JP7500085B2 - レプチン受容体に対する抗体 - Google Patents
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Description
小児肥満を含めた肥満は、地球規模で12%の有病率を有して、世界中で警戒すべき割合で生じている。肥満には、2型糖尿病、心血管疾患、および癌等、高い割合の深刻で命にかかわる合併症も付随する。肥満の根本原因は複雑であり、それは、肥満の原因となる環境および遺伝的感受性を含む。単一遺伝子性および症候性肥満も存在する。
1つの態様において、本開示は、配列番号2、配列番号12、配列番号22、配列番号32、配列番号42、配列番号52、配列番号62、配列番号72、配列番号82を含むVHアミノ酸配列、または1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変種、および/あるいは配列番号7、配列番号17、配列番号27、配列番号37、配列番号47、配列番号57、配列番号67、配列番号77、配列番号87を含むVLアミノ酸配列、または1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変種を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
1つの態様において、本開示は、(a)配列番号7、17、27、37、47、57、67、77、もしくは87のうちのいずれか1つの軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%同一である軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列;および/または(b)配列番号2、12、22、32、42、52、62、72、もしくは82のいずれか1つに存在する重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%同一である重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列(VH)を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。
1つの態様において、本開示は、本技術の抗体または抗原結合フラグメントの治療有効量を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における、レプチン欠損もしくは低レプチン血症、レプチン抵抗性、または欠陥のあるもしくは損なわれたレプチンシグナル伝達を引き起こすレプチン受容体変異と関連したまたはそれによって引き起こされる障害を治療するための方法を提供する。
付加的にまたは代替的に、本明細書に開示される方法の一部の実施形態において、欠陥のあるまたは損なわれたレプチンシグナル伝達を引き起こすレプチン受容体変異と関連したまたはそれによって引き起こされる障害は肥満である。
1つの態様において、本開示は、本明細書に開示される実施形態のいずれかの抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメントを含む組成物を提供する。
1つの態様において、本開示は、前記核酸を発現する宿主細胞またはベクターを提供する。
1つの態様において、本開示は、本明細書に開示される実施形態のいずれか1種の抗体または抗原結合フラグメントを含むキットを提供する。付加的にまたは代替的に、一部の実施形態において、本技術の抗体または抗原結合フラグメントは、放射性標識、蛍光標識、および発色標識からなる群から選択される少なくとも1種の検出可能な標識にカップリングされている。付加的にまたは代替的に、一部の実施形態において、キットは、本明細書に開示される抗体または抗原結合フラグメントに特異的に結合する二次抗体をさらに含む。
本技術のある特定の態様、様態、実施形態、変形、および特質は、本技術についての実質的な理解を提供するために様々なレベルの詳細さで下に記載されることが解されるべきである。
定義
本明細書において使用されるある特定の用語の定義が下に提供される。別様に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、概して、本技術が属する技術分野における当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書において使用するとき、数に関する「約」という用語は、別様に記述されないまたは別様に文脈から明白でない限り、概して、数のいずれかの方向に(それを上回るまたはそれ未満の)1%、5%、または10%の値域内に入る数を含むと受け取られる(そのような数が、考え得る値の0%未満であろうまたは100%を超えるであろう場合を除く)。
本明細書において使用するとき、対象への作用物質、薬物、またはペプチドの「投与」は、その意図される機能を果たすための、対象に化合物を導入するまたは送達する任意の経路を含む。投与は、経口的、鼻腔内、非経口的(静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下)、または局所的を含めた、任意の適切な経路によって行われ得る。一部の実施形態において、本技術の抗レプチン受容体抗体は、冠動脈内経路または動脈内経路によって投与される。投与には、自己投与および別の者による投与が含まれる。
本明細書において使用するとき、「ダイアボディ」という用語は、2つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントを指し、フラグメントは、軽鎖可変ドメイン(VL)に接続された重鎖可変ドメイン(VH)を同じポリペプチド鎖に含む(VHVL)。同じ鎖上の2つのドメイン間での対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対合せざるを得ず、2つの抗原結合部位を創出する。ダイアボディは、例えば欧州特許第404,097号;国際公開第93/11161号;およびHollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 6444-6448 (1993)においてより十分に記載される。
「抗原結合フラグメント」という用語は、抗原への結合に関与するポリペプチドの一部を所有する免疫グロブリン構造全体のフラグメントを指す。本技術において有用な抗原結合フラグメントの例には、scFv、(scFv)2、scFv-Fc、Fab、Fab’、およびF(ab’)2が含まれるが、それに限定されるわけではない。
上述の抗体フラグメントのいずれかは、当業者に公知の従来的技法を使用して獲得され、フラグメントは、無傷抗体と同じ様式で、結合特異性および中和活性についてスクリーニングされる。
本明細書において使用するとき、「生物学的サンプル」という用語は、生きた細胞に由来するサンプル材料を意味する。生物学的サンプルには、対象から単離された組織、細胞、細胞のタンパク質または膜抽出物、および生物学的流体(例えば、腹水または脳脊髄液(CSF))、ならびに対象の内に存在する組織、細胞、および流体が含まれ得る。本技術の生物学的サンプルには、乳房組織、腎組織、子宮頸部、子宮内膜、頭頸部、胆嚢、耳下腺組織、前立腺、脳、下垂体、腎臓組織、筋肉、食道、胃、小腸、結腸、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺組織、心臓組織、肺組織、膀胱、脂肪組織、リンパ節組織、子宮、卵巣組織、副腎組織、精巣組織、扁桃腺、胸腺、血液、毛髪、頬、皮膚、血清、血漿、CSF、精液(semen)、前立腺液(prostate fluid)、精液(seminal fluid)、尿、糞便、汗、唾液、痰、粘液、骨髄、リンパ液、および涙液から採取されたサンプルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。生物学的サンプルは、内臓の生検からも獲得され得る。生物学的サンプルは、診断もしくは研究のために対象から獲得され得る、または対照としてもしくは基礎研究のために非罹患個体から獲得され得る。サンプルは、例えば静脈穿刺および外科生検を含めた標準的方法によって獲得され得る。ある特定の実施形態において、生物学的サンプルは脂肪組織である。
本明細書において使用するとき、「有効量」という用語は、所望の治療効果および/または予防効果を達成するのに十分な分量、例えば、本明細書に記載される疾患もしくは病状、または本明細書に記載される疾患もしくは病状と関連した1つもしくは複数の兆候もしくは症状の阻止または減少をもたらす量を指す。治療的または予防的適用の背景において、対象に投与される組成物の量は、組成物、疾患の程度、タイプ、および重症度、ならびに全般的健康状態、年齢、性別、体重、および薬物への耐性等の個体の特徴に応じて変わるであろう。当業者であれば、これらのおよび他の因子に応じて適当な投薬量を決定し得るであろう。組成物は、1種または複数の付加的な治療用化合物との組み合わせでも投与され得る。本明細書に記載される方法において、治療用組成物は、本明細書に記載される疾患または病状の1つまたは複数の兆候または症状を有する対象に投与され得る。本明細書において使用するとき、組成物の「治療有効量」とは、疾患または病状の生理学的影響が改善されるまたは排除される組成物レベルを指す。治療有効量は、1回または複数の投与で与えられ得る。
本明細書において使用するとき、「遺伝子」という用語は、発現を制御するプロモーター、エクソン、イントロン、および他の非翻訳領域を含めた、RNA産物の調節された生合成のためのすべての情報を含有する、DNAのセグメントを意味する。
本明細書において使用するとき、「個体」、「患者」、または「対象」という用語は、個々の生物、脊椎動物、哺乳類、またはヒトであり得る。一部の実施形態において、個体、患者、または対象はヒトである。
本明細書において使用するとき、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、ペプチド結合または改変ペプチド結合によって互いに接合された2つ以上のアミノ酸、すなわちペプチドイソスター(isostere)を含むポリマーを意味するために、本明細書において互換可能に使用される。ポリペプチドは、ペプチド、糖ペプチド、またはオリゴマーと一般に称される短い鎖、およびタンパク質と一般に称されるより長い鎖の両方を指す。ポリペプチドは、20種の遺伝子コードアミノ酸以外のアミノ酸を含有し得る。ポリペプチドは、翻訳後プロセシング等の天然の過程によって、または当技術分野において周知である化学的改変技法によって改変されたアミノ酸配列を含む。
本明細書において使用するとき、「逐次的な」治療的使用という用語は、投与経路が同一であるまたは異なる、異なる時点での少なくとも2種の活性成分の投与を指す。より特に、逐次的使用は、1種または複数の他方の投与が開始する前の、活性成分の一方の全投与を指す。ゆえに、他方の1種または複数の活性成分を投与する前に、活性成分の一方を数分間、数時間、または数日間にわたって投与することが可能である。この場合、同時治療はない。
本明細書において使用するとき、「同時の」治療的使用という用語は、同じ経路によるかつ同じ時点でのまたは実質的に同じ時点での少なくとも2種の活性成分の投与を指す。
本明細書において使用するとき、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、個々の生物、脊椎動物、哺乳類、またはヒトであり得る。
本明細書に記載される抗レプチン受容体抗体のアミノ酸配列改変が企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を向上させることが望ましくあり得る。抗レプチン受容体抗体のアミノ酸配列変種は、抗体核酸に適当なヌクレオチド変化を導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。そのような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および/またはそれへの挿入、および/またはその置換が含まれる。獲得された抗体が所望の特性を所有する限りにおいて、関心対象の抗体を獲得するために、欠失、挿入、および置換の任意の組み合わせが行われる。改変には、タンパク質のグリコシル化のパターンの変化も含まれる。置換的変異導入のための最も大きな関心対象の部位は超可変領域を含むが、FR変更も企図される。「保存的置換」が下の表に示される。
レプチンは、食物摂取を阻害し、エネルギー消費を刺激することによって、体重の調節における重大な役割を果たす16kDタンパク質である。レプチン産生の欠陥は、齧歯類およびヒトにおいて重度の遺伝性肥満を引き起こす。体重に対するその影響に加えて、レプチンは、造血、血管新生、創傷治癒、ならびに免疫および炎症応答の調節を含めた、多様な他の機能を有する。LEP遺伝子は、マウス「肥満」表現型における、遺伝子(ob)変異体のヒトホモログである。レプチン欠損は、重度の早発性肥満、過食症、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、および神経内分泌/代謝機能不全によって特徴付けられる。Ozata et al., J. Clin. Endocr. Metab. 84: 3686-3695 (1999)。
本技術は、抗レプチン受容体免疫グロブリン関連組成物(例えば、抗レプチン受容体抗体またはその抗原結合フラグメント)の作出および使用のための方法および組成物を記載する。本技術の抗レプチン受容体抗体は、レプチン受容体のアゴニストであり;すなわち、レプチン受容体への本技術の抗レプチン受容体抗体の結合は、レプチン受容体シグナル伝達の活性化を引き起こす。したがって、本技術の抗レプチン受容体抗体は、例えば、対象におけるレプチンの通常の生物学的活性を模倣する、置換する、または補足するのに有用である。それゆえ、本技術の抗体および抗原結合フラグメントは、レプチン抵抗性およびレプチン欠損または機能不全と関連した疾患および障害の治療的処置において有用である。
したがって、本開示の抗レプチン受容体免疫グロブリン関連組成物は、肥満、糖尿病、レプチン欠損、レプチン抵抗性、および低レプチン血症を含めた、レプチン受容体の欠陥と関連した障害の診断または治療において有用であり得る。本技術の範囲内の抗レプチン受容体免疫グロブリン関連組成物は、標的ポリペプチドに特異的に結合する、例えばモノクローナル、キメラ、ヒト化、二重特異性抗体、およびダイアボディ、そのホモログ、誘導体、またはフラグメントを含むが、それらに限定されるわけではない。本開示は、本明細書に開示される抗レプチン受容体抗体のいずれかの抗原結合フラグメントであって、抗原結合フラグメントは、Fab、F(ab)’2、Fab’、scFv、およびFvからなる群から選択される、抗原結合フラグメントも提供する。本技術は、レプチン結合またはレプチン媒介性シグナル伝達に欠陥があるまたは損なわれているレプチン受容体変異体を活性化し得る抗レプチン受容体抗体形式を開示する。
本開示は、重鎖免疫グロブリン可変ドメイン(VH)および軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン(VL)を含む抗レプチン受容体抗体またはその抗原結合フラグメントであって、VHは、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、および83からなる群から選択されるVH-CDR1配列;配列番号4、14、24、34、44、54、64、74、および84からなる群から選択されるVH-CDR2配列;ならびに配列番号5、15、25、35、45、55、65、75、および85からなる群から選択されるVH-CDR3配列を含み;VLは、配列番号8、18、28、38、48、58、68、78、および88からなる群から選択されるVL-CDR1配列;配列番号9、19、29、39、49、59、69、79、および89からなる群から選択されるVL-CDR2配列;ならびに配列番号10、20、30、40、50、60、70、80、および90からなる群から選択されるV L -CDR3配列、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、抗レプチン受容体抗体またはその抗原結合フラグメントを提供する。一部の実施形態において、抗体は、例えばIgG(IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含む)、IgA(IgA1およびIgA2を含む)、IgD、IgE、またはIgM、およびIgYであるがそれらに限定されない、任意のアイソタイプのFcドメインをさらに含む。定常領域配列の非限定的な例には、以下が含まれる。
APTKAPDVFPIISGCRHPKDNSPVVLACLITGYHPTSVTVTWYMGTQSQPQRTFPEIQRRDSYYMTSSQLSTPLQQWRQGEYKCVVQHTASKSKKEIFRWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDHGPMK
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
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ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
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ASPTSPKVFPLSLDSTPQDGNVVVACLVQGFFPQEPLSVTWSESGQNVTARNFPPSQDASGDLYTTSSQLTLPATQCPDGKSVTCHVKHYTNPSQDVTVPCPVPPPPPCCHPRLSLHRPALEDLLLGSEANLTCTLTGLRDASGATFTWTPSSGKSAVQGPPERDLCGCYSVSSVLPGCAQPWNHGETFTCTAAHPELKTPLTANITKSGNTFRPEVHLLPPPSEELALNELVTLTCLARGFSPKDVLVRWLQGSQELPREKYLTWASRQEPSQGTTTFAVTSILRVAAEDWKKGDTFSCMVGHEALPLAFTQKTIDRMAGKPTHVNVSVVMAEVDGTCY
ヒトIgカッパ定常領域、Uniprot:P01834(配列番号99)
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
別の態様において、本開示は、配列番号2、配列番号12、配列番号22、配列番号32、配列番号42、配列番号52、配列番号62、配列番号72、配列番号82を含むVHアミノ酸配列、または1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変種を含む、単離された免疫グロブリン関連組成物(例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント)を提供する。付加的にまたは代替的に、一部の実施形態において、本技術の免疫グロブリン関連組成物は、配列番号7、配列番号17、配列番号27、配列番号37、配列番号47、配列番号57、配列番号67、配列番号77、配列番号87を含むVLアミノ酸配列、または1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変種を含む。
免疫グロブリン関連組成物の上の実施形態のいずれかにおいて、重鎖(HC)および軽鎖(LC)免疫グロブリン可変ドメイン配列は、レプチン受容体のCRH2ドメインに結合する抗原結合部位を形成する。一部の実施形態において、エピトープは立体構造的エピトープである。
一部の実施形態において、HCおよびLC免疫グロブリン可変ドメイン配列は、同じポリペプチド鎖の構成要素である。他の実施形態において、HCおよびLC免疫グロブリン可変ドメイン配列は、異なるポリペプチド鎖の構成要素である。ある特定の実施形態において、抗体は全長抗体である。
ある特定の実施形態において、免疫グロブリン関連組成物は、以下の特徴:(a)配列番号7、17、27、37、47、57、67、77、もしくは87のうちのいずれか1つに存在する軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%同一である軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列;および/または(b)配列番号2、12、22、32、42、52、62、72、もしくは82のいずれか1つに存在する重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%同一である重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列、のうちの1つまたは複数を含む。別の態様において、本明細書において提供される免疫グロブリン関連組成物における1つまたは複数のアミノ酸残基は、別のアミノ酸で置換される。置換は、本明細書に規定される「保存的置換」であり得る。
1つの態様において、本技術は、本明細書に記載される免疫グロブリン関連組成物のいずれかをコードする核酸配列を提供する。一部の実施形態において、核酸配列は、配列番号1、6、11、16、21、26、31、36、41、46、51、56、61、66、71、76、81、および86からなる群から選択される。
本技術の免疫グロブリン関連組成物(例えば、抗レプチン受容体抗体)は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、またはそれを上回る多重特異性であり得る。多重特異性抗体は、1種もしくは複数のレプチン受容体ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であり得る、またはレプチン受容体ポリペプチド、ならびに異種ポリペプチドもしくは固体支持体材料等の異種組成物の両方に特異的であり得る。例えば、国際公開第93/17715号;国際公開第92/08802号;国際公開第91/00360号;国際公開第92/05793号;Tutt et al., J. Immunol. 147: 60-69 (1991);米国特許第5,573,920号、第4,474,893号、第5,601,819号、第4,714,681号、第4,925,648号;第6,106,835号;Kostelny et al., J. Immunol. 148: 1547-1553 (1992)を参照されたい。一部の実施形態において、免疫グロブリン関連組成物はキメラである。ある特定の実施形態において、免疫グロブリン関連組成物はヒト化である。
本技術の免疫グロブリン関連組成物についての上の実施形態のいずれかにおいて、抗体または抗原結合フラグメントは、同位体、色素、色原体(chromagen)、造影剤、薬物、毒素、サイトカイン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、成長因子、放射性核種、金属、リポソーム、ナノ粒子、RNA、DNA、またはその任意の組み合わせからなる群から選択される作用物質に任意にコンジュゲートされ得る。化学的結合または物理的結合に関して、免疫グロブリン関連組成物上の官能基は、典型的に、作用物質上の官能基と結び付く。代替的に、作用物質上の官能基は、免疫グロブリン関連組成物上の官能基と結び付く。
さらに別の実施形態において、コンジュゲートは、1種の作用物質と結び付いた1種の免疫グロブリン関連組成物を含む。1つの実施形態において、コンジュゲートは、少なくとも1種の免疫グロブリン関連組成物に化学的に結合した(例えば、コンジュゲートした)少なくとも1種の作用物質を含む。作用物質は、当業者に公知の任意の方法によって、免疫グロブリン関連組成物に化学的に結合され得る。例えば、作用物質上の官能基は、免疫グロブリン関連組成物上の官能基に直接付着され得る。適切な官能基の一部の例には、例えばアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアネート、およびヒドロキシルが含まれる。
代替的に、作用物質および免疫グロブリン関連組成物上の官能基は同じであり得る。同一の官能基を架橋するために、ホモ二官能性架橋剤が典型的には使用される。ホモ二官能性架橋剤の例には、EGS(すなわち、エチレングリコールビス[スクシンイミジルスクシナート])、DSS(すなわち、スベリン酸ジスクシンイミジル)、DMA(すなわち、アジプイミド酸ジメチル2HCl)、DTSSP(すなわち、3,3’-ジチオビス[プロピオン酸スルホスクシンイミジル]))、DPDPB(すなわち、1,4-ジ-[3’-(2’-ピリジルジチオ)-プロピオンアミド]ブタン)、およびBMH(すなわち、ビス-マレイミドヘキサン)が含まれる。そのようなホモ二官能性架橋剤は、Pierce Biotechnology,Inc.からも入手可能である。
免疫グロブリン関連組成物は、当業者に公知の任意の方法によって改変され得る。例えば、免疫グロブリン関連組成物は、上で記載される架橋剤または官能基によって改変され得る。
例として、本技術の抗レプチン受容体抗体は、単純な送達ビヒクル中に製剤化される。しかしながら、本技術の抗レプチン受容体抗体は凍結乾燥され得る、またはゲル、クリーム、生体材料、持続放出送達ビヒクル中に組み入れられ得る。
本技術の抗レプチン受容体抗体は、概して、薬学的に許容される担体と組み合わせられる。「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物を受ける個体に対して有害な抗体の産生をそれ自体は誘導せず、過度の毒性なしで投与され得る、任意の薬学的担体を指す。適切な担体は、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、およびアミノ酸共重合体等、大きなゆっくりと代謝される高分子であり得る。そのような担体は当業者に周知である。治療用組成物における薬学的に許容される担体には、水、生理食塩水、グリセロール、およびエタノール等の液体が含まれ得る。湿潤剤または乳化剤、pH緩衝物質等の補助物質も、そのようなビヒクル中に存在し得る。薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩;および酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩等の有機酸の塩も、薬学的組成物に存在し得る。
一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームとして製剤化される。一部の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、注射物質として製剤化される。
細胞、臓器、または組織と免疫グロブリン関連組成物とを接触させるための、当業者に公知の任意の方法が採用され得る。適切な方法には、インビトロ、エクスビボ、またはインビボ方法が含まれる。インビボ方法は、典型的に、哺乳類、適切にはヒトへの、上で記載されるもの等の本技術の抗レプチン受容体抗体の投与を含む。療法のためにインビボで使用される場合、本技術の抗レプチン受容体抗体は、有効量(すなわち、所望の治療効果を有する量)で対象に投与される。用量および投薬量レジメンは、対象における疾患症状の程度、使用される本技術の特定の抗レプチン受容体抗体の特徴、例えばその治療指数、対象、および対象の病歴に依存するであろう。
有効量は、内科医および臨床医によく知られる方法によって前臨床試験および臨床試験の間に判定され得る。方法において有用な免疫グロブリン関連組成物の有効量は、薬学的組成物を投与するためのいくつかの周知の方法のいずれかによって、それを必要とする哺乳類に投与され得る。免疫グロブリン関連組成物は、全身的にまたは局部的に投与され得る。
本明細書に記載される本技術の抗レプチン受容体抗体は、本明細書に記載される疾患の治療または阻止のために、対象への単独でのまたは組み合わせでの投与のための薬学的組成物に組み入れられ得る。そのような組成物は、典型的に、活性剤および薬学的に許容される担体を含む。本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与と適合する、生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。補足的活性化合物も組成物に組み入れられ得る。
注射用の使用に適した薬学的組成物には、無菌の水溶液(水溶性の場合)または分散体、および無菌の注射用の溶液または分散体の即時調製のための無菌の粉末が含まれ得る。静脈内投与に関して、適切な担体には、生理学的食塩水、静菌水(bacteriostatic water)、Cremophor EL(商標)(BASF、Parsippany、N.J.)、またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が含まれる。すべての場合において、非経口投与のための組成物は無菌でなければならず、易注射器能(syringability)が存在する程度に流動性であるべきである。それは、製造および保管の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から守られなければならない。
無菌の注射用溶液は、必要に応じて、上で列挙される成分の1つまたは組み合わせとともに、適当な溶媒に必要量の活性化合物を組み入れ、その後に濾過滅菌が続くことによって調製され得る。一般的に、分散体は、基本的分散媒および上で列挙されるものからの要される他の成分を含有する無菌のビヒクルに活性化合物を組み入れることによって調製される。無菌の注射用溶液の調製のための無菌の粉末の場合、調製の典型的方法は、真空乾燥およびフリーズドライを含み、それは、活性成分と、それに加えて以前に滅菌濾過されたその溶液からの任意の付加的な所望の成分との粉末を産出し得る。
吸入による投与に関して、本技術の免疫グロブリン関連組成物は、適切な推進剤、例えば二酸化炭素等の気体を含有する加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で送達され得る。そのような方法には、米国特許第6,468,798号に記載されるものが含まれる。
本技術の免疫グロブリン関連組成物は、担体系の中に製剤化され得る。担体はコロイド系であり得る。コロイド系は、リポソーム、リン脂質二重層ビヒクルであり得る。1つの実施形態において、治療用免疫グロブリン関連組成物は、構造的完全性を維持しながら、リポソーム内に被包される。当業者であれば解するであろうように、リポソームを調製する多様な方法がある。(Lichtenberg et al., Methods Biochem. Anal., 33:337-462 (1988);Anselem et al., Liposome Technology, CRC Press (1993)を参照されたい)。リポソーム製剤は、クリアランスを遅延させ得、細胞取り込みを増加させ得る(Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923 (2000)を参照されたい)。活性剤は、可溶性、不溶性、透過性、非透過性、生分解性、または胃保持性(gastroretentive)のポリマーまたはリポソームを含むがそれらに限定されない薬学的に許容される成分から調製された粒子内にも積み込まれ得る。そのような粒子には、ナノ粒子、生分解性ナノ粒子、微粒子、生分解性微粒子、ナノスフェア、生分解性ナノスフェア、ミクロスフェア、生分解性ミクロスフェア、カプセル、エマルジョン、リポソーム、ミセル、およびウイルスベクターシステムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
一部の実施形態において、本技術の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメントは、埋め込み物およびマイクロカプセル化送達システムを含めた制御放出製剤等、本体からの急速な排除から抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメントを保護するであろう担体とともに調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸等、生分解性の生体適合性ポリマーが使用され得る。そのような製剤は、公知の技法を使用して調製され得る。材料は、商業的に、例えばAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals,Inc.からも獲得され得る。リポソーム懸濁液(細胞特異的抗原に対するモノクローナル抗体を用いて特異的細胞に標的化されたリポソームを含む)も、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば米国特許第4,522,811号に記載される、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
細胞培養アッセイおよび動物調査から獲得されたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の値域を策定する際に使用され得る。そのような化合物の投薬量は、ほとんどまたは全く毒性を有しない、ED50を含む循環濃度の値域内にある。投薬量は、採用される剤形および利用される投与の経路に応じて、この値域内で変わり得る。方法において使用される本技術の任意の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメントに関して、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、細胞培養において判定されるIC50(すなわち、症状の最大半値(half-maximal)阻害を達成する、試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度域を達成するように、動物モデルにおいて策定され得る。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に判定し得る。血漿におけるレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
当業者であれば、疾患もしくは障害の重症度、以前の治療、対象の全般的健康状態および/または年齢、ならびに存在する他の疾患を含むがそれらに限定されないある特定の因子が、対象を有効に治療するために要される投薬量およびタイミングに影響し得ることを解するであろう。さらに、本明細書に記載される治療用組成物の治療有効量を用いた対象の治療には、単一の治療または一連の治療が含まれ得る。
本方法に従って治療される哺乳類は、例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、およびウマ等の家畜;イヌおよびネコ等の愛玩動物;ラット、マウス、およびウサギ等の実験室動物を含めた、任意の哺乳類であり得る。一部の実施形態において、哺乳類はヒトである。
概略。本技術の抗レプチン受容体抗体は、レプチン受容体タンパク質またはその変異体の局在および/または定量に関する当技術分野において公知の方法(例えば、適当な生理学的サンプル中のレプチン受容体のレベルを測定することにおける使用のための、診断法における使用のための、ポリペプチドを撮像することにおける使用のための、等)において有用である。本技術の抗レプチン受容体抗体は、親和性クロマトグラフィーまたは免疫沈降等の標準的技法によってレプチン受容体を単離するために有用である。本技術の抗レプチン受容体抗体は、生物学的サンプル、例えば哺乳類の血清または細胞由来の天然の免疫反応性レプチン受容体、ならびに宿主システムにおいて発現される組み換えで産生された免疫反応性レプチン受容体の精製を容易にし得る。さらに、本技術の抗レプチン受容体抗体を使用して、免疫反応性レプチン受容体を検出して(例えば、血漿、細胞溶解物、または細胞上清における)、免疫反応性ポリペプチドの存在量および発現のパターンを評価し得る。本技術の抗レプチン受容体抗体を診断的に使用して、臨床検査手順の一部として、組織における免疫反応性レプチン受容体レベルをモニターし得る、例えば所与の治療レジメンの効力を判定し得る。上述のように、検出は、本技術の抗レプチン受容体抗体を検出可能な物質にカップリングする(すなわち、物理的に連結する)ことによって容易になり得る。
本技術の抗レプチン受容体抗体に関する「標識された」という用語は、検出可能な物質を抗体にカップリングする(すなわち、物理的に連結する)ことによる抗体の直接的標識化、ならびに二次抗体等の直接標識される別の化合物との反応性による抗体の間接的標識化を包含することが意図される。間接的標識化の例には、蛍光標識二次抗体を使用した一次抗体の検出、およびそれが蛍光標識ストレプトアビジンを用いて検出され得るような、ビオチンを用いたDNAプローブの末端標識化が含まれる。
一部の実施形態において、本明細書に開示される本技術の抗レプチン受容体抗体は、1種または複数の検出可能な標識にコンジュゲートされる。そのような使用のために、本技術の抗レプチン受容体抗体は、発色性、酵素的、放射性同位体による、同位体による、蛍光性、毒素による、化学発光性の標識、核磁気共鳴造影剤、または他の標識の共有結合性または非共有結合性付着によって検出可能に標識され得る。
適切な放射性同位体標識の例には、3H、111In、125I、131I、32P、35S、14C、51Cr、57To、58Co、59Fe、75Se、152Eu、90Y、67Cu、217Ci、211At、212Pb、47Sc、109Pd等が含まれる。111Inは、それが、125Iまたは131I標識されたレプチン受容体タンパク質結合抗体の肝臓による脱ハロゲン化の問題を回避することから、インビボ撮像が使用される例示的な同位体である。加えて、この同位体は、撮像のためのより好ましいガンマ放射エネルギーを有する(Perkins et al, Eur. J. Nucl. Med. 70:296-301 (1985);Carasquillo et al., J. Nucl. Med. 25:281-287 (1987))。例えば、1-(P-イソチオシアナトベンジル)-DPTAを有するモノクローナル抗体にカップリングした111Inは、非腫瘍性組織、特に肝臓における取り込みをほとんど呈さず、腫瘍局在の特異性を増強する(Esteban et al., J. Nucl. Med. 28:861-870 (1987))。適切な非放射性同位体標識の例には、157Gd、55Mn、162Dy、52Tr、および56Feが含まれる。
化学発光標識の例には、ルミノール標識、イソルミノール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム塩標識、シュウ酸エステル標識、ルシフェリン標識、ルシフェラーゼ標識、およびエクオリン標識が含まれる。核磁気共鳴造影剤の例には、Gd、Mn、および鉄等の重金属原子核が含まれる。
本技術の検出法を使用して、インビトロならびにインビボにおいて、生物学的サンプルにおける免疫反応性レプチン受容体を検出し得る。免疫反応性レプチン受容体の検出のためのインビトロ技法には、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ウェスタンブロット、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ、および免疫蛍光が含まれる。さらに、免疫反応性レプチン受容体の検出のためのインビボ技法には、標識された抗レプチン受容体抗体を対象に導入することが含まれる。例えば、本技術の抗レプチン受容体抗体は、対象における存在および位置が標準的撮像技法によって検出され得る放射性マーカーで標識され得る。1つの実施形態において、生物学的サンプルは、試験対象由来のレプチン受容体分子を含有する。
放射性同位体(例えば、131I、112In、99mTc)、放射線不透過性物質、または核磁気共鳴によって検出可能な材料等の適当な検出可能な撮像部分で標識されている本技術の抗レプチン受容体抗体が、対象に(例えば、非経口的に、皮下に、または腹腔内に)導入される。対象のサイズおよび使用される撮像システムが、診断用画像を作り出すために必要とされる撮像部分の分量を決定するであろうことは当技術分野において理解されるであろう。放射性同位体部分の場合、ヒト対象に関して、注射される放射能の分量は、通常、約5~20ミリキュリーの99mTcに及ぶであろう。標識された抗レプチン受容体抗体は、次いで、特異的標識ポリペプチドを含有する細胞の位置に蓄積するであろう。例えば、本技術の標識された抗レプチン受容体抗体は、レプチン受容体が局在している細胞および組織において対象内に蓄積するであろう。
親和性精製。本技術の抗レプチン受容体抗体を使用して、サンプルから免疫反応性レプチン受容体を精製し得る。一部の実施形態において、抗体は固体支持体に固定される。そのような固体支持体の例には、ポリカーボネート等のプラスチック、アガロースおよびセファロース等の複合糖質、ポリアクリルアミドおよびラテックスビーズ等のアクリル樹脂が含まれる。そのような固体支持体に抗体をカップリングするための技法は、当技術分野において周知である(Weir et al., “Handbook of Experimental Immunology” 4th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, England, Chapter 10 (1986);Jacoby et al., Meth. Enzym. 34 Academic Press, N.Y. (1974))。
関心対象の抗体またはポリペプチドは、ビーズ等の固体支持体にコンジュゲートされ得る。加えて、ビーズ等の第1の固体支持体は、また所望の場合には、支持体へのポリペプチドのコンジュゲーションのための本明細書に開示されるものを含めた任意の適切な手段によって、第2のビーズまたは他の支持体であり得る第2の固体支持体にコンジュゲートされ得る。したがって、固体支持体へのポリペプチドのコンジュゲーションに関して本明細書に開示されるコンジュゲーション方法および手段のいずれかは、第1および第2の固体支持体が同じであり得るまたは異なり得る、第2の支持体への第1の支持体のコンジュゲーションにも適用され得る。
第1の固体支持体、例えばビーズを、第2の固体支持体に結合させるために、または関心対象のポリペプチドを固体支持体に結合させるために、直角に切断可能なリンカーも有用であり得る。そのようなリンカーを使用すると、支持体からポリペプチドを切断することなく、第1の固体支持体、例えばビーズは、第2の固体支持体から選択的に切断され得;次いで、ポリペプチドはその後にビーズから切断され得る。例えば、DTT等の還元剤を使用して切断され得るジスルフィドリンカーを採用して、ビーズを第2の固体支持体に結合させ得、酸切断可能な二官能性トリチル基を使用して、ポリペプチドを支持体に固定し得る。所望のとおり、固体支持体へのポリペプチドの連結がまず切断され得、例えば第1および第2の支持体間の連結は無傷のまま残る。トリチルリンカーは、共有結合性または疎水性コンジュゲーションを提供し得、コンジュゲーションの性質にかかわらず、トリチル基は、酸性条件において容易に切断される。
非共有結合性結合による会合。非共有結合性相互作用を通じて、抗体もしくはポリペプチドは固体支持体にコンジュゲートされ得る、または第1の固体支持体は、また、第2の固体支持体にコンジュゲートされ得る。例えば、磁化され得る強磁性材料で作られた磁気ビーズは、磁気固体支持体に引き付けられ得、磁場の除去によって支持体から解放され得る。代替的に、固体支持体は、イオン性または疎水性部分を有して提供され得、それは、それぞれイオン性または疎水性部分と、ポリペプチド、例えば付着されたトリチル基を含有するポリペプチドとの、または疎水性特徴を有する第2の固体支持体との相互作用を可能にし得る。
固体支持体は、特異的結合ペアのメンバーを有しても提供され得、それゆえ、相補的結合部分を含有するポリペプチドまたは第2の固体支持体にコンジュゲートされ得る。例えば、アビジンでまたはストレプトアビジンでコートされたビーズは、その中に組み入れられたビオチン部分を有するポリペプチドに、またはビオチンもしくはイミノビオチン等のビオチンの誘導体でコートされた第2の固体支持体に結合され得る。
概略。本技術の抗レプチン受容体抗体は診断法において有用である。そのため、本技術は、対象におけるレプチン受容体活性の診断において該抗体を使用した方法を提供する。本技術の抗レプチン受容体抗体は、それらが、任意のレベルのエピトープ結合特異性およびレプチン受容体に対する非常に高い結合親和性を有するように選択され得る。一般的に、抗体の結合親和性が高ければ高いほど、免疫学的アッセイにおいてよりストリンジェントな洗浄条件を実施して、標的ポリペプチドを除去することなく、非特異的に結合している材料を除去し得る。したがって、診断用アッセイにおいて有用な本技術の抗レプチン受容体抗体は、通常、約108M-1、109M-1、1010M-1、1011M-1、または1012M-1の結合親和性を有する。さらに、診断用試薬として使用される本技術の抗レプチン受容体抗体は、少なくとも12時間、少なくとも五(5)時間、または少なくとも一(1)時間以内に標準的条件下で平衡に到達するのに十分な速度論的会合速度(on-rate)を有することが望ましい。
有用な診断剤には、放射性同位体、色素(ビオチン-ストレプトアビジン複合体を有するもの等)、造影剤、蛍光化合物または分子、および磁気共鳴撮像(MRI)のための増強剤(例えば、常磁性イオン)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。米国特許第6,331,175号は、MRI技法、およびMRI増強剤にコンジュゲートした抗体の調製を記載しており、参照によりその全体として組み入れられる。一部の実施形態において、診断剤は、放射性同位体、磁気共鳴撮像における使用のための増強剤、および蛍光化合物からなる群から選択される。抗体構成要素に放射性金属または常磁性イオンを積むために、それと、イオンに結合するための多数のキレート基が付着されている長い尾部を有する試薬とを反応させることが必要であり得る。そのような尾部は、ポリリジン、多糖、または例えばエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、ポルフィリン、ポリアミン、クラウンエーテル、ビス-チオセミカルバゾン、ポリオキシム(polyoxime)、およびこの目的に有用であることが公知の同様の基等のキレート基が結合され得るペンダント基を有する他の誘導体化されたもしくは誘導体化可能な鎖等のポリマーであり得る。キレートは、標準的な化学的性質を使用して、本技術の抗体にカップリングされ得る。キレートは、通常、免疫反応性の最小限の喪失ならびに最小限の凝集および/または内部架橋を有して、分子への結合の形成を可能にする基によって抗体に連結される。キレートを抗体にコンジュゲートするための他の方法および試薬は、米国特許第4,824,659号に開示される。特に有用な金属-キレート組み合わせには、放射性撮像のための診断用同位体とともに使用される2-ベンジル-DTPAならびにそのモノメチルおよびシクロヘキシル類似体が含まれる。マンガン、鉄、およびガドリニウム等の非放射性金属と複合される場合の同じキレートは、本技術の抗レプチン受容体抗体とともに使用される場合、MRIに有用である。
概略。本技術の抗レプチン受容体抗体は、レプチン受容体のアゴニストであり;すなわち、レプチン受容体への本技術の抗レプチン受容体抗体の結合は、レプチン受容体シグナル伝達の活性化を引き起こす。したがって、本技術の抗レプチン受容体抗体は、例えば、対象におけるレプチンの通常の生物学的活性を模倣する、置換する、または補足するのに有用である。それゆえ、本技術の抗体および抗原結合フラグメントは、レプチン抵抗性およびレプチン欠損または機能不全と関連した疾患および障害の治療的処置において有用である。
一部の実施形態において、レプチン受容体の活性の減少と関連した病状は、肥満、レプチン欠損、レプチン抵抗性、および/または低レプチン血症である。一部の実施形態において、レプチン受容体の活性の減少と関連した病状は、レプチン受容体における変異と関連した遺伝性障害である。一部の実施形態において、遺伝性障害は肥満である。そのようなレプチン受容体変異の非限定的な例には、Q223R、P316T、L372A、A409E、L505/506S、R612H、W664R、およびH684Pが含まれる。
1つの態様において、本技術は、本明細書に開示される抗体または抗原結合フラグメントの治療有効量を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における、レプチン欠損もしくは低レプチン血症、レプチン抵抗性、または欠陥のあるもしくは損なわれたレプチンシグナル伝達を引き起こすレプチン受容体変異と関連したまたはそれによって引き起こされる障害を治療するための方法を提供する。そのような障害の例には、肥満が含まれる。
様々な実施形態において、適切なインビトロまたはインビボアッセイを実施して、本技術の抗レプチン受容体抗体に基づく特異的療法の効果、およびその投与が治療に適応されるかどうかを判定する。様々な実施形態において、インビトロアッセイは、代表的な細胞株を用いて実施され得る。様々な実施形態において、インビボアッセイは、レプチン受容体変異体(例えば、L372A、A409E、L505/506S変異のうちの1種または複数を有する)を持つマウス等、代表的な動物モデルを用いて実施され得る。これらの実験を使用して、本技術の所与の抗レプチン受容体抗体が、レプチン受容体変異体のシグナル伝達活性またはレプチン受容体変異体の機能の回復を促進することにおいて所望の効果を発揮するかどうかを判定し得る。
一部の実施形態において、レプチン受容体活性は、当技術分野において周知のアッセイによって判定される。Peng et al. (2015), Chemistry & Biology 22: 1-10 (2015):およびBhaskar et al., Obesity 24: 1687-1694 (2016)。一部の実施形態において、レプチン受容体活性は、L372A、A409E、またはL505/506S等のレプチン受容体変異を持つ動物モデルにおいて生物学的活性を測定するアッセイによって判定される。一部の実施形態において、レプチン受容体活性は、動物モデルの変異体表現型のレスキューを測定するアッセイを使用して判定される。
本技術は、本技術の少なくとも1種の免疫グロブリン関連組成物(例えば、本明細書に記載される任意の抗体または抗原結合フラグメント)またはその機能的変種(例えば、置換変種)を含む、レプチン受容体変異体関連疾患の検出および/または治療のためのキットを提供する。任意に、本技術のキットの上記構成要素は、適切な容器に詰められ、レプチン受容体変異体関連疾患の診断および/または治療に関してラベルを付される。上述の構成要素は、単位または複数回用量容器、例えば密封アンプル、バイアル、ボトル、注射器、および試験管内に、水性の、好ましくは無菌の溶液として、または再構成のための凍結乾燥された、好ましくは無菌の製剤として保管され得る。キットは、薬学的組成物をより高容量に希釈するのに適した希釈剤を保つ第2の容器をさらに含み得る。適切な希釈剤には、薬学的組成物の薬学的に許容される賦形剤および生理食塩溶液が含まれるが、それらに限定されるわけではない。さらに、キットは、薬学的組成物を希釈するための取扱説明書、および/または希釈されるか否かにかかわらず、薬学的組成物を投与するための取扱説明書を含み得る。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって貫通され得る栓を有する静注用溶液バッグまたはバイアルであり得る)。キットは、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液等、薬学的に許容される緩衝液を含むより多くの容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、注射器、適切な宿主の1種または複数に対する培養培地を含めた、商業的なおよびユーザーの立場から望ましい他の材料をさらに含み得る。キットは、治療用または診断用製品の商業的パッケージに通例含まれる取扱説明書を任意に含み得、それは、例えばそのような治療用または診断用製品の使用に関する適応症、使用法、投薬量、製造、投与、禁忌、および/または警告についての情報を含有する。
抗体ベースのキットに関して、キットは、例えば、1)レプチン受容体に結合する、固体支持体に付着した第1の抗体、例えば本技術のヒト化またはキメラレプチン受容体抗体(またはその抗原結合フラグメント);および任意に、2)レプチン受容体または第1の抗体のいずれかに結合しかつ検出可能な標識にコンジュゲートされている、第2の異なる抗体、を含み得る。
抗体作出
抗体選択に関して、ファージディスプレイおよび表現型選択を、リン酸化STAT3を感知するためのレポーター細胞株と組み合わせた。簡潔には、組み換えレプチン受容体細胞外ドメインを用いた2ラウンドのパニングの後に、単鎖コンビナトリアル抗体ライブラリーを富化して、より少ないがより特異的なクローンのサブライブラリーを得た。2ラウンドのファージパニングの後、約106個のクローンを選択し、ファージミドを抽出した。抗体コード配列を、制限酵素SfiIを使用して消化し、哺乳類細胞表面ディスプレイを可能にするために、テザーシステムのメンバーであるレンチウイルスベクターにクローニングした。サブライブラリーからのアゴニスト抗体の選択に関しては、ベータ-ラクタマーゼLepR受容体細胞株を使用した、というのもこの細胞株は、リン酸化STAT3を感知するための読み出しに関して非常に優れたシグナル対ノイズ比を提供するためであった。ベータ-ラクタマーゼLepR受容体細胞株に、レンチウイルスライブラリーをMOI=2で感染させた。接種の8時間後、培地を置き換え、細胞をもう40時間培養した。レポーター細胞を収集し、LiveBLAzer(商標)-FRET基質CCF4-AM(Invitrogen)とともに暗所で2時間インキュベートし、FACS緩衝液で洗浄し、単一細胞選別に供した。β-ラクタマーゼ陽性の単一細胞クローンをコンフルエンスに到達させ、各コロニーからの抗体遺伝子を、レンチウイルスベクター由来の配列に基づくPCRによって増幅した。クローン(close)をシーケンシングした。配列解析により、S1scAb06およびS1scAb11と名付けられた2種の有望なクローンが明らかになり、それは、LepR活性化を指し示す最大のリン酸化STAT3を示した。ここで、抗体名における「S1」とは、ヒトレプチン受容体に対してアゴニスト的な抗体についての第1ラウンドの選択を指す。
抗体の指向性進化
酵母ディスプレイ、およびより高い親和性抗体の選択のためのフローサイトメトリーを採用することによって、指向性進化手法を使用した。簡潔には、VHCDR3に相当する位置でS1scAb06核酸に終止コドンを導入して、変異ライブラリー構築のための鋳型抗体配列を作出した。VHCDR3における4つのアミノ酸に対するコドンを、縮重コドンNNK(式中、N=A/C/G/TかつK=G/T)で置換して、約107種の異なるタンパク質配列を有する抗体変異体ライブラリーを構築した。scFv抗体ライブラリーを担持する酵母細胞を、SD/Trp-培地中で振とうしながら30℃で対数期まで培養した。次いで、酵母細胞を、SGR-CAA培地中で振とうしながら20℃で24時間成長させて、酵母ディスプレイを誘導した。Hisタグに融合した組み換えレプチン受容体細胞外ドメインを精製し、EZ-LINK NHS-PEG4-BIOTINキットを使用してビオチンで標識した。ビオチン標識された組み換えレプチン受容体細胞外ドメインタンパク質を、酵母抗体ライブラリーに結合する抗原として使用し、より高い親和性ヒットを、3ラウンドのフローサイトメトリーを用いて選択した。最終ラウンドからの酵母ディスプレイプラスミドにおける抗体配列を抽出し、シーケンシングした。酵母から獲得された7個のヒットをS2H1~S2H7と名付けた。ここで、抗体名における「S2」とは、ヒトレプチン受容体に対してアゴニスト的な抗体についての第2ラウンドの選択を指す。
本技術の抗レプチン受容体抗体はレプチン受容体アゴニストである
レプチンは、Stat1およびStat3シグナル伝達経路を活性化し、標準STAT結合配列であるSIEエレメント(sis誘導性エレメント)を介して遺伝子発現をモジュレートする。例えば、Bendinelli et al., Mol Cell Endocrinol. 168(1-2):11-20 (2000)を参照されたい。本明細書に開示される抗レプチン受容体抗体が、SIEエレメントを介して遺伝子発現をモジュレートするかどうかを理解するために、SIE-ルシフェラーゼレポーターを使用した。SIE-ルシフェラーゼレポーター細胞を40万個細胞/mlに希釈し、TC処理された白色不透明96プレートに播種した(50μl/ウェル)。レプチンまたは抗レプチン受容体抗体S1scAb06、S1scAb11、およびS2H6を連続希釈し、細胞に添加した(50μl/ウェル)。細胞を6~8時間培養した。ルシフェラーゼアッセイ基質を細胞に添加し、マイクロプレートリーダーを使用して発光を測定した。図1Aに示されるように、レプチン、ならびにS1scAb11、S1scAb6、およびS2H6抗体は、ルシフェラーゼ発現を誘導した。レプチン受容体結合に対する陰性対照として働くアイソタイプ対照抗体は、SIE-ルシフェラーゼレポーターの検出可能な発現を誘導しなかった(図1A)。図1Aに示されるように、第1ラウンドの選択において選択されたS1scAb11およびS1scAb6抗体は、レプチンと比較して、より高い濃度でSIE-ルシフェラーゼレポーター発現を誘導した。第2ラウンドの選択において選択されたS2H6抗体は、S1scAb11およびS1scAb6抗体と比較して、より低い濃度でSIE-ルシフェラーゼレポーター発現を誘導した。したがって、S1scAb11、S1scAb6、およびS2H6抗体は、レプチン受容体に結合し、下流シグナル伝達を活性化する。それゆえ、これらのデータは、S1scAb11、S1scAb6、およびS2H6抗体がレプチン受容体アゴニストであることを示す。下の表は、ルシフェラーゼアッセイによって測定される、レプチン受容体の活性化に関するEC50値(M)を示している。
第2ラウンドの選択において選択された抗レプチン受容体抗体S2H1、S2H2、S2H3、S2H4、S2H5、S2H6、およびS2H7も、SIE-ルシフェラーゼレポーター細胞におけるSIEエレメントを介した遺伝子発現のモジュレーションについてレプチンと比較した。図1Bに示されるように、S2H1、S2H2、S2H3、S2H4、S2H5、S2H6、およびS2H7のそれぞれは、SIE-ルシフェラーゼレポーター発現を誘導した。下の表は、ルシフェラーゼアッセイによって測定される、レプチン受容体の活性化に関するEC50値(M)を示している。
これらの結果は、本技術の抗レプチン受容体抗体がレプチン受容体アゴニストであり、ゆえに、肥満、レプチン欠損、レプチン抵抗性、および/または低レプチン血症を治療するための方法において有用であることを実証している。
本技術の抗レプチン受容体抗体は、レプチン依存性細胞の成長を促進する
レプチン依存性Ba/F3-lepRレポーター細胞を、2ng/mlの濃度でレプチンを補足したRPMI1640培地中で培養した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、20万個細胞/mlに希釈し、96ウェルプレートに播種した(50μl/ウェル)。レプチンまたは抗レプチン受容体抗体S1scAb06、S1scAb11、およびS2H6を連続希釈し、細胞に添加した(50μl/ウェル)。細胞を37℃でもう72時間培養した。増殖を検出するために、細胞を担持するウェルにCellTiter 96 AQueous One Solution Reagentを添加し(20μl/ウェル)、37℃で2時間インキュベートした。490nmにおける吸光度をマイクロプレートリーダーで記録して、細胞増殖のレベルを測定した。図2Aに示されるように、抗レプチン受容体抗体S1scAb06、S1scAb11、およびS2H6は、レプチン依存性Ba/F3-lepRレポーター細胞の成長を支持した。陰性対照として使用されたアイソタイプ対照抗体は、レプチン依存性細胞の増殖を促進しなかった(図2A)。図2Aに示されるように、第2ラウンドの選択の後に獲得されたS2H6抗体は、レプチンと比較して、レプチン依存性細胞の成長をより強力に促進した。下の表は、ルシフェラーゼアッセイおよび細胞増殖アッセイによって測定される、レプチン受容体の活性化に関するEC50値(M)を比較している。
第2ラウンドの選択の後に獲得された抗レプチン受容体抗体S2H1、S2H2、S2H3、S2H4、S2H5、S2H6、およびS2H7も、レプチン依存性Ba/F3-lepRレポーター細胞の成長を促進することについてレプチンと比較した。図2Bに示されるように、S2H1、S2H2、S2H3、S2H4、S2H5、S2H6、およびS2H7のそれぞれは、レプチンと比較して、レプチン依存性細胞の成長をより強力に促進した。下の表は、ルシフェラーゼアッセイおよび細胞増殖アッセイによって測定される、レプチン受容体の活性化に関するEC50値(M)を比較している。
これらの結果は、本技術の抗レプチン受容体抗体がレプチン受容体アゴニストであり、ゆえに、肥満、レプチン欠損、レプチン抵抗性、および/または低レプチン血症を治療するための方法において有用であることを実証している。
本技術の抗レプチン受容体抗体は、肥満のマウスモデルにおいて有効である
本技術の抗レプチン受容体抗体の治療効果を評価するために、肥満のマウスモデルに対するそれらの効果を実験的に判定した。この調査に使用された肥満のマウスモデルは、レプチン欠損(ob/ob)マウスであった。6週齢の雌ob/obマウスは、12時間の明/暗サイクルを有する部屋で維持され、食事および水を自由に提供された。体重および食物摂取量を、開始投薬前の3~4日間毎日モニターし、マウスを3つの処理群:ビヒクル(PBS)、レプチン、およびS2H6抗体、に無作為に選別した。マウスに、ビヒクル(1日2回)、レプチン(0.5mg/kg、1日2回)、およびS2H6(5mg/kg、1日おき)を2週間皮下注射した(n=8)。ビヒクル処理群は、任意の処理がないことについての陰性対照として働いた。レプチン処理群は、肥満の低下についての陽性対照として働いた。体重および食物摂取量を毎日記録した。
血中グルコースを1週間に2回測定した。ビヒクル処理群における血中グルコースは、実験の経過中、本質的に変化しないままであった(図3C)。図3Cに示されるように、レプチン処理およびS2H6処理群は、ビヒクル処理群と比較して、血中グルコースの極めて有意な低下を呈した。S2H6処理群は、レプチン処理群(図3Cにおける2番目の群を参照されたい)と比較して、血中グルコースのより有意な低下を提示した。レプチン処理およびS2H6処理群の血中グルコースレベルの間でのこの差は、抗体処理後の12日目(図3Cに示される最後の時点)に統計的に有意であった(p<0.01)。
断食したマウスを、腹腔内ブドウ糖負荷試験(IPGTT)に供した。図3Eに示されるように、レプチン処理およびS2H6処理群は、ビヒクル処理群と比較して、IPGTTの間に血中グルコースの低下を呈した。S2H6処理群は、レプチン処理群と比較して、血中グルコースのより有意な低下を示した(図3E)。
最後に、マウスを屠殺し、種々の位置由来の脂肪組織を抽出し、計量した。図3Fに示されるように、レプチン処理およびS2H6処理群は、ビヒクル処理群と比較して、IPGTTの間に脂肪組織レベルの低下を呈した。S2H6処理群は、レプチン処理群と比較して、脂肪組織のより有意な低下を示した(図3F)。
これらの結果は、本技術の抗レプチン受容体抗体がレプチン受容体アゴニストであり、ゆえに、肥満、レプチン欠損、糖尿病、レプチン抵抗性、および/または低レプチン血症を治療するための方法において有用であることを実証している。
本技術の抗レプチン受容体抗体は、レプチン受容体の占有についてレプチンと競合し得る
本技術の抗レプチン受容体抗体が、ヒトレプチン受容体への結合ついてレプチンと競合し得るかどうかを検討した。その目標に向けて、マイクロプレートをヒトレプチン受容体の細胞外ドメインでコートし、増加する濃度のレプチン(図4A~4BのX軸に示される)を、表示される固定の抗体濃度とともにマイクロプレートに添加して、ヒトレプチン受容体の占有についての競合を準備した。二次抗体を使用して、抗体の結合を検出した。図4Aに示されるように、レプチンは、第1ラウンドの選択の後に獲得されたS1scAb06抗体と競合し得、6.55nMというS1scAb06の結合の阻害に関するIC50を有した。しかしながら、図4Bに示されるように、レプチンは、第2ラウンドの選択の後に獲得されたS2H6と競合し得た。これは、本明細書に開示される、レプチンと比較した、レプチン受容体に対するS2H6のより高い親和性と一致した。
レプチン受容体に対する本技術の抗レプチン受容体抗体の親和性
表面プラズモン共鳴(SPR)を、本技術の抗レプチン受容体抗体の結合パラメーターについての正確な判定に使用した。Biacore T200(商標)(GE Healthcare)を使用して、SPR結合アッセイを実施した。簡潔には、Hisタグを有するレプチン受容体の組み換え細胞外ドメインを、Amine Coupling Kit(GE Healthcare)により、Series S Sensor CM5チップ(GE Healthcare)の表面に固定した。レプチンおよび種々のアゴニスト抗体を、分析物として連続希釈した。すべての操作を、メーカーのユーザーガイドに記載されるように実施した。結果の解析を、BIA evaluation software(商標)において処理した。図5A~5Dに示されるように、S1scAb06、S1scAb11、S2H6、およびレプチンは、レプチン受容体の細胞外ドメインに結合した。下の表は、結合についてのKD、Kon、およびKoff値を示している。
本技術の抗レプチン受容体抗体は、シグナル伝達に欠陥があるまたは損なわれているヒトレプチン受容体変異体を活性化し得る
欠陥のあるまたは損なわれたレプチン結合能またはレプチン媒介性シグナル伝達を呈する多くのレプチン受容体変異体が同定されている。例えば、早発性肥満の単一遺伝子性の原因としてもともと同定されたLEPR-A409E変異体は、レプチンシグナルをSTAT3に伝達しないシグナル伝達欠陥レプチン受容体変異体である。L372A変異体も、レプチンシグナル伝達欠陥変異体である。L505/506S変異体は、ロイシンがセリンで置換された場合、レプチンが受容体に結合し得ないため、レプチンシグナル伝達に欠陥がある。
具体的には、これらの結果は、本技術の抗レプチン受容体抗体が、レプチン結合またはレプチン媒介性シグナル伝達に欠陥があるまたは損なわれているレプチン受容体変異体を活性化し得ることを示している。したがって、これらの結果は、本技術の抗レプチン受容体抗体がレプチン受容体アゴニストであり、ゆえに、肥満、レプチン欠損、レプチン抵抗性、および/または低レプチン血症を治療するのに有用であることを実証している。
本技術の抗体のエピトープの同定
レプチン受容体の細胞外ドメインの以下の6種の小さなサブドメイン:N末端ドメイン(NTD)、第1のサイトカイン受容体相同ドメイン(CRH1)、免疫グロブリン様ドメイン(IgD)、第2のCRHドメイン(CRH2)、およびフィブロネクチンIII型ドメイン(FNIII)を発現させ、精製した。これらのドメインの配列は、下の表に示されている。
エピトープを同定するために、S2H6抗体を、ジスクシンイミジルスルホキシド(DSSO)を使用してヒトレプチン受容体の細胞外ドメインに架橋した。プロテアーゼ消化の後、架橋を持するペプチドを質量分析を使用して同定した。これらの実験は、以下の3種の小さなペプチドフラグメントを同定した。
ペプチド01.AVQVRC[K]RL(配列番号100)
ペプチド02.DA[K]SKSVSLPVPDLCAVY(配列番号101)
ペプチド03.E[K]PVFPENNLQF(配列番号102)
[K]は、DSSOとの架橋の推定部位を示す。これらのデータは、S2H6抗体が、これら3種のペプチドにわたって分布したエピトープに結合することを示し、S2H6抗体が立体構造的エピトープに結合することを示唆する。
本技術は、本技術の個々の態様についての単一の例示として意図される、本出願に記載される特定の実施形態の点において限定されるべきではない。当業者に明らかであったように、本技術の多くの改変および変形は、その精神および範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書に列挙されるものに加えて、本技術の範囲内にある機能的に等価の方法および装置は、前述の説明から当業者に明らかであった。そのような改変および変形は、添付の特許請求の範囲の内に入ることが意図される。本技術は、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲とともに、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきである。本技術は、当然のことながら変わり得る特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生物学的システムに限定されないことが理解されるべきである。本明細書において使用される術語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためのものであり、限定的であることが意図されるわけではないことも理解されるべきである。
当業者によって理解されたように、ありとあらゆる目的上、特に書面での説明を提供する観点から、本明細書に開示されるすべての値域は、ありとあらゆる考え得るその部分域および部分域の組み合わせも包含する。任意の挙げられる値域は、少なくとも2等分、3等分、4等分、5等分、10等分等に分けられている同じ値域を十分に記載しかつ可能にするとして容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書において論じられる各値域は、下部3分の1、中部3分の1、および上部3分の1等に容易に分けられ得る。また当業者によって理解されるであろうように、「最高で」、「少なくとも」、「上回る」、「未満」等のすべての言葉は、挙げられた数を含み、上で論じられるようにその後部分域に分けられ得る値域を指す。最後に、当業者によって理解されたように、値域は、それぞれ個々のメンバーを含む。ゆえに、例えば、1~3個の細胞を有する群は、1、2、または3個の細胞を有する群を指す。同様に、1~5個の細胞を有する群は、1、2、3、4、または5個の細胞を有する群を指す、等。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内で示される。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕重鎖免疫グロブリン可変ドメイン(V H )および軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン(V L )を含む抗レプチン受容体抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
V H は、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、および83からなる群から選択されるV H -CDR1配列;配列番号4、14、24、34、44、54、64、74、および84からなる群から選択されるV H -CDR2配列;ならびに配列番号5、15、25、35、45、55、65、75、および85からなる群から選択されるV H -CDR3配列を含み;
V L は、配列番号8、18、28、38、48、58、68、78、および88からなる群から選択されるV L -CDR1配列;配列番号9、19、29、39、49、59、69、79、および89からなる群から選択されるV L -CDR2配列;ならびに配列番号10、20、30、40、50、60、70、80、および90からなる群から選択されるV H -CDR3配列、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
抗レプチン受容体抗体またはその抗原結合フラグメント。
〔2〕配列番号2、配列番号12、配列番号22、配列番号32、配列番号42、配列番号52、配列番号62、配列番号72、配列番号82を含むV H アミノ酸配列、または1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変種、および/あるいは
配列番号7、配列番号17、配列番号27、配列番号37、配列番号47、配列番号57、配列番号67、配列番号77、配列番号87を含むV L アミノ酸配列、または1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するその変種
を含む、抗レプチン受容体抗体またはその抗原結合フラグメント。
〔3〕それぞれ、配列番号2および配列番号7(S1scAb06);
配列番号12および配列番号17(S1scAb11);
配列番号22および配列番号27(S2H1);
配列番号32および配列番号37(S2H2);
配列番号42および配列番号47(S2H3);
配列番号52および配列番号57(S2H4);
配列番号62および配列番号67(S2H5);
配列番号72および配列番号77(S2H6);ならびに
配列番号82および配列番号87(S2H7)
からなる群から選択されるV H アミノ酸配列およびV L アミノ酸配列を含む、前記〔2〕に記載の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメント。
〔4〕(a)配列番号7、17、27、37、47、57、67、77、もしくは87のうちのいずれか1つの軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%同一である軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列;および/または
(b)配列番号2、12、22、32、42、52、62、72、もしくは82のいずれか1つに存在する重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%同一である重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列(V H )
を含む、抗レプチン受容体抗体またはその抗原結合フラグメント。
〔5〕IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgD、およびIgEからなる群から選択されるアイソタイプのFcドメインをさらに含む、前記〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメント。
〔6〕Fab、F(ab’) 2 、Fab’、scFv、およびFvからなる群から選択される、前記〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗原結合フラグメント。
〔7〕モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または二重特異性抗体である、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗体。
〔8〕ヒトレプチン受容体のCRH2ドメインに結合する、前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメント。
〔9〕立体構造的エピトープに結合する、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメント。
〔10〕前記〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードする、核酸配列。
〔11〕配列番号1、6、11、16、21、26、31、36、41、46、51、56、61、66、71、76、81、および86からなる群から選択される、核酸配列。
〔12〕前記〔10〕または前記〔11〕に記載の核酸を発現する、宿主細胞または発現ベクター。
〔13〕前記〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメントを含む、組成物。
〔14〕前記〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント、および使用のための取扱説明書を含む、キット。
〔15〕抗体または抗原結合フラグメントは、放射性標識、蛍光標識、および発色標識からなる群から選択される少なくとも1種の検出可能な標識にカップリングされている、前記〔14〕に記載のキット。
〔16〕生物学的サンプルと前記〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメントとを接触させる工程であって、抗体または抗原結合フラグメントは検出可能な標識にコンジュゲートされている、工程;および
生物学的サンプルにおける検出可能な標識のレベルを検出する工程
を含む、生物学的サンプルにおけるレプチン受容体を検出するための方法。
〔17〕前記〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメントの治療有効量を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における、レプチン欠損もしくは低レプチン血症、レプチン抵抗性、または欠陥のあるもしくは損なわれたレプチンシグナル伝達を引き起こすレプチン受容体変異と関連したまたはそれによって引き起こされる障害を治療するための方法。
〔18〕前記〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメントの治療有効量を対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における、レプチン欠損もしくは低レプチン血症、レプチン抵抗性、または欠陥のあるもしくは損なわれたレプチンシグナル伝達を引き起こすレプチン受容体変異と関連したまたはそれによって引き起こされる障害の1つまたは複数の症状を緩和するための方法。
〔19〕1つまたは複数の症状は、体重の増加、食物摂取量の増加、血中グルコースレベルの増加、インスリンレベルの減少、および/または耐糖能の減少を含む、前記〔18〕に記載の方法。
〔20〕障害は肥満である、前記〔17〕~〔19〕のいずれか1項に記載の方法。
Claims (20)
- 重鎖免疫グロブリン可変ドメイン(VH)および軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン(VL)を含む抗レプチン受容体抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
VHは、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、および83からなる群から選択されるVH-CDR1配列;配列番号4、14、24、34、44、54、64、74、および84からなる群から選択されるVH-CDR2配列;ならびに配列番号5、15、25、35、45、55、65、75、および85からなる群から選択されるVH-CDR3配列を含み;
VLは、配列番号8、18、28、38、48、58、68、78、および88からなる群から選択されるVL-CDR1配列;配列番号9、19、29、39、49、59、69、79、および89からなる群から選択されるVL-CDR2配列;ならびに配列番号10、20、30、40、50、60、70、80、および90からなる群から選択されるV L -CDR3配列、からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
抗レプチン受容体抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号2、配列番号12、配列番号22、配列番号32、配列番号42、配列番号52、配列番号62、配列番号72、または配列番号82を含むVHアミノ酸配列、および
配列番号7、配列番号17、配列番号27、配列番号37、配列番号47、配列番号57、配列番号67、配列番号77、または配列番号87を含むVLアミノ酸配列
を含む、抗レプチン受容体抗体またはその抗原結合フラグメント。 - それぞれ、配列番号2および配列番号7(S1scAb06);
配列番号12および配列番号17(S1scAb11);
配列番号22および配列番号27(S2H1);
配列番号32および配列番号37(S2H2);
配列番号42および配列番号47(S2H3);
配列番号52および配列番号57(S2H4);
配列番号62および配列番号67(S2H5);
配列番号72および配列番号77(S2H6);ならびに
配列番号82および配列番号87(S2H7)
からなる群から選択されるVHアミノ酸配列およびVLアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号7、17、27、37、47、57、67、77、もしくは87のうちのいずれか1つの軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%同一である軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列;および
(b)配列番号2、12、22、32、42、52、62、72、もしくは82のいずれか1つに存在する重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも99%同一である重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列(VH)
を含む、請求項1に記載の抗レプチン受容体抗体またはその抗原結合フラグメント。 - IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgD、およびIgEからなる群から選択されるアイソタイプのFcドメインをさらに含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメント。
- Fab、F(ab’)2、Fab’、scFv、およびFvからなる群から選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗原結合フラグメント。
- モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または二重特異性抗体である、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗体。
- ヒトレプチン受容体のCRH2ドメインに結合する、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメント。
- 立体構造的エピトープに結合する、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメント。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードする、核酸配列を含むポリヌクレオチド。
- 配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、もしくは81のVHをコードする核酸配列、および
配列番号6、16、26、36、46、56、66、76、もしくは86のVLをコードする核酸配列を含む、抗体または抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチド。 - 請求項10または請求項11に記載の核酸を発現する、宿主細胞または発現ベクター。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の抗レプチン受容体抗体または抗原結合フラグメントを含む、組成物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメント、および使用のための取扱説明書を含む、キット。
- 抗体または抗原結合フラグメントは、放射性標識、蛍光標識、および発色標識からなる群から選択される少なくとも1種の検出可能な標識にカップリングされている、請求項14に記載のキット。
- 生物学的サンプルと請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメントとを接触させる工程であって、抗体または抗原結合フラグメントは検出可能な標識にコンジュゲートされている、工程;および
生物学的サンプルにおける検出可能な標識のレベルを検出する工程
を含む、生物学的サンプルにおけるレプチン受容体を検出するためのインビトロ方法。 - 請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、それを必要とする対象における、レプチン欠損もしくは低レプチン血症、レプチン抵抗性、または欠陥のあるもしくは損なわれたレプチンシグナル伝達を引き起こすレプチン受容体変異と関連したまたはそれによって引き起こされる障害の治療に使用するための医薬組成物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、それを必要とする対象における、レプチン欠損もしくは低レプチン血症、レプチン抵抗性、または欠陥のあるもしくは損なわれたレプチンシグナル伝達を引き起こすレプチン受容体変異と関連したまたはそれによって引き起こされる障害の1つまたは複数の症状の緩和に使用するための医薬組成物。
- 1つまたは複数の症状は、体重の増加、食物摂取量の増加、血中グルコースレベルの増加、インスリンレベルの減少、および/または耐糖能の減少を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 障害は肥満である、請求項17~19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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