KR20180039067A - 종양 치료제 - Google Patents

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Abstract

병용 요법을 위한 신규한 종양 치료제가 개시되어 있다. 더 구체적으로, 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 요법을 위해 사용된 종양 치료제가 개시되어 있다.

Description

종양 치료제
본 발명은 렌바티닙(lenvatinib), 이포스파미드(ifosfamide), 및 에토포시드(etoposide)의 병용 요법을 위해 사용된 종양 치료제에 관한 것이다.
Figure pct00001
렌바티닙은 혈관형성 억제 효과(특허 문헌 1) 및 종양의 악성 전환에 관련된 것으로 보고된 티로신 키나제(비-특허 문헌 1 내지 비-특허 문헌 5)에 대한 억제 효과(특허 문헌 2 내지 특허 문헌 5)를 가지며, 렌바티닙은 다양한 종양, 예컨대 갑상선암, 폐암, 흑색종, 자궁내막암, 위암, 방광암, 신장암, 신경아교종, 간암, 및 난소암을 위한 치료제로 공지되어 있다.
Figure pct00002
이포스파미드는 다수의 악성 종양, 예컨대 소세포 폐암, 전립선암, 자궁경부암, 및 골육종을 위한 치료제로서 공지되어 있다.
Figure pct00003
에토포시드는 악성 종양, 예컨대 소세포 폐암, 악성 림프종, 및 급성 백혈병을 위한 치료제로서 공지되어 있다.
일반적으로, 종양 치료제들은 이들이 단독으로 사용될 때 모든 환자에게 유효하지 않은 경우가 종종 있다. 따라서, 복수의 종양 치료제를 병용 사용하여 항종양 효과를 높이고 역효과를 감소시켜 치료율을 개선시키려는 시도가 지금까지 이루어지고 있다(특허 문헌 6 및 특허 문헌 7).
이포스파미드 및 에토포시드의 병용 투여는 악성 종양, 예컨대 골육종 및 유잉 육종을 위해 사용된다(비-특허 문헌 6 내지 비-특허 문헌 8).
미국 특허 출원 공개 제2004-053908호 미국 특허 출원 공개 제2004-253205호 미국 특허 출원 공개 제2010-105031호 미국 특허 출원 공개 제2009-209580호 미국 특허 출원 공개 제2009-264464호 미국 특허 출원 공개 제2011-104161호 미국 특허 출원 공개 제2004-259834호
Lasota et al., "Mutations in Exons 9 and 13 of KIT Gene Are Rare Events in Gastrointestinal Stromal Tumors," American Journal of Pathology, vol. 157, pp. 1091-1095, 2000 Berdel et al., "Recombinant Human Stem Cell Factor Stimulates Growth of a Human Glioblastoma Cell Line Expressing c-kit Protooncogene1," Cancer Research, vol. 52, pp. 3498-3502, 1992 Lennartsson et al., "The stem cell factor receptor/c-Kit as a drug target in cancer," Current Cancer Drug Targets, vol. 6, pp. 65-75, 2006 Turner et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer," Nature Reviews Cancer, vol. 10, pp. 116-129, 2010 Wells et al, "Targeting the RET Pathway in Thyroid Cancer," Clinical Cancer Research, vol. 15, pp. 7119-7123, 2009 The ESMO/European Sarcoma Network Working Group, "Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up," Annals of Oncology, vol. 23, supplement 7, vii100-vii109, 2012 Gentet et al., "Ifosfamide and etoposide in childhood osteosarcoma. A phase II study of the French Society of Paediatric Oncology," European Journal of Cancer, vol. 33, pp. 232-237, 1997 Grier et al., "Addition of Ifosfamide and Etoposide to Standard Chemotherapy for Ewing's Sarcoma and Primitive Neuroectodermal Tumor of Bone," The New England Journal of Medicine, vol. 348, pp. 694-701, 2003
그러나, 지금까지 보고된 종양 치료제의 병용 사용의 치료 효과는 충분하지 않으며, 추가 신규 종양 치료제를 사용하는 병용 요법의 개발이 기대되어 왔다.
상기 상황을 고려하여, 본 발명자들은 광범위한 연구를 수행하였고, 그 결과 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 투여가 놀랍게도 기대된 것보다 더 큰 항종양 효과를 나타냈음을 발견하였으며; 따라서, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
[1] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 이포스파미드 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과 병용 투여되는, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 종양 치료제.
[2] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 이포스파미드 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과 병용 투여되는, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
[3] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 이포스파미드 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과 병용 투여되는, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 종양 치료를 위한 약제학적 조성물.
[4] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이포스파미드, 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양의 치료 방법.
[5] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 이포스파미드 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과 병용 투여되는, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[6] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 이포스파미드 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과 병용 투여되는, 종양 치료를 위한 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[7] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 이포스파미드 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과 병용 투여되는, 종양 치료를 위한 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
[8] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 이포스파미드 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과 병용 투여되는, 종양 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
[9] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 이포스파미드 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과 병용 투여되는, 종양 치료를 위한 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
[10] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형, 이포스파미드를 포함하는 제형, 및 에토포시드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 제형을 포함하는 키트.
[11] 키트가 종양 치료용 키트인, [10]에 따른 키트.
[12] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이포스파미드, 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 종양 치료제.
[13] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이포스파미드, 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
[14] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이포스파미드, 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 종양 치료용 약제학적 조성물.
[15] 종양 치료를 위한 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이포스파미드, 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염.
[16] 종양 치료제의 제조를 위한 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이포스파미드, 및 에토포시드의 용도.
[17] 부형제를 추가로 포함하는, 상기 종양 치료용 치료제 또는 약제학적 조성물.
[18] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 렌바티닙 메실레이트인, 상기 종양 치료용 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도, 화합물, 또는 키트.
[19] 에토포시드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 에토포시드 포스페이트인, 상기 종양 치료용 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도, 화합물, 또는 키트.
[20] 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이포스파미드, 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이 동시에, 개별적으로, 연속적으로, 또는 시간 간격을 두고 투여되는, 상기 종양 치료용 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도, 화합물, 또는 키트.
[21] 종양이 골육종, 유잉 육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 간모세포종, 또는 신장모세포종인, 상기 종양 치료용 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도, 화합물, 또는 키트.
[22] 종양이 골육종인, [21]에 따른 종양 치료용 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도, 화합물, 또는 키트.
[23] 골육종이 재발성 또는 난치성인, [22]에 따른 종양 치료용 치료제, 약제학적 조성물, 치료 방법, 용도, 화합물, 또는 키트.
본 발명은 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 요법을 위해 사용된 종양 치료제를 제공한다. 이 종양 치료제는 이를 필요로 하는 환자에 대해 예기치 못한 항종양 효과를 나타낸다.
본 발명의 구현예가 하기에 기재된다. 하기 구현예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 예시이며, 본 발명을 이들 구현예로만 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명은 본 발명의 요지로부터 벗어나지 않으면서 다양한 형태로 수행될 수 있다.
본 명세서에 인용된 문헌, 공개 공보, 특허 공보, 및 다른 특허 문헌은 본원에 참조로 포함되어 있음을 주지한다. 본 명세서는 본 출원의 우선권 주장에 기초가 되는 미국 가출원 제62/207,546호(2015년 8월 20일자로 출원됨)의 내용을 포함한다.
렌바티닙은 4-(3-클로로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카복스아미드를 나타내며, 이의 구조식은 하기 화학식으로 나타낸다:
Figure pct00004
.
렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 특허 문헌 1에 기재된 방법에 의해 생성될 수 있다. 렌바티닙의 약리학적으로 허용되는 염의 예는 렌바티닙 메실레이트이다. 렌바티닙 메실레이트는 E7080으로도 언급된다.
이포스파미드는 3-(2-클로로에틸)-2-[(2-클로로에틸)아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린-2-옥사이드를 나타내며, 이의 구조식은 하기 화학식으로 나타낸다:
Figure pct00005
.
이포스파미드는 공지된 방법에 의해 생성될 수 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제3732340호에 기재된 방법에 의해 생성될 수 있다. 또한, 이포스파미드는 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)의 이펙스(Ifex)(등록상표)를 구매하거나, 시오노기 앤 컴파니, 리미티드(Shionogi & Co., Ltd)로부터 이포마이드(Ifomide)(등록상표)를 구매함으로써 얻을 수 있다.
에토포시드는 (5R,5aR,8aR,9S)-9-{[4,6-O-(1R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노실]옥시}-5-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-5,8,8a,9-테트라하이드로푸로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-6(5aH)-온을 나타내며, 이의 구조식은 하기 화학식으로 나타낸다:
Figure pct00006
에토포시드는 공지된 방법에 의해 생성될 수 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제3524844호에 기재된 방법에 의해 생성될 수 있다. 또한, 에토포시드는 브리스톨-마이어스 스큅으로부터 브페시드(VePesid)(등록상표)를 구매함으로써 얻어질 수 있다. 에토포시드의 약리학적으로 허용되는 염의 예는 에토포시드 포스페이트이다.
“약리학적으로 허용되는 염”은 특정 염 유형에 한정되는 것은 아니지만, 이의 예는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 및 산성 또는 염기성 아미노산과의 염을 포함한다.
무기산과의 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 예는 아세트산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 스테아르산, 벤조산, 메탄설폰산(메실산), 에탄설폰산, 및 p-톨루엔설폰산과의 염을 포함한다.
무기 염기와의 염의 예는 알칼리금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 알루미늄 염 및 암모늄 염을 포함한다. 유기 염기와의 염의 예는 디에틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, 및 N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 예는 아스파르트산 및 글루탐산과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 예는 아르기닌, 라이신, 및 오르니틴과의 염을 포함한다.
렌바티닙의 약리학적으로 허용되는 염의 예는 유기산과의 염을 포함하며, 이의 일 구현예는 메탄설포네이트(메실레이트)이다.
에토포시드의 약리학적으로 허용되는 염의 예는 무기산과의 염을 포함하며, 이의 일 구현예는 포스페이트이다.
본 발명의 렌바티닙, 이포스파미드, 또는 에토포시드의 용매화물 및 광학 이성질체가 존재하는 경우, 이들 용매화물 및 광학 이성질체가 포함된다. 용매화물의 예는 수화물 및 무수물을 포함한다. 용매의 예는 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 및 n-프로판올), 및 디메틸포름아미드를 포함한다.
또한, 본 발명의 렌바티닙, 이포스파미드 또는 에토포시드는 결정성 또는 무정형일 수 있다. 다형성 결정이 존재하는 경우, 단결정 형태 또는 임의의 이들 결정 형태의 혼합물이 사용될 수 있다.
렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용량은 증상의 정도, 역효과의 발생, 환자의 연령, 성별, 체중, 및 감수성 차이, 투여 경로, 투여 기간, 투여 간격, 약제학적 제형의 유형 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 성인(체중: 60 kg) 또는 소아에게 경구로 투여될 때, 1일 0.1 mg 내지 500 mg, 0.5 mg 내지 300 mg, 또는 1 mg 내지 100 mg이거나, 1일 0.1 mg/m2 내지 500 mg/m2(체표면적, 이하 동일함), 0.5 mg/m2 내지 300 mg/m2, 또는 1.0 mg/m2 내지 100 mg/m2이다. 이 용량은 일반적으로 1일 1회, 또는 1일 2회 내지 3회 투여될 수 있다. 환자가 과도한 독성을 겪은 경우, 용량을 감소시킬 필요가 있다. 용량 및 투여 일정은 본 발명의 병용 요법 이외에 하나 이상의 추가의 화학 치료제가 사용될 때 변경될 수 있다. 투여 일정은 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
이포스파미드는 공지된 임상 실습에 따라서 투여될 수 있다. 용량 및 투여 일정은 환자의 특정 질병 증상 및 총 증상에 따라 변경될 수 있다. 용량은 연령, 성별, 증상, 역효과의 발생 등에 따라 적절하게 감소될 수 있다.
이포스파미드의 용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 성인(체중: 60 kg) 또는 소아에게 경구로, 정맥내로, 또는 정맥내 점적 주입으로 투여될 때, 1일 0.01 g/m2 내지 100 g/m2, 0.05 g/m2 내지 30 g/m2, 또는 0.1 g/m2 내지 10 g/m2, 또는 1일 0.01 g 내지 100 g, 0.05 g 내지 30 g, 또는 0.1 g 내지 10 g이다. 이포스파미드 용량의 일 구현예는 1일 약 1.5 g/m2 내지 3 g/m2이다. 이 용량은 일반적으로 3주 내지 4주로 이루어진 한 사이클의 처음 3일 내지 5일 동안 투여될 수 있다. 이포스파미드는 이 사이클을 반복함으로써 환자에게 반복적으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 1일 약 3 g/m2의 이포스파미드가 21일로 이루어진 한 사이클의 1일 내지 3일에 투여되며, 이 사이클은 적절하게 반복된다. 환자가 과도한 독성을 겪은 경우, 용량을 감소시키는 것이 필요하다. 용량 및 투여 일정은 하나 이상의 추가의 화학 치료제가 사용될 때 변경될 수 있다. 투여 일정은 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
에토포시드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 공지된 임상 실습에 따라 투여될 수 있다. 용량 및 투여 일정은 환자의 특정 질병 증상 및 총 증상에 따라 변경될 수 있다. 용량은 연령, 성별, 증상, 역효과의 발생 등에 따라 적절하게 감소될 수 있다.
에토포시드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 성인(체중: 60 kg) 또는 소아에게 경구로, 정맥내로, 또는 정맥내 점적 주입으로 투여될 때, 1일 1.0 mg/m2 내지 5000 mg/m2, 5.0 mg/m2 내지 3000 mg/m2, 또는 10 mg/m2 내지 1000 mg/m2이다. 에토포시드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용량의 일 구현예는 에토포시드로서 1일 약 60 mg/m2 내지 약 120 mg/m2이다. 이 용량은 일반적으로 3주 내지 4주로 이루어진 한 사이클의 처음 3일 내지 5일 동안 투여될 수 있다. 에토포시드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 이 사이클을 반복함으로써 환자에게 반복적으로 투여될 수 있다. 환자가 과도한 독성을 겪은 경우, 용량을 감소시키는 것이 필요하다. 일 구현예에서, 에토포시드로서 1일 약 100 mg/m2의 에토포시드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 21일로 이루어진 한 사이클의 1일 내지 3일에 투여되며, 이 사이클은 적절하게 반복된다. 용량 및 투여 일정은 하나 이상의 추가의 화학 치료제가 사용될 때 변경될 수 있다. 투여 일정은 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 병용 투여에서 렌바티닙, 이포스파미드, 또는 에토포시드의 용량은 일반적으로 이들이 단독으로 투여될 때의 용량과 같거나 더 적게 설정될 수 있다. 특정 용량, 투여 경로, 투여 빈도, 투여 사이클 등은 환자의 연령, 성별, 및 증상, 역효과의 발생 등을 고려하여 적절하게 결정된다.
본 발명에서 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 투여형은 특별히 한정되지 않지만, 투여될 때 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드를 병용하여 투여할 필요만이 있다. 예를 들면, 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드는 각각 환자에게 동시에, 개별적으로, 연속적으로, 또는 시간 간격을 두고 투여된다. 여기서, 용어 “동시에”는 성분이 각각 동일한 기간에 또는 정확히 동시에 투여되거나 또는 동일한 경로를 통해 투여되는 것을 의미한다. 용어 “개별적으로”는 성분이 각각 상이한 간격으로 또는 상이한 빈도로 투여되거나, 또는 상이한 경로를 통해 투여되는 것을 의미한다. 용어 “연속적으로”는 성분이 각각 소정의 기간 이내에 임의 순서로 동일하거나 또는 상이한 경로를 통해 투여되는 것을 의미한다. 용어 “시간 간격을 두고”는 성분이 각각, 각각의 성분에 대해 간격을 두고 동일하거나 또는 상이한 경로를 통해 투여되는 것을 의미한다. 렌바티닙 및 이포스파미드의 병용 투여에서, 렌바티닙이 상기 기재된 이포스파미드의 투여의 한 사이클 동안 또는 이 사이클이 반복되는 기간 동안 투여되는 경우, 렌바티닙 및 이포스파미드를 병용하여 투여하는 것으로 결정된다. 렌바티닙 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염의 병용 투여에서, 렌바티닙이 상기 기재된 에토포시드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 투여의 한 사이클 동안 또는 이 사이클이 반복되는 기간 동안 투여되는 경우, 렌바티닙 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 병용하여 투여하는 것으로 결정된다. 본 발명의 병용 투여의 한 투여형에서, 렌바티닙은 경구로 투여되고, 이포스파미드 및 에토포시드는 정맥내로 또는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 또한, 본 발명의 병용 투여는 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드 이외의 종양 치료제의 투여와 함께, 동시에, 개별적으로, 연속적으로, 또는 시간 간격을 두고 수행될 수 있다.
본 발명의 종양 치료제는, 예를 들면, 제16차 개정 일본 약전(JP), 미국 약전(USP), 또는 유럽 약전(EP)에 기재된 방법에 의해 제형화될 수 있다.
본 발명의 종양 치료제는 고체 제형의 형태로, 예컨대 정제, 과립제, 미립제(fine granule), 분말, 또는 캡슐로; 또는 액체 제형, 젤리, 또는 시럽의 형태로 경구 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 종양 치료제는 주사제, 좌제, 연고, 습포제 등의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
경구 고체 제형이 제조되는 경우, 부형제, 및 추가로 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 풍미제, 계면활성제 등을, 필요한 경우, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이포스파미드, 또는 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염에 첨가제로서 첨가하여 통상적인 방법으로 정제, 과립제, 세립제(subtle granule), 분말, 캡슐 등을 형성할 수 있다. 상기 첨가제는 제형을 위해 적절하게 조합될 수 있다. 게다가, 이들 정제, 과립제 등은 필요한 경우 코팅될 수 있다.
주사제가 제조되는 경우, pH 조정제, 완충제, 현탁제, 가용화제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을, 필요한 경우, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이포스파미드, 또는 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염에 첨가하여 통상적인 방법으로 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사제, 또는 정맥내 주입제를 형성할 수 있다. 이 경우에, 주사제는, 필요한 경우, 통상적인 방법에 의해 동결건조된 제품으로 형성될 수 있다.
본 발명에서 표적으로 하는 종양은 특별히 한정되지 않으며, 종양의 예로는 뇌종양(뇌하수체 선종 및 신경아교종 포함), 두경부암, 자궁경부암, 턱암(jaw cancer), 상악암, 턱밑샘암, 구강암(설암, 구강저부암(mouth floor cancer), 치주암, 협점막암, 및 경구개암(hard palate cancer) 포함), 침샘암, 설하선암, 귀밑샘암, 비강암, 부비동암(상악동암, 전두동암, 사골동암, 및 접형동암 포함), 후두암(성문상암(supraglottic cancer), 성문암, 및 성문하암 포함), 식도암, 폐암(기관지원성 암, 비-소세포 폐암(폐 선암종, 편평 세포 암종, 및 대세포 폐 암종 포함), 소세포 폐암(귀리 세포(림프계) 및 중간 세포 유형 포함), 및 혼합된 소세포/대세포 폐암 포함), 유방암, 췌장암(췌관암 포함), 위암(경성 위암 및 미분화 위암(미분화 선암종, 반지 세포 암종, 및 점액 암종 포함) 포함), 담도암(담관암 및 담낭암 포함), 소장암 또는 십이지장암, 결장직장암(결장암, 직장암, 맹장암, 구불결장암, 상행 결장암, 횡행 결장암, 및 하행 결장암 포함), 방광암, 신장암(신세포암 포함), 간암(간세포암 및 간내 담관암 포함), 전립선암, 자궁암(자궁경부암 및 자궁내막암 포함), 난소암, 갑상선암, 인두암(비인두암, 구인두암 및 하인두암 포함), 육종(예를 들면, 골육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종, 연골 육종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 혈관 육종, 섬유 육종 등), 신경모세포종, 망막모세포종, 간모세포종, 신장모세포종, 악성 림프종(호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 및 비-호지킨 림프종 포함), 백혈병(예를 들면, 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia; CML), 급성 골수성 백혈병(acute myelocytic leukemia; AML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL) 및 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia; ALL), 림프종, 다발성 골수종(multiple myeloma; MM), 골수이형성 증후군 등 포함), 피부암(기저 세포 암, 편평 세포 암, 악성 흑색종, 균상 식육종, 세자리 증후군(Sezary's syndrome), 일광각화증, 보웬병(Bowen's disease) 및 파제트병(Paget's disease) 포함) 및 흑색종; 및 이들의 혼합된 종양을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 표적 종양은 골육종, 유잉 육종, 횡문근육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 간모세포종, 또는 신장모세포종이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 표적 종양은 골육종이다. 또한, 본 발명에서 표적으로 하는 종양은 재발성 또는 난치성 종양을 포함한다.
실시예
본 발명의 구체적인 실시예는 하기 제공되지만; 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
[실시예 1] 인간 골육종 세포주(143B) 피하 이식 모델에 대한 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 사용의 종양 성장 억제 활성
각각의 그룹에서 6마리의 NOD SCID 마우스(NOD.CB17-Prkdcscid/J, 암컷 마우스, 찰스 리버 레보러토리즈 재팬, 인코포레이티드(Charles River Laboratories Japan, Inc.))를 사용하여, 렌바티닙 단독, 2가지 제제, 즉, 이포스파미드 및 에토포시드의 병용물, 또는 3가지 제제, 즉, 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용물이 투여될 때의 항종양 효과를 평가하였다. 인간으로부터 유래된 골육종 세포주 143B(ATCC CRL-8303)의 세포를 1 x 107 세포/mL의 농도로 현탁하였고, 현탁액 0.1 mL를 각각의 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로 이식하였다.
종양의 최장 직경 및 단축은 이식 9일 후 전자식 디지털 캘리퍼(디지매틱(트레드 마크) 캘리퍼, 미쓰도요 코포레이션(Digimatic (tread mark) Caliper, Mitutoyo Corporation))로 측정되었다. 마우스를 각각의 그룹의 종양 용적의 평균값이 거의 동일하도록 그룹으로 나누었다(1일). 종양 용적은 하기 방정식에 따라서 계산되었다:
종양 용적 = 최장 직경(mm) x 단축(mm) x 단축(mm)/2
렌바티닙 메실레이트는 0.3 mg/mL의 농도로 정제수에 용해시켰다. 이포스파미드(시그마 알드리치(Sigma Aldrich))는 25 mg/mL의 농도로 생리 식염수에 용해시켰다. 또한, 에토포시드 주사제(20 mg/mL 용액, 브리스톨-마이어스 스큅)는 0.8 mg/mL의 농도로 생리 식염수로 희석시켰다.
정제수 및 생리 식염수를 대조군에 투여하였다. 렌바티닙 용액 및 생리 식염수를 렌바티닙 그룹에 투여하였다. 이포스파미드 용액, 에토포시드 용액, 및 정제수를 이포스파미드 + 에토포시드 병용 그룹에 투여하였다. 렌바티닙 용액, 이포스파미드 용액, 및 에토포시드 용액을 3가지-제제 병용 그룹에 투여하였다.
렌바티닙 메실레이트의 투여 용량은 3 mg/kg이었고, 10 mL/kg이 7일 동안 1일 1회 경구로 투여되었다(1일 내지 7일). 이포스파미드의 투여 용량은 250 mg/kg이었고, 10 mL/kg이 1회 복강내로 투여되었다(1일). 에토포시드의 투여 용량은 8 mg/kg이었고, 10 mL/kg이 3일 동안 1일 1회 복강내로 투여되었다(2일 내지 4일). 정제수를 7일 동안 1일 1회 10 mL/kg의 양으로 경구 투여하였다(1일 내지 7일). 생리 식염수를 4일 동안 1일 1회 10 mL/kg의 양으로 복강내 투여하였다(1일 내지 4일).
각각의 마우스의 종양 용적은 투여를 개시하고 8일 후(8일) 측정되었다. 결과를 표 1에 나타낸다. 3가지 제제, 즉, 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 사용에 의해 인간 골육종 세포주(143B) 피하 이식 모델에 대해 탁월한 항종양 효과를 나타냈음이 밝혀졌다.
Figure pct00007
[실시예 2] 인간 골육종 세포주(G-292 클론 A141B1) 피하 이식 모델에 대한 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 사용의 종양 성장 억제 활성
각각의 그룹에서 6마리의 NOD SCID 마우스(NOD.CB17-Prkdcscid/J, 암컷 마우스, 찰스 리버 레보러토리즈 재팬, 인코포레이티드)를 사용하여, 렌바티닙 단독, 2가지 제제, 즉, 이포스파미드 및 에토포시드의 병용물, 또는 3가지 제제, 즉, 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용물이 투여될 때의 항종양 효과를 평가하였다. 인간으로부터 유래된 골육종 세포주 G-292 클론 A141B1(JCRB 셀 뱅크(JCRB Cell Bank), IFO50107)의 세포를 1 x 108 세포/mL의 농도로 현탁하였고, 현탁액 0.1 mL를 각각의 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로 이식하였다.
종양의 최장 직경 및 단축은 이식 29일 후 전자식 디지털 캘리퍼(디지매틱(트레드 마크) 캘리퍼, 미쓰도요 코포레이션)로 측정되었다. 마우스를 각각의 그룹의 종양 용적의 평균값이 거의 동일하도록 그룹으로 나누었다(1일). 종양 용적은 하기 방정식에 따라서 계산되었다:
종양 용적 = 최장 직경(mm) x 단축(mm) x 단축(mm)/2
렌바티닙 메실레이트는 0.3 mg/mL의 농도로 정제수에 용해시켰다. 이포스파미드(시그마 알드리치)는 25 mg/mL의 농도로 생리 식염수에 용해시켰다. 또한, 에토포시드 주사제(20 mg/mL 용액, 브리스톨-마이어스 스큅)는 0.8 mg/mL의 농도로 생리 식염수로 희석시켰다.
정제수 및 생리 식염수를 대조군에 투여하였다. 렌바티닙 용액 및 생리 식염수를 렌바티닙 그룹에 투여하였다. 이포스파미드 용액, 에토포시드 용액, 및 정제수를 이포스파미드 + 에토포시드 병용 그룹에 투여하였다. 렌바티닙 용액, 이포스파미드 용액, 및 에토포시드 용액을 3가지-제제 병용 그룹에 투여하였다.
렌바티닙 메실레이트의 투여 용량은 3 mg/kg이었고, 10 mL/kg이 7일 동안 1일 1회 경구로 투여되었다(1일 내지 7일). 이포스파미드의 투여 용량은 250 mg/kg이었고, 10 mL/kg이 1회 복강내로 투여되었다(1일). 에토포시드의 투여 용량은 8 mg/kg이었고, 10 mL/kg이 3일 동안 1일 1회 복강내로 투여되었다(2일 내지 4일). 정제수를 7일 동안 1일 1회 10 mL/kg의 양으로 경구 투여하였다(1일 내지 7일). 생리 식염수를 4일 동안 1일 1회 10 mL/kg의 양으로 복강내 투여하였다(1일 내지 4일).
각각의 마우스의 종양 용적은 투여를 개시하고 8일 후(8일) 측정되었다. 결과를 표 2에 나타낸다. 3가지 제제, 즉, 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 사용에 의해 인간 골육종 세포주(G-292 클론 A141B1) 피하 이식 모델에 대해 탁월한 항종양 효과를 나타냈음이 밝혀졌다.
Figure pct00008
[실시예 3] 인간 골육종 세포주(HOS) 피하 이식 모델에 대한 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 사용의 종양 성장 억제 활성
각각의 그룹에서 6마리의 NOD SCID 마우스(NOD.CB17-Prkdcscid/J, 암컷 마우스, 찰스 리버 레보러토리즈 재팬, 인코포레이티드)를 사용하여, 렌바티닙 단독, 2가지 제제, 즉, 이포스파미드 및 에토포시드의 병용물, 또는 3가지 제제, 즉, 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용물이 투여될 때의 항종양 효과를 평가하였다. 인간으로부터 유래된 골육종 세포주 HOS(휴먼 사이언스 리서치 리소시즈 뱅크(Human Science Research Resources Bank), IFO50106)의 세포를 1 x 108 세포/mL의 농도로 현탁하였고, 현탁액 0.1 mL를 각각의 마우스의 오른쪽에 피하로 이식하였다.
종양의 최장 직경 및 단축은 이식 18일 후 전자식 디지털 캘리퍼(디지매틱(트레드 마크) 캘리퍼, 미쓰도요 코포레이션)로 측정되었다. 마우스를 각각의 그룹의 종양 용적의 평균값이 거의 동일하도록 그룹으로 나누었다(1일). 종양 용적은 하기 방정식에 따라서 계산되었다:
종양 용적 = 최장 직경(mm) x 단축(mm) x 단축(mm)/2
렌바티닙 메실레이트는 0.3 mg/mL의 농도로 정제수에 용해시켰다. 이포스파미드(시그마 알드리치)는 25 mg/mL의 농도로 생리 식염수에 용해시켰다. 또한, 에토포시드 주사제(20 mg/mL 용액, 브리스톨-마이어스 스큅)는 0.8 mg/mL의 농도로 생리 식염수로 희석시켰다.
정제수 및 생리 식염수를 대조군에 투여하였다. 렌바티닙 용액 및 생리 식염수를 렌바티닙 그룹에 투여하였다. 이포스파미드 용액, 에토포시드 용액, 및 정제수를 이포스파미드 + 에토포시드 병용 그룹에 투여하였다. 렌바티닙 용액, 이포스파미드 용액, 및 에토포시드 용액을 3가지-제제 병용 그룹에 투여하였다.
렌바티닙 메실레이트의 투여 용량은 3 mg/kg이었고, 10 mL/kg이 7일 동안 1일 1회 경구로 투여되었다(1일 내지 7일). 이포스파미드의 투여 용량은 250 mg/kg이었고, 10 mL/kg이 1회 복강내로 투여되었다(1일). 에토포시드의 투여 용량은 8 mg/kg이었고, 10 mL/kg이 3일 동안 1일 1회 복강내로 투여되었다(2일 내지 4일). 정제수를 7일 동안 1일 1회 10 mL/kg의 양으로 경구 투여하였다(1일 내지 7일). 생리 식염수를 4일 동안 1일 1회 10 mL/kg의 양으로 복강내 투여하였다(1일 내지 4일).
각각의 마우스의 종양 용적은 투여를 개시하고 8일 후(8일) 측정되었다. 결과를 표 3에 나타낸다. 3가지 제제, 즉, 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 사용에 의해 인간 골육종 세포주(HOS) 피하 이식 모델에 대해 탁월한 항종양 효과를 나타냈음이 밝혀졌다.
Figure pct00009
[실시예 4] 재발성 또는 난치성 고형 악성 종양을 갖는 소아 및 청소년에 대한 렌바티닙의 1/2상 임상 시험
본 임상 시험은 재발성 또는 난치성 고형 악성 종양을 갖는 소아 및 청소년에서 렌바티닙의 안전성, 내성 및 효능을 평가하기 위한 1/2상 임상 시험이다.
본 임상 시험은 5개의 코호트(코호트 1, 2A, 2B, 3A, 및 3B)로 구성되며, 각각의 코호트의 1차 목표는 다음과 같다:
시간 대 이벤트 연속 재평가 방법(time-to-event continual reassessment method; TiTE-CRM)을 사용하여 재발성 또는 난치성 고형 악성 종양을 갖는 소아 및 청소년에서 렌바티닙의 권장 용량(recommended dose; RD)을 결정하는 것[코호트 1]. 본 임상 시험에서, RD는 용량 제한 독성(dose limiting toxicity; DLT)의 발생률이 표적 수준, 즉, 20%에 가장 근접한 용량으로 정의된다.
131 요오드-난치성 분화성 갑상선암(differentiated thyroid cancer; DTC)을 갖는 소아 및 청소년에서 렌바티닙의 객관적 반응률(objective response rate; ORR)을 평가하는 것[코호트 2A]. 객관적 반응률은 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST 1.1)을 근거로 완전 반응(complete response; CR) + 부분적 반응(partial response; PR)으로 정의된다.
재발성 또는 난치성 골육종을 갖는 소아 및 청소년에서 렌바티닙만을 투여하고 4개월 후 무진행 생존율(progression-free survival; PFS)을 평가하는 것[코호트 2B]. 4개월의 무진행 생존율(PFS)은 렌바티닙만을 투여 개시한 후 4개월 동안 생존하고, 질병이 진행되지 않은 참여자의 비율이다(RECIST 1.1 기준).
재발성 또는 난치성 고형 악성 종양을 갖는 소아 및 청소년에서 이포스파미드 및 에토포시드와 병용 사용될 때 렌바티닙의 RD를 설정하는 것[코호트 3A]. DLT가 6건의 사례 중 1건 이하로 발생하는 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 용량이 병용 요법의 RD로서 고려된다.
재발성 또는 난치성 골육종을 갖는 소아 및 청소년에서 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드를 병용 투여한 후 4개월의 무진행 생존율(PFS)을 평가하는 것[코호트 3B]. 4개월의 무진행 생존율(PFS)은 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 사용 개시 후 4개월 동안 생존하고, 질병이 진행되지 않은 참여자의 비율이다(RECIST 1.1 기준).
본 임상 시험의 2차 목표는 다음과 같다:
최상의 전반적 반응률(best overall response; BOR)[모든 코호트]
객관적 반응률(ORR)[코호트 1, 2B, 3A, 및 3B]
반응 지속기간(duration of response; DOR)[모든 코호트]
질병 통제율(disease control rate; DCR)[모든 코호트]
임상적 유익 비율(clinical benefit rate; CBR)[모든 코호트]
진행까지의 시간(time to progression; TTP)[모든 코호트]
전반적 생존율(overall survival; OS)[모든 코호트]
안전성 및 내성 평가로서 유해 사례(adverse event; AE)/심각한 유해 사례(serious adverse event; SAE)를 경험한 참여자의 수
렌바티닙의 혈장 농도: 약물 농도-시간 곡선하 면적(AUC)[모든 코호트]
약력학(pharmacodynamics; PD) 바이오마커: VEGFR 및 FGFR[모든 코호트]
본 임상 시험은 5개의 코호트로 구성된다.
코호트 1(단일 제제 용량 설정)에서, 재발성 또는 난치성 고형 악성 종양을 갖는 소아 및 청소년에서 렌바티닙의 권장 용량(RD)을 설정하기 위하여, 용량은 시간 대 이벤트 연속 재평가 방법(TiTE-CRM)을 사용하여 서서히 증가된다. RD가 설정되면, 코호트 2A, 2B, 및 3A가 동시에 개시된다.
코호트 2(단일 제제 확장 코호트)에서, 131 요오드-난치성 분화성 갑상선암[코호트 2A] 또는 재발성 또는 난치성 골육종[코호트 2B]을 갖는 소아 및 청소년에서 RD에서의 렌바티닙 효능을 평가한다.
코호트 3A(병용 사용 용량 설정)에서, 재발성 또는 난치성 골육종을 갖는 참여자에서 이포스파미드 및 에토포시드와 병용하여 사용될 때 렌바티닙의 RD를 결정한다.
코호트 3B(병용 사용 확장 코호트)에서, 재발성 또는 난치성 골육종을 갖는 참여자에서 코호트 3A에서 얻어진 RD에서 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 병용 사용의 효능을 평가한다. 코호트 1 또는 2B에 등록되고 렌바티닙의 투여 후 질병이 진행된 골육종을 앓는 참여자는 렌바티닙이 투여되지 않은 재발성 또는 난치성 골육종을 앓는 참여자와 같이 코호트 3B의 참여자 후보가 된다.
본 임상 시험에서, 렌바티닙은 1.225 mg, 4.9 mg, 또는 12.25 mg의 렌바티닙 메실레이트(렌바티닙으로서 1 mg, 4 mg, 또는 10 mg)를 함유하는 경질 캡슐로서 제공된다. 캡슐을 삼킬 수 없는 소아의 경우, 렌바티닙 캡슐을 물에 용해시킨다.
코호트 1에서, 렌바티닙은 28일 사이클의 1일부터 28일까지 11 mg/m2의 개시 용량으로 1일 1회 경구 투여된다. 용량은 9 mg/m2까지 감소되거나, 또는 14 mg/m2 및 17 mg/m2까지 증가될 수 있다.
코호트 2A에서, 렌바티닙은 28일 사이클의 1일부터 28일까지 코호트 1에서 결정된 RD에서 1일 1회 경구 투여된다.
코호트 2B에서, 렌바티닙은 28일 사이클의 1일부터 28일까지 코호트 1에서 결정된 RD에서 1일 1회 경구 투여된다.
코호트 3A에서, 렌바티닙은 21일 사이클의 1일부터 21일까지 코호트 1에서 결정된 RD보다 20% 더 낮은 용량(개시 용량)에서 1일 1회 경구 투여된다. 이포스파미드는 총 5회 사이클 동안 21일 사이클의 1일부터 3일까지 3000 mg/m2/일의 용량(개시 용량)으로 투여된다. 에토포시드는 총 5회 사이클 동안 21일 사이클의 1일부터 3일까지 100 mg/m2/일의 용량(개시 용량)으로 투여된다.
코호트 3B에서, 렌바티닙은 21일 사이클의 1일부터 21일까지 코호트 3A에서 결정된 RD에서 1일 1회 경구 투여된다. 이포스파미드는 총 5회 사이클 동안 21일 사이클의 1일부터 3일까지 코호트 3A에서 설정된 용량으로 투여된다. 에토포시드는 총 5회 사이클 동안 21일 사이클의 1일부터 3일까지 코호트 3A에서 설정된 용량으로 투여된다.
본 임상 연구의 결과로부터, 131 요오드-난치성 분화성 갑상선암에 대한 렌바티닙 단독의 효능, 안전성, 및 내성, 재발성 또는 난치성 골육종에 대한 렌바티닙 단독의 효능, 안전성, 및 내성, 및 재발성 또는 난치성 골육종에 대한 렌바티닙, 이포스파미드, 및 에토포시드의 3가지-제제 병용 사용의 효능, 안전성, 및 내성이 확인될 수 있다.

Claims (11)

  1. 렌바티닙(lenvatinib) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 종양 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 이포스파미드(ifosfamide) 및 에토포시드(etoposide) 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과 병용 투여되는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 렌바티닙 메실레이트인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에토포시드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 에토포시드 포스페이트인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이포스파미드, 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이 동시에, 개별적으로, 연속적으로, 또는 시간 간격을 두고 투여되는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 종양은 골육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 간모세포종, 또는 신장모세포종인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 종양은 골육종인, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 골육종은 재발성 또는 난치성인, 약제학적 조성물.
  9. 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 종양 치료제로서, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 이포스파미드 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과 병용 투여되는, 종양 치료제.
  10. 종양의 치료 방법으로서, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 이포스파미드, 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 종양 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 종양 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도로서, 렌바티닙 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 이포스파미드 및 에토포시드 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염과 병용 투여되는, 용도.
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040053908A1 (en) 2000-10-20 2004-03-18 Yasuhiro Funahashi Nitrogen-containing aromatic derivatives
US20040253205A1 (en) 2003-03-10 2004-12-16 Yuji Yamamoto c-Kit kinase inhibitor
US20040259834A1 (en) 2003-06-17 2004-12-23 Kasprzyk Philip G. Therapeutic composition containing at least diflomotecan and capecitabine
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US20090264464A1 (en) 2006-08-28 2009-10-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US20100105031A1 (en) 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
US20110104161A1 (en) 2008-05-14 2011-05-05 Burgess Teresa L Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006309551B2 (en) * 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
JPWO2008088088A1 (ja) * 2007-01-19 2010-05-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 膵癌治療用組成物
CA2704000C (en) * 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
CN102036962B (zh) * 2008-01-29 2013-08-07 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和紫杉烷的组合使用
WO2010086964A1 (ja) * 2009-01-28 2010-08-05 株式会社 静岡カフェイン工業所 がん治療のための併用療法
EP2586443B1 (en) * 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
AU2012246490B2 (en) * 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040053908A1 (en) 2000-10-20 2004-03-18 Yasuhiro Funahashi Nitrogen-containing aromatic derivatives
US20040253205A1 (en) 2003-03-10 2004-12-16 Yuji Yamamoto c-Kit kinase inhibitor
US20040259834A1 (en) 2003-06-17 2004-12-23 Kasprzyk Philip G. Therapeutic composition containing at least diflomotecan and capecitabine
US20100105031A1 (en) 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US20090264464A1 (en) 2006-08-28 2009-10-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US20110104161A1 (en) 2008-05-14 2011-05-05 Burgess Teresa L Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Berdel et al., "Recombinant Human Stem Cell Factor Stimulates Growth of a Human Glioblastoma Cell Line Expressing c-kit Protooncogene1," Cancer Research, vol. 52, pp. 3498-3502, 1992
British Journal of cancer, 109(3), pp.538-844(2013) *
Cancer chemotherapy and pharmacology, 73(1), pp.181-189(2014) *
Cancer science, 105(6), pp.723-730(2014) *
Cancer science, 106(2), pp.201-207(2015.02.) *
Gentet et al., "Ifosfamide and etoposide in childhood osteosarcoma. A phase II study of the French Society of Paediatric Oncology," European Journal of Cancer, vol. 33, pp. 232-237, 1997
Grier et al., "Addition of Ifosfamide and Etoposide to Standard Chemotherapy for Ewing's Sarcoma and Primitive Neuroectodermal Tumor of Bone," The New England Journal of Medicine, vol. 348, pp. 694-701, 2003
Lasota et al., "Mutations in Exons 9 and 13 of KIT Gene Are Rare Events in Gastrointestinal Stromal Tumors," American Journal of Pathology, vol. 157, pp. 1091-1095, 2000
Lennartsson et al., "The stem cell factor receptor/c-Kit as a drug target in cancer," Current Cancer Drug Targets, vol. 6, pp. 65-75, 2006
The ESMO/European Sarcoma Network Working Group, "Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up," Annals of Oncology, vol. 23, supplement 7, vii100-vii109, 2012
Turner et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer," Nature Reviews Cancer, vol. 10, pp. 116-129, 2010
Wells et al, "Targeting the RET Pathway in Thyroid Cancer," Clinical Cancer Research, vol. 15, pp. 7119-7123, 2009

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CA2994925A1 (en) 2017-02-23

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