JPWO2017030161A1 - 腫瘍治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療剤。
[2] イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[3] イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
[4] レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を、それらを必要とする患者に投与する腫瘍の治療方法。
[5] イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩。
[6] イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩。
[7] イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[8] イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療用医薬組成物の製造のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
[9] イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩の腫瘍治療のための使用。
[10] レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する製剤、イホスファミドを含有する製剤、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する製剤を備えることを特徴とするキット。
[11] キットが腫瘍治療用キットである、[10]に記載のキット。
[12] レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療剤。
[13] レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[14] レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
[15] 腫瘍の治療のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩。
[16] 腫瘍治療剤の製造のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミドおよびエトポシドの使用。
[17] さらに賦形剤を含有する、上記腫瘍治療剤または医薬組成物。
[18] レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩が、レンバチニブメシル酸塩である、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
[19] エトポシドまたはその薬理学的に許容される塩が、エトポシドリン酸塩である、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
[20] レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩が、それぞれ同時に、別々に、連続して、または時間差をおいて投与される、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
[21] 腫瘍が骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫または腎芽腫である、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
[22] 腫瘍が骨肉腫である、[21]に記載の腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
[23] 骨肉腫が再発または難治性である、[22]に記載の腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。本明細書は、本願優先権主張の基礎となる米国仮出願62/207,546号明細書(2015年8月20日出願)の内容を包含する。
各群6例のNOD SCIDマウス(NOD.CB17−Prkdcscid/J、雌、日本チャールズリバー株式会社)を使用して、レンバチニブ単剤、イホスファミドとエトポシドの2剤併用、またはレンバチニブとイホスファミドとエトポシドの3剤併用を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の骨肉腫細胞株143B(ATCC CRL−8303)を1×107個/mLの濃度で懸濁し、各マウスの右脇腹皮下部に、0.1mLずつ移植した。
移植から9日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った(Day1)。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
対照群には、精製水および生理食塩液を投与した。レンバチニブ群には、レンバチニブ溶液および生理食塩液を投与した。イホスファミド+エトポシド併用群には、イホスファミド溶液、エトポシド溶液および精製水を投与した。3剤併用群には、レンバチニブ溶液、イホスファミド溶液およびエトポシド溶液を投与した。
レンバチニブメシル酸塩の投与用量は3mg/kgとし、10mL/kgを1日1回、7日間(Day1〜Day7)、経口投与した。イホスファミドの投与用量は250mg/kgとし、10mL/kgを1回(Day1)、腹腔内投与した。エトポシドの投与用量は8mg/kgとし、10mL/kgを1日1回、3日間(Day2〜Day4)、腹腔内投与した。精製水は、10mL/kgを1日1回、7日間(Day1〜Day7)、経口投与した。生理食塩液は、10mL/kgを1日1回、4日間(Day1〜Day4)、腹腔内投与した。
各群6例のNOD SCIDマウス(NOD.CB17−Prkdcscid/J、雌、日本チャールズリバー株式会社)を使用して、レンバチニブ単剤、イホスファミドとエトポシドの2剤併用、またはレンバチニブとイホスファミドとエトポシドの3剤併用を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の骨肉腫細胞株G−292 clone A141B1(JCRB生物資源バンク IFO50107)を1×108個/mLの濃度で懸濁し、各マウスの右脇腹皮下部に、0.1mLずつ移植した。
移植から29日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った(Day1)。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
対照群には、精製水および生理食塩液を投与した。レンバチニブ群には、レンバチニブ溶液および生理食塩液を投与した。イホスファミド+エトポシド併用群には、イホスファミド溶液、エトポシド溶液および精製水を投与した。3剤併用群には、レンバチニブ溶液、イホスファミド溶液およびエトポシド溶液を投与した。
レンバチニブメシル酸塩の投与用量は3mg/kgとし、10mL/kgを1日1回、7日間(Day1〜Day7)、経口投与した。イホスファミドの投与用量は250mg/kgとし、10mL/kgを1回(Day1)、腹腔内投与した。エトポシドの投与用量は8mg/kgとし、10mL/kgを1日1回、3日間(Day2〜Day4)、腹腔内投与した。精製水は、10mL/kgを1日1回、7日間(Day1〜Day7)、経口投与した。生理食塩液は、10mL/kgを1日1回、4日間(Day1〜Day4)、腹腔内投与した。
各群6例のNOD SCIDマウス(NOD.CB17−Prkdcscid/J、雌、日本チャールズリバー株式会社)を使用して、レンバチニブ単剤、イホスファミドとエトポシドの2剤併用、またはレンバチニブとイホスファミドとエトポシドの3剤併用を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の骨肉腫細胞株HOS(ヒューマンサイエンス研究資源バンク IFO50106)を1×108個/mLの濃度で懸濁し、各マウスの右脇腹皮下部に、0.1mLずつ移植した。
移植から18日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った(Day1)。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
対照群には、精製水および生理食塩液を投与した。レンバチニブ群には、レンバチニブ溶液および生理食塩液を投与した。イホスファミド+エトポシド併用群には、イホスファミド溶液、エトポシド溶液および精製水を投与した。3剤併用群には、レンバチニブ溶液、イホスファミド溶液およびエトポシド溶液を投与した。
レンバチニブメシル酸塩の投与用量は3mg/kgとし、10mL/kgを1日1回、7日間(Day1〜Day7)、経口投与した。イホスファミドの投与用量は250mg/kgとし、10mL/kgを1回(Day1)、腹腔内投与した。エトポシドの投与用量は8mg/kgとし、10mL/kgを1日1回、3日間(Day2〜Day4)、腹腔内投与した。精製水は、10mL/kgを1日1回、7日間(Day1〜Day7)、経口投与した。生理食塩液は、10mL/kgを1日1回、4日間(Day1〜Day4)、腹腔内投与した。
本治験は、再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者を対象としたレンバチニブの安全性、忍容性および有効性を評価するための第1/2相の臨床試験である。
Time−To−Event Continual Reassessment Method(TiTE−CRM)法を用いて、再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者におけるレンバチニブの推奨用量(RD)を決定すること[コホート1]。本治験において、RDは、用量制限毒性(DLT)の発現率が標的とする20%に最も近い用量として定義される。
131ヨウ素−難治性の分化型甲状腺癌(DTC)を有する小児および青年期の患者における、レンバチニブの客観的奏効率(ORR)を評価すること[コホート2A]。客観的奏効率は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST1.1)に基づき、完全奏効(CR)+部分奏効(PR)として定義される。
再発もしくは難治性の骨肉腫を有する小児および青年期の患者における、レンバチニブ単剤の4ヶ月時の無増悪生存期間(PFS)を評価すること[コホート2B]。4ヶ月時の無増悪生存期間(PFS)は、レンバチニブ単剤の投与開始後4ヶ月時において生存し、かつ、病勢の進行を伴わない被験者の割合である(RECIST1.1に基づく)。
再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者における、イホスファミドおよびエトポシドと併用する際のレンバチニブのRDを設定すること[コホート3A]。DLTが6例中1例以下であるレンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシド併用の用量が、併用療法のRDとして考慮される。
再発もしくは難治性の骨肉腫を有する小児および青年期の患者における、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用による4ヶ月時の無増悪生存期間(PFS)を評価すること[コホート3B]。4ヶ月時の無増悪生存期間(PFS)は、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用開始後4ヶ月時において生存し、かつ、病勢の進行を伴わない被験者の割合である(RECIST1.1に基づく)。
最良総合効果(BOR)[全コホート]
客観的奏効率(ORR)[コホート1、2B、3Aおよび3B]
奏効期間(DOR)[全コホート]
病勢コントロール率(DCR)[全コホート]
臨床的有用率(CBR)[全コホート]
無増悪期間(TTP)[全コホート]
全生存期間(OS)[全コホート]
安全性および忍容性評価として、有害事象(AEs)/重篤な有害事象(SAEs)が発現した被験者の数
レンバチニブの血漿濃度:薬物濃度−時間曲線下面積(AUC)[全コホート]
薬力学(PD)バイオマーカー:VEGFRおよびFGFR[全コホート]
コホート1(単剤用量設定)は、再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者におけるレンバチニブの推奨用量(RD)を設定するために、Time−To−Event Continual Reassessment Method(TiTE−CRM)法を用いて用量漸増を行う。RDが設定されれば、コホート2A、2Bおよび3Aが並行して開始される。
コホート2(単剤拡張コホート)は、131ヨウ素−難治性の分化型甲状腺癌[コホート2A]または再発もしくは難治性の骨肉腫[コホート2B]を有する小児および青年期の患者における、RDでのレンバチニブの有効性を評価する。
コホート3A(併用用量設定)は、再発または難治性の骨肉腫を有する被験者における、イホスファミドおよびエトポシドと併用する際のレンバチニブのRDを決定する。
コホート3B(併用拡張コホート)は、再発または難治性の骨肉腫を有する被験者における、コホート3Aから得られたRDのレンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用での有効性を評価する。コホート1または2Bに登録され、レンバチニブの投与後に病勢の進行が認められた骨肉腫の被験者は、レンバチニブ未投与の再発または難治性の骨肉腫の被験者と同様に、コホート3Bの被験者候補となる。
コホート2Aにおいては、レンバチニブは、コホート1で決定されたRDで、28日サイクルの1日目から28日目まで、一日一回経口投与される。
コホート2Bにおいては、レンバチニブは、コホート1で決定されたRDで、28日サイクルの1日目から28日目まで、一日一回経口投与される。
コホート3Aにおいては、レンバチニブは、コホート1で決定されたRDよりも20%低い用量(開始用量)で、21日サイクルの1日目から21日目まで、一日一回経口投与される。イホスファミドは、3000mg/m2/dayの用量(開始用量)で、21日サイクルの1日目から3日目まで全5サイクルの間投与される。エトポシドは、100mg/m2/dayの用量(開始用量)で、21日サイクルの1日目から3日目まで全5サイクルの間投与される。
コホート3Bにおいては、レンバチニブは、コホート3Aで決定されたRDで、21日サイクルの1日目から21日目まで、一日一回経口投与される。イホスファミドは、コホート3Aで設定された用量で、21日サイクルの1日目から3日目まで全5サイクルの間投与される。エトポシドは、コホート3Aで設定された用量で、21日サイクルの1日目から3日目まで全5サイクルの間投与される。
Claims (11)
- イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
- さらに賦形剤を含有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩が、レンバチニブメシル酸塩である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- エトポシドまたはその薬理学的に許容される塩が、エトポシドリン酸塩である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩が、それぞれ同時に、別々に、連続して、または時間差をおいて投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍が骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫または腎芽腫である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍が骨肉腫である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 骨肉腫が再発または難治性である、請求項7に記載の医薬組成物。
- イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療剤。
- レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を、それらを必要とする患者に投与する腫瘍の治療方法。
- イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療用医薬組成物の製造のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
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