KR20180021065A - 안과 약학적 조성물 - Google Patents

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콘티프로 에이.에스.
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Abstract

본 발명은, 수용성 섬유로 제조된 부직포 또는 직물 형태의 고체 담체 및 하나 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하며, 고체 담체가 하나 이상의 치료학적 활성 물질로 함침되고, 고체 담체가 눈과의 접촉시 쉽게 분해되는, 안과 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 안과 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 조성물 및 안과 약학적 조성물에서 하나 이상의 치료학적 활성 물질에 대한 담체로서의 본원에 기술된 부직포/직물의 용도에 관한 것이다.

Description

안과 약학적 조성물
본 발명은 안과 분야, 특히 눈에 직접 투여되는, 눈의 병태를 치료하기 위해 사용되는 안과 약물의 투약 형태 (dosage form)에 관한 것이다.
약제 적용에서, 약제와 같은 활성 성분을 특정 부위에 적용하거나 또는 특정 경로를 통해 적용하여 원하는 효과를 달성하는 것이 중요하다. 또한, 활성 성분이 정확한 양으로 투여되게 하기 위해서는 투약 용법의 선정이 결정적으로 중요하다. 눈의 해부학적 구조 및 생리학 측면에서의 특수성으로 인해, 안과 장애 및 질환을 치료하기 위해 약물을 눈에 전달하는 것은 오랜 기간 어려운 문제였다.
현재, 안과 약물들 모두 기본적으로 점안제의 형태로 제조된다. 그러나, 이러한 투여 형태는, 함유된 치료 물질(들)이 충분한 시간 동안 각막 상에 체류되도록 보장하기 어렵고, 흡수 및 효과가 결막 혈류, 림프 청소 (lymphatic clearance) 및 눈물 희석 등의 다양한 요인들에 의해 영향을 받는다는, 단점들을 가지고 있다.
또 다른 주된 문제는 통상적으로 환자 자신이 점안제를 투여한다는 것이다. 이 방식은 집에서 사용가능하다는 점에 있어서는 편리하지만, 액적을 정확한 용량, 즉, 정확한 횟수로 투여하기 어려울 수 있으며, 자가-투여 그 자체가 환자, 특히 노년층에게 문제가 될 수 있다는 점에서 불리하다. 따라서, 약물이 예측할 수 없는 상당한 용량으로 눈에 투여되거나 또는 전혀 투여되지 않을 수 있는 위험이 있다.
이에, 당해 기술 분야에서는 기존의 투약 형태의 문제들을 적어도 일부 해결하는 안과 약제의 대안적인 투약 형태가 여전히 요구되고 있다.
본 발명은, 눈과의 접촉시 쉽게 분해되어 치료학적 활성 물질을 방출하는, 수용성 섬유 형태의 고체 담체를 포함하는 약학적 조성물이, 이상적으로는, 치료학적 활성 물질을 눈에 특정 용량으로 전달하는데 적합하다는, 예상치 못한 발견 결과를 토대로 한다. 이는, 고체 담체를 투여하는 것이 비교적 간단하고, 눈과 접촉시 오직 고체 담체만 용해되어 치료학적 활성 물질이 방출되므로, 정확한 양이 전달되게 할 수 있기 때문이다.
치료학적 활성 물질의 눈으로의 안전한 방출과 고체 담체의 신속한 분해는, 바람직하게는, 히알루론산 또는 이의 염 또는 유도체를 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나 또는 구성되는 수용성 섬유 형태의 고체 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공함으로써, 달성된다.
그래서, 이러한 새로운 약학적 조성물은 이상적으로는 다양한 유형의 용도로, 특히 환자가 의료 전문가의 감독없이도 약물을 투여하는 경우에 적합하다.
이에, 일 측면에서, 본 발명은, 수용성 섬유로 제조된 부직포 또는 직물 형태의 고체 담체 및 하나 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나 또는 이들로 구성되는, 안과 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로서, 고체 담체는 하나 이상의 치료학적 활성 물질로 함침되며, 고체 담체는 눈과의 접촉시 분해된다.
다양한 구현예들에서, 고체 담체는 눈과의 접촉시 ≤ 10초, 바람직하게는 ≤ 5초, 더 바람직하게는 ≤ 2초, 가장 바람직하게는 ≤ 1초의 시간내에 분해된다.
다양한 구현예들에서, 수용성 섬유는 나노섬유를 포함하거나, 나노섬유로 필수적으로 구성되거나 또는 나노섬유로 구성된다.
수용성 섬유 또는 나노섬유는 히알루로난 (히알루론산) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나 또는 이로 구성될 수 있다. 다양한 구현예들에서, 수용성 섬유, 바람직하게는 나노섬유는 히알루로난 또는 그 염을 40 wt.-% 이상으로 포함하며, 바람직하게는 히알루로난 또는 그 염을 50 내지 100 wt.-%로 포함한다.
다양한 구현예들에서, 수용성 섬유, 바람직하게는 나노섬유는, 40 내지 95 wt.-%의 히알루로난 또는 그 염과, 선택적으로 5 내지 60 wt.-%의 하나 이상의 수용성 히알루로난 유도체, 바람직하게는 프로피닐아미노 히알루로난, 아지딜 히알루로난, 팔미토일 히알루로난, 포르밀 히알루로난, 카프로일 히알루로난, 팔미토일 포르밀 히알루로난, 올레일 히알루로난, 옥타노일 포르밀 히알루로난, 리놀레노일 히알루로난, 헵타노일 포르밀 히알루로난, 카프로일 포르밀 히알루로난, 부타노일 히알루로난, 안하이드로포르밀 히알루로난 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 히알루로난 유도체를 포함한다.
또 다른 다양한 구현예들에서, 수용성 섬유는 히알루로난 또는 그 염을, 예를 들어, 40 wt.-% 이상, 바람직하게는 40 내지 95 wt.-%의 함량으로 포함하며, 나머지, 즉, 5 내지 60 wt.- %는 히알루로난 및 히알루로난 유도체를 제외한 다른 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머 하나 이상, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 등이다.
다양한 구현예들에서, 사용되는 히알루로난의 염 또는 히알루로난 유도체는 알칼리 금속 염일 수 있으며, 바람직하게는 소듐 염일 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예들에서, 본원에서 청구되는 약학적 조성물은 히알루론산 또는 그 염 또는 유도체를 10 wt.-% 이상, 바람직하게는 40 wt.-% 이상, 보다 더 바람직하게는 80 wt.-% 이상으로 포함하는 고체 담체를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나 또는 구성된다. 일부 구현예에서, 고체 담체는 히알루론산 또는 그 염 또는 유도체를 적어도 90 또는 100 wt.-%로 포함하거나 또는 이로 구성될 수 있다.
투여 및 취급을 용이하게 하기 위해, 고체 담체는 스트립 형태 (예, 뇨 또는 혈액 검사에 사용되는 검사 스트립과 비슷한 형태)일 수 있으며, 핸들 또는 팁 (뇨 또는 혈액 검사에 사용되는 검사 스트립과 비슷한 형태)에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, 하나 이상의 치료학적 활성 물질은, 란타노프로스트 (Latanoprost), 도르졸라미드 (Dorzolamid), 비마토프로스트 (Bimatoprost), 타플루프로스트 (Tafluprost), 트라보프로스트 (Travoprost) 등의 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체; 및/또는 브린졸라미드 (Brinzolamid) 등의 탄산탈수효소 저해제; 및/또는 브리모니딘 (Brimonidin) 등의 이미다졸린; 및/또는 티몰롤 (Timolol) 등의 베타-차단제; 및/또는 오플록사신 (Ofloxacin), 젠타마이신 (Gentamicin), 덱사메타손 (Dexamthason), 네오마이신 (Neomycin) 등의 항생제; 및/또는 아젤라스틴 (Azelastin), 레보카바스틴 (Levocabastin), 케토티펜 (Ketotifen) 등의 항-히스타민제; 및/또는 테트리졸린 (Tetryzolin) 등의 아드네날린성 알파 작용제 (adrenergic alpha agonist); 및/또는 비브로카톨 (Bibrocathol) 등의 소독제; 및/또는 프레드니솔론 (Prednisolon), 크로모글리신산 (Cromoglicic acid), 디클로페낙 (diclofenac), 케토롤락 (Ketorolac) 등의 항-염증제; 및/또는 카보머 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 열거된 물질 2종 이상의 조합물도 포함된다.
다양한 구현예들에서, 안과 질환 또는 장애는 녹내장, 안구건조증, 황반 변성, 감염, 염증 및 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은, 수용성 섬유로 제조된 부직포 또는 직물 형태의 고체 담체 및 하나 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나 또는 이들로 구성되는, 안과 약학적 조성물에 관한 것으로서, 여기서 고체 담체는 하나 이상의 치료학적 활성 물질로 함침되며, 수용성 섬유는 바람직하게는 나노섬유를 포함하거나, 나노섬유로 필수적으로 구성되거나 또는 나노섬유로 구성되며, 히알루로난 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나 또는 이로 구성되며, 고체 담체는 눈과의 접촉시, 바람직하게는 ≤ 10초, 더 바람직하게는 ≤ 5초, 보다 더 바람직하게는 ≤ 2초, 가장 바람직하게는 ≤ 1초의 시간내에 분해된다.
상기한 조성물에 대한 다양한 구현예들에서, 나노섬유는 상기에 정의된 바와 같이 정의된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 또한, 안과 약학적 조성물의 하나 이상의 치료학적 활성 성분에 대한 고체 담체로서, 히알루로난 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나 또는 이로 구성되는 나노섬유를 포함하거나, 나노섬유로 필수적으로 구성되거나 또는 나노섬유로 구성되는 수용성 섬유로 제조된 부직포 또는 직물의 용도에 관한 것으로서, 부직포 또는 직물은 눈과의 접촉시 바람직하게는 ≤ 10초, 더 바람직하게는 ≤ 5초, 보다 더 바람직하게는 ≤ 2초, 가장 바람직하게는 ≤ 1초의 시간내에 완전히 분해된다.
본 발명은 첨부된 도면과 조합하여 살펴보았을 때 상세한 설명을 참조하여 더 잘 이해될 것이다.
도 1에서, 고체 담체가 핸들에 부착된 구현예가 계략적으로 도시된다. 상세하게는, 고체 담체 (1)는 일회용이거나 또는 재사용가능할 수 있는 핸들에 부착된다.
도 2에서, 환자가 핸들 (2)을 사용해 만지지 않고도 눈에 고체 담체를 적용하는 방법이 개략적으로 도시된다. 고체 담체는, 눈의 수성 눈물과 접촉시, 용해되어 치료학적 활성 물질을 방출한다.
본 발명은, 고체 투여 형태, 즉, 부직포 또는 직물 형태의 섬유로 제조된 고체 담체를 사용함으로써, 누출 (spilling) 또는 과다투여 위험 없이, 안과용 약제를 쉽게 투여할 수 있다는, 놀라운 발견 사실을 토대로 한다. 섬유는 눈의 눈물 등의 수성 매질과의 접촉시 쉽고 신속하게 용해되며, 제조 중에 함침된 활성 물질을 방출한다. 전형적으로, 스트립 형태의 고체 담체의 사용은 비교적 용이하며, 섬유의 신속한 용해 속도로 인해 놀랍게도 편안하다. 이러한 거동으로 활성 물질을 특정 용량으로 눈에 전달하기에 이상적으로 적합하다. 눈의 촉촉한 표면에 접촉시 고체 담체만 용해되어, 활성 물질의 조기 방출이 방지되고, 정확한 투여가 보장된다.
전술한 바와 같이, 본 발명은, 일 측면에서, 하나 이상의 치료학적 활성 물질로 함침된 수용성 섬유로 제조된 부직포 또는 직물 형태의 고체 담체를 포함하며; 고체 담체가 눈과의 접촉시 분해되는, 안과 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에서 용어 "고체 담체"는 활성 성분을 치료 부위에 전달하는 약제학적으로 허용가능한 물질을 의미한다. 본 발명에 따라 사용되는 담체는 표준 압력 및 온도 (20℃, 1013 mbar)에서 고체이며, 부직포 또는 직물을 형성하는 섬유 형태로 제공된다. 섬유는, 수용액과의 접촉시 쉽게 용해된다는 점에서 수용성이며, 따라서 고체 담체의 분해를 촉진한다. 바람직하게는, 섬유는 수용액과의 접촉시 완전히 용해된다.
본원에서, 용어 "부직포"는, 각각의 섬유 또는 실들이 임의의 규칙적이고 반복적인 방식이 아니라 층층이 배치된 구조를 가진 웨브 (web)을 지칭한다. 부직포 웨브는, 예를 들어, 멜트 블로잉 방식, 스펀 본딩 방식, 접착 카드 웨브 방식 (bonded carded web process) 및 나노섬유의 경우 전자방사, 전자블로잉 (electroblowing) 및 전자분무에 의해서 등과 같은 다양한 방식으로 제조할 수 있다.
마찬가지로, 용어 "직물"은 개개 섬유 또는 실들이 규칙적으로 반복되는 방식으로 층층이 겹치게 형성된 천을 의미한다.
본원에서, 용어 "분해한다"는 섬유가 직물 또는 부직포를 형성하는 형태인 고체 담체의 내부 구조가, 전형적으로, 투여받은 개체가 더 이상 느끼거나 또는 지각하지 않는 수준으로 용매 중에 (고체 담체를 구성하는 섬유의) 용해에 의해 해체되는 특성을 의미한다. 분해는 수용성 섬유의 해체 및/또는 분리 및/또는 용해를 수반하며, 담체가 구조 완전성을 상실하여 개체는 외부 (고체) 물질로서 더 이상 인지하지 못한다. 바람직하게는, 고체 담체가 분해되면, 바람직하게는, 50 중량% 이상, 더 바람직하게는 70 중량% 이상, 가장 바람직하게는 90 중량% 이상의 섬유가 수화되거나, 수분을 함유하거나 또는 용해된다.
다양한 구현예들에서, "분해한다"는, 본 발명에서, 고체 담체가 작은 입자로 해체되는 것을 의미한다. 이들 입자는 10 ㎛ 이하, 5 ㎛ 이하, 2 ㎛ 이하 또는 1 ㎛ 이하의 크기를 가진다. 해체는 용매, 예를 들어 물 또는 눈과 같은 촉촉한 표면과 접촉된 고체 담체 부분에서만 발생할 수 있다.
분해는, 예를 들어, 고체 담체를 용매와 미리 정해진 시간 동안 접촉시킨 후 용매와 고체 담체를 예를 들어 미리 결정된 포어 크기로 여과함으로써 분리한 다음 여과물내 용해된 섬유 물질의 양을 측정하거나 또는 필터에 남겨진 고체 성분의 잔류량을 측정함으로써 (예, 무게 측정으로), 측정할 수 있다.
다른 구현예로, 용해는 용매/고체 담체 혼합물의 탁도를 경시적으로 측정함으로서 모니터링할 수 있다. 탁도는 광도계를 사용해 측정할 수도 있다. 고체 담체의 흡광도를 측정하기 위해 다양한 파장을 이용할 수 있다. 예를 들어, 고체 담체가 히알루론산을 포함할 경우, 광도계 측정에서 파장 406 nm, 450 nm 또는 540 nm이 이용될 수 있다.
다양한 바람직한 구현예에서, 고체 담체의 분해 및 용해를 확인하기 위해 사용되는 방법은, 모노솔 사의 2003년 3월 31일자 MSTM 25에 기술된 방법 등의, 패키징에 사용되는 수용성 필름의 용해 특성을 측정하기 위해 사용되는 방법으로부터 수정된 방법이다. 이러한 수정된 방법에 따라, 고체 담체를 적절한 고정 장치에 고정시켜 비이커의 물에 특정 온도에서 침지한다. 고체 담체가 분해 및 용해되는데 걸리는 시간을 측정하여 기록한다. 검사를 위해, 고체 담체를 클램핑 장치 등의 고정 기구에 고정한 다음 증류수 500 ml이 든 비이커에 교반없이 침지한다. 클램핑 장치의 폭 조정은, 침지하였을 때 고체 담체가 고정된 클램프 단부가 수면으로부터 0.6 cm 밑에 있도록, 설정되어야 한다. 하나의 동작으로, 클램핑된 고체 담체를 수중에 침지하고 타이머를 작동시킨다. 고체 담체가 파괴될 때 분해가 이루어진다. 고체 담체 단편을 모두 더 이상 관찰할 수 없고 용액이 투명해지면, 용해가 이루어진 것이다. 만일 그렇지 않은 것으로 언급되지 않은 한, 본원에서 지칭되는 용해 특성은 이 방법으로 측정한다.
본원에서, "용매와의 접촉"은 용매와의 직접 접촉 또는 고체 담체 내부의 응착력에 의한 용매에의 접촉을 의미한다. 다양한 구현예들에서, (용매와 접촉된) 고체 담체의 적어도 70 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 98 중량% 또는 100 중량%가 10초내에 분해된다. 더 바람직한 구현예에서, (용매와 접촉된) 고체 담체의 적어도 70 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 98 중량% 또는 100 중량%가 5초내에, 바람직하게는 2초내, 더 바람직하게는 1초내에 분해된다. 분해 정도는 (부착에 의해 직접 또는 간접적으로) 용매와 접촉된 고체 담체 영역에만 해당된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물로 된 5 cm 스트립에서 2 cm가 눈에 접촉되며, 눈과 접촉된 이 2 cm 영역이 접촉한 지 1초내에 2 ㎛ 보다 작은 단편으로 해체되며, 눈과 접촉되지 않은 3 cm 영역은 고체 상태로 유지된다. 본 발명에서, 3 cm 스트립 영역이 고체로 유지되더라도, 분해 속도는 용매, 예를 들어 물, 눈, 완충제 용액 등과 접촉된 고체 담체 부분만 해당되는 것이므로, (잔류 입자 크기가 2 ㎛ 보다 크지 않을 경우) 100% 분해로 간주된다.
이에, 본원에서, 용어 "분해한다" 및 "용해한다"는 고체 담체의 내부 구조를 먼저 예를 들어 더 작은 입자로 파괴 또는 해체 (분해)한 다음 단편들을 더 이상 볼 수 없을 때까지 (용해) 추가로 파괴하는, 과정을 지칭하기 위해 사용된다. 용해/분해에 대한 모든 내용은, 명시적으로 달리 언급되지 않은 한, 표준 조건, 즉, 20℃ 및 1013 mbar, 그리고 용매로서 증류수를 의미한다.
본원에서, "완전히 용해된다"는 것은, 고체 담체가 수성 매질과의 접촉시 분해되어, 섬유를 이루는 개개 분자들이 수화되는 수준까지 수용성 섬유가 용해되는 것을 의미하며, 예를 들어, 히알루로난을 포함하거나 또는 히알루로난으로 구성된 수용성 섬유의 경우, 섬유가 개개 히알루로난 분자로 분해되는 것을 의미한다. 다양한 구현예들에서, 완전한 용해는 수용성 섬유의 50% 이상, 더 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이 개개 분자로 해체되는 것을 수반한다.
다양한 구현예들에서, 물 또는 눈과 같은 촉촉한 표면과의 접촉시, 고체 담체는 ≤ 10초, 바람직하게는 ≤ 5초, 더 바람직하게는 ≤ 2초, 가장 바람직하게는 ≤ 1초의 시간내에 분해된다. 이는, 고체 담체의 빠른 분해로 인해, 일반적으로 점안제와 같은 눈 약제를 적용하는데 어려움이 있을 수 있는, 약간의 수전증이 있는 훈련되지 않은 환자 또는 나이가 든 환자이더라도 약학적 조성물의 활성 물질을 쉽게 자가-투여할 수 있다는 점에서, 유리하다. 특히 바람직한 구현예에서, 고체 담체는 눈의 (통상적으로 각막을 젖시는) 눈물과 같은 수성 매질과의 접촉시 즉각적으로 분해되며, 즉, 분해 시간은 < 1초이며, 바람직하게는 ≤ 0.5, 0.1, 0.05, 0.02 또는 0.01초이다.
다양한 구현예들에서, 물 또는 눈과 같은 촉촉한 표면과의 접촉시, 고체 담체는 ≤ 10초, 바람직하게는 < 5초, 더 바람직하게는 ≤ 2초, 가장 바람직하게는 ≤ 1초의 시간내에 완전히 분해된다. 특히 바람직한 구현예에서, 고체 담체는 눈의 눈물과 같은 수성 매질과의 접촉시 즉각적으로 용해되며, 즉, 용해 시간은 < 1초, 바람직하게는 ≤ 0.5, 0.1 , 0.05, 0.02 또는 0.01초이다.
이런 신속한 분해/용해 카이네틱스는 수용성 섬유의 빠른 분해/용해가 그 원인일 수 있으며, 이는 또한 이로 제조된 고체 담체가 신속하게 용해되게 한다. 즉, 다양한 구현예들에서, 고체 담체는, 물과의 접촉시 ≤ 10초, 바람직하게는 ≤ 5초, 더 바람직하게는 ≤ 2초, 가장 바람직하게는 ≤ 1초의 시간내에 분해되는 수용성 섬유로 제조된다. 가장 바람직한 구현예에서, 분해 시간은 ≤ 1초, 바람직하게는 ≤ 0.5, 0.1, 0.05, 0.02 또는 0.01초이다. 수용성 섬유는, 바람직하게는, 전술한 시간내에 용해되거나 또는 완전히 용해된다.
이러한 고체 담체의 즉각적인 분해/용해 양태는, 활성 물질의 눈으로의 적용이 거의 즉각적이며 어떠한 통증, 자극 또는 불편함을 환자에게 유발하지 않기 때문에, 특히 바람직하다. 다시 말해, 약학적 조성물을 투여받는 사람이 눈(양쪽 눈)을 깜박하자마자, 활성 성분이 이미 투여된 것이다. 이는, 특히, 통상적인 점안제 바이얼을 압박하는데 불편함을 겪는 사람 또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 장애를 가지고 있거나 및/또는 손이 연약한 환자와 같이 수전증이 있는 사람에게 유익하다.
아울러, 본원에 개시된 약학적 조성물은, 활성 성분이 눈에 적용되었는지 여부에 대한 확실한 피드백이 가능하므로, 특히 유익하다. 투여가 이루어진다면, 고체 담체는 일정 부분 이상 용해/분해된다. 예를 들어, 수전증이 있는 사람이 눈을 놓치게 된다면, 고체 담체는 여전히 온전한 상태이며, 그래서 환자는 투여를 재시도할 수 있다.
본원에 언급된 약학적 조성물을 이용하여 활성 성분을 특이적이고 잘-확립된 용량으로 눈에 전달할 수 있다.
눈 각막의 촉촉한 표면과 같은 매우 적은 양의 물과의 접촉시 바람직한 용해 카이네틱스를 달성하기 위해, 부직포 및 직물 형태의 고체 담체를 구성하는 섬유는 바람직하게는 나노섬유이다. 본원에서, 용어 "나노섬유"는 50-1200 nm의 두께, 즉 직경을 가진 섬유를 지칭한다. 나노섬유는 모든 공지된 방식으로, 예를 들어, 무작위적으로 또는 섬유가 기본적으로 서로 (해당 층의 섬유의 장축에 대해) 직각을 이루는 층상으로 배치되도록 적층되거나 또는 기본적으로 서로 평행하게 배치되는 방식으로 정렬될 수 있다. 나노섬유가 정렬된 방식에 따라, 나노섬유 부직포의 직물 강도는 2000-14000 MPa 범위일 수 있다.
나노섬유의 이점은 작은 섬유 직경, 매우 큰 비표면 및 많은 수의 섬유내 소형 포어를 가진다는 것이다. 이는, 병합된 활성 성분의 빠른 방출과 짧은 확산 경로 및 고체 나노섬유 담체의 빠른 분해를 발생시키는 작은 크기로 인해, 나노섬유의 고 반응성을 달성한다.
다양한 구현예들에서, 활성 성분의 방출 프로파일은 나노섬유 물질의 구조를 변형하므로써 바꿀 수 있다.
바람직한 구현예에서, 고체 담체는 나노섬유로 구성된 수용성 부직포이다.
다양한 구현예들에서, 나노섬유 부직포는 0.5-200 g/m2, 바람직하게는 1-10 g/m2, 더 바람직하게는 1.5-5 g/m2, 가장 바람직하게는 2.5-3.5 g/m2의 중량/면적을 가진다.
고체 담체는 구체적인 용도에 따라 선택되는 다양한 크기 및 형태로 제공될 수 있지만, 전형적으로는 눈에 적용하기 적합한 크기의 스트립 형태를 가진다. 스트립은, 다양한 구현예들에서, 세로 1 - 6 cm, 바람직하게는 1.5 - 4 cm, 가로 1 - 15 mm, 바람직하게는 3 - 10 mm 및 두께 1 - 1000 ㎛, 바람직하게는 10 내지 500 ㎛의 일정한 사각형 형태의 스트립이다. 고체 담체는 수용액, 즉, 눈의 눈물과의 접촉시 분해될 때까지 활성 성분을 수용한다. 다양한 구현예들에서, 고체 담체는 1-10 g/m2, 바람직하게는 1.5-5 g/m2, 더 바람직하게는 2.5-3.5 g/m2의 중량/면적을 가진다.
수용성 섬유로 제조된 수용성 부직포 형태의 고체 담체는, 고체 담체가 수초내에 매우 빨리 용해될 수 있다는 장점을 가진다. 이러한 효과는, 고체 수용성 부직포 담체가 나노섬유로 구성되는 경우에, 특히 강력해진다. 이에, 약학적 조성물 적용시, 환자가 겪을 수 있는 불편함이 매우 빠르게 중단된다. 이러한 시나리오에서, 초기 불편함은 액학적 조성물이 정확하게 적용되었다는 환자의 확인에 불과하다.
바람직한 구현예에서, 고체 담체 직물 또는 부직포를 구성하는, 수용성 섬유, 바람직하게는 나노섬유는 히알루로난을 포함하거나 또는 히알루로난으로 구성된다.
용어 "히알루로난" 및 "히알루론산" 및 "HA"는 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 이들 용어 모두, 교대로 배치된 베타-1,4 및 베타-1,3 글리코시드 결합에 의해 연결된 D-글루쿠론산과 D-N-아세틸글루코사민 모노머로 구성된, 결합 조직, 상피 조직 및 신경 조직에 널리 분포된 음이온성의 비-황산화된 글리코사미노글리칸을 의미한다. 이는 일반적으로 식 (I)의 폴리머이다:
Figure pct00001
이 화합물은, 비-황산화되고, 골지가 아닌 원형질막에서 제조되며, 분자량이 때로 백만 Da 범위로 매우 클 수 있다는 점에서, 글리코사미노글리칸들 중에서도 독특하다. 세포외 매트릭스를 구성하는 주 성분 중 하나로, 히알루로난은 세포 증식 및 이동에 상당히 기여한다.
히알루로난 분자는, 예를 들어, 2당 반복단위 25,000개 길이일 수 있으며, 즉, 식 (I)에서 n이 ≤25,000일 수 있다. 히알루로난은 생체내에서 5,000 내지 20,000,000 Da 크기 범위일 수 있다. 인간 관절액내 평균 분자량은 3-4,000,000 Da이며, 인간 탯줄에서 정제된 히알루로난은 약 3,000,000 내지 3,200,000 Da이다.
본 발명의 다양한 바람직한 구현예에서, 고체 담체는 수용성 섬유 형태로 히알루로난을 적어도 20 wt.-%, 30 wt.-%, 40 wt.-%, 45 wt.-%, 50 wt.-%, 55 wt.-%, 60 wt.-%, 65 wt.-%, 70 wt.-%, 75 wt.-%, 80 wt.-%, 85 wt.-%, 90 wt.-% 또는 95 wt.-%로 포함한다. 또 다른 다양한 구현예에서, 고체 담체는 수용성 섬유 형태로 하나 이상의 수용성 히알루로난 유도체를 적어도 5 wt.-%, 10 wt.-%, 15 wt.-%, 20 wt.-%, 25 wt.-%, 30 wt.-%, 35 wt.-%, 40 wt.-%, 45 wt.-%, 50 wt.-%, 55 wt.-% 또는 60 wt.-%로 포함한다. 다양한 구현예들에서, 히알루로난 및 하나 이상의 수용성 히알루로난 유도체에 대한 전술한 함량은 수용성 섬유 형태의 한가지 타입의 고체 담체에 조합될 수 있다. 이에, 다양한 구현예들에서, 섬유 또는 나노섬유는 히알루로난 40 내지 95 wt.-% 및/또는 하나 이상의 수용성 히알루로난 유도체 5 내지 60 wt.-%를 포함한다. 본 발명의 다양한 다른 바람직한 구현예에서, 섬유 또는 나노섬유는 히알루로난을 적어도 20 wt.-%, 30 wt.-%, 40 wt.-%, 45 wt.-%, 50 wt.-%, 55 wt.-%, 60 wt.-%, 65 wt.-%, 70 wt.-%, 75 wt.-%, 80 wt.-%, 85 wt.-%, 90 wt.-% 또는 95 wt.-%로 포함한다. 또 다른 다양한 구현예에서, 섬유 또는 나노섬유는 하나 이상의 수용성 히알루로난 유도체를 적어도 5 wt.-%, 10 wt.-%, 15 wt.-%, 20 wt.-%, 25 wt.- %, 30 wt.-%, 35 wt.-%, 40 wt.-%, 45 wt.-%, 50 wt.-%, 55 wt.-% 또는 60 wt.-%로 포함한다. 다양한 구현예들에서, 상기한 함량의 히알루로난과 하나 이상의 수용성 히알루로난 유도체가 한가지 타입의 섬유 또는 나노섬유에 조합될 수 있다. 다양한 다른 구현예에서, 섬유 또는 나노섬유는 히알루로난 또는 그 염으로 구성되며, 즉, 임의의 다른 물질 또는 히알루로난 유도체를 포함하지 않는다.
고체 담체가 수용성 히알루로난 유도체를 (더) 포함하는 다양한 구현예들에서, 수용성 히알루로난 유도체는 바람직하게는 프로피닐아미노 히알루로난, 아지딜 히알루로난, 팔미토일 히알루로난, 포르밀 히알루로난, 카프로일 히알루로난, 팔미토일 포르밀 히알루로난, 올레일 히알루로난, 옥타노일 포르밀 히알루로난, 리놀레노일 히알루로난, 헵타노일 포르밀 히알루로난, 카프로일 포르밀 히알루로난, 부타노일 히알루로난, 안하이드로포르밀 히알루로난 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 수용성 히알루로난 유도체는 소듐 팔미토일 히알루로네이트, 소듐 카프로일 히알루로네이트, 소듐 팔미토일 포르밀 히알루로네이트, 소듐 올레일 히알루로네이트, 소듐 옥타노일 포르밀 히알루로네이트, 소듐 리놀레노일 히알루로네이트, 소듐 헵타노일 포르밀 히알루로네이트, 소듐 카프로일 포르밀 히알루로네이트, 소듐 부타노일 히알루로네이트, 소듐 안하이드로포르밀 히알루로네이트이다. 이는, 이들 유도체가 생물학적 활성 물질에 대한 고체 담체로서 제조하는데 특히 적합한 경우이다.
다양한 구현예들에서, 고체 담체는, 히알루론산 또는 그 염 및/또는 하나 이상의 히알루로난 유도체 외에도, 히알루로난 및 그 유도체와 다른 하나 이상의 추가적인 수용성 폴리머를 포함한다. 이러한 추가적인 수용성 폴리머는 폴리머 체인 상에 음으로 하전되거나 또는 양으로 하전된 기를 가진 폴리머를 포함할 수 있다. 바람직한 수용성 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 덱스트란, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 피롤리돈이다. 다양한 구현예들에서, 약학적 조성물은 히알루론산과 폴리에틸렌 글리콜의 조합물을 포함한다. 이러한 조합에서, PEG와 같은 다른 수용성 폴리머의 함량은 바람직하게는 고체 담체의 총량을 기준으로 5-60 wt.%, 더 바람직하게는 15-30 wt.%, 보다 더 바람직하게는 20 wt.%이다. 이러한 구현예에서, 그외 나머지는 히알루로난 또는 그 염 및/또는 전술한 바와 같은 히알루로난 유도체일 수 있으며, 히알루로난 또는 그 염은 바람직하게는 고체 담체의 총량을 기준으로 40 wt.-% 이상을 차지한다. 다양한 구현예들에서, 따라서, 고체 담체는, 히알루로난 또는 히알루로난 유도체가 아닌 수용성 폴리머, 바람직하게는 PEG를 고체 담체의 총량을 기준으로 5-60 wt. %, 더 바람직하게는 15-30 wt. %, 보다 더 바람직하게는 20 wt. %로, 그리고 히알루로난 (또는 그 염) 또는 히알루로난과 하나 이상의 히알루로난 유도체의 혼합물을 적어도 40 내지 95 wt.-%, 바람직하게는 70 내지 85 wt.-%, 보다 더 바람직하게는 약 80 wt.-%로 포함한다.
히알루로난 또는 히알루로난 유도체가 염 형태로 사용된다면, 그 염은 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염일 수 있으며, 바람직하게는 소듐 염일 수 있다.
전술한 바와 같이, 히알루로난 및 하나 이상의 히알루로난 유도체를 포함하는 수용성 섬유, 바람직하게는 나노섬유 및/또는 다른 수용성 폴리머는, 수용액과의 접촉시 분해 속도, 공극률 및 항-부착 특성 등의 파라미터를 변형시킴으로써 여러가지 적용에 대한 구체적인 요건에 맞게 조정할 수 있다는 이점을 가진다. 또한, 화합물 또는 물질의 공유 결합 또는 가교와 관련있을 수 있는 표면 특징 역시 조절할 수 있다. 사용되는 히알루로난 유도체 및/또는 다른 수용성 폴리머의 타입 및 함량에 따라, 나노섬유, 즉 고체 담체의 용해성을 주어진 용도에 맞게 최적화할 수 있다. 또한, 활성 성분의 방출 프로파일 역시 히알루로난의 타입 또는 히알루로난/히알루로난 유도체/기타 수용성 폴리머의 비율을 달리함으로써, 변화를 줄 수 있다.
전술한 구현예에서, 히알루로난, 히알루로난 유도체 및 기타 수용성 폴리머는 고체 담체를 형성하는 직물 또는 부직포에 조합되는 별개의 섬유를 각각 형성하거나, 또는 고체 담체를 형성하는 한가지 타입의 직물 또는 부직포 섬유로 조합될 수 있다.
수용성 히알루로난 섬유, 특히 나노섬유로 제조되는 전술한 부직포 또는 직물의 예들은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 조직 공학에서 스캐폴드로서 또는 상처 드레싱의 층으로서 확장되어 사용되고 있다. 이는, 예를 들어, 콘티프로 사 (체코, 돌니 도브로크)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 이 회사는 여러가지 분자량을 가지거나 및/또는 화학적 변형을 포함하는 다양한 수용성 히알루론산계 화합물들을 추가적으로 공급한다. 본 발명의 고체 담체를 수득하기 위해 사용될 수 있는 수용성 히알루론산 유도체에 대한 추가적인 예는 US 8,143,391 B2에 기술되어 있다.
본원에서, 용어 "약학적 조성물"은, 동물 또는 인간으로의 투여에 적합하게 만들어진 조성물을 지칭하며, 예를 들어, 우수 제조 기준 (good manufacturing practice, GMP) 조건 하에 제조된 것이다. 조성물은 고체 형태이며, 스트립 형태를 가질 수 있다. 전형적으로, 조성물은, 활성 물질 및 선택적으로는 다른 성분으로 함침된, 고체 담체 물질로 제조된다.
이에, 다양한 구현예에서, 조성물은, 고체 담체 및 활성 물질 외에도, 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제, 비-제한적인 예로, 희석제, 계면활성제, 안정화제, 벌킹제, 완충성 물질, 보조제, 용해제, 결합제 및 킬레이트제를 포함할 수 있다.
희석제는, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 이의 유도체, 글리세롤 및 이의 유도체, 셀룰로스 유도체, 슈크로스 및 이의 유도체, 지방 알코올, 지방산 및 이의 에스테르를 포함할 수 있다.
보조제는 항산화제, 보존제, 천연 또는 합성 오일 성분, 알코올, 점증제, 비타민 및 무기 염 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 무기 염으로는, 비-제한적으로, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 및 염화칼륨 등이 있다.
적합한 항산화제로는, 비제한적인 예로, 토코페롤, 토코트리에놀, 토코모노에놀 및 해양성 토코페롤 (marine tocopherol, MDT) 등이 있다. 구체적으로, 항산화제는 α-, β-, γ-, δ-토코페롤, α-, β-, γ-, δ-토코트리에놀, α-, β-, γ-, δ-토코모노에놀, α-, β-, γ-, δ-MDT 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
약학적 조성물은 보존제를 더 포함할 수 있다. 사용가능한 보존제는, 약학적 조성물의 성분과 상용가능하며, 피부 또는 눈에 자극적이지 않은 물질이다. 적합한 보존제로는, 비-제한적으로, 소르브산 및 에틸렌다이아민 테트라아세트산 (EDTA) 등이 있다. 일부 구현예에서, 보존제는 폴리헥사니드를 포함할 수 있다. 보존제는 조성물의 오염을 방지하는 정균성 함량 (biostatic amount)으로 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 보존제를 포함하지 않는다. 이러한 구현예에서, 약학적 조성물은 무균 포장 (sterile packaging), 예를 들어 무균 파우치 또는 블리스터 형태로 공급되는 것이 바람직하다. 멸균은, 예를 들어, 습열, 에틸렌 옥사이드 (ETO) 또는 감마선 조사에 의해 수행될 수 있다.
약학적 조성물이 계면활성제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 비-이온성 계면활성제이다. 적합한 예로는, 폴리소르베이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체 (Pluronic®), 폴리에톡시화 캐스터 오일 (Cremophor®), 아크릴산의 가교된 코폴리머 및 C10-C30 알킬 아크릴레이트 (Pemulen®) 등이 있다.
사용될 수 있는 완충성 물질로는, 비-제한적으로, 이온 세기가 약한 산성 성분을 이용해 정확한 pH로 조정된, Tris (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄), NaOH, 히스티딘, 트리신, 라이신, 글리신 및 세린 등이 있다.
약학적 조성물은 또한 하이프로멜로스 (하이드록시프로필메틸셀룰로스), 키토산, 루브리신 (lubricin), 잔탄검, 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 아르기닌, 글리신, 헤파린, 소듐 펜토산 폴리설페이트, 라이신 및 이들의 조합으로부터 선택되는 또 다른 보조제를 포함할 수 있다.
본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은, 활성 물질의 약리학적 활성의 허용불가능한 감소를 유발하지도 허용불가한 유해한 부작용도 없는, 물질을 지칭한다. 즉, 이 용어는 인간 및 동물에서 안전한 것으로 공지된, 약학 분야에서 전형적으로 사용되는, 물질들을 포괄한다.
약학적 조성물은, 물에 20℃에서 용해시, 약 6 내지 약 9, 바람직하게는 약 7 내지 약 8.5 또는 6 내지 8, 더 바람직하게는 7.3 내지 7.5 또는 약 7.3 범위의 pH를 가진다.
본원에서, 용어 "활성 물질" 또는 "활성 성분"은 전달하고자 하는 물질을 지칭하며, 즉, 이들 물질은 바람직한 작용 또는 효과를 달성할 수 있다. 이러한 물질로는, 비-제한적으로, 약제를 포함한다. 다른 구현예에서, 활성 물질은 진단 물질, 코스메틱 물질, 영양 첨가제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직한 작용 또는 효과는, 비-제한적으로, (i) 유기체에 대한 예방학적 효과, 즉, 감염 예방 등의 원치않은 생물학적 효과 방지, (ii) 질환에 의해 유발되는 병태 완화, 예를 들어, 질환의 결과로서 유발되는 통증 또는 염증 완화, 및/또는 (iii) 유기체에서 질환 완화, 경감 또는 완전한 소거를 포함할 수 있다. 이러한 효과는 국소적이거나 또는 전신성일 수 있다. 이와 관련하여, "치료학적 활성 물질"은 예를 들어 전술한 바와 같이 치료받은 유기체에 대해 치료학적 효과를 가지는 물질을 지칭한다. 처리받는 유기체는 전형적으로 포유류, 바람직하게는 인간이다.
활성 성분에 대한 비-제한적인 예는 항생제, 항진균제, 진통제, 마취제, 항-알레르기제, 항염증제 및 녹내장 치료제, 예를 들어, Xalatan®, Lumigan® 및Travatan Z®와 같은 프로스타글란딘 유사체, 티몰롤과 같은 베타 차단제, Alphagan®P 및 iopidine®과 같은 알파 작용제 뿐만 아니라 탄산탈수효소 저해제이다.
다양한 구현예들에서, 하나 이상의 치료학적 활성 물질은 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체, 탄산탈수효소 저해제, 베타-차단제, 항생제, 항-히스타민제, 알파 길항제, 소독제, 항-염증제 및 인공 눈물 제형으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예들에서, 하나 이상의 치료학적 활성 물질은 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 즉, 란타노프로스트 (Latanoprost), 도르졸라미드 (Dorzolamid), 비마토프로스트 (Bimatoprost), 타플루프로스트 (Tafluprost) 및 트라보프로스트 (Travoprost), 탄산탈수효소 저해제, 즉 브린졸라미드 (Brinzolamid), 이미다졸린 브리모니딘 (Brimonidin), 베타-차단제, 즉 티몰롤 (Timolol), 항생제, 즉 오플록사신 (Ofloxacin), 젠타마이신 (Gentamicin), 덱사메타손 (Dexamthason) 및 네오마이신, 항-히스타민제, 즉, 아젤라스틴 (Azelastin), 레보카바스틴 (Levocabastin) 및 케토티펜 (Ketotifen), 알파 길항제, 즉, 테트리졸린 (Tetryzolin), 소독제, 즉 비브로카톨 (Bibrocathol), 항-염증제, 즉 프레드니솔론 (Prednisolon), 크로모글리신산, 디클로페낙 (diclofenac) 및 케토롤락 (Ketorolac), 카보머 및 포비돈 뿐만 아니라 이들의 조합물로부터 선택된다.
다양한 구현예들에서, 활성 성분은 약학적 조성물에 유효량으로 존재한다. 본원에서, "유효량"은 바람직한 국소 또는 전신 효과와 성능을 합리적인 위험/효용 비율로 제공하기에 충분한 활성 성분의 양을 의미한다.
바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 단일-투약 형태이며, 즉, 투여시 바람직한 치료학적 효과를 발생시키기에 충분한 함량으로 활성 성분을 포함한다. 이는, 각 약학적 조성물이 1회 사용된다는 성질만을 의미하는 것이며, 즉, 2번 이상 사용할 수 없다. 그러나, 거의 동시에 (예, 활성 물질의 투여량을 높이기 위해 각각의 눈에 1개 또는 각각의 눈에 2개 이상) 또는 하루, 일주일 또는 한달 등의 기간 동안에 여러 시점에 단일-투약 조성물을 2개 이상 사용하는 것은 가능하다.
다양한 구현예들에서, 고체 담체는 핸들 또는 팁에 부착된다. 이러한 핸들 또는 팁은 일회용이거나 또는 재사용가능할 수 있다. 핸들 또는 팁은 전형적으로 수용성이 아니며, 따라서 고체 담체와 다른 물질 조성을 가질 수 있다. 바람직하게는, 상업적으로 이용가능한 플라스틱 또는 페이퍼로 제조된다. 다른 구현예로, 핸들은 고체 담체와 동일한 재료로 제조될 수 있지만, 특수 코팅에 의해 사용시 용해되지 않게 보호될 수 있다. 고체 담체가 기본적으로 직사각형 스트립을 형성하는 경우, 핸들 또는 팁은 고체 담체의 보다 짧은 측면에 부착될 수 있다. 이러한 타입의 부착은 핸들 (2)이 고체 담체에 부착된 도 1로 도시된다. 팁 또는 핸들은 또한 스트립을 형성할 수 있으며, 고체 담체 만큼 넓을 수 있다. 다양한 구현예들에서, 팁 또는 핸들의 너비는 0.5-2.5 cm이며, 더 바람직하게는 1.0-1.5 cm이다. 팁 또는 핸들의 길이는 바람직하게는 1-3 cm, 더 바람직하게는 1.5-2 cm 범위일 수 있다.
이러한 경우, 고체 담체는 핸들 또는 팁을 통해 적용되는 바와 같이 매우 작을 수 있으며, 환자가 직접 다루지 않아도 되므로, 유리하다. 특히, 수전증이 있는 환자, 예를 들어 노년층 환자에게 유리하다. 또한, 고체 담체가 가능한 작을 경우, 적용시 경험할 수 있는 임의의 잠재적인 불편함과 고체 담체의 분해 시간이 최소화된다.
바람직한 구현예에서, 활성 성분은 제조시 나노섬유에 적용되거나, 및/또는 하나 이상의 활성 성분은 제조시 부직포/직물에 적용되거나, 및/또는 활성 성분은 제조 이후에 고체 담체에 적용된다. 활성 성분, 즉, 치료학적 활성 물질의 적용은, 섬유, 부직포/직물 또는 고체 담체에 활성 물질을, 예를 들어 분말 또는 용액 형태, 바람직하게는 섬유의 조기 용해를 방지하기 위해 비-수성 용액 형태로 함침시킴으로써, 이루어질 수 있다. 이러한 분말 또는 용액을 고체 담체 상에 분사 또는 프린팅하거나, 고체 담체를 이러한 분말 또는 용액에 침지 또는 담그거나, 또는 고체 담체에 활성 물질을 함침시키는 임의의 다른 적절한 기법을 이용할 수 있다. 이러한 맥락에서 사용되는 "함침"은 활성 물질이 고체 담체 상에 코팅되는 양태 뿐만 아니라 활성 물질이 고체 담체 구조에 침투하여, 예를 들어 포어를 통해 흡수되는 양태를 포괄하는 것으로, 이해된다.
본 발명은 통상적인 의미의 안과 용도의 전술한 약학적 조성물을 포괄하지만, 다양한 구현예들에서, 본 발명은 또한 안과 질환 또는 장애와 같은 안과 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 전술한 약학적 조성물에 관한 것이다. 본원에서, 용어 "안과 병태"는 눈을 구성하는 모든 조직, 체액 및 근육 등의, 임의의 질환에 걸리지 않은 환자가 경험하는 불편함에서 눈의 중증의 난치성 질환에 이르는, 눈의 병태, 질환 또는 장애를 지칭한다.
본원에서, 용어 "장애" 및 "질환"은, 상해, 불능, 장애, 증후군, 감염 및 단독 증상을 비롯하여, 이를 앓고 있는 사람에게 통증, 기능 부전, 괴로움, 사회적인 문제나, 또는 사람과의 접촉시 유사한 문제를 초래하는, 상태를 지칭한다.
다양한 구현예들에서, 안과 질환 또는 장애는 녹내장, 망막모세포종, 결막염, 안구건조증, 황반 변성, 감염, 염증 및 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
녹내장은 눈의 유체 압력 (안내압) 증가와 종종 관련있는 시신경 손상을 발생시키는 일군의 눈 장애를 지칭하는 용어이다. 이 장애는 대략적으로 2개의 주요 범주, "개방각" 및 "폐쇄각" 녹내장으로 분류될 수 있다. 만성적인 개방각 녹내장은 통증을 수반하지 않으며, 시간 경과에 따라 천천히 진행되는 경향이 있으며, 질환이 현저하게 진행될 때까지 종종 증상이 없다. 압력을 낮추기 위한 녹내장 약물 치료 또는 다양한 압력-강하 녹내장 시술을 통해 치료한다. 그러나, 폐쇄각 녹내장은 갑작스러운 눈 통증, 충혈, 구역질 및 구토, 그리고 갑작스런 안압 증가를 유발하는 기타 증상이 특징적이며, 응급 의료로서 취급되다. 녹내장은 발병된 눈(양쪽 눈)에 영구적으로 시력을 손상시킬 수 있는데, 먼저 주변시 (peripheral vision)가 저하 (시야 감소)되며, 치료하지 않고 방치된다면 잠재적으로 실명으로 진행된다. 녹내장의 다수의 여러가지 서브타입들 모두 시신경병증 타입으로 간주될 수 있다. 신경 손상은 특징적인 패턴으로의 망막 신경절 세포의 소실을 수반한다. 안압 상승 (> 21 mmHg 또는 2.8 kPa)이 녹내장에서 가장 중요하고, 유일한 가변적인 위험 인자이다. 일부는 수년간 안압이 높지만 손상으로 진행되지 않을 수 있는데, 이러한 병태를 "고안압증 (ocular hypertension)"이라고 한다. 반대로, 용어 '저안압 (low tension)' 또는 '정상안압' 녹내장은, 안압이 정상 또는 낮지만, 시신경 손상이 있고 시야 감소가 수반된 녹내장에 사용된다.
안구건조증은, 눈물 생산 감소 또는 눈물막 증발 증가에 의해 발생되는, 눈 건조에 기인한 질환이다. 이는 가장 흔한 눈 질환으로, 인간 집단에서 5-6%로 발생한다.
흔히 노화성 황반 변성 (AMD)라고 하는 황반 변성 (진단)(MOD)은, 일반적으로 노년층에서 발병하며; 망막 손상으로 인해 시야의 중앙부 실명을 야기하는, 의학적 병태이다. 황반 변성은, 충분한 주변시가 남아있어 일상 생활의 활동들은 가능함에도 불구하고, 읽기 또는 얼굴 인지를 어렵하거나 또는 불가능하게 할 수 있다. 건조한 (비-삼출성) 상태에서는, 드루젠 (drusen)이라고 하는 세포 파편들이 망막과 맥락막 사이에 축적되어, 망막에 위축 및 반흔을 초래한다. 보다 중증인 습한 (삼출성) 상태에서는, 망막 뒷쪽 맥락막으로부터 혈관이 성장하여, 삼출물과 체액이 누출될 수 있으며, 또한 충혈이 유발될 수 있다. 최근에는 레이저 응고 (laser coagulation)에 의해 혈관 성장을 중단시키고, 때로는 퇴행시키는 약물 요법으로 치료할 수 있다.
또한, 본 발명은, 안과 약학적 조성물에서 하나 이상의 치료학적 활성 물질에 대한 고체 담체로서, 본원에 기술된 바와 같이, 히알루로난 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 제조된 나노섬유를 포함하거나 또는 나노섬유로 구성되는 수용성 섬유로 제조된 부직포 또는 직물의 용도에 관한 것으로서, 부직포 또는 직물은 눈과의 접촉시, 바람직하게는 약학적 조성물과의 접촉시 전술한 시간내에 분해, 용해 또는 완전히 용해된다.
약학적 조성물의 맥락에서 기술된 모든 특징들과 구현예들, 특히, 고체 담체에 대해 기술된 모든 특징들과 구현예들은 안과 약학적 조성물 및 수용성 섬유로 제조된 부직포 또는 직물의 용도와 관련해서도 명확하게 명시된다.
실시예
실시예 1: 나노섬유에 약제학적 활성 성분 (API)의 코팅
본 실시예는 나노섬유가 수용성 API로 쉽게 코팅될 수 있으며, 코팅된 층이 수중에서의 용해 후 APL가 용액에서 회수됨을 입증한다. 본 실시예에서는, 10 x 20 mm의 매우 얇은 층 (조성: 80% 히알루론산 (82 kDa) - HA 20% 폴리에틸렌 글리콜 (400 kDa) - PEG; 중량/면적: 8 - 10 g/m2)들을 사용하였다. 활성 약제 성분은 젠타마이신 설페이트 Ph. Eur.이다.
실험 과정은 다음과 같다:
1. 나노섬유 층 5개의 중량을 측정한다.
2. 각 층을 고체 분말내에서 돌려 각 층을 API로 함침한다.
3. 각각의 함침된 나노섬유 층의 무게를 측정한다.
4. 함침된 층 5개를 소형 유리 바이얼에 넣고, 약 1 ml의 CO2-무함유 물 R (Ph. Eur.)에 용해한다.
5. 각 용액내 API의 농도를 박막 크로마토그래피 방법 A (Ph. Eur. monograph, 젠타마이신 설페이트)를 적용해 측정한다.
나노섬유 층
1x2 cm 		1 2 3 4 5
API 제외 단독 무게 (mg) 2.20 3.04 3.23 2.70 2.33
API로 함침된 무게 (mg) 6.97 7.13 5.68 15.30 4.25
층내 HA 함량 (mg) 1.76 2.43 2.58 2.16 1.86
층내 PEG 함량 (mg) 0.44 0.61 0.35 0.54 0.47
API 함량 (mg) 4.77 4.09 2.45 12.6 1.92
젠타마이신 설페이트 함량 (IE) 3,428.7 2,939.9 1,761.1 9,056.9 1,380.1
용해 함침된 층은 용이하게, 순간적으로 완전히 용해되었다. 용액은 탁하지만, 점성이 강하진 않다. 함침된 층은 용이하게, 순간적으로 완전히 용해되었다. 용액은 약간 탁하지만 점성이 강하진 않다. 함침된 층은 용이하게, 순간적으로 완전히 용해되었다. 용액은 탁하지만 점성이 강하진 않다.
박막 크로마토그래피 Rf - 수치
기준:
0.48
0.60
0.48
0.60
0.48
0.60
0.48
0.60
0.48
0.60
0.48
0.60
나노섬유 층을 API 젠타마이신 설페이트로 쉽게 함침시킬 수 있었다. 층의 무게는 코팅 후 2배 이상이 되었다. 4번 층은, API에서 층을 돌리지 않고, 층으로 API를 퍼내었기 때문에, 다른 것에 비해 API를 더 많이 함유하였다.
코팅된 층은 용이하게 순각적으로 완전히 용해되었다. 용액들은 약간 탁함 내지 탁한 수준이었고, 점성은 강하진 않았다.
실시예 2: 인간 눈에서의 나노섬유의 분산 평가
본 실시예는 나노섬유가 인간 눈에서 쉽게 분산될 수 있음을 입증해준다. 본 실시예에서, 10 x 20 mm의 매우 얇은 층 (조성: 80% 히알루론산 (82 kDa) - HA 20% 폴리에틸렌 글리콜 (400 kDa) - PEG; 중량/면적: 3 g/m2)을 사용하였다.
검사 설정은 다음과 같다: 엄지와 검지로 또는 핀셋으로 스트립 하나를 잡는 수동 적용. 테스트 개체는 무균성을 확보하고 검사 항목의 조기 용해로 이어질 수 있는 손의 땀과의 접촉을 방지하기 위해 나노섬유 함유 스트립을 이용하는 동안에 장갑을 착용하였다. 안구 표면 또는 결막낭에 스트립의 양면을 부드럽게 문질러 스트립을 적용하였다. 스트립의 나노섬유는 눈물막과 접촉되었을 때 즉각적으로 용해되었다. 눈은 카메라 시스템으로 모니터링하기 위해 매우 밝은 빛이 필요하기에 수동 지지체에 의해 뜬 상태로 유지하였다. 용해/분해 속도를 시간대별로 볼 수 있는 카메라 시스템으로 모니터링하였다.
나노섬유 층들이 쉽게 용해되었다. 1.5 cm 스트립의 히알루론산 나노섬유가 용해되는데 걸린 시간은 약 0.4초였다. 고속 카메라 설정을 통해, 용해 시간이 눈과의 접촉에 의해 결정되는 것으로 확인되었다. 접촉되지 않은 경우, 테스트 제품은 용해되지 않으며, 안구 표면과 접촉된 경우에 용해된다. 이는 환자가 안구 표면에 접촉하는 지의 여부와 활성 성분이 눈으로 전달되었는지의 여부에 대한 100% 컨트롤을 환자에게 부여하였다.
실시예 3: 점안제 (ED) 대비 나노섬유 스트립의 편의성 평가
본 실시예는 본 발명에 따른 나노섬유 스트립의 편리함과 이용 편의성을 점안제와 비교하기 위해 수행하였다. 본 검사에서, 표면으로 적용되는 활성 물질을 눈으로 타겟 전달하기 위해 고안된 소듐 히알루로네이트 미세섬유 (3 g/m2)를 사용하였다. 스트립은 점안제 VISMED® (TRB Chemedica: 보존제-무함유성 윤활제 점안제, 눈의 건조증을 치료하기 위해 발효를 통해 유래된 소듐 히알루로네이트를 0.18%로 포함함; 제형 (Formulation): 단일 투여량 단위)와 비교하였다.
테스트 집단은 자유의사에 따라 참여하여 사전동의서에 서명한 여성 및 남성 성인으로 구성된 그룹이었다.
각 검사 대상자는 본 발명의 나노섬유 스트립과 점안제 (VISMED®)를 1번씩 (각 눈에 한가지 검사 품목) 적용하도록 하였다. 각 눈에 검사 품목의 적용은, 개체가 거울없이 1회 실시하는 것으로 수행하였다.
실험에서, 검사 코디네이터가 멸균 가위를 사용해 나노섬유 시트 (3 g/m2HA)를 얇은 스트립 (너비 ~3 mm x 길이 4 cm)으로 잘랐다. 테스트 개체는 무균성을 확보하고 검사 품목의 조기 용해를 유발할 수 있는 손의 땀과의 접촉을 방지하기 위해 스트립을 적용하는 동안에 장갑을 착용하였다. 안구 표면 또는 결막낭에 스트립의 양면을 부드럽게 문질러 스트립을 적용하였다. 스트립의 나노섬유는 눈물막과 접촉되었을 때 즉각적으로 용해되었다.
단일 투여량 VISMED®는 제공사의 지침에 따라 사용하였다.
적용 직후에 2가지 검사 품목의 편리성 및 적용 편의성을 비교하는 환자 설문지를 작성하도록 검사 대상들에게 요청하였다. 이들 설문지의 결과는 도 4에 요약 개시한다.
2가지 적용 형태에 대한 전반적인 편리성은 양쪽 검사 품목을 적용한 이후에 수행하였다. 검사 대상들에게, 본 발명의 스트립의 주된 의도한 목적, 즉 그 안에 가상으로 함유된 약제 화합물을 정해진 용량으로 타겟화되고 신뢰할 수 있는 방식으로 전달하는 것과 관련된 여러가지 측면들을 평가하도록 요청하였다. 구체적인 결과는 도 4에 요약 개시한다. 점안제 대비 나노섬유 스트립의 사용자-친화적인 조작은 대부분의 검사 대상자들 (71.4 %)에서 "우수"로 평가되었다. 검사 대상자들 중 21.4 %는 차이가 없다고 느꼈으며, 7.1 %는 점안제 사용을 선호하였다.
검사 대상자 모두 나노섬유를 정기적으로 사용할 가상의 의향이 있다고 표명하였다 (100 %).
검사 대상자 대부분은 나노섬유 스트립 적용 형태를 선호할 것이라고 진술하였으며 (57.1 %), 28.6 %는 양쪽 검사 품목에 대한 선호성이 없었으며, 14.3 %는 점안제를 선호한다고 하였다.

Claims (14)

  1. 안과 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 수용성 섬유로 제조된 부직포 또는 직물 형태의 고체 담체 및 하나 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나 또는 이들로 구성되며,
    상기 고체 담체는 상기 하나 이상의 치료학적 활성 물질로 함침 (impregnating)되며,
    상기 고체 담체는 눈과의 접촉시 ≤ 10초, 바람직하게는 ≤ 5초, 더 바람직하게는 ≤ 2초, 가장 바람직하게는 ≤ 1초의 시간내에 분해되는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 상기 수용성 섬유가 히알루로난 (히알루론산) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나 또는 이로 구성되거나; 또는
    (b) 상기 수용성 섬유가 히알루로난 (히알루론산) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 40 wt.-% 이상, 바람직하게는 50 내지 100 wt.-%로 포함하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 수용성 섬유가 나노섬유를 포함하거나, 나노섬유로 필수적으로 구성되거나 또는 나노섬유로 구성되는, 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 섬유가 40 내지 95 wt.-%의 히알루로난 및 5 내지 60 wt.-%의 하나 이상의 수용성 히알루로난 유도체, 바람직하게는 프로피닐아미노 히알루로난, 아지딜 히알루로난, 팔미토일 히알루로난, 포르밀 히알루로난, 카프로일 히알루로난, 팔미토일 포르밀 히알루로난, 올레일 히알루로난, 옥타노일 포르밀 히알루로난, 리놀레노일 히알루로난, 헵타노일 포르밀 히알루로난, 카프로일 포르밀 히알루로난, 부타노일 히알루로난, 안하이드로포르밀 히알루로난 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 히알루로난 유도체를 포함하는, 약학적 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 히알루로난의 염 또는 히알루로난 유도체가 알칼리 금속 염, 바람직하게는 소듐 염인, 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 담체가,
    상기 고체 담체의 총 중량에 대해, 5-60 wt. %, 더 바람직하게는 15-30 wt. %, 보다 더 바람직하게는 20 wt. %의 히알루로난 또는 히알루로난 유도체가 아닌 다른 수용성 폴리머, 바람직하게는 PEG; 및
    적어도 40 내지 95 wt.-%, 바람직하게는 70 내지 85 wt.-%, 보다 더 바람직하게는 약 80 wt.-%의 히알루로난 또는 그 염 또는 히알루로난과 하나 이상의 히알루로난 유도체의 혼합물을 더 포함하는, 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 담체가 스트립 (strip) 형태인, 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 담체가 핸들 (handle) 또는 팁 (tip)에 부착되는, 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 치료학적 활성 물질이 란타노프로스트 (Latanoprost), 도르졸라미드 (Dorzolamid), 브린졸라미드 (Brinzolamid), 비마토프로스트 (Bimatoprost), 타플루프로스트 (Tafluprost), 트라보프로스트 (Travoprost), 브리모니딘 (Brimonidin), 티몰롤 (Timolol), 오플록사신 (Ofloxacin), 젠타마이신 (Gentamicin), 덱사메타손 (Dexamthason), 네오마이신 (Neomycin), 아젤라스틴 (Azelastin), 프레드니솔론 (Prednisolon), 테트리졸린 (Tetryzolin), 비브로카톨 (Bibrocathol), 크로모글리신산 (Cromoglicic acid), 레보카바스틴 (Levocabastin), 케토티펜 (Ketotifen), 디클로페낙 (diclofenac), 케토롤락 (Ketorolac), 카보머 (Carbomer), 포비돈 (Povidon) 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안과 질환 또는 장애가 녹내장, 안구건조증, 황반 변성, 감염, 염증 및 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  11. 안과 약학적 조성물 (ophthalmologic pharmaceutical composition)로서,
    수용성 섬유로 제조된 부직포 또는 직물 형태의 고체 담체 및 하나 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되거나 또는 이들로 구성되며,
    상기 수용성 섬유는 바람직하게는 나노섬유를 포함하거나 또는 나노섬유로 구성되며, 히알루로난 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나 또는 이로 구성되며,
    상기 고체 담체는 눈과의 접촉시 ≤ 10초, 더 바람직하게는 ≤ 5초, 보다 더 바람직하게는 ≤ 2초, 가장 바람직하게는 ≤ 1초의 시간내에 분해되는, 안과 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    (a) 상기 섬유가 40 내지 95 wt.-%의 히알루로난 및 5 내지 60 wt.-%의 하나 이상의 수용성 히알루로난 유도체, 바람직하게는 프로피닐아미노 히알루로난, 아지딜 히알루로난, 팔미토일 히알루로난, 포르밀 히알루로난, 카프로일 히알루로난, 팔미토일 포르밀 히알루로난, 올레일 히알루로난, 옥타노일 포르밀 히알루로난, 리놀레노일 히알루로난, 헵타노일 포르밀 히알루로난, 카프로일 포르밀 히알루로난, 부타노일 히알루로난, 안하이드로포르밀 히알루로난 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 히알루로난 유도체를 포함하거나; 또는
    (b) 상기 섬유가 히알루로난 (히알루론산) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 40 wt.-% 이상, 바람직하게는 50 내지 100 wt.-%로 포함하는, 안과 약학적 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 히알루로난의 염 또는 히알루로난 유도체가 알칼리 금속 염, 바람직하게는 소듐 염인, 안과 약학적 조성물.
  14. 안과 약학적 조성물에서 하나 이상의 치료학적 활성 물질에 대한 고체 담체로서의, 수용성 섬유로 제조된 부직포 및 직물의 용도로서,
    상기 수용성 섬유는, 바람직하게는 히알루로난 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 제조된, 나노섬유를 포함하거나 또는 나노섬유로 구성되며,
    상기 부직포 또는 직물이 눈과의 접촉시 ≤ 10초, 더 바람직하게는 ≤ 5초, 보다 더 바람직하게는 ≤ 2초, 가장 바람직하게는 ≤ 1초의 시간내에 완전히 분해되는, 용도.
KR1020187000682A 2015-06-26 2016-06-24 안과 약학적 조성물 KR20180021065A (ko)

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PCT/EP2016/064653 WO2016207340A1 (en) 2015-06-26 2016-06-24 Ophthalmologic pharmaceutical composition

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KR20180021065A true KR20180021065A (ko) 2018-02-28

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