KR20180053340A - 각막진균증의 예방 또는 치료제 - Google Patents

각막진균증의 예방 또는 치료제 Download PDF

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KR20180053340A
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진쫑 장
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 각막진균증을 예방 또는 치료하기 위해, 라파마이신 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 약제를 이용하는 것에 관한 것이다.

Description

각막진균증의 예방 또는 치료제
본 발명은, 라파마이신 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 각막진균증의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
각막진균증(Keratomycosis)은, 진균(곰팡이)에 의해 야기되는 각막에 있어서의 감염증의 하나로, 진균성각막염(Mycotickeratitis)이라고도 불린다. 각막진균증은, 식물 등에 의한 외상, 소프트 콘택트 렌즈의 연속 착용, 스테로이드제의 장기 점안 등에 의해 발생하는 것이 알려져 있다. 또한, 각막진균증은, 진단에 고심하는 경우가 많은 데다, 초기에 적절한 치료가 행해지지 않으면 난치성이 되어, 강한 각막 반흔을 남기고, 시력 저하에 이른다.
각막진균증의 의료용 의약품으로는, 일반적으로 나타마이신 점안액이 사용되고 있다. 나타마이신 점안액은 통상 1회 1방울, 1일 빈번한 회수의 점안 투여를 필요로 한다. 또한, 나타마이신 점안액은, 약제의 각막 투과성이 낮아, 충분한 치료 효과를 얻을 수 없는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 한편, 라파마이신(「시롤리무스」라고도 함)은, 이스터섬의 토양으로부터 분리된 방선균 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)의 대사산물이며, 1970년대에 매크롤라이드계 항생물질로서 발견되었다. 그 후, 라파마이신은 면역 억제 작용을 갖는 것이 밝혀져서, 미국 및 유럽에서 「신이식 환자에 있어서의 장기거절반응의 예방」을 효능·효과로서 승인받아, 「Rapamune(등록상표)」의 판매명으로 사용되고 있다.
특허문헌 1에는, 라파마이신에 의한, 혈관 투과성 항진의 억제 효과가 개시되어 있다.
특허문헌 2에는, 가령(加齡) 황반 변성(「AMD」라고도 함)을 치료하기 위한 조성물 등이 개시되어 있다.
국제 공개 WO2007/112052호 팜플렛 국제 공개 WO2006/086750호 팜플렛
Current Eye Research, 1986, Nov; 5(11): 877-82. Arch Ophthalmol, 2010, Jun; 128(6): 672-678.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 각막진균증을 치료하는 약제를 발견하는 것, 나아가서는, 기존의 약제보다도 적은 투여 횟수로, 또한, 장기간, 각막진균증의 치료 효과가 지속되는 약제를 발견하는 것이다.
본 발명자들은, 각막진균증의 예방 또는 치료제를 탐색하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 라파마이신 또는 그의 염이 각막진균증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 것을 발견하였다. 또한, 라파마이신 또는 그의 염, 폴리에틸렌글리콜 및 에탄올을 함유하는 주사제를 결막 하에 투여함으로써, 기존의 약제보다도 적은 투여 횟수로, 또한, 장기간, 각막진균증의 치료 효과가 지속되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 라파마이신 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 각막진균증의 예방 또는 치료제(이하, 「본제」라고도 함)에 관한 것이다.
또한, 본제는, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 농도는, 80∼99%(w/w)인 것이 바람직하고, 90∼98%(w/w)인 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 폴리에틸렌글리콜은, 폴리에틸렌글리콜 400인 것이 바람직하다.
또한, 본제는, 에탄올을 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 본제의 투여 형태로는, 결막하 투여가 바람직하다.
또한, 본제의 투여 제형으로는, 주사제가 바람직하다.
또한, 본제는,
투여 형태가 결막하 투여이며;
투여 제형이 주사제이고;
라파마이신 또는 그의 염의 농도가 1∼5%(w/w)이며;
에탄올 및 폴리에틸렌글리콜 400을 함유하고, 폴리에틸렌글리콜 400의 농도가 90∼98%(w/w)인 것이 바람직하다.
또한, 본제는,
투여 형태가 결막하 투여이며;
투여 제형이 주사제이고;
라파마이신 또는 그의 염의 농도가 2∼4%(w/w)이며;
에탄올 및 폴리에틸렌글리콜 400을 함유하고, 에탄올의 농도가 4%(w/w)이며, 폴리에틸렌글리콜 400의 농도가 92∼94%(w/w)인 것이 바람직하다.
또한, 본제는, 적어도 5일 이상의 간격으로 투여되도록 이용되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 각막진균증의 기인균은, 칸디다(Candida)속, 푸사리움(Fusarium)속, 사카로마이세스(Saccharomyces)속, 페니실리움(Penicillium)속 및 아스페르길루스(Aspergillus)속으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다. 또한, 칸디다속은, 씨. 알비칸스(C. albicans)인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 라파마이신 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 각막진균증을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 각막진균증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 라파마이신 또는 그의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 각막진균증의 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 라파마이신 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 각막진균증을 치료하기 위한 방법으로서, 라파마이신 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 라파마이신 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 각막진균증의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다. 또한, 라파마이신 또는 그의 염, 폴리에틸렌글리콜 및 에탄올을 함유하는 주사제를 결막 하에 투여함으로써, 기존의 약제보다도 적은 투여 횟수로, 또한, 장기간, 각막진균증의 치료 효과를 지속할 수 있다.
도 1은 토끼 각막진균증 모델 동물에 있어서의 라파마이신의 약리 효과의 평가 시험 결과를 나타낸 도면이다.
이하에, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
라파마이신은, 시롤리무스라고도 불리며, 하기 화학 구조식으로 표시되는 물질이다.
Figure pct00001
라파마이신의 염으로는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아린산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 철, 아연 등과의 금속염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
라파마이신 또는 그의 염에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 상기 이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 라파마이신 또는 그의 염에 프로톤 호변 이성체가 존재하는 경우에는, 상기 호변 이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다.
라파마이신 또는 그의 염은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하여도 좋다.
라파마이신 또는 그의 염에 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들의 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 의해, 결정형이 여러 가지 변화되는 경우의, 각 단계에 있어서의 결정형 및 그 과정 전체에 있어서의 결정형의 혼합물을 의미한다.
라파마이신 또는 그의 염은, 생화학·유기화학 분야에 있어서의 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 라파마이신 또는 그의 염은, 시판되고 있는 것을 이용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 라파마이신 또는 그의 염의 농도는, 원하는 약효를 발휘하는 데 충분한 양이라면 특별히 제한은 되지 않지만, 0.01∼20%(w/w)가 바람직하고, 0.1∼15%(w/w)가 보다 바람직하며, 0.5∼10%(w/w)가 더욱 바람직하고, 1∼5%(w/w)가 보다 더 바람직하며, 2∼4%(w/w)가 특히 바람직하고, 2%(w/w), 2.5%(w/w), 3%(w/w), 3.5%(w/w), 4%(w/w)가 가장 바람직하다.
본제는, 폴리에틸렌글리콜을 함유할 수 있다. 폴리에틸렌글리콜(이하, 「PEG」라고도 함)은, 에틸렌글리콜이 중합된 폴리에테르이며, 화학 구조식 HO(CH2CH2O)nH로 표시되고, n은 중합수이다.
본 발명에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량은, 100∼2000이 바람직하고, 100∼1000이 보다 바람직하며, 100∼800이 더욱 바람직하고, 200∼600이 한층 바람직하며, 400∼600이 보다 더 바람직하고, 400 및 600이 특히 바람직하며, 400이 가장 바람직하다. 폴리에틸렌글리콜의 구체예로서, 폴리에틸렌글리콜 100(PEG100), 폴리에틸렌글리콜 200(PEG200), 폴리에틸렌글리콜 300(PEG300), 폴리에틸렌글리콜 400(PEG400), 폴리에틸렌글리콜 600(PEG600), 폴리에틸렌글리콜 800(PEG800) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 농도는, 70∼99.99%(w/w)가 바람직하고, 80∼99.9%(w/w)가 보다 바람직하며, 80∼99%(w/w)가 더욱 바람직하고, 90∼99%(w/w)가 특히 바람직하며, 90∼98%(w/w)가 가장 바람직하다.
본제는, 에탄올을 함유할 수 있다.
본 발명에 있어서, 에탄올의 농도는, 0.01∼30%(w/w)이 바람직하고, 0.1∼15%(w/w)가 보다 바람직하며, 0.5∼10%(w/w)가 더욱 바람직하고, 1∼5%(w/w)가 보다 더 바람직하며, 2∼4%(w/w)가 특히 바람직하고, 2%(w/w), 2.5%(w/w), 3%(w/w), 3.5%(w/w), 4%(w/w)가 가장 바람직하다.
본 발명에 있어서, 본제의 실시형태로는, 예컨대,
라파마이신 또는 그의 염의 농도가 1∼5%(w/w)이며;
에탄올 및 폴리에틸렌글리콜 400을 함유하고, 폴리에틸렌글리콜 400의 농도가 90∼98%(w/w)인, 각막진균증의 예방 또는 치료제를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 본제의 실시형태로는, 예컨대,
라파마이신 또는 그의 염의 농도가 2∼4%(w/w)이며;
에탄올 및 폴리에틸렌글리콜 400을 함유하고, 에탄올의 농도가 4%(w/w)이며, 폴리에틸렌글리콜 400의 농도가 92∼94%(w/w)인, 각막진균증의 예방 또는 치료제를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 본제의 투여 형태로는, 바람직하게는 비경구 투여이며, 보다 바람직하게는, 점안 투여, 결막낭내 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여이고, 특히 바람직하게는 결막하 투여이다.
본 발명에 있어서, 본제의 투여 제형으로는, 의약품으로서 사용 가능한 것이면 특별히 제한되지 않지만, 예컨대, 점안제, 안연고제, 주사제, 삽입제 등을 들 수 있다. 바람직하게는 주사제이며, 보다 바람직하게는 안과용 주사제이고, 특히 바람직하게는 결막하 투여용 주사제이다.
또한, 본제를 결막 하에 투여하는 경우, 원하는 약효를 발휘하는 데 충분한 양이라면 투여량에 특별히 제한은 없지만, 1회에 대해, 1∼100 ㎕가 바람직하고, 5∼50 ㎕가 보다 바람직하며, 10∼30 ㎕가 더욱 바람직하고, 10 ㎕, 20 ㎕ 또는 30 ㎕가 가장 바람직하다. 라파마이신 또는 그의 염의 투여량은, 0.001∼30 ㎎/눈(eye)이 바람직하고, 0.01∼10 ㎎/눈이 보다 바람직하며, 0.1∼5 ㎎/눈이 더욱 바람직하고, 0.2∼1.6 ㎎/눈이 특히 바람직하며, 0.2 ㎎/눈, 0.3 ㎎/눈, 0.4 ㎎/눈, 0.5 ㎎/눈, 0.6 ㎎/눈, 0.7 ㎎/눈, 0.8 ㎎/눈, 0.9 ㎎/눈, 1 ㎎/눈, 1.2 ㎎/눈, 1.4 ㎎/눈 또는 1.6 ㎎/눈이 가장 바람직하다.
본제를 결막 하에 연속하여 투여하는 경우, 원하는 약효를 발휘하는 데 충분하다면 투여 간격에 특별히 제한은 없지만, 적어도 1일에 1회에서 6개월에 1회의 간격으로 투여하는 것이 바람직하고, 1일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회, 6개월에 1회의 간격으로 투여하는 것이 보다 바람직하며, 적어도 5일에 1회, 적어도 1주일에 1회, 적어도 2주일에 1회, 적어도 1개월에 1회, 적어도 2개월에 1회의 간격으로 투여하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 투여 간격은 적절하게 변경할 수 있지만, 적어도 5일 이상의 간격으로 투여하는 것이 바람직하다.
본제는, 범용되고 있는 기술을 이용하여, 필요에 따라 제약학적으로 허용될 수 있는 첨가제를 이용하여 조제할 수 있다. 첨가제로는, 예컨대, 등장화제, 완충화제, 계면활성제, 증점제 등을 들 수 있다. 등장화제로는, 예컨대, 염화나트륨 등을 들 수 있다. 완충화제로는, 예컨대, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 계면활성제로는, 예컨대, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올리에이트 등을 들 수 있다. 증점제로는, 예컨대, 메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 각막진균증의 기인균으로는, 예컨대, 칸디다속, 푸사리움속, 사카로마이세스속, 페니실리움속 및 아스페르길루스속 등을 들 수 있다. 칸디다속으로는, 씨. 알비칸스를 들 수 있다.
실시예
이하에, 약리시험 및 제제예의 결과를 나타내었으나, 이들의 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[약리시험 1] 토끼 각막진균증 모델 동물에 있어서의 라파마이신의 약리 효과의 평가 시험
(시료 조제)
4%(w/w) 라파마이신 용액: 라파마이신(Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co., Ltd.)을, 4%(w/w) 에탄올 및 92%(w/w) 폴리에틸렌글리콜 400을 함유하는 용액에 용해시켜 조제하였다.
(시험 방법)
약 3 ㎏의 수컷 뉴질랜드 백색 토끼의 우측 눈의 중앙 각막 실질층(central corneal stroma)에, 약 10 ㎕의 씨. 알비칸스 용액(1∼5×104 CFU/㎖)을 투여하여, 토끼 각막진균증 모델 동물을 제작하였다(Cornea, Volume 26, Number 3, 336-342, April 2007).
기제 투여군(군 1; N=4)은, 기제 20 ㎕(4%(w/w) 에탄올 및 96%(w/w) 폴리에틸렌글리콜 400을 함유하는 용액)를 야기 당일에 결막하 투여하였다.
라파마이신 투여군(군 2; N=4)은, 4%(w/w) 라파마이신 용액 20 ㎕(0.88 ㎎ 라파마이신)을 야기 당일에 결막하 투여하였다.
우측 눈의 관찰은, 야기 2일째와 5일째에 슬릿 램프를 이용하여 행하고, McDonald-Shadduck 평가 기준(McDonald-Shadduck scoring system)에 따라 평가하였다.
(시험 결과)
야기 2일째, 5일째에 있어서의 각 군의 임상 스코어의 결과를 도 1에 나타낸다. 도 1 중, 「군 1」은 기제 투여군, 「군 2」는 라파마이신 투여군을 나타낸다.
(고찰)
라파마이신 투여군에서는, 어느 관찰일에 있어서도 기제 투여군과 비교하여 임상 스코어는 낮았다. 즉, 라파마이신의 결막하 투여에 의해 각막진균증의 개선이 확인되어, 라파마이신은 각막진균증의 예방 또는 치료에 유효하다는 것을 보여주었다. 또한, 라파마이신, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올을 함유하는 주사제를 결막 하에 1회 투여함으로써, 각막진균증에 대하여 적어도 5일간 지속적으로 현저한 치료 효과를 갖는 것을 보여주었다.
[제제예]
제제예를 들어 본 발명의 약제를 더욱 구체적으로 설명하였으나, 본 발명은 이들의 제제예에만 한정되는 것은 아니다.
처방예 1: 주사제(4%(w/w))
100 g 중
라파마이신 : 4 g
에탄올 : 4 g
폴리에틸렌글리콜 400 : 92 g
처방예 2: 주사제(2%(w/w))
100 g 중
라파마이신 : 2 g
에탄올 : 4 g
폴리에틸렌글리콜 400 : 94 g
처방예 3: 주사제(0.2%(w/w))
100 g 중
라파마이신 : 0.2 g
에탄올 : 4 g
폴리에틸렌글리콜 400 : 95.8 g
라파마이신을 에탄올 및 폴리에틸렌글리콜 400에 용해시킴으로써 상기 주사제를 조제할 수 있다.
본 발명은 전술한 각 실시형태에 한정되지 않고, 청구항에 나타낸 범위에서 여러 가지의 변경이 가능하고, 상이한 실시형태에 각각 개시된 기술적 수단을 적절하게 조합하여 얻어지는 실시형태에 대해서도 본 발명의 기술적 범위에 포함된다. 또한, 각 실시형태에 각각 개시된 기술적 수단을 조합함으로써, 새로운 기술적 특징을 형성할 수 있다.
라파마이신 또는 그의 염은, 각막진균증의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 라파마이신 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 각막진균증의 예방 또는 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 예방 또는 치료제.
  3. 제2항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 농도가 80∼99%(w/w)인 예방 또는 치료제.
  4. 제2항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 농도가 90∼98%(w/w)인 예방 또는 치료제.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 폴리에틸렌글리콜 400인 예방 또는 치료제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올을 함유하는 예방 또는 치료제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 결막하 투여인 예방 또는 치료제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 제형이 주사제인 예방 또는 치료제.
  9. 제1항에 있어서, 투여 형태가 결막하 투여이며;
    투여 제형이 주사제이고;
    라파마이신 또는 그의 염의 농도가 1∼5%(w/w)이며;
    에탄올 및 폴리에틸렌글리콜 400을 함유하고, 폴리에틸렌글리콜 400의 농도가 90∼98%(w/w)인 예방 또는 치료제.
  10. 제9항에 있어서, 라파마이신 또는 그의 염의 농도가 2∼4%(w/w)이며;
    에탄올의 농도가 4%(w/w)이고;
    폴리에틸렌글리콜 400의 농도가 92∼94%(w/w)인 예방 또는 치료제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 5일 이상의 간격으로 투여하도록 이용되는 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각막진균증의 기인균이, 칸디다(Candida)속, 푸사리움(Fusarium)속, 사카로마이세스(Saccharomyces)속, 페니실리움(Penicillium)속 및 아스페르길루스(Aspergillus)속으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료제.
  13. 제12항에 있어서, 칸디다속이 씨. 알비칸스(C. albicans)인 예방 또는 치료제.
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