KR20180065894A - 누설 시험을 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

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KR20180065894A
KR20180065894A KR1020170153827A KR20170153827A KR20180065894A KR 20180065894 A KR20180065894 A KR 20180065894A KR 1020170153827 A KR1020170153827 A KR 1020170153827A KR 20170153827 A KR20170153827 A KR 20170153827A KR 20180065894 A KR20180065894 A KR 20180065894A
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폴 코포레이션
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Abstract

유연하고 팽창 가능한 백(bag)을 누설 시험하기 위한 방법 및 시스템이 개시된다.

Description

누설 시험을 위한 방법 및 시스템{Method and system for leak testing}
본 발명은 누설 시험을 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.
약제 및 생물약제 산업에서 용액과 현탁액을 포함하는 다양한 유체들은, 전형적으로 유연한 폴리머 튜브에 의해 연결된 하나 이상의 유연한 용기들, 예를 들어 유연한 백들(bags)(때때로 "생물용기(biocontainer)" 또는 "생물반응기(bioreactor)"로 언급된다)을 포함하는 시스템들 내에서 (혼합을 포함하여) 처리 및/또는 준비된다. 몇몇 애플리케이션에서, 다양한 시스템 구성요소들을 세척 및 재사용하는 것보다 사용 후에 시스템을 처리하는 것이 바람직하다. 이러한 처리 가능한 시스템들은 전형적으로 "일회용 시스템(single-use system)(SUSs)"으로 언급된다. 만약 시스템이 (예컨대, 이송 중 손상에 기인하거나 및/또는 핸들링에 기인하여) 훼손되거나 및/또는 시스템과 접촉하는 직원에게 시스템의 액체 내용물이 누설될 수 있는 위험이 있으면, 시스템과 내용물은 폐기되어야 할 수도 있다. 따라서, 시스템 및/또는 유연한 용기(들)을 사용하기 전에 누설에 대해 시험하는 것이 바람직하다.
누설을 검출하기 위한 종래의 방법은, 압력 감소 시험(pressure decay test), 침지 시험(immersion test), 스니핑(sniffing), 및 미량 가스 검출(trace gas detection)을 포함한다. 이 방법들이 어떤 환경에서 효과적일 수 있지만, 누설 시험을 위한 개선된 방법 및 시스템들이 필요하다.
본 발명은 종래 기술의 단점들 중 적어도 일부의 개선을 제공한다. 본 발명의 이러한 이점들 및 다른 이점들은 아래에서 제시되는 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
본 발명의 일 실시예는 적어도 하나의 포트(port)와 적어도 하나의 유연한 벽을 가진 유연하고 팽창 가능한 백(flexible expandable bag)을 누설 시험하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: (a) 상기 유연한 백이 팽창하도록 상기 유연한 백을 상기 적어도 하나의 포트를 통해 흐르는 가스로 채우는 단계로서, 상기 유연한 백 내의 가스의 일정한 압력을 유지하는 동안에 상기 유연한 백 내부로의 가스의 유량을 측정하는 것을 포함하는, 상기 유연한 백을 채우는 단계; (b) 상기 유연한 벽의 변위를 측정하는 단계; 및 (c) 누설의 존재 여부를 판단하는 단계;를 포함한다.
상기 방법의 바람직한 실시예에서, 누설의 존재 여부를 판단하는 단계는 아래 공식의 사용을 포함하며,
Figure pat00001
여기서,
Q는 시간 t에서 상기 백 내부로의 측정된 유량이고,
K는 상기 백의 체적의 증가에 대한 치수 변화에 관한 상수이며,
d는 시간 t에서의 치수 변화이며,
L은 만약 누설이 존재할 경우에는 누설된 흐름이고, 누설이 없으면, L = 0이다.
다른 실시예에서, 적어도 하나의 포트(port)와 적어도 하나의 유연한 벽을 가진 유연하고 팽창 가능한 백(flexible expandable bag)을 누설 시험하기 위한 시스템이 제공되며, 상기 시스템은: (a) 가스 유량계; (b) 가스 압력 조절기; (c) 가스 압력 변환기; (d) 가스 압력 방출 밸브; (e) 상기 백이 가스로 채워지는 동안 팽창함에 따라 상기 백의 유연한 벽의 변위를 측정하도록 구성된 변위 측정 센서; (f) 적어도 세 개의 밸브들로서, 각각의 밸브는 그것들을 통한 가스의 흐름을 허용하거나 또는 방지하도록 제어할 수 있는, 적어도 세 개의 밸브들; (g) 가압된 가스 공급원으로부터 상기 유연하고 팽창 가능한 백까지의 제1 유체 흐름 경로와, 상기 가압된 가스 공급원으로부터 상기 유연하고 팽창 가능한 백까지의 제2 유체 흐름 경로를 제공하도록 구성된 다수의 도관들; 및 (h) 컴퓨터 제어 유닛을 포함하는 장치;를 포함하며, 상기 제1 유체 흐름 경로는 상기 가스 유량계 및/또는 상기 가스 압력 조절기를 우회하고, 상기 제2 유체 흐름 경로는 상기 가스 유량계와 상기 가스 압력 조절기를 통과하며, 상기 제1 유체 흐름 경로와 상기 제2 유체 흐름 경로는 각각 상기 세 개의 밸브들 중 적어도 하나를 통과하고, 상기 제2 유체 흐름 경로는 상기 가스 압력 변환기 및 상기 가스 압력 방출 밸브와 연통하며, 상기 다수의 도관들 중 적어도 하나의 도관은 상기 유연하고 팽창 가능한 백의 적어도 하나의 포트와 연통하기에 적합한 단부를 가지고, 상기 장치는 상기 밸브들의 작동과 상기 제1 유체 흐름 경로 및 제2 유체 흐름 경로를 통한 가스 흐름을 제어하며, 상기 장치는, 누설의 존재 여부를 판단하기 위해, 상기 가스 유량계, 상기 가스 압력 조절기, 상기 가스 압력 변환기, 및 상기 변위 측정 센서와 통신하며, 이들로부터 가스 유량, 가스 압력, 및 상기 백의 유연한 벽의 변위에 관한 데이터를 수신한다.
상기 시스템의 바람직한 실시예에서, 상기 컴퓨터 제어 유닛은 아래 공식을 사용하여 선형 회귀(linear regression)를 수행하며 누설의 존재 여부를 판단하도록 프로그래밍되며,
Figure pat00002
여기서,
Q는 시간 t에서 상기 백 내부로의 측정된 유량이고,
K는 상기 백의 체적의 증가에 대한 치수 변화에 관한 상수이며,
d는 시간 t에서의 치수 변화이며,
L은 만약 누설이 존재할 경우에는 누설된 흐름이고, L = 0일 때 누설이 존재하지 않는다.
도 1은 유연한 백과 연통되는, 본 발명의 일 실시예에 따른 시스템의 도식적인 도면이다.
도 2는 유연한 백과 연통되는, 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 시스템의 도식적인 도면이다.
도 3a와 3b는 토트(tote) 내에 배치될 수 있는 실질적으로 직사각형의 유연한 백(바람직하게는 일회용 백 시스템에서의 유연한 백)과 함께 사용하기 위한 본 발명의 실시예들에 따른 시스템을 사용하는 예시적인 셋업을 도시하며, 또한 변위 측정 센서를 보여준다(예를 들어, 도 2에 도식화된 것과 같은 시스템은 유연한 백과 연통되는 도관을 제외하고 기본적으로 장치(50) 내에 들어 있다. 도 3a는 토트에 장착된 변위 측정 센서를 보여주며, 도 3b는 토트로부터 분리된 이동 가능한 카트에 장착된 변위 측정 센서를 보여준다. 도 3c는 실질적으로 "베개-형상의" (2D) 유연한 팽창 가능한 백과 함께 사용하기 위한 본 발명의 실시예에 따른 시스템의 다른 예시적인 셋업의 부분 사시도를 도시하며, 또한 변위 측정 센서와, 본 발명의 실시예에 따라 압축에 의해 유연하고 팽창 가능한 백을 배기시키기(venting) 위한 장치를 보여준다.
도 4는 누설 시험 중 시간에 따른 유연하고 팽창 가능한 백의 한 방향으로의 팽창(벽의 변위)을 보여주는 그래프이다.
도 5는 도 4에서 언급된 시험에서 백의 벽의 변위에 따라 추가된 가스 부피(시간에 대한 가스 유량의 적분)를 보여주는 그래프이다. 이 그래프는, 누설이 없을 때, 추가된 가스 부피는 백의 변위에 비례한다는 것을 보여준다.
도 6은 누설이 없을 때와 교정 누설이 있을 때, 2D 백을 누설 시험한 결과를 보여준다.
도 7은 누설이 없을 때와 교정 누설이 있을 때, 3D 백을 누설 시험한 결과를 보여준다.
본 발명의 실시예에 따른, 적어도 하나의 포트(port)와 적어도 하나의 유연한 벽을 가진 유연하고 팽창 가능한 백(flexible expandable bag)을 누설 시험하는 방법은, (a) 상기 유연한 백이 팽창하도록 상기 유연한 백을 상기 적어도 하나의 포트를 통해 흐르는 가스로 채우는 단계로서, 상기 유연한 백 내의 가스의 일정한 압력을 유지하는 동안에 상기 유연한 백 내부로의 가스의 유량을 측정하는 것을 포함하는, 상기 유연한 백을 채우는 단계; (b) 상기 유연한 벽의 변위를 측정하는 단계; 및 (c) 누설의 존재 여부를 판단하는 단계;를 포함한다.
몇몇의 실시예들에서, 상기 방법은, 가스를 가스 유량계와 가스 압력 조절기를 통과하는 제2 유체 흐름 경로를 사용하여 상기 유연한 백 내부로 보내기 전에, 처음에는 가스를 상기 가스 유량계 및/또는 상기 가스 압력 조절기를 우회하는 제1 유체 흐름 경로를 통해 상기 유연한 벽 내부로 보내는 단계를 포함한다.
상기 방법의 실시예들은 가스의 일정한 압력을 적어도 대략 5 mbar, 전형적으로, 적어도 대략 10 mbar로 유지하는 것을 포함하며, 몇몇의 실시예들에서, 가스의 일정한 압력을 대략 10 mbar로부터 대략 50 mbar까지의 범위 내에서 유지하는 것을 포함한다.
원하는 경우에, 상기 방법의 일 실시예는, 누설의 존재 여부를 판단하는 단계 후에 상기 유연한 백을 배기시키는 단계를 포함한다.
전형적인 실시예에서, 상기 방법은, 가스를 상기 유연한 백 내부로 보내기 전에, 가압된 가스 공급원으로부터의 가스를 적어도 하나의 멸균 등급 필터(sterilizing grade filter)를 통과시키는 것을 포함하는 멸균 방법을 포함한다.
상기 방법의 바람직한 실시예에서, 누설의 존재 여부를 판단하는 단계는 아래 공식의 사용을 포함하며,
Figure pat00003
여기서,
Q는 시간 t에서 상기 백 내부로의 측정된 유량이고,
K는 상기 백의 체적의 증가에 대한 치수 변화에 관한 상수이며,
d는 시간 t에서의 치수 변화이며,
L은 만약 누설이 존재할 경우에는 누설된 흐름이고, 누설이 없는 경우에는 L = 0이다.
다른 실시예에서, 적어도 하나의 포트(port)와 적어도 하나의 유연한 벽을 가진 유연하고 팽창 가능한 백(flexible expandable bag)을 누설 시험하기 위한 시스템이 제공되며, 상기 시스템은, (a) 가스 유량계; (b) 가스 압력 조절기; (c) 가스 압력 변환기; (d) 가스 압력 방출 밸브; (e) 상기 백이 가스로 채워지는 동안 팽창함에 따라 상기 백의 유연한 벽의 변위를 측정하도록 구성된 변위 측정 센서; (f) 적어도 세 개의 밸브들로서, 각각의 밸브는 그것들을 통한 가스의 흐름을 허용하거나 또는 방지하도록 제어할 수 있는, 적어도 세 개의 밸브들; (g) 가압된 가스 공급원으로부터 상기 유연하고 팽창 가능한 백까지의 제1 유체 흐름 경로와, 상기 가압된 가스 공급원으로부터 상기 유연하고 팽창 가능한 백까지의 제2 유체 흐름 경로를 제공하도록 구성된 다수의 도관들; 및 (h) 컴퓨터 제어 유닛을 포함하는 장치;를 포함하며, 상기 제1 유체 흐름 경로는 상기 가스 유량계 및/또는 상기 가스 압력 조절기를 우회하고, 상기 제2 유체 흐름 경로는 상기 가스 유량계와 상기 가스 압력 조절기를 통과하며, 상기 제1 유체 흐름 경로와 상기 제2 유체 흐름 경로는 각각 상기 세 개의 밸브들 중 적어도 하나를 통과하고, 상기 제2 유체 흐름 경로는 상기 가스 압력 변환기 및 상기 가스 압력 방출 밸브와 연통하며, 상기 다수의 도관들 중 적어도 하나의 도관은 상기 유연하고 팽창 가능한 백의 적어도 하나의 포트와 연통하기에 적합한 단부를 가지고, 상기 장치는 상기 밸브들의 작동과 상기 제1 유체 흐름 경로 및 제2 유체 흐름 경로를 통한 가스 흐름을 제어하며, 상기 장치는, 누설의 존재 여부를 판단하기 위해, 상기 가스 유량계, 상기 가스 압력 조절기, 상기 가스 압력 변환기, 및 상기 변위 측정 센서와 통신하며, 이들로부터 가스 유량, 가스 압력, 및 상기 백의 유연한 벽의 변위에 관한 데이터를 수신한다.
몇몇의 실시예들에서, 상기 누설 시험용 시스템은 적어도 네 개의 밸브들을 포함하며, 각각의 밸브는 그것들을 통한 가스의 흐름을 허용하거나 또는 방지하도록 제어할 수 있다.
상기 누설 시험용 시스템의 선택적인 실시예에서, 상기 장치는 상기 압력 방출 밸브와 연통하며, 그것으로부터 데이터를 수신한다.
일 실시예에서, 상기 누설 시험용 시스템은, (i) 시험 중에 일회용 시스템의 멸균을 유지하기 위해, 상기 가압된 가스 공급원과 상기 제1 유체 흐름 경로와 상기 제2 유체 흐름 경로와 유체 연통하는 적어도 하나의 제1 멸균 등급 필터를 더 포함하며, (j) 누설의 존재 여부를 판단한 후에, 배기시키는 중에 일회용 시스템의 멸균을 유지하기 위해, 적어도 하나의 상기 제1 유체 흐름 경로 및 상기 제2 유체 흐름 경로와 유체 연통하는 제2 멸균 등급 필터를 더 포함할 수 있다. 원하는 경우에, 상기 시스템의 실시예들은 적어도 두 개의 제1 멸균 등급 필터들, 예를 들어, 상기 가압된 가스 공급원과 상기 시스템의 입구 사이에 배치된 하나의 제1 멸균 등급 필터와, 상기 유연한 백의 입구 포트 사이에 배치되어 상기 유연한 백의 입구 포트와 연통하는 또 다른 제1 멸균 등급 필터를 포함하며, 하나의 필터는 시험 중에 일회용 시스템의 멸균을 유지하고, 또 다른 필터는 시험 중에 오염물과 같은 원하지 않는 물질로부터 누설 시험 시스템의 요소들(예를 들어, 상기 가스 유량계와 가스 압력 조절기)을 보호한다.
상기 누설 시험용 시스템의 바람직한 실시예에서, 상기 컴퓨터 제어 유닛은 아래 공식을 사용하여 선형 회귀(linear regression)를 수행하며 누설의 존재 여부를 판단하도록 프로그래밍되며,
Figure pat00004
여기서,
Q는 시간 t에서 상기 백 내부로의 측정된 유량이고,
K는 상기 백의 체적의 증가에 대한 치수 변화에 관한 상수이며,
d는 시간 t에서의 치수 변화이며,
L은 만약 누설이 존재할 경우에는 누설된 흐름이고, L = 0일 때 누설이 존재하지 않는다.
유리하게는, 120L 백과 50 mbar의 시험 압력을 사용하여 대략 100ml/min 또는 그 이상의 누설을 검출할 수 있는 몇몇의 기존 방법들 및 시스템들과는 대조적으로, 본 발명에 따른 방법 및 시스템은, 120L 백에서 대략 50 mbar의 시험 압력에서, 더 적은 누설, 예를 들어, 대략 50ml/min, 또는 그 이하의 누설을 검출할 수 있다. 대안으로서, 또는 추가적으로, 각각의 일회용 시스템을 위해 미리 결정된 임계 임계 패스/실패 값(threshold pass/fail value)을 요구함이 없이 누설이 검출될 수 있다.
상기 방법의 전형적인 실시예에서, 누설이 존재하는지 여부를 판단하기 위해, 상기 유연한 백의 변위를 측정하는 동안 상기 백 내의 가스의 압력은 적어도 대략 5분 동안 제어된다. 보다 전형적으로, 누설이 존재하는지 여부를 판단하기 위해, 상기 유연한 백의 변위를 측정하는 동안 상기 백 내의 압력은 대략 10분 내지 대략 30분의 범위 내에서 제어된다.
상기 방법을 수행하는 동안 상기 유연한 백 내에서 유지되는 가스의 일정한 압력은 상기 유연한 백의 파열 압력보다 작으며, 바람직하게는 제조 공정에서 사용하기에 적절한 경우에 상기 백이 원래 상태로 오므라들 수 있도록, 상기 유연한 벽 내의 플라스틱이 영구 변형되기 시작하는 압력 아래이다. 전형적으로, 상기 압력은 적어도 대략 5 mbar 이지만, 시험되는 백에 따라 더 클 수 있다. 사용되는 압력은 본 기술분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
시험 중에 멸균을 유지하고 및/또는 시스템 요소들을 원하지 않는 물질에 노출시키는 것을 최소화하는 것이 바람직한 경우에, 적어도 하나의 (예를 들어, 박테리아 차단 기공 크기를 가지거나 또는 대략 0.2 마이크로미터 이하의 평균 기공 크기와 같은 기공 등급을 가진) 멸균 등급(sterilizing grade)의 필터가 가압된 가스 공급원과 유연한 백 사이의 유체 흐름 경로 내에 배치됨으로써, 상기 백 내부로 보내지는 임의의 가스는, 예를 들어, 외부 환경에 노출됨이 없이 상기 필터를 통과한다. 상기 시스템의 각 단부에, 예를 들어, 가압된 가스 공급원과 상기 시스템의 입구 사이의 유체 흐름 경로 내에, 그리고 상기 시스템의 출구와 상기 유연한 백의 입구 포트 사이의 유체 흐름 경로 내에 멸균 등급 필터를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 선택적으로, 상기 시스템의 출구와 유연한 백의 입구 포트 사이의 멸균 등급 필터는, 상기 누설 시험용 시스템의 실시예의 부품이기 보다는 일회용 시스템의 부품이다. 시험 후에 (예를 들어, 상기 백을 압축하는 동안에 및/또는 상기 백을 액체(예를 들어, 세포 배양액)와 같은 유체로 채우는 동안에) 백으로부터 가스가 배기되는 실시예들에서, 상기 백 시스템의 멸균을 유지하는 것이 바람직한 경우에, 배기 라인(vent line)도 멸균 등급 필터를 포함하여야 하며, 이로써 백의 내부가 외부 환경에 노출되지 않도록 하면서 배기되는 가스는 상기 필터를 통과하게 된다.
여기서 사용되는 용어 "가스"는 공기를 포함한다.
실시예에 따르면, 상기 백 내에 누설의 존재 또는 부존재를 판단하는 것은 아래의 공식을 사용하는 것을 포함하며:
Figure pat00005
여기서,
Q는 시간 t에서 상기 백 내부로의 측정된 유량이고,
K는 상기 백의 체적의 증가에 대한 치수 변화에 관한 상수이며,
d는 시간 t에서의 치수 변화이며,
L은 만약 누설이 존재할 경우에는 누설된 흐름이고, 누설이 존재하지 않으면 L = 0이다.
선형 회귀(linear regression)는 시험의 종료시까지에 걸쳐서 유량이 감소하기 시작할 때의 시간 이후의 데이터를 사용하여 수행된다.
상기한 방정식의 유도는 시험 프로세스에 관한 질량 밸런스(mass balance)에서 비롯되었으며, 그래서: 유연한 백에 추가된 가스의 질량 = (유연한 백의 팽창 + 누설된 체적) X 가스 밀도. 그 다음에, 일정한 압력에서, 상기 수식은 가스 밀도에 의해 나뉘며, 그래서: 유연한 백에 추가된 가스의 체적 = 유연한 백의 팽창 + 누설된 체적.
일정한 압력 및 온도에서, (a) 유연한 백에 추가된 체적은 시간에 대한 측정된 흐름의 적분이 될 것이고; (b) 유연한 백의 팽창은 측정된 치수 변화와 상수를 곱한 것이 될 것이며; (c) 누설된 체적은 측정 시간과 누설 유량을 곱한 것이 될 것이다. 그래서:
Figure pat00006
일회용 시스템과 같은 백 시스템은 유연한 폴리머 튜브에 의해 연결된 다수의 유연한 백들을 포함할 수 있다. 이러한 시스템 내의 튜브 내에 들어 있는 가스의 체적은 상기 백들 내의 가스의 체적에 비해 작으며, 튜브의 팽창에 기인한 체적의 증가는 튜브의 벽의 두께와 구성 재료로 인해 비례해서 훨씬 작다. 결과적으로, 일회용 시스템 내의 모든 백들이 동일한 재료로 만들어지며 대략 동일한 체적을 가진다면, 본 발명의 실시예들에 따른 누설 시험은 다수의 유연한 백들 중 오직 하나의 팽창을 측정함으로써 다수의 유연한 백들을 포함하는 일회용 시스템의 시험에도 적용될 수 있다.
다양한 유연하고 팽창 가능한 용기들(백들)이 본 발명의 실시예들에 따라 시험될 수 있다. 이러한 유연하고 팽창 가능한 백들은, 일반적으로 하나 이상의 플라스틱 필름들로 제조되며, 다양한 형식, 예를 들어 2D 및 3D 형식을 가질 수 있다. 예를 들어, 2D 유연성 백들은 2개의 마주보는 측면들을 가지고, 예를 들어, 일반적으로 채워졌을 때 "베개 형상(pillow shape)"을 형성하며, 또는, 예를 들어, 3D 유연성 백들은 바닥 벽, 상부 벽, 및 실질적으로 직사각형으로 배치된 네 개의 측벽들을 가지고, 유연한 시트 재료로 만들어지며, 다수의 포트들을 포함하고, 바닥 벽, 상부 벽, 및 측벽들은 그들의 에지들(edges)에서 함께 연결된 네 개의 별개의 시트들로 제공되며, 제1 시트는 바닥 벽을 형성하고, 제2 시트는 상부 벽을 형성하며, 제3 및 제4 시트는 상기 용기의 마주보는 측면에서 제1 및 제2 측벽을 형성하고, 상기 네 개의 시트들은 각각, 바닥, 상부 및 제1 및 제2 측면들을 형성하는 부분들에 추가하여, 그들의 마주보는 단부들에 일체로 형성된 삼각형 또는 부등변 사각형 형상의 벽 부분들을 포함하며, 상기 삼각형 또는 부등변 사각형 형상의 벽 부분들은, 함께 연결 되었을 때, 각각 제3 및 제4 측면을 형성한다.
상기 유연하고 팽창 가능한 백들은 임의의 적합한 체적 또는 크기, 예를 들어, 대략 1 또는 대략 2리터 이상의, 일반적으로 적어도 대략 10L, 예를 들어, 대략 20L 내지 대략 500L, 또는 대략 100L 내지 대략 5,000L의 범위, 예를 들어, 대략 500L 내지 대략 3,500L의 체적 또는 크기일 수 있다. 예를 들어, 1 또는 2 리터 이상의 체적을 가진 유체를 처리하기 위한 이러한 유연한 백들은 일반적으로 생물 반응기 또는 생물용기로 지칭된다. 적합한 유연한 백들은, Pall Corporation(Port Washington, NY)으로부터 상업적으로 구할 수 있는 ALLEGROTM 2D 생물용기와 ALLEGROTM 3D 생물용기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
상기 백들은, 예를 들어, (예를 들어, 항체, 단백질, 백신, 및 유전자 치료 제품들을 제조하기 위한, 예를 들어, 현탁액과 부착 세포계의 배치식(batch) 및 유가식(fed-batch) 조작들을 포함하는) 세포 배양, 약물, 백신, 및 정맥에 주입하는 유체, 항체- 및/또는 단백질-함유 유체를 포함하는 약제 및 생물약제 산업을 위한 멸균 유체의 준비, 및/또는 식품 및 음료 산업과 같은 넓고 다양한 애플리케이션들을 위해 사용될 수 있다.
이제 본 발명의 구성요소들 각각에 대해 아래에서 더욱 상세하게 설명될 것이며, 동일한 구성요소들은 동일한 참조번호들을 가진다.
도 1은 유연하고 팽창 가능한 백(flexible expandable bag)(500)을 누설 시험하기 위한 시스템(1000)을 포함하는 본 발명에 따른 실시예를 도시하며, 상기 시스템은 다수의 도관들(다수의 도관은 다수의 유체 흐름 경로들을 제공하며; 도관들 중 하나는 가압된 가스 공급원과의 연통에 적합한 단부를 가지고, 또 다른 도관은 유연하고 팽창 가능한 백의 포트(port)와의 연통에 적합한 단부를 가진다), 다수의 가스 흐름 온/오프 밸브들(5 개의 밸브들 V1, V2, V3, V4 및 V5가 도시된다), 다수의 연결구들(connectors), 가스 유량계(11), 가스 압력 조절기(12), 압력 변환기(13), 압력 방출 밸브(14), 변위 센서(20), 및 컴퓨터 제어 유닛을 포함하는 장치(50)를 포함한다. 컴퓨터 제어 유닛을 포함하는 장치(50)는, 가스 온/오프 밸브들의 작동과 유체 흐름 경로들을 통과하는 가스 흐름을 제어하며, 누설의 존재 여부를 판단하기 위해, 가스 유량계, 가스 압력 조절기, 가스 압력 변환기, 및 변위 측정 센서와 통신하며 이들로부터 가스 유량, 가스 압력, 및 상기 백의 유연한 벽의 변위에 관한 데이터를 수신한다. 도시된 실시예에서, 파선과 점선은 다양한 구성요소들과의 전기적 연결을 보여준다.
하나의 유체 흐름 경로(200)는, 도관들(100, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 및 208)을 통해 가압된 가스 공급원 및 유연하고 팽창 가능한 백(500)과 연통하며(그리고 선택적으로, 하나 이상의 멸균 필터들과 연통하며, 이 실시예에서, 멸균필터들(400a 및 400b)이 도시된다), 가스 유량계(11)와 가스 압력 조절기(12)를 관통하는 가스 통로를 허용하고, 밸브들(V1 및 V4)을 통과하여 압력 방출 밸브(14) 및 압력 변환기(13)와 연통한다. 원하는 경우에, 멸균 필터(400b)는 시스템(1000)의 구성요소이기 보다는 일회용 백 시스템의 부품일 수 있다.
도 1에 도시된 시스템의 실시예는 가스 압력 조절기를 우회하는 적어도 하나의, 원하는 경우에, 두 개의 유체 흐름 경로들을 제공하며, 상기 유체 흐름 경로들 중 하나는 가스 유량계도 우회한다.
제1 우회 유체 흐름 경로(111a)는 가스 유량계(11)와 가스 압력 조절기(12)를 우회하며, 상기 우회 유체 흐름 경로(111a)는 (도관(201)과도 연결하는 연결구를 통해 도관(100)에 연결되는) 도관(101), (도관(110)과도 연결하는 연결구를 통해 도관(101)에 연결되는) 도관(102) 및 (도관(206)과도 연결하는 연결구를 통해 도관(207)에 연결되는) 도관(103)을 포함하며, 밸브(V3)를 통과한다.
제2 우회 유체 흐름 경로(111b)는 가스 유량계(11)를 우회하며, 상기 우회 유체 흐름 경로(111b)는 (도관(201)과도 연결하는 연결구를 통해 도관(100)에 연결되는) 도관(101), (도관(102)과도 연결하는 연결구를 통해 도관(101)에 연결되는) 도관(110), 및 (도관(203)과도 연결하는 연결구를 통해 도관(204)에 연결되는) 도관(112)을 포함하며, 밸브(V2)를 통과한다.
백 내부로의 가스의 일정한 압력을 유지하고, 백의 유연한 벽의 변위를 측정하며, 누설의 존재 여부를 판단하면서, 백 내부로의 가스의 유량을 측정하면서 가스가 유체 흐름 경로(200)를 따라서 통과하기 전에, 상기 우회 유체 흐름 경로들 각각 또는 둘 다 (유연한 벽 내의 플라스틱이 영구 변형되는 압력보다 낮은 압력을 보장하는 동안) 가스를 유연하고 팽창 가능한 백의 내부로 신속하게 통과시키기 위해 사용될 수 있다.
또한, 도시된 시스템은 배기 흐름 경로(vent flow path)를 보여주며, 배기 흐름 경로는 도관(209)과, 원하는 경우에, 선택적인 멸균 필터(미도시)를 포함하고, 시험 후에 유연한 백으로부터 가스가 배기될 수 있도록 한다.
도 2는 유연하고 팽창 가능한 백(500)을 누설 시험하기 위한 시스템(1000)을 포함하는 본 발명에 따른 또 다른 실시예를 도시하며, 상기 시스템은 다수의 도관들(다수의 도관은 다수의 유체 흐름 경로들을 제공하며; 도관들 중 하나는 가압된 가스 공급원과의 연통에 적합한 단부를 가지고, 또 다른 도관은 유연하고 팽창 가능한 백의 포트(port)와의 연통에 적합한 단부를 가진다), 다수의 가스 흐름 온/오프 밸브들(8 개의 밸브들 V1, V2, V3, V4, V5A, V6, V7 및 V8이 도시된다), 다수의 연결구들(connectors), 가스 유량계(11), 가스 압력 조절기(12), 압력 변환기(13), 압력 방출 밸브(14), 변위 센서(20), 및 컴퓨터 제어 유닛을 포함하는 장치(50)를 포함한다. 컴퓨터 제어 유닛을 포함하는 장치(50)는, 가스 온/오프 밸브들의 작동과 유체 흐름 경로들을 통과하는 가스 흐름을 제어하며, 누설의 존재 여부를 판단하기 위해, 가스 유량계, 가스 압력 조절기, 가스 압력 변환기, 및 변위 측정 센서와 통신하며 이들로부터 가스 유량, 가스 압력, 및 상기 백의 유연한 벽의 변위에 관한 데이터를 수신한다. 도시된 실시예에서, 파선과 점선은 다양한 구성요소들과의 전기적 연결을 보여준다.
하나의 유체 흐름 경로(200)는, 도관들(100, 100a, 202, 203, 204, 205, 205a, 206, 및 207)을 통해 가압된 가스 공급원 및 유연한 팽창형 백(500)과 연통하며(그리고 선택적으로 멸균필터들(400a 및 400b)과 연통하며), 가스 유량계(11)와 가스 압력 조절기(12)를 관통하는 가스 통로를 허용하고, 밸브들(V1 및 V4)을 통과한다.
도 2에 도시된 시스템의 실시예는 가스 압력 조절기를 우회하는 적어도 하나의, 원하는 경우에, 두 개의 유체 흐름 경로들을 제공하며, 상기 유체 흐름 경로들 중 하나는 가스 유량계도 우회한다.
제1 우회 유체 흐름 경로(111a)는 가스 유량계(11)와 가스 압력 조절기(12)를 우회하며, 상기 우회 유체 흐름 경로(111a)는 (도관들(100, 100a)과도 연결하는 연결구를 통해 도관(101a)에 연결되는) 도관(101b), 및 (도관(206)과도 연결하는 연결구를 통해 도관(207)에 연결되는) 도관(103a)을 포함하며, 밸브(V3)를 통과한다.
제2 우회 유체 흐름 경로(111b)는 가스 유량계(11)를 우회하며, 상기 우회 유체 흐름 경로(111b)는 (도관(100, 100a)과도 연결하는 연결구를 통해 도관(101b)에 연결되는) 도관(101a), 및 (도관(203)과도 연결하는 연결구를 통해 도관(204)에 연결되는) 도관(112)을 포함하며, 밸브(V2)를 통과한다.
백 내부로의 가스의 일정한 압력을 유지하고, 백의 유연한 벽의 변위를 측정하며, 누설의 존재 여부를 판단하면서, 백 내부로의 가스의 유량을 제어하면서 가스가 유체 흐름 경로(200)를 따라서 통과하기 전에, 상기 우회 유체 흐름 경로들 각각 또는 둘 다 가스를 유연하고 팽창 가능한 백의 내부로 신속하게 통과시키기 위해 사용될 수 있다.
또한, 도시된 시스템은 교정 누설 흐름 경로(calibrated leak flow path)(300)를 보여주며, 교정 누설 흐름 경로는, (가스가 선택적인 멸균 필터(400c)를 통과할 수 있도록 하는) 도관(301)과, 도관들(302, 303, 304, 305, 및 306)을 포함하며, 도관(309)과, 원하는 경우에, 선택적인 멸균 필터(미도시)를 포함하고, 시험 후에 유연한 백으로부터 가스가 배기될 수 있도록 하는 선택적인 배기 흐름 경로를 포함한다.
교정 누설 흐름 경로(300)는 압력 방출 밸브(14) 및 압력 변환기(13)와 연통된다.
원하는 경우에, 멸균 필터(400b) 및/또는 멸균 필터(400c)는 시스템(100)의 구성요소이기 보다는 일회용 백 시스템의 부품일 수 있다.
예를 들어, 추가적인 사용 전에 백이 액체(예컨대, 몇몇의 생물반응기 또는 생물용기 애플리케이션들을 위한 세포배양액)로 채워지는 몇몇의 실시예들에서, 백은 가스를 대체함으로써 백을 배기시키는 액체를 도입함으로 배기된다. 따라서, 백은 다양한 생물반응기/생물용기 충전 시스템들(fill systems)을 사용하여 배기될 수 있다. 예를 들어, 참고로 도 3a와 3b를 사용하면, 백이 시험 후에 토트 내에 있는 동안, 액체는 가스를 대체하면서 백 내부로 도입될 수 있다.
대안으로서, 백이 배기를 위해 압축되는 경우에, 배기시키는 동안 백을 압축하기 위해 다양한 방법들과 시스템들이 사용될 수 있다. 실례가 되는 방법들과 시스템들은, 예를 들어, 미국 특허공개번호 US2016/0251098 A1에 개시된 것을 포함한다. 배기를 위한 장치(2000)의 일례가 도 3c에 도시되어 있으며, 도 3c는 유연한 폴리머 시트(sheet)(1250), 표면(1101)을 포함하는 베이스(1100)를 포함하는 백 수용 장치(1150), 및 적어도 하나의 상승된 벽(1110)을 도시하며, 상기 상승된 벽은 상기 시트 및 유연한 백(500)이 백 수용 장치에 고정되도록 할 수 있는 부분(1111)을 가진다. 도시된 백 수용 장치는 또한 리테이너(retainer)(1130)를 포함하며, 상승된 측벽(1110)의 부분(1111)은 측벽에 부착된 아암(1132B)에 배치된 슬롯(slot) 또는 컷 아웃(cut out)(1133B)을 포함한다(다른 아암(1132A) 또한 슬롯 또는 컷 아웃(미도시)을 포함한다). 몇몇의 상업적으로 이용 가능한 백들은 슬롯들과 맞물릴 수 있는 로드(rod) 또는 샤프트와 같은 요소를 포함하며, 이는 (예를 들어, 도 4에 도시된 바와 같이) 백이 백 수용 장치에 고정될 수 있도록 한다. 대안으로서, 리테이너는 백(500)을 백 수용 장치에 고정시키기 위해 슬롯들과 맞물릴 수 있는 로드를 더 포함할 수 있다. 백 수용 장치(1150)의 도면에 있어서, 상승된 측벽(1110)의 부분(1111)은 유연한 폴리머 시트(1250)의 연장부 또는 "설형(tongue)" 단부(1155)를 수용하기 위한 슬롯 또는 컷 아웃(1120)을 포함한다. 대안으로서, 또는 추가적으로, 시트는 나사, 못, 핀, 리벳, 볼트, 클립, 또는 클램프와 같은 체결구(fastener)에 의해 베이스 또는 측벽에 고정될 수 있다.
도 3c에 도시된 백은, 내부 체적을 가지며, 또한 내부 체적과 유체적으로 연통되는 포트(1210)와 도관(1215)을 포함하고, 도시된 백은, 에지들이 밀봉되고 그 내부에 상기 내부 체적을 한정하는 유연한 대향 측벽들(1201 및 1202)을 가진 2D 또는 필로우 백(pillow bag)이다.
본 발명의 실시예들에서 배기용으로 다양한 유연한 폴리머 시트들이 적합하다. 시트는 일반적으로 백의 형상에 일치되도록 (또는 적어도 시트에 접촉하는 백의 유연한 벽의 형상에 일치되도록) 유연하여야 한다. 시트는 임의의 적합한 유연한 재료, 일반적으로 폴리머 및/또는 탄성중합체 재료, 예를 들어, 실리콘, 폴리비닐 클로라이드(PVC), 네오프렌, 니트릴 고무, VITON, 및 예를 들어, 에틸렌 프로필렌 디엔 삼원중합체(EPDM)와 같은 에틸렌, 프로필렌 및 디엔의 삼원중합체(terpolymer)로 만들어질 수 있다. 적합한 재료의 일례는, Silex Silcones Ltd. (UK)로부터 "silicon solid sheet"로서 구할 수 있는 일반용 실리콘 시트이다.
유연한 폴리머 시트는, 백의 벽상에 배치되고 백의 내부로부터의 가스 유체 흐름 경로가 열렸을 때, 유연한 백에 채워진 가스를 압축하여 배출하는데 충분한 한 임의의 밀도를 가질 수 있다. 예를 들어, 아래에서 더욱 상세하게 설명되는 바와 같이, 몇몇의 실시예들에서, 시트는 대략 4 mm로부터 대략 20 mm까지의 범위 내의 두께를 가지며, 대략 3 Kg/㎡으로부터 대략 15 Kg/㎡까지의 범위 내의 밀도를 가진다.
예로서 실리콘 시트를 사용하면, 시트는 대략 1.1로부터 대략 1.5 g/㎤까지의 범위 내의 비중을 가진다. 밀도는 비중(g/㎤) x 두께(mm) = Kg/㎡에 의해 계산된다. 5L 백을 위한 백 수용 장치를 가정하면, 0.56m x 0.42m의 크기, 면적 = 0.235㎡을 가진다. 8mm의 두께와 1.2 g/㎤의 비중의 실리콘 시트를 사용하면, 밀도 = 1.2 g/㎤ x 8mm = 9.6 Kg/㎡. 5L 백의 배기 시스템에서, 0.235㎡ x 9.6Kg/㎡ = 2.25Kg. 10L 백을 위한 백 수용 장치를 가정하면, 0.66m x 0.47m의 크기, 면적 = 0.31㎡을 가진다. 8mm의 두께와 1.2 g/㎤의 비중의 실리콘 시트를 사용하면, 밀도 = 1.2 g/㎤ x 8mm = 9.6 Kg/㎡. 10L 백의 배기 시스템에서, 0.31㎡ x 9.6Kg/㎡ = 2.97Kg. 50L 백을 위한 백 수용 장치를 가정하면, 0.9m x 0.75m의 크기, 면적 = 0.675㎡을 가진다. 12mm의 두께와 1.25 g/㎤의 비중의 실리콘 시트를 사용하면, 밀도 = 1.25 g/㎤ x 12mm = 15 Kg/㎡. 50L 백의 배기 시스템에서, 0.675㎡ x 15Kg/㎡ = 10.13Kg.
예를 들어, 백이 대략 20L 이상인 몇몇의 실시예들에서, 더 짧은 시간에 백의 배기를 완료하기 위해, 백이 더 적은 체적, 예를 들어, 대략 5 내지 대략 10L의 체적을 가질 때 사용되는 두께와 비교하여 더 큰 두께를 가진 시트가 사용된다.
시트는 적합한 크기, 형상, 및/또는 구성을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 3c에 도시된 바와 같이, 시트는 기본적으로 백 수용 장치의 베이스와 동일한 치수를 가질 수 있으며, 또는 잘라낸 부분들을 가질 수 있다. 일반적으로, 시트는 압축될 백의 유연한 벽의 면적의 적어도 대략 75%, 바람직하게는 면적의 적어도 대략 90%를 덮는 충분한 치수를 가져야 한다. 바람직하게는, 시트는 가스가 배출되는 백의 포트를 덮지 않아야 한다.
도 3c에 도시된 장치의 실시예를 사용하여 백으로부터 가스를 배기하기 위해, 유연한 폴리머 시트(1250)는 가스가 채워진 유연한 용기(500)의 상부 벽과 접촉하도록 배치되며, 포트(1210)로 이어지는 도관(1215)을 통과하는 흐름 경로가 열리고(예를 들어, 도관상의 닫힌 클램프를 열어서), 백은 압축되어 도관을 통해 가스를 배기한다.
다양한 가스 유량계, 가스 압력 조절기, 가스 압력 변환기, 변위 측정 센서, (가스 압력 방출 밸브를 포함하는) 가스 흐름 밸브, 도관, 및 컴퓨터 제어 유닛을 포함하는 장치(장치는 단일의 하우징 내에 몇몇의 구성요소들을 가지거나, 또는 별개의 하우징들 내에 하나 이상의 구성요소들을 포함할 수 있다), 및 소프트웨어 프로그램이 본 발명에서 사용하기에 적합하다.
실례로서, 적합한 가스 유량계는, 예를 들어, 열식 질량 유량계와 코리올리식 질량 유량계를 포함하며; 적합한 가스 압력 조절기는, 예를 들어, 전방 압력 제어기(forward pressure controller)와 같은 디지털 전자 압력 제어기를 포함하고, 적합한 변위 측정 센서는, 예를 들어, (백의 벽과 접촉을 요구하지 않는) 레이저 삼각법 센서, (백의 벽과 접촉을 요구하는) 선형 가변 차동 변압기(LVDT), 및 (백의 벽과 접촉을 요구하지 않지만, 금속 표면, 예컨대 레버 장치(lever arrangement)를 요구할 수도 있는) 정전용량형 변위 센서를 포함하며, 데이터를 분석하기 위한 적합한 소프트웨어 프로그램은, 예를 들어, Mathworks MATLAB를 포함한다.
본 발명의 실시예들에 따라 사용할 수 있는 컴퓨터 제어 유닛을 포함하는 적합한 장치의 일례는 PALLTRONIC® Flowstar LGR 시험 도구(Pall Corporation, Port Washington, NY)이다.
변위 측정 센서는 본 발명의 실시예들에 따라 다양한 배치구조와 구성으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 도 3a-3c에 도시된 바와 같이, 생물용기의 하나의 유연한 표면의 변위를 측정하기 위해, 변위 센서는 생물용기 위에 장착되어 상부 표면의 변위를 측정할 수 있으며, 도 3a-3c는 고정장치(fixture)와 센서(20)도 보여준다. 다른 배치구조들 중에서, 센서(20)는 생물용기 토트(700) 자체에 장착된 고정장치(25)에 지지될 수 있거나(도 3a), 또는 센서는 생물용기 토트(700) 바로 옆의 바닥에 자유롭게 서 있는 고정장치(25)에 장착될 수 있다(도 3b). 백 수용 장치(1150)를 보여주는 도 3c에 관하여, 센서는 백 수용 장치에 장착된 고정장치에 지지될 수 있거나, 또는 센서는 백 수용 장치 바로 옆에 자유롭게 서 있는 고정장치에 장착될 수 있다.
센서의 장착은, 변위 측정을 방해할 수 있는 진동 또는 다른 움직임을 최소화하기 위해 견고하여야 한다. 원하는 경우에, 고정장치는, 생물용기 설치 변동(installation variance)을 감안하여 시험에 앞서 변위 센서를 생물용기 위의 높이에 적절하게 배치하기 위해 높이가 조절될 수 있다. 변위 센서의 측정 범위와 측정 중 생물용기의 변위의 예상되는 변화에 따라, (컴퓨터 제어 유닛의 제어하에) 시험 중 변위 센서의 높이를 조절하기 위해 액추에이터(actuator)가 사용될 수 있다.
다음의 예들은 본 발명을 실례로서 보여주지만, 물론, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
이 예는 본 발명의 실시예들에 따른 누설 시험을 보여준다.
(2D 백을 위해) 도 1과 3c에 일반적으로 도시된 바와 같이 구성된 시스템은 다음을 포함한다: 유연한 나일론 튜브 및 압축 피팅들(fittings)과 연결된, 압력 방출 밸브를 포함하는 솔레노이드 가스 흐름 밸브들(¼ 인치)(압력 스위치(SMC; ISE10-M5-B0; 압력이 압력 스위치 작동 압력 위로 상승하는 경우에, 상시 개방형 밸브로의 전기 신호가 끊기도록 배선됨)에 연결된 상시 개방형 솔레노이드 밸브); 열식 질량 유량계(Bronkhorst Low-ΔP-Flow; F-101-AGD-22-V, range 50-2,500 sccm), 가스 압력 제어기(Bronkhorst EL Press; P-602CV-350R-AGD-22-V, regulatable from 5-100 mbarg), 가스 압력 센서(Vegabar; BAR14.X1SA1GV1, range from 0-100 mbarg), 레이저 삼각법 변위 센서(Micro-Epsilon; ILD2300-50LL, at 50 mm range, resolution 0.8 ㎛, linearity 10 ㎛); 컴퓨터 시스템(하드웨어: National Instruments CompactDAQ; 소프트웨어: National Instruments Labview), 데이터는 Mathworks MATLAB 소프트웨어 프로그램을 사용하여 처리하기 위한 랩톱 컴퓨터로 이동됨.
압력 방출 밸브는 60 mbar에서 작동되도록 설정되며, 이 압력은 50 mbar의 시험 압력보다 높지만, 생물용기가 파열될 수 있는 압력보다 낮다.
가스를 유연한 백 내부로 통과시키기 위해 가스 유량계를 우회하는 적어도 하나의 유체 흐름 경로를 사용하면, 유연한 백이 보다 신속하게 채워질 수 있게 된다.
2D 50L 백들이 50 mbar의 시험 압력을 사용하여 시험된다. 불투명한 패치(patch)가 백의 상부 표면상에 배치되는데, 상기 패치는 변위 측정을 위한 레이저 삼각법 변위 센서와 정렬된다.
대략 1 barg로 조절된 압축 공기 공급원이 하나의 멸균 필터를 통해 시스템의 입구에 연결되며, 시스템의 출구는 시험 중에 유연한 튜브와 또 다른 멸균 필터를 통해 생물용기의 편리한 포트에 연결된다.
생물용기의 다른 모든 포트들은 유연한 튜브상의 핀치 클램프에 의해 폐쇄된다.
생물용기를 채우기 위한 시간을 감소시키기 위해 다음의 충전 시퀀스가 사용된다: 생물용기를 시험 압력까지 신속하게 채우기 위해 우회 유체 경로(111a)를 경유하는 충전 라인을 통해 가스가 흐를 수 있도록, 밸브(V3)가 열린다(V1, V2, V4 및 V5는 닫힌다). 생물용기 내의 압력이 시험 압력에 접근할 때, 밸브(V3)는 닫히고, 가스 유량계를 돌아서 가스 압력 제어기를 통과하는 우회 유체 경로(111b)를 통해 흐름을 보내기 위해 밸브들(V2, V4)이 열린다. 생물용기 내의 압력이 시험 압력에 가까워짐에 따라, 가스 유량계를 통한 흐름을 허용하기 위해 밸브(V1)가 열리고, 그때 밸브(V2)는 닫힘으로써, 가스는 유체 흐름 경로(200)를 따라서 흐르게 된다. 가스 압력 제어기를 위한 설정값이 컴퓨터 시스템으로부터 제공된다. 생물용기 내에 50 mbar의 시험 압력을 부여하기 위해, 압력 설정값은 측정된 가스 유량에서 유연한 튜브를 따른 압력 강하에 대해 보상된다.
시험 압력에 도달하였을 때 시험 측정들이 시작된다.
가스 유량계를 통과하는 가스 유량과 생물용기의 치수의 변화는 시험의 시작으로부터 10 - 30분의 기간에 걸쳐 규칙적인 간격으로 측정된다.
생물용기에서 검출 가능한 누설이 존재하는지를 규명하기 위해, 시간 t에서 생물용기에 추가된 가스의 체적을 제공하기 위해, 가스 유량은 시험의 시작으로부터 각각의 포인트까지의 시간에 대하여 수치적으로 적분된다(numerically integrated).
아래의 공식이 사용된다.
Figure pat00007
여기서,
Q는 시간 t에서 백 내부로의 측정된 유량.
K는 백의 체적에서의 증가에 대한 치수 변화에 관한 상수.
d는 시간 t에서 치수 변화
L은 만약 존재할 경우, 누설된 흐름이고, 누설이 없을 경우에, L = 0.
누설 흐름은 위에서 제공된 공식을 사용하여 계산된다. 가스가 가스 유량계를 통과할 때, 유량에 있어서 0으로부터 초기 증가가 있기 때문에, 시험의 종료까지의 최대값으로부터 유량이 감소하기 시작할 때의 시간으로부터 선형 회귀(linear regression)가 수행된다.
변위/시간에 대한 적분된 체적/시간의 그래프는 누설이 검출되지 않는 한 0을 통과하는 선형 관계를 보여준다.
시험의 종료시에, 생물용기는 밸브(V5)는 열고, 밸브들(V1, V2 및 V3)과 뒤따라 밸브(V4)를 닫음으로써, 배기된다.
생물용기가 배기된 후에, 유연한 튜브가 시험 시스템으로부터 분리되며, 누설이 검출되지 않은 경우에, 생물용기는 제조 공정에 투입될 수 있다.
이 예는 누설이 없을 때 추가된 가스 체적은 유연하고 팽창 가능한 백의 변위(하나의 치수에서의 팽창)에 비례한다는 것을 보여준다.
2D 백은 120L의 체적을 가진다. 시험의 시스템과 방법은 예 1에서 전반적으로 설명된 바와 마찬가지이다. 불투명한 패치가 백의 상부 표면상에 배치되는데, 상기 패치는 변위 측정을 위한 레이저 삼각법 변위 센서와 정렬된다.
생물용기가 팽창하여 시험 압력에 도달하였을 때, 생물용기가 팽창하는 동안에 이 압력을 유지하기 위해 요구되는 흐름이 하나의 유연한 벽의 변위와 함께 측정된다. 이 기간 중에, 생물용기내부로의 흐름의 통합(즉, 추가된 체적)은 변위 센서에 의해 측정된 하나의 치수에서의 생물용기의 팽창에 비례한다.
도 4에 도시된 바와 같이, 백의 치수 변화(유연한 백의 벽이 그 벽에 대해 직각이거나 또는 직각에 가까운 방향으로 팽창할 때 유연한 백의 벽이 이동한 거리의 측정값)는 누설 시험 중 시간의 함수로서 변한다. 도 5에 도시된 바와 같이, 추가된 가스 체적(시간에 대한 유량의 적분)은 누설이 없을 때 백의 변위(하나의 치수에서의 팽창)에 비례한다.
이 예는, 2D 백을 사용하여, 누설이 존재하지 않을 때와 교정 누설이 존재할 때, 본 발명의 다른 실시예에 따른 누설 시험을 보여준다.
상기 시스템은, 도 2와 3c에 일반적으로 도시된 바와 같이 구성되며, 일반적으로 예 1에서 설명된 바와 같은 구성요소들을 포함한다.
밸브(V5A)는 밸브(V4)의 갈라진 상류에 설치되며, 제2 연결부는 밸브(V5A) 이후에 설치되고, 밸브(V6)는 생물용기로부터 제2 연결부를 분리하기 위해 사용된다. 배기구(vent)는 밸브(V7)를 통해 제2 라인 내에 지류(branch)로서 포함되며, 상기 라인 내의 추가적인 지류가 밸브(V8)를 통해 시험의 목적으로 교정 누설장치(calibrated leak)에 연결된다.
2D 120L 백들이 50 mbar의 시험 압력을 사용하여 시험된다.
충전 시퀀스는, 생물용기를 50 mbar의 시험 압력으로 신속하게 채우기 위해, 가스가 제1 우회 유체 흐름 경로(111a)를 따라서 흐를 수 있도록 밸브들(V3 및 V6)을 개방함으로써 수행된다(V1, V2, V4, V5A, V7, 및 V8은 닫힌다). 가스 압력 변환기를 사용하여 생물용기 내의 압력이 확인될 수 있도록 하기 위해 밸브(V6)가 열린다. 생물용기 내의 압력이 시험 압력에 접근할 때, 밸브(V3)는 닫히고, 가스 유량계를 돌아서 가스 압력 제어기를 통과하는 제2 우회 유체 경로(111b)를 통해 흐름을 보내기 위해 밸브들(V2 및 V4)이 열린다. 생물용기 내의 압력이 시험 압력에 가까워짐에 따라, 유체 흐름 경로(200)를 따라서 가스 유량계를 통과하는 흐름을 허용하기 위해 밸브(V1)가 열리고, 그때 밸브(V2)는 닫힌다. 가스 압력 제어기를 위한 50 mbar의 설정값이 컴퓨터 시스템으로부터 제공된다.
시험 압력에 도달하고 안정될 때, 측정들이 시작된다.
가스 유량계를 통과하는 가스 유량과 생물용기의 치수의 변화는 시험의 시작으로부터 10 - 30분의 기간에 걸쳐 규칙적인 간격으로 측정된다.
시스템의 능력을 보여주기 위해, 교정 누설장치(calibrated leak)가 밸브(V8)의 하류에 설치되며, 도관들(301, 302, 및 305)을 포함하는 흐름 경로(300)를 사용하고, 밸브(V8)는 밸브(V1)가 열리고 밸브(V2)가 닫힌 후에 열린다.
시험의 종료시에, 생물용기는 밸브(V7)를 열고, 밸브들(V1, V2 및 V3)과 뒤따라 밸브(V4)를 닫음으로써, 도관(309)을 통해 배기된다.
교정 누설장치를 통한 흐름은, 밸브들(V1, V5A, V8)을 열고, 밸브들(V2, V3, V4, V6, 및 V7)은 닫힌 상태로 유지함으로써, 독립적으로 측정된다.
누설 흐름은 위에서 제공된 공식을 사용하여 계산된다. 가스가 가스 유량계를 통과할 때, 유량에 있어서 0으로부터 초기 증가가 있기 때문에, 시험의 종료까지의 최대값으로부터 유량이 감소하기 시작할 때의 시간으로부터 선형 회귀(linear regression)가 실행된다.
도 6은 50 mbar의 차압(differential pressure)에서, 누설이 존재하지 않을 때와, 29 sccm(ml/min)의 유량을 주는 교정 누설이 존재할 때 측정된 값들을 보여준다.
이 예는, 토트 내의 3D 백을 사용하여, 누설이 존재하지 않을 때와, 교정 누설이 존재할 때, 본 발명의 다른 실시예에 따른 누설 시험을 보여준다.
상기 시스템은, 도 2와 3b에 일반적으로 도시된 바와 같이 구성되며, 일반적으로 예 1에서 설명된 바와 같은 구성요소들을 포함한다.
밸브(V5A)는 밸브(V4)의 갈라진 상류에 설치되며, 제2 연결부는 밸브(V5A) 이후에 설치되고, 밸브(V6)는 생물용기로부터 제2 연결부를 분리하기 위해 사용된다. 배기구(vent)는 밸브(V7)를 통해 제2 라인 내에 지류(branch)로서 포함되며, 상기 라인 내의 추가적인 지류가 밸브(V8)를 통해 시험의 목적으로 교정 누설장치(calibrated leak)에 연결된다.
3D 1000L 백들이 25 mbar의 시험 압력을 사용하여 (토트 내에서) 시험된다. 불투명한 패치가 백의 상부 표면상에 배치되는데, 상기 패치는 변위 측정을 위한 레이저 삼각법 변위 센서와 정렬된다.
충전 시퀀스는, 생물용기를 25 mbar의 시험 압력으로 신속하게 채우기 위해, 가스가 제1 우회 유체 흐름 경로(111a)를 따라서 흐를 수 있도록 밸브들(V3 및 V6)을 개방함으로써 수행된다(V1, V2, V4, V5A, V7, 및 V8은 닫힌다). 가스 압력 변환기를 사용하여 생물용기 내의 압력이 확인될 수 있도록 하기 위해 밸브(V6)가 열린다. 생물용기 내의 압력이 시험 압력에 접근할 때, 밸브(V3)는 닫히고, 가스 유량계를 돌아서 가스 압력 제어기를 통과하는 제2 우회 유체 경로(111b)를 통해 흐름을 보내기 위해 밸브들(V2 및 V4)이 열린다. 생물용기 내의 압력이 시험 압력에 가까워짐에 따라, 유체 흐름 경로(200)를 따라서 가스 유량계를 통과하는 흐름을 허용하기 위해 밸브(V1)가 열리고, 그때 밸브(V2)는 닫힌다. 가스 압력 제어기를 위한 25 mbar의 설정값이 컴퓨터 시스템으로부터 제공된다.
시험 압력에 도달하고 안정될 때, 측정들이 시작된다.
가스 유량계를 통과하는 가스 유량과 생물용기의 치수의 변화는 시험의 시작으로부터 10 - 30분의 기간에 걸쳐 규칙적인 간격으로 측정된다.
시스템의 능력을 보여주기 위해, 교정 누설장치(calibrated leak)가 밸브(V8)의 하류에 설치되며, 도관들(301, 302, 및 305)을 포함하는 흐름 경로(300)를 사용하고, 밸브(V8)는 밸브(V1)가 열리고 밸브(V2)가 닫힌 후에 열린다.
시험의 종료시에, 생물용기는 밸브(V7)를 열고, 밸브들(V1, V2 및 V3)과 뒤따라 밸브(V4)를 닫음으로써, 도관(309)을 통해 배기된다.
교정 누설장치를 통한 흐름은, 밸브들(V1, V5A, V8)을 열고, 밸브들(V2, V3, V4, V6, 및 V7)은 닫힌 상태로 유지함으로써, 독립적으로 측정된다.
누설 흐름은 위에서 제공된 공식을 사용하여 계산된다. 가스가 가스 유량계를 통과할 때, 유량에 있어서 0으로부터 초기 증가가 있기 때문에, 시험의 종료까지의 최대값으로부터 유량이 감소하기 시작할 때의 시간으로부터 선형 회귀(linear regression)가 실행된다.
도 7은 25 mbar의 차압(differential pressure)에서, 누설이 존재하지 않을 때와, 95 sccm(ml/min)의 유량을 주는 교정 누설이 존재할 때 측정된 값들을 보여준다.
여기서 인용된 출판물, 특허출원, 및 특허를 포함하는 모든 참고자료들은, 각각의 참고자료가 참조로서 통합될 것이라고 개별적으로 그리고 명확하게 시사되고 그 전체가 여기에 제시된 것과 같은 정도로 인용에 의해 통합된다.
본 발명을 설명하는 문맥 내에서(특히 이하의 청구항의 문맥에서) 용어들 "하나의"와 "일"과 "상기"와 "적어도 하나" 및 유사한 지시어의 사용은, 여기서 달리 표시되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수와 복수를 모두 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 하나 이상의 항목들의 리스트 다음에 "적어도 하나"라는 용어를 사용하는 것(예를 들어, "A와 B 중 적어도 하나")은, 여기서 달리 표시되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 열거된 항목들로부터 선택된 하나의 항목(A 또는 B)을 의미하거나 또는 열거된 항목들 중 두 개 이상의 임의의 조합(A 및 B)을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 용어들 "포함하는(comprising)", "가지는(having)", "포함하는(including)", 및 "함유하는(containing)"은, 별도의 언급이 없으면, 개방형 용어(open-ended terms)(즉, "포함하지만, 제한되지 않는다"의 의미)로서 해석되어야 한다.
본 명세서에서 값의 범위의 언급은, 본 명세서에 달리 표시되지 않는 한, 그 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로 작용하는 것으로 단순히 의도되고, 각각의 개별적인 값은 마치 그것이 본 명세서에 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 통합된다. 본 명세서에 기술된 모든 방법은 본 명세서에 달리 표시되거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 실행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 예 및 모든 예들 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하는 것으로 의도된 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 언어도, 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에 필수적인 것을 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명을 실행하기 위해 발명자들에게 알려진 최선의 모드를 포함하여 본 발명의 바람직한 실시예들이 여기에 기술된다. 상기 바람직한 실시예들의 변형은 전술한 설명을 읽음으로써 통상의 기술자에게 자명해질 수 있다. 본 발명자들은 숙련된 기술자가 그러한 변형을 적절하게 적용할 것을 예상하며, 본 발명자들은 본 명세서에서 구체적으로 기술된 것과 다른 방식으로도 본 발명이 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 관련 법규에 의하여 허용되는 바와 같이, 본 명세서에 첨부된 청구범위에 기재된 주제의 모든 변형예 및 균등물을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 달리 표시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 위에서 설명된 요소들의 임의의 조합은 본 발명에 포함된다.

Claims (10)

  1. 적어도 하나의 포트(port)와 적어도 하나의 유연한 벽을 가진 유연하고 팽창 가능한 백(flexible expandable bag)을 누설 시험하는 방법으로서, 상기 방법은:
    (a) 상기 유연한 백이 팽창하도록 상기 유연한 백을 상기 적어도 하나의 포트를 통해 흐르는 가스로 채우는 단계로서, 상기 유연한 백 내의 가스의 일정한 압력을 유지하는 동안에 상기 유연한 백 내부로의 가스의 유량을 측정하는 것을 포함하는, 상기 유연한 백을 채우는 단계;
    (b) 상기 유연한 벽의 변위를 측정하는 단계; 및
    (c) 누설의 존재 여부를 판단하는 단계;를 포함하는, 누설 시험 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    가스를 가스 유량계와 가스 압력 조절기를 통과하는 제2 유체 흐름 경로를 사용하여 상기 유연한 백 내부로 보내기 전에, 처음에는 가스를 상기 가스 유량계 및/또는 상기 가스 압력 조절기를 우회하는 제1 유체 흐름 경로를 통해 상기 유연한 벽 내부로 보내는 단계를 포함하는, 누설 시험 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    가스의 일정한 압력을 적어도 대략 10 mbar로 유지하는 것을 포함하는, 누설 시험 방법.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    가스의 일정한 압력을 대략 10 mbar로부터 대략 50 mbar까지의 범위 내에서 유지하는 것을 포함하는, 누설 시험 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    누설의 존재 여부를 판단하는 단계 후에 상기 유연한 백을 배기시키는 단계를 포함하는, 누설 시험 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    멸균 방법을 포함하며, 상기 방법은 가스를 상기 유연한 백 내부로 보내기 전에, 가압된 가스 공급원으로부터의 가스를 적어도 하나의 멸균 등급 필터(sterilizing grade filter)를 통과시키는 단계를 포함하는, 누설 시험 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    누설의 존재 여부를 판단하는 단계는 아래 공식의 사용을 포함하며,
    Figure pat00008

    여기서,
    Q는 시간 t에서 상기 백 내부로의 측정된 유량이고,
    K는 상기 백의 체적의 증가에 대한 치수 변화에 관한 상수이며,
    d는 시간 t에서의 치수 변화이며,
    L은 만약 누설이 존재할 경우에는 누설된 흐름이고, L = 0일 때 누설이 존재하지 않는, 누설 시험 방법.
  8. 적어도 하나의 포트(port)와 적어도 하나의 유연한 벽을 가진 유연하고 팽창 가능한 백(flexible expandable bag)을 누설 시험하기 위한 시스템으로서:
    (a) 가스 유량계;
    (b) 가스 압력 조절기;
    (c) 가스 압력 변환기;
    (d) 가스 압력 방출 밸브;
    (e) 상기 백이 가스로 채워지는 동안 팽창함에 따라 상기 백의 유연한 벽의 변위를 측정하도록 구성된 변위 측정 센서;
    (f) 적어도 세 개의 밸브들로서, 각각의 밸브는 그것들을 통한 가스의 흐름을 허용하거나 또는 방지하도록 제어할 수 있는, 적어도 세 개의 밸브들;
    (g) 가압된 가스 공급원으로부터 상기 유연하고 팽창 가능한 백까지의 제1 유체 흐름 경로와, 상기 가압된 가스 공급원으로부터 상기 유연하고 팽창 가능한 백까지의 제2 유체 흐름 경로를 제공하도록 구성된 다수의 도관들; 및
    (h) 컴퓨터 제어 유닛을 포함하는 장치;를 포함하며,
    상기 제1 유체 흐름 경로는 상기 가스 유량계 및/또는 상기 가스 압력 조절기를 우회하고, 상기 제2 유체 흐름 경로는 상기 가스 유량계와 상기 가스 압력 조절기를 통과하며, 상기 제1 유체 흐름 경로와 상기 제2 유체 흐름 경로는 각각 상기 세 개의 밸브들 중 적어도 하나를 통과하고, 상기 제2 유체 흐름 경로는 상기 가스 압력 변환기 및 상기 가스 압력 방출 밸브와 연통하며, 상기 다수의 도관들 중 적어도 하나의 도관은 상기 유연하고 팽창 가능한 백의 적어도 하나의 포트와 연통하기에 적합한 단부를 가지고,
    상기 장치는 상기 밸브들의 작동과 상기 제1 유체 흐름 경로 및 제2 유체 흐름 경로를 통한 가스 흐름을 제어하며, 상기 장치는, 누설의 존재 여부를 판단하기 위해, 상기 가스 유량계, 상기 가스 압력 조절기, 상기 가스 압력 변환기, 및 상기 변위 측정 센서와 통신하며, 이들로부터 가스 유량, 가스 압력, 및 상기 백의 유연한 벽의 변위에 관한 데이터를 수신하는, 누설 시험용 시스템.
  9. 제 8항에 있어서,
    (i) 상기 가압된 가스 공급원과 상기 제1 유체 흐름 경로와 상기 제2 유체 흐름 경로와 유체 연통하는 적어도 하나의 제1 멸균 등급 필터를 더 포함하는, 누설 시험용 시스템.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서,
    상기 컴퓨터 제어 유닛은 아래 공식을 사용하여 선형 회귀(linear regression)를 수행하며 누설의 존재 여부를 판단하도록 프로그래밍되며,
    Figure pat00009

    여기서,
    Q는 시간 t에서 상기 백 내부로의 측정된 유량이고,
    K는 상기 백의 체적의 증가에 대한 치수 변화에 관한 상수이며,
    d는 시간 t에서의 치수 변화이며,
    L은 만약 누설이 존재할 경우에는 누설된 흐름이고, L = 0일 때 누설이 존재하지 않는, 누설 시험용 시스템.
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