KR20180041144A - 장 감염과 염증의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
장 감염과 염증의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 적어도 하나의 락토바실러스 균주를 포함하는 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이며, 여기에서 락토바실러스 균주는 1개의 L. 살리바리우스 균주, 3개의 L. 플란타룸 균주 및 1개의 L. 브레비스 균주로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 L. 살리바리우스 균주는 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)이고, L. 플란타룸 균주는 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)이고, 여기에서 L. 브레비스 균주는 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 관장제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)로 이루어진 군으로부터 선택되는 분리된 균주에 관한 것이다. 본 발명은 또한 클로스트리디움 디피실 NAP1/027에 의한 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)의 분리된 균주에 관한 것이다.
Description
본 발명은 적어도 하나의 락토바실러스 균주를 포함하는, 위장관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 특히, 락토바실러스 균주는 락토바실러스 살리바리우스(L. salivarius) 균주, 락토바실러스 플란타룸(L. plantarum) 균주 및/또는 락토바실러스 브레비스(L. brevis) 균주일 수 있고, 위장관 질환은 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), 살모넬라(Salmonella) 또는 에세리키아 콜리(Escherichia coli)에 의한 세균 감염일 수 있다.
포유동물의 장은 공생 관계에 있는 숙주와 공동 진화(co-evolved)된 것으로 추정되는 약 100조 개의 세균이 군집을 이루고 있다. 숙주에서 이러한 미생물 집단의 무리는 미생물총(microbiota)으로 불린다. 미생물총은 외인성 병원균 및 잠재적으로 유해한 토착 미생물(유해균(pathobiont))에 의한 군집에 대해 장을 효과적으로 보호할 수 있다. 장내 정상균에 대한 점막(mucosal) 면역반응 또한 숙주의 발달과 생리에 중요하다. 미생물총에 대한 면역 관용(immunological tolerance)의 파괴는 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD) 및 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS)과 같은 여러 질병 상태에 영향을 줄 수 있는 장내 세균 공동체에 대한 부적절한 국소 및 전신 면역반응을 일으킨다. 이러한 만성 질환의 유병율의 증가는 세균 감염, 항생제 노출뿐만 아니라 식이 요인, 스트레스 및 위생 정도를 포함하는 요인에 의해 영향을 받는 것으로 제안되었다.
장내 미생물총의 균형에서의 변화는 장내 항상성을 무너뜨리며, 이는 특히 면역력이 약화된(immunocompromised) 숙주에서의 병원균 감염 및 유해균 과도성장의 위험성을 증가시킨다. 유해균은 전형적으로 장내 염증을 유발할 수 있다는 점에서 대장염 유발성(colitogenic)이다. 심각한 설사, 열 및 복통을 유발하는 위막성 대장염(pseudomembranous colitis)은 광범위한 항생제의 장기 치료 후 그람양성 혐기성 세균인 클로스트리디움 디피실(CD)의 과도성장에 의해 발생한다.
장기 입원, 항생제 치료, 면역 결핍, 암성 질병, 화학치료 및 스테로이드 치료는 CD뿐만 아니라 살모넬라, 쉬겔라(Shigella), 캄필로박터(Camphylobacter) 및 예르시니아(Yersinia)와 같은 기타 장내 세균성 병원균에 의해서도 주로 발생하는 병원내(nosocimial) 설사 감염의 주요 원인이다.
CD는 항생제 관련 설사의 가장 심각한 원인 중 하나가 되었다. 기존의 치료는 반코마이신 또는 메트로니다졸을 10일 동안 포함한다. 그러나, 재발이 점차 보편화되어(사례 중 10 내지 25%에서 발생), CD 감염(CD infection, CDI)과 관련된 가장 큰 난제를 나타낸다.
CDI의 증가율은 캐나다와 미국에서 보고되었으며, 이전에 보고된 것보다 중증 및 재발 사례의 비율이 더 높았다. 미국에서, 임의의 진단으로 등록된 CDI로 인한 병원 퇴원율은 2000년에 1000건당 3.82건에서 2008년에 1000건당 8.75건으로 증가하였으며; 특히 65세 이상의 연령에서 증가가 두드러졌다. 예비 자료는 CDI로 인한 장염(enterocolitis)의 사망 진단서의 수가 미국에서 1999년에 793건에서 2008년에 7483건으로 증가하였음을 보여준다. 소아의 CDI 관련 입원율 또한 1997년과 2006년 사이에 1000건의 입원 당 0.724건에서 1.28건으로 증가하였다. 가장 높은 발생률(incidence)은 1 - 4세의 아동에서 보고되었다. 증가된 CDI의 발생률과 병원성(virulence)은 CD BI/NAP1/027(제한효소 분석 그룹 BI, 펄스-필드 겔 전기영동 타입 NAP1, 및 중합효소 연쇄반응 리보타입 027)로도 알려져 있는 NAP1/027로 지칭되는 고병원성 CD의 확산과 일치하였다. NAP1/027 균주는 2성분(binary) 독소와 대부분의 다른 원내 집단발병(hospital outbreak) 관련 균주보다 16배 이상까지의 독소를 생성한다. 그 뒤에, CD NAP1/027에 의해 야기된 CDI의 유행은 유럽 국가, 예를 들어 영국, 네덜란드, 벨기에, 오스트리아 및 스웨덴의 병원에서 알려졌다. 최근 몇 년 동안, CDI의 유행의 주요 변화는 질병의 발생률과 중증도의 증가로 세계적인 공중 보건 문제가 되었다.
CDI를 치료하는데 사용되는 유일한 제품은 메트로니다졸(metronidazole), 반코마이신(vancomycin), 그리고 최근에 승인된 디피시드(Dificid)와 같은 항생제이다. 그들의 높은 임상적 치유율에도 불구하고, 15 - 30%의 환자가 여전히 재발을 경험하고 있으며, 재발할 때마다 더 많은 감염의 위험이 증가한다. 항생제의 적절하고 부적절한 사용 또한 항생제에 대한 내성의 증가, 클로스트리디움 디피실의 반코마이신에 내성을 가진 새로운 생물형(biotype)의 출현, 및 만성 염증성 질환의 발생 증가와 관련이 있다.
CDI의 심한 사례의 비율은 최근 몇 년 동안 증가하였으며, 고병원성 CD NAP1/027은 전 세계에서의 최근의 집단발병과 관련이 있다. 유럽 질병 예방 통제 센터(European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC)는 (2011년에) CD NAP1/027의 유병율이 유럽 34개국에서 5%였음을 발견하였다. 심각한, 종종 치명적인 대장염의 대규모 집단발병이 북아메리카와 유럽에서 보고되었다. 이러한 감염은 다른 치료가 효과가 없을 때 마지막 옵션으로서 건강한 개인의 대변을 이식함으로써 치료될 수 있다. 이러한 이식은 가능한 심리적 불편함과 함께 기증자로부터 잠재적으로 유해한 미생물이 이식될 위험을 제기할 수 있다. 따라서, 대변 미생물총의 이식이 CDI를 치료하는데 몇 가지 유망한 결과를 보여주긴 하였으나, 의사는 잠재적인 감염 위험 및 장기적 안정성에 대해 우려하고 있다. 대변 이식 뒤에 일어난 비만 발병에 대한 최근의 보고가 위험과 장기적 안정성 문제를 보여준다. 또한, 이 기술과 관련된 번거로운 절차가 그것의 일상적인 사용을 제한한다. 기증자 선별/선택, 대변 물질의 준비, 위생 문제, 수용자 준비, 및 투여 경로에 관한 표준 프로토콜 및 절차는 없다.
따라서, CDI에 대한 예방적 치료뿐만 아니라 보다 효과적인 치료법이 필요하다.
미생물총의 변경된 구성은 다양한 수준에서 정상적인 장의 기능을 방해한다. 면역계 및 전염증성 사이토카인을 유발하는 것 외에도, 그것은 또한 장 운동성 및 민감성의 변화, 장벽의 파괴 및 스트레스성 사건에 대한 증가된 반응으로 인한 신경전달물질의 생산 장애를 초래하는 미생물 대사물질의 방출, 코르티솔의 증가와 함께 시상하부-뇌하수체 부신(hypothalamic-pituitaryadrenal, HPA) 축의 활성화를 유도할 수 있다. 이들 합병증은 위장관계의 만성 기능 장애이며, 질병 및 직장 결석의 가장 흔한 원인 중 하나인 IBS를 유발할 수 있다. 이는 치유할 수 없으며, IBS 환자는 부작용과 관련된 통증, 설사 및 변비와 같은 증상을 완화시키기 위한 치료에 의존해야만 한다. IBS의 원인은 알려지지 않았지만, 건강한 개인과 비교하여 IBS 환자 중에서 내강(luminal) 및 점막 미생물총의 구성 변화를 보여주는 증거가 증가하고 있다. 이들 변경의 예는 IBS 환자에서의 클로스트리디움의 양의 증가와 유산균 및 비피더스균의 양의 감소이다. IBS로 진단받은 소아의 내장 미생물총의 연구 또한 주로 클로스트리디움에 의해 지배된 장내 불균형(dysbiosis)을 나타낸다.
따라서, 유산균을 이용하는 치료적 개입은 IBS에 매력적이다. 수많은 연구가 유산균은 일반적으로 IBS 환자에게 유익하지만, 다른 세균 균주의 상대적 이익을 정의하는 것은 어렵다는 결론을 내렸다. 약한 효과 및 혼합된 결과는 주로 적절한 세균 균주 선택의 결여와 흔한 연구의 품질 저하로 인한 것이다.
발명의 요약
본 발명의 상기 및 다른 목적은 1개의 L. 살리바리우스(L. salivarius) 균주, 3개의 L. 플란타룸(L. plantarum) 균주, 및 1개의 L. 브레비스(L. brevis) 균주로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 락토바실러스 균주를 포함하는 조성물에 의해 전체적으로 또는 적어도 부분적으로 달성되며, 여기에서 L. 살리바리우스 균주는 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)일 수 있고, L. 플란타룸 균주는 L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고, L. 브레비스 균주는 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888) 모두를 포함한다.
본 발명은 또한 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하는 프로바이오틱 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물에서 세균은 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 조합하여 이루어질 수 있으나, 조성물은 또한 추가 세균 균주를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 균주 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-18884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)의 동일한 양의 세균의 혼합물을 포함하는 프로바이오틱 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 맥락에서 세균의 양과 관련하여 용어 "동일한(equal)" 등은 상이한 세균 균주의 세균 세포의 수가 어떠한 세균 균주도 다른 균주의 10배 초과, 바람직하게는 9배, 8배, 7배, 6배, 5배, 4배, 3배 또는 2배 미만의 양으로 존재하지 않도록 서로 상대적인 양으로 존재하도록 의도되는 것으로 이해하여야 한다. 바람직하게는, 세균이 동일한 양으로 존재할 때, 각각의 세균 균주는 각각의 다른 세균 균주에 대한 비가 약 1:1이 되도록 하는 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이며, 여기에서 상기 조성물은 적어도 하나의 락토바실러스 균주를 포함하고, 여기에서 락토바실러스 균주는 하나의 L. 살리바리우스 균주, 3개의 L. 플란타룸 균주 및 하나의 L. 브레비스 균주로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 L. 살리바리우스 균주는 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)이고, 여기에서 L. 플란타룸 균주는 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)이고, 여기에서 L. 브레비스 균주는 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)이다.
치료는 근치적(curative) 치료, 즉 대상체의 건강을 회복시키는 치료일 수 있다. 근치적 치료 동안, 조성물은 관장제로서 투여될 수 있다. 관장제로서 투여될 때, 조성물은 단기간 동안, 예를 들어 1일 내지 5주 동안 제한된 횟수, 전형적으로 1회 및 5회 사이로 투여될 수 있다. 경구로 투여될 때, 조성물은 예를 들어, 1주 내지 6주 동안 매일 투여될 수 있다.
특정 상태 또는 특정 환자의 경우, 치료는 조성물이 긴, 때때로 평생의 기간에 걸쳐 여러 번 투여되는 경우 더욱 지지적인 특성을 가질 수 있다. 조성물은 1일 내지 2주의 간격으로 투여될 수 있다.
조성물은 또한 위장관의 건강한 세균총을 지지 및/또는 보존 및/또는 회복시키기 위하여, 예를 들어 장기간의 항생제의 섭취 동안 예방 치료로서 사용될 수 있다.
조성물은 적어도 하나의 L. 살리바리우스 균주를 포함할 수 있고, 여기에서 L. 살리바리우스 균주는 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)일 수 있다. 이것의 이점은 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)이 잠재적인 항균 효과를 갖는다는 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 조성물 중 세균의 일부가 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)을 포함하거나 이로 이루어지는 조성물에 관한 것이다.
또한, 조성물은 적어도 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 균주 L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 조성물 중 세균의 일부가 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 균주 L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888) 중 적어도 하나를 포함하거나 이로 이루어지는 조성물에 관한 것이다. L. 플란타룸 균주인 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)의 이점은 이들 균주가 항염증 특성을 가진다는 것이다. 게다가, 이들 균주는 장 염증을 예방 및/또는 치료할 수 있고, 장 장벽 기능(gut barrier function)을 향상시킬 수 있다. 또한, 이들 L. 플란타룸 균주는 위장 합병증과 관련된 광범위한 병원성 세균에 대한 억제 활성에 있어서 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)과 함께 상승적으로 작용할 수 있다. 이것은 면역계의 항상성을 회복시키도록 촉진시키는 위장 미생물총의 장내 불균형을 치료적 교정을 한다. L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)의 이점은 상승적 항균능을 가진다는 점이다. 이 균주는 서로 다른 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)와 같은 그람-양성 병원성 세균 및 에세리키아 콜리와 같은 그람-음성 병원성 세균에 대해 넓은 항균 활성을 갖는다.
조성물은 대안적으로 적어도 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 조성물 중 세균의 일부가 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하거나 이로 이루어지는 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 더 포함할 수 있다.
위장 질환은 설사, 항생제-관련 설사(antibiotic-associated diarrhoea, AAD), 위장염, 급성 위장염 및/또는 전염성 설사일 수 있다.
또한, 위장 질환은 클로스트리디움 디피실, 살모넬라 및/또는 에세리키아 콜리에 의한 세균 감염일 수 있다. 위장 질환은 또한 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 장병원성 대장균(enteropathogenic E. coli, EPEC), 장출혈성 대장균(enterohemorrhagic E. coli, EHEC), 쉬겔라 종(Shigella spp.), 스타필로코커스 아우레우스, 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 비브리오 콜레라(Vibrio cholera), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus) 및 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)와 같은 세균으로 인한 설사 질병에 의해 야기될 수 있다. 위장 질환은 또한 로타바이러스 관련 설사와 같은 바이러스 감염으로 인한 것일 수 있다. 위장 질환은 또한 감염 후 설사일 수 있다.
특히, 위장 질환은 클로스트리디움 디피실 NAP1/027에 의한 감염일 수 있다. 본 발명의 한 가지 이점은 병원성 세균을 표적화하고, 면역 관용 및 장의 항상성을 재정립시킴으로써 질병을 신속하게 해결한다는 점이다. 두 번째 이점은 잘 정의된 유익한 건강 효과를 가지는 정제된 락토바실러스 균주의 사용이 임상적 안정성 및 건강 문제를 포함하는 대변 또는 다른 조성물의 사용을 피할 수 있다는 점이다.
위장 질환은 과민성 대장 증후군(IBS) 또는 염증성 장질환(IBD)일 수 있다. 용어 염증성 장질환(IBD)은 다른 질환들 중에서도 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한다.
위장 질환은 또한 낭염(pouchitis) 또는 감염 후 대장염일 수 있다.
조성물은 음료 또는 식품과 같이 경구로 투여될 수 있다. 조성물은 음료로 투여될 수 있으며, 이 경우 락토바실러스 균주(들)은 액체에 현탁된다. 액체는 예를 들어, 물, 우유, 염-당류 용액 또는 묽은 죽(gruel)일 수 있다. 대안적으로, 조성물은 된 죽(porridge) 또는 푸딩으로 투여될 수 있다. 조성물은 환자가 삼킬 수 있는 알약에 포함될 수 있다. 이들 투여 경로의 이점은 그것들이 어떤 첨단 의료 장비를 필요로 하지 않는다는 점이다. 음료, 된 죽, 푸딩 또는 알약으로서 조성물을 투여하는 것의 다른 이점은 음료, 죽, 푸딩 또는 알약을 삼키는 것을 환자가 조절할 수 있다는 점이다.
조성물은 관장제로서 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로의 이점은 병원에서 흔히 사용되는 기구를 사용하여 수행될 수 있다는 점이다. 이러한 투여 경로의 이점은 조성물이 위장관에서 가장 효과적인 위치에 투여될 수 있다는 점이다. 또 다른 이점은 그것이 의료 전문가에 의해 수행되며; 환자는 몇 가지 치료에 만족할 수 있고 의료 제공자에 의해 정기적으로 평가될 것이라는 점이다.
조성물은 위장관 상부 안으로의 주입(infusion)으로 투여될 수 있다. 조성물은 비-십이지장관(nasoduodenal tube)과 같은 의료 기구를 통해 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로의 이점은 그것이 병원에서 흔히 사용되는 기구를 사용하여 수행될 수 있다는 점이다. 이러한 투여 경로의 다른 이점은 조성물이 위장관에서 가장 효과적인 위치에 투여될 수 있다는 점이다. 또 다른 이점은 세균 조성물이 위와 그 산성 환경을 우회하여 장으로 직접 주입된다는 점이다.
조성물은 비위관(nasogastric tube)과 같은 의료 기구를 통해 투여될 수 있다. 조성물은 대장경(colonoscopy)을 통해 투여될 수 있다.
락토바실러스의 총량은 치료당 109 내지 1013 CFU, 예를 들어 치료당 109, 1010, 1011, 1012 또는 1013 CFU일 수 있다. 비십이지장 주입의 경우, 치료는 하루 후, 수일 또는 일주일에 적어도 두 번 반복될 수 있다.
조성물은 동결 건조될 수 있다. 이것의 이점은 세균이 장기 저장을 위해 보존될 수 있고, 세균을 관리하는데 어떤 첨단 저장 시설이 필요하지 않다는 점이다.
동결 건조 조성물은 백, 병, 캡슐 또는 알약과 같은 임의의 다른 종류의 용기에 포함될 수 있다. 동결 건조 조성물은 혼합물 중의 여러 성분 중 하나일 수 있다. 또한, 동결 건조 조성물은 알약의 여러 성분 중 하나일 수도 있다. 다른 통상적인 첨가제가 적절한 저장 수명을 갖는 안정한 조성물을 제공하기 위해 동결 건조 조성물 또는 본원에 개시된 임의의 다른 언급된 조성물에 자연적으로 첨가될 수 있다. 통상의 기술자는 이와 같은 통상적인 첨가제 및 조성물에 사용되는 양을 알 것이다.
조성물은 섬유 성분을 더 포함할 수 있다.
섬유 성분은 귀리 섬유, 밀 섬유, 호밀 섬유, 치아 섬유, 옥수수 섬유, 보리 섬유, 감자 섬유, 과일 섬유, 야채 섬유, 곡류 섬유 및 조류 유래 섬유로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
적절한 섬유의 다른 예는 상이한 종류의 수용성 및 불용성 섬유를 포함한다. 예를 들어, 종자(seed)(예를 들어, 아마인(linseed) 및 실리움 종자(psyllium seed)) 또는 견과류(예컨대, 월넛, 코코넛, 아몬드)로부터 유래된 섬유가 사용될 수 있다. 이눌린과 같은 식이 섬유가 사용될 수 있다. 다른 전통적인 첨가제가 섬유 함유 조성물에 첨가될 수 있다.
세균은 묽은 죽, 유아용 죽(pap), 된 죽 또는 푸딩에 현탁될 수 있다.
묽은 죽은 귀리로 만든 묽은 죽일 수 있다. 사용될 수 있는 다른 묽은 죽은 밀로 만든 묽은 죽, 보리로 만든 묽은 죽, 호밀로 만든 묽은 죽 또는 옥수수로 만든 묽은 죽을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물을 투여하기 전, 신선한 또는 동결 건조된 세균 조성물은 적절한 액체에 현탁될 수 있다. 액체는 약제학적으로 허용 가능한 액체 성분 또는 임의의 형태의 적절한 매질, 예를 들어 상기 기재된 매질 중 하나일 수 있다. 바람직하게는, 증류수 또는 완충 수성 매질이 사용되며, 이는 약제학적으로 허용 가능한 염 및 완충액을 포함한다. 적절한 염 용액은 인산 완충 생리식염수(Phosphate-buffered saline, PBS), Gey 평형 염류 용액(Gey's Balanced Salt Solution, GBSS), Earle 평형 염류 용액(Earle's Balanced Salt Solution, EBSS), Hank 평형 염류 용액(Hank's Balanced Salt Solution, HBSS) 및 합성/유사 생체 용액(Synthetic/Simulated Body Fluid, SBF)이다. 액체 성분은 또한 적용에 따라 더욱 소수성일 수 있다.
경구 투여의 경우, 조성물을 포함하는 혼합물의 맛을 더 좋게 하기 위하여 다른 향료가 첨가될 수 있다.
조성물은 상온에서 24시간 동안 또는 4℃에서 1주일까지 적절한 매질에서 재활성화시킨 후에 사용될 수 있다. 그러나, 시간 간격 및 온도는 사용된 매질에 따라 달라질 수 있음에 유의하여야 한다.
조성물은 세균 유도성 감염 및/또는 염증성 질환에 대한 약제와 같은 하나 이상의 치료제를 더 포함할 수 있다.
조성물은 상기 언급한 5개의 균주 또는 상기 언급한 세균 균주 중 적어도 하나가 존재하기만 하면 그 이상의 균주를 포함할 수 있다.
상기 기재된 것과 같은 조성물은 관장제에 포함될 수 있다. 이와 같은 관장제의 이점은 투여의 경로가 병원에서 흔히 사용되는 기구를 사용하여 수행될 수 있다는 점이다. 이러한 투여 경로의 다른 이점은 조성물이 위장관에서 가장 효과적인 위치, 즉 결장(colon)에 투여될 수 있다는 점이다.
투여된 조성물의 용량은 관장제를 처방받는 사람의 연령 및 크기에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적인 지침은: 영아: 250 ml 이하, 취학 연령 아동: 200 - 500 ml, 성인: 200 - 1,000 ml이다.
조성물은 약제학적 제형일 수 있다.
본 발명은 또한 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 브레비스(LMG P-28888)로 이루어진 군으로부터 선택된 분리된 균주를 제공한다. 세균 균주는 생물학적으로 순수하다.
본 발명은 또한 클로스트리디움 디피실 NAP1/027에 의한 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 L. 살리바리우스의 분리된 균주를 제공하며, 여기에서 균주는 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)이다.
본 발명은 또한 위장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 브레비스(LMG P-28888)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세균 균주, 이들 세균 중 하나 이상을 포함하는 관장제, 또는 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 브레비스(LMG P-28888)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 분리된 세균 균주를 포함하는 약제학적 유효량의 조성물을 그것을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 위장은 본원의 다른 곳에 개시된 것과 같은 위장 질환이다.
L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 브레비스(LMG P-28888)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세균 균주, 이들 세균 중 하나 이상을 포함하는 관장제, 또는 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 브레비스(LMG P-28888)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 분리된 세균 균주를 포함하는 조성물의 용도는 위장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 것이다. 상기 위장은 본원의 다른 곳에 개시된 것과 같은 위장 질환이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명, 첨부된 청구항뿐만 아니라 도면으로부터 나타날 것이다. 본 발명은 가능한 모든 특징의 조합에 관한 것임에 유의한다.
일반적으로, 청구범위에서 사용된 모든 용어는 본원에 달리 명시적으로 정의되지 않는 한 기술 분야에서 통상적인 의미에 따라 해석되어야 한다. "요소, 장치, 성분, 수단, 단계 등"에 대한 모든 언급은 명시적으로 달리 언급하지 않는 한 상기 요소, 장치, 성분, 수단, 단계 등의 적어도 하나의 실례를 말하는 것으로 공공연하게 해석되어야 한다. 본원에 개시된 임의의 방법의 단계는 명시적으로 언급하지 않는 한 개시된 정확한 순서대로 수행하지 않아도 된다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "포함하는(comprising)" 및 그 용어의 변형은 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하고자 하는 것이 아니다.
균주의 정의
모든 균주는 2015년 5월 19일자로 BCCM/LMG(벨기에 미생물 수집 총괄 기구/라보라토리움 부어 마이크로바이올로지(Belgian Coordinated Collections of Micro-organisms/Laboratorium voor Microbiologie), 유니버시테이트 겐트(UGent), 겐트, 벨기에)에 기탁하였다. 기탁자는 샤흐람 아가이베이크-라바사니(Shahram Aghaibeik-Lavasani)에 의해 대표되는 룬드 유니버시티(생물학과, 죌베가탄 35, 빌딩 씨, 223-62 룬드, 스웨덴)이다.
기탁번호는 다음과 같다.
L. 플란타룸 SH1313
LMG P-28884
L. 플란타룸 KS11
LMG P-28885
L. 플란타룸 Y1An734
LMG P-28886
L. 살리바리우스 CW30
LMG P-28887
L. 브레비스 SH111
LMG P-28888
균주는 생물학적으로 순수하다.
균주의 정의 및 용어
CFU = 집락 형성 단위(colony forming unit)
도 1은 생쥐의 장 림프구 조직으로부터 신선하게 분리된 면역 세포와 유산균을 공배양한 후 CD4+Foxp3+ T 세포의 백분율을 나타낸 것이다. 1 × 106개의 면역 세포를 단일 락토바실러스 속과 함께, 또는 두 개 또는 여러 개와 조합하여 배양하였다. 대조군과 비교하여, *는 p-값≤0.05, **는 p-값≤0.01 및 ***는 p-값≤0.001을 나타낸다.
도 2는 상기 기재한 바와 같이 생쥐의 장 림프구 조직으로부터 유래된 면역 세포와 유산균을 공배양한 후 CD4+Foxp3+ T 세포의 백분율을 나타낸 것이다. 1 × 106개의 면역 세포를 5개의 유산균 균주 LMG P-28884 - P-28888 및 상이한 상용화된 식품으로부터 분리된 4개의 유산균 균주(L. 파라카세이(L. paracasei) CNCM I-1518, L. 플란타룸 DSM 9843, L. 애시도필러스(L. acidophilus) DSM 13241 및 L. 람노서스(L. rhamnosus) ATCC 53103) 종과 공배양하였다. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884)과 비교하여, *는 p-값≤0.05, **는 p-값≤0.01 및 ***는 p-값≤0.001을 나타낸다.
도 3의 표 1은 고병원성 NAP1/027 균주를 포함하는 클로스트리디움 디피실에 대한 상이한 종의 유산균의 길항 활성을 나타내고; -는 억제하지 않음을 나타내고, +는 억제함을 나타내거나 유산균 획선(streak) 주변에 어떠한 성장도 없음을 나타낸다.
도 4의 표 2는 5개의 상이한 락토바실러스 균주의 종간 억제를 연구하기 위한 교차 도말법을 나타낸 것이다. 각 그룹에 대해, 표의 상부에 있는 균주는 (첫 번째 도말) 테스트 균주이고; -는 억제하지 않음을 나타내고, +는 억제함을 나타내거나 락토바실러스 도말이 집중된 존에 어떠한 성장도 없음을 나타낸다.
도 5의 표 3은 락토바실러스 균주의 항생제 감수성 검사를 나타낸 것이다.
도 6은 유산균 균주가 인간 상피 결장 세포에 부착하는 능력을 나타낸 것이다. 비교를 위해 5개의 유산균 균주 LMG P-28884 - P-28888 및 상이한 상용화된 식품으로부터 분리된 4개의 유산균 균주(L. 파라카세이 CNCM I-1518, L. 플란타룸 DSM 9843, L. 애시도필러스 DSM 13241 및 L. 람노서스 ATCC 53103)를 포함하는 락토바실러스 종을 사용하였다. 각 균주(5 × 108)에 대해 같은 수의 세포를 단층의 완전히 분화된 Caco-2 세포와 함께 독립적으로 배양하였다(37℃에서 1시간). 세포를 세척하고, Giemsa 염색 용액으로 염색하였다. 무작위로 선택된 현미경 필드에서 부착 세균을 세어 평균내었다. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884)과 비교하여, *는 p-값≤0.05, **는 p-값≤0.01 및 ***는 p-값≤0.001을 나타낸다.
도 7의 표 4는 살모넬라 및 에세리키아 콜리의 균주에 대한 5개의 상이한 락토바실러스 균주의 조합의 길항 활성을 나타낸 것이며; +++는 우수한 억제(억제 구역 > 5-10 mm)를 나타낸다. ++++는 강한 억제(억제 구역 > 10 mm)를 나타낸다.
도 8은 락토바실러스 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)에 대한 기탁증 및 생존 증명서이다.
도 9는 락토바실러스 브레비스 SH111(LMG P-28888)에 대한 기탁증 및 생존 증명서이다.
도 10은 락토바실러스 플란타룸 SH1313(LMG P-28884)에 대한 기탁증 및 생존 증명서이다.
도 11은 락토바실러스 플라타룸 KS11(LMG P-28885)에 대한 기탁증 및 생존 증명서이다.
도 12는 락토바실러스 플란타룸 Y1Ab734(LMG P-28886)에 대한 기탁증 및 생존 증명서이다.
도 13은 각각 락토바실러스 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), 락토바실러스 브레비스 SH111(LMG P-28888), 락토바실러스 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), 락토바실러스 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 락토바실러스 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)의 탄수화물 프로파일링이다. 스코어는 색의 강도에 관한 것이다. 양성 시험은 산의 혐기성 생산으로 인해 보라색에서 노란색으로의 색 변화(1 - 3)로 표시된다(- = 변화 없음).
도 2는 상기 기재한 바와 같이 생쥐의 장 림프구 조직으로부터 유래된 면역 세포와 유산균을 공배양한 후 CD4+Foxp3+ T 세포의 백분율을 나타낸 것이다. 1 × 106개의 면역 세포를 5개의 유산균 균주 LMG P-28884 - P-28888 및 상이한 상용화된 식품으로부터 분리된 4개의 유산균 균주(L. 파라카세이(L. paracasei) CNCM I-1518, L. 플란타룸 DSM 9843, L. 애시도필러스(L. acidophilus) DSM 13241 및 L. 람노서스(L. rhamnosus) ATCC 53103) 종과 공배양하였다. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884)과 비교하여, *는 p-값≤0.05, **는 p-값≤0.01 및 ***는 p-값≤0.001을 나타낸다.
도 3의 표 1은 고병원성 NAP1/027 균주를 포함하는 클로스트리디움 디피실에 대한 상이한 종의 유산균의 길항 활성을 나타내고; -는 억제하지 않음을 나타내고, +는 억제함을 나타내거나 유산균 획선(streak) 주변에 어떠한 성장도 없음을 나타낸다.
도 4의 표 2는 5개의 상이한 락토바실러스 균주의 종간 억제를 연구하기 위한 교차 도말법을 나타낸 것이다. 각 그룹에 대해, 표의 상부에 있는 균주는 (첫 번째 도말) 테스트 균주이고; -는 억제하지 않음을 나타내고, +는 억제함을 나타내거나 락토바실러스 도말이 집중된 존에 어떠한 성장도 없음을 나타낸다.
도 5의 표 3은 락토바실러스 균주의 항생제 감수성 검사를 나타낸 것이다.
도 6은 유산균 균주가 인간 상피 결장 세포에 부착하는 능력을 나타낸 것이다. 비교를 위해 5개의 유산균 균주 LMG P-28884 - P-28888 및 상이한 상용화된 식품으로부터 분리된 4개의 유산균 균주(L. 파라카세이 CNCM I-1518, L. 플란타룸 DSM 9843, L. 애시도필러스 DSM 13241 및 L. 람노서스 ATCC 53103)를 포함하는 락토바실러스 종을 사용하였다. 각 균주(5 × 108)에 대해 같은 수의 세포를 단층의 완전히 분화된 Caco-2 세포와 함께 독립적으로 배양하였다(37℃에서 1시간). 세포를 세척하고, Giemsa 염색 용액으로 염색하였다. 무작위로 선택된 현미경 필드에서 부착 세균을 세어 평균내었다. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884)과 비교하여, *는 p-값≤0.05, **는 p-값≤0.01 및 ***는 p-값≤0.001을 나타낸다.
도 7의 표 4는 살모넬라 및 에세리키아 콜리의 균주에 대한 5개의 상이한 락토바실러스 균주의 조합의 길항 활성을 나타낸 것이며; +++는 우수한 억제(억제 구역 > 5-10 mm)를 나타낸다. ++++는 강한 억제(억제 구역 > 10 mm)를 나타낸다.
도 8은 락토바실러스 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)에 대한 기탁증 및 생존 증명서이다.
도 9는 락토바실러스 브레비스 SH111(LMG P-28888)에 대한 기탁증 및 생존 증명서이다.
도 10은 락토바실러스 플란타룸 SH1313(LMG P-28884)에 대한 기탁증 및 생존 증명서이다.
도 11은 락토바실러스 플라타룸 KS11(LMG P-28885)에 대한 기탁증 및 생존 증명서이다.
도 12는 락토바실러스 플란타룸 Y1Ab734(LMG P-28886)에 대한 기탁증 및 생존 증명서이다.
도 13은 각각 락토바실러스 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), 락토바실러스 브레비스 SH111(LMG P-28888), 락토바실러스 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), 락토바실러스 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 락토바실러스 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)의 탄수화물 프로파일링이다. 스코어는 색의 강도에 관한 것이다. 양성 시험은 산의 혐기성 생산으로 인해 보라색에서 노란색으로의 색 변화(1 - 3)로 표시된다(- = 변화 없음).
본 명세서 및 발명에서, 다음의 정의들이 적용된다: 용어 "장 감염 및 염증(intestinal infection and inflammation)"은 위장염, 바이러스, 세균 또는 기생충 감염에 의해 야기되는 위장관 염증의 증가를 의미하는 것으로 의도된다. 이는 또한 다른 위장 질환, 예를 들어 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장질환(IBD), 낭염(pouchitis) 또는 감염 후 대장염일 수 있다. 용어 항생제 관련 설사(AAD)는 항생제를 복용중이거나 또는 최근에 복용한 사람에게서 발생하는 설사를 의미한다. AAD의 가장 심각한 원인 중 하나는 세균, 그람-양성 혐기성 세균인 클로스트리디움 디피실(CD)로 인한 감염이다. 또한, 병원 내 설사 감염은 주로 CD에 의해 유발되지만, 살모넬라, 쉬겔라, 캄필로박터 및 예르시니아와 같은 다른 장내 세균성 병원균에 의해서도 유발된다.
본 발명은 락토바실러스 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), 락토바실러스 브레비스 SH111(LMG P-28888), 락토바실러스 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), 락토바실러스 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 락토바실러스 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 중 하나 이상을 포함하거나 이로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 락토바실러스 세균을 포함하는 공생 조성물(symbiotic composition)을 제공한다. 세균 균주는 상이한 식물 자원으로부터 분리된 신규한 젖산균 균주로부터 선택된다. 원상태 및 발효 후의, 상이한 야채 식물로부터 유래된 샘플을 Rogosa 아가에 놓고, 35 - 42℃ 혐기성 조건에서 24 - 72시간 동안 배양하였다. 단일 콜로니를 무작위로 선택하였다. 그람 양성의 막대 모양 세균을 가진 모든 클론을 산성 pH(pH≤3) 및 담즙염에 대한 저항성과 같은 프로바이오틱 특성에 대해 검사하였다. 분리된 세균은 탄수화물 발효 프로파일링(도 13의 표 5를 참조)과 16S rRNA 서열분석을 통해 확인하였다. 장에 부착하며, 위장의 병원균의 성장은 억제하지만 서로의 성장을 억제하지는 않는 능력에 대해 젖산균 균주를 추가로 선택하였다. 전형적으로, 조성물이 이들 세균 균주 중 하나 이상을 포함할 때, 상이한 세균 균주의 세균 세포의 수는 대략 동일(즉, 예를 들어 CFU의 수를 측정함으로써 또는 세균의 수의 현미경 계산에 의해 결정된 것과 같은, 대략 동일한 수의 세균 세포)하다. 이들 세균 균주 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 프로바이오틱 조성물을 의미할 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 균주, 즉 락토바실러스 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), 락토바실러스 브레비스 SH111(LMG P-28888), 락토바실러스 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), 락토바실러스 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 락토바실러스 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 균주를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 CD에 의해 야기된 질환과 같은 위장 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 상기 세균 균주 중 하나 이상을 포함하는 배양물(culture), 조성물 또는 제품에 관한 것이다.
본 발명에서, 18개를 초과하는 서로 상이하고 신규한 유산균 균주가 스크리닝되었으며, 21개의 병원성 CD 균주에 대한 항균 활성에 대해 특징지어졌다. 흥미롭게도, 이들 특성은 균주 특이적이며, 모든 속의 균주에 일반적이지는 않다는 것이 밝혀졌다. 락토바실러스 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), 락토바실러스 브레비스 SH111(LMG P-28888), 락토바실러스 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), 락토바실러스 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 락토바실러스 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)의 모든 균주들의 세균을 포함하는 본 발명의 치료 조성물은 모든 CD 균주의 성장을 억제하는 능력을 보이지만, 서로의 성장을 억제하지는 않는다. 이는 본 발명의 조성물의 균주간에 나타나는 상승효과를 보여준다.
본 발명에 제공된 실험 데이터에서 입증된 바와 같이, 비록 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)가 여전히 우수한 집락형성능을 보이긴 하지만, L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 브레비스 SH111(LMG P-28888) 및 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)은 (Caco-2 세포에 결합하는 것에 의해 입증된 것처럼) L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)보다 높은 집락형성능을 갖는다. 반면에, L. 플란타룸 SH1313, KS11 및 Y1An734는 (면역조절 T 세포(Tregs)를 유도할 가능성으로 측정된 바와 같이) 가장 높은 항염증 효과를 갖는 것으로 입증되었다. 따라서, L. 플란타룸 SH1313, KS11 및 Y1An734를 포함하는 조성물은 만성 염증성 질환, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만 다른 질환 중에서 크론병 및 궤양성 대장염, 낭염 또는 감염 후 대장염을 포함하는 IBD의 치료 및/또는 예방에 특히 유용할 수 있다. L. 브레비스 SH111(LMG P-28888) 및 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)은 분리된 5개의 유산균 균주 중 가장 강력항 항균 효과를 보인다. 따라서, L. 브레비스 SH111(LMG P-2888) 및 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)을 포함하는 조성물은 클로스트리디움 디피실, 살모넬라, 에세리키아 콜리, 캄필로박터, 쉬겔라, 예르시니아, 스타필로코커스, 리스테리아, 비브리오 및/또는 바실러스 세레우스에 의해 유발된 감염과 같은, 미생물성 위장 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하는데 특히 유용할 수 있다. 위장 감염은 로타바이러스와 같은 바이러스 감염으로 인한 것일 수 있다.
CD 및/또는 다른 장 병원균의 병원성 균주에 대해 선택된 유산균 균주의 억제 특성 및 항생제 관련 설사(AAD) 환자에 대한 치료 효과로 인해, 본 발명은 AAD, 위장염, 급성 위장염 또는 전염성 설사로부터 선택되지만 이에 한정되는 것은 아닌 위장 질환의 증상을 예방, 치료 또는 개선시키기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 공생 락토바실러스 조합의 의약 용도에 관한 것이다. 위장 질환은 클로스트리디움 디피실, 살모넬라, 에세리키아 콜리, 캄필로박터, 쉬겔라, 예르시니아, 스타필로코커스, 리스테리아, 비브리오 또는 바실러스 세레우스에 의해 유발되지만 이에 한정되는 것은 아닌 세균 감염일 수 있다. 위장 질환은 로타바이러스 관련 설사 또는 감염 후 설사와 같은 바이러스 감염으로 인한 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 전 세계적으로 가장 흔한 식중독 형태 중 하나를 야기하는 살모넬라 또는 에세리키아 콜리, 살모넬라 종에 의해 유발된 위장염의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 실험은 본 발명의 공생 조성물이 살모넬라(S. 엔테리티디스(S. enteritidis) 및 S. 티피무리움(S. typhimurium)) 및 에세리키아 콜리의 병원성 균주의 성장을 강력하게 억제하였음을 명확하게 보여준다.
본 발명은 또한 CD 감염에 대한 예방 용도에 관한 것이다. CD 감염된 환자는 주로 메트로니다졸 및 반코마이신과 같은 항생제로 치료된다. 본 발명의 조성물은 실험적으로 추가로 시험되었으며, 위장관의 건강한 세균총을 지지 및/또는 보존 및/또는 회복시키기 위해 예를 들어, 장기간의 항생제 복용 동안 예방 치료로서 사용될 가능성을 보이는 메트로니다졸 및 반코마이신에 대한 민감성이 없음을 밝혀냈다. 이는 또한 흔하게 발생하며 CD 감염과 관련하여 가장 큰 문제점을 나타내는 재발을 억제하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 NAP1/027로서 칭해지는 고병원성 CD에 의해 유발된 감염의 치료에 관한 것이다. CD 감염의 발생률과 병원성의 증가는 CD NAP1/027의 확산과 일치한다. 신규한 유산균의 스크리닝은 오직 일부의 락토바실러스 균주만이 2개의 상이한 고병원성 CD NAP1/027 균주의 성장을 억제할 가능성을 가졌음을 밝혔다. 이들 치료 균주는 본 발명에 의해 제시된 공생 조성물에 포함된다.
본 발명은 또한 다른 질환 중에서 크론병 및 궤양성 대장염, 낭염 또는 감염 후 대장염을 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌 IBD와 같은 만성 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한, 본 발명에 언급된 공생 조성물의 용도에 관한 것이다. 장 상피 세포와 세균성 병원균의 상호작용은 위장 질환에 기여하는 염증 과정의 캐스케이드를 개시한다. 변경된 장의 미생물총 및 염증은 내장 벽의 기능을 파괴하여, 병원균이 더 증식하고 내장에 대량서식할 수 있게 할 수 있다. Foxp3+ 조절 T 세포(Tregs)는 유해한 염증성 반응을 억제하는 내장에서 면역 관용의 유지에 필수적이다. 경험을 토대로, Tregs를 유발할 가능성에 대해 유산균 조합을 추가로 스크리닝하였다. 본 발명의 치료 조성물은 다른 시험된 조합과 비교하여 이들 항염증 세포를 유발할 가장 큰 가능성을 보였다. 다시 한번, 본 발명의 조성물의 균주 간에 상승효과가 나타났다.
본 발명은 또한 과민성 대장 증후군(IBS)과 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 복부 불편감(abdominal discomfort) 또는 통증과 관련된 장 질환 예방 또는 치료를 위한, 본 발명에서 언급된 공생 조성물의 용도에 관한 것이다. 장내 미생물총의 역할과 스트레스의 영향은 IBS 발병에 중요한 것으로 제안되었다. 본 발명에 제시된 치료 조성물은 IBS의 치료에 중대한 성공을 보였다.
조성물은 경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 균주는 모두 위장의 낮은 pH 및 작은 창자의 높은 담즙산 함량에서 생존하기 위한 독특하고 우수한 능력 및 장 점막에 부착하고 대장에 일시적으로 대량서식하는 능력으로 인해 선택되었다. 조성물은 음료로서 투여될 수 있고, 이 경우 세균 균주(들)는 액체에 현탁된다. 액체는 물, 우유, 염-당류 용액 또는 묽은 죽일 수 있다. 대안적으로, 조성물은 된 죽 또는 푸딩으로서 투여될 수 있다. 조성물은 환자가 삼킬 수 있는 알약에 포함될 수 있다.
조성물은 관장제로서 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로의 이점은 조성물이 위장관에서 가장 효과적인 위치에 투여될 수 있다는 점이다. 관장제에 의해 투여되는 대변 미생물총 이식물은 환자의 치료를 위해 사용되었다. 관장제를 사용하는 것이 안전한 것으로 생각되고 이 기술이 CD 감염을 치료하는데 몇 가지 유망한 결과를 보여주었으나, 의사는 자발적 기증자로부터의 대변 세균인 치료의 내용으로 인해 잠재적인 감염 위험 및 장기적 안정성에 대해 우려하고 있다. 그러나, 본 발명에 제시된 치료 조성물은 큰 성공을 거둔 환자에서 시험된 광범위한 연구로부터 선택된 락토바실러스 균주로 구성된다. 이 방법의 또 다른 이점은 그것이 의료 전문가에 의해 수행되며; 환자는 몇 가지 치료에 만족할 수 있고 의료 제공자에 의해 정기적으로 평가될 것이라는 점이다.
조성물은 위장관 상부 안으로의 주입으로 투여될 수 있다. 조성물은 비-십이지장관과 같은 의료 기구를 통해 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로의 이점은 조성물이 가장 효과적인 위장 조건에서 위장관 내 위치에 투여될 수 있다는 점이다.
세균 조합은 약제학적으로 허용 가능한 액체 성분과 함께 투여될 수 있지만, 분말로서 투여될 수도 있다. 바람직하게는, 증류수 또는 완충 수성 매질이 사용되며, 이는 약제학적으로 허용 가능한 염 및 완충액을 포함한다. 세균 균주는 적어도 109 내지 1013 CFU의 총 농도의 세균이 치료당 투여되도록 존재할 수 있다. 하나 이상의 세균 균주가 투여되는 경우, 전형적으로 동일한 양의 모든 상이한 균주가 투여된다.
조성물은 섬유 성분을 더 포함할 수 있다. 식이 섬유의 건강상의 이점은 오랫동안 인정되었다. 그것들 중 일부는 또한 결장에서 하나 또는 제한된 수의 공생균의 성장 및/또는 활성을 선택적으로 자극하여 숙주의 건강을 향상시키는 것으로 알려져 있다.
하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 액체 성분이 필요할 수 있다. 이러한 성분은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
조성물은 섬유 성분을 더 포함할 수 있다. 섬유 성분은 귀리 섬유, 밀 섬유, 호밀 섬유, 치아 섬유, 옥수수 섬유, 보리 섬유, 감자 섬유, 과일 섬유, 야채 섬유, 곡류 섬유 및 조류 유래 섬유로 이루어지지만, 이에 한정되지 않는 군으로부터 선택될 수 있다. 세균 조합은 또한 묽은 죽, 유아용 죽, 된 죽 또는 푸딩에 현탁될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 제조하기 위해서, 조성물에 포함될 세균 균주는 개별적으로 또는 하나 이상의 균주의 조합으로 성장시킬 수 있다. 개별적으로 성장시키고, 하나 이상의 세균 균주를 투여하고자 하는 경우, 전형적으로 상이한 균주는 얻어지는 조성물이 동일한 양(동등한 양)의 세균(CFU)을 포함하도록 혼합된다. 본원에 개시된 유산균 균주는 Man-Rogosa-Sharpe(MRS) 브로스/아가 및 Rogosa 아가와 같은 유산균을 키우는데 흔히 사용되는 임의의 배지에서 성장시킬 수 있다. 세균은 전형적으로 약 25 내지 42℃, 예컨대 30 내지 37℃, 특히 약 37℃의 온도에서 성장한다. 세균은 진탕을 하거나 하지 않고 액체 배양에서 또는 고체 배지에서 성장시킬 수 있다. 전형적으로, 세균은 24 - 72시간의 기간 동안 성장한다. 성장 시간은 통상의 기술자에게 알려진 바와 같이, 온도, 접종된 세균의 양, 배지의 영양소 함량 등과 같은 상이한 인자에 의존할 것이다. 전형적으로 세균은 정지상에서 성장한다. 세균이 이를 필요로 하는 대상체에 투여되기 전, 세균은 전형적으로 예를 들어, 세균 배양액을 원심분리 또는 여과함으로써 사용된 성장 배지로부터 분리된다. 세균은 1회 이상 예를 들어, 완충액 또는 염 용액, 예컨대 PBS(인산 완충 생리식염수) 완충액 또는 0.9% NaCl로 세척될 수 있다. 사용 전, 세균은 그 후 투여를 위해 사용되는 매질에 현탁될 수 있다. 세균은 또한 그것들의 저장능을 연장시키기 위해 동결 건조될 수 있다. 동결 건조된 세균은 건조 상태로 투여될 수 있거나, 투여 전 액체 또는 액체-함유 매질에 용해될 수 있다. 또한, 상온에서 24시간 동안 또는 4℃에서 1주일까지 적절한 매질에 동결 건조된 세균을 재활성화하는 것이 가능하다. 그러나, 이러한 재활성화를 위한 시간 간격 및 온도는 즉, 사용된 매질에 따라 달라질 수 있음에 유의하여야 한다. 또한, 세균 배양액을 사용된 성장 배지로부터 분리하지 않고 직접 사용하는 것이 가능하다. 또한, 사용된 성장 배지로부터 세균을 분리하고 세균 자체 대신 사용된 성장 배지를 투여하는 것이 가능하다.
본 발명은 아래 섹션에서 보다 상세히 기술될 것이다. 그러나, 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실험
유산균 및 클로스트리디움 디피실 간의 상호작용의 평가: 유산균과 클로스트리디움 디피실 간의 시험관 내(in vitro) 상호작용을 평가하기 위하여, (CDBI/NAP1/027 또는 CD NAP1/027로도 알려진) 2개의 고병원성 CD NAP1/027 균주를 포함하는 21개의 병원성 C. 디피실에 대한 18개의 락토바실러스 균주의 길항 활성을 결정하였다. CD 균주는 다른 유전자형에 속하며, 항생제 관련 설사의 무작위 사례가 포함된, 스웨덴, 주로 말뫼에 있는 스카네 대학병원(Skane University Hospital)에 입원한 환자의 대변으로부터 이전에 분리하였다. 유산균의 길항 활성을 C. 디피실 성장의 억제로서 아가 플레이트 상에서 검출하였다. 그 결과를 표 1에 요약하였다. 락토바실러스 균주를 37℃ Man-Rogosa-Sharpe(MRS) 브로스에서 48시간 배양하였다. C. 디피실 균주는 37℃ 혐기성 환경에서 뇌심장침출(brain heart infusion, BHI) 브로스에서 24시간 배양하였다. 모든 세균 배양액을 4℃에서 원심분리하고, 펠렛을 0.9% NaCl 용액에 현탁시켜 맥팔랜드 탁도 척도(McFarland turbidity scale)에서 0.5와 동일한 농도를 제조하였다. 100 μl의 C. 디피실 현탁액을 접종하고, 윌킨스-찰그렌 혈액 아가 플레이트상에 도말하였다. 10 μl의 각각의 락토바실러스 현탁액을 다른 라인(약 2cm)으로 스트리킹하였다. 플레이트를 48시간 동안 37℃ 혐기성 환경에서 배양하고, C. 디피실 획선(streak)에 대한 락토바실러스 성장의 억제 존을 조사하였다.
결과는 S. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)뿐만 아니라 L. 플란타룸 균주 SH1313(LMG P-28884), KS11(LMG P-28885) 및 Y1An734(LMG P-28886) 또한 시험된 C. 디피실 균주 중 여럿의 성장을 억제함을 분명하게 보여준다. 특히, 이들 5개 균주의 혼합물은 모든 시험된 C. 디피실 균주들의 성장을 억제하였다. 또한, S. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)도 CD NAP1/027의 성장을 억제하였다. 특히, 이들 5개의 균주의 혼합물은 시험된 CD NAP1/027 균주 둘 다의 성장을 억제하였다. 특히, 다른 시험된 유산균 균주는 C. 디피실의 성장을 동일한 정도로 억제하지 못하였다.
유산균과 면역 세포의 상호작용: C. 디피실과 장 상피 세포의 직접적인 상호작용은 설사 및 위막성 대장염과 같은 장 질환에 기여하는 염증 과정의 캐스케이드를 개시하는 것으로 나타났다. 변경된 장내 미생물총의 구성 및 염증은 내장 벽의 기능을 파괴하여, C. 디피실이 더 증식하고 내장에 대량서식하도록 할 수 있다. Foxp3을 발현하는 CD4+ T 세포(조절 T 세포; Tregs)는 유해한 염증성 반응을 억제하는 내장에서 면역 관용의 유지에 필수적이다. 이전의 경험을 토대로, 마우스로부터 장 림프 조직(페이에르판(Peyer's patch) 및 장관막 림프절(mesenteric lymph node))을 분리하였다. 그것들을 수집하고, 면역 세포의 단일 세포 현탁액을 시험관 내에 제공하였다. 그 후, 세포를 5개의 상이한 유산균: L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 브레비스 SH111(LMG P-28888), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)을 단독으로 또는 함께 조합하여 공배양하였다. 96-웰 플레이트에 웰당 총 1 × 106개의 면역 세포를 시딩하였다(RPMI 1640 세포 배양 배지). (RPMI 1640에 현탁된) 1 × 107 CFU/ml(100 μl)의 세균을 세포에 첨가하고, 20시간 동안(37℃, 5% CO2, 습윤 대기) 공배양하였다. 다음 날, 세포를 세척하고 유세포 분석기를 사용하여 Tregs의 출현율을 분석하였다. 수용체 CD4, 전사 인자(forkhead box P3; Foxp3) 및 세포내 사이토카인 IL-10을 발현하는 Tregs를 검출하였다. 세균은 단일 형태 또는 5개의 균주 중 2개, 3개, 4개의 조합으로 사용하였다. 조합은 모두 1 × 107 CFU/ml의 최종 농도가 되도록, 동일한 양의 각각의 균주를 포함하였다(동일 날짜의 실험에서 첨가됨). 대조군 샘플은 세포 배양 배지만을 포함하였다. 결과를 도 1에 나타내었다. 데이터를 CD4+Foxp3+ T 세포의 빈도를 백분율로 나타내었다.
L. 플란타룸(SH1313, KS11 또는 Y1An734)의 선택된 단일 균주만이 항염증성 프로파일을 유도하며, 신선하게 분리된 장 림프 조직의 세포 중에서 Tregs를 활성화시킬 가능성을 갖고 있음이 결과로부터 명백해졌다. L. 살리바리우스 CW30, L. 브레비스 SH111은 L. 플란타룸 중 신중하게 선택된 균주와의 조합으로만 Tregs를 촉발시킬 수 있다. 결과는 또한 L. 플란타룸 SH1313, L. 플란타룸 KS11, L. 플란타룸 Y1An734, L. 살리바리우스 CW30 및 L. 브레비스 SH111이 Tregs를 상승적으로 활성화시키고 증가시키도록 기능함을 보여주었다. 5개의 균주 모두의 조합을 사용함으로써 가장 현저하고 엄청난 항염증 효과가 달성된다.
동일한 검정법을 사용하여, 상이한 유산균의 Tregs 유도 가능성을 더 비교하였다. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 브레비스 SH111(LMG P-28888), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 상이한 상용화된 식품으로부터 분리된 4개의 유산균 균주; L. 파라카세이 CNCM I-1518(Actimel), L. 플란타룸 DSM 9843(ProViva), L. 애시도필러스 DSM 13241(Arla A-fil) 및 L. 람노서스 ATCC 53103(Valio yoghurt)을 사용하였다. 1 × 107 CFU/ml(100 μl)의 각각의 균주를 37℃에서 20시간 동안 면역 세포와 함께 공배양하였다. 결과를 도 2에 나타내었다. 데이터를 CD4+Foxp3+ T 세포의 빈도를 백분율로 나타내었다.
결과는 L. 플란타룸(SH1313, KS11 및 Y1An734)이 L. 파라카세이 CNCM I-1518, L. 플란타룸 DSM 9843, L. 애시도필러스 DSM 13241 및 L. 람노서스 ATCC 53103을 포함하는 다른 균주보다 현저하게 더욱 강한 Tregs 유도 가능성을 가짐, 즉 이들 L. 플란타룸 균주(L. 플란타룸(SH1313, KS11 및 Y1An734))는 엄청난 항염증 효과를 가짐을 밝혀내었다.
StatView를 사용하여 모든 통계적 평가를 수행하였으며, 비모수 Mann-Whitney 테스트를 사용하여 데이터를 평가하였다.
5개의 상이한 락토바실러스 균주의 종간 억제:
락토바실러스 종의 특정 혼합물이 그것들의 구성 균주보다 더 유익한 효과를 가짐을 보여주는 증거들이 늘어나고 있다. 생체 내에서의 다양한 상승적 또는 상가적 효과는 구성 균주에 의한 가능한 상호적 억제에 의해 영향을 받는 것으로 제안되었다. 5개의 상이한 유산균; L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 브레비스 SH111(LMG P-28888), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)가 시험관 내에서 다른 균주들의 성장을 억제할 수 있는지의 여부를 조사하였다. 이를 위하여 교차-획선도말 검정법을 사용하였다. 1 ml의 루프를 사용하여 MRS 아가 위에 각각의 균주를 (3개의 평행한 라인으로) 스트리킹하였다. 라인을 건조시킨 후, 각 균주의 조합에 대해 3개의 잠재적 억제 존을 형성하는 이들 균주에 대해 다른 균주를 수직으로 스트리킹하였다. 시험 균주가 두번째로 스트리킹된 균주의 성장을 방해하는 경우, 이는 억제를 의미한다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
결과는 L. 살리바리우스 CW30 및 L. 브레비스 SH111은 거의 존재하지 않았으며, L. 플란타룸 SH1313, L. 플란타룸 KS11, L. 플란타룸 Y1An734는 다른 선택된 세균 균주의 성장을 억제하는 능력이 없음을 분명이 밝혀내었다. (L. 살리바리우스 CW30, L. 브레비스 SH111, L. 플란타룸 SH1313, L. 플란타룸 KS11 및 L. 플란타룸 Y1An734로 이루어지는) 제안된 다중 균주 유산균 제조물은 다양한 병원성 C. 디피실의 억제를 유지할 수 있다는 사실에도 불구하고, 세균 혼합물의 치료 효능에 영향을 주는 구성 균주 간에는 억제가 없다.
락토바실러스 균주의 항생제 감수성: 유산균의 항생제 감수성은 종- 및 균주-의존적인 것으로 나타났다. 따라서, 원반 확산 시험(disk diffusion test)을 사용하여 5개의 상이한 유산균: L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 브레비스 SH111(LMG P-28888), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)의 항생제 감수성을 시험하였다. 신선하게 제조된 락토바실러스 균주의 배양액으로부터 유래된 세균을 Rogosa 아가 플레이트에 접종하였다. 에리트로마이신(15 μg 원반), 반코마이신(30 μg 원반) 및 메트로니다졸(5 μg 원반)에 대해 원반 확산 시험을 수행하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다. "S"는 민감성을 나타내고, "R"은 저항성을 나타낸다.
항생제 프로파일링 데이터는 L. 살리바리우스 CW30, L. 브레비스 SH111, L. 플란타룸 SH1313, L. 플란타룸 KS11 및 L. 플란타룸 Y1An734가 모두 마이크로라이드계 항생제로 알려진 약제의 형태인 에리트로마이신에 민감하며, 어떤 균주도 반코마이신 또는 메트로니다졸에 민감하지 않음을 밝혀내었다.
인간 장세포 -유사 Caco -2 세포에 대한 유산균 균주의 부착: 장 점막에 대한 유산균 균주의 부착은 다른 세균과 경쟁하는 장관(intestinal trackt)에서의 군집화에 적절한 특성 중 하나이다. 인간 장 세포주 Caco-2(콜로니성 선암(colonic adenocarcinoma)로부터 유래됨)는 완전히 분화될 때 기능적 브러시 보더 미세융모( brush-border microvilli)를 가지는 성숙한 장 세포의 특성을 나타내는 잘 특성화된 세포 모델이다. Caco-2 세포주는 세균 부착 및 침습 연구를 위해 널리 사용되어왔다.
본 발명에서는, Caco-2 세포에 대한 다양한 락토바실러스 균주의 부착을 비교하였다. Caco-2 세포를 100-mm 플라스틱 페트리 디쉬에서 성장시켰다. 35-mm 디쉬에 대략 5 × 105개의 세포를 시딩하고, 세포가 밀집(confluence)된 지 2주 후(완전히 분화된 세포)에 사용하였다. 세균 세포(5 × 108)를 세척된 세포 단일층에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 브레비스 SH111(LMG P-28888), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 상이한 상용화된 식품으로부터 분리된 4개의 유산균 균주; L. 파라카세이 CNCM I-1518, L. 플란타룸 DSM 9843, L. 애시도필러스 DSM 13241 및 L. 람노서스 ATCC 53103을 사용하였다.
그 후, 결합하지 않은 세균을 씻어내기 위해 PBS로 모든 단일층을 3번 세척하고, Giemsa 염색 용액으로 염색하였다. 그 후, 디쉬를 세척하고, 1시간 동안 건조시킨 후, 오일 액침하에 현미경적으로 조사하였다(배율 ×100). 20개의 무작위로 선택된 현미경 필드에서의 락토바실러스 균주의 수를 세어 평균을 내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, Caco-2 세포에 대한 다른 유산균 균주의 부착에 상당한 변화가 있었으며, 이는 부착 특성이 유산균의 보편적인 특징이 아님을 나타낸다. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 브레비스 SH111(LMG P-28888) 및 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)은 Caco-2 세포에 대해 가장 강력한 부착 효능을 나타내었다. L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 파라카세이 CNCM I-1518의 부착 특성이 조금 약하긴 하지만, Caco-2 세포에 대한 부착은 L. 플란타룸 DSM 9843, L. 애시도필러스 DSM 13241 및 L. 람노서스 ATCC 53103의 부착 특성보다 여전히 더 현저한 것으로 보인다.
살모넬라 및 에세리키아 콜리의 균주에 대한 락토바실러스 균주 조합의 길항 활성: 살모넬라 엔테리티디스, 살모넬라 티피무리움 및 에세리키아 콜리의 시험관 내 성장을 억제하는데 대한 5개의 유산균 조합: L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 브레비스 SH111(LMG P-28888), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)의 능력을 추가로 평가하였다. 락토바실러스 균주를 37℃ Man-Rogosa-Sharpe(MRS) 브로스에서 48시간 동안 배양하였다. 살모넬라 및 E. 콜리 균주를 37℃ 뇌심장침출(BHI) 브로스에서 24시간 동안 배양하였다. 모든 세균 배양액을 4℃에서 원심분리하고, 펠렛을 0.9% NaCl 용액에 현탁시켜 맥팔랜드 탁도 척도(McFarland turbidityscale)에서 0.5와 동일한 농도를 제조하였다. 100 μl의 살모넬라 또는 E. 콜리 균주의 세포 현탁액을 접종하고, 윌킨스-찰그렌 혈액 아가 플레이트상에 도말하였다. 1 × 107 CFU/ml의 최종 농도가 되도록 동일한 양의 각각의 5개의 락토바실러스 균주를 포함하는 혼합물(동일 날짜의 실험에서 첨가됨)을 제조하였다. 10 μl의 락토바실러스 현탁액을 다른 라인(약 2cm)으로 스트리킹하였다. 플레이트를 37℃(5% CO2)에서 48시간 동안 배양하였다. 그 후, 성장 억제 존을 측정하였다.
표 4에 나타낸 바와 같이, 결과는 L. 살리바리우스 CW30, L. 브레비스 SH111, L. 플란타룸 SH1313, L. 플란타룸 KS11 및 L. 플란타룸 Y1An734의 조합이 살모넬라 엔테리티디스, 살모넬라 티피무리움 및 에세리키아 콜리의 성장을 강력하게 억제할 수 있음을 분명하게 보여준다. 데이터는 또한 위장 병원성 세균에 대한 유산균 혼합물의 항균 잠재성을 보여준다.
임상 사례
본 발명은 스웨된 말뫼에 소재한 스카네 대학 병원(2013-2014년)의 감염성 질병 부서에서 수행된 임상 시험의 하기 실시예에 의해 입증된다. 관련 실시예, 재료 및 절차는 본원에 제시된 바와 같은 본 발명의 범위 및 사상으로 광범위하게 이해되어야 한다.
사례 1: 클로스트리디움 디피실 감염은 일반적으로 입원한 환자에서 항생제 치료와 관련한 합병증이다. 항문암이 진행중이며 개구부(stoma) 수술을 받은 70세의 여성 환자는 상처 문제로 여러 번의 항생제 치료를 받았다. 그녀는 1년 동안 재발성 C. 디피실 대장염을 보였고, 6주 이내에 점감 전략(de-escalation strategy)으로 메트로니다졸과 이어서 반코마이신으로 여러 차례 치료를 받았다. 한번 더, 그녀는 재발성 C. 디피실 감염(CDI)이 발생하였다.
방법: 5개의 유산균: L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 브레비스 SH111(LMG P-28888), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)의 조합을 제공하였다(동일한 양의 각각의 균주). 멸균된 섬유가 풍부한 묽은 죽에 1 × 1012 CFU를 혼합하였다. 그 후, 조성물을 관장 용액과 혼합하고, 직장관으로 결장 주입을 수행하였다. 3 - 5일 간격으로 치료를 5번 반복하였다.
결과: 환자는 3개월 후 임상적으로 그리고 미생물학적으로 치유되었고, 마지막 치료 후 1년까지 어떠한 재발성 감염의 징후도 보이지 않았다.
사례 2: 복합 질병을 앓고 있는 75세의 남성 환자. 그는 1년 전, 클린다마이신 염산염으로 불리는 항생제를 포함하는 달라신(Dalacin)을 이용한 장기간의 치료 후 재발성 C. 디피실 대장염을 보였다. 그는 두 번의 메트로니다졸 치료 후, 10일의 반코마이신 치료를 받았다. 6주 후 점감 전략하에, 그는 재발성 CDI를 보였다. 그는 병원 임상 연구자에 의해 제조된 건강한 기증자로부터의 대변을 포함하는 대변 미생물총 이식을 받았다. 새로운 항생제 치료 과정 후, 한번 더 재발성 CDI가 발생하였다.
방법: 5개의 유산균 조성물을 상기 기재한 것과 같이 제공하고, 관장 용액을 주입하였다. 7일 간격으로 치료를 3번 반복하였다.
결과: 환자는 며칠 후 임상적으로 회복하였고, 마지막 치료 후 1년까지 어떠한 재발성 감염의 징후도 보이지 않았다.
사례 3: 장기간의 항생제 치료 후 재발성 C. 디피실 대장염을 보인 55세의 여성 환자. 그녀는 두 번의 메트로니다졸 치료 후, 10일의 반코마이신 치료를 받았다. 6주 후 점감 전략하에, 그녀는 재발성 CDI를 보였다.
방법: 5개의 유산균 조성물을 상기 기재한 것과 같이 제공하고, 관장 용액을 주입하였다. 7일 간격으로 치료를 3번 반복하였다.
결과: 환자는 며칠 후 임상적으로 회복하였고, 마지막 치료 후 1년까지 어떠한 재발성 감염의 징후도 보이지 않았다.
사례 4: 앞서 위장염이 발생한 후 과민성 대장 증후군이 발생한 20세의 젊은 청년. 그는 두 차례에 걸쳐 건강한 기증자로부터의 대변을 포함하는 대변 미생물총 이식(병원의 임상 연구자에 의해 제조됨)을 받았으나, 건강 상태에 개선을 보이지 않았다.
방법: 5개의 유산균 조성물을 상기 기재한 것과 같이 제공하고, 관장 용액을 주입하였다. 7일 간격으로 치료를 3번 반복하였다.
결과: 환자는 IBS의 종합적 증상에 현저한 개선을 보였다. 그는 마지막 치료 후 1년까지 어떠한 임상적 악화의 징후도 보이지 않았다.
임상 연구로부터의 결과는 L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 브레비스 SH111(LMG P-28888), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)으로 구성된 세균 조성물이 심각한 위장 질환으로 고통받는 환자의 치료에 효과적이며 상대적으로 안전함을 보여준다.
특정
구현예
1. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
2. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
3. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
4. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
5. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
6. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
7. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
8. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
9. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
10. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
11. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
12. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
13. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
14. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
15. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
16. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
17. L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
18. L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
19. L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
20. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
21. L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
22. L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
23. L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
24. L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
25. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
26. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
27. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
28. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
29. L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
30. L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
31. L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)을 포함하는, 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
32. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 위장 질환은 설사, 항생제 관련 설사(AAD), 위장염, 급성 위장염 및 전염성 설사이다.
33. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 위장 질환은 클로스트리디움 디피실, 살모넬라 또는 에세리키아 콜리에 의한 세균 감염이다.
34. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 위장 질환은 클로스트리디움 디피실 NAP1/027에 의한 감염이다.
35. 1 내지 32의 구현예 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 위장 질환은 과민성 대장 증후군(IBS) 또는 염증성 장질환(IBD)이다.
36. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 조성물은 경구로 투여된다.
37. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 조성물은 관장제로서 투여된다.
38. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 조성물은 위장관 상부 안으로의 주입으로 투여된다.
39. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 조성물은 락토바실러스의 총량은 치료당 109 내지 1013 CFU이고, 치료는 일주일에 적어도 2번 반복된다.
40. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 조성물은 동결 건조된다.
41. 구현예 40에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 조성물은 섬유 성분을 더 포함한다.
42. 구현예 41에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 섬유 성분은 귀리 섬유, 밀 섬유, 호밀 섬유, 치아 섬유, 옥수수 섬유, 보리 섬유, 감자 섬유, 과일 섬유, 야채 섬유, 곡류 섬유 및 조류 유래 섬유로 이루어진 군으로부터 선택된다.
43. 구현예 40 내지 42 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 세균은 묽은 죽, 유아용 죽, 된 죽 또는 푸딩에 현탁된다.
44. 구현예 43에 따른 용도를 위한 조성물에 있어서, 묽은 죽은 귀리로 만든 묽은 죽이다.
45. 이전의 구현예 중 어느 하나에 따른 조성물을 포함하는 관장제.
46. L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)의 분리된 균주.
47. L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886)의 분리된 균주.
48. L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884)의 분리된 균주.
49. L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)의 분리된 균주.
50. L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)의 분리된 균주
51. 클로스트리디움 디피실 NAP1/027에 의한 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)의 분리된 균주.
52. 클로스트리디움 디피실 NAP1/027에 의한 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 47 내지 50 중 어느 하나에 따른 분리된 균주.
53. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 구현예 45에 따른 관장제 또는 구현예 46 내지 50 중 어느 하나에 따른 분리된 균주를 투여하는 것에 의한 위장 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
54. 구현예 53에 따른 치료 및/또는 예방 방법에 있어서, 위장 질환은 설사, 항생제 관련 설사(AAD), 위장염, 급성 위장염 및 전염성 설사이다.
55. 구현예 53 또는 54 중 어느 하나에 따른 치료 및/또는 예방 방법에 있어서, 위장 질환은 클로스트리디움 디피실, 살모넬라 또는 에세리키아 콜리에 의한 세균 감염이다.
56. 구현예 53 내지 55 중 어느 하나에 따른 치료 및/또는 예방 방법에 있어서, 위장 질환은 클로스트리디움 디피실 NAP1/027에 의한 감염이다.
57. 구현예 53 내지 56 중 어느 하나에 따른 치료 및/또는 예방 방법에 있어서, 위장관 질환은 과민성 대장 증후군(IBS) 또는 염증성 장질환(IBD)이다.
58. 구현예 53 내지 57 중 어느 하나에 따른 치료 및/또는 예방 방법에 있어서, 조성물은 경구로 투여된다.
59. 구현예 53 내지 58 중 어느 하나에 따른 치료 및/또는 예방 방법에 있어서, 조성물은 관장제로서 투여된다.
60. 구현예 53 내지 59 중 어느 하나에 따른 치료 및/또는 예방 방법에 있어서, 조성물은 위장관 상부 안으로의 주입으로 투여된다.
61. 구현예 53 내지 60 중 어느 하나에 따른 치료 및/또는 예방 방법에 있어서, 조성물은 락토바실러스의 총량은 치료당 109 내지 1013 CFU이고, 치료는 일주일에 적어도 2번 반복된다.
62. 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서, 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 구현예 45에 따른 관장제 또는 구현예 46 내지 50 중 어느 하나에 따른 분리된 균주의 용도.
63. 구현예 62에 따른 용도에 있어서, 위장 질환은 설사, 항생제 관련 설사(AAD), 위장염, 급성 위장염 및 전염성 설사이다.
64. 구현예 62 또는 63에 따른 용도에 있어서, 위장 질환은 클로스트리디움 디피실, 살모넬라 또는 에세리키아 콜리에 의한 세균 감염이다.
65. 구현예 62 내지 64 중 어느 하나에 따른 용도에 있어서, 위장 질환은 클로스트리디움 디피실 NAP1/027에 의한 감염이다.
66. 구현예 62 내지 64 중 어느 하나에 따른 용도에 있어서, 위장 질환은 과민성 대장 증후군(IBS) 또는 염증성 장질환(IBD)이다.
67. 구현예 62 내지 66 중 어느 하나에 따른 용도에 있어서, 조성물은 경구로 투여된다.
68. 구현예 62 내지 66 중 어느 하나에 따른 용도에 있어서, 조성물은 관장제로서 투여된다.
69. 구현예 62 내지 68 중 어느 하나에 따른 용도에 있어서, 조성물은 위장관 상부 안으로의 주입으로 투여된다.
70. 구현예 62 내지 69 중 어느 하나에 따른 용도에 있어서, 조성물은 락토바실러스의 총량은 치료당 109 내지 1013 CFU이고, 치료는 일주일에 적어도 2번 반복된다.
71. 클로스트리디움 디시필 NAP1/027에 의한 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서, L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)의 분리된 균주의 용도.
72. 클로스트리디움 디시필 NAP1/027에 의한 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 구현예 47 내지 50 중 어느 하나에 따른 분리된 균주의 용도.
Claims (29)
- 적어도 하나의 락토바실러스(Lactobacillus) 균주를 포함하는 위장 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물로서,
여기에서 락토바실러스 균주는 1개의 L. 살리바리우스(L. salivarius) 균주, 3개의 L. 플란타룸(L. plantarum) 균주 및 1개의 L. 브레비스(L. brevis) 균주로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 L. 살리바리우스 균주는 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)이고, 여기에서 L. 플란타룸 균주는 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)이고, 여기에서 L. 브레비스 균주는 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)인 조성물. - 제1항에 있어서,
조성물은 적어도 하나의 L. 살리바리우스 균주를 포함하며, 여기에서 L. 살리바리우스 균주는 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)인 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
조성물은 적어도 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), 및 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888) 중 적어도 하나를 포함하는 것인 조성물. - 제1항에 있어서,
조성물은 적어도 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하는 것인 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 위장 질환은 염증을 수반하는 것인 조성물. - 제4항 또는 제5항에 있어서,
조성물은 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)를 더 포함하는 것인 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
위장 질환이 설사, 항생제 관련 설사(AAD), 위장염, 급성 위장염 및 전염성 설사인 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
위장 질환이 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), 살모넬라(Salmonella) 또는 에세리키아 콜리(Escherichia coli)에 의한 세균 감염인 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
위장 질환이 클로스트리디움 디피실 NAP1/027에 의한 감염인 조성물. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 조성물은 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)를 포함하는 것인 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
위장 질환은 과민성 대장 증후군(IBS) 또는 염증성 장질환(IBD)인 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 경구로 투여되는 것인 조성물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 관장제로서 투여되는 것인 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 위장관 상부 안으로의 주입으로 투여되는 것인 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
락토바실러스의 총량은 치료당 109 내지 1013 CFU이고, 치료는 일주일에 적어도 2번 반복되는 것인 조성물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 동결 건조되는 것인 조성물. - 제16항에 있어서,
조성물은 섬유 성분을 더 포함하는 것인 조성물. - 제17항에 있어서,
섬유 성분은 귀리 섬유, 밀 섬유, 호밀 섬유, 치아 섬유, 옥수수 섬유, 보리 섬유, 감자 섬유, 과일 섬유, 야채 섬유, 곡류 섬유 및 조류 유래 섬유로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물. - 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
세균은 묽은 죽, 유아용 죽, 된 죽 또는 푸딩에 현탁되는 것인 조성물. - 제19항에 있어서,
묽은 죽은 귀리로 만든 묽은 죽인 조성물. - L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884) 및 L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885)을 포함하는 프로바이오틱 조성물.
- 제21항에 있어서,
상기 조성물은 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)를 더 포함하는 것인 조성물. - 균주 L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885), L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)의 세균 혼합물을 포함하는 프로바이오틱 조성물.
- 제23항에 있어서,
상기 세균은 약 동일한 양으로 존재하는 것인 조성물. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 포함하는 관장제.
- L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887), L. 플란타룸 Y1An734(LMG P-28886), L. 플란타룸 SH1313(LMG P-28884), L. 플란타룸 KS11(LMG P-28885) 및 L. 브레비스 SH111(LMG P-28888)로 이루어진 군으로부터 선택되는 분리된 균주.
- 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile) NAP1/027에 의한 감염의 치료 및/예방에 사용하기 위한 L. 살리바리우스의 분리된 균주로서, 여기에서 균주는 L. 살리바리우스 CW30(LMG P-28887)인 분리된 균주.
- 약제학적 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 조성물, 제25항에 정의된 것과 같은 관장제, 또는 제26항에 정의된 것과 같은 하나 이상의 분리된 세균 균주를 그것을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 위장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
- 위장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 조성물, 제25항에 정의된 것과 같은 관장제 또는 제26항에 정의된 것과 같은 하나 이상의 분리된 세균 균주의 용도.
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