TWI721015B - 角膜真菌症之預防或治療劑 - Google Patents

Abstract

為了預防或治療角膜真菌症，而使用含有雷帕黴素(rapamycin)或其鹽作為有效成分之藥劑。

Description

角膜真菌症之預防或治療劑

本發明係關於含有雷帕黴素或其鹽作為有效成分之角膜真菌症之預防或治療劑。

角膜真菌症(Keratomycosis)係由真菌(黴菌)所引起之在角膜之感染症之一，亦稱為真菌性角膜炎(Mycotic keratitis)。已知角膜真菌症係因植物等所引發之外傷、軟式隱形眼鏡的連續裝戴、類固醇劑的長期點眼等而發生。此外，角膜真菌症係往往為診斷而苦思焦慮，而且若在初期未施行適切的治療便會演變成難治性，留下重大的角膜疤痕，導致視力降低。

作為角膜真菌症之醫療用醫藥品，一般係使用納他黴素(natamycin)點眼液。納他黴素點眼液通常需要1次1滴、1日頻次之點眼投予。此外，已知納他黴素點眼液係藥劑的角膜穿透性較低，無法獲得充分的治療效果(非專利文獻1、非專利文獻2)。另一方面，雷帕黴素(亦稱為「西羅莫司(Sirolimus)」)為自復活節島(Easter Island)的土壤所分離出之放線菌吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus)的代謝產物，在1970年代以巨環內酯系抗生物質之形式被發現。隨後，明白得知雷帕黴素具有免疫抑制作用，在美國及歐洲已承認「在腎移植患者中之臟器排斥反應的預防」作為效能/效果，以「Rapamune(註冊商標)」之販售名被使用。

在專利文獻1中，已揭示雷帕黴素所引發之血管穿透性亢進的抑制效果。

在專利文獻2中，已揭示用於治療加齡黃斑變性(亦稱為「AMD」)之組成物等。

〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕

〔專利文獻1〕國際公開WO2007/112052號小冊

〔專利文獻2〕國際公開WO2006/086750號小冊

〔非專利文獻〕

〔非專利文獻1〕Current Eye Research, 1986, Nov; 5(11): 877-82.

〔非專利文獻2〕Arch Ophthalmol, 2010, Jun; 128(6): 672-678.

本發明所欲解決之課題為尋找治療角膜真菌症之藥劑，再者，尋找以少於既存的藥劑之投予次數，且長時間 地持續角膜真菌症的治療效果之藥劑。

本發明者等人為了探索角膜真菌症之預防或治療劑而進行致力研究之結果，發現雷帕黴素或其鹽具有角膜真菌症的預防或治療效果。再者，發現藉由將含有雷帕黴素或其鹽、聚乙二醇及乙醇之注射劑投予至結膜下，而以少於既存的藥劑之投予次數，且長時間地持續角膜真菌症的治療效果，遂完成本發明。

即，本發明係關於含有雷帕黴素或其鹽作為有效成分之角膜真菌症之預防或治療劑(以下，亦稱為「本劑」)。

此外，本劑較佳係含有聚乙二醇。

此外，在本發明中，聚乙二醇的濃度較佳為80~99%(w/w)，更佳為90~98%(w/w)。

此外，在本發明中，聚乙二醇較佳為聚乙二醇400。

此外，本劑較佳係含有乙醇。

此外，作為本劑的投予形態，較佳為結膜下投予。

此外，作為本劑的投予劑型，較佳為注射劑。

此外，本劑較佳係投予形態為結膜下投予；投予劑型為注射劑；雷帕黴素或其鹽的濃度為1~5%(w/w)；含有乙醇及聚乙二醇400，聚乙二醇400的濃度為90~ 98%(w/w)。

此外，本劑較佳係投予形態為結膜下投予；投予劑型為注射劑；雷帕黴素或其鹽的濃度為2~4%(w/w)；含有乙醇及聚乙二醇400，乙醇的濃度為4%(w/w)，聚乙二醇400的濃度為92~94%(w/w)。

此外，本劑較佳係依以至少5日以上之間隔進行投予之方式使用。

此外，在本發明中，角膜真菌症之起因菌較佳為選自念珠菌(Candida)屬、鐮刀菌(Fusarium)屬、酵母菌(Saccharomyces)屬、青黴菌(Penicillium)屬及麴菌(Aspergillus)屬所組成群組之至少1種。此外，念珠菌(Candida)屬較佳為白色念珠菌(C.albicans)。

此外，本發明之其他態樣係關於用於預防或治療角膜真菌症之醫藥組成物，其係含有雷帕黴素或其鹽作為有效成分。

此外，本發明之其他態樣係關於雷帕黴素或其鹽，其係用於使用於角膜真菌症的預防或治療。

此外，本發明之其他態樣係關於雷帕黴素或其鹽之用途，其係用於製造用於預防或治療角膜真菌症之醫藥。

此外，本發明之其他態樣係關於用於治療角膜真菌症之方法，其係包含投予雷帕黴素或其鹽的有效量。

根據本發明，可提供含有雷帕黴素或其鹽作為有效成分之角膜真菌症之預防或治療劑。再者，藉由將含有雷帕黴素或其鹽、聚乙二醇及乙醇之注射劑投予至結膜下，可以少於既存的藥劑之投予次數，且長期間地持續角膜真菌症的治療效果。

〔圖1〕示出在兔角膜真菌症模式動物中之雷帕黴素的藥理效果之評估試驗之結果之圖。

以下，針對本發明詳細地進行說明。

雷帕黴素亦稱為西羅莫司，其係下述化學結構式所示之物質。

作為雷帕黴素之鹽，只要是作為醫藥可容許之鹽，即無特別限制，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫 酸、磷酸等無機酸之鹽；與醋酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄庚酸、葡萄糖醛酸、對酞酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、雙羥萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等有機酸之鹽；與溴甲烷、碘甲烷等之四級銨鹽；與溴離子、氯離子、碘離子等鹵素離子之鹽；與鋰、鈉、鉀等鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等鹼土類金屬之鹽；與鐵、鋅等之金屬鹽；與氨之鹽；與三伸乙二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨糖醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因(procaine)、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等有機胺之鹽等。

在雷帕黴素或其鹽中存在有幾何異構物或光學異構物之情況，該異構物或該等之鹽亦包含在本發明之範圍中。此外，在雷帕黴素或其鹽中存在有質子互變異構物之情況，該互變異構物或該等之鹽亦包含在本發明之範圍中。

雷帕黴素或其鹽亦可作成水合物或溶劑合物之形態。

在雷帕黴素或其鹽中存在有結晶多形體及結晶多形群(結晶多形系統)之情況，該等結晶多形體及結晶多形群(結晶多形系統)亦包含在本發明之範圍中。在此處，結晶多形群(結晶多形系統)係意味因該等結晶的製造、晶析、保存等之條件及狀態(另外，在本狀態中亦包含經製 劑化之狀態)，而使結晶形發生各種變化之情況之各階段中之結晶形及其整體過程中之結晶形的混合物。

雷帕黴素或其鹽可依照生化學/有機化學領域中之通常的方法予以製造。此外，雷帕黴素或其鹽亦可使用市售者。

在本發明中，雷帕黴素或其鹽的濃度只要是足夠發揮所期望的藥效之量，即無特別限制，較佳為0.01~20%(w/w)，更佳為0.1~15%(w/w)，再佳為0.5~10%(w/w)，再更佳為1~5%(w/w)，特佳為2~4%(w/w)，最佳為2%(w/w)、2.5%(w/w)、3%(w/w)、3.5%(w/w)、4%(w/w)。

本劑可含有聚乙二醇。聚乙二醇(以下，亦稱為「PEG」)為乙二醇聚合而成之聚醚，由化學結構式HO(CH₂CH₂O)_nH所示，n為聚合數。

在本發明中，聚乙二醇的平均分子量較佳為100~2000，更佳為100~1000，再佳為100~800，又更佳為200~600，再更佳為400~600，特佳為400及600，最佳為400。作為聚乙二醇之具體例，可列舉聚乙二醇100(PEG100)、聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、聚乙二醇800(PEG800)等。

在本發明中，聚乙二醇的濃度較佳為70~99.99%(w/w)，更佳為80~99.9%(w/w)，再佳為80~99%(w/w)，特佳為90~99%(w/w)，最佳為90~98% (w/w)。

本劑可含有乙醇。

在本發明中，乙醇的濃度較佳為0.01~30%(w/w)，更佳為0.1~15%(w/w)，再佳為0.5~10%(w/w)，再更佳為1~5%(w/w)，特佳為2~4%(w/w)，最佳為2%(w/w)、2.5%(w/w)、3%(w/w)、3.5%(w/w)、4%(w/w)。

在本發明中，作為本劑之實施形態，可列舉例如雷帕黴素或其鹽的濃度為1~5%(w/w)；含有乙醇及聚乙二醇400，聚乙二醇400的濃度為90~98%(w/w)之角膜真菌症之預防或治療劑。

在本發明中，作為本劑之實施形態，可列舉例如雷帕黴素或其鹽的濃度為2~4%(w/w)；含有乙醇及聚乙二醇400，乙醇的濃度為4%(w/w)，聚乙二醇400的濃度為92~94%(w/w)之角膜真菌症之預防或治療劑。

在本發明中，作為本劑之投予形態，較佳為非經口投予，更佳為點眼投予、結膜囊內投予、玻璃體內投予、結膜下投予、眼球囊下投予，特佳為結膜下投予。

在本發明中，作為本劑之投予劑型，只要是能夠作為醫藥品使用者，即無特別限制，可列舉例如點眼劑、眼軟膏劑、注射劑、插入劑等。較佳為注射劑，更佳為眼科用注射劑，特佳為結膜下投予用注射劑。

此外，在將本劑投予至結膜下之情況，只要是足夠發 揮所期望的藥效之量，投予量即無特別限制，每1次較佳為1~100μL，更佳為5~50μL，再佳為10~30μL，最佳為10μL、20μL或30μL。雷帕黴素或其鹽的投予量較佳為0.001~30mg/eye，更佳為0.01~10mg/eye，再佳為0.1~5mg/eye，特佳為0.2~1.6mg/eye，最佳為0.2mg/eye、0.3mg/eye、0.4mg/eye、0.5mg/eye、0.6mg/eye、0.7mg/eye、0.8mg/eye、0.9mg/eye、1mg/eye、1.2mg/eye、1.4mg/eye或1.6mg/eye。

在將本劑連續投予至結膜下之情況，只要足夠發揮所期望的藥效，投予間隔即無特別限制，較佳為以至少1日1次至6個月1次之間隔進行投予，更佳為以1日1次、2日1次、3日1次、4日1次、5日1次、6日1次、1週1次、2週1次、3週1次、1個月1次、2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次之間隔進行投予，特佳為以至少5日1次、至少1週1次、至少2週1次、至少1個月1次、至少2個月1次之間隔進行投予。此外，投予間隔可適宜變更，較佳為以至少5日以上之間隔進行投予。

本劑可使用泛用之技術，視需要使用製藥學上可容許之添加劑予以調製。作為添加劑，可列舉例如等張化劑、緩衝化劑、界面活性劑、增黏劑等。作為等張化劑，可列舉例如氯化鈉等。作為緩衝化劑，可列舉例如磷酸鈉等。作為界面活性劑，可列舉例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸 酯等。作為增黏劑，可列舉例如甲基纖維素等。

在本發明中，作為角膜真菌症之起因菌，可列舉例如念珠菌(Candida)屬、鐮刀菌(Fusarium)屬、酵母菌(Saccharomyces)屬、青黴菌(Penicillium)屬及麴菌(Aspergillus)屬等。作為念珠菌(Candida)屬，可列舉白色念珠菌(C.albicans)。

〔實施例〕

以下示出藥理試驗及製劑例之結果，但此等例係用於更好理解本發明，並非限定本發明之範圍。

〔藥理試驗1〕在兔角膜真菌症模式動物中之雷帕黴素的藥理效果之評估試驗 (試料調製)

4%(w/w)雷帕黴素溶液：使雷帕黴素(Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co.,Ltd.)溶解於含有4%(w/w)乙醇及92%(w/w)聚乙二醇400之溶液中而予以調製。

(試驗方法)

對約3kg的雄性新西蘭白色兔之右眼的中央角膜實質層(central corneal stroma)投予約10μL的白色念珠菌(C.albicans)溶液(1~5×10⁴CFU/mL)，製作兔角膜真菌症模式動物(Cornea,Volume 26,Number 3,336- 342,April 2007)。

基劑投予組(Group 1；N=4)係將基劑20μL(含有4%(w/w)乙醇及96%(w/w)聚乙二醇400之溶液)在引起當日進行結膜下投予。

雷帕黴素投予組(Group 2；N=4)係將4%(w/w)雷帕黴素溶液20μL(0.88mg雷帕黴素)在引起當日進行結膜下投予。

右眼的觀察係在引起第2日及第5日使用狹縫燈施行，依照McDonald-Shadduck評估基準(McDonald-Shadduck scoring system)進行評估。

(試驗結果)

將在引起第2日、第5日之各組的臨床評分之結果示於圖1。圖1中，「Group 1」係表示基劑投予組，「Group 2」係表示雷帕黴素投予組。

(考察)

在雷帕黴素投予組中，在所有觀察日中相較於基劑投予組而言臨床評分皆較低。即，可確認藉由雷帕黴素的結膜下投予而改善角膜真菌症，顯示出雷帕黴素有效於預防或治療角膜真菌症。此外，藉由將含有雷帕黴素、聚乙二醇、乙醇之注射劑1次投予至結膜下，顯示出對於角膜真菌症具有至少5日持續顯著的治療效果。

〔製劑例〕

列舉製劑例進一步具體說明本發明之藥劑，但本發明並非僅限定於此等製劑例。

<配方例1：注射劑(4%(w/w))>

100g中

雷帕黴素：4g

乙醇：4g

聚乙二醇400：92g

<配方例2：注射劑(2%(w/w))>

100g中

雷帕黴素：2g

乙醇：4g

聚乙二醇400：94g

<配方例3：注射劑(0.2%(w/w))>

100g中

雷帕黴素：0.2g

乙醇：4g

聚乙二醇400：95.8g

可藉由使雷帕黴素溶解於乙醇及聚乙二醇400中而調製上述注射劑。

本發明並非限定於上述之各實施形態，在申請專利範圍所示之範圍中能夠進行各種變更，針對在不同的實施形態中適宜組合各自揭示之技術手段所獲得之實施形態，亦包含在本發明之技術範圍中。再者，藉由在各實施形態中 組合各自揭示之技術手段，可形成新的技術特徵。

〔產業上之可利用性〕

雷帕黴素或其鹽係有用於作為角膜真菌症之預防或治療劑。

Claims (13)

1. 一種用以製造角膜真菌症之預防或治療劑之雷帕黴素或其鹽的使用。
2. 如請求項1之使用，其中，角膜真菌症之預防或治療劑係含有聚乙二醇。
3. 如請求項2之使用，其中，聚乙二醇的濃度為80~99%(w/w)。
4. 如請求項2之使用，其中，聚乙二醇的濃度為90~98%(w/w)。
5. 如請求項2之使用，其中，聚乙二醇為聚乙二醇400。
6. 如請求項2之使用，其中，角膜真菌症之預防或治療劑係含有乙醇。
7. 如請求項1之使用，其中，角膜真菌症之預防或治療劑的投予形態為結膜下投予。
8. 如請求項1之使用，其中，角膜真菌症之預防或治療劑的投予劑型為注射劑。
9. 如請求項1之使用，其係用以製造角膜真菌症之預防或治療劑之雷帕黴素或其鹽的使用，角膜真菌症之預防或治療劑的投予形態為結膜下投予；角膜真菌症之預防或治療劑的投予劑型為注射劑；角膜真菌症之預防或治療劑所含有之雷帕黴素或其鹽的濃度為1~5%(w/w)； 角膜真菌症之預防或治療劑係含有乙醇及聚乙二醇400，聚乙二醇400的濃度為90~98%(w/w)。
10. 如請求項9之使用，其中，雷帕黴素或其鹽的濃度為2~4%(w/w)；乙醇的濃度為4%(w/w)；聚乙二醇400的濃度為92~94%(w/w)。
11. 如請求項1之使用，其中，角膜真菌症之預防或治療劑係依以至少5日以上之間隔進行投予之方式使用。
12. 如請求項1之使用，其中，角膜真菌症之起因菌為選自念珠菌(Candida)屬、鐮刀菌(Fusarium)屬、酵母菌(Saccharomyces)屬、青黴菌(Penicillium)屬及麴菌(Aspergillus)屬所組成群組之至少1種。
13. 如請求項12之使用，其中，念珠菌(Candida)屬為白色念珠菌(C.albicans)。

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