WO2024063511A1 - 약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 포함하는 점막 투여용 약물 전달체 - Google Patents

약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 포함하는 점막 투여용 약물 전달체 Download PDF

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WO2024063511A1
WO2024063511A1 PCT/KR2023/014184 KR2023014184W WO2024063511A1 WO 2024063511 A1 WO2024063511 A1 WO 2024063511A1 KR 2023014184 W KR2023014184 W KR 2023014184W WO 2024063511 A1 WO2024063511 A1 WO 2024063511A1
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hyaluronic acid
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mucosa
delivery system
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PCT/KR2023/014184
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Inventor
박철용
정미영
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동국대학교 산학협력단
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    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Definitions

  • the present invention relates to a drug delivery system for mucosal administration using freeze-dried hyaluronic acid carrying a drug.
  • Hyaluronic acid is a linear polysaccharide composed of glucuronic acid and acetylglucosamine and is present in the extracellular matrix (ECM), synovial fluid of joints, and the support that makes up cartilage. It is one of the glycosamino glycans.
  • ECM extracellular matrix
  • Hyaluronic acid plays an important role as a signaling molecule in cell motility, cell differentiation, wound healing, and cancer metastasis.
  • hyaluronic acid has no problems in terms of immunity, so it is a biomaterial with excellent biocompatibility that can be used in tissue engineering and drug delivery systems.
  • Hyaluronic acid generally has a molecular weight of about 1,000 to 10,000,000 Da and has unique physicochemical properties and unique biological functions.
  • latanoprost can be used at a level of 0.005%, and contains 5ug of the drug per drop when used once, but the eye drop itself has a low practical delivery rate. This has a very low problem.
  • current eye drops using liquid have a high risk of drug side effects due to poor compliance in elderly patients and incorrect eye drops.
  • eye drops have a serious side effect of pigmentation in areas that come into contact with the skin.
  • Korean Patent Publication No. 10-2012-0118559 discloses a drug delivery composition containing a biocompatible hyaluronic acid cross-linked product.
  • hyaluronic acid alone is easily broken and its use is limited, so it is used in combination with other polymers. The point is disclosed.
  • the present inventors completed the present invention by loading a drug already dissolved in ethanol into hyaluronic acid prepared by freeze-drying and then drying it to obtain freeze-dried hyaluronic acid loaded with the drug.
  • the purpose of the present invention is to provide a drug carrier for mucosal administration comprising freeze-dried hyaluronic acid carrying a drug.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a drug carrier for mucosal administration comprising freeze-dried hyaluronic acid carrying the drug.
  • the purpose of the present invention is to provide a kit containing the above drug delivery system.
  • the present inventors have made diligent efforts to provide technology for carrying the necessary drugs in a hyaluronic acid-based drug carrier in order to effectively deliver drugs to various mucosal areas of the body, including the eye and conjunctiva.
  • the drug can be easily delivered by contact with the eye conjunctiva instead of eye drops, replacing unnecessary eye drops.
  • a method of delivering drugs was developed by contacting the mucous membrane with a solid drug rather than a liquid drug.
  • the solidified drug carrier of the present invention is brought into contact with the mucous membrane, it is absorbed within a few seconds, enabling accurate drug delivery. Using this, it is possible to make it easier for elderly patients or patients with movement disorders to use drugs, thereby improving drug compliance and improving treatment effectiveness.
  • the present invention provides a drug carrier for mucosal administration comprising freeze-dried hyaluronic acid carrying a drug.
  • the freeze-dried hyaluronic acid may be manufactured by a conventional freeze-drying method, and can be used in either commercially available or manufactured form.
  • the drug is supported on freeze-dried hyaluronic acid, and the drug carrier may be in a solidified form. Accordingly, unlike the liquid composition or gel form that was previously used, hyaluronic acid can be solidified and absorbed by contact.
  • the form of the drug supported on lyophilized hyaluronic acid includes all forms produced by absorbing and drying the liquid drug in solid hyaluronic acid. Examples include being homogenized and supported, formed in layers, or in the core portion. All supported forms, including those included in , are possible and are not limited thereto.
  • the drug carrier containing freeze-dried hyaluronic acid carrying a drug is solidified by freeze-drying or cross-linking, and its internal composition can be, but is not limited to, thread-like, net-like, lattice-like, or sponge-like. No.
  • the drug delivery system includes the steps of (a) dissolving the drug; (b) supporting the dissolved drug in lyophilized hyaluronic acid; and (c) drying the freeze-dried hyaluronic acid carrying the drug.
  • the drug carrier is preferably hyaluronic acid, but is not limited thereto, and includes polymer compounds that can serve as a solid drug carrier even if other components are present.
  • a polymer compound refers to a biocompatible material that aids or maintains the absorption of drugs.
  • carriers, excipients, and diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, and microcrystalline.
  • Cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil can be used.
  • lubricants such as magnesium styrate and talc can also be used.
  • Preparations for mucosal administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, suppositories, etc.
  • the drug carrier can be cut into various sizes depending on the body part to which it is to be applied, and can be used in combination with the part that forms the handle as needed.
  • Current eye drops using liquid have a high risk of drug side effects due to poor compliance in elderly patients and incorrect instillation, but since the present invention is a solidified drug carrier, it increases compliance in elderly patients and prevents contact with the skin rather than the mucous membrane when using existing liquids. Skin complications can be minimized.
  • Mucosal administration in the mucosal administration drug delivery system of the present invention refers to a dosage form absorbed through the body cavity mucosa.
  • the mucosa may be the conjunctiva, cornea, tracheal mucosa, bronchial mucosa, digestive tract mucosa, vaginal mucosa, alveolar mucosa, and middle ear mucosa.
  • Mucosal administration specifically refers to nasal inhalation via the mucosa covering the nasal cavity, conjunctiva.
  • the mucosa may preferably be the conjunctiva or cornea, and the mucosal administration may be eye drops into the conjunctiva or cornea.
  • the dosage form of the drug delivery system is not particularly limited as long as it can be dissolved or disintegrated on the mucosa of various body cavities, etc., and can be shaped in accordance with the area to be administered. That is, in addition to tablets and dry powders, it can be used as a liquid (including suspension and amorphous gel) that can be filled into containers such as tubes or capsules.
  • the administration target of the drug delivery system for mucosal administration of the present invention includes humans and non-human mammals, but humans are preferred. Mammals other than humans include, for example, mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, pigs, cows, goats, sheep, dogs, cats, rhesus macaques, Philippine macaques, orangutans, chimpanzees, etc. Not limited.
  • the preferred dosage of the drug delivery system will be determined by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the particular therapeutically effective dose level for any particular subject will depend on a variety of factors, including the disease, disorder, or disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the specific active ingredient employed; the specific composition employed; The subject's age, weight, general health, gender, and diet; the time of administration, route of administration, and rate of excretion of the particular active ingredient employed; duration of treatment; Drugs used in combination or simultaneously with the specific active ingredients employed; and factors well known in the medical field.
  • the drug carrier can be absorbed within 1 to 15 seconds upon contact with the mucous membrane, and preferably within 1 to 10 seconds.
  • Drugs carried in the drug delivery system of the present invention may include, but are not limited to, glaucoma drugs, prostaglandin drugs, allergy drugs, steroid drugs, antibiotics, anti-inflammatory drugs, and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • the glaucoma drug may be any one or more selected from the group consisting of Timolol, Brimonidine, Acetazolamide, and Betaxolol, but is not limited thereto. No.
  • the prostaglandin agent may be any one or more selected from the group consisting of latanoprost, bimatoprost, travoprost, and tafloprost. Not limited.
  • the allergy drug may be olopatadine, but is not limited thereto.
  • the steroid drug may be any one or more selected from the group consisting of Fluorometholone and Prednisolone, but is not limited thereto.
  • more than one drug may be supported in the drug delivery vehicle of the present invention, and multiple drug effects may be delivered with one drug delivery vehicle.
  • the present invention also provides a method for producing the drug delivery system.
  • the manufacturing method is a first step.
  • (c) It may include the step of drying the freeze-dried hyaluronic acid carrying the drug.
  • the drug carrier containing hyaluronic acid can support the drug by solidifying it by stirring in a liquid state in the case of water-soluble drugs, and in the case of fat-soluble drugs, solvents that can dissolve fat-soluble drugs such as oil or alcohol can be used.
  • the drug is loaded into the already solidified drug carrier through an additional process.
  • the drug in the above preparation method may be dissolved in ethanol.
  • the mucosa may be any one or more selected from the group consisting of conjunctiva, cornea, tracheal mucosa, bronchial mucosa, digestive tract mucosa, vaginal mucosa, alveolar mucosa, and middle ear mucosa, It is not limited to this.
  • the drug carried in the drug carrier to be manufactured may include, but is not limited to, glaucoma drugs, prostaglandin agents, allergy drugs, steroid drugs, antibiotics, anti-inflammatory drugs, and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • drying in step (c), drying may be carried out at a temperature of 15 to 40°C and a relative humidity of 48 to 55% for 15 to 120 minutes, preferably at a temperature of 20 to 35°C. It may be carried out for 30 to 90 minutes at a relative humidity of 48 to 55%. If it is outside the above range, drying may not occur properly and the solidified drug carrier may not be properly manufactured.
  • the present invention also provides a kit containing the above drug delivery system.
  • Kits can typically contain fillers to facilitate storage, dehumidifiers that take into account the humidification of medications, and cushioning materials to maintain their shape, and preparations, packaging, covers, etc. that facilitate the distribution of regular medications can be used without restrictions. It can be.
  • Figure 1 shows the HPLC-DAD results evaluating whether the amount of drug was loaded.
  • Figure 2 shows the intraocular pressure measurement results for each group.
  • Control group ( ⁇ ) group 1 treated with saline solution ( ⁇ )
  • group 2 treated with eye drops ( ⁇ )
  • group 3 using only freeze-dried hyaluronic acid ( ⁇ ), drug loaded on the freeze-dried hyaluronic acid of the present invention. This is the result of group 4 ( ⁇ ).
  • Figure 3 shows the results of histological examination to check for inflammation or wounds after drug treatment in each group.
  • Figure 4 shows the RT-PCR results after RNA extraction from the sample, confirming inflammation-causing genes.
  • Figure 5 shows a preparation example containing the drug carrier of the present invention.
  • the present inventors loaded the drug already dissolved in EtOH into the freeze-dried hyaluronic acid, dried it, and obtained freeze-dried hyaluronic acid loaded with the drug.
  • Latanoprost (Sigma Aldrich) reagent was prepared as 1 mg/1 ml, 0.1% latanoprost solution in 100% ethanol, and then loaded as desired into 1 mg lyophilized hyaluronic acid (Zenicos, Korea). After loading the drug, it was dried on a clean bench at room temperature and humidity of about 48 to 55% for 1 hour.
  • the drug carrier After manufacturing the drug carrier by including the desired target dose of drug, it was evaluated through HPLC to determine whether the loaded amount of drug was loaded into the freeze-dried hyaluronic acid.
  • FIG. 1 shows the results of HPLC-DAD (High Performance Liquid Chromatography - Diode Array Detection) of the Korea Polymer Research Institute.
  • R 2 1.0000.
  • composition and sample name of the sample are as follows [Table 1].
  • the form of the sample was in the form of a lump if it was in the solid phase, and in the form of an aqueous solution if it was in the liquid phase.
  • test method The test method and test results are as follows.
  • HPLC-DAD High Performance Liquid Chromatography - Diode Array Detection
  • mice A total of 20 BL6 mice were divided into the following groups.
  • IOP intra Ocular Pressure
  • i-care IC100 (Revenio Group) was used. All intraocular pressure measurements were made using a portable tonometer without anesthesia to minimize the effect of anesthesia. In addition, in order to minimize intraday changes in intraocular pressure, drug treatment was performed at the same time every day.
  • Figure 2 shows IOP changes.
  • group 4 ( ⁇ ) it was confirmed that the intraocular pressure of group 4 was significantly lower than that of the other groups. That is, it was confirmed that the 4 groups using the freeze-dried hyaluronic acid of the present invention loaded with drugs consistently showed a superior intraocular pressure lowering effect compared to the group instilled with eye drops (Xalatan).
  • Comparative Examples 1-1 and 1-2 are samples sampled from the 2 groups ( ⁇ ) treated with This is a sample sampled from group ( ⁇ ).
  • CTL refers to the control group ( ⁇ ) of all experimental groups, the control group of the It is a group ( ⁇ ).
  • the drug carrier containing freeze-dried hyaluronic acid of the present invention was packaged in a press through package (PTP) with a transparent capsule silver foil cover with a diameter of 5 mm in consideration of the wettability of the drug (Figure 5A). Afterwards, it is packed once again in a silver zipper bag along with a silica gel dehumidifier ( Figure 5B). You can grab the open part of the rear lid, peel it off, and take out the contents for use.
  • PTP press through package
  • Figure 5A a transparent capsule silver foil cover with a diameter of 5 mm in consideration of the wettability of the drug
  • Figure 5B silica gel dehumidifier

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Abstract

본 발명은 약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 이용한 점막 투여용 약물 전달체, 약물 전달체의 제조 방법 및 상기 약물 전달체를 포함하는 키트에 관한 발명으로, 고형상의 약물 전달체를 이용하여 약물의 점막 내 정확한 위치 전달이 가능하다.

Description

약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 포함하는 점막 투여용 약물 전달체
본 발명은 약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 이용한 점막 투여용 약물 전달체에 관한 기술이다.
이 발명을 지원한 국가연구개발사업은 다음과 같다.
[이 발명을 지원한 국가연구개발사업]
[과제고유번호] 1465040345
[세부과제번호] HI23C0689000023
[과제관리기관] 한국보건산업진흥원
[연구과제명] 녹내장치료용 약물의 효과적 전달을 위한 점막접착성 히알루론산 나노전달체 개발
[기여율]1/1
히알루론산은 글루크로닉산 (glucuronic acid)과 아세틸글루코스아민(acetylglucosamine)으로 구성된 선형 폴리사카리드로서 세포외기질(extracellular matrix, ECM), 관절의 윤활액(synovial fluid), 연골을 구성하는 지지체에 존재하는 글리코스아미노 글리칸(glycosamino glycan)중의 하나이다. 히알루론산은 세포의 운동성, 세포분화, 상처치유 및 암 전이에 있어서 시그널 분자(signaling molecule)로서 중요한 역할을 하고 있다. 또한 면역적인 측면에 있어서도 히알루론산은 전혀 문제를 가지고 있지 않고 있기 때문에 조직공학(tiussueengineering)과 약물전달시스템(drug delivery system)에 이용되어질 수 있는 우수한 생체적합성을 가진 생체재료이다. 히알루론산은 일반적으로 1,000 ~ 10,000,000 Da 정도의 분자량을 가지고 있으며 독특한 물리화학적 성질과 특이한 생물학적 기능을 가지고 있다.
한편, 녹내장 치료에 이용되는 안약제로 사용되는 지용성 약물 중 라타노프로스트의 경우, 0.005% 수준으로 이용될 수 있으며, 1회 이용시 1방울당 5ug의 약물을 포함한 상태이나, 안약제 자체로는 실질적인 전달률이 매우 낮은 문제점이 있다. 또한, 현재의 액체를 사용한 점안약은 고령 환자들의 순응도 불량 및 잘못된 점안으로 약물 부작용 위험성 높다. 특히, 프로스타글란딘 제제의 녹내장 치료 약물의 경우 점안약은 피부에 접촉하는 부분에 색소 침착의 부작용이 심각하다.
종래 대한민국 공개특허공보 제10-2012-0118559호는 생체적합성 히알루론산 가교물을 포함하는 약물 전달 조성물을 개시하고 있으나, 히알루론산 단독으로는 쉽게 부서져 사용이 제한되는 바, 다른 고분자와 결합하여 사용한다는 점이 개시되어 있다.
기존에 히알루론산을 이용하는 기술의 경우, 하이드로겔 형태로 이용하여 방출양을 조절하는 등으로 사용한 바 있으나, 본원 발명에서처럼 액체 상태의 약학적 조성물이 아닌 고체 상태의 약물을 점막에 접촉하는 방식으로 약물 전달체에 대해서는 개시된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 동결건조 제작된 히알루론산에 에탄올에 이미 용해된 약제를 로딩하여, 후 건조를 거쳐 약물이 로딩된 동결건조 히알루론산을 얻음으로서, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 포함하는 점막 투여용 약물 전달체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 포함하는 점막 투여용 약물 전달체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 상기 약물 전달체를 포함하는 키트를 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이에, 본 발명자들은 안구 및 결막을 포함한 신체의 다양한 점막 부위에 효과적으로 약물을 전달하기 위하여 히알루론산 기반의 약물 전달체에 필요한 약물을 담지하는 기술을 제공하고자 예의 노력하였다. 구체적인 실시예에서는 안과 질환에서는 안약을 대신하여 눈 결막에 접촉만으로 쉽게 약물이 전달되어 불필요한 안약 점안을 대체할 수 있는 것을 확인하였다. 즉, 액체 상태의 약제가 아닌 고체 상태의 약물을 점막에 접촉하는 방식으로 약물은 전달하는 방식을 개발하였다. 본원발명의 고형화된 약물 전달체를 점막에 접촉시키면 수초 이내에 흡수되어 정확한 약물의 전달이 가능하다. 이를 이용하여, 고령의 환자나 운동장애가 있는 환자들의 약물 사용을 더 쉽게 하여 약물에 대한 순응도 향상과 치료효과를 높일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 실험실 규모의 동결건조 히알루론산을 이용하여, 지용성 또는 수용성 약물을 각각, 또는 함께 담지하는 기술 개발 , 녹내장 치료시 안구적 처치 및 안압저하 성능 및 안정성을 in-vitro, in-vivo에서 평가하였다. 히알루론산의 제제 자체가 물에는 녹으나, 에탄올같은 용매에는 용해되지 않는 점을 착안하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 포함하는 점막 투여용 약물 전달체를 제공한다.
상기 동결건조 히알루론산은 통상적인 동결건조 방식에 의해 제조된 것일 수 있으며, 시판되는 것이나 제작된 형태 모두 사용이 가능하다.
약물은 동결건조 히알루론산에 담지되는 것으로, 상기 약물 전달체는 고형화된 형태일 수 있다. 이에 따라, 기존에 이용되던 히알루론산이 액체 형태의 조성물이나 겔 형태와는 달리 고형화되어 접촉하여 흡수시키는 이용이 가능하다. 동결건조 히알루론산에 담지되는 약물의 형태는 고형 상태의 히알루론산에 액체 상태의 약물이 흡수되고, 건조되어 생성된 형태를 모두 포함하며, 예시적으로 균질화되어 담지되거나, 층으로 이루어지거나, 코어부에 포함되는 등의 담지된 모든 형태가 가능하며 이에 제한되지 않는다.
약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 포함하는 약물 전달체는 동결건조 방법이나 교차 결합 방법등으로 고형화된 형태이며, 그 내부 구성은 실 모양, 그물 모양, 격자 모양 및 스펀지 모양 등이 가능하나 이에 제한되지 않는다.
상기 약물 전달체는 (a) 약물을 용해시키는 단계; (b) 용해된 약물을 동결건조 히알루론산에 담지하는 단계; 및 (c) 약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 건조시키는 단계로 제조될 수 있다.
약물 담지체는 바람직하게는 히알루론산이지만, 이에 제한되지 않으며, 다른 구성성분이라도 고형의 약물 전달체 역할을 할 수 있는 고분자 화합물을 포함한다. 고분자 화합물은 약물의 흡수를 돕거나 유지시키기 위한 생체 적합성 물질을 의미한다.
또한, 상기 동결건조 히알루론산을 포함하는 약물 전달체의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 점막 투여를 위한 제제로 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
약물 전달체는 적용하고자 하는 신체 부위에 따라 다양한 크기로 재단이 가능하고, 필요에 따라 손잡이를 이루는 부분과 병합되어 사용될 수 있다. 현재의 액체를 사용한 점안약은 고령 환자들의 순응도 불량 및 잘못된 점안으로 약물 부작용 위험성 높으나, 본원 발명은 고형화된 약물 전달체이므로, 고령 환자들의 순응도를 높이고, 기존 액체를 사용하였을 때 점막이 아닌 피부에 접촉에 따른 피부 합병증을 최소화할 수 있다.
종래에 이용되던 하이드로겔 형태의 히알루론산과 달리, 본원발명의 동결건조된 히알루론산을 이용하는 경우, 점막에 접촉이 가능하며, 점막에 접촉하면 수초 이내에 빠르게 수화되면서 담지된 약물을 전달하게 된다.
본 발명의 점막 투여 약물 전달체에 있어서의 점막 투여란, 체강 점막을 통해 흡수되는 투여 형태를 가리킨다. 상기 점막은 결막, 각막, 기관 점막, 기관지 점막, 소화관 점막, 질 내의 점막, 폐포의 점막 및 중이 점막일 수 있으며, 점막 투여란, 구체적으로는, 비강을 덮고 있는 점막을 경유하는 경비 흡입, 결막 또는 각막 상으로의 점안, 폐포의 점막을 경유하는 경폐 흡입, 기관 점막이나 기관지 점막에 대한 흡입, 질 내의 점막을 경유하는 경질 (經膣) 투여, 위, 십이지장, 소장, 결장 및 직장을 포함하는 대장 등의 소화관 점막을 경유하는 경구 투여나 직장 투여 및 중이 점막에 대한 중이 투여 등을 들 수 있다. 이 중, 바람직하게는 점막은 결막 또는 각막일 수 있으며, 점막 투여는 결막 또는 각막으로의 점안일 수 있다.
당해 약물 전달체의 제형으로는, 각종 체강 등의 점막 상에서 용해 또는 붕괴될 수 있는 것이면, 특별히 한정되지 않고, 투여 부위가 되는 부위를 따른 형상 등으로 할 수 있다. 즉, 태블릿, 건조 분말 외에, 튜브 등의 용기나 캡슐 등에 충전될 수 있는 액제 (현탁상, 부정형 겔상을 포함) 등으로 할 수 있다.
본 발명의 점막 투여용 약물 전달체의 투여 대상은, 인간 및 인간을 제외한 포유 동물을 들 수 있지만, 인간이 바람직 하다. 인간을 제외한 포유 동물로는, 예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 돼지, 소, 염소, 양, 개, 고양이, 히말라야 원숭이, 필리핀 원숭이, 오랑우탄, 침팬지 등을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 약물 전달체의 바람직한 투여량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것임을 이해하게 될 것이다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정한 치료 유효 용량 수준은 질환, 장애, 또는 치료 중인 장애 및 장애의 심각도를 포함하는 다양한 인자; 채택된 특정 활성 성분의 활성; 채택된 특정 조성물; 대상체의 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 다이어트; 채택된 특정 활성 성분의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율; 치료 기간; 채택된 특정 활성 성분과 조합하거나 동시에 사용한 약물; 및 의료 분야에 잘 알려진 인자 등에 좌우될 것이다.
이에 따라, 상기 약물 전달체는 점막에 접촉시켜 1초 내지 15초 이내로 흡수될 수 있으며, 바람직하게는 1초 내지 10초 이내로 흡수될 수 있다.
본원발명의 약물 전달체에 담지되는 약물은 녹내장 약물, 프로스타글란딘제, 알레르기 약물, 스테로이드 약물, 항생제, 항염증제 및 비스테로이드성 항염증제 등이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 양태에 있어서, 상기 녹내장 약물은 티모롤(Timolol), 브리모니딘(Brimonidine), 아세타졸아마이드(Acetazolamide) 및 베탁소롤(betaxolol)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 양태에 있어서, 상기 프로스타글란딘제는 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost), 트라보프로스트(Travoprost) 및 타플로프로스트(Tafloprost)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 양태에 있어서, 상기 알레르기 약물은, 올로파타딘(olopatadine)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 양태에 있어서, 상기 스테로이드 약물은, 플루오로메톨론(Fluorometholone) 및 프레이니솔론(Prednisolone)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나아가, 본 발명의 약물 전달체에는 하나 이상의 약물이 담지될 수 있으며, 하나의 약물 전달체로 복수의 약물 효과 전달이 가능할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 약물 전달체의 제조 방법을 제공한다.
상기 제조 방법은
(a) 약물을 용해시키는 단계;
(b) 용해된 약물을 동결건조 히알루론산에 담지하는 단계; 및
(c) 약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 건조시키는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로, 히알루론산을 포함하는 약물담지체는 수용성 약물의 경우 액체상태에서 교반하여 고형화하는 방식으로 약물을 담지할 수 있고, 지용성 약물의 경우 기름이나, 알콜등 지용성 약물을 녹일 수 있는 용매를 이용하여 이미 고형화된 약물 담지체에 추가적인 공정으로 약물을 담지한다.
일 실시예에서, 상기 제조 방법에서 약물은 에탄올에 용해될 수 있다.
점막 투여용 약물 전달체의 제조 방법에 있어서, 상기 점막은 결막, 각막, 기관 점막, 기관지 점막, 소화관 점막, 질 내의 점막, 폐포의 점막 및 중이 점막으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
점막 투여용 약물 전달체의 제조 방법에 있어서, 제조되는 약물 전달체에 담지되는 약물은 녹내장 약물, 프로스타글란딘제, 알레르기 약물, 스테로이드 약물, 항생제, 항염증제 및 비스테로이드성 항염증제 등이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 약물과 관련한 내용은 전술한 내용과 중복되는 내용은 반복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
일 실시예에 있어서, 상기 (c) 단계에서, 건조는 온도 15 내지 40℃에서, 상대습도 48 내지 55%에서, 15분 내지 120분 동안 진행될 수 있으며, 바람직하게는 건조는 온도 20 내지 35℃에서, 상대습도 48 내지 55%에서, 30분 내지 90분 동안 진행될 수 있다. 상기 범위를 벗어나는 경우, 건조가 제대로 이루어 지지 않아 고형화된 형태의 약물 전달체가 제대로 제작되지 않을 수 있다.
본 발명은 또한 상기 약물 전달체를 포함하는 키트를 제공한다.
키트에는 통상적으로 보관을 용이하게 하는 충전재, 약제의 인습성을 고려한 제습제, 형태를 유지하기 위한 완충재 등이 들어갈 수 있으며, 통상의 약제의 유통을 용이하게 하는 제제, 포장, 커버 등이 제한없이 이용될 수 있다.
본 발명에 의한 약물 전달체를 이용하는 경우, 정확한 약물의 점막내 위치 전달이 가능하며 액체의 약제를 이용하는 경우보다 병변의 위치에 국소적으로 효과적인 약물전달이 가능하다. 또한, 약물의 전달을 더 쉽게 하여 순응도 향상과 치료효과를 높힐 수 있다.
도 1은 로딩한 만큼의 약제가 로딩되었는지를 평가한 HPLC-DAD 결과이다.
도 2는 각 그룹군별로 안압 측정 결과를 나타낸다. 대조군(●), 식염수를 처리한 1그룹(■), 안약을 점안한 2그룹(▼), 동결건조 히알루론산만을 이용한 3그룹(▲), 본원발명의 동결건조한 히알루론산에 약물을 로딩시켜 이용한 4그룹(◆) 결과이다.
도 3은 각 그룹의 약제 처리 이후 염증 또는 상처 여부를 확인하기 위한 조직학적 검사 결과이다.
도 4는 샘플에서 RNA 추출 후 RT-PCR 결과로, 염증 유발 유전자를 확인하였다.
도 5는 본원발명의 약물 담지체를 포함하는 제조예를 나타낸다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[준비예]
동결건조 히알루론산 약물 전달체의 제조 형태
이에 따라, 본 발명자들은 동결건조 제작된 히알루론산에 EtOH에 이미 용해된 약제를 로딩하여, 후 건조를 거쳐, 약물이 로딩된 동결건조 히알루론산을 얻었다.
라타노프로스트(시그마 알드리치) 시약을 100% 에탄올에 1mg/1ml, 0.1% 라타노프로스트 용액을 제조 후 1mg 동결건조 히알루론산(제니코스, 한국)에 원하는 만큼 로딩하였다. 약제 로딩 후 클린벤치에서 상온, 48 내지 55% 내외의 습도에서 1시간 건조시켰다.
[실시예 1]
HPLC-DAD (High Performance Liquid Chromatography - Diode Array Detection) 결과
원하는 타겟만큼의 용량의 약제를 포함시켜 약물 전달체를 제조 이후 HPLC를 통해, 로딩한 만큼의 약제가 동결건조 히알루론산 내 로딩되었는가를 평가하였다.
도 1은 한국 고분자 연구소 HPLC-DAD (High Performance Liquid Chromatography - Diode Array Detection) 결과이다. 표준물질로 전달한 라타노프로스트는 1mg/ml = 0.1%의 농도로 absolute EtOH에 녹였다. 그 결과, R2=1.0000으로 표준곡선 결과를 얻었다.
[실시예 2]
시료의 최적화
시료의 구성 및 시료명은 다음 [표 1]과 같다.
No. 시료명 시험에 사용한 시료명
1 HA타블렛 (수성)라타노프로스트 34.9ug Koptri-22-07-01195-1
2 HA 타블렛 (수용성)라타노프로스트 34.2ug Koptri-22-07-01195-2
시료의 형태는 고상인 경우 덩어리 형태이고, 액상인 경우 수용액 형태로 존재하였다. 1. 동결건조 타블렛 상태 HA(중량 34.9mg) + latanoprsot(34.9ug 로딩 후 건조)　
2. 동결건조 타블렛 상태 HA(중량 34.2mg) + latanoprsot(34.2ug 로딩 후 건조)　
시험방법 및 시험 결과는 다음과 같다.
시료명 분석항목 단위 분석방법 검출한계 분석결과
Koptri-22-07-01195-1 라타노프로스트 mg/kg HPLC-DAD 0.05 0.961
Koptri-22-07-01195-2 라타노프로스트 mg/kg HPLC-DAD 0.05 0.919
HPLC-DAD (High Performance Liquid Chromatography - Diode Array Detection)샘플의 용출은 4mL 에탄올에 30℃, 250rpm, 3시간 shaker 용출 후 분석하였다. 샘플 분석시, 분석기기 내 희석 배수는 9.9502였다.
따라서, 각 샘플당 라타노프로스트의 양은 다음과 같다.
No. (분석결과) * (용출조건 희석배수) * (분석시 희석배수) 샘플 내 라타노프로스트의 양
1 0.961 * 4(용출조건 희석배수) * 9.9502(분석시 희석 배수) 38.25 ug
2 0.919 * 4(용출조건 희석배수) * 9.9502(분석시 희석 배수) 36.58 ug
실제 로딩한 약제의 양을 LC분석시 같은 양으로 검출되는지 확인한 실험이었다. 그 결과, 대부분은 원하는 만큼의 약제를 로딩 할 수 있었으며, 이 실험 방법으로 제조한 약제의 로스가 거의 없음을 확인하였다.
[실시예 3]
동물 실험을 통한 안전성 및 유효성 검증
총 20마리의 BL6 마우스는 다음과 같은 그룹으로 분류되었다.
그룹 n R L
1그룹 5마리 CTL 식염수 5uL
2그룹 5마리 CTL 안약(잘라탄) 5uL 점안 (잘라탄점안액50㎍/㎖, 0.005%) 즉, 0.25㎍의 latanoprost 포함
3그룹 5마리 CTL 동결건조 HA 1mg
4그룹 5마리 CTL 동결건조 HA 1mg + 0.25㎍의 latanoprost 포함 (1ug/uL latanoprost 시약 0.25uL 점적 후 건조하여 제조)
각 그룹은 실험 시작 후 매일 동일 시간대에 점안 및 점적하였다. 점안시에는 0h(baseline), 처치직후, 1h, 3h, 6h , 1일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일 차의 IOP (intra Ocular Pressure)를 측정하였다.
i-care IC100(Revenio Group)을 이용하였다. 모든 안압 측정은 마취의 영향 또한 최소화 하기위해 마취없이 휴대용 tono meter를 이용해 측정하였다. 또한, 일중 안압의 변화를 최소하기 위해, 매일 같은 시간 약물처리 후 진행하였다.
그 결과, 도 2는 IOP 변화를 나타낸다. 대조군(●), 식염수를 처리한 1그룹(■), 안약을 점안한 2그룹(▼), 동결건조 히알루론산만을 이용한 3그룹(▲), 본원발명의 동결건조한 히알루론산에 약물을 로딩시켜 이용한 4그룹(◆) 결과, 4그룹의 안압이 다른 그룹보다 유의미하게 낮아졌음을 확인하였다. 즉, 본원발명의 동결건조한 히알루론산에 약물을 로딩시켜 이용한 4그룹에서 안약(Xalatan)을 점안한 그룹에 비교하여 월등한 안압 하강 효과를 지속적으로 보이는 것을 확인하였다.
또한, 마우스에 적용시 마취없이도 적용 가능하며, 통증이 없고, 안구에 상처 또한 생기지 않는 것을 확인하였다.
[실시예 4]
LC-MS 분석 데이터
각 그룹의 약제 처리 이후, 눈물을 샘플링 하여 실제 약제의 전달양이 어느정도 되는지를 LC-MS를 통해 분석하였다. 비교예 1-1 및 1-2는 Xalatan 안약을 처리한 2그룹(▼)으로부터 샘플링한 시료이고, 실시예 1-1 및 1-2는 본원발명의 동결건조한 히알루론산에 약물을 로딩시켜 이용한 4그룹(◆)으로부터 샘플링한 시료이다.
시료 분석항목 단위 분석방법 검출한계 분석결과
비교예 1-1 라타노프로스트 mg/kg HPLC-DAD 0.05 불검출
비교예 1-2 라타노프로스트 mg/kg HPLC-DAD 0.05 불검출
실시예 1-1 라타노프로스트 mg/kg HPLC-DAD 0.05 2.5
실시예 1-2 라타노프로스트 mg/kg HPLC-DAD 0.05 2.9
그 결과, 희석 배율을 고려하여 계산하더라도, 약제 처치 후 1분 뒤, HA-라타노프로스트 그룹군만인 10~17.24% 정도의 약제가 눈물에 남아있었음을 확인하였다. Xalatan 안약 처치 그룹군은 모두 약제가 검출되지 않았다.
[실시예 5]
조직학적 검사
각 그룹의 약제 처리 이후, 염증 또는 별도의 상처가 있는지 여부를 확인하기 위해 조직학적 검사를 수행하였다. 조직 섹션(section) 후 H&E 염색을 통한 히스톨로지를 분석하였다.
도 3에서 CTL은 모든 실험군의 대조군(●)을 의미하며, Xalanan 실험 그룹의 대조군은 Saline을 처리한 1그룹(■), HA-Latanoprost 그룹의 대조군은 동결건조 히알루론산만을 이용한(Normal HA) 3그룹(▲)이다.
그 결과, 도 3A에 나타난 바와 같이, 모든 그룹의 조직학적 검사에서 염증 소견이나 별도의 상처 또는 데미지는 나타나지 않음을 확인하였다.
또한, 도 3B에 나타난 바와 같이, 배율을 높여 약제를 처치했던 각막 주변부로 확대하여 보아도, 모든 그룹의 각막 주변부에서도 조직학적 검사에서 염증 소견이나 별도의 상처 또는 데미지는 나타나지 않음을 확인하였다.
[실시예 6]
RT-PCR 결과
샘플링한 눈물에서 RNA 추출을 진행하고, 이후 RT-PCR을 진행하였다.
염증 유발 유전자로서 TNF-a, VEGF, IL-6의 발현 수준을 확인하였다. 그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 대조군 및 동일한 라타노프로스트를 함유하는 Xalatan 안약을 넣어준 그룹에 비해서, 본원발명의 HA-라타노프로스트 그룹군이 염증 관련 유전자 발현이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
[제조예 1]
본 발명의 동결건조 히알루론산을 포함하는 약물 전달체는 약제의 인습성을 고려하여 지름 5mm의 투명 캡슐 은박 커버로 제품을 PTP(Press through Package) 포장하였다(도 5A). 이후, 실리카겔 제습제와 함께 한번 더 은박 지퍼백 포장한다(도 5B). 후면 리드의 오픈 부분을 잡아 벗겨낸 후, 내용물을 꺼내어 사용이 가능하다.

Claims (16)

  1. 약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 포함하는 점막 투여용 약물 전달체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약물 전달체는 고형화된 것인, 약물 전달체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 동결건조 히알루론산은 내부 구성이 실 모양, 그물 모양, 격자 모양 및 스펀지 모양으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상인, 약물 전달체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약물 전달체는
    (a) 약물을 용해시키는 단계;
    (b) 용해된 약물을 동결건조 히알루론산에 담지하는 단계; 및
    (c) 약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 건조시키는 단계로 제조되는 것을 특징으로 하는, 약물 전달체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 점막은 결막, 각막, 기관 점막, 기관지 점막, 소화관 점막, 질 내의 점막, 폐포의 점막 및 중이 점막으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상인, 약물 전달체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약물 전달체는 점막에 접촉시켜 1초 내지 15초 이내로 흡수되는 것을 특징으로 하는, 약물 전달체
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 녹내장 약물, 프로스타글란딘제, 알레르기 약물, 스테로이드 약물, 항생제, 항염증제 및 비스테로이드성 항염증제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상인, 약물 전달체.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 녹내장 약물은 티모롤(Timolol), 브리모니딘(Brimonidine), 아세타졸아마이드(Acetazolamide) 및 베탁소롤(betaxolol)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상인, 약물 전달체.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘제는 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost), 트라보프로스트(Travoprost) 및 타플로프로스트(Tafloprost)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상인, 약물 전달체.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 알레르기 약물은, 올로파타딘(olopatadine)인 약물 전달체.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 스테로이드 약물은, 플루오로메톨론(Fluorometholone) 및 프레이니솔론(Prednisolone)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상인, 약물 전달체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 약물 전달체의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 제조 방법은
    (a) 약물을 용해시키는 단계;
    (b) 용해된 약물을 동결건조 히알루론산에 담지하는 단계; 및
    (c) 약물을 담지한 동결건조 히알루론산을 건조시키는 단계를 포함하는, 약물 전달체의 제조 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서, 약물은 에탄올에 용해되는 것을 특징으로 하는, 약물 전달체의 제조 방법.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서, 건조는 온도 15 내지 40℃에서, 상대습도 48 내지 55%에서, 15분 내지 120 분 동안 진행되는, 약물 전달체의 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 약물 전달체를 포함하는 키트.
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