ITRM20070090A1 - Uso della jaluronidasi in una composizione anestetica topica oculare - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo: USO DELLA JALURONIDASI IN UNA COMPOSIZIONE ANESTETICA TOPICA OCULARE,

L'invenzione si riferisce al settore della medicina umana e specialmente alle formulazioni topiche anestetiche che prevedono l'uso di anestetici locali o miscele di questi in chirurgia oculare.

La chirurgia oculare nel corso degli ultimi venti anni si è rapidamente evoluta grazie ad innumerevoli innovazioni tecniche farmacologiche che hanno determinato un cambiamento radicale dei tempi e delle procedure chirurgiche.

Oggi una buona parte degli interventi chirurgici a livello oculare viene condotta mediante anestesia locale o più spesso topica.

E'noto che è possibile somministrare per via congiuntivaie non solo principi terapeutici ma anche preparati ad azione pupillocinetica (midriatici e miotici) e ad azione anestetica che vengono principalmente utilizzati nella fase preparatoria alla chirurgia oculare.

L'uso di farmaci aventi un'azione diretta sulla pupilla permette di controllarne la dimensione al fine di agevolare la chirurgia che si vuole svolgere. Ad esempio per la chirurgia della cataratta, la chirurgia rifrattiva con impianto di lenti intraoculare in camera posteriore e la chirurgia vitreale, si utilizzano abitualmente dei farmaci capaci di dilatare la pupilla per poter procedere chirurgicamente sul segmento anteriore e posteriore oculare .

Al contrario si utilizzano dei farmaci capaci di restringere la pupilla per procedure chirurgiche del solo segmento anteriore; fra queste si comprende la chirurgia del glaucoma, la chirurgia della camera anteriore, l'impianto di lenti intraoculari in camera anteriore, la cheratoplastica nelle sue varie forme ma anche delle chirurgie extraoculari quali l'asportazione dello pterigium, la chirurgia incisionale corneale e la chirurgia con laser.

I farmaci sopra menzionati vengono utilizzati normalmente per via topica in previsione di un intervento chirurgico in combinazione con farmaci ad azione anestetica che non hanno in alcun modo un effetto di acinesia a livello delle strutture oculari in genere.

Tutte le tecniche chirurgiche sopra descritte, possono essere eseguite solamente dopo che le terminazioni nervose altamente sensibili della cornea e degli annessi oculari vengono anestetizzate.

E' noto che gli agenti anestetici sono degli agenti farmacologicamente attivi che bloccano la conduzione degli impulsi nervosi nelle fibre nervose sensoriali e motorie quando questi vengono applicati in quantità terapeuticamente efficaci. Questa azione è reversibile ed infatti la funzionalità nervosa viene completamente ristabilita senza alcun danno strutturale delle fibre nervose o delle cellule.

Per essere efficace, un anestetico topico dovrebbe:

avere una concentrazione sufficiente di principio attivo per produrre un effetto anestetico, penetrare intatto nei tessuti ove viene a contatto in modo sufficiente per rilasciare una dose terapeutica,

mostrare la comparsa rapida dell'azione anestetica,

avere un effetto anestetico prolungato o proporzionato alla procedura chirurgica da effettuare.

La potenza degli anestetici in clinica dipende sia dalla loro capacità di raggiungere le fibre nervose che dalla loro azione di blocco intrinseco. Dei fattori come la penetrazione nervosa, l'assorbimento vascolare e il legame al tessuto locale sono tutti determinanti per la potenza anestetica .

Gli anestetici locali vengono tradizionalmente iniettati nel luogo desiderato con una siringa e per questo motivo, la maggior parte delle composizioni farmaceutiche degli anestetici locali sono soluzioni acquose indicate per l'iniezione nel tessuto, attorno ai nervi o negli spazi epidurali.

L'uso della siringa è svantaggioso poiché lo stesso ago causa dolore nella penetrazione, e il volume della dissoluzione dell'anestetico può provocare una tensione nel sito (provocando anche dolore}, e inoltre gli stessi conservanti ottenuti nella soluzione acquosa possono provocare delle alterazioni nel sito della ferita.

In particolare si possono verificare delle complicanze proprio nelle anestesie somministrate attraverso iniezione nella regione oculare (emorragie, perforazioni oculari, danno diretto o indiretto del nervo ottico) , ma anche delle complicanze a livello sistemico per diffusione non controllata o fenomeni allergici.

Inoltre lo stesso paziente non sempre sopporta delle iniezioni dei farmaci soprattutto a livello oculare .

E' noto che molti degli anestetici utilizzati nella chirurgia oculare forniscono i risultati desiderati solamente se somministrati mediante iniezione a livello perioculare, peribulbare, retrobulbare; al contrario l'effetto anestetico risulta spesso non sufficiente se gli stessi anestetici sono somministrati per via topica, data la scarsa capacità di diffusione attraverso la congiuntiva bulbare.

Ne consegue che solo alcuni principi farmacologici trovano attualmente un utilizzo specifico per la chirurgia oculare topica, spesso più per la loro capacità di diffusione congiuntivaie che per le caratteristiche anestesiologiche.

Si è cercato di ovviare a quanto sopra esposto, incrementando l'effetto degli anestetici topici con un'anestesia intracamerulare sul cui effetto e durata tuttavia non vi è uniformità di opinioni, oltre ad obbligare il chirurgo ad una procedura accessoria rispetto al preventivato intervento chirurgico.

Sarebbe quindi necessario poter disporre di una composizione anestesiologica topica, con rapidità di insorgenza e durata di tale effetto, senza effetti collaterali gravi,facilmente somministrabile e senza la necessità di anestesia intracamerulare, in particolar modo per conseguire un effetto anestetico sufficiente per la procedura chirurgica nella camera anteriore dell'occhio (massimo 30 minuti di durata).

Attualmente non è nota alcuna composizione farmacologica ad effetto anestetico topico specifico per la chirurgia oculare del segmento anteriore dell'occhio e non si prevede nemmeno l'aggiunta di composti capaci di veicolare nei tessuti più profondi la stessa composizione anestetica per potenziarne l'effetto; al contrario, la capacità di diffusione delle composizioni anestetiche locali stesse viene conservata, con il risultato spesso di ottenere delle anestesie poco efficaci poiché interessanti solamente i tessuti oculari più superficiali o quelli più prossimi alla sede di somministrazione.

Da alcuni anni viene aggiunto all'anestetico locale un polimero viscoelastico, anche noto come agente addensante, che è in grado di mantenere l'integrità della camera anteriore dell'occhio fornendo allo stesso tempo un rilascio continuo dell'anestetico senza però incrementarne in maniera significativa la velocità e la capacità di diffusione tessutale di quest'ultimo.

E' noto anche, nelle composizioni anestetiche iniettabili, l'uso di almeno un agente di diffusione in grado di impedire un aumento di pressione del tessuto extracellulare ed anche gli accumuli di anestetico con relativo danno neurotossico.

La jaluronidasi è un agente di diffusione tessutale che modifica la permeabilità del tessuto connettivale attraverso l'idrolisi dell'acido jaluronico, un polisaccaride scoperto nel tessuto connettivale e in alcuni tessuti specifici, quali il cordone ombelicale e l'umor vitreo. La jaluronidasi idrolizza l'acido jaluronico e alcuni altri acidi mucopolisaccaridi del tessuto connettivale. La jaluronidasi viene indicata come additivo per aumentare l'assorbimento e la dispersione di altri farmaci iniettabili e non dovrebbe essere applicata direttamente alla cornea.

Si è ora sorprendentemente scoperto che utilizzando la jaluronidasi per la preparazione dì composizioni anestetiche topiche oculari, si ottiene una buona penetrazione tessutale profonda dell'anestetico che in questo modo risulta più efficace rispetto al prodotto semplice o veicolato da acido jaluronico.

Un aspetto della presente invenzione si riferisce quindi all'uso della jaluronidasi per la preparazione di una composizione anestetica topica oculare contenente degli anestetici locali o dei sali farmaceuticamente accettabili di questi.

Mediante l'uso della jaluronidasi nelle composizioni anestetiche topiche oculari si può ottenere :

un effetto anestetico sufficiente per una procedura chirurgica a livello corneale, congiuntivaie e nella camera anteriore e posteriore dell'occhio (max 30 minuti);

- rapidità d'insorgenza e durata dell'effetto anestetico locale;

scomparsa di effetti collaterali gravi (emorragie e fenomeni allergici);

- facilità di somministrazione e compliance del paziente;

ed inoltre non risultano necessarie delle anestesie accessorie (altri anestetici per via topica o intracamerulare).

Gli anestetici locali utilizzati per la composizione anestetica topica della presente invenzione sono, ad esempio, la lidocaina, proparacaina, tetracaina, fenacaina, nepaìna, cocaina, betoxicaina, carticaina, ciclometacaina, dibucaìna, butanilcaina, butoxicaina, carticaina, ciclometicaina, dibucaina, dimethocaina, levbubivacaina, meprylciana, metabutoxicaina, mirtecaina, octacaina, ortocaina, oxetazina, oxibuprocaina, parethoxicaina, piperocaina, piridocaina, prilocaina, procaina, propanocaina, propipocaina, pseudocaina, pirrocaina, ropivacaina, tolicaina, trimecaina e xilocaina.

Tutti gli anestetici locali sopra menzionati possono essere sotto forma di basi o di sali farmaceuticamente accettabili.

In particolare si preferisce utilizzare la jaluronidasi in combinazione con la lidocaina, la ropivacaina e la oxibuprocaina in forma libera o salificata, come anestetici locali.

Sono state anche utilizzate le combinazioni di due o più anestetici locali precedentemente descritti in associazione con la jaluronidasi, osservando risultati farmacologici superiori alla sola combinazione degli anestetici.

E' stata inoltre appurata anche l'efficacia del composto anestetico, oggetto della presente invenzione, con l'aggiunta di jaluronidasi in associazione con polimeri viscoelastici diversi dall'acido jaluronico come, per esempio, la carbossimetilcellulosa, la ipromellosa, i carbomeri in genere, l'alcool polivinilico, il povidone, l'acido poliacrilico, l'idrossietilcellullosa per la somministrazione a fini anestesiologici ,osservando un significativo aumento dell'effetto anestetico.

Grazie al fattore di diffusione jaluronidasi è possibile utilizzare delle concentrazioni di anestetico locale anche basse, ottenendo comunque una buona penetrazione tissutale profonda, nelle composizioni anestetiche topiche della presente invenzione .

La jaluronidasi viene utilizzata, secondo la presente invenzione, in un rapporto da circa 10 U.I. sino a circa 60 U.I. per 1 ml di anestetico locale.

In particolare, secondo la presente invenzione, gli anestetici locali sopra menzionati mostravano un significativo incremento dell'effetto anestetico utilizzando la jaluronidasi nel rapporto di circa 30-60 U.I. per 1 ml di anestetico.

Un altro oggetto della presente invenzione è costituito da una composizione anestetica topica oculare contenente jaluronidasi in combinazione con anestetici locali o loro sali farmaceuticamente accettabili eventualmente in miscela come sopra descritti; ed eventualmente con l'aggiunta di polimeri viscoelastici diversi dall'acido jaluronico.

La composizione secondo l'invenzione può in particolare essere utilizzata in una procedura diagnostica e chirurgica della superficie, degli annessi nonché della camera anteriore e posteriore dell'occhio .

Secondo un altro oggetto, nella composizione secondo l'invenzione, la jaluronidasi viene utilizzata in un rapporto da circa 10 U.I. sino a circa 60 U.I. per 1 ml di anestetico locale e in particolare in un rapporto di circa 30-60 U.I. per ml di anestetico.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione è costituito da una composizione contenente come anestetici locali o i loro sali preferibilmente la lidocaina, la ropivacaina e la oxibuprocaina, eventualmente in miscela tra loro.

La composizione secondo l'invenzione può essere presentata in tutte le forme normalmente utilizzate per l'applicazione topica oculare, in particolare la composizione oggetto dell'invenzione può essere somministrata come gocce oculari che possono essere preparate con metodi standard noti.

La composizione oggetto dell'invenzione può essere inoltre preparata secondo metodi standard noti comprendendo qualsiasi ingrediente comunemente utilizzato in anestesiologia topica come, ad esempio, dei polimeri viscoelastici diversi dall'acido jaluronico come sopra descritti.

Sono stati considerati alcuni parametri clinici a livello oculare per valutare l'eventuale tossicità correlata con l'uso topico a massima concentrazione provata della jaluronidasi a livello corneale, in aggiunta ad uno degli anestetici utilizzati (ropivacaina cloridrato 10%+jaluronidasi 60 U.I. per 1 ml soluzione).

Modalità di somministrazione: 5 somministrazioni in 15 minuti (2 gocce ogni 3 minuti).

In particolare, in 30 pazienti (30 occhi senza significative patologie) che non venivano in seguito sottoposti ad intervento chirurgico si sono valutati i seguenti parametri:

1) pachimetria pre e post somministrazione a 60 giorni

2) conta delle cellule endoteliali pre e post somministrazione a 60 giorni

3) topografia corneale pre e post somministrazione a 60 giorni

4) fotografia dell'occhio pre e post somministrazione a 15 minuti e 60 giorni.

Non si sono osservate variazioni degne di nota dei suddetti parametri clinici.

ESEMPIO

Sono stati eseguiti 491 interventi chirurgici (407 interventi per cataratta e 84 altri interventi oculari) con risultati anestetici decisamente superiori a quelli ottenibili con gli stessi anestetici per via topica ma senza fattore di diffusione .

Le anestesie effettuate utilizzando jaluronidasi (prodotto commercializzato da

) secondo la presente invenzione, hanno permesso un'ottima riuscita degli interventi stessi nel 91% dei casi e solo nel 9% dei casi i pazienti hanno lamentato minimi fastidi a livello oculare, tuttavia in nessun caso si è dovuto ricorrere ad anestesia intracamerulare per incrementare il livello anestesiologico.

Claims (15)

1. RIVENDICAZIONI 1. Uso della jaluronidasi per la preparazione di una composizione anestetica topica oculare contenente degli anestetici locali e/o dei salì farmaceuticamente accettabili di questi, anche in miscela tra loro.
2. 2. Uso della jaluronidasi per la preparazione di una composizione anestetica topica oculare contenente degli anestetici locali e/o dei sali farmaceuticamente accettabili di questi, anche in miscela tra loro, e dei polimeri viscoelastici diversi dall'acido jaluronico.
3. 3. Uso secondo la Rivendicazione 1 o 2 in una procedura diagnostica e chirurgica della superficie, degli annessi nonché della camera anteriore e posteriore dell'occhio .
4. 4. Uso secondo una delle Rivendicazioni da 1 a 3 in cui la jaluronidasi viene utilizzata in un rapporto da circa 10 U.I. sino a circa 60 U.I per 1 ml di anestetico locale.
5. 5. Uso secondo una delle Rivendicazioni da 1 a 4 in cui la jaluronidasi viene utilizzata preferibilmente in un rapporto di circa 30-60 U.I. per 1 ml di anestetico.
6. 6. Uso secondo una delle Rivendicazioni da 1 a 5 in cui gli anestetici locali o i loro sali farmaceuticamente accettabili sono scelti tra lidocaina, proparacaina, tetracaina, fenacaina, nepaina, cocaina, betoxicaina, carticaina, ciclometacaina, dibucaina, butanilcaina, butoxicaina, carticaina, ciclometicaina, dibucaina, dimethocaina, levbubivacaina, meprylciana, metabutoxicaina, mirtecaina, octacaina, ortocaina, oxetazina, oxibuprocaina, parethoxicaina, piperocaina, piridocaina, prilocaina, procaìna, propanocaina, propipocaina, pseudocaina, pirrocaina, ropivacaina, tolicaina, trimecaina e xilocaina.
7. 7. Uso secondo una delle Rivendicazioni da 1 a 6 in cui gli anestetici locali o i loro sali sono preferibilmente la lidocaina, la ropivacaina e la oxibuprocaina, eventualmente in miscela tra loro.
8. 8. Uso secondo una delle Rivendicazioni da 1 a 7 per la preparazione di una composizione anestetica topica oculare sotto la forma tecnica di gocce oculari.
9. 9. Composizione anestetica topica oculare contenente anestetici locali o loro sali farmaceuticamente accettabili, anche in miscela tra loro; e dei polimeri viscoelastici diversi dall'acido jaluronico; nonché della jaluronidasi per l'uso secondo la Rivendicazione 1 nella preparazione della stessa.
10. 10. Composizione anestetica topica oculare contenente anestetici locali o loro sali farmaceuticamente accettabili, anche in miscela tra loro; nonché della jaluronidasi per l'uso secondo la Rivendicazione 1 nella preparazione della stessa e dei polimeri viscoelastìci diversi dall'acido jaluronico .
11. 11. Composizione anestetica topica oculare secondo una delle Rivendicazioni 9 o 10 contenente jaluronidasi per l'uso in una procedura diagnostica e chirurgica della superficie, degli annessi nonché della camera anteriore e posteriore dell'occhio.
12. 12. Composizione secondo una delle Rivendicazioni da 9 a 11, in cui gli anestetici locali o i loro sali farmaceuticamente accettabili sono scelti tra lidocaina, proparacaina, tetracaina, fenacaina, nepaina, cocaina, betoxicaina, carticaina, ciclometacaina, dibucaina, butanilcaina, butoxicaina, carticaina, ciclometicaina, dibucaina, dimethocaina, levbubivacaina, meprylciana, metabutoxicaina, mirtecaina, octacaina, ortocaina, oxetazina, oxibuprocaina, parethoxicaina, piperocaìna, piridocaina, prilocaina, procaina, propanocaina, propipocaina, pseudocaina, pirrocaina, ropivacaina, tolicaina, trimecaina e xilocaina.
13. 13. Composizione secondo una delle Rivendicazioni da 9 a 12 in cui gli anestetici locali o i loro sali sono preferibilmente la lidocaina, la ropivacaina e la oxibuprocaina, eventualmente in miscela tra loro.
14. 14. Composizione secondo una delle Rivendicazioni da 9 a 13 in cui la jaluronidasi viene utilizzata in un rapporto da circa 10 U.I. sino a circa 60 U.I per 1 ml di anestetico locale.
15. 15. Composizione secondo una delle Rivendicazioni da 9 a 14 in cui la jaluronidasi viene utilizzata preferibilmente in un rapporto di circa 30-60 U.I. per 1 ml di anestetico. 17. Composizione secondo una delle Rivendicazioni da 9 a 15 sotto la forma tecnica di gocce oculari.