KR20180056689A - 항-age 항체 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
항-AGE 항체는 특정 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 상기 항-AGE 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합한다. 상기 항-AGE 항체는 노쇠 세포를 사멸시키거나, 부분-기능 또는 비-기능 세포를 사멸시키거나, 근감소증을 치료하거나, 조직 또는 기관 재생을 촉진시키거나, 재생 과정을 촉진시키거나 노화 효과를 극복하거나, 죽상 경화증을 치료하거나, 백내장의 발생을 예방 또는 지연시키거나, 지방 조직의 손실의 발생을 예방 또는 지연시키거나, 건강 수명을 증가시키거나, 로도키포시스의 발생을 예방 또는 지연시키거나, 염증 또는 자가면역 장애를 치료하거나, 신경변성 장애를 치료하거나, 암을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
Description
근감소증(sarcopenia)은 노화와 연관된 근육량, 근육질 및 근력의 손실이다. 인간은 30세의 어느 시점에서 근육량 및 기능의 손실이 시작된다. 이러한 근육량의 손실은 전형적으로 대략 75세에 가속화된다. 근감소증은 물리적으로 활성인 사람 및 물리적으로 불활성인 사람 둘 모두에서 발생한다. 평균 인간 수명이 증가하고 있기 때문에, 근감소증은 중요한 건강 문제가 되고 있다. 근감소증으로부터의 근육량의 손실은 불량한 균형, 감소된 보행 속도 및 허약함(frailty)으로 이어질 수 있다. 근감소증을 앓고 있는 개인은 부상 및 장애에 더 예민하고, 그 결과 독립적으로 생존할 수 없다. 근감소증의 확산은 건강 관리 및 보조 생활 비용의 증가를 초래할 것이다.
근감소증은 노화의 필연적인 결과이고, 시간에 따른 신체의 자연적인 손상인 것으로 고려되어 왔다. 근감소증에 대한 1차 치료는 운동이다. 물리적인 운동, 특히 저항력 운동 또는 근력 운동은 근감소증의 영향을 감소시킬 수 있다. 테스토스테론, 단백동화 스테로이드, 그렐린, 비타민 D, 안지오텐신 전환 효소 저해제(ACE 저해제), 에이코사펜타엔산(EPA), 마이오스타틴, 선택성 안드로겐 수용체 조절제(SARM), 우로코르틴 II(Ucn2) 및 호르몬 치환 요법이 근감소증을 위한 잠재적인 치료로서 조사되었고, 연구되고 있다. 이러한 연구에도 불구하고, 근감소증을 치료하기 위한 미국 식품 의약국(FDA)-승인된 작용제는 현재 존재하지 않는다.
최근 연구는 세포 노쇠와 나이-관련 장애, 예컨대 근감소증 간의 인과론적 관련성을 확인하였다. 미국 미네소타주 로체스터의 마요 클리닉(Mayo Clinic)의 연구팀은 마우스에서의 노화의 효과가 명백한 부작용 없이 그의 지방 및 근육 조직에서 노쇠 세포를 제거함으로써 지연될 수 있다는 것을 예증하였다(문헌[Baker, D. J. et al., "Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders" Nature, Vol. 479, pp. 232-236, (2011)).]). 유전자 이식된 마우스에서 노쇠 세포의 제거는 근감소증 및 백내장의 발생을 실질적으로 지연시키고, 골격근 및 눈에서 노쇠 지표를 감소시키는 것을 나타내었다. 그 연구는 노쇠 세포의 제거를 위해서 유전자 이식된 마우스의 일생 및 후기 생활 치료는 부정적인 부작용이 없고, 세포에 좌우되는 나이-관련 표현형을 선택적으로 지연시킨다는 것을 확고히 하였다(상기 문헌 234면, 2칼럼, 16줄 내지 235면, 1칼럼, 2줄). 저자는 노쇠 세포의 제거가 인간에서 나이-관련 질환을 치료 또는 지연시키고, 건강한 인간 수명을 개선시키기 위한 방향을 제시할 수 있다는 이론을 제시하였다(상기 문헌 235면, 2칼럼, 38줄 내지 51줄).
노쇠 세포는 부분-기능성 또는 비-기능성이고, 비가역적 증식 정지 상태인 세포이다. 노쇠는 세포의 구별되는 상태이며, 바이오마커, 예컨대 바이오마커 p16Ink4a의 활성화, 및 β-갈락토시다제의 발현과 연관된다.
고급 당화 최종-산물(advanced glycation end-product: AGE; AGE-변성 단백질, 또는 당화 최종-산물이라고도 지칭됨)은 노화된 세포에서 당(sugar)과 단백질 측쇄의 비-효소적 반응으로부터 일어난다(문헌[Ando, K. et al., Membrane Proteins of Human Erythrocytes Are Modified by Advanced Glycation End Products during Aging in the Circulation, Biochem Biophys Res Commun., Vol. 258, 123, 125 (1999)]). 이 과정은 환원당과 아미노기 간의 가역적 반응으로 시작하여 시프 염기(Schiff base)를 형성하는데, 이것은 공유-결합된 아마도리 재배열(Amadori rearrangement) 산물을 형성하게 된다. 형성된 후, 아마도리 산물은 추가로 재배열되어 AGE를 생성한다. 진성 당뇨병(diabetes mellitus: DM), 및 산화 스트레스에 의해서 유발된 고혈당은 이러한 막 단백질의 번역후 변형을 촉진시킨다(문헌[Lindsey JB, et al., "Receptor For Advanced Glycation End-Products (RAGE) and soluble RAGE (sRAGE): Cardiovascular Implications", Diabetes Vascular Disease Research, Vol. 6(1), 7-14, (2009)]). AGE는 당뇨 합병증, 염증, 망막증, 신증, 죽상 경화증, 뇌졸중, 내피 세포 기능이상, 및 신경변성 장애를 비롯한 몇몇 병리학적 병태와 연관되어 있다(문헌[Bierhaus A, "AGEs and their interaction with AGE-receptors in vascular disease and diabetes mellitus. I. The AGE concept", Cardiovasc Res, Vol. 37(3), 586-600 (1998)]).
AGE-변형된 단백질은 또한 노쇠 세포의 마커이다. 당화 최종-산물과 노쇠의 이러한 연관은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 그루버, 엘.(Gruber, L.)(국제 특허 공개 제WO 2009/143411호(2009년 11월 26일)), 문헌[Ando, K. et al. (Membrane Proteins of Human Erythrocytes Are Modified by Advanced Glycation End Products during Aging in the Circulation, Biochem Biophys Res Commun., Vol. 258, 123, 125 (1999))], [Ahmed, E.K. et al. ("Protein Modification and Replicative Senescence of WI-38 Human Embryonic Fibroblasts" Aging Cells, vol. 9, 252, 260 (2010))], [Vlassara, H. et al. (Advanced Glycosylation Endproducts on Erythrocyte Cell Surface Induce Receptor-Mediated Phagocytosis by Macrophages, J. Exp. Med., Vol. 166, 539, 545 (1987)) 및 [Vlassara et al. ("High-affinity-receptor-mediated Uptake and Degradation of Glucose-modified Proteins: A Potential Mechanism for the Removal of Senescent Macromolecules" Proc. Natl. Acad. Sci. USAI, Vol. 82, 5588, 5591 (1985)]을 참고하기 바란다. 추가로, 아메드, 이.케이.(Ahmed, E.K.) 등은 당화 최종-산물이 "세포 및 세포외 단백질에 대한 자발적인 손상의 주요 원인 중 하나"라고 나타낸다(상기 아메드.이.케이 등의 문헌 제353면 참고). 따라서, 당화 최종-산물의 축적은 노쇠 및 기능 부족과 연관된다.
세포 노쇠 및 AGE의 축적은 근감소증 및 나이-관련 장애에 더하여 다수의 질환 및 장애에 연관되어 있다. 중추 신경계, 예컨대 신경교세포(glial cell), 성상세포(astrocyte) 및 미세아교세포에서 세포의 노쇠는 신경변성 장애와 연관되어 있다. 노쇠 성상세포의 비정상적인 축적은 알츠하이머병(AD)과 연관되어 있다(문헌[Bhat, R. et al., "Astrocyte Senescence as a Component of Alzheimer's Disease", PLOS ONE, Vol. 7(9), e45069, pp. 1-10 (Sept. 2012)]). 정상적인 노화와 연관된 미세아교세포 노쇠는 AD를 나타내는 아밀로이드 플라크의 존재에 의해서 악화된다(문헌[Flanary, B. E. et al., "Evidence That Aging And Amyloid Promote Microglial Cell Senescence", Rejuvenation Research, Vol. 10(1), pp. 61-74 (March 2007)]). AD에서 성상세포 및 미세아교세포에서 AGE의 존재는 노쇠 세포의 존재의 추가 증거이다(문헌[Takeda, A., et al. "Advanced glycation end products co-localize with astrocyes and microglial cells in Alzheimer's disease brain", Acta Neuropathologica, Vol. 95, pp. 555-558 (1998)]). 최근 보고된 연구 결과를 기반으로, 친타(Chinta) 등은 파킨슨병(PD)과 연관된 환경적인 스트레스 요인이 비-신경성 신경교세포 내에서 노쇠를 유도함으로써 부분적으로 작용하여, 이 장애에서 발생하는 신경 완전성의 특징적인 감소에 기여할 수 있다고 제안하였다(문헌[Chinta, S. J. et al. "Environmental stress, ageing and glial cell senescence: a novel mechanistic link to Parkinson's disease?", J Intern Med, Vol. 273, pp. 429-436 (2013)]). 성상세포 노쇠는 또한 PD와 연관된다(문헌[M. Mori, "The Parkinsonian Brain: Cellular Senescence and Neurodegeneration, SAGE (June 30, 2015) (sage.buckinstitute.org/the-parkinsonian-brain-cellular-senescence-and-neurodegeneration/]). 변종 슈퍼옥사이드 다이뮤타제-1(m-SOD1)을 과발현시키는 가족성 근위축성 측삭경화증(ALS)의 설치류 모델에서, 노쇠 표현형을 획득하는 성상세포의 속도가 가속화된다(문헌[Das, M. M. and Svendsen, C. N., "Astrocytes show reduced support of motor neurons with aging that is accelerated in a rodent model of ALS", Neurobiology of Aging, Vol. 36, pp. 1130-1139 (2015)]). 다발성 경화증(MS)에서조차, 미세아교세포 및 대식세포는 SASP를 연상시키는 강력한 전염증성 표현형으로 이동하고, 전염증성 사이토카인 및 분자를 방출함으로써 신경 손상을 증가시킬 수 있다(문헌[Luessi, F., "Neurodegeneration in multiple sclerosis: novel treatment strategies" Expert Rev. Neurother., Vol 9, pp.1061-1077 (2012)]).
일부 신경변성 장애는 중추 신경계 외부의 비정상적인 세포 노쇠와 연관된다. ALS 환자의 근육 조직에 존재하는, 근위성 세포라고도 공지된, 대부분의 위성 세포는 비정상적인 노쇠-유사 형태학을 나타내지만, 이것은 시험관내에서 증식할 수 있다(문헌[Pradat, P.-F. et al., "Abnormalities of satellite cells function in amyotrophic lateral sclerosis" Amyotrophic Lateral Sclerosis, Vol. 12, pp. 264-271 (2011)]). 위성 세포는 성숙 근육에서 발견되는 작은 다분화능 세포이고, 이것은 추가 위성 세포를 발생시키거나, 또는 아세포로 분화되고 근육핵을 제공할 수 있다. 디쉬엔느 근위축증(Duchenne muscular dystrophy: MD)의 동물 모델에서, 근아세포의 감소된 증식 능력 및 조기 노쇠가 관찰되었다(문헌[Wright, W. E., "Myoblast Senescence in Muscular Dystrophy" Exp Cell Res, Vol. 157, pp. 343-354 (1985)]). 근아세포는 근세포(근육 세포라고도 지칭됨)로 분화하는 전구 세포이다.
신경변성 장애가 또한 비정상적인 단백질 축적과 연관된다(문헌[King, O.D., et al., "The tip of the iceberg: RNA-binding proteins with prion-like domains in neurodegenerative disease" Brain Res. Vol.1462, pp. 61-80 (2012)]). PD 및 루이소체 치매(Lewy body dementia)의 특징은 신경 세포 내에 형성되는 루이소체의 형성이다. 루이소체의 1차 구조 구성성분은 피브릴 형태의 알파-시누클레인 단백질이다. 탱글(tangle) 및 플라크(plaque)의 존재가 AD의 특징이고, 이것의 존재를 사용하여 병태를 명확하게 진단한다. 베타-아밀로이드 단백질(아밀로이드 베타, Aβ 및 A베타라고도 지칭됨)로 구성된 플라크는 신경 세포들 사이에 축적된다. 타우 단백질로 구성된 탱글은 세포 내에서 꼬인 섬유를 형성한다. 프라이온병(prion disease)(전염성 해면 상뇌증(transmissible spongiform encephalopathies: TSE)이라고도 알려짐))은 다양한 인간 및 동물 장애, 예컨대 크레이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 변종 크레이츠펠트-야콥병, 소 해면 상뇌증("광우"병), 스크래피(scrapie)(양 및 염소에서), 만성 소모성 질환(사슴 및 엘크에서), 쿠루(kuru) 및 치명적인 가족성 불면증을 포함한다. 프라이온 단백질은 잘못 접힌 단백질 상태를 전달함으로써 전파될 수 있는 잘못 접힌 단백질 분자이며, 잘못 접힌 단백질의 축적을 유발하고, 조직 손상 및 세포사를 유발할 수 있다(문헌[Dobson, D.M., "The structural basis of protein folding and its links with human disease" Phil. Trans. R. Soc. Lond. B, Vol. 356, pp. 133-145 (2001)]). 이러한 질환에서, 단백질은 잘못 접히거나 비정상 응집물을 형성하는 정상 단백질이다. 가족성 ALS를 갖는 일부 환자의 경우에서, 변이된 슈퍼옥사이드-다이뮤타제-1(SOD1)은 내포물(inclusion) 및 축적물(accumulate)을 형성한다(문헌[Kato, S., et al. "Advanced glycation endproduct-modified superoxide dismutase-1 (SOD1)-positive inclusions are common to familial amyotrophic lateral sclerosis patients with SOD1 gene mutations and transgenic mice expressing human SOD1 with a G85R mutation" Acta Neuropathol, Vol. 100, pp. 490-505 (2000)]).
노쇠 세포는 또한 암 세포의 성장에 영양을 공급한다고 공지되어 있다. 노쇠 세포는 전염증성 인자를 비롯한, 세포간 신호전달에 관여되는 다수의 인자의 분비와 연관되고; 이들 인자의 분비는 노쇠-연관된 분비 표현형 또는 SASP라 지칭되어 왔다. 한 연구는 노쇠 간엽성 줄기 세포가 IL-6의 분비에 의해서 유방암 세포의 증식 및 이동을 촉진시킨다는 것을 보여주었다(문헌[Di, G-h. et al. IL-6 Secreted from Senescent Mesenchymal Stem Cells Promotes Proliferation and migration of Breast Cancer Cells, PLOS One, Vol. 9, 11, e113572 (2014)]). 또 다른 연구는 노쇠 인간 섬유아세포가 매트릭스 메탈로프로테이나제의 분비에 의해서 종양의 성장을 증가시킨다는 것을 보여주었다(문헌[Liu, D. et al. Senescent Human Fibroblasts Increase the Early Growth of Xenograft Tumors via Matrix Metalloproteinase Secretion, Cancer Res, Vol. 67, 3117-3126 (2007)]).
제1 양상에서, 본 발명은 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 29, 서열번호 31, 서열번호 33, 서열번호 35, 서열번호 37, 및 서열번호 39로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질 또는 펩타이드를 포함하는, 항-AGE 항체이다. 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합한다.
제2 양상에서, 본 발명은 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 및 서열번호 28로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질 또는 펩타이드를 포함하는, 항-AGE 항체이다. 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합한다.
제3 양상에서, 본 발명은 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-AGE 항체이다. 중쇄는 서열번호 1, 서열번호 17, 서열번호 29, 서열번호 31, 및 서열번호 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 경쇄는 서열번호 3, 서열번호 19, 서열번호 35, 서열번호 37, 및 서열번호 39로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합한다.
제4 양상에서, 본 발명은 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-AGE 항체이다. 중쇄는 서열번호 1, 서열번호 17, 서열번호 29, 서열번호 31, 및 서열번호 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열번호 3, 서열번호 19, 서열번호 35, 서열번호 37, 및 서열번호 39로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합한다.
제5 양상에서, 본 발명은 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 및 서열번호 28로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역을 포함하는, 항-AGE 항체이다. 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합한다. 항체는 마우스, 래트, 염소, 양, 소, 말, 개 및 고양이로 이루어진 군으로부터 선택된 종에 대해서 실질적으로 비-면역원성이다.
제6 양상에서, 본 발명은 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 29, 서열번호 31, 서열번호 33, 서열번호 35, 서열번호 37, 및 서열번호 39로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질 또는 펩타이드를 포함하는, 항-AGE 항체 단편, 및 AGE-변형된 세포의 파괴를 유발하는 작용제를 포함하는, 항체 접합체이다. AGE-변형된 세포의 파괴를 유발하는 작용제는 항-AGE 항체 단편에 접합되어 있다. 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합한다.
정의
용어 "펩타이드"는 2 내지 50개의 아미노산으로 구성된 분자를 의미한다.
용어 "단백질"은 50개 초과의 아미노산으로 구성된 분자를 의미한다.
용어 "근감소증"은 (1) 낮은 근육량 및 (2) 낮은 근육 기능(낮은 근력 또는 감소된 물리적 성능)의 존재를 특징으로 하는 증후군을 의미한다. 근육량은 신체 영상화 기술, 예컨대 컴퓨터 단층 촬영 스캐닝(CT 스캔), 자기 공명 영상화(MRI) 또는 이중 에너지 X-선 흡광분석법(DXA 또는 DEXA); 생체전기저항 분석(BIA); 신체 칼륨 측정, 예컨대 전신 칼륨(TBK) 또는 부분 신체 칼륨(PBK); 또는 형태 측정(anthropometric measurement), 예컨대 중간-위 팔 둘레, 피하 지방 두께(skin fold thickness) 또는 종아리 둘레에 의해서 측정될 수 있다. 바람직하게는, 근육량은 CT 스캔, MRI 또는 DXA에 의해서 측정된다. 근력은 악력, 슬관절 굽힘/폄 또는 최대 호기 유량에 의해서 측정될 수 있다. 바람직하게는, 근력은 악력에 의해서 측정된다. 물리적 성능은 단기 신체 성능 평가(Short Physical Performance Battery), 보행 속도 측정, 일어서서 걷기(timed get-up-and-go: TGUG) 또는 계단 오르기 능력 시험에 의해서 측정될 수 있다. 바람직하게는, 물리적 성능은 보행 속도 측정에 의해서 측정된다. 대상체는 (1) 그 대상체가 적어도 25세이고, (2) 그의 또는 그녀의 근육량 측정치 또는 근육 기능 측정치가 동일한 성별의 건강한 25세에 대한 평균값보다 2 표준 편차 이상 낮고, 감소된 근육량 및 감소된 근육 기능을 설명하기 위해서 어떤 대안적인 병리학도 식별되지 않은 경우, 근감소증을 갖거나 또는 치료를 필요로 한다고 식별될 수 있다. 바람직하게는, 근감소증에 대해서 치료될 대상체는 적어도 40세이다. 보다 바람직하게는, 근감소증에 대해서 치료될 대상체는 적어도 50세이다. 가장 바람직하게는, 근감소증에 대해서 치료될 대상체는 적어도 60세이다. 대안적으로, 대상체는 (1) 그의 또는 그녀의 보행 속도가 4m 코스에서 1.0m/s 미만이고, (2) 그 또는 그녀가 객관적으로 낮은 근육량 측정치, 예컨대, 예를 들어 남성 대상체의 경우 7.23㎏/㎡ 이하 또는 여성 대상체의 경우 5.67㎏/㎡ 이하의 키의 제곱에 대한 사지 질량을 갖는 경우 근감소증을 갖거나 또는 치료를 필요로 한다고 식별될 수 있다(문헌[Fielding, R. A., et al., "Sarcopenia: an undiagnosed condition in older adults. Current consensus definition: prevalence, etiology, and consequences", Journal of the American Medical Directors Association, Vol. 12(4), pp. 249-256 (May 2011)]).
용어 "신경변성 장애"는 뇌를 비롯한 중추 신경계에서, 뉴론 기능 상실 및/또는 사망을 초래하는 장애를 의미한다. 이러한 장애는 중추 신경계 신경변성 장애, 예컨대 AD, PD, 루이소체 치매, MS, 프라이온병(크레이츠펠트-야콥병, 변종 크레이츠펠트-야콥병, 소 해면 상뇌증("광우"병), 스크래피(양 및 염소에서), 만성 소모성 질환(사슴 및 엘크에서), 쿠루 및 치명적인 가족성 불면증을 비롯한, 전염성 해면 상뇌증(TSE)이라고도 알려짐), 및 ALS를 포함하였다.
"신경변성 단백질"은 신경변성 장애를 갖는 환자에 축적되고, 신경변성 장애와 연관된 단백질이다. 예는 베타-아밀로이드 단백질 플라크(AD와 연관됨), 타우 단백질 탱글(AD와 연관됨), 변이된 슈퍼옥사이드 다이뮤타제-1(ALS와 연관됨), 프라이온 단백질 응집물(TSE와 연관됨) 및 알파-시누클레인 단백질 피브릴(PD 및 루이소체 치매와 연관됨)를 포함한다. "신경변성 단백질"은 신경변성 장애 동안 축적되는 단백질의 형태, 전형적으로는 돌연변이체 또는 잘못 접힌 형태이다.
용어 "고급 당화 최종-산물", "AGE", "AGE-변형된 단백질 또는 펩타이드", "당화 최종-산물" 및 "AGE 항원"은 추가로 재배열하여 비가역적 가교-연결을 형성하는 당과 단백질 측쇄의 반응의 결과로서 형성된 변형된 단백질 또는 펩타이드를 지칭한다. 이 과정은 환원당과 아미노기 간의 가역적 반응으로 시작하여 시프 염기를 형성하는데, 이것은 공유-결합된 아마도리 재배열 산물을 형성하게 된다. 형성된 후, 아마도리 산물은 추가로 재배열되어 AGE를 생성한다. AGE-변형된 단백질 및 AGE-변형된 단백질에 대한 항체는 부칼라(Bucala)("부칼라")의 미국 특허 제5,702,704호 알-아베드(Al-Abed) 등("알-아베드")의 미국 특허 제6,380,165호에 기술되어 있다. 필수적인 재배열을 겪지 않고 AGE, 예컨대 당화 알부민 상에서 발견되는 N-데옥시프룩토실라이신을 형성하는 당화 단백질 또는 펩타이드는 AGE가 아니다. AGE는 AGE 변형(또한 AGE 에피토프 또는 AGE 모이어티라 지칭됨), 예컨대 2-(2-푸로실)-4(5)-(2-푸란일)-1H-이미다졸("FFI"); 5-하이드록시메틸-1-알킬피롤-2-카바알데하이드("피랄린"); 1-알킬-2-폼일-3,4-다이글리코실 피롤("AFGP"), 비-형광 모델 AGE; 카복시메틸라이신; 및 펜토시딘의 존재에 의해서 식별될 수 있다. ALI, 또 다른 AGE가 알-아베드에 기술되어 있다.
"세포 상의 AGE-변형된 단백질에 결합하는 항체", "항-AGE 항체" 또는 "AGE 항체"는 바람직하게는 항체의 불변 영역을 포함하는 AGE-변형된 단백질 또는 펩타이드에 결합하는 항체, 항체 단편 또는 단백질 또는 펩타이드를 의미하고, 여기서 AGE-변형된 단백질 또는 펩타이드는 세포, 바람직하게는 포유 동물 세포, 보다 바람직하게는 인간, 고양이, 개, 말, 낙타과(예를 들어, 낙타 또는 알파카), 소, 양, 또는 염소 세포의 표면 상에 결합된 것으로 일반적으로 발견되는 단백질 또는 펩타이드이다. "세포 상의 AGE-변형된 단백질에 결합하는 항체", "항-AGE 항체" 또는 "AGE 항체"는 AGE-변형된 단백질 또는 펩타이드, 및 동일한 비-AGE-변형된 단백질 또는 펩타이드 둘 모두에 대해서 동일한 특이성 및 선택성으로 결합하는(즉, AGE 변형의 존재가 결합을 증가시키지 않음)항체 또는 다른 단백질을 포함하지 않는다. AGE-변형된 알부민은 세포 상의 AGE-변형된 단백질이 아닌데, 그 이유는 알부민이 세포의 표면 상에 결합된 것으로 일반적으로 발견되는 단백질이 아니기 때문이다. "세포 상의 AGE-변형된 단백질에 결합하는 항체", "항-AGE 항체" 또는 "AGE 항체"는 세포의 제거, 파괴 또는 죽음으로 이어지는 이들 항체 만을 포함한다. 또한 예를 들어, 독소, 약물, 또는 다른 화학물질 또는 입자에 접합된 항체가 포함된다. 바람직하게는, 항체는 단클론성 항체이지만, 다클론성 항체가 또한 가능하다.
용어 "노쇠 세포"는 비가역적 증식 정지 상태로 존재하고, 노쇠의 하나 이상의 바이오마커, 예컨대 p16Ink4a의 활성화 또는 노쇠-연관된 β-갈락토시다제의 발현을 발현시키는 세포를 의미한다. 또한 노쇠의 하나 이상의 바이오마커를 발현시키고, 생체내에서 증식하지 않지만, 특정 조건 하에서 시험관내에서 증식할 수 있는, 세포, 예컨대 ALS 환자의 근육에서 발견되는 일부 위성 세포가 포함된다.
용어 "건강 수명(health span)을 증가시키는"은 나이-관련 표현형을 감소시키는 것을 의미한다. 나이-관련 표현형은 예를 들어, 근감소증, 백내장, 지방 조직의 손실 및 로도키포시스(lordokyphosis)를 포함한다.
용어 "변종"은 구체적으로 명시된 서열과 상이한 뉴클레오타이드, 단백질 또는 아미노산 서열을 의미하고, 여기서 하나 이상의 뉴클레오타이드, 단백질 또는 아미노산 잔기는 결손, 치환 또는 부가되어 있다. 변종은 자연-발생 대립 형질 변종, 비-자연-발생 변종일 수 있다. 식별된 서열의 변종은 식별된 서열의 기능적 특징 중 일부 또는 전부를 보유할 수 있다.
용어 "백분율(%) 서열 동일성"은 서열을 정렬하고, 필요한 경우, 갭을 도입하여 최대 백분율 서열 동일성을 달성한 후 기준 폴리펩타이드 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보군 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의되며, 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 부분으로서 고려하지 않는다. 백분율 아미노산 서열 동일성을 결정하는 목적을 위한 정렬은 공개적으로 입수 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 메그얼라인(Megalign)(DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 바람직하게는, % 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 제넨테크, 인크.(Genentech, Inc.)(미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코 소재)로부터 공개적으로 입수 가능하거나 또는 미국 저작권청(U.S. Copyright Office)에 사용자 문서로 제출되고, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록된 소스 코드로부터 컴파일링될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 비롯한, UNIX 구동 시스템 상에서 사용하기 위해서 컴파일링되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해서 설정되고, 변경되지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교를 위해서 사용되는 경우, 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 이것과의 또는 이것을 향한 주어진 아미노산 서열 A의 % 서열 동일성(이것은 대안적으로 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 이것과의 또는 이것을 향한 특정 % 아미노산 서열 동일성을 갖는 또는 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로서 서술될 수 있음)은 하기와 같이 계산된다: 분수 X/Y의 100배, 여기서 X는 A와 B의 프로그램의 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해서 동일한 매칭으로서 점수 매겨진 아미노산 잔기의 수이고, 여기서 Y는 B에서 아미노산 잔기의 총 수이다. 여기서 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, A 대 B의 % 아미노산 서열 동일성은 B 대 A의 % 아미노산 서열 동일성과 동일하지 않을 것이다. 구체적으로 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수득된다.
도 1은 항체 결합 실험에서의 반응 대 시간의 그래프.
세포 노쇠와 근감소증 간의 관계의 식별은 새로운 치료 가능성을 허용한다. 예를 들어, 항-AGE 항체가 대상체에 투여되는 경우, 항체는 노쇠 세포를 특이적으로 그리고 선택적으로 표적화할 것이고, AGE-변형된 단백질 또는 펩타이드를 발현시키는 이러한 세포를 사멸시키거나 이러한 세포에서 아포토시스를 유도한다.
본 발명은 AGE-변형된 단백질 또는 펩타이드(AGE-변형된 세포)를 발현시키는 세포의 향상된 클리어런스(clearance)가 근감소증을 치료 또는 개선시키는 데 이롭다는 발견을 이용한다. 이는 항-AGE 항체를 대상체에게 투여함으로써 달성될 수 있다.
항-AGE 항체를 대상체에게 투여하는 것은 또한 건강 수명을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 건강 수명은 나이-관련 표현형을 감소시킴으로써 증가될 수 있다. 항-AGE 항체를 투여하는 것은 예를 들어, 백내장, 로도키포시스 또는 지방 조직의 손실의 발생을 예방 또는 지연시키는 데 사용될 수 있다.
세포 노쇠와 연관된 다른 질환 또는 장애는 또한 항-AGE 항체로 치료 또는 개선될 수 있다. 예를 들어, 항-AGE 항체는 신경변성 장애 또는 암을 치료하는 데 치료적으로 사용될 수 있다.
세포 상의 AGE-변형된 단백질에 결합하는 항체("항-AGE 항체" 또는 "AGE 항체")는 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 예는 미국 특허 제5,702,704호(부칼라) 및 제6,380,165호(알-아베드 등)에 기술된 것을 포함한다. 예는 AGE 변형, 예컨대 FFI, 피랄린, AFGP, ALI, 카복시메틸라이신, 카복시에틸라이신 및 펜토시딘을 갖는 하나 이상의 AGE-변형된 단백질에 결합하는 항체 및 이러한 항체의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 항체는 카복시메틸라이신-변형된 단백질에 결합한다. 바람직하게는, 항체는 그것이 사용될 동물에 대해서 비-면역원성이고, 예컨대 인간; 고양이, 개, 및 말을 비롯한 반려 동물; 상업적으로 중요한 동물, 예컨대 낙타(또는 알파카), 소(소과 동물), 양, 및 염소에 대해서 비-면역원성이다. 보다 바람직하게는, 항체는 항체에 대한 면역 반응을 감소시키기 위해서 동물의 항체와 동일한 종 불변 영역을 갖고, 예컨대 (인간의 경우) 인간화되고, (고양이의 경우) 고양이화되고, (개의 경우) 개화되고, (말의 경우) 말화되고, (낙타 또는 알파카의 경우) 낙타화되고, (소의 경우) 소화되고, (양의 경우) 양화되고, (염소의 경우) 염소화된다. 가장 바람직하게는, 항체는 그것이 사용될 동물의 것(가변 영역 제외), 예컨대 인간 항체, 고양이 항체, 개 항체, 말 항체, 낙타 항체, 소 항체, 양 항체 또는 염소 항체와 동일하다. 이들 동물에 대한 항체의 불변 영역 및 다른 부분의 상세 사항은 하기에 기술되어 있다. 바람직하게는, 항체는 단클론성 항체이다.
특히 바람직한 항-AGE 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합하는 항체이다. 카복시메틸라이신(CML, N(엡실론)-(카복시메틸)라이신, N(6)-카복시메틸라이신, 또는 2-아미노-6-(카복시메틸아미노)헥산산이라고도 공지됨)은 산화 스트레스 및 화학적 당화의 결과로서 단백질 또는 펩타이드 및 지질 상에서 발견되고, 노화와 상관관계가 있다. CML-변형된 단백질 또는 펩타이드는 다양한 세포 상에서 발현되는 수용체 RAGE에 의해서 인식된다. CML은 널리 연구되어 있고, CML-관련 제품은 상업적으로 입수 가능하다. 예를 들어, 셀 바이오랩스, 인크.(Cell Biolabs, Inc.)는 CML-BSA 항원, CML 다클론성 항체, CML 면역블롯 키트, 및 CML 경쟁성 ELISA 키트를 판매한다(www.cellbiolabs.com/cml-assays). 특히 바람직한 항체는 인간 불변 영역(또는 그것이 투여될 동물의 불변 영역)을 갖도로 변형된, 알앤디 시스템스, 인크.(R&D Systems, Inc.)(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재; 카탈로그 번호 MAB3247)로부터 입수 가능한 카복시메틸 라이신 MAb(클론 318003)인, 키홀 림펫 헤모사이아닌과 접합된 카복시메틸 라이신에 대해서 발생된, 상업적으로 입수 가능한 마우스 항-당화 최종-산물 항체의 가변 영역을 포함한다. 상업적으로 입수 가능한 항체, 예컨대 알앤디 시스템스, 인크.로부터의 카탈로그 번호 MAB3247에 상응하는 카복시메틸 라이신 항체는 진단 목적을 위해서 의도될 수 있고, 동물 또는 인간에서 사용하기에 적합하지 않은 물질을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상업적으로 입수 가능한 항체는 독소 또는 다른 잠재적으로 유해한 물질을 제거하기 위해서 동물 또는 인간에서 사용하기 전에 정제 및/또는 단리된다.
항-AGE 항체는 항체-항원 복합체로부터의 낮은 해리 속도(rate of dissociation), 또는 k d (k 백(back) 또는 오프-레이트(off-rate)라고도 지칭됨), 바람직하게는 최대 9 x 10-3, 8 x 10-3, 7 x 10-3 또는 6 x 10-3(초-1)를 갖는다. 항-AGE 항체는 세포의 AGE-변형된 단백질에 대해서 높은 친화도를 갖는데, 이것은 최대 9 x 10-6, 8 x 10-6, 7 x 10-6, 6 x 10-6, 5 x 10-6, 4 x 10-6 또는 3 x 10-6(M)의 낮은 해리 상수 K D 로서 표현될 수 있다. 바람직하게는, 도 1에 도시된, 항-AGE 항체의 결합 특성은 알앤디 시스템스, 인크.(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재; 카탈로그 번호 MAB3247)로부터 입수 가능한 카복시메틸 라이신 MAb(클론 318003)과 유사하거나, 동일하거나, 우수하다.
항-AGE 항체는 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)을 통해서 AGE-변형된 세포를 파괴할 수 있다. ADCC는, 면역계의 효과기 세포가 막-표면 항원이 특이적 항체에 의해서 결합된 표적 세포를 활성적으로 용해시키는 세포-매개된 면역 방어의 기전이다. ADCC는 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 호중구 또는 호산구에 의해서 매개될 수 있다. 효과기 세포는 결합된 항체의 Fc 부분에 결합한다.
항-AGE 항체는 AGE-변형된 세포의 파괴를 유발하는 작용제에 접합될 수 있다. 이러한 작용제는 독소, 세포독성제, 자성 나노입자, 및 자성 스핀-보텍스 디스크일 수 있다.
항-AGE 항체에 접합된, 독소, 예컨대 세공-형성 독소(PFT)(문헌[Aroian R. et al., "Pore-Forming Toxins and Cellular Non-Immune Defenses (CNIDs)", Current Opinion in Microbiology, 10:57-61 (2007)])는 환자에 주사되어 AGE-변형된 세포를 선택적으로 표적으로 하여 이것을 제거할 수 있다. 항-AGE 항체는 AGE-변형된 세포를 인식하고, 이것에 결합한다. 이어서, 독소는 세포 표면에서 세공 형성을 유발하고, 그 다음 삼투 용해를 통해서 세포를 제거한다.
항-AGE 항체에 접합된 자성 나노입자는 환자에 주사되어 AGE-변형된 세포를 표적으로 하고, 이것을 제거할 수 있다. 자성 입자는 AGE-변형된 세포를 선택적으로 제거하기 위해서 자기장을 인가함으로써 가열될 수 있다.
대안으로서, 혈관을 폐색시킬 수 있는 자기-응집을 회피하기 위해서 자기장이 인가되는 경우에만 자화되는, 자성 스핀-보텍스 디스크는 자기장이 인가되는 경우 회전하기 시작하여, 표적 세포의 막 분열을 유발한다. 항-AGE 항체에 접합된, 자성 스핀-보텍스 디스크는 다른 세포를 제거하지 않으면서, AGE-변형된 세포 유형을 특이적으로 표적화한다.
항체는 전형적으로 결합된 폴리펩타이드의 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하여 "Y" 형 분자를 형성한다. 불변 영역은 항원을 표적화하는 데 사용되는 기전을 결정한다. "Y"의 팁(tip)(가변 영역)에서 아미노산 서열은 상이한 항체들 간에 상이하다. 이러한 변화는 항체에 항원에 결합하기 위한 이의 특이성을 제공한다. 경쇄 및 중쇄의 단부를 포함하는, 가변 영역은, 초가변(HV - 때로는 상보성 결정 영역, 또는 CDR이라고도 지칭됨) 및 프레임워크(FR) 영역으로 추가로 나뉜다. 항체가 재조합 방식으로 제조되는 경우, 2개의 상이한 항원에 결합하는 가변 영역(또는 상보성 결정 영역)을 갖는 단일 항체를 갖는 것이 또한 가능하고, 여기서 "Y"의 각각의 팁은 각각의 항원에 특이적이고; 이들은 이중-특이적 항체라 지칭된다.
본 발명에 따른 인간화된 항-AGE 항체는 서열번호 22에 제시된 아미노산의 인간 불변 영역 서열을 가질 수 있다. 인간화된 항-AGE 항체의 중쇄 상보성 결정 영역은 서열번호 23(CDR1H), 서열번호 24(CDR2H) 및 서열번호 25(CDR3H)에 제시된 단백질 서열 중 하나 이상을 가질 수 있다. 인간화된 항-AGE 항체의 경쇄 상보성 결정 영역은 서열번호 26(CDR1L), 서열번호 27(CDR2L) 및 서열번호 28(CDR3L)에 제시된 단백질 서열 중 하나 이상을 가질 수 있다.
인간(호모 사피엔스) 항체 면역글로불린 G1의 중쇄는 서열번호 1의 단백질 서열을 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 중쇄의 가변 도메인은 서열번호 2의 단백질 서열을 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 중쇄의 가변 도메인(서열번호 2)의 상보성 결정 영역은 서열번호 41, 서열번호 42 및 서열번호 43에 제시되어 있다. 인간(호모 사피엔스) 항체 면역글로불린 G1의 카파 경쇄는 서열번호 3의 단백질 서열을 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 카파 경쇄의 가변 도메인은 서열번호 4의 단백질 서열을 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 임의로, 서열번호 4의 위치 128에서의 아르기닌(Arg 또는 R) 잔기는 누락될 수 있다. 경쇄의 가변 도메인(서열번호 4)의 상보성 결정 영역은 서열번호 44, 서열번호 45 및 서열번호 46에 제시되어 있다. 가변 영역은 코돈-최적화되고, 합성되고, 인간 면역글로불린 G1 불변 영역을 함유하는 발현 벡터 내에서 클로닝될 수 있다. 또한, 가변 영역은 비-인간 항체의 인간화에서 사용될 수 있다.
항체 중쇄는 서열번호 12의 DNA 서열, 뮤린(murine) 항-AGE 면역글로불린 G2b 중쇄에 의해서 암호화될 수 있다. 서열번호 12에 의해서 암호화된 뮤린 항-AGE 면역글로불린 G2b 중쇄의 단백질 서열은 서열번호 16에 제시되어 있다. 뮤린 항체의 가변 영역은 서열번호 16의 위치 25 내지 142에 상응하는 서열번호 20에 제시되어 있다. 항체 중쇄는 대안적으로 서열번호 13의 DNA 서열, 키메라 항-AGE 인간 면역글로불린 G1 중쇄에 의해서 암호화될 수 있다. 서열번호 13에 의해서 암호화된 키메라 항-AGE 인간 면역글로불린 G1 중쇄의 단백질 서열은 서열번호 17에 제시되어 있다. 키메라 항-AGE 인간 면역글로불린은 위치 25 내지 142에서 서열번호 20의 뮤린 가변 영역을 포함한다. 항체 경쇄는 서열번호 14의 DNA 서열, 뮤린 항-AGE 카파 경쇄에 의해서 암호화될 수 있다. 서열번호 14에 의해서 암호화된 뮤린 항-AGE 카파 경쇄의 단백질 서열은 서열번호 18에 제시되어 있다. 뮤린 항체의 가변 영역은 서열번호 18에 상응하는 위칭 21 내지 132에 상응하는, 서열번호 21에 제시되어 있다. 항체 경쇄는 대안적으로 서열번호 15의 DNA 서열, 키메라 항-AGE 인간 카파 경쇄에 의해서 암호화될 수 있다. 서열번호 15에 의해서 암호화된 키메라 항-AGE 인간 카파 경쇄의 단백질 서열은 서열번호 19에 제시되어 있다. 키메라 항-AGE 인간 면역글로불린은 위치 21 내지 132에서 서열번호 21의 뮤린 가변 영역을 포함한다.
본 발명에 따른 인간화된 항-AGE 항체는 하나 이상의 인간화된 중쇄 또는 인간화된 경쇄를 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 인간화된 중쇄는 서열번호 30, 32 또는 34의 DNA 서열에 의해서 암호화될 수 있다. 서열번호 30, 32 및 34에 의해서 암호화된 인간화된 중쇄의 단백질 서열은 각각 서열번호 29, 31 및 33에 제시되어 있다. 인간화된 경쇄는 서열번호 36, 38 또는 40의 DNA 서열에 의해서 암호화될 수 있다. 서열번호 36, 38 및 40에 의해서 암호화된 인간화된 경쇄의 단백질 서열은 각각 서열번호 35, 37 및 39에 제시되어 있다. 바람직하게는, 인간화된 항-AGE 항체는 본래 항체 특이성을 보유하면서, 인간 서열의 양을 최대화시킨다. 서열번호 29, 31 및 33으로부터 선택된 단백질 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 35, 37 및 39로부터 선택된 단백질 서열을 갖는 경쇄를 함유하는 완전 인간화된 항체가 작제될 수 있다.
비-인간 종으로부터의 항체의 단백질 서열은 서열번호 2에 제시된 서열을 갖는 중쇄의 가변 도메인 또는 서열번호 4에 제시된 서열을 갖는 카파 경쇄를 포함하도록 변형될 수 있다. 비-인간 종은 반려 동물, 예컨대 애완묘 또는 애완견, 또는 가축, 예컨대 소, 말 또는 낙타일 수 있다. 바람직하게는, 비-인간 종은 마우스가 아니다. 말(에쿠우스 카발루스(Equus caballus)) 항체 면역글로불린 감마 4의 중쇄는 서열번호 5의 단백질 서열(EMBL/젠뱅크 수탁 번호(GenBank accession number) 445518)을 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 말(에쿠우스 카발루스) 항체 면역글로불린 델타의 중쇄는 서열번호 6의 단백질 서열(EMBL/젠뱅크 수탁 번호 AY631942)을 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 개(캐니스 파밀리아리스(Canis familiaris)) 항체 면역글로불린 A의 중쇄는 서열번호 7의 단백질 서열(젠뱅크 수탁 번호 L36871)을 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 개(캐니스 파밀리아리스) 항체 면역글로불린 E의 중쇄는 서열번호 8의 단백질 서열(젠뱅크 수탁 번호 L36872)을 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 고양이(펠리스 카투스(Felis catus)) 항체 면역글로불린 G2의 중쇄는 서열번호 9의 단백질 서열(DDBJ/EMBL/젠뱅크 수탁 번호 KF811175)을 가질 수 있거나 포함할 수 있다.
낙타과의 동물, 예컨대 낙타(카멜루스 드로메다리우스(Camelus dromedarius) 및 카멜루스 박트리아누스(Camelus bactrianus)), 라마(라마 글라마(Lama glama), 라마 파코스(Lama pacos) 및 라마 비쿠그나(Lama vicugna)), 알파카(비쿠그나 파코스(Vicugna pacos)) 및 과나코(라마 과니코에(Lama guanicoe))는 다른 포유동물에서 발견되지 않는 독특한 항체를 갖는다. 중쇄 및 경쇄 사량체로 구성된 종래의 면역글로불린 G 항체에 더하여, 낙타과는 또한 경쇄를 함유하지 않고, 중쇄 이량체로서 존재하는 중쇄 면역글로불린 G 항체를 갖는다. 이들 항체는 중쇄 항체, HCAb, 단일-도메인 항체 또는 sdAb로서 공지되어 있고, 낙타과 중쇄 항체의 가변 도메인은 VHH로서 공지되어 있다. 낙타과 중쇄 항체는 중쇄 CH1 도메인이 결여되어 있고, 다른 종에서 발견되지 않는 힌지 영역을 갖는다. 아라비아 낙타(카멜루스 드로메다리우스(Camelus dromedarius)) 단일-도메인 항체의 가변 영역은 서열번호 10의 단백질 서열(젠뱅크 수탁 번호 AJ245148)을 가질 수 있거나 포함할 수 있다. 아라비아 낙타(카멜루스 드로메다리우스) 사량체 면역글로불린의 중쇄의 가변 영역은 서열번호 11의 단백질 서열(젠뱅크 수탁 번호 AJ245184)을 가질 수 있거나 포함할 수 있다.
낙타과에 더하여, 중쇄 항체는 또한 연골 어류, 예컨대 상어, 눈가오리(skate) 및 가오리(ray)에서 발견된다. 이러한 유형의 항체는 면역글로불린 신규 항원 수용체 또는 IgNAR로서 공지되어 있고, IgNAR의 가변 도메인은 VNAR로서 공지되어 있다. IgNAR은 각각 1개의 가변 도메인 및 5개의 불변 도메인으로 구성된 2개의 동일한 중쇄 이량체로서 존재한다. 낙타과와 마찬가지로, 경쇄가 존재하지 않는다.
추가적인 비-인간 종의 단백질 서열은 온라인 데이터베이스, 예컨대 인터내셔널 이뮤노제네틱스 인포메이션 시스템(International ImMunoGeneTics Information System)(www.imgt.org), 더 유러피언 바이오인포메틱스 인스티튜트(the European Bioinformatics Institute)(www.ebi.ac.uk), DNA 데이터뱅크 오브 재팬(Databank of Japan)(ddbj.nig.ac.jp/arsa) 또는 더 내셔널 센터 포 바이오테크놀로지 인포메이션(the National Center for Biotechnology Information)(www.ncbi.nlm.nih.gov)에서 쉽게 발견될 수 있다.
항-AGE 항체 또는 이의 변종은 서열번호 2 또는 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 영역(이의 번역후 변형 포함)을 포함할 수 있다. 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 가변 영역은 기준 서열에 비해서 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유할 수 있지만, 그 서열을 포함하는 항-AGE 항체는 AGE에 결합하는 능력을 보유한다. 치환, 삽입 또는 결실은 가변 영역 밖의 영역에서 발생할 수 있다.
항-AGE 항체 또는 이의 변종은 서열번호 4 또는 서열번호 21의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 영역(이의 번역후 변형 포함)을 포함할 수 있다. 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 가변 영역은 기준 서열에 비해서 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유할 수 있지만, 그 서열을 포함하는 항-AGE 항체는 AGE에 결합하는 능력을 보유한다. 치환, 삽입 또는 결실은 가변 영역 밖의 영역에서 발생할 수 있다.
대안적으로, 항체는 알앤디 시스템스, 인크.(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재; 카탈로그 번호 MAB3247)로부터 입수 가능한 카복시메틸 라이신 MAb(클론 318003)인, 키홀 림펫 헤모사이아닌(CML-KLH)과 접합된 카복시메틸 라이신에 대해서 발생된, 상업적으로 입수 가능한 마우스 항-당화 최종-산물 항체의 상보성 결정 영역을 가질 수 있다.
항체는 대상체의 면역계에 의해서 표적화된 세포를 파괴하게 하는 불변 영역을 가질 수 있거나 포함할 수 있다.
AGE-변형된 단백질의 하나를 초과하는 유형의 AGE에 결합하는 항체의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
2개의 상이한 에피토프에 대해서 지향되는 항-AGE 항체인 이중 특이적 항체가 또한 사용될 수 있다. 이러한 항체는 하나의 항-AGE 항체의 것으로부터의 가변 영역(또는 상보성 결정 영역), 및 상이한 항체로부터의 가변 영역(또는 상보성 결정 영역)을 가질 것이다.
항체 단편이 전체 항체 대신에 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역글로불린 G는 효소로의 소화에 의해서 더 작은 단편으로 절단될 수 있다. 파파인 소화는 중쇄-간 다이설파이드 브릿지의 N-말단 측면을 절단하여 Fab 단편을 생성시킨다. Fab 단편은 경쇄 및 중쇄의 2개의 N-말단 도메인(Fd 단편이라고도 공지됨) 중 하나를 포함한다. 펩신 소화는 중쇄-간 다이설파이드 브릿지의 C-말단 측면을 절단하여 F(ab')2 단편을 생성시킨다. F(ab')2 단편은 두 경쇄 모두 및 다이설파이드 브릿지에 의해서 연결된 2개의 N-말단 도메인을 포함한다. 펩신 소화는 또한 Fv(단편 가변) 및 Fc(단편 결정성) 단편을 형성할 수 있다. Fv 단편은 2개의 N-말단 가변 도메인을 함유한다. Fc 단편은 세포 상의 면역글로불린 수용체와 상호작용하고, 보체 캐스케이드의 초기 요소와 상호작용하는 도메인을 함유한다. 펩신은 또한 중쇄의 제3 불변 도메인(CH3) 앞에서 면역글로불린 G를 절단하여 큰 단편 F(abc) 및 작은 단편 pFc'를 생성할 수 있다. 항체 단편은 대안적으로는 재조합 방식으로 생산될 수 있다.
추가 항체가 바람직한 경우, 이것은 널리 공지된 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, 다클론성 항체(pAb)는 면역원, 및 바람직할 경우, 아주반트의 1회 이상의 주사에 의해서 포유동물 숙주에서 발생될 수 있다. 전형적으로, 면역원(및 아주반트)은 피하 또는 복강내 주사에 의해서 포유동물에서 주사된다. 면역원은 세포의 AGE-변형된 단백질, 예컨대 AGE-항트롬빈 III, AGE-칼모듈린, AGE-인슐린, AGE-세룰로플라스민, AGE-콜라겐, AGE-카텝신 B, AGE-알부민, AGE-크리스탈린, AGE-플라스미노겐 활성인자, AGE-내피 세포막 단백질, AGE-알데하이드 리덕타제, AGE-트랜스페린, AGE-피브린, AGE-구리/아연 SOD, AGE-아포 B, AGE-피브로넥틴, AGE-췌장 리보스(pancreatic ribose), AGE-아포 A-I 및 II, AGE-헤모글로빈, AGE-Na+/K+-ATPase, AGE-플라스미노겐, AGE-미엘린, AGE-리소자임, AGE-면역글로불린, AGE-적혈구 Glu 수송 단백질, AGE-β-N-아세틸 헥소미나제, AGE-아포 E, AGE-적혈구 막 단백질, AGE-알도스 리덕타제, AGE-페리틴, AGE-적혈구 스펙트린, AGE-알코올 데하이드로게나제, AGE-합토글로빈, AGE-투불린, AGE-갑상선 호르몬, AGE-피브리노겐, AGE-β2-마이크로글로불린, AGE-소비톨 데하이드로게나제, AGE-α1-항트립신, AGE-카보네이트 데하이드라타제, AGE-RNAse, AGE-저밀도 지질단백질, AGE-헥소카이나제, AGE-아포 C-I, AGE-RNAse, AGE-헤모글로빈, 예컨대 AGE-인간 헤모글로빈, AGE-알부민, 예컨대 AGE-소 혈청 알부민(AGE-BSA) 및 AGE-인간 혈청 알부민, AGE-저밀도 지질단백질(AGE-LDL) 및 AGE-콜라겐 IV일 수 있다. 전체, 용해된, 또는 부분적으로 소화된 AGE-변형된 세포, 예컨대 AGE-변형된 적혈구가 또한 AGE 항원으로서 사용될 수 있다. 아주반트의 예는 프로인트 완전, 모노포스포릴 리피드 A 합성-트레할로스 다이코리노마이콜레이트, 수산화알루미늄(알룸(alum)), 열 충격 단백질 HSP 70 또는 HSP96, 모노포스포릴 리피드 A 함유 스쿠알렌 에멀전, α2-마크로글로불린 및 오일 에멀전, 플레루로닉(pleuronic) 폴리올, 다음이온 및 다이나이트로페놀을 비롯한 표면 활성 물질을 포함한다. 면역 반응을 개선시키기 위해서, 면역원은 숙주에서 면역원성인 폴리펩타이드, 예컨대 키홀 림펫 헤모사이아닌(KLH), 혈청 알부민, 소 티로글로불린, 콜레라 독소, 불안정한 엔테로톡신, 실리카 입자 또는 대두 트립신 저해제에 접합될 수 있다. 대안적으로, pAb는 닭에서 제조되어, IgY 분자를 생산할 수 있다.
단클론성 항체(mAb)는 또한 숙주 또는 숙주로부터의 림프구를 면역화시키고, mAb-분비(또는 잠재적 분비) 림프구를 수확하고, 이들 림프구를 불멸화된 세포(예를 들어, 골수종 세포)에 융합시키고, 목적하는 mAb를 분비하는 이러한 세포를 선별함으로써 제조될 수 있다. 다른 기술, 예컨대 EBV-하이브리도마 기술이 사용될 수 있다. 인간(또는 다른 동물) 면역글로불린의 불변 도메인의 유전자에 항체의 가변 도메인을 암호화하는 유전자를 스플라이싱함으로써 키메라 항체를 생성하기 위한 기술은 아미노산 수준에서 실질적으로 인간(인간화된) 또는 또 다른 동물(예컨대, 고양이, 개, 말, 낙타 또는 알파카, 소, 양 또는 염소)로 실질적으로 "화된" "키메라 항체"를 생성한다. 바람직한 경우, mAb는 종래의 절차, 예컨대 단백질 A-세파로스, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 황산암모늄 침전 또는 친화도 크로마토그래피에 의해서 세포 배지 또는 복수 유체로부터 정제될 수 있다. 추가로, 인간 단클론성 항체는 제3 카피 IgG 인간 트랜스-유전자좌 및 사일런싱된 내인성 마우스 Ig 유전자좌를 함유하는 유전자 이식된 마우스의 면역법에 의해서 또는 인간-유전자 이식된 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 인간화된 단클론성 항체 및 이의 단편의 생산은 또한 파지 디스플레이 기술을 통해서 생성될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 약제학적 투여와 상용성인, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 이러한 담체 및 희석제의 바람직한 예는 물, 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함한다. 보조 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 비경구 투여를 위해서 사용되는 용액 및 현탁물은 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 긴장성의 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함할 수 있다. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염화수소산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알에 담겨있을 수 있다.
주사에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액 또는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 용액 또는 분산액을 포함한다. 주사에 적합한 항체의 약제학적 조성물에 다양한 부형제가 포함될 수 있다. 정맥내 투여를 위해서, 적합한 담체는 생리 염수, 정균수, CREMOPHOR EL(등록상표)(바스프(BASF); 미국 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 주사를 사용하여 투여되도록 멸균되어야 하고, 유체여야 한다. 이러한 조성물은 제조 및 저장 동안 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균으로부터의 오염에 대해서 보존될 수 있어야 한다. 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 및 티메로살은 미생물 오염을 함유할 수 있다. 등장제, 예컨대 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소비톨, 및 염화나트륨이 조성물에 포함될 수 있다. 흡수를 지연시킬 수 있는 조성물은 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 작용제를 포함한다. 멸균 주사 용액은 항체, 및 임의로는 다른 치료 구성성분을 필요에 따라서 성분 중 하나 또는 성분의 조합물과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 혼입시킨 후, 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 고체의 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조시켜 고체를 얻는 것을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 항체는 적합한 추진제, 예를 들어, 기체, 예컨대 이산화탄소를 함유하는 네블라이저 또는 가압 용기로부터 에어로졸 스프레이로서 전달될 수 있다. 항체는 또한 건조 분말로서, 예를 들어, iSPERSE(상표명) 흡입 약물 전달 플랫폼(풀매트릭스(PULMATRIX), 매사추세츠주 렉싱톤 소재)을 사용하여 흡입을 통해서 전달될 수 있다. 닭 항체(IgY)인 항-AGE 항체의 사용은 흡입에 의해서 투여되는 경우, 인간을 비롯한, 다양한 동물에서 비-면역원성일 수 있다.
각각의 유형의 항체의 적절한 투여량 수준은 일반적으로 환자 체중당 약 0.01 내지 500㎎일 것이다. 바람직하게는, 투여량 수준은 약 0.1 내지 약 250㎎/㎏; 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100㎎/㎏일 것이다. 적합한 투여량 수준은 약 0.01 내지 250㎎/㎏, 약 0.05 내지 100㎎/㎏, 또는 약 0.1 내지 50㎎/㎏일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50㎎/㎏일 수 있다. 각각의 유형의 항체가 1일당 1 내지 4회, 예컨대 1일당 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있지만, 항체는 전형적으로 생체내에서 긴 반감기를 갖는다. 따라서, 각각의 유형의 항체는 1일 1회, 1주 1회, 2 또는 3주에 1회, 1개월에 1회, 또는 60 내지 90일에 1회 투여될 수 있다.
항-AGE 항체가 투여되는 대상체는, 시간에 따라서 근육량의 변화를 측정함으로써, 그것이 근감소증을 치료하는 데 효과적이었는지를 결정하기 위해서 시험될 수 있다. 예를 들어, 항-AGE 항체의 투여 이후에 대상체에서 기준선 근육량을 측정할 수 있다. 치료 효과는 대상체에서 근육량을 주기적으로 측정하고, 후속 측정치를 기준선 측정에 대해서 비교함으로써 결정될 수 있다. 대상체는 그 또는 그녀가 후속 측정들 사이에서 또는 시간에 따라서 근육량의 손실을 나타내지 않았다면 근감소증의 효과적인 치료를 갖는 것으로 간주될 수 있다. 대안적으로, 지방 또는 근육 조직에서 노쇠 세포의 농도 및/또는 수를 또한 모니터링 할 수 있다. 목적하는 치료 결과가 달성될 때까지 항체의 투여 및 후속 시험을 반복할 수 있다.
단위 투여형을 생성하여 투여 및 투여량 균일성을 가능하게 할 수 있다. 단위 투여형은 필요한 약제학적 담체와 함께 1종 이상의 유형의 항체의 치료적 유효량을 함유하는, 치료하고자 하는 대상체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 개별적인 단위를 지칭한다. 바람직하게는, 단위 투여형은 밀봉된 용기에 존재하고, 멸균되어 있다.
근감소증 또는 세포 노쇠와 연관된 다른 질환 또는 장애가 발생될 수 있는 임의의 포유동물이 본 명세서에 기술된 방법에 의해서 치료될 수 있다. 인간이 치료를 위한 바람직한 포유동물이다. 치료될 수 있는 다른 포유동물은 래트, 염소, 양, 소, 말 및 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이를 포함한다. 치료를 필요로 하는 대상체는 AGE의 증가된 수준을 유발한다고 공지된 질환 또는 장애, 예컨대, 예를 들어 당뇨병(제1형 및 제2형 둘 모두), 또는 AGE와 연관된 병리학적 병태, 예컨대, 예를 들어, 죽상 경화증, 염증, 망막증, 신증, 뇌졸중, 내피 세포 기능이상, 신경변성 장애 또는 암의 진단에 의해서 식별될 수 있다. 또한, 대상체는 그의 연령을 기준으로 치료에 대해서 식별될 수 있다. 예를 들어, 75세 초과의 인간은 근감소증에 대해서 치료될 수 있지만, 30세 미만의 인간은 근감소증에 대한 치료를 필요로 하는 것으로서 식별될 수 없다. 대안적으로, 상기에서 식별된 포유동물 또는 대상체 중 임의의 것은 근감소증에 대한 치료를 필요로 하는 환자 집단으로부터 제외될 수 있다.
대상체는 (1) 그 대상체가 적어도 25세이고, (2) 그의 또는 그녀의 근육량 측정치 또는 근육 기능 측정치가 동일한 성별의 건강한 25세에 대한 평균값보다 2 표준 편차 이상 낮고, 감소된 근육량 및 감소된 근육 기능을 설명하기 위해서 어떤 대안적인 병리학도 식별되지 않은 경우, 근감소증을 갖거나 또는 치료를 필요로 한다고 식별될 수 있다. 바람직하게는, 근감소증에 대해서 치료될 대상체는 적어도 40세이다. 보다 바람직하게는, 근감소증에 대해서 치료될 대상체는 적어도 50세이다. 가장 바람직하게는, 근감소증에 대해서 치료될 대상체는 적어도 60세이다. 대안적으로, 대상체는 (1) 그의 또는 그녀의 보행 속도가 4m 코스에서 1.0m/s 미만이고, (2) 그 또는 그녀가 객관적으로 낮은 근육량 측정치, 예컨대, 예를 들어 남성 대상체의 경우 7.23㎏/㎡ 이하 또는 여성 대상체의 경우 5.67㎏/㎡ 이하의 키의 제곱에 대한 사지 질량을 갖는 경우 근감소증을 갖거나 또는 치료를 필요로 한다고 식별될 수 있다.
중추 신경계 신경변성 장애의 경우, 항-AGE 항체를 함유하는 조성물을 신경계에 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 투여의 예는 척추강내 투여; 예를 들어, 뇌실조루술(ventriculostomy) 동안 설치될 수 있는, 카테터 또는 영구적인 션트 또는 다른 투여 장치를 통한 뇌의 뇌실 계통으로의 투여(심실내 투여)(예를 들어, 문헌[Takami, A. et al. "Treatment of primary central nervous system lymphoma with induction of complement-dependent cytotoxicity by intraventricular administration of autologous-serum-supplemented rituximab", Cancer Sci. Vol. 97, pp. 80-83 (January 2006)] 참고); 및 전도 촉진 전달(convection enhanced delivery: CED)에 의한 투여(예를 들어, 문헌[Chen, K.S., et al. "MONOCLONAL ANTIBODY THERAPY FOR MALIGNANT GLIOMA" chapter 10 of Glioma: Immunotherapeutic Approaches, pp. 132-141 (ed. R. Yamanaka; Landes Bioscience and Springer Science+Business Media, 2012)] 참고)를 포함한다. 모든 이러한 중추 신경계 투여는 임의로 또한 AGE 항체의 세포 살해 특성을 향상시키기 위한 혈청 보충물(예컨대 자가 혈청)의 투여를 포함할 수 있고; 혈청 보충물의 투여는 AGE 항체의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 일어날 수 있다. 임의로, 본 명세서에 기술된 AGE 항체를 함유하는 조성물 중 임의의 것은 혈청 보충물(예컨대, 자가 혈청 보충물)을 추가로 함유할 수 있다. 혈청 보충물 대신에, 또는 혈청 보충물에 더하여, 정제된 면역계 세포, 즉 자가 면역계 세포 또는 공여자로부터의 면역계 세포가 또한 사용될 수 있고; 그러한 세포의 예는 자연 살해 세포를 포함한다. 환자 또는 공여자의 자연 살해 세포에 더하여, 또는 그것 대신에, 항체에 직접 결합하도록 조작되거나, 또는 AGE 항원(예컨대 카복시메틸라이신)에 직접 결합하도록 조작된 인공 자연 살해 세포, 예컨대 NANTKWEST(등록상표)의 것(www.nantkwest.com 참고).
암의 경우에, 전이성 암이 발생할 수 있는 포유동물이 본 명세서에 기술된 방법에 의해서 치료될 수 있다. 인간이 치료를 위한 바람직한 포유동물이다. 치료될 수 있는 다른 포유동물은 래트, 염소, 양, 소, 말 및 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이를 포함한다. 치료를 필요로 하는 대상체는 암의 진단에 의해서 식별될 수 있다. 특히 전이되기 쉬운 암은 폐암, 흑색종, 결장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 자궁경부암, 방광암, 직장암, 식도암, 간암, 구강 및 인후암, 다발성 골수종, 난소암, 위암을 포함한다. 치료는 전이성 암을 겪은 환자에 대해서 행해질 수 있다. 치료제는 또한 암을 갖지만, 전이를 예방하기 위해서, 임의의 식별된 전이 이전의 환자에게 투여될 수 있다. 항-AGE 항체가 투여되는 대상체는 암이 신체의 상이한 부분으로, 특히 림프절 내로 확산되었는지를 관찰함으로써 그것이 암을 치료하는 데 효과적이었는지를 결정하기 위해서 시험될 수 있다. 목적하는 치료 결과가 달성될 때까지 항체의 투여 및 후속 시험을 반복할 수 있다.
항-AGE 항체는 세포 정제 공정, 예컨대 면역패닝(immunopanning) 및 면역흡착에서 사용될 수 있다. 정제 공정은 조직 배양물, 세포 배양물 또는 혈액으로부터 목적하는 세포 또는 원치않는 세포를 단리하는 데 유용하다. 세포 정제는 이식, 예컨대 골수 이식, 또는 수혈, 예컨대 혈액 수혈에서 사용될 수 있다. 세포 정제는 악성 세포를 제거하고, 이로운 줄기 세포, 예컨대 CD34 단백질을 발현시키는 조혈 세포(CD34+ 세포)를 농축시키기 위해서 화학요법 동안 자가 줄기 세포 이식에 특히 유용하다. 항-AGE 항체를 사용하는 면역패닝 또는 면역흡착은 부분적-기능 세포 또는 비-기능 세포, 예컨대 노쇠 세포를 조직 배양물, 세포 배양물 또는 혈액 샘플로부터 단리할 수 있다. 예를 들어, 면역패닝 공정은 항-AGE 항체를 표면, 예컨대 세포 배양 플레이트 상에 고정시키는 것을 포함할 수 있다. 이어서, 조직 배양물 또는 세포 배양물을 표면에 적용할 수 있다. 조직 배양물 또는 세포 배양물 중에 존재하는 임의의 노쇠 세포는 항-AGE 항체에 결합하여, 노쇠 세포가 존재하지 않는 정제된 조직 배양물 또는 세포 배양물이 남을 것이다. 유사하게, 면역흡착 공정은 항-AGE 항체를 세포 배양물 중에서 노쇠 세포에 결합시키는 것을 포함할 수 있다. 이어서, 세포를 항-AGE 표지된 노쇠 세포에 결합하는 단백질로 코팅된 비드로 패킹된 칼럼을 통과시킬 수 있다. 결합하지 않고 칼럼을 통해서 통과한 세포는 AGE를 발현시키지 않는 세포, 예컨대 완전-기능 세포일 것이다. 면역흡착 공정은 CEPRATE SC 스템 셀 컨센트레이션 시스템(CEPRATE SC Stem Cell Concentration System)(셀프로, 인크.(CellPro, Inc.), 미국 워싱톤주 보셀 소재) 또는 유사한 장치를 사용하여 수행될 수 있다.
서열번호 1에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 다음과 같이 제시된다:
상기 아미노산 서열의 위치 16 내지 133은 서열번호 2에 상응한다. 상기 아미노산 서열의 위치 46 내지 50은 서열번호 41에 상응한다. 상기 아미노산 서열의 위치 65 내지 81은 서열번호 42에 상응한다. 상기 아미노산 서열의 위치 114 내지 122는 서열번호 43에 상응한다.
서열번호 3에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 다음과 같이 제시된다:
상기 아미노산 서열의 위치 16 내지 128은 서열번호 4에 상응한다. 임의로, 서열번호 4의 위치 128에서의 아르기닌(Arg 또는 R) 잔기는 누락될 수 있다. 상기 아미노산 서열의 위치 39 내지 54는 서열번호 44에 상응한다. 상기 아미노산 서열의 위치 70 내지 76은 서열번호 45에 상응한다. 상기 아미노산 서열의 위치 109 내지 117은 서열번호 46에 상응한다.
서열번호 12에 상응하는 DNA 서열은 다음과 같이 제시된다:
서열번호 13에 상응하는 DNA 서열은 다음과 같이 제시된다:
서열번호 14에 상응하는 DNA 서열은 다음과 같이 제시된다:
서열번호 15에 상응하는 DNA 서열은 다음과 같이 제시된다:
서열번호 16에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 다음과 같이 제시된다:
상기 아미노산 서열의 음영처리된 영역(shaded region)은 서열번호 20에 상응한다.
서열번호 17에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 다음과 같이 제시된다:
서열번호 18에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 다음과 같이 제시된다:
상기 아미노산 서열의 음영처리된 영역은 서열번호 21에 상응한다.
서열번호 19에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 다음과 같이 제시된다:
서열번호 22에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 다음과 같이 제시된다:
서열번호 23에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 SYTMGVS이다.
서열번호 24에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 TISSGGGSTYYPDSVKG이다.
서열번호 25에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 QGGWLPPFAX이고, 여기서 X는 임의의 자연 발생 아미노산일 수 있다.
서열번호 26에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 RASKSVSTSSRGYSYMH이다.
서열번호 27에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 LVSNLES이다.
서열번호 28에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 QHIRELTRS이다.
서열번호 29에 상응하는 1-문자 아미노산 서열은 다음과 같다:
서열번호 30에 상응하는 DNA 서열은 다음과 같다:
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실시예
실시예 1: 항-당화 최종-산물 항체의 투여의 생체내 연구
항-당화 최종-산물 항체의 효과를 조사하기 위해서, 항체를 노화된 CD1(ICR) 마우스(찰스 리버 래보러토리스(Charles River Laboratories))에 3주 동안(1일, 8일 및 15일), 주 1회, 1일 2회 정맥내 주사에 의해서 투여하였고, 그 다음 10주 비-치료 기간이 존재하였다. 시험 항체는 알앤디 시스템스, 인크.(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재; 카탈로그 번호 MAB3247)로부터 입수 가능한 카복시메틸 라이신 MAb(클론 318003)인, 키홀 림펫 헤모사이아닌과 접합된 카복시메틸 라이신에 대해서 발생된, 상업적으로 입수 가능한 마우스 항-당화 최종-산물 항체였다. 생리 염수의 대조군 표준을 대조군 동물에서 사용하였다.
"젊음"이라고 지칭된 마우스는 8주령이었고, "늙음"이라고 지칭된 마우스는 88주(±2일)령이었다. 항체의 투여로부터 어떠한 부작용도 주목되지 않았다. 본 연구에서 사용된 동물의 상이한 군을 표 1에 나타낸다.
노쇠 세포에 대한 마커인, P16INK4a mRNA를 실시간-qPCR에 의해서 군의 지방 조직에서 정량분석하였다. 결과를 표 2에 나타낸다. 표에서 ΔΔCt = ΔCt 평균 대조군(2) - ΔCt 평균 실험군(1 또는 3 또는 5); 배수 발현(Fold Expression)= 2 -ΔΔCt.
상기 표는 예상된 바와 같이, 미치료 늙은 마우스(대조군 2)가 치료되지 않은 젊은 마우스(대조군 1)보다 2.55-배 더 많은 p16Ink4a를 발현시킨다는 것을 나타낸다. 이는 회복 85일에 안락사시킨 미치료 늙은 마우스인 군 2를 치료 22일에 안락사시킨 미치료 젊은 마우스인 군 1에 비교할 때 관찰되었다. 미치료 늙은 마우스인 군 2로부터의 결과를 85일에 안락사시킨 치료된 늙은 마우스인 군 3으로부터의 결과와 비교하는 경우, p16Ink4a mRNA가 군 3에서보다 군 2에서 1.23-배 더 높은 것이 관찰되었다. 따라서, p16Ink4a mRNA 발현의 수준은 늙은 마우스를 2.5㎍/그램/BID/주의 항체로 치료하는 경우 더 낮았다.
미치료 늙은 마우스인 군 2(대조군)로부터의 결과를 22일에 안락사시킨 치료된 늙은 마우스인 군 5(5㎍/그램)로부터의 결과와 비교하는 경우, p16Ink4a mRNA가 군 5(5㎍/그램)에서보다 군 2(대조군)에서 3.03-배 더 높은 것이 관찰되었다. 이러한 비교는, 군 5 동물은, 그것을 5.0㎍/그램/BID/주로 치료하는 경우 p16Ink4a mRNA 발현의 더 낮은 수준을 가졌고, 이는 젊은 치료되지 않은 마우스(즉, 군 1)의 것에 대등한 p16Ink4a mRNA 발현 수준을 제공하였다. 회복 85일에 안락사된 군 3(2.5㎍/그램) 마우스와 달리, 군 5 마우스를 치료 22일에 안락사시켰다.
이러한 결과는, 항체 투여가 노쇠 세포의 사멸을 초래하였다는 것을 나타낸다.
비복근(gastrocnemius muscle)의 질량을 또한 측정하여, 근감소증에 대한 항체 투여의 효과를 결정하였다. 결과를 표 3에 제공한다. 결과는 항체의 투여가 대조군과 비교할 때, 5.0㎍/gm/BID/주의 더 높은 투여량에서만 근육량을 증가시켰다는 것을 나타낸다.
실시예 2: 시험 항체의 친화도 및 동역학
Nα,Nα-비스(카복시메틸)-L-라이신 트라이플루오로아세테이트 염(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)을 세포의 AGE-변형된 단백질에 대한 모델 물질로서 사용하여 실시예 1에서 사용된 시험 항체의 친화도 및 동역학을 분석하였다. BIACORE(상표명) T200(지이 헬쓰케어(GE Healthcare), 미국 펜실베니아주 피츠버그 소재) 상에서, 블랭크로서 Fc1 세트 및 시험 항체(분자량 150,000Da)로 고정된 Fc2를 사용하여, 시리즈 S 센서 칩 CM5(지이 헬쓰케어, 미국 펜실베니아주 피츠버그 소재)를 사용하여 무-표지 상호작용 분석을 수행하였다. 전개 완충액(running buffer)은 25℃의 온도에서, HBS-EP 완충액(10mM HEPES, 150mM NaCl, 3mM EDTA 및 0.05% P-20, pH 7.4)이었다. 소프트웨어는 BIACORE(상표명) T200 평가 소프트웨어, 버전 2.0이었다. 이중 참조군(Fc2-1 및 완충액 만 주입)을 분석에서 사용하였고, 데이터를 랭뮤어(Langmuir) 1:1 결합 모델에 핏팅하였다.
반응 대 시간의 그래프를 도 1에 도시한다. 하기 값을 분석으로부터 결정하였다: k a (1/Ms) = 1.857 x 103; k d (1/s) = 6.781 x 10-3; K D (M) = 3.651 x 10-6; R최대 (RU) = 19.52; 및 Chi2 = 0.114. 핏팅의 Chi2 값이 R최대의 10% 미만이기 때문에, 핏은 신뢰할 만하다.
실시예 3: 뮤린 항-AGE IgG2b 항체 및 키메라 항-AGE IgG1 항체의 작제 및 생산
뮤린 및 키메릭 인간 항-AGE 항체를 제조하였다. 뮤린 항-AGE 항체 IgG2b 중쇄의 DNA 서열은 서열번호 12에 제시되어 있다. 키메릭 인간 항-AGE 항체 IgG1 중쇄의 DNA 서열은 서열번호 13에 제시되어 있다. 뮤린 항-AGE 항체 카파 경쇄의 DNA 서열은 서열번호 14에 제시되어 있다. 키메릭 인간 항-AGE 항체 카파 경쇄의 DNA 서열은 서열번호 15에 제시되어 있다. 유전자 서열을 합성하였고, 고발현 포유동물 벡터 내에 클로닝하였다. 서열을 코돈 최적화하였다. 완성된 작제물을 서열 확인한 후, 형질주입을 진행하였다.
형질주입 하루 전에 HEK293 세포를 진탕 플라스크에 시딩하고, 무-혈청 화학적으로 규정된 배지(chemically defined media)를 사용하여 성장시켰다. DNA 발현 작제물을 일시적으로 0.03리터의 HEK293 세포의 현탁액에 형질주입시켰다. 20시간 후, 세포를 샘플링하여 생존력 및 생존 가능한 세포 계수치를 얻었고, 역가를 측정하였다(옥텟 오케(Octet QKe), 포르테바이오(ForteBio)). 일시적인 형질주입 생산 실시 전체에서 추가 판독을 수행하였다. 배양물을 5일에 수확하였고, 각각에 대해서 추가 샘플을 세포 밀도, 생존력 및 역가에 대해서 측정하였다.
원심분리 및 여과에 의해서 일시적인 형질주입 생산 실시로부터 뮤린 및 키메라 항-AGE 항체에 대한 컨디셔닝된 배지를 수확 및 여과하였다. 상청액을 단백질 A 칼럼 상에서 통과시키고, 저 pH 완충액으로 용리시켰다. 0.2㎛ 막 필터를 사용한 여과를 수행한 후, 분취하였다. 정제 및 여과 후, OD280 및 흡광 계수로부터 단백질 농도를 계산하였다. 수율 및 분취량의 요약을 표 5에 나타낸다:
랩칩(LabChip)(등록상표) GXII(퍼킨 엘머(PerkinElmer))를 사용하여 모세관 전기영동 소듐-도데실 설페이트(CE-SDS) 분석에 의해서 항체 순도를 평가하였다.
실시예 4: 뮤린(모) 및 키메라 항-AGE 항체
실시예 3에 기술된 뮤린(모) 및 키메라 항-AGE 항체의 결합을 직접 결합 ELISA에 의해서 관찰하였다. 항-카복시메틸 라이신(CML) 항체(알앤디 시스템스, MAB3247)를 대조군으로서 사용하였다. CML을 KLH에 접합시키고(CML-KLH), CML 및 CML-KLH 둘 모두를 ELISA 플레이트 상에 밤새 코팅하였다. HRP-염소 항-마우스 Fc를 사용하여 대조군 및 뮤린(모) 항-AGE 항체를 검출하였다. HRP-염소 항-인간 Fc를 사용하여 키메라 항-AGE 항체를 검출하였다.
항원을 pH 6.5에서 1x 인산염 완충액 중에서 1㎍/㎖로 희석시켰다. 96-웰 마이크로타이터 ELISA 플레이트를 100㎕/웰의 희석된 항원으로 코팅하고, 4℃에서 밤새 정치시켰다. 플레이트를 1x PBS, 2.5% BSA로 블로킹시키고, 1 내지 2시간 동안 다음날 아침 실온에서 정치시켰다. 항체 샘플을 50㎍/㎖의 출발 농도를 갖는 1x PBS, 1% BSA를 사용하여 연속 희석법으로 제조하였다. 2차 항체를 1:5,000으로 희석시켰다. 100㎕의 항체 희석물을 각각의 웰에 적용하였다. 플레이트를 실온에서 0.5 내지 1시간 동안 마이크로플레이트 진탕기 상에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 1x PBS로 3회 세척하였다. 100㎕/웰 희석된 HRP-접합된 염소 항-인간 Fc 2차 항체를 웰에 적용하였다. 플레이트를 1시간 동안 마이크로플레이트 진탕기 상에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 플레이트를 1x PBS로 3회 세척하였다. 100㎕ HRP 물질 TMB를 각각에 웰에 첨가하여 플레이트를 현상시켰다. 3 내지 5분 경과 후, 100㎕의 1N HCl을 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. CML 코팅 만을 사용하여 제2 직접 결합 ELISA를 수행하였다. OD450에서의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다.
CML 및 CML-KLH ELISA에 대한 OD450 흡광도 원 데이터를 하기 플레이트 맵에 나타낸다. 웰 플레이트에서 96웰 중 48개를 사용하였다. 플레이트 맵에서 블랭크 웹은 사용되지 않은 웰을 나타낸다.
CML-단독 ELISA에 대한 OD450 흡광도 원 데이터를 하기 플레이트 맵에 나타낸다. 웰 플레이트에서 96웰 중 24개를 사용하였다. 플레이트 맵에서 블랭크 웹은 사용되지 않은 웰을 나타낸다.
대조군 및 키메라 항-AGE 항체는 CML 및 CML-KLH 둘 모두에 대한 결합을 나타내었다. 뮤린(모) 항-AGE 항체는 CML 또는 CML-KLH에 대해서 매우 약한 결합 내지 비결합을 나타내었다. 반복된 ELISA로부터의 데이터는 CML에 대한 대조군 및 키메라 항-AGE의 결합을 확인해준다. 모든 완충액 대조군은 음성 신호를 나타내었다.
실시예 5: 인간화된 항체
모(마우스) 항체 서열의 선택된 부분과 인간 프레임워크 서열을 융합시킨 다중 혼성 서열을 생성함으로써 인간화된 항체를 설계하였다. 프레임워크 전반의 전체 서열 동일성, 일치하는 인터페이스 위치, 유사하게 분류된 CDR 정규 위치, 및 제거되어야 할 N-글리코실화 부위의 존재를 기반으로 억셉터 프레임워크를 식별하였다. 3종의 인간화된 경쇄 및 3종의 인간화된 중쇄를 2종의 상이한 중쇄 및 경쇄 인간 억셉터 프레임워크를 기반으로 설계하였다. 중쇄의 아미노산 서열이 서열번호 29, 31 및 33에 제시되어 있고, 이들은 각각 서열번호 30, 32 및 34에 제시된 DNA 서열에 의해서 암호화되어 있다. 경쇄의 아미노산 서열이 서열번호 35, 37 및 39에 제시되어 있고, 이들은 각각 서열번호 36, 38 및 40에 제시된 DNA 서열에 의해서 암호화되어 있다. 인간화된 서열을 육안 및 컴퓨터 모델링에 의해서 계통적으로 분석하여 항원 결합을 유지할 가능성이 가장 높은 서열을 단리하였다. 목표는 본래 항체 특이성을 보유하면서 최종 인간화된 항체에서 인간 서열의 양을 최대화시키는 것이었다. 인간화된 경쇄 및 중쇄를 조합하여 9종의 변종 완전 인간화된 항체를 생성할 수 있다.
3종의 중쇄 및 3종의 경쇄를 분석하여 이들의 인간성을 결정하였다. 항체 인간성 점수를 문헌[Gao, S. H., et al., "Monoclonal antibody humanness score and its applications", BMC Biotechnology, 13:55 (July 5, 2013)]에 기술된 방법에 따라서 계산하였다. 인간성 점수는 항체 가변 영역 서열이 얼마나 인간-유사하게 보이는 지를 나타낸다. 중쇄의 경우 79 이상의 점수가 인간-유사함을 나타내고; 경쇄의 경우 86 이상의 점수가 인간-유사함을 나타낸다. 3종의 중쇄, 3종의 경쇄, 모(마우스) 중쇄 및 모(마우스) 경쇄의 인간성을 하기 표 6에 나타낸다:
먼저 가변 영역 서열을 합성함으로써 전장 항체 유전자를 작제하였다. 포유동물 세포에서의 발현을 위해서 서열을 최적화시켰다. 이어서 이들 가변 영역 서열을 인간 Fc 도메인을 이미 함유하는 발현 벡터 내에서 클로닝시켰고; 중쇄의 경우, IgG1을 사용하였다.
중쇄 및 경쇄에 대한 플라스미드를 혈청의 부재 하에서 화학적으로 규정된 배지를 사용하여 현탁액 HEK293 세포 중에 형질주입시킴으로써 인간화된 항체의 소규모 생산을 수행하였다. 컨디셔닝된 배지 중의 전체 항체를 맵셀렉트 수레(MabSelect SuRe) 단백질 A 배지(지이 헬쓰케어)를 사용하여 정제하였다.
서열번호 29, 31 및 33에 제시된 아미노산 서열을 갖는 3종의 중쇄 및 서열번호 35, 37 및 39에 제시된 아미노산 서열을 갖는 3종의 경쇄의 각각의 조합물로부터 9종의 인간화된 항체를 생산하였다. 비교 키메릭 모 항체를 또한 제조하였다. 항체 및 이의 각각의 역가를 하기 표 7에 나타낸다:
예를 들어, 용량-의존성 결합 ELISA 또는 세포-기반 결합 검정법에 의해서 인간화된 항체의 결합을 평가할 수 있다.
참고 문헌
1.
그루버(Gruber)의 국제 출원 공개 제WO 2009/143411호(2009년 11월 26일).
2.
부칼라의 미국 특허 제5,702,704호(등록일 1997년 12월 30일).
3.
알-아베드 등의 미국 특허 제6,380,165호(등록일 2002년 4월 30일).
4.
라이트(Wright) 등의 미국 특허 제6,387,373호(등록일 2002년 5월 14일).
5.
반러버그(Vanlerberghe) 등의 미국 특허 제4,217,344호(등록일 1980년 8월 12일).
6.
발라흐(Wallach)의 미국 특허 제4,917,951호(등록일 1990년 4월 17일).
7.
발라흐의 미국 특허 제4,911,928호(등록일 1990년 3월 27일).
8.
스미쓰(Smith) 등의 미국 특허 출원 공개 제2010/226932호(2010년 9월 9일).
Sequence Listing
<110> SIWA CORPORATION
<120> Anti-AGE antibodies and methods of use thereof
<130> WO/2017/065837
<140> PCT/US2016/034880
<141> 2016-05-27
<150> US 14/974,561
<151> 2015-12-18
<150> US 62/241,007
<151> 2015-10-13
<160> 46
<210> 1
<211> 463
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Modified Homo sapiens immunoglobulin G1 heavy chain
<400> 1
Met Asn Leu Leu Leu Ile Leu Thr Phe Val Ala Ala Ala Val Ala Gln
1 5 10 15
Val Gln Leu Leu Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
20 25 30
Val Lys Leu Ala Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Leu Phe Thr Thr Tyr Trp
35 40 45
Met His Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
50 55 60
Glu Ile Ser Pro Thr Asn Gly Arg Ala Tyr Tyr Asn Ala Arg Phe Lys
65 70 75 80
Ser Glu Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met
85 90 95
Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Ala Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
100 105 110
Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
115 120 125
Val Thr Val Ser Val Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
130 135 140
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
145 150 155 160
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
165 170 175
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
180 185 190
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
195 200 205
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
210 215 220
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
225 230 235 240
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 2
<211> 118
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Gln Val Gln Leu Leu Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ala Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Leu Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Ser Pro Thr Asn Gly Arg Ala Tyr Tyr Asn Ala Arg Phe
50 55 60
Lys Ser Glu Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Ala Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Val
115
<210> 3
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Modified Homo sapiens immunoglobulin G1 kappa light chain
<400> 3
Met Asn Leu Leu Leu Ile Leu Thr Phe Val Ala Ala Ala Val Ala Asp
1 5 10 15
Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp
20 25 30
Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Leu Val Asn Ser Asn
35 40 45
Gly Asn Thr Phe Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Leu Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
85 90 95
Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Phe Cys Ser Gln Ser Thr
100 105 110
His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 4
<211> 113
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 4
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Leu Val Asn Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Phe Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Leu Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 5
<211> 327
<212> PRT
<213> Equus caballus
<400> 5
Ala Ser Thr Thr Ala Pro Lys Val Phe Pro Leu Ala Ser His Ser Ala
1 5 10 15
Ala Thr Ser Gly Ser Thr Val Ala Leu Gly Cys Leu Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ser Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Ala Ser Ser Leu Lys Ser Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Ile Val Ile Lys Glu Cys Asn Gly Gly Cys Pro Ala Glu Cys Leu
100 105 110
Gln Val Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val
115 120 125
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
130 135 140
Gly His Asp Phe Pro Asp Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Gln Glu Gln Phe Asn Ser
165 170 175
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Lys Asp Trp Leu
180 185 190
Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ala
195 200 205
Pro Val Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Thr Gly Gln Pro Arg Glu Pro
210 215 220
Gln Val Tyr Val Leu Ala Pro His Arg Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys
225 230 235 240
Val Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Thr Asp Ile Asp
245 250 255
Ile Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Thr Lys Tyr Ser
260 265 270
Thr Thr Pro Ala Gln Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Lys Leu Thr Val Glu Thr Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr
290 295 300
Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Glu Lys Ser
305 310 315 320
Val Ser Lys Ser Pro Gly Lys
325
<210> 6
<211> 415
<212> PRT
<213> Equus caballus
<400> 6
Ser Leu Glu Asp Thr Ala Val Ile Pro Leu Phe Ser Glu Cys Lys Ala
1 5 10 15
Pro Lys Glu Asp Asp Val Val Ser Leu Ala Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Gln Val Thr Trp Glu Pro Glu Met Gln Asn Gln
35 40 45
Lys Pro Trp Thr Phe Pro Ala Met Lys Lys Gly Gln Glu Tyr Ile His
50 55 60
Val Phe Ser Leu Thr Thr Trp Trp Lys Pro Gly Ser His Ser Cys Thr
65 70 75 80
Val His His Lys Ala Ser Ser Phe Arg Lys Lys Met Thr Phe Gln Glu
85 90 95
Pro Ala Ser Trp Ala Pro Gln Arg Thr Ser Ala Leu Pro Val Thr Ser
100 105 110
Lys Glu Pro Thr Pro Ala Pro Thr Thr Leu Arg Lys Ser Glu Pro Ser
115 120 125
Thr Arg His Thr Gln Pro Glu Thr Gln Lys Pro Arg Ile Pro Val Asp
130 135 140
Thr Pro Leu Lys Glu Cys Gln Ser His Thr His Pro Pro Ser Ile Tyr
145 150 155 160
Leu Leu His Pro Pro Leu Gln Gly Leu Trp Leu Lys Gly Glu Ala Thr
165 170 175
Phe Thr Cys Leu Val Val Gly Asp Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Ser
180 185 190
Trp Glu Leu Ser Glu Arg Ser Asn Gly Met Phe Val Glu Ser Gly Pro
195 200 205
Leu Glu Lys His Thr Asn Gly Ser Gln Ser Arg Ser Ser Arg Leu Ala
210 215 220
Leu Pro Arg Ser Ser Trp Ala Met Gly Thr Ser Val Thr Cys Lys Leu
225 230 235 240
Ser Tyr Pro Asn Leu Leu Ser Ser Met Glu Val Val Gly Leu Lys Glu
245 250 255
His Ala Ala Ser Ala Pro Arg Ser Leu Thr Val His Ala Leu Thr Thr
260 265 270
Pro Gly Leu Asn Ala Ser Pro Gly Ala Thr Ser Trp Leu Gln Cys Lys
275 280 285
Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Glu Ile Val Leu Thr Trp Leu Glu Gly
290 295 300
Gln Arg Glu Val Asp Pro Ser Trp Phe Ala Thr Ala Arg Pro Thr Ala
305 310 315 320
Gln Pro Gly Asn Thr Thr Phe Gln Thr Trp Ser Ile Leu Leu Val Pro
325 330 335
Thr Ile Pro Gly Pro Pro Thr Ala Thr Tyr Thr Cys Val Val Gly His
340 345 350
Glu Ala Ser Arg Gln Leu Leu Asn Thr Ser Trp Ser Leu Asp Thr Gly
355 360 365
Gly Leu Ala Met Thr Pro Glu Ser Lys Asp Glu Asn Ser Asp Asp Tyr
370 375 380
Ala Asp Leu Asp Asp Ala Gly Ser Leu Trp Leu Thr Phe Met Ala Leu
385 390 395 400
Phe Leu Ile Thr Leu Leu Tyr Ser Gly Phe Val Thr Phe Ile Lys
405 410 415
<210> 7
<211> 334
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 7
Ser Lys Thr Ser Pro Ser Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys His Gln Glu
1 5 10 15
Ser Glu Gly Tyr Val Val Ile Gly Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe Pro
20 25 30
Pro Glu Pro Val Asn Val Thr Trp Asn Ala Gly Lys Asp Ser Thr Ser
35 40 45
Val Lys Asn Phe Pro Pro Met Lys Ala Ala Thr Gly Ser Leu Tyr Thr
50 55 60
Met Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Ala Gln Cys Pro Asp Asp Ser
65 70 75 80
Ser Val Lys Cys Gln Val Gln His Ala Ser Ser Pro Ser Lys Ala Val
85 90 95
Ser Val Pro Cys Lys Asp Asn Ser His Pro Cys His Pro Cys Pro Ser
100 105 110
Cys Asn Glu Pro Arg Leu Ser Leu Gln Lys Pro Ala Leu Glu Asp Leu
115 120 125
Leu Leu Gly Ser Asn Ala Ser Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Leu Lys
130 135 140
Asp Pro Lys Gly Ala Thr Phe Thr Trp Asn Pro Ser Lys Gly Lys Glu
145 150 155 160
Pro Ile Gln Lys Asn Pro Glu Arg Asp Ser Cys Gly Cys Tyr Ser Val
165 170 175
Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys Ala Asp Pro Trp Asn His Gly Asp Thr
180 185 190
Phe Ser Cys Thr Ala Thr His Pro Glu Ser Lys Ser Pro Ile Thr Val
195 200 205
Ser Ile Thr Lys Thr Thr Glu His Ile Pro Pro Gln Val His Leu Leu
210 215 220
Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr
225 230 235 240
Cys Leu Val Arg Gly Phe Lys Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu
245 250 255
Gln Gly Thr Gln Glu Leu Pro Gln Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Glu Pro
260 265 270
Leu Lys Glu Pro Asp Gln Thr Asn Met Phe Ala Val Thr Ser Met Leu
275 280 285
Arg Val Thr Ala Glu Asp Trp Lys Gln Gly Glu Lys Phe Ser Cys Met
290 295 300
Val Gly His Glu Ala Leu Pro Met Ser Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp
305 310 315 320
Arg Leu Ala Gly Lys Pro Thr His Val Asn Val Ser Val Val
325 330
<210> 8
<211> 426
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 8
Thr Ser Gln Asp Leu Ser Val Phe Pro Leu Ala Ser Cys Cys Lys Asp
1 5 10 15
Asn Ile Ala Ser Thr Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Thr Gly Tyr
20 25 30
Leu Pro Met Ser Thr Thr Val Thr Trp Asp Thr Gly Ser Leu Asn Lys
35 40 45
Asn Val Thr Thr Phe Pro Thr Thr Phe His Glu Thr Tyr Gly Leu His
50 55 60
Ser Ile Val Ser Gln Val Thr Ala Ser Gly Lys Trp Ala Lys Gln Arg
65 70 75 80
Phe Thr Cys Ser Val Ala His Ala Glu Ser Thr Ala Ile Asn Lys Thr
85 90 95
Phe Ser Ala Cys Ala Leu Asn Phe Ile Pro Pro Thr Val Lys Leu Phe
100 105 110
His Ser Ser Cys Asn Pro Val Gly Asp Thr His Thr Thr Ile Gln Leu
115 120 125
Leu Cys Leu Ile Ser Gly Tyr Val Pro Gly Asp Met Glu Val Ile Trp
130 135 140
Leu Val Asp Gly Gln Lys Ala Thr Asn Ile Phe Pro Tyr Thr Ala Pro
145 150 155 160
Gly Thr Lys Glu Gly Asn Val Thr Ser Thr His Ser Glu Leu Asn Ile
165 170 175
Thr Gln Gly Glu Trp Val Ser Gln Lys Thr Tyr Thr Cys Gln Val Thr
180 185 190
Tyr Gln Gly Phe Thr Phe Lys Asp Glu Ala Arg Lys Cys Ser Glu Ser
195 200 205
Asp Pro Arg Gly Val Thr Ser Tyr Leu Ser Pro Pro Ser Pro Leu Asp
210 215 220
Leu Tyr Val His Lys Ala Pro Lys Ile Thr Cys Leu Val Val Asp Leu
225 230 235 240
Ala Thr Met Glu Gly Met Asn Leu Thr Trp Tyr Arg Glu Ser Lys Glu
245 250 255
Pro Val Asn Pro Gly Pro Leu Asn Lys Lys Asp His Phe Asn Gly Thr
260 265 270
Ile Thr Val Thr Ser Thr Leu Pro Val Asn Thr Asn Asp Trp Ile Glu
275 280 285
Gly Glu Thr Tyr Tyr Cys Arg Val Thr His Pro His Leu Pro Lys Asp
290 295 300
Ile Val Arg Ser Ile Ala Lys Ala Pro Gly Lys Arg Ala Pro Pro Asp
305 310 315 320
Val Tyr Leu Phe Leu Pro Pro Glu Glu Glu Gln Gly Thr Lys Asp Arg
325 330 335
Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Gln Asn Phe Phe Pro Ala Asp Ile Ser
340 345 350
Val Gln Trp Leu Arg Asn Asp Ser Pro Ile Gln Thr Asp Gln Tyr Thr
355 360 365
Thr Thr Gly Pro His Lys Val Ser Gly Ser Arg Pro Ala Phe Phe Ile
370 375 380
Phe Ser Arg Leu Glu Val Ser Arg Val Asp Trp Glu Gln Lys Asn Lys
385 390 395 400
Phe Thr Cys Gln Val Val His Glu Ala Leu Ser Gly Ser Arg Ile Leu
405 410 415
Gln Lys Trp Val Ser Lys Thr Pro Gly Lys
420 425
<210> 9
<211> 335
<212> PRT
<213> Felis catus
<400> 9
Ala Ser Thr Thr Ala Ser Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Cys Gly
1 5 10 15
Thr Thr Ser Gly Ala Thr Val Ala Leu Ala Cys Leu Val Leu Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ser Val Leu Gln Ala Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Ser Ser Arg Trp Leu Ser Asp Thr
65 70 75 80
Phe Thr Cys Asn Val Ala His Arg Pro Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly
100 105 110
Pro Lys Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile
115 120 125
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu
130 135 140
Val Thr Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln
145 150 155 160
Ile Thr Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg
165 170 175
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
180 185 190
Pro Ile Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys
195 200 205
Val Asn Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys
210 215 220
Ala Lys Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr
225 230 235 240
Gln Glu Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys
245 250 255
Gly Phe His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln
260 265 270
Pro Glu Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser
275 280 285
Asp Gly Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His
290 295 300
Trp Gln Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu
305 310 315 320
His Ser His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
325 330 335
<210> 10
<211> 96
<212> PRT
<213> Camelus dromedarius
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
<210> 11
<211> 96
<212> PRT
<213> Camelus dromedarius
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Asn Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
<210> 12
<211> 1434
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine anti-AGE IgG2b heavy chain
<400> 12
atggacccca agggcagcct gagctggaga atcctgctgt tcctgagcct ggccttcgag 60
ctgagctacg gccaggtgca gctgctgcag ccaggtgccg agctcgtgaa acctggcgcc 120
tctgtgaagc tggcctgcaa ggcttccggc tacctgttca ccacctactg gatgcactgg 180
ctgaagcaga ggccaggcca gggcctggaa tggatcggcg agatctcccc caccaacggc 240
agagcctact acaacgcccg gttcaagtcc gaggccaccc tgaccgtgga caagtcctcc 300
aacaccgcct acatgcagct gtcctccctg acctctgagg cctccgccgt gtactactgc 360
gccagagctt acggcaacta cgagttcgcc tactggggcc agggcaccct cgtgacagtg 420
tctgtggcta agaccacccc tccctccgtg taccctctgg ctcctggctg tggcgacacc 480
accggatcct ctgtgaccct gggctgcctc gtgaagggct acttccctga gtccgtgacc 540
gtgacctgga actccggctc cctgtcctcc tccgtgcaca cctttccagc cctgctgcag 600
tccggcctgt acaccatgtc ctccagcgtg acagtgccct cctccacctg gccttcccag 660
accgtgacat gctctgtggc ccaccctgcc tcttccacca ccgtggacaa gaagctggaa 720
ccctccggcc ccatctccac catcaaccct tgccctccct gcaaagaatg ccacaagtgc 780
cctgccccca acctggaagg cggcccttcc gtgttcatct tcccacccaa catcaaggac 840
gtgctgatga tctccctgac ccccaaagtg acctgcgtgg tggtggacgt gtccgaggac 900
gaccctgacg tgcagatcag ttggttcgtg aacaacgtgg aagtgcacac cgcccagacc 960
cagacacaca gagaggacta caacagcacc atcagagtgg tgtctaccct gcccatccag 1020
caccaggact ggatgtccgg caaagaattc aagtgcaaag tgaacaacaa ggacctgccc 1080
agccccatcg agcggaccat ctccaagatc aagggcctcg tgcgggctcc ccaggtgtac 1140
attctgcctc caccagccga gcagctgtcc cggaaggatg tgtctctgac atgtctggtc 1200
gtgggcttca accccggcga catctccgtg gaatggacct ccaacggcca caccgaggaa 1260
aactacaagg acaccgcccc tgtgctggac tccgacggct cctacttcat ctactccaag 1320
ctgaacatga agacctccaa gtgggaaaag accgactcct tctcctgcaa cgtgcggcac 1380
gagggcctga agaactacta cctgaagaaa accatctccc ggtcccccgg ctag 1434
<210> 13
<211> 1416
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chimeric anti-AGE human IgG1 antibody heavy chain
<400> 13
atggacccca agggcagcct gagctggaga atcctgctgt tcctgagcct ggccttcgag 60
ctgagctacg gccaggtgca gctgctgcag ccaggtgccg agctcgtgaa acctggcgcc 120
tctgtgaagc tggcctgcaa ggcttccggc tacctgttca ccacctactg gatgcactgg 180
ctgaagcaga ggccaggcca gggcctggaa tggatcggcg agatctcccc caccaacggc 240
agagcctact acaacgcccg gttcaagtcc gaggccaccc tgaccgtgga caagtcctcc 300
aacaccgcct acatgcagct gtcctccctg acctctgagg cctccgccgt gtactactgc 360
gccagagctt acggcaacta cgagttcgcc tactggggcc agggcaccct cgtgacagtg 420
tctgtggcta gcaccaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccccagcag caagagcacc 480
agcggcggaa ccgccgccct gggctgcctg gtgaaggact acttccccga gcccgtgacc 540
gtgtcctgga acagcggcgc tctgaccagc ggagtgcaca ccttccctgc cgtgctgcag 600
agcagcggcc tgtactccct gagcagcgtg gtgaccgtgc ccagcagcag cctgggcacc 660
cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag ccctccaaca ccaaggtgga caagaaggtg 720
gagcctaaga gctgcgacaa gacccacacc tgccctccct gccccgcccc cgagctgctg 780
ggcggaccca gcgtgttcct gttccctccc aagcccaagg acaccctgat gatcagccgc 840
acccccgagg tgacctgcgt ggtggtggac gtgagccacg aggaccccga ggtgaagttc 900
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcctcg ggaggagcag 960
tacaactcca cctaccgcgt ggtgagcgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 1020
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgagcaac aaggccctgc ccgctcccat cgagaagacc 1080
atcagcaagg ccaagggcca gccccgggag cctcaggtgt acaccctgcc ccccagccgc 1140
gacgagctga ccaagaacca ggtgagcctg acctgcctgg tgaagggctt ctacccctcc 1200
gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcctgaga acaactacaa gaccacccct 1260
cccgtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca agctgaccgt ggacaagtcc 1320
cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc agcgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1380
tacacccaga agagcctgag cctgagcccc ggatag 1416
<210> 14
<211> 720
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine anti-AGE Kappa light chain
<400> 14
atggagaccg acaccctgct gctctgggtg ctgctgctct gggtgcccgg ctccaccgga 60
gacgtcgtga tgacccagac ccctctgtcc ctgcctgtgt ctctgggcga ccaggcctcc 120
atctcctgcc ggtctagaca gtccctcgtg aactccaacg gcaacacctt cctgcagtgg 180
tatctgcaga agcccggcca gtcccccaag ctgctgatct acaaggtgtc cctgcggttc 240
tccggcgtgc ccgacagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 300
tcccgggtgg aagccgagga cctgggcctg tacttctgca gccagtccac ccacgtgccc 360
cctacatttg gcggaggcac caagctggaa atcaaacggg cagatgctgc accaactgta 420
tccatcttcc caccatccag tgagcagtta acatctggag gtgcctcagt cgtgtgcttc 480
ttgaacaact tctaccccaa agacatcaat gtcaagtgga agattgatgg cagtgaacga 540
caaaatggcg tcctgaacag ttggactgat caggacagca aagacagcac ctacagcatg 600
agcagcaccc tcacgttgac caaggacgag tatgaacgac ataacagcta tacctgtgag 660
gccactcaca agacatcaac ttcacccatt gtcaagagct tcaacaggaa tgagtgttga 720
<210> 15
<211> 720
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chimeric anti-AGE human kappa light chain
<400> 15
atggagaccg acaccctgct gctctgggtg ctgctgctct gggtgcccgg ctccaccgga 60
gacgtcgtga tgacccagac ccctctgtcc ctgcctgtgt ctctgggcga ccaggcctcc 120
atctcctgcc ggtctagaca gtccctcgtg aactccaacg gcaacacctt cctgcagtgg 180
tatctgcaga agcccggcca gtcccccaag ctgctgatct acaaggtgtc cctgcggttc 240
tccggcgtgc ccgacagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 300
tcccgggtgg aagccgagga cctgggcctg tacttctgca gccagtccac ccacgtgccc 360
cctacatttg gcggaggcac caagctggaa atcaagcgga ccgtggccgc ccccagcgtg 420
ttcatcttcc ctcccagcga cgagcagctg aagtctggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 480
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 540
agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 600
agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 660
gtgacccacc agggactgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgctaa 720
<210> 16
<211> 477
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine anti-AGE IgG2b heavy chain
<400> 16
Met Asp Pro Lys Gly Ser Leu Ser Trp Arg Ile Leu Leu Phe Leu Ser
1 5 10 15
Leu Ala Phe Glu Leu Ser Tyr Gly Gln Val Gln Leu Leu Gln Pro Gly
20 25 30
Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ala Cys Lys Ala
35 40 45
Ser Gly Tyr Leu Phe Thr Thr Tyr Trp Met His Trp Leu Lys Gln Arg
50 55 60
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Ser Pro Thr Asn Gly
65 70 75 80
Arg Ala Tyr Tyr Asn Ala Arg Phe Lys Ser Glu Ala Thr Leu Thr Val
85 90 95
Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser
100 105 110
Glu Ala Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Glu
115 120 125
Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Val Ala Lys
130 135 140
Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Cys Gly Asp Thr
145 150 155 160
Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Ser Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Ser Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Leu Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Met Ser Ser
195 200 205
Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys
210 215 220
Ser Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp Lys Lys Leu Glu
225 230 235 240
Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Cys Pro Pro Cys Lys Glu
245 250 255
Cys His Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
260 265 270
Ile Phe Pro Pro Asn Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Thr Pro
275 280 285
Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val
290 295 300
Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr
305 310 315 320
Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Ile Arg Val Val Ser Thr
325 330 335
Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys
340 345 350
Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser
355 360 365
Lys Ile Lys Gly Leu Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Ile Leu Pro Pro
370 375 380
Pro Ala Glu Gln Leu Ser Arg Lys Asp Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
385 390 395 400
Val Gly Phe Asn Pro Gly Asp Ile Ser Val Glu Trp Thr Ser Asn Gly
405 410 415
His Thr Glu Glu Asn Tyr Lys Asp Thr Ala Pro Val Leu Asp Ser Asp
420 425 430
Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Met Lys Thr Ser Lys Trp
435 440 445
Glu Lys Thr Asp Ser Phe Ser Cys Asn Val Arg His Glu Gly Leu Lys
450 455 460
Asn Tyr Tyr Leu Lys Lys Thr Ile Ser Arg Ser Pro Gly
465 470 475
<210> 17
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chimeric anti-AGE human IgG1 heavy chain
<400> 17
Met Asp Pro Lys Gly Ser Leu Ser Trp Arg Ile Leu Leu Phe Leu Ser
1 5 10 15
Leu Ala Phe Glu Leu Ser Tyr Gly Gln Val Gln Leu Leu Gln Pro Gly
20 25 30
Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ala Cys Lys Ala
35 40 45
Ser Gly Tyr Leu Phe Thr Thr Tyr Trp Met His Trp Leu Lys Gln Arg
50 55 60
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Ser Pro Thr Asn Gly
65 70 75 80
Arg Ala Tyr Tyr Asn Ala Arg Phe Lys Ser Glu Ala Thr Leu Thr Val
85 90 95
Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser
100 105 110
Glu Ala Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Glu
115 120 125
Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Val Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
210 215 220
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
225 230 235 240
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 18
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine anti-AGE kappa light chain
<400> 18
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser
35 40 45
Leu Val Asn Ser Asn Gly Asn Thr Phe Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Leu Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Phe
100 105 110
Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp
165 170 175
Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys
195 200 205
Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys
210 215 220
Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
225 230 235
<210> 19
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Chimeric anti-AGE human kappa light chain
<400> 19
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser
35 40 45
Leu Val Asn Ser Asn Gly Asn Thr Phe Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Leu Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Phe
100 105 110
Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 20
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine anti-AGE IgG2b heavy chain (variable region)
<400> 20
Gln Val Gln Leu Leu Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ala Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Leu Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Ser Pro Thr Asn Gly Arg Ala Tyr Tyr Asn Ala Arg Phe
50 55 60
Lys Ser Glu Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Ala Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Val
115
<210> 21
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Murine anti-AGE kappa light chain (variable region)
<400> 21
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser Leu Val Asn Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Phe Leu Gln Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Leu Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 22
<211> 326
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Human constant region
<400> 22
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> CDR1H (heavy chain)
<400> 23
Ser Tyr Thr Met Gly Val Ser
1 5
<210> 24
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> CDR2H (heavy chain)
<400> 24
Thr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 25
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> CDR3H (heavy chain)
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 25
Gln Gly Gly Trp Leu Pro Pro Phe Ala Xaa
1 5 10
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> CDR1L (light chain)
<400> 26
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Ser Arg Gly Tyr Ser Tyr Met
1 5 10 15
His
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> CDR2L (light chain)
<400> 27
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> CDR3L (light chain)
<400> 28
Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser
1 5
<210> 29
<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized heavy chain
<400> 29
Met Asp Pro Lys Gly Ser Leu Ser Trp Arg Ile Leu Leu Phe Leu Ser
1 5 10 15
Leu Ala Phe Glu Leu Ser Tyr Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly
20 25 30
Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
35 40 45
Ser Gly Tyr Leu Phe Thr Thr Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala
50 55 60
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Glu Ile Ser Pro Thr Asn Gly
65 70 75 80
Arg Ala Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val
85 90 95
Asp Lys Ser Thr Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser
100 105 110
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Phe
115 120 125
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly
465
<210> 30
<211> 1408
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized heavy chain
<400> 30
atggacccca agggcagcct gagctggaga atcctgctgt tcctgagcct ggccttcgag 60
ctgagctacg gccaggtgca gctggtgcag tctggcgccg aagtgaagaa acctggcgcc 120
tccgtgaggt gtcctgcaag gcttccggct acctgttcac cacctactgg atgcactggg 180
tgcgacaggc ccctggacag ggcctggaat ggatgggcga gatctcccct accaacggca 240
gagcctacta caacagaaat tccagggcag agtgaccatg accgtggaca agtccaccaa 300
caccgtgtac atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc 360
tagagcctac ggcaactacg attcgcctac tggggccagg gcaccctcgt gacagtgtcc 420
tctgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 480
ggcggaaccg ccgccctggg ctgcctggga aggactactt ccccgagccc gtgaccgtgt 540
cctggaacag cggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgccgtg ctgcagagca 600
gcggcctgta ctccctgagc agcgtggtga ccgtgccagc agcagcctgg gcacccagac 660
ctacatctgc aacgtgaacc acaagccctc caacaccaag gtggacaaga aggtggagcc 720
taagagctgc gacaagaccc acacctgccc tccctgcccc gccccgagct gctgggcgga 780
cccagcgtgt tcctgttccc tcccaagccc aaggacaccc tgatgatcag ccgcaccccc 840
gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgag ttcaactggt 900
acgtggacgg cgtggaggtg cacaacgcca agaccaagcc tcgggaggag cagtacaact 960
ccacctaccg cgtggtgagc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg aacggcagga 1020
gtacaagtgc aaggtgagca acaaggccct gcccgctccc atcgagaaga ccatcagcaa 1080
ggccaagggc cagccccggg agcctcaggt gtacaccctg ccccccagcc gcgacgagct 1140
gacaagaacc aggtgagcct gacctgcctg gtgaagggct tctacccctc cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc tcccgtgctg 1260
gacagcgacg cagcttcttc ctgtacagca agctgaccgt ggacaagtcc cggtggcagc 1320
agggcaacgt gttcagctgc agcgtgatgc acgaggccct gcacaaccac tacacccaga 1380
agagcctgag cctgagcccg gatagtaa 1408
<210> 31
<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized heavy chain
<400> 31
Met Asp Pro Lys Gly Ser Leu Ser Trp Arg Ile Leu Leu Phe Leu Ser
1 5 10 15
Leu Ala Phe Glu Leu Ser Tyr Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly
20 25 30
Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
35 40 45
Ser Gly Tyr Leu Phe Thr Thr Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala
50 55 60
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Glu Ile Ser Pro Thr Asn Gly
65 70 75 80
Arg Ala Tyr Tyr Asn Ala Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val
85 90 95
Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser
100 105 110
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Phe
115 120 125
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly
465
<210> 32
<211> 1408
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized heavy chain
<400> 32
atggacccca agggcagcct gagctggaga atcctgctgt tcctgagcct ggccttcgag 60
ctgagctacg gccaggtgca gctggtgcag tctggcgccg aagtgaagaa acctggcgcc 120
tccgtgaggt gtcctgcaag gcttccggct acctgttcac cacctactgg atgcactggg 180
tgcgacaggc ccctggacag ggcctggaat ggatgggcga gatctcccct accaacggca 240
gagcctacta caaccaaaat tccagggcag agtgaccatg accgtggaca agtccaccaa 300
caccgcttac atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc 360
tagagcctac ggcaactacg attcgcctac tggggccagg gcaccctcgt gacagtgtcc 420
tctgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 480
ggcggaaccg ccgccctggg ctgcctggga aggactactt ccccgagccc gtgaccgtgt 540
cctggaacag cggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgccgtg ctgcagagca 600
gcggcctgta ctccctgagc agcgtggtga ccgtgccagc agcagcctgg gcacccagac 660
ctacatctgc aacgtgaacc acaagccctc caacaccaag gtggacaaga aggtggagcc 720
taagagctgc gacaagaccc acacctgccc tccctgcccc gccccgagct gctgggcgga 780
cccagcgtgt tcctgttccc tcccaagccc aaggacaccc tgatgatcag ccgcaccccc 840
gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgag ttcaactggt 900
acgtggacgg cgtggaggtg cacaacgcca agaccaagcc tcgggaggag cagtacaact 960
ccacctaccg cgtggtgagc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg aacggcagga 1020
gtacaagtgc aaggtgagca acaaggccct gcccgctccc atcgagaaga ccatcagcaa 1080
ggccaagggc cagccccggg agcctcaggt gtacaccctg ccccccagcc gcgacgagct 1140
gacaagaacc aggtgagcct gacctgcctg gtgaagggct tctacccctc cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc tcccgtgctg 1260
gacagcgacg cagcttcttc ctgtacagca agctgaccgt ggacaagtcc cggtggcagc 1320
agggcaacgt gttcagctgc agcgtgatgc acgaggccct gcacaaccac tacacccaga 1380
agagcctgag cctgagcccg gatagtaa 1408
<210> 33
<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized heavy chain
<400> 33
Met Asp Pro Lys Gly Ser Leu Ser Trp Arg Ile Leu Leu Phe Leu Ser
1 5 10 15
Leu Ala Phe Glu Leu Ser Tyr Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly
20 25 30
Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
35 40 45
Ser Gly Tyr Leu Phe Thr Thr Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala
50 55 60
Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Glu Ile Ser Pro Thr Asn Gly
65 70 75 80
Arg Ala Tyr Tyr Asn Ala Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val
85 90 95
Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser
100 105 110
Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Phe
115 120 125
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly
465
<210> 34
<211> 1408
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized heavy chain
<400> 34
atggacccca agggcagcct gagctggaga atcctgctgt tcctgagcct ggccttcgag 60
ctgagctacg gccaggtgca gctggtgcag tctggcgccg aagtgaagaa acctggcgcc 120
tccgtgaggt gtcctgcaag gcttccggct acctgttcac cacctactgg atgcactggg 180
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gagcctacta caaccaaaat tccagggcag agtgaccatg accgtggaca agtccatcaa 300
caccgcttac atggaactgt ccagactgcg gagcgatgac accgccgtgt actactgcgc 360
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tctgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 480
ggcggaaccg ccgccctggg ctgcctggga aggactactt ccccgagccc gtgaccgtgt 540
cctggaacag cggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgccgtg ctgcagagca 600
gcggcctgta ctccctgagc agcgtggtga ccgtgccagc agcagcctgg gcacccagac 660
ctacatctgc aacgtgaacc acaagccctc caacaccaag gtggacaaga aggtggagcc 720
taagagctgc gacaagaccc acacctgccc tccctgcccc gccccgagct gctgggcgga 780
cccagcgtgt tcctgttccc tcccaagccc aaggacaccc tgatgatcag ccgcaccccc 840
gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgag ttcaactggt 900
acgtggacgg cgtggaggtg cacaacgcca agaccaagcc tcgggaggag cagtacaact 960
ccacctaccg cgtggtgagc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg aacggcagga 1020
gtacaagtgc aaggtgagca acaaggccct gcccgctccc atcgagaaga ccatcagcaa 1080
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gacaagaacc aggtgagcct gacctgcctg gtgaagggct tctacccctc cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc tcccgtgctg 1260
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agagcctgag cctgagcccg gatagtaa 1408
<210> 35
<211> 238
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized light chain
<400> 35
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Val Asn Ser Asn Gly Asn Thr Phe Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Leu Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Val
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 36
<211> 715
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized light chain
<400> 36
atggagaccg acaccctgct gctctgggtg ctgctgctct gggtgcccgg ctccaccgga 60
gacgtcgtga tgacccagtc ccctctgtcc ctgcctgtga ccctgggaca gcctgcctcc 120
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ccaccaggga ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 715
<210> 37
<211> 238
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized light chain
<400> 37
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro
20 25 30
Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Arg Gln Ser
35 40 45
Leu Val Asn Ser Asn Gly Asn Thr Phe Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Arg
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Leu Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Val
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 38
<211> 715
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized light chain
<400> 38
atggagaccg acaccctgct gctctgggtg ctgctgctct gggtgcccgg ctccaccgga 60
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ccggcgtgcc cgacgatttt ccggctctgg ctctggcacc gacttcaccc tgaagatctc 300
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gcaacagcca ggagagcgtg accgagcagg actccaagga cagcacctac agcctgagca 600
gcaccctgac cctgagcaag gccgactacg agaagacaag gtgtacgcct gcgaggtgac 660
ccaccaggga ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 715
<210> 39
<211> 238
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized light chain
<400> 39
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Ser Pro
20 25 30
Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Val Asn Ser Asn Gly Asn Thr Phe Leu Gln Trp Tyr His Gln Arg
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Leu Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Lys Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 40
<211> 715
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized light chain
<400> 40
atggagaccg acaccctgct gctctgggtg ctgctgctct gggtgcccgg ctccaccgga 60
gacgtcgtga tgacccagtc ccctctgtcc agtcctgtga ccctgggaca gcctgcctcc 120
atctcctcag atcctcccag tccctcgtga actccaacgg caacaccttc ctgcagtggt 180
atcaccagcg gcctggccag cctcccagac tgctgatcta caaggtgtcc ctgcggttct 240
ccggcgtgcc cgacgatttt ccggctctgg cgctggcaag gacttcaccc tgaagatctc 300
ccgggtggaa gccgaggacg tgggcgtgta ctactgctcc cagagcaccc acgtgccccc 360
tacatttggc cagggcacca actggaaatc aagcggaccg tggccgcccc cagcgtgttc 420
atcttccctc ccagcgacga gcagctgaag tctggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 480
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gcaccctgac cctgagcaag gccgactacg agaagacaag gtgtacgcct gcgaggtgac 660
ccaccaggga ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gctaa 715
<210> 41
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 41
Thr Tyr Trp Met His
1 5
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 42
Glu Ile Ser Pro Thr Asn Gly Arg Ala Tyr Tyr Asn Ala Arg Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 43
Ala Tyr Gly Asn Tyr Glu Phe Ala Tyr
1 5
<210> 44
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 44
Arg Ser Arg Gln Ser Leu Val Asn Ser Asn Gly Asn Thr Phe Leu Gln
1 5 10 15
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 45
Lys Val Ser Leu Arg Phe Ser
1 5
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 46
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Thr
1 5
Claims (32)
- 항-AGE 항체로서, 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 29, 서열번호 31, 서열번호 33, 서열번호 35, 서열번호 37 및 서열번호 39로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질 또는 펩타이드를 포함하되,
상기 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합하는, 항-AGE 항체. - 항-AGE 항체로서, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27 및 서열번호 28로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질 또는 펩타이드를 포함하되,
상기 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합하는, 항-AGE 항체. - 항-AGE 항체로서,
중쇄, 및
경쇄를 포함하되,
상기 중쇄는 서열번호 1, 서열번호 17, 서열번호 29, 서열번호 31, 및 서열번호 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는
상기 경쇄는 서열번호 3, 서열번호 19, 서열번호 35, 서열번호 37, 및 서열번호 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
상기 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합하는, 항-AGE 항체. - 항-AGE 항체로서,
중쇄, 및
경쇄를 포함하되,
상기 중쇄는 서열번호 1, 서열번호 17, 서열번호 29, 서열번호 31, 및 서열번호 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고,
상기 경쇄는 서열번호 3, 서열번호 19, 서열번호 35, 서열번호 37, 및 서열번호 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
상기 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합하는, 항-AGE 항체. - 항-AGE 항체로서, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 27, 및 서열번호 28로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역을 포함하되,
상기 항체는 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합하고, 그리고
상기 항체는 마우스, 래트, 염소, 양, 소, 말, 개 및 고양이로 이루어진 군으로부터 선택된 종에 대해서 실질적으로 비-면역원성인, 항-AGE 항체. - 항체 접합체(antibody conjugate)로서,
서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 29, 서열번호 31, 서열번호 33, 서열번호 35, 서열번호 37, 및 서열번호 39로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 적어도 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질 또는 펩타이드를 포함하는 항-AGE 항체 단편, 및
상기 항-AGE 항체 단편에 접합된, AGE-변형된 세포의 파괴를 유발하는 작용제를 포함하되,
상기 항-AGE 항체 단편은 카복시메틸라이신 변형을 나타내는 단백질 또는 펩타이드에 결합하는, 항체 접합체. - 노쇠 세포를 사멸시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 부분-기능 또는 비-기능 세포를 사멸시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 부분-기능 또는 비-기능 세포를 사멸시킴으로써 대상체에서 근감소증(sarcopenia)을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 부분-기능 또는 비-기능 세포를 사멸시킴으로써 대상체에서 조직 또는 기관 재생을 촉진시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 부분-기능 또는 비-기능 세포를 사멸시킴으로써 대상체에서 재생 과정을 촉진시키거나 또는 노화 효과를 극복하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 부분-기능 또는 비-기능 세포를 사멸시킴으로써 대상체에서 죽상 경화증(atherosclerosis)을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 대상체에서 백내장의 발생을 예방 또는 지연시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 대상체에서 지방 조직의 손실의 발생을 예방 또는 지연시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 대상체에서 로도키포시스(lordokyphosis)의 발생을 예방 또는 지연시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 대상체에서 염증 또는 자가-면역 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 대상체에서 신경변성 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 대상체에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체.
- 노쇠 세포를 사멸시키기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체의 용도.
- 근감소증을 치료하기 위한 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 항-AGE 항체의 용도.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 AD, PD, 루이소체 치매, MS, 프라이온 질환 및 ALS로 이루어진 군으로부터 선택된 신경변성 장애를 갖는, 항-AGE 항체.
- 제1항 내지 제18항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 대상체의 중추 신경계에 상기 항-AGE 항체를 투여하는 것을 포함하는, 항-AGE 항체.
- 제1항 내지 제18항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 ALS 또는 MD를 갖고, 그리고
상기 치료는 상기 항-AGE 항체를 상기 대상체의 근육에 투여하는 것을 포함하는, 항-AGE 항체. - 제1항 내지 제18항 및 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간, 마우스, 래트, 염소, 양, 소, 말, 개 및 고양이로 이루어진 군으로부터 선택된 종에 대해서 실질적으로 비-면역원성인, 항-AGE 항체.
- 제1항 내지 제18항 및 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간화된 항체인, 항-AGE 항체.
- 제1항 내지 제18항 및 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 단클론성인, 항-AGE 항체.
- 제1항 내지 제18항 및 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간에 대해서 실질적으로 비-면역원성인, 항-AGE 항체.
- 제1항 내지 제18항 및 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 최대 9 x 10-3sec-1의 해리 속도(kd)를 갖는, 항-AGE 항체.
- 제1항 내지 제18항 및 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 AGE-변형된 세포의 파괴를 유발하는 작용제에 접합되어 있는, 항-AGE 항체.
- 제1항 내지 제18항 및 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 독소, 세포독성제, 자성 나노입자, 및 자성 스핀-보텍스 디스크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항-AGE 항체.
- 제1항 내지 제18항 및 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 대상체의 면역계에 의해서 표적화된 세포를 파괴하게 하는 불변 영역을 포함하는, 항-AGE 항체.
- 제1항 내지 제18항 및 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 이중-특이적 항체인, 항-AGE 항체.
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