커는 공유 또는 소수성 접합을 제공할 수 있으며, 접합의 특성에 관계없이, 트리틸기는 산성 조건에서 쉽게 절단된다.
예를 들어, 비드는 고형 지지체에의 비드의 고밀도 결합 또는 비드에의 폴리펩티드의 고밀도 결합이 촉진되도록 하는 길이와 화학적 특성을 갖도록 선택될 수 있는 연결 기를 통해 두번째 지지체에 결합될 수 있다. 그러한 연결 기는 예를 들어, "나무-형" 구조를 가져서, 고형 지지체상의 부착 부위 당 다수의 작용기를 제공할 수 있다. 그러한 연결 기의 예는 폴리리신, 폴리글루탐산, 펜타-에리트롤 및 트리스-하이드록시-아미노메탄을 포함한다.
비공유 결합 연합. 항체 또는 폴리펩티드는 고형 지지체에 접합될 수 있거나, 또는 첫번째 고형 지지체는 또한 비공유 상호작용을 통해 두번째 고형 지지체에 접합될 수 있다. 예를 들어, 자화될 수 있는 강자성 물질로 만들어진 자기 비드는 자성 고형 지지체에 부착될 수 있고, 자기장의 제거에 의해 지지체로부터 방출될 수 있다. 대안적으로, 고형 지지체는 이온성 또는 소수성 모이어티가 제공될 수 있으며, 이는 각각 이온성 또는 소수성 모이어티가 폴리펩티드, 예를 들어, 부착된 트리틸기를 함유하는 폴리펩티드와 또는 소수성 특징을 가진 두번째 고형 지지체와 상호작용하게 할 수 있다.
고형 지지체는 또한 특이적 결합 쌍의 구성원이 제공되어서, 상보적 결합 모이어티를 함유하는 폴리펩티드 또는 두번째 고형 지지체에 접합될 수 있다. 예를 들어, 아비딘 또는 스트렙타비딘으로 코팅된 비드는 그안에 통합된 비오틴 모이어티를 가진 폴리펩티드에 또는 비오틴 또는 이미노비오틴과 같은 비오틴 유도체로 코팅된 두번째 고형 지지체에 결합될 수 있다.
본 명세서에 개시되거나 다르게는 당업계에서 알려진 결합 구성원 중 임의의 것이 역전될 수 있음이 인식되어야 한다. 따라서, 비오틴이 예를 들어, 폴리펩티드 또는 고형 지지체내로 통합될 수 있고, 역으로 아비딘 또는 다른 비오틴 결합 모이어티가 지지체 또는 폴리펩티드 내로 각각 통합될 것이다. 본 명세서에서의 사용을 위해 고려되는 다른 특이적 결합 쌍은 호르몬과 그들의 수용체, 효소 및 그들의 기질, 뉴클레오티드 서열과 그의 상보성 서열, 항체와 그것이 특이적으로 상호작용하는 항원, 및 당업자에게 알려진 다른 그러한 쌍을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
A. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 진단 용도
일반적 사항. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 진단 방법에서 유용하다. 따라서, 본 기술은 대상체에서 렙틴 수용체 활성의 진단에서 항체를 이용하는 방법을 제공한다. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 그들이 임의의 수준의 에피토프 결합 특이성 및 렙틴 수용체에의 매우 높은 결합 친화성을 갖도록 선택될 수 있다. 일반적으로, 항체의 결합 친화성이 높을수록, 표적 폴리펩티드의 제거없이 비특이적으로 결합된 물질을 제거하기 위하여 면역분석에서 더 엄격한 세척 조건이 수행될 수 있다. 따라서, 진단 분석에서 유용한 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 보통 약 108 M-1, 109 M-1, 1010 M-1, 1011 M-1 또는 1012 M-1의 결합 친화성을 가진다. 또한, 진단 시약으로 사용되는 본 기술 항체의 항-렙틴 수용체 항체는 적어도 12 시간, 적어도 5 시간, 또는 적어도 1 시간내에 표준 조건하에서 평형에 도달하기에 충분한 동적 온-레이트(kinetic on-rate)를 가지는 것이 바람직하다.
본 기술 항체의 항-렙틴 수용체 항체는 다양한 표준 분석 포맷에서 면역반응성 렙틴 수용체를 검출하기 위해 이용될 수 있다. 그러한 포맷은 면역침전, 웨스턴 블롯팅, ELISA, 방사면역분석 및 면역계측분석을 포함한다. Harlow & Lane, Antibodies , A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Publications, New York, 1988); 미국 특허 3,791,932호; 3,839,153호; 3,850,752호; 3,879,262호; 4,034,074호, 3,791,932호; 3,817,837호; 3,839,153호; 3,850,752호; 3,850,578호; 3,853,987호; 3,867,517호; 3,879,262호; 3,901,654호; 3,935,074호; 3,984,533호; 3,996,345호; 4,034,074호; 및 4,098,876호를 참고한다. 생물학적 샘플은 대상체의 임의의 조직 또는 체액으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 초기 암 단계에 있다. 일 실시형태에서, 초기 암 단계는 대상체로부터 수득한 샘플내의 렙틴 수용체의 수준 또는 발현 패턴에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 소변, 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 양수, 뇌척수액(CSF) 및 생검 신체조직으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
면역계측 또는 샌드위치 분석은 본 기술의 진단 방법을 위한 한 가지 포맷이다. 미국 특허 4,376,110호, 4,486,530호, 5,914,241호, 및 5,965,375호를 참고한다. 그러한 분석은 고형상에 고정된 한 가지 항체, 예를 들어, 항-렙틴 수용체 항체 또는 항-렙틴 수용체 항체 집단, 및 용액내의 다른 항-렙틴 수용체 항체 또는 항-렙틴 수용체 항체 집단을 이용한다. 전형적으로, 항-렙틴 수용체 항체 또는 항-렙틴 수용체 항체 집단의 용액은 라벨링된다. 만일 항체 집단이 이용된다면, 집단은 표적 폴리펩티드내의 상이한 에피토프 특이성에 결합하는 항체를 함유할 수 있다. 따라서, 동일한 집단이 고형상 및 용액 항체 둘 모두를 위해 이용될 수 있다. 만일 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체가 사용되면, 상이한 결합 특이성을 가진 첫번째 및 두번째 렙틴 수용체 단클론 항체가 고형 및 용액 상을 위해 사용된다. 고형상("포획"으로도 불림) 및 용액("검출"로도 불림) 항체는 차례로 또는 동시에 표적 항원과 접촉될 수 있다. 만일 고형상 항체가 먼저 접촉되면, 분석은 전방 분석(forward assay)으로 불린다. 역으로, 만일 용액 항체가 먼저 접촉되면, 분석은 역방 분석(reverse assay)으로 불린다. 만일 표적이 두 항체와 동시에 접촉되면, 분석은 동시 분석으로 불린다. 렙틴 수용체를 항-렙틴 항체와 접촉시킨 후, 샘플은 보통 약 10분 내지 약 24 시간이며 보통 약 1 시간인 기간동안 항온처리된다. 그 후 세척 단계가 수행되어 진단 시약으로 사용되는 항-렙틴 수용체 항체에 특이적으로 결합하지 않은 샘플의 성분을 제거한다. 고형 상과 용액 항체가 별도의 단계에서 결합되는 경우, 세척은 어느 하나의 결합 단계 후 또는 두 결합 단계 후 수행될 수 있다. 세척 후, 결합은 전형적으로 라벨링된 용액 항체의 결합을 통해 고형 상에 연결된 라벨을 검출함으로써 정량된다. 일반적으로 주어진 항체쌍 또는 항체 집단과 주어진 반응 조건에 대해, 알려진 농도의 표적 항원을 함유하는 샘플로부터 보정 곡선이 준비된다. 시험되는 샘플 내의 면역반응성 렙틴 수용체의 농도는 그 후 보정 곡선(즉, 표준 곡선)으로부터의 보간법에 의해 판독된다. 분석물은 평형에서 결합된 라벨링된 용액 항체의 양으로부터 또는 평형이 도달되기 전에 일련의 시점에서 결합된 라벨링된 용액 항체의 동적 측정에 의해 측정될 수 있다. 그러한 곡선의 기울기는 샘플내의 렙틴 수용체의 농도의 척도이다.
상기 방법에서 사용하기 위한 적합한 지지체는 예를 들어, 니트로셀룰로스 막, 나일론 막 및 유도체화된 나일론 막, 및 또한 입자, 예를 들어, 아가로스, 덱스트란-기반 젤, 딥스틱(dipstick), 미립자, 마이크로스피어, 자기 입자, 시험관, 미세역가 웰, 세파덱스(SEPHADEX)TM(아머샴 파마시아 바이오텍(Amersham Pharmacia Biotech), 뉴저지주 피스카타웨이) 등을 포함한다. 고정은 흡수에 의해 또는 공유부착에 의해서일 수 있다. 선택적으로, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 아비딘과 같은 표면 결합 링커에의 부착을 위해 비오틴과 같은 링커 분자에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 진단제에 접합된 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체를 제공한다. 진단제는 방사성 또는 비-방사성 라벨, (예를 들어, 자기공명 영상화, 전산화 단층촬영 또는 초음파를 위한) 조영제를 포함할 수 있으며, 방사성 라벨은 감마-, 베타-, 알파-, 오제 전자(Auger electron) 또는 양전자-방출 동위원소일 수 있다. 진단제는 항체 모이어티, 즉, 항체 또는 항체 단편, 또는 서브단편에 접합되어 투여되는 분자이며, 항원을 함유하는 세포를 국소화하여 질병을 진단하거나 검출하는데 유용하다.
유용한 진단제는 방사성동위원소, 염료(비오틴-스트렙타비딘 복합체에서처럼), 조영제, 형광 화합물 또는 분자 및 자기공명 영상화(MRI)를 위한 강화제(예를 들어, 상자성 이온)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 미국 특허 6,331,175호는 MRI 기술 및 MRI 강화제에 접합된 항체의 제조를 개시하며 그 전체가 참고로 통합된다. 일부 실시형태에서, 진단제는 방사성동위원소, 자기공명 영상화에서 사용하기 위한 강화제, 및 형광 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 방사성 금속 또는 상자성 이온을 항체 성분에 로딩하기 위하여, 이온에 결합하기 위한 다수의 킬레이팅기가 부착되는 긴 꼬리를 가진 시약과 항체 성분을 반응시키는 것이 필요할 수 있다. 그러한 꼬리는 폴리리신, 다당류, 또는 예를 들어, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 다이에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 포르피린, 폴리아민, 크라운 에테르, 비스-티오세미카르바존, 폴리옥심 및 이 목적을 위해 유용한 것으로 알려진 유사한 기와 같은 킬레이팅기가 결합될 수 있는 펜던트 기를 가진 다른 유도체화되거나 유도체화가능한 쇄와 같은 중합체일 수 있다. 킬레이트는 표준 화학을 이용하여 본 기술의 항체에 연결될 수 있다. 킬레이트는 보통 면역반응성의 최소 상실 및 최소 응집 및/또는 내부 가교로 분자에의 결합의 형성을 가능하게 하는 기에 의해 항체에 연결된다. 항체에 킬레이트를 접합하기 위한 다른 방법 및 시약은 미국 특허 4,824,659호에 개시된다. 특히 유용한 금속-킬레이트 조합은 방사성-영상화를 위해 진단 동위원소와 함께 사용되는, 2-벤질-DTPA 및 그의 모노메틸 및 시클로헥실 유사체를 포함한다. 망간, 철 및 가돌리늄과 같은 비-방사성 금속과 복합될 때, 동일한 킬레이트는 본 기술의 렙틴 수용체 항체와 함께 사용될 경우, MRI를 위해 유용하다.
B. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 치료적 용도
일반적 사항. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 렙틴 수용체의 아고니스트이며; 즉, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 렙틴 수용체에의 결합은 렙틴 수용체 시그널링의 활성화를 야기한다. 따라서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 예를 들어, 대상체에서 렙틴의 정상적인 생물학적 활성을 모방하거나, 대신하거나 또는 보충하는데 유용하다. 본 기술의 항체 및 항원 결합 단편은 따라서 렙틴 저항성 및 렙틴 결핍 또는 장애와 연합된 질병과 질환의 치료적 처리에서 유용하다.
본 기술은 인간 렙틴 수용체에 결합하고 렙틴 수용체 시그널링을 활성화시키는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 기술의 맥락에서, "렙틴 수용체 시그널링의 활성화"는 렙틴 수용체를 발현하는 세포에서 렙틴 수용체와 렙틴의 상호작용으로부터 정상적으로 야기되는 세포내 효과의 자극을 의미한다. 일부 실시형태에서, "렙틴 수용체 시그널링의 활성화"는 STAT3의 전사 활성화를 의미하며, 이는 직접적으로 또는 간접적으로 STAT3 활성을 측정하거나 확인할 수 있는 임의의 방법을 이용하여, 예를 들어, 리포터 세포주에서 발현된 STAT3의 라벨링된 버젼을 이용하여, 검출될 수 있다. 예를 들어, 본 기술은 예를 들어, 본 명세서의 실시예 7에서 정의된 세포 기반 분석 포맷 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여, 세포-기반 리포터 분석에서 렙틴 수용체 시그널링을 활성화시키는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 렙틴 수용체 시그널링의 활성화는 실시예, 특히 실시예 1-3에서 토의된 대로 인산화된 STAT3의 감지 또는 SIE 요소(sis-유도성 요소)를 통한 유전자 발현의 유도를 위한 리포터 세포주를 이용하여 분석될 수 있다.
일부 양태에서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 본 명세서에 개시된 방법에서 유용하며 렙틴 수용체의 활성 감소와 관련된 병태의 예방, 완화 또는 치료를 위한 치료법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 렙틴 수용체의 활성 감소와 관련된 병태는 비만, 렙틴 결핍, 렙틴 저항성, 및/또는 저렙틴혈증이다. 일부 실시형태에서, 렙틴 수용체의 활성 감소와 관련된 병태는 렙틴 수용체에서의 돌연변이와 관련된 유전성 질환이다. 일부 실시형태에서, 유전성 질환은 비만이다. 그러한 렙틴 수용체 돌연변이의 비제한적인 예는 Q223R, P316T, L372A, A409E, L505/506S, R612H, W664R, 및 H684P를 포함한다.
일 양태에서, 본 기술은 이를 필요로 하는 대상체에서 렙틴 결핍 또는 저렙틴혈증, 렙틴 저항성 또는 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 야기하는 렙틴 수용체 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 그러한 질환의 예는 비만을 포함한다.
일 양태에서, 본 기술은 이를 필요로 하는 대상체에서 렙틴 결핍 또는 저렙틴혈증, 렙틴 저항성 또는 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 야기하는 렙틴 수용체 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 그러한 질환의 증상의 예는 체중 증가, 음식 섭취 증가, 혈당 수준 증가, 인슐린 수준 감소, 글루코스 내성 감소 등을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 렙틴 수용체 아고니스트이다. 따라서, 예를 들어, 본 기술의 하나 이상의 항-렙틴 수용체 항체는 (1) 단독으로 또는 다른 활성제 또는 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체와 조합된 제형으로 동시에 공동-제형화되고 투여되거나 전달될 수 있으며; (2) 교대로 또는 별도의 제형으로서 병행하여 전달되거나; 또는 (3) 당업계에 알려진 임의의 다른 조합 치료 요법에 의할 수 있다. 교대 치료법으로 전달될 경우, 본 명세서에 개시된 방법은 예를 들어, 별도의 용액, 에멀젼, 현탁액, 정제, 알약 또는 캡슐로 또는 별도의 시린지로 상이한 주사에 의해 활성 성분을 순차적으로 투여하거나 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 교대 치료법 동안, 각 활성 성분의 유효 투여량은 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되는 한편, 동시 치료법에서는 둘 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다. 간헐적 조합 치료법의 다양한 순서가 또한 이용될 수 있다. 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체와 다른 활성제의 그러한 조합의 투여는 렙틴 결핍 또는 저렙틴혈증, 렙틴 저항성 또는 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 야기하는 렙틴 수용체 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환을 앓고 있는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여될 경우 상승적인 생물학적 효과를 야기할 수 있다. 그러한 방법의 이점은 비만, 렙틴 결핍, 렙틴 저항성, 및/또는 저렙틴혈증을 앓고 있거나 그 소인이 있는 대상체를 예방하거나, 개선하거나 치료하기 위하여 더 낮은 용량의 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체 및/또는 다른 활성제가 필요할 수 있다는 것이다. 또한, 더 낮은 투여량의 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체 및/또는 다른 활성제를 사용함으로써 치료의 잠재적인 부작용을 피할 수 있다.
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 예를 들어, 비만, 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 식욕 조절, 불임 등의 치료를 위해 처방되는 약학 제품과 같은, 하나 이상의 추가의 치료적 활성 성분(들)과 조합되어 공동-제형화되거나 및/또는 투여될 수 있다. 그러한 추가의 치료적 활성 성분의 예는 예를 들어, 재조합 인간 렙틴(예를 들어, 메트레렙틴(metreleptin)[MYALEP1]), PCSK9 억제제(예를 들어, 항-PCSK9 항체[아리로쿠맙(alirocumab), 에보로쿠맙(evolocumab), 보코시주맙(bococizumab), 로델시주맙(lodelcizumab), 랄판시주맙(ralpancizumab), 등]), 스타틴(아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 등), 에제티미베(ezetimibe), 인슐린, 인슐린 변이체, 인슐린 분비촉진제, 메트포르민(metformin), 설포닐우레아, 소듐 글루코스 공동수송체 2(SGLT2) 억제제(예를 들어, 다파글리포진(dapaglifozin), 카나글리포진(canaglifozin), 엠파글리플로진(empagliflozin) 등), GLP-1 아고니스트/유사체(예를 들어, 엑스텐딘(extendin)-4, 엑세나티드(exenatide), 리라글루티드(liraglutide), 릭시세나티드(lixisenatide), 알비글루티드(albiglutide), 두라글루티드(dulaglutide) 등), 글루카곤(GCG) 억제제(예를 들어, 항-GCG 항체), 글루카곤 수용체(GCGR) 억제제(예를 들어, 항-GCGR 항체, 소분자 GCGR 길항제, GCGR-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드, 항-GCGR 앱타머[예를 들어, 스피겔머(Spiegelmers)], 등), 안지오포이에틴-유사 단백질(ANGPTL) 억제제(예를 들어, 항-ANGPTL3 항체, 항-ANGPTL4 항체, 항-ANGPTL8 항체, 등), 펜테르민(Phentermine), 올리스타트(Orlistat), 토피라메이트(Topiramate), 부프로피온(Bupropion), 토피라메이트/펜테르민, 부프로피온/날트렉손(Naltrexone), 부프로피온/조니사미드(Zonisamide), 프람린티드(Pramlintide)/메트레레핀(Metrelepin), 로르카세린(Lorcaserin), 세틸리스타트(Cetilistat), 테소펜신(Tesofensine), 벨네페리트(Velneperit) 등을 포함한다.
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 생물학적 효과의 결정
다양한 실시형태에서, 적합한 인 비트로 또는 인 비보 분석을 수행하여 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체에 기반한 구체적 치료의 효과 및 그 투여가 치료를 위해 권유될지 여부를 결정한다. 다양한 실시형태에서, 인 비트로 분석은 대표적인 세포주로 수행될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 인 비보 분석은 돌연변이 렙틴 수용체(예를 들어, L372A, A409E, L505/506S 돌연변이 중 하나 이상을 가짐)를 보유한 마우스와 같은 대표적인 동물 모델로 수행될 수 있다. 이들 실험은 주어진 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체가 돌연변이 렙틴 수용체의 시그널 전달 활성을 촉진하거나 돌연변이 렙틴 수용체의 기능 복구에서 원하는 효과를 나타내는지 여부를 결정하기 위하여 사용될 수 있다.
치료법에서 사용하기 위한 화합물은 인간 대상체에서 시험하기 전에, 래트, 마우스, 닭, 소, 원숭이, 토끼 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 동물 모델 시스템에서 시험될 수 있다. 유사하게, 인 비보 시험을 위해서는, 당업계에 알려진 동물 모델 시스템의 임의의 것이 인간 대상체에게 투여하기 전에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 렙틴 수용체 활성은 당업계에 잘 알려진 분석에 의해 결정된다. Peng et al. (2015), Chemistry & Biology 22: 1-10 (2015): 및 Bhaskaret al., Obesity 24:1687-1694 (2016). 일부 실시형태에서, 렙틴 수용체 활성은 L372A, A409E, 또는 L505/506S와 같은 렙틴 수용체 돌연변이를 보유한 동물 모델에서 생물학적 활성을 측정하는 분석에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 렙틴 수용체 활성은 동물 모델의 돌연변이 표현형의 구제를 측정하는 분석을 이용하여 결정된다.
C. 키트
본 기술은 본 기술의 적어도 하나의 면역글로불린-관련 조성물(예를 들어, 본 명세서에 개시된 임의의 항체 또는 항원 결합 단편) 또는 그의 기능적 변이체(예를 들어, 치환 변이체)를 포함하는, 돌연변이 렙틴 수용체 관련 질병의 검출 및/또는 치료를 위한 키트를 제공한다. 선택적으로, 본 기술의 키트의 상기 개시된 성분은 적합한 용기내에 포장되고 돌연변이 렙틴 수용체 관련 질병의 진단 및/또는 치료에 대해 라벨링된다. 상기-언급된 성분은 유닛 또는 다용량 용기, 예를 들어, 밀봉 앰퓰, 바이알, 병, 시린지 및 시험관내에 수성, 바람직하게는 멸균, 용액으로서, 또는 재구성을 위한 동결건조된, 바람직하게는 멸균, 제형으로서 보관될 수 있다. 키트는 추가로 더 큰 부피로 약학 조성물을 희석하기 위해 적합한 희석제를 보유한 두번째 용기를 포함할 수 있다. 적합한 희석제는 약학 조성물의 약학적 허용 부형제 및 염수 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 키트는 약학 조성물을 희석하기 위한 설명서 및/또는 희석되거나 되지 않거나, 약학 조성물의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있으며 멸균 접근 입구를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥주사액 봉투 또는 피하주사바늘에 의해 뚫릴 수 있는 마개를 가진 바이알일 수 있다). 키트는 포스페이트-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액과 같은 약학적 허용 완충제를 포함하는 더 많은 용기를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지, 적합한 숙주 중 하나 이상을 위한 배양 배지를 비롯한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 예를 들어, 그러한 치료 또는 진단 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 투여량, 제조, 투여, 사용금지사유 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는, 치료 또는 진단 제품의 상업적 패키지에 맞춤으로 포함된 설명서를 선택적으로 포함할 수 있다.
키트는 예를 들어, 혈청, 혈장, 림프, 포낭액(cystic fluid), 소변, 대변, 뇌척수액, 복수 또는 혈액을 비롯하여 이에 제한되지 않는 임의의 체액 및 신체 조직의 생검 샘플을 포함하는 생물학적 샘플에서 면역반응성 렙틴 수용체의 존재를 검출하는데 유용하다. 예를 들어, 키트는 생물학적 샘플내의 렙틴 수용체에 결합할 수 있는 본 기술의 하나 이상의 인간화, 키메릭 또는 이중특이성 항-렙틴 수용체 항체(또는 그의 항원 결합 단편); 샘플내의 렙틴 수용체의 양을 결정하기 위한 수단; 및 샘플내의 면역반응성 렙틴 수용체의 양을 표준과 비교하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 하나 이상의 항-렙틴 수용체 항체가 라벨링될 수 있다. 키트 성분(예를 들어, 시약)은 적합한 용기내에 포장될 수 있다. 키트는 면역반응성 렙틴 수용체를 검출하기 위해 키트를 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
항체-기반 키트의 경우, 키트는 예를 들어, 1) 고형 지지체에 부착된, 렙틴 수용체에 결합하는 첫번째 항체, 예를 들어, 본 기술의 인간화 또는 키메릭 렙틴 수용체 또는 항체(또는 그의 항원 결합 단편); 및 선택적으로, 2) 렙틴 수용체 또는 첫번째 항체에 결합하며 검출가능한 라벨에 접합된 두번째의 상이한 항체를 포함할 수 있다.
키트는 또한 예를 들어, 완충제, 방부제 또는 단백질-안정화제를 포함할 수 있다. 키트는 검출가능한-라벨을 검출하기 위해 필요한 성분, 예를 들어, 효소, 또는 기질을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 또한 대조군 샘플 또는 일련의 대조군 샘플을 함유할 수 있으며, 이는 분석되고 시험 샘플에 비교될 수 있다. 키트의 각 성분은 개별 용기내에 동봉될 수 있으며 모든 다양한 용기가 키트를 이용하여 수행된 분석 결과를 해석하기 위한 설명서와 함께 단일 패키지내에 있을 수 있다. 본 기술의 키트는 키트 용기상에 또는 용기내에 서면 제품을 함유할 수 있다. 서면 제품은 예를 들어, 인 비트로 또는 인 비보에서 렙틴 수용체의 검출을 위하여 또는 이를 필요로 하는 대상체에서 돌연변이 렙틴 수용체 관련 질병의 치료를 위하여, 키트에 함유된 시약을 어떻게 사용할지를 설명한다. 일부 실시형태에서, 시약의 사용은 본 기술의 방법에 따를 수 있다.
실시예
본 기술은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이는 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 하기 실시예의 각각을 위해, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, 및 유전적으로 변형된 IgG, 및 본 명세서에 개시된 그 단편과 같은 임의의 면역학적 결합제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 그러나 제한없이, 하기 실시예에 사용된 scFv-Fc 항체는 S1scAb06, S1scAb11, S2H1, S2H2, S2H3, S2H4, S2H5, S2H6, S2H7 등일 수 있다.
실시예 1: 항체 생성
항체 선택을 위하여, 파아지 디스플레이와 표현형 선택을 인산화된 STAT3 감지를 위한 리포터 세포주와 조합하였다. 요약하면, 단일쇄 조합 항체 라이브러리를 재조합 렙틴 수용체 세포외 도메인으로 2 라운드 패닝 후 농축하여 더 작지만 더 특이적인 클론의 서브-라이브러리를 획득하였다. 2라운드의 파아지 패닝 후, ~106 콜로니를 선택하고 파아지미드를 추출하였다. 항체 코딩 서열을 제한 효소 SfiI을 이용하여 분해하고, 포유동물 세포 표면 디스플레이를 허용하기 위해, 구속 시스템(tethered system)의 구성원인 렌티바이러스 벡터내로 클로닝하였다. 서브-라이브러리로부터 아고니스트 항체의 선택을 위해, 베타-락타마제 LepR 리포터 세포주를 이용하였으며, 이 세포주는 인산화된 STAT3 감지에 대한 판독을 위해 매우 우수한 시그널 대 노이즈 비를 제공하기 때문이었다. 베타-락타마제 LepR 리포터 세포주를 MOI=2로 렌티바이러스 라이브러리로 감염시켰다. 8 시간의 접종 후, 배지를 교체하고 세포를 다시 40 시간 동안 배양하였다. 리포터 세포를 수집하고 LiveBLAzerTM-FRET 기질 CCF4-AM(인비트로겐(Invitrogen))과 2 시간 동안 암실에서 항온처리하고, FACS 버퍼로 세척하고 단일 세포 분류를 거쳤다. β-락타마제 양성 단일 세포 클론을 융합에 도달하도록 하고, 각 콜로니로부터의 항체 유전자를 렌티바이러스 벡터로부터의 서열에 기반한 PCR에 의해 증폭시켰다. 클론을 시퀀싱하였다. 서열 분석은 S1scAb06 및 S1scAb11로 명명된 두 가지 유망 클론을 밝혔으며, 이들은 최대의 인산화된 STAT3를 나타냈으며, 이는 LepR 활성화를 나타낸다. 여기서, 항체 명칭에서 "S1"은 인간 렙틴 수용체에 아고니스트성인 항체의 제1 선택 라운드를 의미한다.
실시예 2: 항체의 유도 진화
유도 진화(directed evolution) 방법은 더 높은 친화성 항체의 선택을 위해 효모 디스플레이 및 유세포분석을 이용함으로써 이용되었다. 요약하면, VH CDR3에 해당하는 위치에서 S1scAb06 핵산에서 중지 코돈을 도입하여 돌연변이 라이브러리 작제를 위한 주형 항체 서열을 생성하였다. VH CDR3 내의 4개 아미노산을 위한 코돈을 축퇴 코돈 NNK(여기서, N = A/C/G/T & K = G/T)로 치환하여 ~107 상이한 단백질 서열을 가진 돌연변이 항체 라이브러리를 작제하였다. scFv 항체 라이브러리를 보유한 효모 세포를 교반하면서 30 ℃에서 로그 상까지 SD/Trp- 배지에서 배양하였다. 그 후 효모 세포를 교반하면서 20 ℃에서 24 시간 동안 SGR-CAA 배지에서 성장시켰다. His 태그에 융합된 재조합 렙틴 수용체 세포외 도메인을 정제하고 EZ-LINK NHS-PEG4-BIOTIN 키트를 이용하여 비오틴으로 라벨링시켰다. 비오틴-라벨링된 재조합 렙틴 수용체 세포외 도메인 단백질을 항원으로 이용하여 효모 항체 라이브러리에 결합시키고 3라운드의 유세포분석으로 더 높은 친화성 히트를 선택하였다. 최종 라운드로부터의 효모 디스플레이 플라스미드내의 항체 서열을 추출하고 서열결정하였다. 효모로부터 수득한 7개 히트를 S2H1 내지 S2H7로 명명하였다. 여기서, 항체 명칭에서 "S2"는 인간 렙틴 수용체에 아고니스트성인 항체의 제2 선택 라운드를 말한다.
하기 표 및 도 8-16은 본 명세서에 개시된 항체를 위한 CDR 서열뿐만 아니라 VH 및 VL을 위한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 제공한다(서열 번호 1-90).
실시예 3: 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 렙틴 수용체 아고니스트이다.
렙틴은 Stat1 및 Stat3 시그널링 경로를 활성화시키며, 표준 STAT 결합 서열인 SIE 요소(sis-유도성 요소)를 통해 유전자 발현을 조절한다. 예를 들어, Bendinelli et al., Mol Cell Endocrinol. 168(1-2):11-20 (2000)를 참고한다. 본 명세서에 개시된 항-렙틴 수용체 항체가 SIE 요소를 통해 유전자 발현을 조절하는지 여부를 이해하기 위하여, SIE-루시퍼라제 리포터를 이용하였다. SIE-루시퍼라제 리포터 세포를 4십만 세포/ml로 희석하고 TC-처리된 백색 불투명 96 플레이트(50 ㎕/웰)에 접종하였다. 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S1scAb06, S1scAb11, 및 S2H6을 연속 희석하고 세포에 첨가하였다(50 ㎕/웰). 세포를 6-8 시간동안 배양하였다. 루시퍼라제 분석 기질을 세포에 첨가하고 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 발광을 측정하였다. 도 1a에 나타난 대로, 렙틴 및 S1scAb11, S1scAb6, 및 S2H6 항체는 루시퍼라제 발현을 유도하였다. 렙틴 수용체 결합을 위한 음성 대조군으로 작용하는 이소타입 대조군 항체는 SIE-루시퍼라제 리포터의 검출가능한 발현을 유도하지 않았다(도 1a). 도 1a에 나타난 대로, 첫번째 선택 라운드에서 선택된 S1scAb11 및 S1scAb6 항체는 렙틴에 비교할 때 더 높은 농도에서 SIE-루시퍼라제 리포터 발현을 유도하였다. 두번째 선택 라운드에서 선택된 S2H6 항체는 S1scAb11 및 S1scAb6 항체에 비교할 때 더 낮은 농도에서 SIE-루시퍼라제 리포터 발현을 유도하였다. 따라서, S1scAb11, S1scAb6, 및 S2H6 항체는 렙틴 수용체에 결합하고 다운스트림 시그널 전달을 활성화시킨다. 따라서, 이들 데이터는 S1scAb11, S1scAb6, 및 S2H6 항체가 렙틴 수용체 아고니스트임을 나타낸다. 하기 표는 루시퍼라제 분석에 의해 측정한 렙틴 수용체의 활성화를 위한 EC50 값(M)을 보여준다.
두번째 선택 라운드에서 선택된 항-렙틴 수용체 항체 S2H1, S2H2, S2H3, S2H4, S2H5, S2H6, 및 S2H7을 또한 SIE-루시퍼라제 리포터 세포에서 SIE 요소를 통한 유전자 발현의 조절에 대해 렙틴과 비교하였다. 도 1b에 나타난 대로, S2H1, S2H2, S2H3, S2H4, S2H5, S2H6, 및 S2H7의 각각은 SIE-루시퍼라제 리포터 발현을 유도하였다. 하기 표는 루시퍼라제 분석에 의해 측정한 렙틴 수용체의 활성화를 위한 EC50 값(M)을 보여준다.
이들 결과는 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체가 렙틴 수용체 아고니스트이며, 따라서 비만, 렙틴 결핍, 렙틴 저항성, 및/또는 저렙틴혈증의 치료 방법에서 유용함을 보여준다.
실시예 4: 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 렙틴-의존성 세포의 성장을 촉진한다.
렙틴-의존성 Ba/F3-lepR 리포터 세포를 2 ng/ml의 농도의 렙틴으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포를 포스페이트-완충된 염수(PBS)로 3회 세척하고, 20만 세포/ml로 희석하고, 96-웰 플레이트내에 접종하였다(50 ㎕/웰). 렙틴 또는 항-렙틴 수용체 항체 S1scAb06, S1scAb11, 및 S2H6을 연속 희석하고 세포에 첨가하였다(50 ㎕/웰). 세포를 다시 72 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 증식을 검출하기 위하여, 셀타이터(CellTiter) 96 애퀴어스 원 솔루션 리전트(AQueous One Solution Reagent)를 세포를 보유한 웰(20 ㎕/웰)에 첨가하고 37℃에서 2 시간동안 항온처리하였다. 마이크로플레이트 판독기로 490 nm에서의 흡광도를 기록하여 세포 증식 수준을 측정하였다. 도 2a에 나타난 대로, 항-렙틴 수용체 항체 S1scAb06, S1scAb11, 및 S2H6은 렙틴-의존성 Ba/F3-lepR 리포터 세포의 성장을 지지하였다. 음성 대조군으로 사용된 이소타입 대조군 항체는 렙틴-의존성 세포의 증식을 촉진하지 않았다(도 2a). 도 2a에 나타난 대로, 두번째 선택 라운드 후 수득한 S2H6 항체는 렙틴에 비교할 때 렙틴-의존성 세포의 성장을 더 강력하게 촉진하였다. 하기 표는 루시퍼라제 분석과 세포 증식 분석에 의해 측정한 렙틴 수용체의 활성화를 위한 EC50 값(M)을 비교한다.
두번째 선택 라운드 후 수득한 항-렙틴 수용체 항체 S2H1, S2H2, S2H3, S2H4, S2H5, S2H6, 및 S2H7을 또한 렙틴-의존성 Ba/F3-lepR 리포터 세포의 성장 촉진에 대해 렙틴과 비교하였다. 도 2b에 나타난 대로, S2H1, S2H2, S2H3, S2H4, S2H5, S2H6, 및 S2H7의 각각은 렙틴-의존성 세포의 성장을 렙틴에 비하여 더 강력하게 촉진하였다. 하기 표는 루시퍼라제 분석과 세포 증식 분석에 의해 측정한 렙틴 수용체의 활성화를 위한 EC50 값(M)을 비교한다.
이들 결과는 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체가 렙틴 수용체 아고니스트이며, 따라서 비만, 렙틴 결핍, 렙틴 저항성, 및/또는 저렙틴혈증의 치료 방법에서 유용함을 보여준다.
실시예 5: 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 비만의 마우스 모델에서 효과적이다.
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 치료 효과를 평가하기 위하여, 비만의 마우스 모델에 대한 그들의 효과를 실험적으로 결정하였다. 이 연구를 위해 사용된 비만의 마우스 모델은 렙틴-결핍(ob/ob) 마우스였다. 6주령의 암컷 ob/ob 마우스를 12 시간 명/암 사이클로 방에서 유지하고 음식과 물을 자유롭게 제공하였다. 투약을 시작하기 전에 3-4일 동안 체중 및 음식 섭취를 매일 모니터링하였으며 마우스를 세 가지 처리 군으로 무작위로 분류하였다: 비히클(PBS), 렙틴 및 S2H6 항체. 2주 동안 마우스에게 비히클(하루 두번), 렙틴(0.5 mg/kg, 하루 두번) 및 S2H6(5 mg/kg, 2일마다 한번)을 피하로 주사하였다(n=8). 비히클-처리 군이 어떤 처리도 없는 음성 대조군으로 작용하였다. 렙틴-처리 군은 비만 감소를 위한 양성 대조군으로 작용하였다. 체중과 음식 섭취를 매일 기록하였다.
비히클-처리 군의 체중을 매일 측정하였다. 도 3a에 나타난 대로, 비히클-처리 군의 체중은 실험 과정 동안 증가하였다. 렙틴-처리 및 S2H6-처리 군은 비히클-처리 군에 비하여 체중 감소를 나타냈다(도 3a). 도 3a로부터 명백한 바처럼, 체중의 감소 정도는 렙틴-처리 군에서 관찰된 것보다 컸다. 하기 표는 2주의 처리 후 동물의 체중을 보여준다. S2H6 처리에 의해 유도된 체중 감소는 스튜던트 t 검정에 의해 계산할 때 통계적으로 유의하였다(P<0.0001).
음식 섭취는 실험 과정 동안 매일 기록하였다. 도 3b에 나타난 대로, 비히클-처리 군에 의한 음식 섭취는 투약 시작 전에 비교할 때 변하지 않고 유지되었다. 렙틴-처리 및 S2H6-처리 군은 비히클-처리 군에 비교할 때 음식 섭취 감소를 나타냈다(도 3b). 도 3b에 나타난 대로, S2H6-처리 군은 렙틴-처리 군에 비교할 때 음식 섭취에서 더 많은 감소를 나타냈다.
혈당을 1주일에 두번씩 측정하였다. 비히클-처리 군의 혈당은 실험 과정 동안 본질적으로 변하지 않았다(도 3c). 도 3c에 나타난 대로, 렙틴-처리 및 S2H6-처리 군은 비히클-처리 군에 비교할 때 혈당의 매우 유의한 감소를 나타냈다. S2H6-처리 군은 렙틴-처리 군에 비교할 때 혈당의 더 유의한 감소를 나타냈다(도 3c에서 두번째 군 참고). 렙틴-처리 및 S2H6-처리 군의 혈당 수준 사이의 이러한 차이는 항체 처리 후 제12일에 통계적으로 유의하였다(p<0.01)(도 3c에 나타난 마지막 시점).
2주의 투약 후, 마우스를 16 시간 동안 단식시키고, 혈액 인슐린 농도를 측정하였다. 도 3d에 나타난 대로, 렙틴-처리 및 S2H6-처리 군은 비히클-처리 군에 비교할 때 혈액 인슐린 수준에서 매우 유의한 감소를 나타냈다.
단식한 마우스를 복강내 글루코스 내성 시험(IPGTT)을 하였다. 도 3e에 나타난 대로, 렙틴-처리 및 S2H6-처리 군은 비히클-처리 군에 비교할 때 IPGTT 동안 혈당 감소를 나타냈다. S2H6-처리 군은 렙틴-처리 군에 비교할 때 더 유의한 혈당 감소를 나타냈다(도 3e).
마지막으로, 마우스를 희생시키고 상이한 위치로부터의 지방 조직을 추출하여 칭량하였다. 도 3f에 나타난 대로, 렙틴-처리 및 S2H6-처리 군은 비히클-처리 군에 비교할 때 IPGTT 동안 지방 조직 수준에서 감소를 나타냈다. S2H6-처리 군은 렙틴-처리 군에 비교할 때 지방 조직에서 더 유의한 감소를 나타냈다(도 3f).
이들 결과는 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체가 렙틴 수용체 아고니스트이며, 따라서 비만, 렙틴 결핍, 당뇨병, 렙틴 저항성, 및/또는 저렙틴혈증의 치료 방법에서 유용함을 보여준다.
실시예 6: 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 렙틴 수용체의 차지를 위해 렙틴과 경쟁할 수 있다.
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체가 인간 렙틴 수용체에의 결합을 위해 렙틴과 경쟁할 수 있는지 여부를 조사하였다. 그 목표를 위하여, 마이크로플레이트를 인간 렙틴 수용체의 세포외 도메인으로 코팅하고 증가하는 농도의 렙틴(도 4a-4b의 x-축에 나타남)을 표시된 고정 항체 농도와 함께 마이크로플레이트에 첨가하여 인간 렙틴 수용체의 차지를 위한 경쟁을 설정하였다. 이차 항체를 이용하여 항체의 결합을 검출하였다. 도 4a에 나타난 대로, 렙틴은 첫번째 선택 라운드 후 수득한 S1scAb06 항체와 경쟁할 수 있으며, S1scAb06의 결합 억제를 위한 IC50은 6.55 nM이었다. 하지만, 도 4b에 나타난 대로, 렙틴은 두번째 선택 라운드 후 수득한 S2H6과 경쟁할 수 있었다. 이것은 본 명세서에 개시된 대로 렙틴에 비교할 때 렙틴 수용체에 대한 S2H6의 더 높은 친화성과 일치한다.
실시예 7: 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 렙틴 수용체에 대한 친화성
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체의 결합 파라미터의 정확한 결정을 위해 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 이용하였다. SPR 결합 분석은 비아코어 T200TM(지이 헬스케어(GE Healthcare))를 이용하여 수행하였다. 요약하면, His-태그를 가진 렙틴 수용체의 재조합 세포외 도메인을 아민 커플링 키트(지이 헬스케어)를 통해 시리즈 S 센서 CM5 칩(지이 헬스케어)의 표면 상에 고정시켰다. 렙틴 및 상이한 아고니스트 항체를 분석물로서 연속적으로 희석하였다. 모든 조작은 제조사의 사용자 가이드에 개시된 대로 수행하였다. 결과의 분석은 BIA 평가 소프트웨어TM에서 처리하였다. 도 5a-5d에 나타난 대로, S1scAb06, S1scAb11, S2H6, 및 렙틴은 렙틴 수용체의 세포외 도메인에 결합하였다. 하기 표는 결합의 KD, Kon 및 Koff 값을 보여준다.
항-렙틴 수용체 항체 S2H1, S2H2, S2H3, S2H4, S2H5, S2H6, 및 S2H7의 결합 파라미터 또한 SPR을 이용하여 결정하였다. 하기 표는 렙틴 수용체의 세포외 도메인에의 S2H1, S2H2, S2H3, S2H4, S2H5, S2H6, 및 S2H7의 결합의 KD, Kon 및 Koff 값을 보여준다.
실시예 8: 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체는 시그널링에서 결함이 있거나 손상된 돌연변이 인간 렙틴 수용체를 활성화시킬 수 있다.
렙틴-결합 능력 또는 렙틴-매개 시그널링에서 결함을 나타내거나 손상된 많은 렙틴 수용체 돌연변이체가 확인되었다. 예를 들어, 원래는 조기 발생 비만의 단일유전자성 원인으로 확인되었던 LEPR-A409E 돌연변이체는 렙틴 시그널을 STAT3로 전달하지 않는 시그널링-결함 돌연변이 렙틴 수용체이다. L372A 돌연변이체는 또한 렙틴 시그널링-결함 돌연변이체이다. L505/506S 돌연변이체는 루이신이 세린으로 치환될 때 렙틴이 수용체에 결합할 수 없기 때문에 렙틴 시그널링에서 결함을 가진다.
본 기술의 항-렙틴 수용체 항체가 이들 돌연변이 수용체를 활성화시킬 수 있는지 여부를 이해하기 위하여, L372A, A409E, L505/506S를 비롯한 시그널링 결함을 가진 렙틴 수용체 돌연변이체를 작제하였다. DNA 돌연변이유발은 표준 프로토콜을 이용하여 수행하였으며, 모든 DNA 작제물은 DNA 서열결정에 의해 확인하였다. 돌연변이체를 SIE-GFP 리포터 세포에 일시적으로 형질감염시켰다. 24 시간 배양 후, 렙틴 및 상이한 아고니스트 항체를 8-시간 자극 동안 세포에 첨가하였다. 야생형(WT) 렙틴 수용체를 보유한 세포를 시그널링 기량에 대한 양성 대조군으로 사용하였다. 비히클 단독은 렙틴 수용체를 활성화시키는 능력에 대한 음성 대조군(NC)으로 사용하였다. GFP 발현은 유세포 분석기를 이용하여 분석하였으며 렙틴 시그널링 활성화로서 나타냈다. S1scAb06, S1scAb11, S2H6 및 렙틴은 모두 WT 렙틴 수용체에 의한 GFP 발현을 활성화할 수 있었다(도 6). 렙틴은 L372A, A409E, 및 L505/506S 돌연변이체에 의한 GFP 발현을 활성화시킬 수 없었다(도 6). 대조적으로, 도 6에 나타난 대로, S1scAb06, S1scAb11, 및 S2H6 항체는 L372A, A409E, 및 L505/506S 돌연변이체에 의한 GFP 발현을 활성화시킬 수 있었다. S2H6 항체는 L505/506S 돌연변이체에 의한 GFP 발현을 S1scAb06, 및 S1scAb11 항체보다 더 강력하게 활성화시켰다.
구체적으로, 이들 결과는 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체가 렙틴-결합 또는 렙틴-매개 시그널링에서 결함이 있거나 손상된 렙틴 수용체 돌연변이체를 활성화시킬 수 있음을 보여준다. 따라서, 이들 결과는 본 기술의 항-렙틴 수용체 항체가 렙틴 수용체 아고니스트이며, 따라서, 비만, 렙틴 결핍, 렙틴 저항성, 및/또는 저렙틴혈증의 치료에 유용함을 보여준다.
실시예 9: 본 기술의 항체의 에피토프의 확인
렙틴 수용체의 세포외 도메인의 하기 6개 작은 서브도메인을 발현시키고 정제하였다: N 말단 도메인(NTD), 제1 사이토카인 수용체 상동성 도메인(CRH1), 면역글로불린-유사 도메인(IgD), 제2 CRH 도메인(CRH2) 및 피브로넥틴 타입 III 도메인(FNIII). 이들 도메인의 서열이 하기 표에 나타난다.
항체가 이들 도메인에 결합하는 능력을 시험하기 위하여, 이들 서브도메인을 ELISA-기반 결합 분석에서 이용하였다. 인간 렙틴 수용체(hECD)의 전장 세포외 도메인을 양성 대조군으로 이용하였다. 도 7에 나타난 대로, hECD 및 CRH2 만이 S2H6항체에 결합할 수 있어서, S2H6의 에피토프가 CRH2 도메인에 위치함을 나타낸다.
에피토프를 확인하기 위하여, 다이석신이미딜 설폭사이드(DSSO)를 이용하여 S2H6 항체를 인간 렙틴 수용체의 세포외 도메인에 가교시켰다. 프로테아제 분해 후, 가교를 보유한 펩티드를 질량분석법을 이용하여 확인하였다. 이들 실험은 하기의 세 가지 작은 펩티드 단편을 확인하였다:
펩티드 01. AVQVRC[K]RL(서열 번호 100)
펩티드 02. DA[K]SKSVSLPVPDLCAVY(서열 번호 101)
펩티드 03. E[K]PVFPENNLQF(서열 번호 102)
[K]는 DSSO와의 가교의 추정 부위를 나타낸다. 이들 데이터는 S2H6 항체가 이들 세 가지 펩티드에 분포된 에피토프에 결합함을 나타내어, S2H6 항체가 형태적 에피토프에 결합함을 제안한다.
균등물
본 기술은 본 출원에서 개시된 구체적인 실시형태에 관하여 제한되어서는 안되며, 이들은 본 기술의 개별 양태의 단순한 예시로서 의도된다. 당업자에게 자명한 것처럼, 본 기술의 많은 변형과 변화가 그 사상과 범주를 벗어나지 않고서 만들어질 수 있다. 본 명세서에서 열거된 것들에 더하여, 본 기술의 범주내의 기능적으로 균등한 방법과 장치가 전술한 설명으로부터 당업자에게 자명하다. 그러한 변형과 변화는 첨부의 청구범위내에 속한다. 본 기술은 첨부의 청구범위의 용어 및 그러한 청구범위가 부여되는 균등물의 전체 범주에 의해서만 제한된다. 본 기술이 구체적인 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템에 한정되지 않으며, 이들은 물론 변할 수 있음이 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 용어가 단지 구체적인 실시형태를 설명할 목적이며 제한하는 것이 아님이 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마커쉬 그룹의 개념으로 개시된 경우, 당업자는 발명이 또한 마커쉬 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 서브그룹의 면에서 개시됨을 인식할 것이다.
당업자에 의해 이해되는 것처럼, 임의의 그리고 모든 목적을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 면에서, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 그리고 모든 가능한 하위범위 및 그 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 나열된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나눠짐을 충분히 설명하며 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 명세서에서 개시된 각 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 쉽게 나눠질 수 있다. 당업자에 의해 이해될 것처럼, "~까지", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 언급된 수를 포함하며 이어서 상술한 대로 하위범위로 나눠질 수 있는 범위를 말한다. 마지막으로, 당업자가 이해할 것처럼, 범위는 각 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1-3개 세포를 가진 군은 1, 2, 또는 3개 세포를 가진 군을 지칭한다. 유사하게, 1-5개 세포를 가진 군은 1, 2, 3, 4, 또는 5개 세포를 가진 군 등을 지칭한다.
본 명세서에서 언급되거나 인용된 모든 특허, 특허 출원, 가출원 및 문헌은 그들이 본 명세서의 명백한 교시와 일치하는 정도까지 모든 도면과 표를 비롯하여 그 전체가 참고로 본원에 통합된다.
다른 실시형태가 하기 청구범위에서 개시된다.
SEQUENCE LISTING
<110> ShanghaiTech University
<120> ANTIBODY TO LEPTIN RECEPTOR
<130> 2019.7.02
<160> 107
<170> PatentIn version 3.5
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Tyr His Pro Thr Ser Val Thr Val Thr Trp Tyr Met Gly Thr Gln Ser
35 40 45
Gln Pro Gln Arg Thr Phe Pro Glu Ile Gln Arg Arg Asp Ser Tyr Tyr
50 55 60
Met Thr Ser Ser Gln Leu Ser Thr Pro Leu Gln Gln Trp Arg Gln Gly
65 70 75 80
Glu Tyr Lys Cys Val Val Gln His Thr Ala Ser Lys Ser Lys Lys Glu
85 90 95
Ile Phe Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro
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Thr Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala
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Pro Ala Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys
130 135 140
Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu
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Val Gly Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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130 135 140
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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450
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<213> artificial sequence
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<211> 204
<212> PRT
<213> artificial sequence
<400> 107
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85 90 95
Ser Trp Pro Met Ser Lys Val Asn Ile Val Gln Ser Leu Ser Ala Tyr
100 105 110
Pro Leu Asn Ser Ser Cys Val Ile Val Ser Trp Ile Leu Ser Pro Ser
115 120 125
Asp Tyr Lys Leu Met Tyr Phe Ile Ile Glu Trp Lys Asn Leu Asn Glu
130 135 140
Asp Gly Glu Ile Lys Trp Leu Arg Ile Ser Ser Ser Val Lys Lys Tyr
145 150 155 160
Tyr Ile His Asp His Phe Ile Pro Ile Glu Lys Tyr Gln Phe Ser Leu
165 170 175
Tyr Pro Ile Phe Met Glu Gly Val Gly Lys Pro Lys Ile Ile Asn Ser
180 185 190
Phe Thr Gln Asp Asp Ile Glu Lys His Gln Ser Asp
195 200
Claims (20)
- 중쇄 면역글로불린 가변 도메인(VH) 및 경쇄 면역글로불린 가변 도메인(VL)을 포함하는 항-렙틴 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편으로서,
VH는 서열 번호 3, 13, 23, 33, 43, 53, 63, 73 및 83으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VH-CDR1 서열; 서열 번호 4, 14, 24, 34, 44, 54, 64, 74 및 84로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VH-CDR2 서열; 및 서열 번호 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75 및 85로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VH-CDR3 서열을 포함하며;
VL은 서열 번호 8, 18, 28, 38, 48, 58, 68, 78 및 88로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VL-CDR1 서열; 서열 번호 9, 19, 29, 39, 49, 59, 69, 79 및 89로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VL-CDR2 서열; 및 서열 번호 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 및 90으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 VL-CDR3 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는,
항-렙틴 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 서열 번호 2, 서열 번호 12, 서열 번호 22, 서열 번호 32, 서열 번호 42, 서열 번호 52, 서열 번호 62, 서열 번호 72, 서열 번호 82 또는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 가진 그의 변이체를 포함하는 VH 아미노산 서열, 및/또는
서열 번호 7, 서열 번호 17, 서열 번호 27, 서열 번호 37, 서열 번호 47, 서열 번호 57, 서열 번호 67, 서열 번호 77, 서열 번호 87 또는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 가진 그의 변이체를 포함하는 VL 아미노산 서열
을 포함하는 항-렙틴 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제2항에 있어서, 서열 번호 2 및 서열 번호 7(S1scAb06); 서열 번호 12 및 서열 번호 17(S1scAb11); 서열 번호 22 및 서열 번호 27(S2H1); 서열 번호 32 및 서열 번호 37(S2H2); 서열 번호 42 및 서열 번호 47(S2H3); 서열 번호 52 및 서열 번호 57(S2H4); 서열 번호 62 및 서열 번호 67(S2H5); 서열 번호 72 및 서열 번호 77(S2H6); 및 서열 번호 82 및 서열 번호 87(S2H7)로 이루어지는 군으로부터 각각 선택된 VH 아미노산 서열 및 VL 아미노산 서열을 포함하는, 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편.
- (a) 서열 번호 7, 17, 27, 37, 47, 57, 67, 77 또는 87 중 어느 하나의 경쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열; 및/또는
(b) 서열 번호 2, 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72 또는 82 중 어느 하나에 존재하는 중쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열에 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 면역글로불린 가변 도메인 서열(VH)
을 포함하는 항-렙틴 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM, IgD 및 IgE로 이루어지는 군으로부터 선택된 이소타입의 Fc 도메인을 추가로 포함하는, 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단편은 Fab, F(ab')2, Fab', scFv 및 Fv로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 항-렙틴 수용체 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단클론 항체, 키메릭 항체, 인간화 항체 또는 이중특이성 항체인, 항-렙틴 수용체 항체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 렙틴 수용체의 CRH2 도메인에 결합하는, 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 형태적 에피토프에 결합하는, 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편을 인코딩하는 핵산 서열.
- 서열 번호 1, 6, 11, 16, 21, 26, 31, 36, 41, 46, 51, 56, 61, 66, 71, 76, 81 및 86으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 핵산 서열.
- 제10항 또는 제11항의 핵산을 발현하는 숙주 세포 또는 발현 벡터.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항-렙틴 수용체 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
- 제14항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 방사성 라벨, 형광 라벨 및 색원체 라벨로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 검출가능한 라벨에 결합되는 키트.
- 검출가능한 라벨에 접합된 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편과 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계; 및
생물학적 샘플내의 검출가능한 라벨의 수준을 검출하는 단계
를 포함하는, 생물학적 샘플내의 렙틴 수용체를 검출하는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 렙틴 결핍 또는 저렙틴혈증, 렙틴 저항성 또는 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 야기하는 렙틴 수용체 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 렙틴 결핍 또는 저렙틴혈증, 렙틴 저항성 또는 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 야기하는 렙틴 수용체 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 렙틴 결핍 또는 저렙틴혈증, 렙틴 저항성 또는 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 야기하는 렙틴 수용체 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환의 하나 이상의 증상의 완화를 필요로 하는 대상체에서 렙틴 결핍 또는 저렙틴혈증, 렙틴 저항성 또는 결함이 있거나 손상된 렙틴 시그널링을 야기하는 렙틴 수용체 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 야기되는 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법.
- 제18항에 있어서, 하나 이상의 증상은 체중 증가, 음식 섭취 증가, 혈당 수준 증가, 인슐린 수준 감소, 및/또는 글루코스 내성 감소를 포함하는 것인 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 비만인 방법.
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