CN108168803B - 用于泄漏测试的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于对柔性可膨胀袋进行泄漏测试的方法和系统。

Description

用于泄漏测试的方法和系统
背景技术
通常在包括一个或多个柔性容器的系统中处理和/或制备(包括混合)各种流体，包括药物和生物制药工业中的溶液和悬浮液，该柔性容器为例如柔性袋(有时称为“生物容器”或“生物反应器”)，通过柔性聚合物管连接。对于一些应用，优选地在使用后抛弃该系统，而不是清洁和重新使用各种系统组件。这种一次性系统通常被称为“一次性使用系统”(SUS)。如果系统受损(例如，由于运输中的损坏和/或由于搬运)和/或存在系统的液体内容物可能在与系统接触的人员上泄漏的风险，那么该系统和内容物可能必须被丢弃。因此，期望在使用之前针对泄漏对系统和/或柔性容器进行测试。
用于检测泄漏的常规方法包括压力衰减测试、浸没测试、嗅探和痕量气体检测。虽然这些方法在某些情况下是有效的，但是需要改进的泄漏测试方法和系统。
发明内容
本发明改善了现有技术中的至少一些缺陷。从以下的说明中，本发明的这些和其它优点将会变得明显。
本发明的实施例提供了一种对具有至少一个端口和至少一个柔性壁的柔性可膨胀袋进行泄漏测试的方法，所述方法包括：(a)用流过所述至少一个端口的气体填充柔性袋，使得柔性袋膨胀，其中填充柔性袋包括测量气体进入柔性袋的流量，同时保持柔性袋中的气体的恒定压力；(b)测量柔性壁的位移；和(c)确定是否存在泄漏。
在该方法的优选实施例中，确定泄漏是否存在包括使用公式：
其中
Q是在时间t时进入袋子的测量流量
K是将尺寸变化与袋体积增加相关的常数
d是时间t时的尺寸变化。
L如果存在的话，是来自泄漏的流量，其中如果没有泄漏，则 L＝0。
在另一个实施例中，提供了一种对具有至少一个端口和至少一个柔性壁的可膨胀柔性袋进行泄漏测试的系统，其包括：(a)气体流量计；(b)气体压力调节器；(c)气体压力换能器；(d)气体压力释放阀；(e)位移测量传感器，其被布置成当袋填充有气体而膨胀时，测量袋的柔性壁的位移；(f)至少三个阀，每个阀都是可控制的，以允许或阻止气体流过这些阀；(g)多个导管，其被布置成提供：从加压气体供应装置到可膨胀柔性袋的第一流体流动路径，该第一流体流动路径绕过气体流量计和/或气体压力调节器；以及从加压气体供应装置到可膨胀柔性袋的第二流体流动路径，该第二流体流动路径穿过气体流量计和气体压力调节器，第一流体流动路径和第二流体流动路径均穿过三个阀中的至少一个，其中第二流体流动路径与气体压力换能器和气体压力释放阀连通，并且其中所述多个导管中的至少一个导管具有适于与可膨胀柔性袋的至少一个端口连通的端部；以及(h)包括计算机控制单元的设备，所述设备控制阀的操作和通过第一流体流动路径和第二流体流动路径的气体流动，所述设备与气体流量计、气体压力调节器、气体压力换能器和位移测量传感器连通，并从气体流量计、气体压力调节器、气体压力换能器和位移测量传感器接收关于气体流量、气体压力和袋的柔性壁的位移的数据，以确定是否存在泄漏。
在系统的优选实施例中，计算机控制单元被编程为执行线性回归，并且使用以下公式来确定是否存在泄漏：
其中
Q是在时间t时进入袋子的测量流量
K是将尺寸变化与袋体积增加相关的常数
d是时间t时的尺寸变化。
L如果存在的话，是来自泄漏的流量；其中当L＝0时不存在泄漏。
附图说明
图1是根据本发明的实施例的与柔性袋连通的系统的示意图。
图2是根据本发明的另一个实施例的与柔性袋连通的系统的示意图。
图3A和3B示出了使用根据本发明的实施例的系统的示例性设置，用于可以放置在手提箱中的基本上矩形的柔性袋(优选地是一次性袋系统中的柔性袋)，还示出了位移测量传感器(其中例如如图2所示的系统基本上包含在设备50中，除了与柔性袋连通的导管之外)。图 3A示出了安装到手提箱的位移测量传感器，图3B示出了安装到可移动手推车的位移测量传感器，与手提箱分开。图3C示出了根据本发明的实施例的系统的另一示例性设置的局部透视图，其用于与基本上“枕形”(2D)柔性可膨胀袋(示为气体填充)一起使用，还示出了位移测量传感器，以及根据本发明的实施例的用于通过压缩来使柔性可膨胀袋排气的设备。
图4是示出了在泄漏试验期间作为时间的函数的柔性可膨胀袋的沿一个方向的膨胀(壁的位移)的曲线图。
图5是示出用于图4中所示测试的作为袋的壁的位移的函数的添加的气体体积(相对于时间的气体流量的积分)的曲线图。该曲线图表明，在没有泄漏的情况下，添加的气体体积与袋的位移(在一个维度上的膨胀)成比例。
图6显示了当不存在泄漏时和当存在校准漏孔时测试2D袋的泄漏的结果。
图7显示了当不存在泄漏时和当存在校准漏孔时测试3D袋的泄漏的结果。
具体实施方式
根据本发明的实施例，一种对具有至少一个端口和至少一个柔性壁的柔性可膨胀袋进行泄漏测试的方法包括：(a)用流过所述至少一个端口的气体填充柔性袋，使得柔性袋膨胀，其中填充柔性袋包括测量气体进入柔性袋的流量，同时保持柔性袋中的气体的恒定压力；(b) 测量柔性壁的位移；和(c)确定是否存在泄漏。
在一些实施例中，该方法包括：在使用穿过气体流量计和气体压力调节器的另一个流体流动路径将气体传递到柔性袋中之前，初始经由绕过气体流量计和/或气体压力调节器的流体流动路径将气体传递到柔性袋中。
该方法的实施例包括将气体的恒定压力保持为至少约5mbar，通常至少约10mbar，在一些实施例中，将气体的恒定压力保持在约 10mbar至约50mbar的范围内。
如果需要，该方法的实施例包括在确定是否存在泄漏之后使柔性袋排气。
在一个典型的实施例中，该方法包括消毒方法，所述方法包括：在将气体传递到柔性袋中之前，使气体从加压气体源穿过至少一个消毒级过滤器。
在该方法的优选实施例中，确定泄漏是否存在包括使用公式：
其中
Q是在时间t时进入袋子的测量流量
K是将尺寸变化与袋体积增加相关的常数
d是时间t时的尺寸变化。
L如果存在的话，是来自泄漏的流量，其中如果没有泄漏，则 L＝0。
在另一个实施例中，提供了一种对具有至少一个端口和至少一个柔性壁的可膨胀柔性袋进行泄漏测试的系统，其包括：(a)气体流量计；(b)气体压力调节器；(c)气体压力换能器；(d)气体压力释放阀；(e)位移测量传感器，其被布置成当袋填充有气体而膨胀时，测量袋的柔性壁的位移；(f)至少三个阀，每个阀都是可控制的，以允许或阻止气体流过这些阀；(g)多个导管，其被布置成提供：从加压气体供应装置到可膨胀柔性袋的第一流体流动路径，该第一流体流动路径绕过气体流量计和/或气体压力调节器；以及从加压气体供应装置到可膨胀柔性袋的第二流体流动路径，该第二流体流动路径穿过气体流量计和气体压力调节器，第一流体流动路径和第二流体流动路径均穿过三个阀中的至少一个，其中第二流体流动路径与气体压力换能器和气体压力释放阀连通，并且其中所述多个导管中的至少一个导管具有适于与可膨胀柔性袋的至少一个端口连通的端部；以及(h)包括计算机控制单元的设备，所述设备控制阀的操作和通过第一流体流动路径和第二流体流动路径的气体流动，所述设备与气体流量计、气体压力调节器、气体压力换能器和位移测量传感器连通，并从气体流量计、气体压力调节器、气体压力换能器和位移测量传感器接收关于气体流量、气体压力和袋的柔性壁的位移的数据，以确定是否存在泄漏。
在一些实施例中，用于泄漏测试的系统具有至少四个阀，每个阀都是可控制的，以允许或阻止气体流过这些阀。
在用于泄漏测试的系统的可选实施例中，该设备与压力释放阀连通并且从压力释放阀接收数据。
在一个实施例中，用于泄漏测试的系统还包括(i)至少一个第一消毒级过滤器，其与加压气体供应装置以及第一流体流动路径和第二流体流动路径流体连通，以用于在测试过程中保持一次性系统的无菌性，并且所述系统还可以包括(j)与第一流体流动路径和第二流体流动路径流体连通的至少一个第二消毒级过滤器，以用于在确定是否存在泄漏之后保持一次性系统在排气期间的无菌性。如果需要，系统的实施例可以包括至少两个第一消毒级过滤器，例如一个第一消毒级过滤器插置在加压气体供应装置和系统入口之间，另一个第一消毒级过滤器与柔性袋的入口端口连通，插置在系统的出口和柔性袋的入口端口之间，其中一个过滤器在测试期间保持一次性系统的无菌性，另一个过滤器保护泄漏测试系统元件(例如，气体流量计和气体压力调节器)在测试期间免于不期望的材料(例如污染物)的影响。
在用于泄漏测试的系统的优选实施例中，计算机控制单元被编程为执行线性回归，并且使用以下公式来确定是否存在泄漏：
其中
Q是在时间t时进入袋子的测量流量
K是将尺寸变化与袋体积增加相关的常数
d是时间t时的尺寸变化。
L如果存在的话，是来自泄漏的流量；其中当L＝0时不存在泄漏。
有利地，与可以使用120L袋和约50mbar的测试压力检测大约 100mls/min或更大的泄漏的一些现有方法和系统相比之下，根据本发明的方法和系统可以在约50mbar的试验压力下检测120L袋中的更小的泄漏，例如约50mls/min或更少。说明性地，根据本发明的方法和系统可以在大约50mbar的测试压力下在120L袋中检测低至大约 20mls/min水平的泄漏。作为另外一种选择或除此之外，可以检测泄漏，而不需要每个一次性系统的预定阈值通过/失败值。
在该方法的典型实施例中，在测量柔性袋的位移时，袋中气体的压力被控制至少约5分钟，以确定是否存在泄漏。更通常地，在测量柔性袋的位移时，袋中的气体压力被控制约10分钟至约30分钟的范围内，以确定是否存在泄漏。
在执行该方法时在柔性袋中保持的气体的恒定压力小于柔性袋的破裂压力，并且优选地低于柔性壁中的塑料开始永久变形的压力，使得袋如果适用于生产过程就可以放气至原始状态。通常，压力至少约为5mbar，但是压力可以更多，取决于被测试的袋子。所使用的压力可由本领域技术人员确定。
如果希望在测试期间保持无菌性和/或使系统元件暴露于不期望的材料最小化，那么至少一个消毒级(例如，具有细菌阻塞孔径或孔隙等级，例如约0.2微米或更小的平均孔径)过滤器插置在加压气体源和柔性袋之间的流体流动路径中，使得传递到该袋中的任何气体已经穿过该过滤器，而例如不暴露于外部环境。可能期望在系统的每个端部处包括消毒级过滤器，例如在加压气体源和系统入口之间的流体流动路径中以及在系统的出口和柔性袋的入口端口之间的流体流动路径中。可选地，在系统的出口和柔性袋的入口端口之间的消毒级过滤器是一次性袋系统的一部分，而不是泄漏测试系统的一个实施例的一部分。在这些实施例中，其中在测试之后从袋中排出气体(例如在压缩袋和/或在用诸如液体的流体(例如，细胞培养液)填充袋时)，如果期望保持袋系统的无菌性，那么排气管线还应包括消毒级过滤器，使得排出的气体穿过过滤器而不允许袋的内部暴露于外部环境。
如本文所用，术语“气体”包括空气。
根据一个实施例，确定袋中存在或不存在泄漏包括使用以下公式：
其中
Q是在时间t时进入袋子的测量流量
K是将尺寸变化与袋体积增加相关的常数
d是时间t时的尺寸变化。
L如果存在的话，是来自泄漏的流量，其中如果没有泄漏，则 L＝0。
在流量开始下降到测试结束时的时间之后，使用数据进行线性回归。
上述方程的推导来自于测试过程的质量平衡，所以：添加到柔性袋中的气体质量＝(柔性袋的膨胀+泄漏的体积)X气体密度。然后在恒定压力下，表达式可以除以气体密度，所以：添加到柔性袋中的气体体积＝柔性袋的膨胀+泄漏的体积。
在恒定压力和温度下：(a)添加到柔性袋的体积将是测量流量相对于时间的积分；(b)柔性袋的膨胀将是常数乘以测量的尺寸变化；和(c)泄漏体积将是泄漏流量乘以测量时间。所以：
诸如一次性系统的袋系统可以包括通过柔性聚合物管连接的多个柔性袋。这种系统中管内容纳的气体的体积与袋中的气体体积相比较小，并且由于较厚的管壁和构造材料，而使得由于管膨胀导致的体积增加成比例地小得多。因此，如果一次性系统中的所有袋子由相同的材料制成且具有大致相同的体积，则根据本发明的实施例的泄漏测试也适用于通过测量仅一个袋的膨胀来测试包括多个柔性袋子的一次性系统。
根据本发明的实施例，可以测试各种柔性可膨胀容器(袋)。通常由一个或多个塑料膜制造的这种柔性可膨胀袋可以具有各种形式，例如2D和3D格式，例如具有两个相对侧面的2D柔性袋，在被填充时形成例如大致“枕形”，或者例如为大致矩形构造的具有底壁、顶壁和四个侧壁的3D柔性袋，其由柔性片材制成，包括多个端口，底部、顶部和侧壁由在其边缘处连接在一起的四个单独的片材提供，其中第一片材形成底壁，第二片材形成顶壁，第三和第四片材在容器的两个相对侧处形成第一和第二侧壁，除了形成底部、顶部以及第一和第二侧的部分之外，每个第四片材还包括在其相对端处一体形成的三角形或梯形壁部分，三角形或梯形壁部分当连接在一起时，相应地形成第三和第四侧全部。
柔性可膨胀袋可以是任何合适的体积或尺寸，例如约1或约2升或更高，通常至少约10L，例如约20L至约500L，或在约100L至约 5,000L的范围内，例如约500L至约3,500L。这种柔性袋，例如用于处理体积超过1或2升的流体，通常被称为生物反应器或生物容器。合适的柔性袋包括但不限于可从帕尔(PALL)公司(纽约华盛顿港) 商购的ALLEGROTM2D生物容器和ALLEGROTM3D生物容器。
袋可以用于各种各样的应用，例如细胞培养(例如，包括悬浮液和贴壁细胞系的批次和补料分批操作，以产生例如抗体、蛋白质、疫苗和基因治疗产品)，为制药和/或生物制药行业制备无菌液体(包括药物、疫苗和静脉注射液、抗体和/或蛋白质流体)，和/或制备用于食品和饮料行业的流体。
以下将更详细地描述本发明的各个组成部分，其中相似的部件具有相似的附图标记。
图1示出了根据本发明的实施例，其包括用于对柔性可膨胀袋500 进行泄漏测试的系统1000，其中该系统包括：多个导管(提供多个流体流动路径；其中一个导管具有适于与加压气体源连通的端部，另一导管具有适于与柔性可膨胀袋的端口连通的端部)、多个气体流动开/ 关阀(示出了5个阀，阀V1、V2、V3、V4和V5)、多个连接器、气体流量计11、气体压力调节器12、压力换能器13、压力释放阀14、位移传感器20以及包括计算机控制单元的设备50。包括计算机控制单元的设备50控制气体开/关阀的操作和通过流体流动路径的气体流，并与气体流量计、气体压力调节器、气体压力换能器和位移测量传感器连通，并从气体流量计、气体压力调节器、气体压力换能器和位移测量传感器接收关于气体流量、气体压力和袋的柔性壁的位移的数据，以确定是否存在泄漏。在该图示的实施例中，虚线和点线示出了与各种部件的电连接。
一个流体流动路径200通过导管100、201、202、203、204、205、 206、207和208与加压气体源(以及可选地，一个或多个消毒过滤器；在该图示的实施例中，示出了消毒过滤器400a和400b)和柔性可膨胀袋500连通，并且允许气体穿过气体流量计11和气体压力控制器12，并且与压力释放阀13和压力换能器14连通，以穿过阀V1和V4。如果需要，消毒过滤器400b可以是一次性袋系统的一部分，而不是系统1000的部件。
图1所示的系统的实施例提供了绕过气体压力调节器的至少一个 (并且如果需要的话，两个)流体流动路径，其中一个流体流动路径也绕过气体流量计。
第一旁路流体流动路径111a绕过气体流量计11和气体压力控制器12，其中旁路流体流动路径111a包括导管101(经由也与导管201 连接的连接器连接到导管100)、导管102(经由也与导管110连接的连接器连接到导管101)和导管103(经由也与导管206连接的连接器连接到导管207)，并且穿过阀V3。
第二旁通流体流动路径111b绕过气体流量计11，其中旁路流体流动路径111b包括导管101(经由也与导管201连接的连接器连接到导管100)、导管110(经由也与导管102连接的连接器连接到导管 101)以及导管112(经由也与导管203连接的连接器连接到导管204)，并且穿过阀V2。
旁路流体流动路径中的任何一个或两个可以用于在使气体沿着流体流动路径200传递之前将气体快速地传递到柔性可膨胀袋中(同时确保压力小于柔性壁中的塑料永久变形时的压力)，同时在保持气体进入袋的恒定压力的情况下测量气体进入袋的流量，测量袋的柔性壁的位移，并确定是否存在泄漏。
所示系统还示出了排气流动路径，包括导管209，并且如果需要，还包括可选的消毒过滤器(未示出)，以允许在测试之后从柔性袋排出气体。
图2示出了根据本发明的另一实施例，其包括用于对柔性可膨胀袋500进行泄漏测试的系统1000，其中该系统包括：多个导管(提供多个流体流动路径；其中一个导管具有适于与加压气体源连通的端部，另一个导管具有适于与柔性可膨胀袋的端口连通的端部)、多个气体流动开/关阀(示出了8个阀，阀V1、V2、V3、V4、V5A、V6、V7 和V8)、多个连接器、气体流量计11、气体压力调节器12、压力换能器13、压力释放阀14、位移传感器20以及包括计算机控制单元的设备50。包括计算机控制单元的设备50控制气体开/关阀的操作和通过流体流动路径的气体流，并与气体流量计、气体压力调节器、气体压力换能器和位移测量传感器连通，并从气体流量计、气体压力调节器、气体压力换能器和位移测量传感器接收关于气体流量、气体压力和袋的柔性壁的位移的数据，以确定是否存在泄漏。在该图示的实施例中，虚线和点线示出了与各种部件的电连接。
一个流体流动路径200经由导管100、100a、202、203、204、205、 205a、206和207与加压气体源(和可选的消毒过滤器400a和400b) 以及柔性可膨胀袋500连通，并允许气体穿过气体流量计11和气体压力控制器12，穿过阀V1和V4。
图2所示的系统的实施例提供了绕过气体压力调节器的至少一个 (并且如果需要的话，两个)流体流动路径，其中一个流体流动路径也绕过气体流量计。
第一旁通流体流动路径111a绕过气体流量计11和气体压力控制器12，其中旁路流体流动路径111a包括导管101b(经由也与导管100 和100a连接的连接器连接到导管101a)和导管103a(经由也连接到导管206的连接器连接到导管207)，并穿过阀V3。
第二旁路流体流动路径111b绕过气体流量计11，其中旁路流体流动路径111b包括导管101a(经由也与导管100和100a连接的连接器连接到导管101b)和导管112(经由也连接到导管203的连接器连接到导管204)，并穿过阀V2。
旁路流体流动路径中的任何一个或两个可以用于在使气体沿着流体流动路径200传递之前将气体快速地传递到柔性可膨胀袋中，同时在保持气体进入袋的恒定压力的情况下控制气体进入袋的流量，测量袋的柔性壁的位移，并确定是否存在泄漏。
所示出的系统还示出了校准漏孔流动路径300，其包括导管301 (允许气体穿过可选的消毒过滤器400c)以及导管302、303、304、 305和306，该系统还包括可选的排气流动路径，其包括导管309，并且如果需要，包括可选的消毒过滤器(未示出)，以允许气体在测试后从柔性袋排出。
校准漏孔流动路径300与压力释放阀13和压力换能器14连通。
如果需要，消毒过滤器400b和/或消毒过滤器400c可以是一次性袋系统的一部分，而不是系统1000的部件。
对于一些实施例，例如其中在进一步使用之前袋要被填充液体(例如，用于一些生物反应器或生物容器应用的细胞培养液)，通过引入液体来使袋排气，该液体通过置换气体来使袋排气。因此，袋可以使用各种生物反应器/生物容器填充系统来进行排气。例如，使用图3A 和3B作为参考，当袋子在测试之后处于手提箱中时，可以将液体引入袋中，以置换气体。
作为另外一种选择，如果袋被压缩以便排气，则可以使用各种方法和系统来在排气期间压缩袋。示例性的方法和系统包括例如美国专利公开US2016/0251098A1中公开的方法和系统。用于排气的设备 2000的一个实例在图3C中示出，该图示出了柔性聚合物片材1250、袋接收装置1150，该袋接收装置包括：基部1100，其包括表面1101；以及至少一个凸起壁1110，该凸起壁具有用于允许片材和柔性袋500 固定到袋接收装置的部分1111。所示的袋接收装置还包括保持器1130，其中凸起侧壁1110的部分1111包括布置在附接到侧壁的臂1132B(另一臂1132A还包括狭槽或切口(未示出))中的狭槽或切口1133B。某些可商购获得的袋包括诸如杆或轴的元件，该元件能够与狭槽接合，以允许袋固定到袋接纳装置(例如，如图4所示)。作为另外一种选择，保持器还可以包括杆，其可与狭槽接合，以将袋500固定到袋接收装置。在袋接收装置1150的该图中，凸起侧壁1110的部分1111 包括狭槽或切口1120，以用于接收柔性聚合物片材1250的延伸部或“舌状物”端部1155。作为另外一种选择或除此之外，片材可以通过紧固件固定到基部或侧壁，该紧固件为例如螺钉、钉子、销、铆钉、螺栓、夹子或夹具。
具有内部容积的图3C所示的袋500还包括端口1210和与内部容积流体连通的导管1215，其中所示的袋是2D或枕形袋，具有相对的柔性侧壁1201和1202，该柔性侧壁在边缘处密封，并且所述袋中限定了内部容积。
各种柔性聚合物片材在本发明的实施例中适于在排气过程中使用。片材应该是柔性的，以便大体上符合袋的形状(或至少符合与片材接触的袋子的柔性壁的形状)。片材可以由任何合适的柔性材料制成，通常是聚合物和/或弹性体材料，例如硅树脂、聚氯乙烯(PVC)、氯丁橡胶、丁腈橡胶、VITON、和乙烯的三元共聚物、丙烯和双烯，例如乙烯丙烯双烯三元共聚物(EPDM)。合适材料的一个实例是通用硅树脂片材，可得自Silex Silcones有限责任公司(UK)，为“硅树脂固体片材”。
柔性聚合物片材可以具有任何的密度，只要在放置在袋的壁上并且来自袋内部的气体流体流动路径打开时足以对气体填充的柔性袋进行压缩和排气即可。例如，如以下更详细地解释的，在一些实施例中，片材的厚度在大约4mm至大约20mm的范围内，片材的密度在大约 3Kg/m2至大约15Kg/m2的范围内。
利用硅树脂片材作为实例，片材的比重在从大约1.1至大约 1.5g/cm3的范围内。通过比重(g/cm3)×厚度(mm)＝Kg/m2来计算密度。假设用于5L袋的袋接收装置的尺寸为0.56m×0.42m，那么面积＝0.235m2。所用的硅树脂片材的厚度为8mm，比重为1.2g/cm3；那么密度＝1.2g/cm3×8mm＝9.6Kg/m2。对于5L袋的排气系统， 0.235m2×9.6kg/m2＝2.25Kg。假设用于10L袋的袋接收装置的尺寸为 0.66m×0.47m，那么面积＝0.31m2。所用的硅树脂片材的厚度为8mm，比重为1.2g/cm3；那么密度＝1.2g/cm3×8mm＝9.6Kg/m2。对于10L袋的排气系统，0.31m2×9.6kg/m2＝2.97Kg。假设用于50L袋的袋接收装置的尺寸为0.9m×0.75m，那么面积＝0.675m2。所用的硅树脂片材的厚度为12mm，比重为1.25g/cm3；那么密度＝1.25g/cm3×12mm＝15Kg/m2。对于50L袋的排气系统，0.675m2×15Kg/m2＝10.13Kg。
在一些实施例中，例如，在袋为大约20L或更大的实施例中，为了以较少的时间完成袋的排气，与当袋具有较小的体积(例如大约5 至大约10L)时所使用的厚度相比，使用具有较大厚度的片材。
片材可以具有合适的尺寸、形状和/或构造。例如，如图3C所示，片材可以具有与袋接收装置的基部基本上相同的尺寸，或者可以具有被切掉的部分。通常，片材的尺寸应当足以覆盖袋的将被压缩的柔性壁的面积的至少大约75％，优选地覆盖该面积的至少大约90％。优选地，片材不应当覆盖袋的端口，气体将从该端口排出。
为了使用图3C所示的装置的实施例从袋中排出气体，柔性聚合物片材1250被放置成与填充气体的柔性容器500的上壁接触，并且穿过导管1215、通向端口1210的流动路径打开(例如通过打开导管上的闭合夹具)，并且袋被压缩，以通过导管排出气体。
各种气体流量计、气体压力调节器、气体压力换能器、位移测量传感器、气体流量阀(包括气体压力释放阀)、导管和包括计算机控制单元的设备(该设备可以在单个壳体中具有多个部件，或者可以包括分离的壳体中的一个或多个部件)以及软件程序适用于本发明。
说明性地，合适的气体流量计包括例如热质量流量计和科里奥利质量流量计；合适的气体压力调节器包括例如数字电子压力控制器，例如正向压力控制器；合适的位移测量传感器包括例如激光三角测量传感器(其不需要与袋的壁接触)、线性可变差分变压器(LVDT；需要与袋的壁接触)和电容位移传感器(其不需要与袋的壁接触，但可能需要金属表面，例如杠杆装置)；用于分析数据的合适的软件程序包括例如Mathworks MATLAB。
包括可适用于根据本发明的实施例的计算机控制单元的合适设备的一个示例是Flowstar LGR测试仪器(纽约华盛顿港的帕尔(PALL)公司)。
根据本发明的实施例可以以各种布置和配置来使用位移测量传感器。例如，为了测量生物容器的一个柔性表面的位移，位移传感器可以安装在生物容器上，测量顶表面的位移，如图3A-3C示例性地示出，所述图也示出了固定装置25和传感器20。除了其它布置之外，传感器20可以被支撑在安装到生物容器手提箱700本身的固定装置25上 (图3A)，或者传感器可以安装到固定装置25，该固定装置是独立设置在生物容器手提箱700旁边的地板上(图3B)。关于图3C，还示出了袋接收装置1150，传感器可以被支撑在安装到袋接收装置的固定装置上，或者传感器可以安装到独立设置在袋接收装置旁边的固定装置。
传感器的安装应该是刚性的，以最小化可能会破坏位移测量的振动或其它运动。如果需要，固定装置可以具有高度调节，以便在测试之前将位移传感器正确地定位在生物容器上的高度处，以允许生物容器的安装变化。根据位移传感器的测量范围和测量期间生物容器的预期位移变化，可以使用致动器来在测试期间(在计算机控制单元的控制下)调节位移传感器的高度。
以下实例进一步说明本发明，但当然不应将其解释为以任何方式限制本发明的范围。
实例1
该示例示出了根据本发明的实施例的泄漏测试。
大致如图1和3C(对于2D袋)所示的系统包括：气体流量电磁阀(1/4英寸)，其包括压力释放阀(与压力开关(SMC；ISE10-M5-B) 相连的常开电磁阀；布线成使得如果压力升高到压力开关操作压力以上，则常开阀的电气信号被切断)，与柔性尼龙管和压缩配件连接；热质量流量计(Bronkhorst Low-ΔP-Flow；F-101-AGD-22-V，范围为 50-2,500sccm)、气体压力控制器(Bronkhorst EL Press； P-602CV-350R-AGD-22-V，从5-100mbarg可调节)、气体压力换能器(Vegabar；BAR14.X1SA1GV1，范围从0-100mbarg)、激光三角测量位移传感器(Micro-Epsilon；ILD2300-50LL，50mm范围，分辨率0.8μm，线性度10μm)；计算机系统(硬件：National Instruments Compact DAQ；软件：National Instruments Labview)，数据移动到笔记本电脑，使用Mathworks MATLAB软件程序进行处理。
压力释放阀设置为在60mbar的压力下操作，该压力高于50mbar 的测试压力，但低于生物容器爆裂的压力。
使用绕过气体流量计的至少一个流体流动路径将气体传递到柔性袋中使得柔性袋更快地被填充。如果需要，初始旁路流量可以超过气体流量计的最大测量范围。
2D50L袋使用50mbar的测试压力进行测试。将不透明贴片放置在袋的上表面上，使得贴片与用于位移测量的激光三角测量位移传感器对准。
调节到约1barg的压缩气体供应装置经由消毒过滤器连接到系统的入口，并且系统的出口经由另一个消毒过滤器、经由柔性管连接到待测试的生物容器的方便端口。
生物容器上的所有其它端口都由柔性管上的弹簧夹具闭合。
以下填充顺序用于填充生物容器以减少填充时间：阀V3打开(V1、 V2、V4和V5关闭)，以允许气体经由旁通流体路径111a流过填充管线，以将生物容器快速填充至测试压力。当生物容器中的压力接近测试压力时，阀V3关闭，并且打开阀V2和V4以使流动通过旁路流体路径111b、围绕气体流量计并通过气体压力控制器。当生物容器中的压力接近测试压力时，阀V1打开以允许流过气体流量计，然后阀 V2关闭，使得气体沿着流体流动路径200流动。气体压力控制器的设定点由计算机系统提供。压力设定点补偿在测量的气体流量下沿着柔性管的压降，以在生物容器中提供50mbar的测试压力。
当达到测试压力时，开始测试测量。
从测试开始，在10-30分钟的时间段内，以规律的间隔测量通过气体流量计的气体流量和生物容器的尺寸变化。
为了确定生物容器中是否存在可检测的泄漏，气体流量相对于从测试开始到每个时间点的时间数值地积分，以在时间t处提供添加到生物容器的气体的体积。
使用以下的公式：
其中
Q是在时间t时进入袋子的测量流量
K是将尺寸变化与袋体积增加相关的常数
d是时间t时的尺寸变化。
L如果存在的话，是来自泄漏的流量，其中如果没有泄漏，则 L＝0。
使用以上提供的公式计算泄漏流量。由于当气体通过气体流量计时流量初始从0开始增加，所以从流量开始从最大值减小到测试结束的时间进行线性回归。
绘制积分体积/时间与位移/时间的关系，显示出穿过零的线性关系，因为没有检测到泄漏。
在测试结束时，通过打开阀V5并关闭阀V1、V2和V3，然后是 V4，使生物容器排气。
在生物容器被排气之后，柔性管与测试系统断开连接，如果没有检测到泄漏，则生物容器可以进入生产过程。
实例2
该实施例表明，在没有泄漏的情况下，添加的气体体积与柔性可膨胀袋的位移(在一个维度上的膨胀)成比例。
2D袋的体积为120L。测试的系统和方法大致如实例1所述。将不透明贴片放置在袋的上表面上，使得贴片与用于位移测量的激光三角测量位移传感器对准。
一旦生物容器已经膨胀并达到测试压力，则在生物容器膨胀时维持该压力所需的流量与一个柔性壁的位移一起进行测量。在此期间，进入生物容器的流量的积分(即，添加的体积)与通过位移传感器测量的在一个维度上的生物容器膨胀成比例。
如图4所示，袋子的尺寸变化(在与壁垂直或接近于垂直的方向上膨胀时柔性袋的壁移动的距离的测量值)在泄漏测试期间随时间的变化而变化。如图5所示，添加的气体体积(流量相对于时间的积分) 与没有泄漏的袋子的位移(沿一个维度的膨胀)成比例。
实例3
该示例示出了根据本发明的另一个实施例的使用2D袋的当不存在泄漏时以及当存在校准漏孔时的泄漏测试。
大致如图2和3C所示地布置的系统大致包括如实例1所述的部件。
阀V5A安装在阀V4上游的分支上，第二连接安装在阀V5A之后，阀V6用于将第二连接与生物容器隔离。经由阀V7将通风口作为分支包括在第二管线中，并且经由阀V8将管线中的另一分支连接到校准漏孔以用于测试目的。
2D120L袋使用50mbar的测试压力进行测试。
通过打开阀V3和V6(V1、V2、V4、V5A、V7和V8关闭)来执行填充顺序，以允许气体沿着第一旁路流体流动路径111a流动，从而将生物容器快速填充到50mbar的测试压力。阀V6打开，以允许使用气体压力换能器验证生物容器中的压力。当生物容器中的压力接近测试压力时，阀V3关闭，并且打开阀V2和V4以使流动通过第二旁路流体流动路径111b、围绕气体流量计并通过气体压力控制器。随着生物容器中的压力接近测试压力，阀V1打开以允许沿着流体流动路径200流过气体流量计，然后阀V2关闭。气压控制器的设定点为 50mbar，由计算机系统提供。
当测试压力达到并稳定时，开始测试测量。
从测试开始，在10-30分钟的时间段内，以规律的间隔测量通过气体流量计的气体流量和生物容器的尺寸变化。
为了演示系统的能力，校准漏孔安装在阀V8的下游，并且利用包括导管301、302和305的流动路径300，阀V1打开并且V2关闭后打开阀V8。
在测试结束时，生物容器通过打开阀V7并关闭阀V1、V2和V3，然后是V4，并通过导管309排气，而使生物容器排气。
通过打开阀V1、V5A、V8，阀V2、V3、V4、V6和V7保持关闭，独立地测量通过校准漏孔的流量。
使用以上提供的公式计算泄漏流量。由于当气体通过气体流量计时流量初始从0开始增加，所以从流量开始从最大值减小到测试结束的时间进行线性回归。
图6显示了当不存在泄漏时以及当存在提供29sccm(ml/min)的流量的校准漏孔时在50mbar的差压下的测量值。
实例4
该示例示出了根据本发明的另一个实施例的在手提箱中使用3D 袋的当不存在泄漏时以及当存在校准漏孔时的泄漏测试。
大致如图2和3B所示地布置的系统大致包括如实例1所述的部件。
阀V5A安装在阀V4上游的分支上，第二连接安装在阀V5A之后，阀V6用于将第二连接与生物容器隔离。经由阀V7将通风口作为分支包括在第二管线中，并且经由阀V8将管线中的另一分支连接到校准漏孔以用于测试目的。
3D 1000L袋使用25mbar(在手提箱中)的测试压力进行测试。将不透明贴片放置在袋的上(顶)表面上，使得贴片与用于位移测量的激光三角测量位移传感器对准。
通过打开阀V3和V6(V1、V2、V4、V5A、V7和V8关闭)来执行填充顺序，以允许气体沿着第一旁路流体流动路径111a流动，从而将生物容器快速填充到25mbar的测试压力。阀V6打开，以允许使用气体压力换能器验证生物容器中的压力。当生物容器中的压力接近测试压力时，阀V3关闭，并且打开阀V2和V4以使流动通过第二旁路流体流动路径111b、围绕气体流量计并通过气体压力控制器。随着生物容器中的压力接近测试压力，阀V1打开以允许沿着流体流动路径200流过气体流量计，然后阀V2关闭。气压控制器的设定点为 25mbar，由计算机系统提供。
当测试压力达到并稳定时，开始测试测量。
从测试开始，在10-30分钟的时间段内，以规律的间隔测量通过气体流量计的气体流量和生物容器的尺寸变化。
为了演示系统的能力，校准漏孔安装在阀V8的下游，并且利用包括导管301、302和305的流动路径300，阀V1打开并且V2关闭后打开阀V8。
在测试结束时，生物容器通过打开阀V7并关闭阀V1、V2和V3，然后是V4，并通过导管309排气，而使生物容器排气。
通过打开阀V1、V5A、V8，阀V2、V3、V4、V6和V7保持关闭，独立地测量通过校准漏孔的流量。
使用以上提供的公式计算泄漏流量。由于当气体通过气体流量计时流量初始从0开始增加，所以从流量开始从最大值减小到测试结束的时间进行线性回归。
图7显示了当不存在泄漏时以及当存在提供95sccm(ml/min)的流量的校准漏孔时在25mbar的差压下的测量值。
本文所引用的所有参考文献，包括公开、专利申请和专利，通过参考并入本文，就像每篇参考文献单独地且具体地通过参考而并入且其全文列在本文中。
在描述本发明的内容中(尤其是在以下权利要求的内容中)使用术语“一”和“该”和“至少一个”以及类似表达被认为是覆盖单数和复数形式，除非文中另有说明或者明显与内容相矛盾。使用后面跟随一个或多个项目列表的术语“至少一个”(例如A和B中的至少一个“)指的是从所列的项目中选择一个项目(A或B)或者所列的项目中的两个或更多个的任何组合(A和B)，除非本文中另外指明或者本文中清楚地表示出相反的意义。术语“包括”、“具有”、“包含”和“含有”被认为是开放性的术语(即意思是“包括但不限于”)，除非另有说明。本文中数值范围的描述仅仅是用作单独参考落在范围内的每个单独值的简化方法，除非本文另外指明，并且每个单独的值并入到说明中就像其在本文中被单独引用。本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指明，或者明显与内容矛盾。本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅仅只是为了更好地阐明本发明，并且不是对本发明的范围的限制，除非另外指明。说明书中的语言不应当被认为是表明任何未提及的元件对本发明的实施是必要的。
这里描述了本发明的优选实施例，包括发明人已知的实施本发明的最佳模式。在阅读前述说明的情况下这些优选实施例的变化对本领域普通技术人员而言是明显的。发明人期望技术人员适当地采用这样的变化，并且发明人期望以除了本文具体描述以外的方式来实施本发明。因此，本发明包括法律所允许的所附权利要求中引用的主题的所有修改和等效。此外，上述元件在其所有可能变化中的任何组合都被本发明所涵盖，除非本文另外指明，或者明显与内容矛盾。

Claims (8)

1.一种对具有至少一个端口和至少一个柔性壁的可膨胀柔性袋进行泄漏测试的方法，所述方法包括：
用流过所述至少一个端口的气体填充柔性袋，使得柔性袋膨胀，其中填充柔性袋包括测量气体进入柔性袋的流量，同时保持柔性袋中的气体的恒定压力；
测量柔性壁的位移；以及
确定是否存在泄漏，其中确定是否存在泄漏包括使用以下公式：
∫0 tQ.dt＝K.d+L.t
其中
Q是在时间t时进入袋子的测量流量
K是将尺寸变化与袋体积增加相关的常数
d是时间t时的尺寸变化
L如果存在的话，是来自泄漏的流量；其中当L＝0时不存在泄漏。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括：在使用穿过气体流量计和气体压力调节器的第二流体流动路径将气体传递到柔性袋中之前，初始经由绕过气体流量计和/或气体压力调节器的第一流体流动路径将气体传递到柔性袋中。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其包括：将气体的恒定压力保持为至少10mbar。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其包括：将气体的恒定压力保持在10mbar至50mbar的范围内。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其包括：在确定是否存在泄漏之后使柔性袋排气。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其包括消毒方法，所述消毒方法包括：在将气体传递到柔性袋中之前，使气体从加压气体源穿过至少一个消毒级过滤器。
7.一种对具有至少一个端口和至少一个柔性壁的可膨胀柔性袋进行泄漏测试的系统，其包括：
(a)气体流量计；
(b)气体压力调节器；
(c)气体压力换能器；
(d)气体压力释放阀；
(e)位移测量传感器，其被布置成当袋填充有气体而膨胀时，测量袋的柔性壁的位移；
(f)至少三个阀，每个阀都是可控制的，以允许或阻止气体流过这些阀；
(g)多个导管，其被布置成提供：从加压气体供应装置到可膨胀柔性袋的第一流体流动路径，该第一流体流动路径绕过气体流量计和/或气体压力调节器；以及从加压气体供应装置到可膨胀柔性袋的第二流体流动路径，该第二流体流动路径穿过气体流量计和气体压力调节器，第一流体流动路径和第二流体流动路径均穿过三个阀中的至少一个，其中第二流体流动路径与气体压力换能器和气体压力释放阀连通，并且其中所述多个导管中的至少一个导管具有适于与可膨胀柔性袋的至少一个端口连通的端部；以及
(h)包括计算机控制单元的设备，其中计算机控制单元被编程为执行线性回归，并且使用以下公式来确定是否存在泄漏：
∫0 tQ.dt＝K.d+L.t
其中
Q是在时间t时进入袋子的测量流量
K是将尺寸变化与袋体积增加相关的常数
d是时间t时的尺寸变化
L如果存在的话，是来自泄漏的流量；其中当L＝0时不存在泄漏，
所述设备控制阀的操作和通过第一流体流动路径和第二流体流动路径的气体流动，所述设备与气体流量计、气体压力调节器、气体压力换能器和位移测量传感器连通，并从气体流量计、气体压力调节器、气体压力换能器和位移测量传感器接收关于气体流量、气体压力和袋的柔性壁的位移的数据，以确定是否存在泄漏。
8.根据权利要求7所述的系统，其还包括
(i)至少一个第一消毒级过滤器，其与加压气体供应装置以及第一流体流动路径和第二流体流动路径流体连通。
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