KR20180014764A - 항-타우 항체 및 이의 이용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항-타우 항체 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.
Description
관련
출원에 대한 교차참조
본 출원은, 이의 전문이 임의의 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된, 2015년 6월 5일 금요일 출원된 미국 가특허원 제62/171,693호에 대한 우선권의 이점을 청구한다.
기술분야
본 발명은 항-타우(Tau) 항체 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangles) 및 신경망실(neurophil threads) (NT)은 알츠하이머 질환 (AD)의 주요 신경병리적 특질이다. NT는 인산화를 포함한 번역후 변형을 경험하고 있고 과인산화된 타우 이형태체의 응집에 의해 개발되고 있는 미세소관-연관된 타우 단백질로 구성된다. AD는 많은 신경퇴행성 타우병증, 특히 특정 유형의 전두측두 치매 (FTD)와 상기 병리학을 공유한다. 타우 단백질은 AD 및 연관된 신경퇴행성 타우병증의 인지 소멸에서 주요 작용 인자인 것처럼 보인다.
타우 단백질을 표적하는 치료 접근법은 부족하고 타우의 인산화를 병리적 수준으로 증가시킨다고 생각되는 키나제의 억제제, 및 과인산화된 타우 단백질의 세포질 응집의 차단하는 화합물을 주로 포함한다. 이들 접근법은 특이성 및 효능의 다양한 결점을 경험한다. 신경퇴행성 장애를 유발한다고 공지되거나 추정되는 병리적 단백질 이형태체를 표적하는 추가의 치료제가 필요하다.
본 발명은 항-타우 항체 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 여기에서 항체는 모노머성 타우, 올리고머성 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 성숙 인간 타우의 아미노산 2 내지 24 이내 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 인간, 인간화된, 또는 키메라 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 타우에 결합하는 항체 단편이다. 일부 구현예에서, 인간 타우는 서열 번호: 2의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다:
a)
서열 번호: 12, 22, 282, 292, 및 342로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 13, 23, 283, 293, 및 343로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 14, 24, 284, 294, 및 344로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 또는
b)
서열 번호: 72 및 302로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 73 및 303으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 74 및 304로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
c)
서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
d)
서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
e)
서열 번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 214의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
f)
서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 또는
g)
서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다:
a)
서열 번호: 15, 25, 285, 295, 345, 및 468 내지 556으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 16, 26, 286, 296, 및 346으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 17, 27, 287, 297, 및 347로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
b)
서열 번호: 75 및 305로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 76 및 306으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 77 및 307로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
c)
서열 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
d)
서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
e)
서열 번호: 215의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 217의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
f)
서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
g)
서열 번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다:
a)
서열 번호: 12, 22, 282, 292, 및 342로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 13, 23, 283, 293, 및 343으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 14, 24, 284, 294, 및 344로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 15, 25, 285, 295, 345, 및 468 내지 556으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 16, 26, 286, 296, 및 346으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 17, 27, 287, 297, 및 347로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
b)
서열 번호: 72 및 302로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 73 및 303으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 74 및 304로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 75 및 305로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 76 및 306으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 77 및 307로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
c)
서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
d)
서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
e)
서열 번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 214의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 215의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 217의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
f)
서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
g)
서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다:
a)
서열 번호: 10, 20, 280, 290, 및 340으로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
b)
서열 번호: 11, 21, 281, 291, 및 341로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
c)
(a)에서와 같은 VH, 및 (b)에서와 같은 VL;
d)
서열 번호: 70, 300, 및 452 내지 459로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
e)
서열 번호: 71, 301, 및 460 내지 467로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
f)
(d)에서와 같은 VH, 및 (e)에서와 같은 VL;
g)
서열 번호: 40과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
h)
서열 번호 : 41과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
i)
(g)에서와 같은 VH, 및 (h)에서와 같은 VL;
j)
서열 번호: 60과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
k)
서열 번호: 61과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
l)
(j)에서와 같은 VH, 및 (k)에서와 같은 VL;
m)
서열 번호: 210과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
n)
서열 번호: 211과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
o)
(m)에서와 같은 VH, 및 (n)에서와 같은 VL;
p)
서열 번호: 30과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
q)
서열 번호: 31과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
r)
(p)에서와 같은 VH, 및 (q)에서와 같은 VL;
s)
서열 번호: 50과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
t)
서열 번호: 51과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
u)
(s)에서와 같은 VH, 및 (t)에서와 같은 VL.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다:
a)
서열 번호: 10, 20, 280, 290, 및 340으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
b)
서열 번호: 11, 21, 281, 291, 및 341로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
c)
(a)에서와 같은 VH, 및 (b)에서와 같은 VL;
d)
서열 번호: 70, 300, 및 452 내지 459로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
e)
서열 번호: 71, 301, 및 460 내지 467로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
f)
(d)에서와 같은 VH, 및 (e)에서와 같은 VL;
g)
서열 번호: 40의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
h)
서열 번호: 41의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
i)
(g)에서와 같은 VH, 및 (h)에서와 같은 VL;
j)
서열 번호: 60의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
k)
서열 번호: 61의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
l)
(j)에서와 같은 VH, 및 (k)에서와 같은 VL;
m)
서열 번호: 210의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
n)
서열 번호: 211의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
o)
(m)에서와 같은 VH, 및 (n)에서와 같은 VL;
p)
서열 번호: 30의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
q)
서열 번호: 31의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
r)
(p)에서와 같은 VH, 및 (q)에서와 같은 VL;
s)
서열 번호: 50의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
t)
서열 번호: 51의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
u)
(s)에서와 같은 VH, 및 (t)에서와 같은 VL.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 342의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 343의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 344의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 345의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 346의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 347의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 340의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 341의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 348 또는 서열 번호: 602의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되며, 상기 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 348 또는 서열 번호: 602의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄. 일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되며, 상기 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 348의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄. 일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되며, 상기 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 602의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄. 일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되며, 상기 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 348 또는 서열 번호: 602의 아미노산 서열로 구성된 중쇄, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열로 구성된 경쇄. 일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되며, 상기 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 348의 아미노산 서열로 구성된 중쇄, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열로 구성된 경쇄. 일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되며, 상기 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 602의 아미노산 서열로 구성된 중쇄, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열로 구성된 경쇄.
일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되며, 상기 항체는 성숙 인간 타우의 아미노산 19 내지 33, 19 내지 42, 28 내지 44, 37 내지 51, 100 내지 114, 109 내지 123, 118 내지 132, 154 내지 168, 172 내지 177, 217 내지 231, 또는 397 내지 411 내 에피토프에 결합한다.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다:
a)
서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
b)
서열 번호: 132의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
c)
서열 번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
d)
서열 번호: 152의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 154의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
e)
서열 번호: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 164의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
f)
서열 번호: 252의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
g)
서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
h)
서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
i)
서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
j)
서열 번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
k)
서열 번호: 242의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 244의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
l)
서열 번호: 82, 312, 322, 및 332로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 83, 313, 323, 및 333으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 84, 314, 324, 및 334로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
m)
서열 번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
n)
서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 123의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 124의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
o)
서열 번호: 182의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
p)
서열 번호: 202의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 203의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
q)
서열 번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
r)
서열 번호: 232의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 233의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 또는
s)
서열 번호: 262의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 264의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다:
a)
서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
b)
서열 번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
c)
서열 번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
d)
서열 번호: 155의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 156의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
e)
서열 번호: 165의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 166의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
f)
서열 번호: 255의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 257의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
g)
서열 번호: 275의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 276의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 277의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
h)
서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 107의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
i)
서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
j)
서열 번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
k)
서열 번호: 245의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 246의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
l)
서열 번호: 85, 315, 325, 및 335로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 86, 316, 326, 및 336으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 87, 317, 327, 및 337로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
m)
서열 번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
n)
서열 번호: 125의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
o)
서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 186의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 187의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
p)
서열 번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
q)
서열 번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 226의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
r)
서열 번호: 235의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
s)
서열 번호: 265의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다:
a)
서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
b)
서열 번호: 132의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
c)
서열 번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
d)
서열 번호: 152의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 154의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 155의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 156의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
e)
서열 번호: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 164의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 165의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 166의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
f)
서열 번호: 252의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 255의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 257의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
g)
서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 275의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 276의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 서열 번호: 277의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
h)
서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 107의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
i)
서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
j)
서열 번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
k)
서열 번호: 242의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 244의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 246의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
l)
서열 번호: 82, 312, 322, 및 332로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 83, 313, 323, 및 333으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 84, 314, 324, 및 334로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 85, 315, 325, 및 335로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 86, 316, 326, 및 336으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 87, 317, 327, 및 337로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
m)
서열 번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
n)
서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 123의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 124의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 125의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
o)
서열 번호: 182의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 186의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 187의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
p)
서열 번호: 202의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 203의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
q)
서열 번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 226의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
r)
서열 번호: 232의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 233의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 235의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
s)
서열 번호: 262의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 264의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다:
a)
서열 번호: 110과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
b)
서열 번호: 111과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
c)
(a)에서와 같은 VH, 및 (b)에서와 같은 VL;
d)
서열 번호: 130과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
e)
서열 번호: 131과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
f)
(d)에서와 같은 VH, 및 (e)에서와 같은 VL;
g)
서열 번호: 140과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
h)
서열 번호: 141과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
i)
(g)에서와 같은 VH, 및 (h)에서와 같은 VL;
j)
서열 번호: 150과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
k)
서열 번호: 151과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
l)
(j)에서와 같은 VH, 및 (k)에서와 같은 VL;
m)
서열 번호: 160과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
n)
서열 번호: 161과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
o)
(m)에서와 같은 VH, 및 (n)에서와 같은 VL;
p)
서열 번호: 250과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
q)
서열 번호: 251과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
r)
(p)에서와 같은 VH, 및 (q)에서와 같은 VL;
s)
서열 번호: 270과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
t)
서열 번호: 271과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
u)
(s)처럼 VH 및 (t)처럼 VL;
v)
서열 번호: 100과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
w)
서열 번호: 101과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
x)
(v)에서와 같은 VH, 및 (w)에서와 같은 VL;
y)
서열 번호: 170과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
z)
서열 번호: 171과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
aa)
(y)에서와 같은 VH, 및 (z)에서와 같은 VL;
bb)
서열 번호: 190과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
cc)
서열 번호: 191과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
dd)
(bb)에서와 같은 VH, 및 (cc)에서와 같은 VL;
ee)
서열 번호: 240과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ff)
서열 번호: 241과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
gg)
(ee)에서와 같은 VH, 및 (ff)에서와 같은 VL;
hh)
서열 번호: 80, 310, 320, 330, 및 446 내지 451로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ii)
서열 번호: 81, 311, 321, 331, 및 442 내지 445로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
jj)
(hh)에서와 같은 VH, 및 (ii)에서와 같은 VL;
kk)
서열 번호: 90과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ll)
서열 번호: 91과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
mm)
(kk)에서와 같은 VH, 및 (ll)에서와 같은 VL;
nn)
서열 번호: 120과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
oo)
서열 번호: 121과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
pp)
(nn)에서와 같은 VH, 및 (oo)에서와 같은 VL;
qq)
서열 번호: 180과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
rr)
서열 번호: 181과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
ss)
(qq)에서와 같은 VH, 및 (rr)에서와 같은 VL;
tt)
서열 번호: 200과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
uu)
서열 번호: 201과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
vv)
(tt)에서와 같은 VH, 및 (uu)에서와 같은 VL;
ww)
서열 번호: 220과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
xx)
서열 번호: 221과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
yy)
(ww)에서와 같은 VH, 및 (xx)에서와 같은 VL;
zz)
서열 번호: 230과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
aaa)
서열 번호: 231과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
bbb)
(zz)에서와 같은 VH, 및 (aaa)에서와 같은 VL;
ccc)
서열 번호: 260과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ddd)
서열 번호: 261과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
eee)
(ccc)에서와 같은 VH, 및 (ddd)에서와 같은 VL.
일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다:
a)
서열 번호: 110의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
b)
서열 번호: 111의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
c)
(a)에서와 같은 VH, 및 (b)에서와 같은 VL;
d)
서열 번호: 130의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
e)
서열 번호: 131의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
f)
(d)에서와 같은 VH, 및 (e)에서와 같은 VL;
g)
서열 번호: 140의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
h)
서열 번호: 141의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
i)
(g)에서와 같은 VH, 및 (h)에서와 같은 VL;
j)
서열 번호: 150의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
k)
서열 번호: 151의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
l)
(j)에서와 같은 VH, 및 (k)에서와 같은 VL;
m)
서열 번호: 160의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
n)
서열 번호: 161의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
o)
(m)에서와 같은 VH, 및 (n)에서와 같은 VL;
p)
서열 번호: 250의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
q)
서열 번호: 251의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
r)
(p)에서와 같은 VH, 및 (q)에서와 같은 VL;
s)
서열 번호: 270의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
t)
서열 번호: 271의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
u)
(s)에서와 같은 VH, 및 (t)에서와 같은 VL
v)
서열 번호: 100의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
w)
서열 번호: 101의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
x)
(v)에서와 같은 VH, 및 (w)에서와 같은 VL;
y)
서열 번호: 170의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
z)
서열 번호: 171의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
aa)
(y)에서와 같은 VH, 및 (z)에서와 같은 VL;
bb)
서열 번호: 190의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
cc)
서열 번호: 191의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
dd)
(bb)에서와 같은 VH, 및 (cc)에서와 같은 VL;
ee)
서열 번호: 240의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ff)
서열 번호: 241의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
gg)
(ee)에서와 같은 VH, 및 (ff)에서와 같은 VL;
hh)
서열 번호: 80, 310, 320, 330, 및 446 내지 451로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ii)
서열 번호: 81, 311, 321, 331, 및 442 내지 445로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
jj)
(hh)에서와 같은 VH, 및 (ii)에서와 같은 VL;
kk)
서열 번호: 90의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ll)
서열 번호: 91의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
mm)
(kk)에서와 같은 VH, 및 (ll)에서와 같은 VL;
nn)
서열 번호: 120의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
oo)
서열 번호: 121의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
pp)
(nn)에서와 같은 VH, 및 (oo)에서와 같은 VL;
qq)
서열 번호: 180의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
rr)
서열 번호: 181의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
ss)
(qq)에서와 같은 VH, 및 (rr)에서와 같은 VL;
tt)
서열 번호: 200의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
uu)
서열 번호: 201의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
vv)
(tt)에서와 같은 VH, 및 (uu)에서와 같은 VL;
ww)
서열 번호: 220의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
xx)
서열 번호: 221의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
yy)
(ww)에서와 같은 VH, 및 (xx)에서와 같은 VL;
zz)
서열 번호: 230의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
aaa)
서열 번호: 231의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
bbb)
(zz)에서와 같은 VH, 및 (aaa)에서와 같은 VL;
ccc)
서열 번호: 260의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ddd)
서열 번호: 261의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
eee)
(ccc)에서와 같은 VH, 및 (ddd)에서와 같은 VL.
본원에 기술된 구현예 중 임의의 것에서, 항체는 IgG1 또는 IgG4 항체일 수 있다. 본원에 기술된 구현예 중 임의의 것에서, 항체는 IgG4 항체일 수 있다. 일부 상기 구현예에서, 항체는 M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 구현예에서, 항체는 S228P 돌연변이를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 임의의 구현예에서, 항체는 S228P, M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 임의의 구현예에서, 항체는 S228P, M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함하는 IgG4 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 단편이다. 본원에 기술된 구현예 중 임의의 것에서, 항체는 S228P, M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함하고, 그리고 중쇄 불변 영역의 C-말단 리신 (des-K)이 결핍된 IgG4 항체일 수 있다. 중쇄 불변 영역의 C-말단 라이신은, 예를 들어, 항체의 정제 동안 또는 C-말단 라이신이 암호화되지 않는 정도로 항체를 암호화하는 핵산의 재조합 가공에 의해 제거될 수 있다.
일부 구현예에서, 인간 타우에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 상기 항체는 각각의 모노머성 타우, 인산화된 타우, 비-인산화된 타우, 및 올리고머성 타우에 100 nM 미만, 75 nM 미만, 또는 50 nM 미만의 KD 로 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기에 결합한다: 시노몰구스 원숭이 타우 (서열 번호: 4).
일부 구현예에서, 단리된 핵산이 제공되며, 상기 단리된 핵산은 본원에 기술된 항체를 암호화한다. 일부 구현예에서, 숙주세포가 제공되고, 여기에서 숙주세포는 본원에 기술된 항체를 암호화하는 단리된 핵산을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체를 제조하기 위한 방법이 제공되며, 이는 항체의 생성에 적절한 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역콘주게이트가 제공되며, 상기 면역콘주게이트는 본원에 기술된 단리된 항체 및 치료제를 포함한다. 일부 구현예에서, 표지된 항체가 제공되며, 이는 본원에 기술된 항체 및 검출가능한 표지를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 본원에 기술된 단리된 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
일부 구현예에서, 타우 단백질 연관된 질환을 가진 개체에 본원에 기술된 항체 또는 본원에 기술된 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함하는, 타우 단백질 관련된 질환의 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 타우 단백질 연관된 질환은 타우병증이다. 일부 구현예에서, 타우병증은 신경퇴행성 타우병증이다. 일부 구현예에서, 타우병증은 하기로부터 선택된다: 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌(Guam)의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴을 수반한 비-괌(Guamanian) 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 수반한 미만성 신경섬유 엉킴, 프론토테템포랄(frontotetemporal) 치매, 염색체 17에 연결된 파킨슨증을 수반한 전두측두 치매, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유엉킴 단독 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이영양증. 일부 구현예에서, 타우병증은 알츠하이머 질환 또는 진행성 핵상 마비이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체 또는 본원에 기술된 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함하는, 개체에서 인지 기억 수용력의 유지 또는 증가 혹은 기억 손실의 둔화 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체 또는 본원에 기술된 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함하는, 개체에서 타우 단백질, 비-인산화된 타우 단백질, 인산화된 타우 단백질, 또는 과인산화된 타우 단백질의 수준의 감소 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 단리된 항체는 약제로서 사용하기 위해 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 단리된 항체는 개체에서 타우병증 치료에서 사용하기 위해 제공된다. 일부 구현예에서, 타우병증은 신경퇴행성 타우병증이다. 일부 구현예에서, 타우병증은 하기로부터 선택된다: 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌(Guam)의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴을 수반한 비-괌(Guamanian) 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 수반한 미만성 신경섬유 엉킴, 프론토테템포랄(frontotetemporal) 치매, 염색체 17에 연결된 파킨슨증을 수반한 전두측두 치매, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유엉킴 단독 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이영양증. 일부 구현예에서, 타우병증은 알츠하이머 질환 또는 진행성 핵상 마비이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 단리된 항체는 개체에서 인지 기억 수용력의 유지 또는 증가 혹은 기억 손실의 둔화에서 사용하기 위해 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 단리된 항체는 개체에서 타우 단백질, 인산화된 타우 단백질, 비-인산화된 타우 단백질, 또는 과인산화된 타우 단백질의 수준의 감소에서 사용하기 위해 제공된다.
일부 구현예에서, 개체에서 타우 단백질 연관된 질환의 치료용 약제를 제조하기 위해 본원에 기술된 항체의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 타우 단백질 연관된 질환은 타우병증이다. 일부 구현예에서, 타우병증은 신경퇴행성 타우병증이다. 일부 구현예에서, 타우병증은 하기로부터 선택된다: 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌(Guam)의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴을 수반한 비-괌(Guamanian) 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 수반한 미만성 신경섬유 엉킴, 프론토테템포랄(frontotetemporal) 치매, 염색체 17에 연결된 파킨슨증을 수반한 전두측두 치매, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유엉킴 단독 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이영양증. 일부 구현예에서, 타우병증은 알츠하이머 질환 또는 진행성 핵상 마비이다.
일부 구현예에서, 개체에서 인지 기억 수용력의 유지 또는 증가 혹은 기억 손실의 둔화용 약제를 제조하기 위해 본원에 기술된 항체의 용도가 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체와 샘플의 접촉을 포함하는, 신경섬유 엉킴, 신경망실(neutrophil threads), 또는 이영양성 신경염의 검출 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 샘플은 뇌 샘플, 뇌척수액 샘플, 또는 혈액 샘플이다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, 방법 또는 용도는 적어도 하나의 추가의 요법과 조합하여 본원에 기술된 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 추가의 요법의 비-제한 예는 신경 약물, 코르티코스테로이드, 항생제, 항바이러스제, 및 다른 치료제를 포함한다. 상기 다른 치료제는, 비제한적으로, 다른 항-타우 항체, 아밀로이드-베타에 대한 항체, 베타-세크레타제 1 ("BACE1")에 대한 항체, 및 베타-세크레타제 1의 억제제를 포함한다.
도 1a-f. 과인산화된 타우 (p타우)에 대한 항체의 결합을 ELISA를 이용하는 비-인산화된 타우와 비교하였다. 결과는 광학 밀도 (O.D.)로 표현된다.
도 2a-e. 올리고머성 타우에 항체의 결합은 올리고- 및 모노타우 포획 ELISA를 이용하여 평가되었다. 결과는 광학 밀도 (O.D.)로 표현된다.
도 3. 시험된 3개의 pan타우 항체는 웨스턴 블롯 (WB) 검정을 이용하여 알츠하이머 질환 (AD) 및 매칭된 대조군 공여체로부터 뇌 용해물에서 가용성 타우에 대한 결합을 보여준다. AD 및 대조군 뇌 용해물로부터 단백질 추출물, 및 재조합 인간 타우의 6개 동형체는 3개의 pan타우 항체 (37D3-H9, 94B2-C1, 및 125B11-H3)로 블롯팅된 SDS-PAGE 및 막에서 실행되었다. AD 샘플을 가진 레인(lane)은 AD18, AD24, 및 AD27로서 표지되고, 대조군 샘플을 가진 레인은 C25 및 C21로서 표지된다. 재조합 인간 타우의 6개 동형체로 실행된 레인은 h타우 래더(ladder)로서 표지된다.
도 4a-c. pan타우 항체는 타우 포획 ELISA를 이용하여 AD 및 매칭된 대조군 공여체로부터 뇌 용해물내 가용성 타우에 결합을 보여준다. 데이터는 3개의 pan타우 항체, 37D3-H9, 94B2-C1, 및 125B11-H3에 대하여 보여진다. 결과는 광학 밀도 (O.D.) (평균 값±SD, N=2)로 표현된다.
도 5. 인간 타우 모노머에 Fab (좌측 패널)로서 및 IgG (우측 패널)로서 37D3-H9 결합을 보여주는 센서그램은 Biacore 칩 표면에 공유결합하였다. 1:1 결합 모델은 적용되어 왔고 오버레이로서 보여진다. x-축은 시간 (단위=초)를 표시한다. y-축은 공명 단위 (RU)를 표시하였다.
도 6. 3.1, 6.3, 12.5, 25, 25, 50 및 100 nM에서 인간 타우 모노머에 t=0 (좌측 패널) 및 t=2 주 (우측 패널) hu37D3-H9.v5 샘플의 결합을 보여주는 오버레이된 센서그램. 1:1 결합 모델은 적용되어 왔고 또한 본 도면에서 보여진다. x-축은 시간 (단위=초)를 표시한다. y-축은 공명 단위 (RU)를 표시하였다.
도 7. 개별적으로 (좌측 패널이 hu37D3-H9.v5를 보여주고 중간 패널이 hu37D3-H9.v5 N28D를 보여준다) 모노머성 타우에 hu37D3-H9.v5 및 hu37D3-H9.v5 N28D의 결합 및 1:1 비 (우측 패널)로 혼합하였다. x-축은 시간 (단위=초)를 표시한다. y-축은 공명 단위 (RU)를 표시하였다.
도 8a-d. 90개의 37D3-H9 변이체의 친화도, 안정성 지수 및 서열이 잠재적인 개선된 안정성을 위하여 스크리닝되었다. 명백하게 하기 위해, 각각의 실험의 초기, 중기 및 말기에 실행된 비-스트레스화 대조군 항체 (hu37D3-H9.v5 hIgG1)로 수득된 값은 표의 모든 부문에서 보여진다.
도 9. 경쇄의 잔기 28 내지 33 (NGNTYF 모티프)의 위치 및 잔기 28 및 33의 상대 위치를 보여주는 37D3-H9 Fv 영역의 구조적 모델. Leu로 hu37D3.v28.A4내 돌연변이된, 잔기 33이 불안정한 Asn-28 잔기 근처에 없는 것을 주목해야 한다. 점선은 잔기 Asn-28과 Tyr-32 사이 수소 결합을 보여준다. 도면은 MOE 소프트웨어 패키지 (화학 컴퓨팅 그룹)을 이용하여 생성되었다.
도 10은 단일 10 mg/kg 정맥내 또는 복강내 주사 이후 마우스내 항-타우 항체 37D3-H9의 약동학을 보여준다.
도 11은 1 mg/kg의 용량으로 단일 IV 볼러스 주사 이후 시노몰구스 원숭이의 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P 및 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE의 약동학을 보여준다.
도 12a-c. 타우 단편에 특정 항-타우 항체의 결합. (A) 타우 단편 1-15, 10-24, 19-33, 28-42, 37-51, 및 46-60으로의 특정 항-타우 항체의 결합이 도시된다. (B) 타우 단편 10-44, 10-24, 2-24, 2-34, 및 전장 타우에 항체 37D3-H9 mIgG2a의 결합. (C) 타우 단편 10-44, 10-24, 2-24, 2-34, 및 전장 타우에 항체 hu37D3-H9.v5 hIgG1의 결합.
도 13a-b. 뉴런-미세아교세포 공-배양액내 타우 독성에 관한 효과기 기능의 효과. (A) 다양한 항체 및 올리고머성 타우와 접촉된 공-배양액내 퍼센트 MAP2 단편화. (B) 다양한 항체 및 올리고머성 타우와 접촉된 뉴런 (최상부 패널) 및 뉴런-미세아교세포 공-배양액 (최하부 패널)의 이미지.
도 14. 항-타우 37D3-H9 WT IgG2a 또는 항-타우 37D3-H9 DANG IgG2 투여된 마우스의 해마에서 p타우212/214 수준.
도 15. 인간 및 시노몰구스 원숭이 타우 서열의 비교. 항체 37D3-H9용 에피토프가 표시된다.
도 16은 단일 10 mg/kg 정맥내 또는 복강내 주사 이후 마우스내 항-타우 항체 94B2-C1의 약동학을 보여준다.
도 17은 단일 10 mg/kg 정맥내 또는 복강내 주사 이후 마우스내 항-타우 항체 125B11-H3의 약동학을 보여준다.
도 18은 hu37D3-H9.v1, hu37D3-H9.v39, hu37D3-H9.v40, 및 hu37D3-H9.v41의 카파 1 경쇄 가변 영역의 정렬을 보여준다.
도 19a-b는 50 mg/kg으로 표시된 항체의 단일 IV 주사 이후 시노몰구스 원숭이의 혈장 항체 농도 (A) 및 CSF 항체 농도 (B)를 보여준다.
도 20은 50 mg/kg으로 표시된 항체의 단일 IV 주사 이후 시노몰구스 원숭이의 혈장 총 타우 농도 및 혈장 항체 농도를 보여준다.
도 21a-d는 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P (A) 및 50 mg/kg으로 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE (B); 뇌의 평균 항체 농도 (C); % 뇌:혈장 항체 농도 (D)의 단일 IV 주사 이후 2 일 및 10 일에서 시노몰구스 원숭이 뇌의 다양한 영역에서 항체 농도를 보여준다.
도 22a-b는 로그 (A) 및 선형 (B) 척도로 도식화된, 50 mg/kg으로 표시된 항체의 단일 IV 주사 이후 다양한 시점에서 시노몰구스 원숭이 뇌의 항체의 농도를 보여준다.
도 23a-e는 50 mg/kg으로 표시된 항체의 단일 IV 주사 이후 다양한 시점에서 시노몰구스 원숭이의 해마 (A), 소뇌 (B), 전두부 피질 (C), CSF (D), 및 혈장 (E)에서 항체의 농도를 보여준다.
도 24a-b는 50 mg/kg으로 표시된 항체의 단일 IV 주사 이후 시노몰구스 원숭이의 경시적으로 평균 (A) 및 개체 (B) 혈장 총 타우 농도를 보여준다.
도 2a-e. 올리고머성 타우에 항체의 결합은 올리고- 및 모노타우 포획 ELISA를 이용하여 평가되었다. 결과는 광학 밀도 (O.D.)로 표현된다.
도 3. 시험된 3개의 pan타우 항체는 웨스턴 블롯 (WB) 검정을 이용하여 알츠하이머 질환 (AD) 및 매칭된 대조군 공여체로부터 뇌 용해물에서 가용성 타우에 대한 결합을 보여준다. AD 및 대조군 뇌 용해물로부터 단백질 추출물, 및 재조합 인간 타우의 6개 동형체는 3개의 pan타우 항체 (37D3-H9, 94B2-C1, 및 125B11-H3)로 블롯팅된 SDS-PAGE 및 막에서 실행되었다. AD 샘플을 가진 레인(lane)은 AD18, AD24, 및 AD27로서 표지되고, 대조군 샘플을 가진 레인은 C25 및 C21로서 표지된다. 재조합 인간 타우의 6개 동형체로 실행된 레인은 h타우 래더(ladder)로서 표지된다.
도 4a-c. pan타우 항체는 타우 포획 ELISA를 이용하여 AD 및 매칭된 대조군 공여체로부터 뇌 용해물내 가용성 타우에 결합을 보여준다. 데이터는 3개의 pan타우 항체, 37D3-H9, 94B2-C1, 및 125B11-H3에 대하여 보여진다. 결과는 광학 밀도 (O.D.) (평균 값±SD, N=2)로 표현된다.
도 5. 인간 타우 모노머에 Fab (좌측 패널)로서 및 IgG (우측 패널)로서 37D3-H9 결합을 보여주는 센서그램은 Biacore 칩 표면에 공유결합하였다. 1:1 결합 모델은 적용되어 왔고 오버레이로서 보여진다. x-축은 시간 (단위=초)를 표시한다. y-축은 공명 단위 (RU)를 표시하였다.
도 6. 3.1, 6.3, 12.5, 25, 25, 50 및 100 nM에서 인간 타우 모노머에 t=0 (좌측 패널) 및 t=2 주 (우측 패널) hu37D3-H9.v5 샘플의 결합을 보여주는 오버레이된 센서그램. 1:1 결합 모델은 적용되어 왔고 또한 본 도면에서 보여진다. x-축은 시간 (단위=초)를 표시한다. y-축은 공명 단위 (RU)를 표시하였다.
도 7. 개별적으로 (좌측 패널이 hu37D3-H9.v5를 보여주고 중간 패널이 hu37D3-H9.v5 N28D를 보여준다) 모노머성 타우에 hu37D3-H9.v5 및 hu37D3-H9.v5 N28D의 결합 및 1:1 비 (우측 패널)로 혼합하였다. x-축은 시간 (단위=초)를 표시한다. y-축은 공명 단위 (RU)를 표시하였다.
도 8a-d. 90개의 37D3-H9 변이체의 친화도, 안정성 지수 및 서열이 잠재적인 개선된 안정성을 위하여 스크리닝되었다. 명백하게 하기 위해, 각각의 실험의 초기, 중기 및 말기에 실행된 비-스트레스화 대조군 항체 (hu37D3-H9.v5 hIgG1)로 수득된 값은 표의 모든 부문에서 보여진다.
도 9. 경쇄의 잔기 28 내지 33 (NGNTYF 모티프)의 위치 및 잔기 28 및 33의 상대 위치를 보여주는 37D3-H9 Fv 영역의 구조적 모델. Leu로 hu37D3.v28.A4내 돌연변이된, 잔기 33이 불안정한 Asn-28 잔기 근처에 없는 것을 주목해야 한다. 점선은 잔기 Asn-28과 Tyr-32 사이 수소 결합을 보여준다. 도면은 MOE 소프트웨어 패키지 (화학 컴퓨팅 그룹)을 이용하여 생성되었다.
도 10은 단일 10 mg/kg 정맥내 또는 복강내 주사 이후 마우스내 항-타우 항체 37D3-H9의 약동학을 보여준다.
도 11은 1 mg/kg의 용량으로 단일 IV 볼러스 주사 이후 시노몰구스 원숭이의 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P 및 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE의 약동학을 보여준다.
도 12a-c. 타우 단편에 특정 항-타우 항체의 결합. (A) 타우 단편 1-15, 10-24, 19-33, 28-42, 37-51, 및 46-60으로의 특정 항-타우 항체의 결합이 도시된다. (B) 타우 단편 10-44, 10-24, 2-24, 2-34, 및 전장 타우에 항체 37D3-H9 mIgG2a의 결합. (C) 타우 단편 10-44, 10-24, 2-24, 2-34, 및 전장 타우에 항체 hu37D3-H9.v5 hIgG1의 결합.
도 13a-b. 뉴런-미세아교세포 공-배양액내 타우 독성에 관한 효과기 기능의 효과. (A) 다양한 항체 및 올리고머성 타우와 접촉된 공-배양액내 퍼센트 MAP2 단편화. (B) 다양한 항체 및 올리고머성 타우와 접촉된 뉴런 (최상부 패널) 및 뉴런-미세아교세포 공-배양액 (최하부 패널)의 이미지.
도 14. 항-타우 37D3-H9 WT IgG2a 또는 항-타우 37D3-H9 DANG IgG2 투여된 마우스의 해마에서 p타우212/214 수준.
도 15. 인간 및 시노몰구스 원숭이 타우 서열의 비교. 항체 37D3-H9용 에피토프가 표시된다.
도 16은 단일 10 mg/kg 정맥내 또는 복강내 주사 이후 마우스내 항-타우 항체 94B2-C1의 약동학을 보여준다.
도 17은 단일 10 mg/kg 정맥내 또는 복강내 주사 이후 마우스내 항-타우 항체 125B11-H3의 약동학을 보여준다.
도 18은 hu37D3-H9.v1, hu37D3-H9.v39, hu37D3-H9.v40, 및 hu37D3-H9.v41의 카파 1 경쇄 가변 영역의 정렬을 보여준다.
도 19a-b는 50 mg/kg으로 표시된 항체의 단일 IV 주사 이후 시노몰구스 원숭이의 혈장 항체 농도 (A) 및 CSF 항체 농도 (B)를 보여준다.
도 20은 50 mg/kg으로 표시된 항체의 단일 IV 주사 이후 시노몰구스 원숭이의 혈장 총 타우 농도 및 혈장 항체 농도를 보여준다.
도 21a-d는 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P (A) 및 50 mg/kg으로 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE (B); 뇌의 평균 항체 농도 (C); % 뇌:혈장 항체 농도 (D)의 단일 IV 주사 이후 2 일 및 10 일에서 시노몰구스 원숭이 뇌의 다양한 영역에서 항체 농도를 보여준다.
도 22a-b는 로그 (A) 및 선형 (B) 척도로 도식화된, 50 mg/kg으로 표시된 항체의 단일 IV 주사 이후 다양한 시점에서 시노몰구스 원숭이 뇌의 항체의 농도를 보여준다.
도 23a-e는 50 mg/kg으로 표시된 항체의 단일 IV 주사 이후 다양한 시점에서 시노몰구스 원숭이의 해마 (A), 소뇌 (B), 전두부 피질 (C), CSF (D), 및 혈장 (E)에서 항체의 농도를 보여준다.
도 24a-b는 50 mg/kg으로 표시된 항체의 단일 IV 주사 이후 시노몰구스 원숭이의 경시적으로 평균 (A) 및 개체 (B) 혈장 총 타우 농도를 보여준다.
I. 정의
본원의 목적을 위해 "수용체 인간 프레임워크"는 아래에 정의된 바와 같은 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유도된 경쇄 가변 도메인(VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인(VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유도된" 수용체 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 이것은 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노산 변화의 수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 또는 2개 이하이다. 일부 구현예에서, VL 수용체 인간 프레임워크는 서열에 있어서 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 동일하다.
"친화도"는 분자 (예를 들면, 항체)의 단일 결합 부위와 그 결합 상대 (예를 들면, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 다르게 명시되지 않으면, 본원에서 사용된 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍 (예를 들면, 항체 및 항원)의 구성원 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화성을 언급한다. 그 상대 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기술된 것을 포함하여 당해분야에서 공지된 공통의 방법으로 측정될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 특정의 구체적이고 예시적인 구현예들이 아래에 기재되어 있다.
"친화도 성숙" 항체는 항원에 대한 항체의 친화도에 있어서의 개선을 야기하는 변경을 갖지 않는 친계 항체와 비교하여, 하나 이상의 초가변 영역(HVR)에 하나 이상의 변경을 갖는 항체를 나타내며, 이러한 변경은 항원에 대한 항체의 친화도에 있어서의 개선을 야기한다.
용어 "항-타우 항체" 및 "타우에 결합하는 항체"는 항체가 타우를 표적화하는데 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 하기에 충분한 친화도로 타우에 결합할 수 있는 항체를 나타낸다. 일부 구현예에서, 비-관련, 비-타우 단백질에 항-타우 항체의 결합 정도는, 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 측정된 것으로 타우에 대한 항체의 약 10% 미만의 결합이다. 특정 구현예에서, 타우에 결합하는 항체는 ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0.1 nM, ≤0.01 nM, 또는 ≤0.001 nM (예를 들면, 10-8 M 이하, 예를 들면 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항-타우 항체는 상이한 종으로부터 타우 중에 보존된 타우의 에피토프에 결합한다. 용어 "항-타우 항체" 및 "타우에 결합하는 항체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 모노머성 타우, 올리고머성 타우, 및/또는 인산화된 타우에 결합하는 항체를 지칭한다. 일부 상기 구현예에서, 항-타우 항체는 모노머성 타우, 올리고머성 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우에 비교가능한 친화도로, 예컨대 서로 단지 50-배 만큼 상이한 친화도로 결합한다. 일부 구현예에서, 모노머성 타우, 올리고머성 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우에 결합하는 항체는 "pan-타우 항체"로서 지칭된다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고 이들이 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 동안, 비제한적으로 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체)를 포함하여, 다양한 항체 구조, 및 항체 단편을 포함한다.
"항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원과 결합하는 무손상 항체의 일부분을 포함하는 무손상 항체가 아닌 분자를 가리킨다. 항체 단편들의 예시들은 비제한적으로 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자 (예컨대, scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
표준 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 경쟁 검정에서 표준 항체의 이의 항원으로의결합을 50% 이상 차단하는 항체를 언급하고, 역으로, 표준 항체는 경쟁 검정에서 50% 이상으로 항체의 이의 항원으로의 결합을 차단한다. 예시적 경쟁 검정이 본원에 제공된다.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 공급원 또는 종으로부터 유도되는 반면 나머지 중쇄 및/또는 경쇄는 상이한 공급원 또는 종으로부터 유도되는 항체를 나타낸다.
항체의 "부류"는 이의 중쇄가 소유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 언급한다. 5개 주요 부류의 항체가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이 있으며, 이들 중 몇몇은 하위부류(이소형), 예를 들면 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2 로 추가 구분될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불린다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "세포독성제"는 세포성 기능을 억제 또는 예방하고/하거나 세포사 또는 파괴를 일으키는 물질을 언급한다. 세포독성제는, 비제한적으로, 방사성 동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학치료제 또는 약물 (예를 들면, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알카로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로르암부실, 다우노루비신 또는 다른 개재 약물); 성장 억제성 제제; 효소 및 이의 단편 예컨대 핵산분해 효소; 항생제; 독소 예컨대 작은 분자 독소 또는 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소, 단편 및/또는 이의 변이체 포함; 및 아래 개시된 다양한 항종양 또는 항암제를 포함한다.
"효과기 기능"은 항체의 Fc 영역에 기인할 수 있는 생물학적 활성을 나타내며, 이것은 항체 이소형에 따라 가변한다. 항체 효과기 기능의 예는 하기를 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 식세포작용; 세포 표면 수용체의 하향 조절 (예를 들면, B 세포 수용체); 및 B 세포 활성화.
제제, 예를 들면, 약제학적 제제의 "유효량"은 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량에서 시간의 기간동안 유효량을 언급한다.
본원에서 용어 "Fc 영역"은 적어도 불변 영역의 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226, 또는 Pro230에서 상기 중쇄의 카복실-말단으로 연장된다. 그러나, Fc 영역의 C-말단 리신(Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 달리 특정되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역 내 아미노산 잔기의 넘버링은 하기에서 설명된 바와 같이, EU 인덱스로 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다: Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역 (HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 언급한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4가지 FR 도메인으로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4. 따라서 HVR과 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 하기 순서로 출현한다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
용어 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 천연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 본원에 정의된 바와 같은 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 나타내기 위해 상호교환 가능하게 본원에서 사용된다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"은 상호교환적으로 사용되고 상기 세포의 후손을 포함하는, 외인성 핵산이 도입된 세포를 언급한다. 숙주 세포는 1차 형질전환된 세포 및 계대 횟수와 상관없이 이로부터 유래된 후손을 포함하는 "변형체" 및 "변형된 세포"를 포함한다. 자손은 핵산 함량에 있어서 친계 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있지만, 돌연변이를 함유할 수 있다. 원래 변형된 세포에 대해 스크리닝되거나 선택된 바와 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 본원에 포함된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산되거나 인간 항체 레퍼토리 또는 기타의 인간 항체-암호화 서열을 사용하는 비-인간 공급원으로부터 유도되는 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 것이다. 인간 항체의 이러한 정의는 특이적으로 비인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 배제한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 항원으로의 결합에 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄(각각, VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 갖고, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 초가변 영역(HVR)을 포함한다. (참고: 예를 들면, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007).) 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 더욱이, 특정 항원에 결합하는 항체는 항원에 결합하여 각각 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝하는 항체로부터 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리될 수 있다. 참고: 예를 들면, Portolano et al., J. Immunol . 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991).
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 통상적으로 존재하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위그룹으로부터이다. 일반적으로, 서열의 하위그룹은 하기에서의 것과 같다: Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3. 일부 구현예에서, VL에 대해, 하위그룹은 Kabat et al, 상기에서와 같이 하위그룹 카파 I이다. 일부 구현예에서, VH에 대해, 하위그룹은 Kabat et al., 상기에서와 같이 하위그룹 III이다.
"인간화" 항체는 비인간 HVR로부터 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 인간화 항체는 적어도 1개, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인의 실질적으로 모두를 포함할 것이고, 여기에서 HVR (예를 들면, CDR)의 실질적으로 모두는 비인간 항체의 것에 일치하고, 그리고 FR의 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 항체의 것에 일치한다. 인간화 항체는 임의로 인간 항체로부터 유도된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체, 예를 들면, 비인간 항체의 "인간화 형태"는 인간화처리되는 항체를 언급한다.
본원에서 사용되는 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열(상보성 결정 영역 또는 "CDR")에서 초가변이고/이거나 구조적으로 정의된 루프("초가변 루프")를 형성하고/하거나 항원-접촉 잔기("항원 접촉")을 함유하는 항체 가변 도메인의 각각의 영역을 나타낸다. 일반적으로, 항체는 6 개의 HVR: VH에 3 개(H1, H2, H3), 및 VL에 3 개(L1, L2, L3)를 포함한다. 본원에서 예시적인 HVR은 다음을 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)에서 발생하는 초가변 루프 (Chothia and Lesk, J. Mol . Biol. 196:901-917 (1987));
(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 및 95-102 (H3)에서 발생하는 CDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 및 93-101 (H3)에서 발생하는 항원 접촉부 (MacCallum et al. J. Mol . Biol. 262: 732-745 (1996)); 및
(d) HVR 아미노산 잔기 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3), 및 94-102 (H3)을 포함하는, (a), (b), 및/또는 (c)의 조합.
다르게 명시되지 않으면, 가변 도메인 (예를 들면, FR 잔기)에서 HVR 잔기 및 다른 잔기는 Kabat et al., 상기에 따라 본원에서 넘버링된다.
"면역콘주게이트"는 세포독성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 이종성 분자(들)에 콘주게이트된 항체이다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유동물이다. 포유동물은, 비제한적으로, 사육된 동물 (예를 들면, 소, 양, 고양이, 개, 및 말), 영장류 (예를 들면, 인간 및 비인간 영장류 예컨대 원숭이), 토끼, 및 설치류 (예를 들면, 마우스 및 랫트)를 포함한다. 특정 구현예에서, 개체 또는 대상체는 인간이다.
"단리된" 항체는 이의 자연 환경의 성분으로부터 분리된 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 다음 기술에 의한 측정시 95% 또는 99% 초과의 순도로 정제된다: 예를 들어, 전기영동 (예를 들어, SDS-PAGE, 등전점 포커싱 (IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC). 항체 순도의 평가 방법의 검토를 위해, 참고: 예컨대, Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007).
"단리된" 핵산은 이의 천연 환경의 성분으로부터 분리된 핵산 분자를 언급한다. 단리된 핵산은 핵산 분자를 원래 함유하는 세포에 함유된 핵산 분자를 포함하지만, 핵산 분자는 염색체외에 또는 이의 자연 염색체 위치와는 다른 염색체 위치에 존재한다.
"항-타우 항체를 암호화하는 단리된 핵산"은 항체 중쇄 및 경쇄 (또는 이의 단편)를 암호화하는 하나 이상의 핵산 분자를 이러한 핵산 분자(들)를 단일 벡터 또는 별도의 벡터로 포함하여 나타내며, 이러한 핵산 분자(들)는 숙주 세포의 하나 이상의 위치에 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 균질 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭한다, 즉, 집단을 포함하는 개별 항체는, 예를 들면, 천연 발생 돌연변이를 함유하거나 또는 단클론성 항체 제제의 생산 동안 발생하는 가능한 변이체 항체 (상기 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다)를 제외하고, 동일하고/하거나 동일한 에피토프에 결합한다. 전형적으로 상이한 결정인자 (에피토프)에 대하여 지향된 상이한 항체를 포함하는 다클론성 항체와 대조로, 단클론성 항체 제제의 각각의 단클론성 항체는 항원에서 단일 결정인자에 대하여 지향된다. 따라서, 형용사 "단클론성"은 항체가 실질적으로 균일한 항체 집단에서 수득된 것이라는 속성을 명시하고, 어떤 특정한 방법에 의한 상기 항체의 생산을 요구하는 것으로 간주되지 않는다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 단클론성 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파아지-디스플레이 방법, 및 인간 면역글로불린 유전자좌의 전부 또는 일부를 함유하는 형질전환 동물을 사용하는 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 기술들에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 방법 및 단클론성 항체를 제조하기 위한 기타의 예시적인 방법들이 본원에 기재되어 있다.
"네이키드 항체(naked antibody)"는 이종 잔기(예컨대, 세포독성 모이어티) 또는 방사성 표지에 콘주게이트되지 않은 항체를 지칭한다. 네이키드 항체는 약제학적 제제에 존재할 수 있다.
"천연 항체"는 다양한 구조를 갖는 자연 발생 면역글로불린 분자를 지칭한다. 예를 들면, 천연 IgG 항체는 이황화 결합된 두 개의 동일한 경쇄 및 두 개의 동일한 중쇄로 이루어진, 약 150,000 달톤의 이종사량체성 당단백질이다. N-말단에서 C-말단으로, 각 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역(VH)에 이어 세 개의 불변 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N-말단에서 C-말단으로, 각 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역(VL)에 이어 불변(CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는, 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, (κ) 및 람다 (λ)라고 불리는 두 가지 타입 중의 하나에 할당될 수 있다.
용어 "패키지 삽입물"은 치료학적 제품의 상업 패키지에 통상적으로 포함되는 설명서를 지칭하는데 사용되고, 이는 상기 치료학적 제품의 사용에 관한 적응증, 용도, 투여량, 투여, 병용 요법, 사용금지 사항 및/또는 경고에 관한 정보를 함유한다.
표준 폴리펩티드 서열과 관련하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 서열을 정렬하고 필요한 경우 최대 퍼센트 서열 동일성을 성취하기 위해 갭을 도입한 후 표준 폴리펩티드 서열내 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 %로서 정의되고 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 계측하기 위한 목적으로의 정렬은, 예를 들면, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업계의 재량 내 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업계의 숙련가들은 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대의 정렬을 달성하는데 필요한 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하기 위한 적합한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본원의 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 제조사 (Genentech, Inc.)에 의해 개발되었고, 소스 코드는 사용자 기록문서와 함께 하기와 같이 제출되었다: 미국 저작권 청, 워싱턴 D.C., 20559, 하기 하에서 등록됨: 미국 저작권 등록 번호 TXU510087. ALIGN-2 프로그램은 캘리포니아주 사우스 샌 프란시스코에 소재하는 Genentech, Inc.로부터 공개적으로 이용 가능하거나, 또는 소스 코드로부터 편집될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 UNIX 운영 체제, 예컨대 디지털 UNIX V4.0D 상에서 사용하기 위해 컴파일링되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되어 바뀌지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 사용되는 상황에서, 소정의 아미노산 서열 A 내지, 및, 또는 소정의 아미노산 서열 B(이것은 소정의 아미노산 서열 B에 대해 특정의 아미노산 서열 동일성 %를 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)의 아미노산 서열 동일성 %는 다음과 같이 산출된다:
분수 X/Y의 100배
여기서, X는 A 및 B의 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의한 동일한 매치로서 스코어링되는 아미노산 잔기의 수이고 Y는 B에서 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, A 대 B의 % 아미노산서열 동일성은 B 대 A의 % 아미노산 서열 동일성은 동일하지 않음을 인식할 것이다. 달리 구체적으로 기재하지 않은 경우, 본원에 사용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 바로 직전의 문단에 기재된 바와 같이 수득한다.
용어 "약제학적 제제"은 그안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하기 위한 형태인, 그리고 제형이 투여되는 대상체에 허용불가능하게 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 언급한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분을 제외한, 개체에 비독성인, 약제학적 제제 중 성분을 가리킨다. 약제학적으로 허용가능한 담체에는 비제한적으로, 완충제, 부형제, 안정제 또는 보존제가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "타우"는, 달리 나타내지 않는 한, 영장류 (예컨대, 인간) 및 설치류 (예컨대, 마우스 및 랫트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 소스로부터의 임의의 천연 타우 단백질을 지칭한다. 용어는 "전장" 비가공된 타우 뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 야기되는 타우의 임의의 형태를 포함한다. 용어는 또한 타우의 자연 발생 변이체, 예컨대, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다.
용어 "p타우"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기가 공유결합된 인산기의 첨가에 의해 단백질 키나제에 의해 인산화되는 타우를 지칭한다. 일부 구현예에서, p타우는 세린에서 또는 트레오닌 잔기에서 인산화된다. 일부 구현예에서, p타우는 위치 409에서의 세린 및/또는 위치 404에서의 세린 상에서 인산화된다. 일부 구현예에서, p타우는 세린에서 위치 409에 인산화된다.
용어 "가용성 타우" 또는 "가용성 타우 단백질"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 완전히 가용화된 타우 단백질/펩티드 모노머 또는 타우-유사 펩티드/단백질, 또는 변형된 또는 절단된 타우 펩티드/단백질 또는 타우 펩티드/단백질 모노머의 다른 유도체, 및 타우 단백질 올리고머 모두로 구성된 단백질을 지칭한다. "가용성 타우"는 특히 신경섬유 엉킴 (NFT)을 제외한다.
용어 "불용성 타우"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 타우 펩티드 또는 단백질, 또는 타우-유사 펩티드/단백질, 또는 변형된 또는 절단된 타우 펩티드/단백질 또는 포유동물 또는 인간 몸체 더욱 상세하게는 뇌에서 생체내 및 수성 매질에서 시험관내 둘 모두에서 불용성인 올리고머성 또는 폴리머성 구조를 형성하는 타우 펩티드/단백질의 다른 유도체의 다중 응집된 모노머, 그러나 특히, 포유동물 또는 인간 몸체 더욱 상세하게는 뇌에서, 각각 불용성인, 타우 혹은 변형된 또는 절단된 타우 펩티드/단백질 또는 그의 유도체의 다중 응집된 모노머를 지칭한다. "불용성 타우"는 특히 신경섬유 엉킴 (NFT)을 포함한다.
용어 "모노머성 타우" 또는 "타우 모노머"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 수성 매질에서 응집된 복합체 없이 완전히 가용화된 타우 단백질을 지칭한다.
용어 "응집된 타우", "올리고머성 타우" 및 "타우 올리고머"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 타우 펩티드 또는 단백질, 또는 타우-유사 펩티드/단백질, 혹은 변형된 또는 절단된 타우 펩티드/단백질 혹은 포유동물 또는 인간 몸체 더욱 상세하게는 뇌에서 생체내 및 수성 매질내 시험관내 둘 모두에서 불용성 또는 가용성인 올리고머성 혹은 폴리머성 구조를 형성하는 타우 펩티드/단백질의 다른 유도체의 다중 응집된 모노머, 그러나 특히 포유동물 또는 인간 몸체 더욱 상세하게는 뇌에서, 각각 불용성 또는 가용성인, 타우 혹은 변형된 또는 절단된 타우 펩티드/단백질 또는 그의 유도체의 다중 응집된 모노머를 지칭한다.
용어 "p타우 PHF", "PHF", 및 "쌍형성된 나선형 필라멘트"는 동의어로 본원에서 사용되고, 전자 현미경검사로 가시적인 160 nm의 주기성을 가진 나선으로 감겨진 필라멘트의 쌍을 지칭한다. 폭은 10 내지 22 nm 사이 다양하다. PHF는 알츠하이머 질환 (AD) 및 신경망실의 신경섬유 엉킴에서 우세한 구조이다. PHF는 또한 신경반과 연관된 모든 이영양성 신경돌기가 아닌 일부에서 보여질 수 있다. PHF의 주요 성분은 미세소관-연관된 단백질 타우의 과인산화된 형태이다. PHF는 이황화-연결된 역평행 과인산화된 타우 단백질로 부분적으로 구성될 수 있다. PHF는 그의 C-말단 20 아미노산 잔기로 절단될 수 있다. PHF 형성을 기저하는 기전은 불확실하지만 타우의 과인산화는 미세소관으로부터 풀 수 있어서, PHF가 뉴런 내부에서 형성될 수 있는 타우의 가용성 풀을 증가시킨다.
본원에서 사용되는 "치료"(및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 이의 문법적 변형)는 치료되는 개체의 자연적인 과정을 변경하려는 임상적 중재술을 나타내며, 예방을 위해 또는 임상 병리학의 과정 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발병 또는 재발 방지, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 방지, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해 또는 개선된 예후를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 질환의 발병을 지연시키거나 또는 질환의 진행을 느리게 하는데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조기 알츠하이머 질환" 또는 "조기 AD"(예를 들어, "조기 AD로 진단된 환자" 또는 "조기 AD를 앓는 환자")는 AD로 인한 기억 결핍과 같은 약한 손상을 앓는 환자 및 AD 바이오마커를 갖는 환자들, 예를 들어, 아밀로이드 양성 환자들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "경증 알츠하이머 질환" 또는 "경증 AD" (예를 들어, "경증 AD로 진단된 환자:")는 20 내지 26의 MMSE 스코어를 특징으로 하는 AD 단계를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "경증 내지 중등도의 알츠하이머 질환" 또는 "경증 내지 중등도의 AD"는 경증과 중등도의 AD 둘다를 포함하고 18 내지 26의 MMSE 스코어를 특징으로 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "중등도의 알츠하이머 질환" 또는 "중등도의 AD"(예를 들어, 중등도의 AD를 갖는 것으로 진단된 환자"는 18 내지 19의 MMSE 스코어를 특징으로 하는 AD 단계를 지칭한다.
용어 "MMSE"는 1 내지 30의 스코어를 제공하는 소형 정신적 상태 검사를 지칭한다. 참고: Folstein, et al., 1975, J. Psychiatr. Res. 12:189-98. 26 이하의 스코어는 일반적으로 결손을 지적하는 것으로 고려된다. MMSE에 대한 수치적 스코어가 낮을수록 보다 낮은 스코어를 갖는 또 다른 개체와 비교하여 시험된 환자의 결손 또는 손상이 보다 크다. MMSE 스코어의 증가는 환자의 병태에서의 개선 지표일 수 있으며, 한편 MMSE 스코어의 감소는 환자의 병태에서 악화를 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 연결되는 또 다른 핵산을 전파시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 용어는 자가-복제 핵산 구조로서의 벡터 뿐만 아니라 이것이 도입되는 숙주 세포의 게놈에 삽입되는 벡터를 포함한다. 특정 벡터는 이들이 작동적으로 연결되는 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 상기 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로서 지칭된다.
II.
조성물 및 방법
타우에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 타우에 결합하고 모노머성 타우, 올리고머성 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 성숙 인간 타우의 아미노산 2 내지 24 내 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 타우 아미노산 2 내지 24 내 에피토프에 결합하고, 그리고 모노머성 타우, 올리고머성 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우에 결합한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기에 결합한다: 하기로 구성되거나, 또는 하기를 갖는 인간 타우의 에피토프: 서열 AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRK (서열 번호: 2). 일부 구현예에서, 항체는 하기에 결합한다: 하기로 구성되거나, 또는 하기를 갖는 시노몰구스 원숭이 타우의 에피토프: 서열 AEPRQEFDVMEDHAGTYGLGDRK (서열 번호: 4). 일부 구현예에서, 항체는 하기에 결합한다: 하기로 구성되거나, 또는 하기를 갖는 인간 타우의 에피토프: 서열 AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRK (서열 번호: 2) 및 하기로 구성되거나 하기를 갖는 시노몰구스 원숭이 타우의 에피토프: 서열 AEPRQEFDVMEDHAGTYGLGDRK (서열 번호: 4). 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는, 성숙 인간 타우의 아미노산 19 내지 33, 19 내지 42, 37 내지 51, 100 내지 114, 118 내지 132, 또는 172 내지 177 내 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는, 성숙 인간 타우 및 결합 모노머성 타우, 올리고머 타우, 비-인산화 타우, 및 인산화 타우의 아미노산 19 내지 33, 19 내지 42, 37 내지 51, 100 내지 114, 118 내지 132, 또는 172 내지 177 내 에피토프에 결합한다.
본 발명의 항체는, 예를 들어, 신경퇴행성 질환의 진단 또는 치료에 유용하다.
A.
예시적 항-
타우
항체
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 12, 22, 282, 292, 및 342로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 13, 23, 283, 293, 및 343으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 14, 24, 284, 294, 및 344로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 15, 25, 285, 295, 345, 및 468 내지 556으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 16, 26, 286, 296, 및 346으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 17, 27, 287, 297, 및 347로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 342의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 343의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 344의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 345의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 346의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 347의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 72 및 302로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 73 및 303으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 74 및 304로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 75 및 305로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 76 및 306으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 77 및 307로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 82, 312, 322, 및 332로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 83, 313, 323, 및 333으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 84, 314, 324, 및 334로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 85, 315, 325, 및 335로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 86, 316, 326, 및 336으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 87, 317, 327, 및 337로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 77의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 107의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 123의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 124의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 125의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 132의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 152의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 154의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 155의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 156의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 164의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 165의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 166의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 182의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 186의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 187의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 202의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 203의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 214의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 215의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 217의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 226의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 232의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 233의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 235의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 242의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 244의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 246의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 255의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 257의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 262의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 264의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 275의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 276의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 277의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 282의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 283의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 284의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 285의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 286의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 287의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 292의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 293의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 294의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 295의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 296의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 297의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 302의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 303의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 304의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 305의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 306의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 307의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 312의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 313의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 314의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 315의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 316의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 317의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 322의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 323의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 324의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 325의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 326의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 327의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 332의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 333의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 334의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 335의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 336의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 337의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 12, 22, 282, 292, 및 342로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 13, 23, 283, 293, 및 343으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 14, 24, 284, 294, 및 344로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 12, 22, 282, 292, 및 342로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 13, 23, 283, 293, 및 343으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 14, 24, 284, 294, 및 344로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 342의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 343의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 344의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 342의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 343의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 344의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 72 및 302로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 73 및 303으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 74 및 304로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 72 및 302로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 73 및 303으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 74 및 304로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 82, 312, 322, 및 332로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 83, 313, 323, 및 333으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 84, 314, 324, 및 334로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 82, 312, 322, 및 332로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 83, 313, 323, 및 333으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 84, 314, 324, 및 334로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 123의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 124의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 123의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 124의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 132의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 132의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 152의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 154의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 152의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 154의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 164의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 164의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 182의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 182의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 202의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 203의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 202의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 203의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 214의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 214의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 232의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 233의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 232의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 233의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 242의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 244의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 242의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 244의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 262의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 264의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 262의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 264의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 282의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 283의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 284의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 282의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 283의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 284의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 292의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 293의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 294의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 292의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 293의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 294의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 302의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 303의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 304의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 302의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 303의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 304의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 312의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 313의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 314의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 312의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 313의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 314의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 322의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 323의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 324의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 322의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 323의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 324의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 332의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 333의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 334의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 332의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 333의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 334의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 15, 25, 285, 295, 345, 및 468 내지 556으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 16, 26, 286, 296, 및 346으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 17, 27, 287, 297, 및 347로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 15, 25, 285, 295, 345, 및 468 내지 556으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 16, 26, 286, 296, 및 346으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 17, 27, 287, 297, 및 347로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 345의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 346의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 347의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 345의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 346의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 347의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 75 및 305로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 76 및 306으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 77 및 307로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 75 및 305로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 76 및 306으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 77 및 307로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 85, 315, 325, 및 335로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 86, 316, 326, 및 336으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 87, 317, 327, 및 337로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 85, 315, 325, 및 335로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 86, 316, 326, 및 336으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 87, 317, 327, 및 337로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 77의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 77의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 107의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 107의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 125의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 125의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 155의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 156의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 155의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 156의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 165의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 166의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 165의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 166의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 186의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 187의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 186의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 187의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 215의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 217의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 215의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 217의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 226의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 226의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 235의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 235의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 246의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 246의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 255의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 257의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 255의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 257의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 275의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 276의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 277의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 275의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 276의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 277의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 285의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 286의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 287의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 285의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 286의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 287의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 295의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 296의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 297의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 295의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 296의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 297의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 305의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 306의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 307의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 305의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 306의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 307의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 315의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 316의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 317의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 315의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 316의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 317의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 325의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 326의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 327의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 325의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 326의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 326; 및 (c) 서열 번호: 327의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 335의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 336의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 337의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 335의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 336의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 337의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 12, 22, 282, 292, 및 342로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 13, 23, 283, 293, 및 343으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 14, 24, 284, 294, 및 344로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 15, 25, 285, 295, 345, 및 468 내지 556으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 16, 26, 286, 296, 및 346으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 17, 27, 287, 297, 및 347로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 342의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 343의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 344의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 345의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 346의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 347의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 72 및 302로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 73 및 303으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 74 및 304로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 75 및 305로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 76 및 306으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 77 및 307로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 82, 312, 322, 및 332로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 83, 313, 323, 및 333으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 84, 314, 324, 및 334로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 85, 315, 325, 및 335로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 86, 316, 326, 및 336으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 87, 317, 327, 및 337로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 77의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 107의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 123의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 124의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 125의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 132의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 152의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 154의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 155의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 156의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 164의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 165의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 166의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 182의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 186의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 187의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 202의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 203의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 214의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 215의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 217의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 226의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 232의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 233의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 235의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 242의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 244의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 246의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 255의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 257의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 262의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 264의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 275의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 276의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 277의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 282의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 283의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 284의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 285의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 286의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 287의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 292의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 293의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 294의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 295의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 296의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 297의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 302의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 303의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 304의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 305의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 306의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 307의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 312의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 313의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 314의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 315의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 316의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 317의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 322의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 323의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 324의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 325의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 326의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 327의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 332의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 333의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 334의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 335의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 336의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 337의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
임의의 상기 구현예에서, 항-타우 항체는 인간화된 것이다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체는 임의의 상기 구현예에서와 같이 HVR를 포함하고, 그리고 추가로, 수용체 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 포함한다.
또 다른 양태에서, 항-타우 항체는 서열 번호: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 또는 340의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-타우 항체는 타우에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 또는 340에서 치환되고, 삽입되고/되거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR 에서)에서 발생한다. 임의로, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 또는 340에서의 VH 서열 (상기 서열의 번역-후 변형 포함). 특정 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 192, 202, 212, 222, 232, 242, 252, 262, 272, 282, 292, 302, 312, 322, 332, 또는 342의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 13, 23, 33, 43, 53, 63, 73, 83, 93, 100, 113, 123, 133, 143, 153, 163, 173, 183, 193, 203, 213, 223, 233, 243, 253, 263, 273, 283, 293, 303, 313, 323, 333, 또는 343의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 14, 24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 194, 204, 214, 224, 234, 244, 254, 264, 274, 284, 294, 304, 314, 324, 334, 또는 344의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 양태에서, 항-타우 항체는 서열 번호: 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 231, 241, 251, 261, 271, 281, 291, 301, 311, 321, 331, 또는 341의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-타우 항체는 타우에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 231, 241, 251, 261, 271, 281, 291, 301, 311, 321, 331, 또는 341에서 치환되고, 삽입되고/되거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR 에서)에서 발생한다. 임의로, 항-타우 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 191, 201, 211, 221, 231, 241, 251, 261, 271, 281, 291, 301, 311, 321, 331, 또는 341에서의 VL 서열 (상기 서열의 번역-후 변형 포함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 195, 205, 215, 225, 235, 245, 255, 265, 275, 285, 295, 305, 315, 325, 335, 또는 345의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 186, 196, 206, 216, 226, 236, 246, 266, 266, 276, 286, 296, 306, 316, 326, 336, 또는 346의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 17, 27, 37, 47, 57, 67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 187, 197, 207, 217, 227, 237, 247, 267, 277, 277, 287, 297, 307, 317, 327, 337, 또는 347의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 항-타우 항체가 제공되고, 여기서, 상기 항체는 상기 제공된 임의의 구현예에서와 같은 VH 및 상기 제공된 임의의 구현예에서와 같은 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 280 및 서열 번호: 281 각각에서의 VH 및 VL 서열 (상기 서열의 번역 후 변형을 포함함). 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 290 및 서열 번호: 291 각각에서의 VH 및 VL 서열 (상기 서열의 번역 후 변형을 포함함). 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 300 및 서열 번호: 301 각각에서의 VH 및 VL 서열 (상기 서열의 번역 후 변형을 포함함). 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 310 및 서열 번호: 311 각각에서의 VH 및 VL 서열 (상기 서열의 번역 후 변형을 포함함). 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 320 및 서열 번호: 321 각각에서의 VH 및 VL 서열 (상기 서열의 번역 후 변형을 포함함). 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 330 및 서열 번호: 331 각각에서의 VH 및 VL 서열 (상기 서열의 번역 후 변형을 포함함). 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 340 및 서열 번호: 341 각각에서의 VH 및 VL 서열 (상기 서열의 번역 후 변형을 포함함).
일부 구현예에서, 항-타우 항체가 제공되며, 상기 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 348 또는 서열 번호: 602의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄. 일부 구현예에서, 항-타우 항체가 제공되며, 상기 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 348 또는 서열 번호: 602의 아미노산 서열로 구성된 중쇄, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열로 구성된 경쇄.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 제공된 항-타우 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 94B2-C1, 125B11-H3, 37D3-H9, 및 hu37D3-H9.v28.A4로부터 선택된 항체로서 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 2의 아미노산 2-24로 구성된 타우의 단편 내 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 2의 아미노산 7-24로 구성된 타우의 단편 내 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 2의 아미노산 7-20로 구성된 타우의 단편 내 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 2의 아미노산 10-24로 구성된 타우의 단편 내 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 2의 아미노산 7-21로 구성된 타우의 단편 내 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 2의 아미노산 8-22로 구성된 타우의 단편 내 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 특정 구현예에서, 서열 번호: 2의 아미노산 11-25로 구성된 타우의 단편 내 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 특정 구현예에서, 타우의 하기 단편의 하나 이상, 또는 모두에 결합하는 항체가 제공된다: 2-24, 7-24, 7-20, 10-24, 7-21, 8-22, 및 11-25. 일부 구현예에서, 서열 번호: 593의 서열을 갖는 펩티드에 결합하는 항체가 제공되며, 그러나 서열 번호: 596 또는 서열 번호: 597의 서열을 갖는 펩티드에 결합하지 않는다.
본 발명의 추가 양태에서, 임의의 상기 구현예에 따른 항-타우 항체는, 키메라성, 인간화, 또는 인간 항체를 포함하여, 단클론성 항체이다. 일 구현예에서, 항-타우 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 또 다른 구현예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예컨대, 무손상 IgG1 또는 IgG4 항체 또는 본원에서 정의된 기타 항체 부류 또는 이소형이다.
추가 양태에서, 상기 임의의 구현예에 따른 항-타우 항체는 하기 섹션 1-7에 기재된 바와 같이 단독으로 또는 병용하여, 상기 특징 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
1. 항체 친화도
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10-8 M 이하, 예를 들면, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다.
일부 구현예에서, KD 는 방사표지된 항원 결합 검정(RIA)에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, RIA는 관심의 대상인 항체의 Fab 버젼 및 이의 항원으로 수행된다. 예를 들어, 항원에 대한 Fab의 용액 결합 친화성은 일련의 적정된 비표지된 항원의 존재하에 최소 농도의 (125I)-표지된 항원으로 Fab를 평형화시키고 이어서 결합된 항원을 항-Fab 항체 코팅된 플레이트로 포획함에 의해 측정된다 (예를 들어, 참고: Chen et al., J. Mol . Biol . 293:865-881(1999)). 검정용 조건을 수립하기 위해, MICROTITER® 다중-웰 플레이트 (Thermo Scientific)는 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6)에서 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs)의 5 μg/ml로 밤새 코팅되고, 그리고 그 뒤에 2 내지 5 시간동안 실온 (대략 23℃)에서 PBS내 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 차단된다. 비-흡착제 플레이트 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원은 해당 Fab의 연속 희석으로 혼합된다 (예를 들면, 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치, Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)). 그 다음 해당 Fab는 밤새 항온처리되지만; 그러나, 항온처리는 평형이 달성됨을 식별하기 위해 더 오랜 기간 (예를 들면, 약 65 시간)동안 계속할 수 있다. 그 후에, 혼합물은 실온에서 (예를 들면, 1 시간 동안) 항온처리를 위해 포획 플레이트로 이동된다. 이어서, 상기 용액을 제거하고 플레이트는 PBS 중에서 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®)으로 8회 세정하였다. 플레이트를 건조시키는 경우, 150 μl/웰의 섬광제 (MICROSCINT-20 TM; Packard)를 첨가하고 플레이트는 10분 동안 TOPCOUNT TM 감마 카운터 (Packard) 상에서 계수한다. 최대 결합의 20% 이하를 제공하는 각각의 Fab의 농도는 경쟁 결합 검정에 사용하기 위해 선택한다.
또 다른 구현예에 따르면, KD 는 BIACORE® 표면 플라즈몬 공명 검정을 이용하여 측정된다. 예를 들면, BIACORE®-2000 또는 BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 이용한 검정은 ~10 공명 단위 (RU)에서 고정화된 항원 CM5 칩으로 25 ℃에서 수행된다. 일부 구현예에서, 카복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc. )은 공급자의 설명서에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 N-하이드록시석신이미드 (NHS)로 활성화된다. 항원은 pH 4.8, 10 mM 아세트산나트륨으로 5 μg/ml (~0.2 μM)까지 희석되고, 그 다음 5 μl/분의 유속으로 주입되어 커플링된 단백질의 대략 10 공명 단위 (RU)를 달성한다. 항원 주사 후, 1 M 에탄올아민을 주사하여 미반응된 그룹을 차단시킨다. 역학적 측정을 위해, 2배 연속 희석된 Fab (0.78 nM 내지 500 nM)를 대략 25 μl/min의 유속으로 25℃ 에서 PBS 중에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20TM) 계면활성제 (PBST)와 함께 사용한다. 결합율 (kon) 및 해리율 (koff)은 결합 및 해리 센서그램을 동시에 피팅함에 의해 단순한 1 대 1 랑무이르 결합 모델 (BIACORE® Evaluation Software version 3.2)을 사용하여 산출한다. 평형 해리 상수(KD)는 koff/kon 비율로서 산출된다. 참고: 예를 들면, Chen et al., J. Mol . Biol . 293:865-881 (1999). 만일 가역속도(on-rate)가 상기 표면 플라즈몬 공명 검정에 의해 106 M- 1 s-1 를 초과하면, 분광기, 예컨대 정지-유동 구비된 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반된 큐벳을 갖춘 8000-시리즈 SLM-AMINCOTM 분광광도계 (ThermoSpectronic)에서 측정된 바와 같이 항원의 증가 농도의 존재하에 25 ℃에서 pH 7.2, PBS내 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 형광 방출 세기 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역통과)에서의 증가 또는 감소를 측정하는 형광성 켄칭 기술을 이용함으로써 가역 속도는 측정될 수 있다.
2. 항체 단편
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 항체 단편이다. 항체 단편은 Fab, Fab’, Fab’-SH, F(ab’)2, Fv, 및 scFv 단편, 및 하기된 다른 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 항체 단편의 검토를 위해, 다음을 참고한다: Hudson et al. Nat. Med . 9:129-134 (2003). scFv 단편의 검토를 위하여, 예를 들면, 다음을 참고하며: 
, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994); 또한 다음을 참고한다: WO 93/16185; 및 미국 특허 번호 5,571,894 및 5,587,458. 셀비지 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편의 검토를 위해서는, 미국 특허 제5,869,046호를 참조한다.
디아바디는 2가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 참고: 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat. Med . 9:129-134 (2003); 및 Hollinger et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90: 6444:-6448 (1993). 트리아바디 및 테트라바디가 또한 하기에 기술된다: Hudson et al., Nat. Med . 9:129-134 (2003).
단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 구현예에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 참고: 예를 들면, 미국 특허 번호 6,248,516 B1)이다.
항체 단편은 본원에 기재된 바와 같이 무손상 항체의 단백질 가수분해 소화 뿐만 아니라 재조합 숙주 세포(예컨대, 이. 콜라이 또는 파지)에 의한 생산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 기술들로 제조될 수 있다.
3.
키메라
및 인간화된 항체
특정 구현예에서, 본원에 제공되는 항체는 키메라 항체이다. 특정 키메라 항체는, 예를 들면 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 4,816,567 및 Morrison et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 81:6851-6855 (1984)). 일 예에서, 키메라 항체는 비-인간 가변 영역(예컨대, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이에서 유도된 가변 영역)과 인간 불변 영역을 포함한다. 추가의 예에서, 키메라 항체는 부류 또는 하위부류가 친계 항체의 부류로부터 변화된 "부류 스위칭된" 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, 키메라 항체는 인간화된 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간화되어 인간에 대한 면역원성이 감소되어 있고 모 비-인간 항체의 특이성 및 친화성을 보유한다. 일반적으로, 인간화 항체는, HVR, 예를 들면, CDR, (또는 그 일부)가 비인간 항체로부터 유도되고, FR (또는 그 일부)가 인간 항체 서열로부터 유도되는 하나 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화된 항체는 임의로 또한 인간 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화된 항체에서 일부 FR 잔기들은 예를 들어, 항체 특이성 또는 친화도를 복구하거나 개선시키기 위해 비-인간 항체 (예를 들어, HVR 잔기가 유래된 항체) 기원의 상응하는 잔기들로 치환된다.
인간화 항체 및 이의 제조 방법은, 예를 들면, 하기에 고찰되고: Almagro and Fransson, Front. Biosci . 13:1619-1633 (2008), 그리고 추가로 하기에 기재된다: 예를 들면, Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat’l Acad . Sci . USA 86:10029-10033 (1989); 미국 특허 번호 5,821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 그라프팅 기재); Padlan, Mol . Immunol . 28:489-498 (1991) ("재표면화" 기재); Dall’Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005) ("FR 셔플링" 기재); 및 Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대한 "유도된 선택" 접근법을 기재함).
인간화를 위해 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: "베스트-피트" 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들어, Sims et al. J. Immunol . 151:2296 (1993)); 특정 하위그룹의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들어, Carter et al. Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 89:4285 (1992); 및 Presta et al. J . Immunol ., 151:2623 (1993)); 인간 성숙(체세포적으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역(예를 들면, 참고: Almagro and Fransson, Front. Biosci . 13:1619-1633 (2008)); 및 스크리닝 FR 라이브러리로부터 유래된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들어, Baca et al., J. Biol. Chem . 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok et al., J. Biol . Chem . 271:22611-22618 (1996)).
4. 인간 항체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 당해기술에 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 다음 문헌에 기재되어 있다: van Dijk and van de Winkel, Curr . Opin . Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr . Opin . Immunol . 20:450-459 (2008).
인간 항체는 항원 유발(antigenic challenge)에 응답하여 무손상 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 무손상 항체를 제조하도록 변형된 형질전환 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 상기 동물은 전형적으로 내인성 면역글로불린 유전자좌를 대체하거나 염색체외적으로 존재하거나 동물의 염색체에 무작위로 통합된 인간 면역글로불린 유전자좌 모두 또는 일부를 함유한다. 상기 형질전환 마우스에서, 내인성 면역글로불린 유전자좌는 일반적으로 불활성화되어 있다. 형질전환 동물로부터 인간 항체를 수득하는 방법의 검토를 위해, 하기를 참조한다: Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005). 참고: 또한, 예를 들면, XENOMOUSETM 기술을 기재하는 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584; HUMAB® 기술을 기재하는 미국 특허 번호 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 기재하는 미국 특허 번호 7,041,870, 및 VELOCIMOUSE® 기술을 기재하는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900). 이와 같은 동물에 의해 생성된 무손상 항체의 인간 가변 영역은, 예컨대 상이한 인간 불변 영역과 조합함으로써, 추가로 변형될 수 있다.
인간 항체는 또한 하이브리도마 기반 방법에 의해 제조될 수 있다. 인간 단클론성 항체의 제조를 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 기재되었다. (참고: 예를 들어, Kozbor J. Immunol ., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991).) 인간 B 세포 하이브리도마 기술을 통해 제조된 인간 항체가 또한 다음 문헌에 기재되어 있다: Li et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 103:3557-3562 (2006)). 추가의 방법은, 예를 들면, 미국 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단클론성 인간 IgM 항체의 생산 기재) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마 기재)에 기재된 것을 포함한다. 인간 하이브리도마 기술 (Trioma technology)은 다음 문헌에 기재되어 있다: Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3): 927-937 (2005) and Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005).
인간 항체는 또한 인간 유래된 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리시킴에 의해 생성될 수 있다. 상기 가변 도메인 서열은 이어서 목적하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선택하기 위한 기술은 하기에 기재되어 있다.
5. 라이브러리-유래 항체
본 발명의 항체는 목적하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체에 대해 조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들면, 파지 디스플레이 라이브러리를 생산하고 목적하는 결합 특징을 갖는 항체에 대해 이러한 라이브러리를 스크리닝하기 위한 각종 방법들이 당업계에 공지되어 있다. 그러한 방법은 예를 들어, 하기에 검토되며: Hoogenboom et al. Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001), 추가로 예를 들어, 하기에 검토된다: the McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol . Biol . 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol . Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol . Biol . 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol . Methods 284(1-2): 119-132(2004).
일부 파아지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자 레퍼토리는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)에 의해 별도로 클로닝되고 파아지 라이브러리에서 무작위로 재조합되며, 이후 하기에 기술된 바와 같이 항원-결합 파아지에 대해 스크리닝될 수 있다: Winter et al., Ann. Rev. Immunol ., 12: 433:-455 (1994). 파아지는 전형적으로 단일쇄 Fv (scFv) 단편 또는 Fab 단편으로서 항체 단편을 디스플레이한다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 작제할 필요 없이 면역원에 대한 고친화성 항체를 제공한다. 대안적으로, 단순 레퍼토리는 (예를 들면, 인간으로부터) 클로닝되어 하기에 기재된 바와 같이 임의의 면역화 없이 광범위한 비자가 및 또한 자가 항원에 항체의 단일 공급원을 제공할 수 있다: Griffiths et al., EMBO J, 12: 725:-734 (1993). 최종적으로, 순수 라이브러리는 또한 줄기 세포로부터 비재배열된 V-유전자 분절을 클로닝하고 고도의 가변성 CDR3 영역을 암호화하고 시험관내 재배열을 성취하기 위해 무작위 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 사용함에 의해 합성적으로 제조될 수 있고, 이는 다음 문헌에 기재된 바와 같다: Hoogenboom and Winter, J. Mol . Biol ., 227: 381:-388 (1992). 인간 항체 파아지 라이브러리를 기재하는 특허 공보는 예를 들어, 다음의 문헌을 포함한다: 미국 특허 번호 5,750,373, 및 미국 특허 공개 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360.
인간 항체 라이브러리에서 단리된 항체 또는 항체 단편은 본원의 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 간주된다.
6. 다중특이적 항체
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 항체는 다중특이적 항체, 예를 들면 이중특이적 항체이다. 다중특이적 항체는 최소한 두 개의 상이한 자리에 대해 결합 특이성을 갖는 단클론성 항체이다. 특정 구현예에서, 결합 특이성 중 하나는 타우에 대한 것이고, 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 결합 특이성 중 하나는 타우에 대한 것이고, 다른 하나는 아밀로이드 베타에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 이중특이적 항체는 타우의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이적 항체는 또한 타우를 발현하는 세포에 세포독성제를 국소화하는데 사용될 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편일 수 있다.
다중특이적 항체를 제조하기 위한 기술은 비제한적으로 하기를 포함한다: 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공-발현 (참고: Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829, 및 Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991)), 및 "크놉-인-홀" 가공 (참고: 예를 들면, 미국 특허 번호 5,731,168). 다중 특이적 항체는 또한 다음과 같이 제조될 수 있다: 항체 Fc-이종이량체 분자를 제조하기 위한 정전기 스티어링 효과를 가공함에 의해 (WO 2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 단편을 가교 결합시킴에 의해 (참고: 예를 들면, 미국 특허 번호 4,676,980, 및 Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)); 이중특이적 항체를 생산하기 위하여 류신 지퍼(leucine zipper)를 사용함으로써 (참고:예를 들어, Kostelny et al., J. Immunol ., 148(5):1547-1553 (1992)); 이중특이적 항체 단편을 제조하기 위한 "디아바디" 기술을 사용함으로써 (참고: 예를 들어, Hollinger et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 90:6444-6448 (1993)); 및 단일쇄 Fv(sFv) 이량체를 사용함에 의해 (참고: 예를 들어, Gruber et al., J. Immunol ., 152:5368 (1994)); 및 다음 문헌에 기재된 바와 같이 3특이적 항체를 제조함에 의해: 예를 들어, Tutt et al. J. Immunol . 147: 60 (1991).
"옥토퍼스 항체"를 포함하는, 3개 이상의 기능성 항원 결합 부위를 갖는 가공된 항체는 또한 본원에 포함된다(참고: 예를 들어, US 2006/0025576A1).
본원에서 항체 또는 단편은 또한 타우 및 또 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이원 작용 Fab" 또는 "DAF"를 포함한다(참고: 예를 들어 US 2008/0069820).
7. 항체
변이체
특정 구현예에서, 본원에 제공되는 항체의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들어, 상기 항체의 결합 친화도 및/또는 기타 생물학적 특성들을 향상시키는 것이 바람직한 일일 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열로 적당한 변형을 도입하거나 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 상기 변형은 예를 들어, 항체의 아미노산 서열내 잔기들로부터의 결실 및/또는 이들로의 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 결실, 삽입 및 치환의 어떠한 조합이 이루어져서 최종 작제물에 도달할 수 있는데, 단, 상기 최종 작제물은 바람직한 특징, 예컨대, 항원-결합을 갖는다.
a)
치환, 삽입 및 결실
변이체
특정 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환적 돌연변이생성을 위한 목적하는 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존적 치환은 "바람직한 치환."의 제목하에 표 1에서 보여준다. 보다 실질적 변화는 "예시적 치환"의 표제하에 표 1에 제공되고, 추가로 아미노산 측쇄 부류를 참조로 하기에 기재된 바와 같다. 아미노산 치환은 목적하는 활성, 예컨대, 보유된/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC를 위해 스크리닝된 제품 및 관심 항체에 도입될 수 있다.
|
본래
잔기 |
예시적
치환 |
바람직한
치환 |
| Ala (A) | Val; Leu; Ile | Val |
| Arg (R) | Lys; Gln; Asn | Lys |
| Asn (N) | Gln; His; Asp, Lys; Arg | Gln |
| Asp (D) | Glu; Asn | Glu |
| Cys (C) | Ser; Ala | Ser |
| Gln (Q) | Asn; Glu | Asn |
| Glu (E) | Asp; Gln | Asp |
| Gly (G) | Ala | Ala |
| His (H) | Asn; Gln; Lys; Arg | Arg |
| Ile (I) | Leu; Val; Met; Ala; Phe; 노르류신 | Leu |
| Leu (L) | 노르류신; Ile; Val; Met; Ala; Phe | Ile |
| Lys (K) | Arg; Gln; Asn | Arg |
| Met (M) | Leu; Phe; Ile | Leu |
| Phe (F) | Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr | Tyr |
| Pro (P) | Ala | Ala |
| Ser (S) | Thr | Thr |
| Thr (T) | Val; Ser | Ser |
| Trp (W) | Tyr; Phe | Tyr |
| Tyr (Y) | Trp; Phe; Thr; Ser | Phe |
| Val (V) | Ile; Leu; Met; Phe; Ala; 노르류신 | Leu |
아미노산은 통상의 측쇄 성질에 따라 분류될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원을 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다.
치환형 변이체의 한 유형은 친계 항체 (예를 들면 인간화 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기의 치환을 포함한다. 일반적으로 추가의 연구를 위해 선택된 수득한 변이체(들)은 친계 항체와 비교하여 특정 생물학적 성질 (예를 들어, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)에서 변형(예를 들어, 개선)을 갖고/갖거나 상기 친계 항체의 특정 생물학적 성질을 실질적으로 보유한다. 예시적인 치환 변이체는 친화도 성숙 항체이며, 이것은, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 파아지 디스플레이-기반 친화도 성숙 기술을 사용하여 통상적으로 생성될 수 있다. 간략하게, 하나 이상의 HVR 잔기를 돌연변이화하고, 변이체 항체를 파지 상에 디스플레이시키고, 특정 생물학적 활성(예컨대, 결합 친화도)에 대해 스크리닝한다.
변형(예컨대, 치환)은 HVR에서, 예컨대, 항체 친화도를 개선시키기 위해 이루어질 수 있다. 상기 변경은 HVR "핫스팟," 즉, 체세포 성숙 공정 동안 높은 빈도로 돌연변이하는 코돈에 의해 암호화된 잔기 (참고: 예를 들면, Chowdhury, Methods Mol . Biol . 207:179-196 (2008)), 및/또는 항원과 접촉하는 잔기에서 이루어질 수 있으며, 이때 생성된 변이체 VH 또는 VL가 결합 친화도에 대하여 시험된다. 2차 라이브러리로부터 작제하고 재선택함에 의한 친화성 성숙화가 예를 들어, 다음 문헌에 기재되어 있다: Hoogenboom et al. Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001)). 친화성 성숙화의 일부 구현예에서, 다양성이 임의의 다양한 방법 (예를 들어, 오류 발생 경향 PCR, 쇄 셔플링 또는 올리고뉴클레오티드 지시된 돌연변이생성)에 의한 성숙화를 위해 선택되는 가변 유전자에 도입된다. 이후 2차 라이브러리가 형성된다. 이후 라이브러리를 스크리닝하여 목적하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 식별한다. 다양성을 도입하는 또 다른 방법은 HVR-지시된 접근법을 포함하며, 여기서 몇몇 HVR 잔기(예컨대, 한번에 4-6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 연관된 HVR 잔기는 특히, 예컨대, 알라닌 주사 돌연변이생성(alanine scanning mutagenesis) 또는 모델링을 사용하여 식별할 수 있다. 특히, CDR-H3 및 CDR-L3이 흔히 표적화된다.
특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 이러한 변경이 항체가 항원에 결합하는 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한 하나 이상의 HVR 내에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변형(예컨대, 본원에 제공된 바와 같은 보존적 치환)은 HVR에서 이루어질 수 있다. 상기 변경은, 예를 들면, HVR에서 항원 접촉 잔기의 외부일 수 있다. 상기 제공된 변이체 VH 및 VL 서열의 특정 구현예에서, 각각의 HVR는 변경되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3 이하의 아미노산 치환을 함유한다.
돌연변이생성을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기들 또는 영역들의 식별을 위해 유용한 방법은 다음 문헌에 기재된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이생성"로 불리운다: Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085. 이 방법에서는, 표적 잔기들(예컨대, arg, asp, his, lys, 및 glu와 같은 하전된 잔기)의 잔기 또는 그룹을 식별하고 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(예컨대, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 대체하여 항체와 항원의 상호작용이 영향을 받는지를 측정한다. 추가의 치환은 초기 치환에 대한 기능적 감도를 입증하는 아미노산 위치에서 도입될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 항체와 항원 간의 접촉 지점을 식별하기 위한 항원-항체 복합체의 결정 구조. 상기 접촉 잔기 및 인접 잔기가 치환을 위한 후보물질로서 표적화되거나 제거될 수 있다. 변이체는 이들이 목적하는 특성을 함유하는지 계측하기 위해 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1 잔기 내지 100 이상 잔기를 함유하는 폴리펩티드 길이 범위의 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열간 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 또 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드 또는 효소(예컨대, ADEPT에 대한)에 대한 항체의 N- 또는 C-말단에 융합을 포함한다.
b)
글리코실화
변이체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가시키거나 감소시키도록 변형된다. 항체에 대한 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편리하게 달성될 수 있어서 하나 이상의 글리코실화 부위는 제조 또는 제거된다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 여기에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유동물 세포에 의해 생산된 천연 항체는 전형적으로 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 대한 N-연결부에 의해 일반적으로 부착되는 분지형, 2분지 올리고당을 포함한다. 예를 들면, 참고: Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997). 올리고당은 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토스, 및 시알산, 뿐만 아니라 2분지형 올리고당 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체에서 올리고당의 변형은 특정 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 제조하기 위해 실시될 수 있다.
일부 구현예에서, Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 결한 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들면, 이러한 항체 중의 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코스의 양은, 예를 들어, WO 2008/077546에 기술된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광계에 의하여 측정 시, Asn 297에 부착된 모든 당구조(glycostructure) (예를 들어, 복합체, 혼성체 및 고 만노스 구조)의 총합과 비교하여, Asn297에서의 당 쇄 내의 푸코스의 평균 양을 산출함으로써 측정될 수 있다. Asn297은 Fc 영역에서의 약 위치 297 (Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에 배치된 아스파라긴 잔기를 언급하지만; 그러나, Asn297은, 항체내 작은 서열 변이로 인해, 위치 297의 약 ± 3 아미노산 업스트림 또는 다운스트림, 즉, 위치 294 와 300 사이에 또한 배치될 수 있다. 이와 같은 푸코실화 변이체는 ADCC 작용을 향상시킬 가능성이 있다. 예를 들면, 미국 특허 공보 제US 2003/0157108호(Presta, L.); US 제2004/0093621호(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)를 참조한다. "탈푸코실화된" 또는 "푸코스-결핍" 항체 변이체와 관련된 공보의 예는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol . Biol . 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng . 87: 614 (2004). 탈푸코실화 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예는 하기를 포함한다: 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포(Ripka et al. Arch. Biochem . Biophys . 249:533-545 (1986); 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams et al., 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (참고: 예를 들면, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng . 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol . Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107).
항체 변이체는 이등분한 올리고당으로 추가 제공되고, 예를 들면, 여기에서 항체의 Fc 영역에 부착된 2분지 올리고당은 GlcNAc에 의해 이등분된다. 상기 항체 변이체는 푸코실화를 감소시킬 수 있고/있거나 ADCC 기능을 개선시킬 수 있다. 상기 항체 변이체의 예는, 예를 들면, WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); 미국 특허 번호 6,602,684 (Umana et al.); 및 US 2005/0123546 (Umana et al.)에 기재된다. Fc 영역에 부착된 올리고당에서 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 갖는 항체 변이체가 또한 제공된다. 상기 항체 변이체는 CDC 기능을 개선시킬 수 있다. 상기 항체 변이체는, 예를 들면, WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에 기재된다.
c)
Fc
영역
변이체
특정 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 변형은 본원에 제공된 항체의 Fc 영역속에 도입될 수 있고, 그렇게 함으로써 Fc 영역 변이체를 발생시킨다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들면 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 생체내 항체의 반감기가 여전히 특정 효과기 기능 (예컨대 보체 및 ADCC)이 중요한 적용에 대해 바람직한 후보자에 불필요한 또는 유해하게 하는, 모든 효과기 기능은 아니지만 일부를 보유하는 항체 변이체를 고려한다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정은 CDC 및/또는 ADCC 활성의 경감/고갈을 식별하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정은 항체가 FcγR 결합이 부족하지만 (따라서 유사하게 ADCC 활성 부족), FcRn 결합 능력을 보유하는 것을 확보하기 위해 수행될 수 있다. ADCC, NK 세포 매개용 1차 세포는 FcγRIII 만을 발현하고, 반면에 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포상의 FcR 발현은 다음 문헌의 464 페이지 상의 표 3에 요약되어 있다: Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol . 9:457-492 (1991). 해당 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 검정의 비-제한적인 예는 하기에 기재된다: 미국 특허 번호 5,500,362 (참고: 예를 들면, Hellstrom, I. et al. Proc. Nat’l Acad . Sci . USA 83:7059-7063 (1986)) 및 Hellstrom, I et al., Proc. Nat’l Acad . Sci . USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (참고: Bruggemann, M. et al., J. Exp . Med . 166:1351-1361 (1987)). 대안적으로, 하기와 같은 비-방사성 검정 방법이 사용될 수 있다: 예를 들어, 유동 세포측정을 위한 ACTI™ 비-방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 및 CytoTox 96® 비-방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI). 그와 같은 검정을 위해 유용한 효과기 세포에는 말초 혈액 단핵구(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포가 포함된다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은 하기에서 생체내 평가된다: 예를 들면, 하기에 기술된 바와 같은 동물 모델: Clynes et al. Proc . Nat’l Acad . Sci . USA 95:652-656 (1998). C1q 결합 검정은 또한 항체가 C1q에 결합할 수 없음에 따라서 CDC 활성이 부재임을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 참고: 예를 들면, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 검정이 수행될 수 있다 (참고: 예를 들면, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol . Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)). FcRn 결합 및 생체 내 청소능/반감기 계측은 또한 당해분야에서 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다 (참고: 예를 들면, Petkova, S.B. et al., Int ’l. Immunol . 18(12):1759-1769 (2006)).
감소된 효과기 기능을 갖는 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 이상의 치환을 갖는 것을 포함한다 (미국 특허 번호 6,737,056). 상기 Fc 돌연변이체는, 알라닌에 대해 잔기 265 및 297의 치환을 갖는 소위 "DANA" Fc 돌연변이체를 포함하여, 2 이상의 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다 (미국 특허 번호 7,332,581).
FcR로의 개선되거나 감쇠된 결합을 갖는 특정 항체 변이체가 기재되어 있다. (예를 들어, 하기 참고: 미국 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)).
특정 구현예에서, 항체 변이체는 ADCC를 향상시키는 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334에서의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다(잔기의 EU 넘버링).
일부 구현예에서, 변경은 예를 들어 하기에 기술된 바와 같이, 변경된 (즉, 개선되거나 감쇠된) C1q 결합 및/또는 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 유발하는 Fc 영역 내에서 제조된다: 미국 특허 번호 6,194,551, WO 99/51642, 및 Idusogie et al. J. Immunol . 164: 4178:-4184 (2000).
증가된 반감기 및 태아로의 모체 IgG의 이동에 원인으로 작용하는, 신생아 Fc 수용체 (FcRn)로의 개선된 결합을 갖는 항체 (Guyer et al., J. Immunol . 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol . 24:249 (1994))가 US2005/0014934A1 (Hinton et al.)에 기재된다. 상기 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선하는 그안에 하나 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 상기 Fc 변이체는 Fc 영역 잔기: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434의 하나 이상에서 치환, 예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환을 갖는 것을 포함한다 (미국 특허 번호 7,371,826).
Fc 영역 변이체의 다른 예에 관하여 또한 하기를 참고한다: Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351.
d)
시스테인 가공된 항체
변이체
특정 구현예에서, 시스테인 가공된 항체, 예를 들면, 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환되는 "thioMAb,"를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 구현예에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 상기 잔기를 시스테인으로 치환시킴으로써, 반응성 티올기는 그렇게 함으로써 항체의 접근가능한 부위에 배치되고, 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 중간체에 항체를 콘주게이트하는데 사용되어, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 면역콘주게이트를 제조할 수 있다. 특정 구현예에서, 하기의 잔기들 중 임의의 하나 이상은 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (카밧 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인이 가공된 항체는 예컨대, 미국 특허 제7,521,541호에 기술된 바와 같이 생성될 수 있다.
e)
항체 유도체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 당업계에 공지되어 있고 쉽게 이용 가능한 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 비제한적으로 수용성 폴리머를 포함한다. 수용성 폴리머의 비제한적 예에는, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 코폴리머, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-l,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 코폴리머, 폴리아미노산(호모폴리머 또는 랜덤 코폴리머), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 호모폴리머, 프롤리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 코폴리머, 폴리옥시에틸화된 폴리올(예컨대, 글리세롤), 폴리비닐 알코올 및 이들의 혼합물이 포함된다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데하이드는 물에서 그 안정성 때문에 제조시 이점을 가질 수 있다. 폴리머는 임의의 분자량일 수 있고, 그리고 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 항체에 부착된 폴리머의 수는 다양할 수 있고, 만일 1 초과 폴리머가 부착되면, 이들은 동일 또는 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용된 폴리머의 수 및/또는 유형은, 만일 항체 유도체가 한정된 조건하에서의 요법 등에서 사용된다면, 비제한적으로, 개선되는 항체의 특정한 특성 또는 기능을 포함하는 고려사항에 기반하여 결정될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 방사선에 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 비단백질성 모이어티 및 항체의 콘주게이트가 제공된다. 일부 구현예에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (참고: Kam et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사선은 임의의 파장일 수 있으며, 보통의 세포에는 유해하지 않지만 비단백질성 모이어티를 항체-비단백질성 모이어티에 근접한 세포가 사멸하는 온도로 가열시키는 파장을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
B. 재조합 방법 및 조성물
항체는, 예를 들면, 미국 특허 제4,816,567호에 기재된 바와 같이 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항-타우 항체를 암호화하는 단리된 핵산이 제공된다. 이러한 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 VH를 포함하는 아미노산 서열(예컨대, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)를 암호화할 수 있다. 추가 구현예에서, 상기 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터 (예를 들면, 발현 벡터)가 제공된다. 추가 구현예에서, 상기 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 추가 구현예에서, 상기 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 한 상기 구현예에서, 숙주 세포는 하기를 포함한다 (예를 들면, 하기로 변형된다): (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 제1 벡터 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 제2 벡터. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예컨대, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 림프양 세포(예컨대, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체를 제조하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 항체의 발현을 위해 적합한 조건 하에서 상기 제공된 바와 같이 항체를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하고 임의로 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
항-타우 항체의 재조합 생산을 위해, 예를 들면, 상기에서 기재된 바와 같이, 항체를 암호화하는 핵산은 숙주 세포에서 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 이상의 벡터에 단리 및 삽입된다. 이러한 핵산은 통상의 과정들(예컨대, 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써)을 사용하여 쉽게 단리하고 서열분석할 수 있다.
항체-암호화 벡터의 클로닝 및 발현에 적합한 숙주 세포는 본원에 기재된 원핵 세포 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들면, 항체는, 특히 글리코실화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않은 경우, 박테리아에서 생산될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현에 대해, 참고: 예를 들면, 미국 특허 번호 5,648,237, 5,789,199, 및 5,840,523. (또한 참고: Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254, (이. 콜라이에서의 항체 단편의 발현을 기술)). 발현 이후, 항체는 박테리아 세포 페이스트로부터 가용성 분획으로 단리될 수 있고 추가로 정제될 수 있다.
원핵생물 이외에, 글리코실화 경로가 "인간화"되어 일부 또는 전부 인간 글리코실화된 패턴을 갖는 항체를 생성할 수 있는 진균 및 효모 균주를 포함한 사상균 또는 효모균과 같은 진핵 미생물이 항체-암호화 벡터를 위한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 참고: Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006).
글리코실화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포는 또한 다중세포 유기체 (무척추동물 및 척추동물)로부터 유도된다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 곤충 세포와 함께, 특히 스포도프테라 프루지페르다 세포의 형질감염에 사용될 수 있는 수많은 바큘로바이러스 균주가 식별된다.
식물 세포 배양물이 또한 숙주로서 이용될 수 있다. 참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, 및 6,417,429 (형질전환 식물에서 항체 생산용 PLANTIBODIESTM 기술 기재).
척추동물 세포는 또한 숙주로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 현탁제에서 성장하도록 적응되는 포유동물 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 하기이다: SV40 (COS-7)에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 계통; 인간 배아 신장 계통 (예를 들면, Graham et al., J. Gen Virol . 36:59 (1977)에 기재된 바와 같이 293 또는 293 세포); 어린 햄스터 신장 세포 (BHK); 마우스 세르톨리 세포 (예를 들면, Mather, Biol . Reprod . 23:243-251 (1980)에 기재된 바와 같은 TM4 세포); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA); 갯과(canine) 신장 세포 (MDCK; 버팔로 랫트 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2); 마우스 유선 종양 (MMT 060562); 예를 들면, Mather et al., Annals N.Y. Acad . Sci. 383:44-68 (1982)에 기재된 바와 같은 TRI 세포); MRC 5 세포; 및 FS4 세포. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 포함하고, 이는 하기를 포함한다: DHFR- CHO 세포 (참고: Urlaub et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 77:4216 (1980)); 및 골수종 세포주 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0. 항체 생산에 적합한 특정 포유동물 숙주 세포주의 검토를 위해, 참고: 예를 들면, Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003).
C. 검정
본원에 제공된 항-타우 항체는 당해기술에서 공지된 다양한 검정에 의해 그 물리적/화학 특성 및/또는 생물학적 활성으로 식별, 스크리닝, 또는 특징화될 수 있다.
1. 결합 검정 및 기타 검정
일 양태에서, 본 발명의 항체는, 예를 들면, 공지된 방법 예컨대 ELISA, 웨스턴 블롯 등에 의해 그 항원 결합 활성에 대해 시험된다.
또 다른 양태에서, 경쟁 검정은 타우에의 결합을 위해 본원에 기술된 항체와 경쟁하는 항체를 식별하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 경쟁 항체는 94B2-C1, 125B11-H3, 37D3-H9, 또는 hu37D3-H9.v28.A4에 의해 결합된 동일한 에피토프 (예를 들어, 선형 또는 배좌 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 맵핑하기 위한 세부적인 예시적 방법은 다음 문헌에 제공되어 있다: Morris (1996) "Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ).
예시적인 경쟁 검정에서, 고정화된 타우 (예컨대 모노머성 타우)는 타우 (예컨대, 본원에 기술된 임의의 항체, 예컨대 hu37D3-H9.v28.A4)에 결합하는 제1 표지된 항체 및 타우에의 결합을 위해 제1 항체와 경쟁하는 그 능력에 대해 시험되는 제2 비표지된 항체를 포함하는 용액에서 항온처리된다. 제2 항체는 하이브리도마 상청액 중에 존재할 수 있다. 대조군으로서, 고정화된 타우는 제2 비표지된 항체가 아닌 제1 표지된 항체를 포함하는 용액에서 항온처리된다. 타우로의 제1 항체의 결합에 허용된 조건 하에서 항온처리 이후, 과잉의 미결합된 항체는 제거되고, 고정화된 타우에 연관된 표지의 양이 측정된다. 만일 고정화된 타우에 연관된 표지의 양이 대조군 샘플에 비하여 시험 샘플에서 실질적으로 감소되면, 그러면 그것은 제2 항체가 타우에 결합을 위해 제1 항체와 경쟁하는 것을 나타낸다. 참고: Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY).
2. 활성 검정
일 양태에서, 검정은 생물학적 활성을 갖는 항-타우 (예컨대, pan-타우) 항체를 식별하기 위해 제공된다. 생물학적 활성은, 예를 들면, 타우 (예를 들면, 모노머성 타우, 올리고머성 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우)의 다중 형태로 상기 항체의 결합 및 타우 단백질 (예를 들면, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 비-인산화된 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 불용성 비-인산화된 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 뇌, 예를 들면, 뇌 피질 및/또는 해마에서 과인산화된 타우를 함유하는 쌍형성된 나선형 필라멘트)의 수준 감소를 포함할 수 있다. 생체내 및/또는 시험관내에서 이러한 생물학적 활성을 갖는 항체가 또한 제공된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 상기 생물학적 활성에 대해 시험된다. 예를 들어, 타우병증의 동물 모델, 예컨대 타우 형질전환 마우스 (예를 들면, P301L)은, 뇌 부문, 및 예를 들어, 형질전환 마우스의 뇌에서 신경섬유 엉킴에 항-타우 항체의 결합을 검출하는데 사용될 수 있다. 또한, 타우병증의 동물 모델, 예컨대 타우 형질전환 마우스 (예를 들면, P301L)은 항-타우 항체로 처리될 수 있고 당해 기술에서 공지된 실험적 기술은 상기 처리가 마우스 뇌에서 (예를 들면, 뇌 피질 및/또는 해마에서) 타우 단백질 (예를 들면, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 가용성 비-인산화된 타우, 총 불용성 타우, 불용성 인산화된 타우, 불용성 비-인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유하는 쌍형성된 나선형 필라멘트)의 수준을 감소시키는지 여부를 평가하는데 사용될 수 있다.
D.
면역콘주게이트
본 발명은 또한, 하나 이상의 기타 치료제, 또는 방사성 동위원소에 콘주게이트된 본원의 항-타우 항체를 포함하는 면역콘주게이트를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 면역콘주게이트는 본원에 기술된 바와 같이, 방사성 원자에 콘주게이트되어 방사콘주게이트를 형성하는 항체를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사콘주게이트의 생산을 위해 사용가능하다. 예시는 하기를 포함한다: At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소. 방사콘주게이트가 검출을 위해 사용되는 경우, 이것은 신티그래프 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들면 tc99m 또는 I123, 또는 핵자기 공명(NMR) 영상화(자기 공명 영상화, mri로도 공지됨)를 위한 스핀 표지, 예를 들면, 아이오딘-123, 아이오딘-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.
항체의 콘주게이트는 다양한 이작용성 단백질 커플링제, 예를 들면, N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트(SPDP), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 이작용성 유도체(예를 들면, 디메틸 아디프이미데이트 HCl), 활성 에스테르(예를 들면, 디석신이미딜 수베레이트), 알데히드(예를 들면, 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물(예를 들면, 비스(p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체(예를 들면, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예를 들면, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물(예를 들면, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 리신 면역독소는 Vitetta et al., Science 238:1098 (1987)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지된 1-이소티오시아네이토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산(MX-DTPA)이 항체에의 방사성 뉴클레오티드의 콘주게이션을 위한 예시적인 킬레이트제이다. 참고: WO94/11026. 상기 링커는 상기 세포에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "쪼개질 수 있는 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산-불안정 링커, 펩티다제-민감성 링커, 광불안정성 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물-함유 링커 (Chari et al., Cancer Res. 52: 127-131 (1992); 미국 특허 제5,208,020호)가 사용될 수 있다.
본원의 면역콘주게이트 또는 ADC는 본원에서 명백히 고안되는데, 비제한적으로 이와 같은 콘주게이트는 가교결합 시약, 비제한적으로, BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC 및 설포-SMPB 및 SVSB(숙신이미딜-(4-비닐술폰)벤조에이트)(예컨대, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A에서 상업적으로 확보 가능함)으로 제조된다.
E. 진단 및 검출을 위한 방법 및 조성물
특정 구현예에서, 본원에 제공된 임의의 항-타우 항체는 생물학적 샘플에서 타우의 존재 검출에 유용하다. 본원에서 사용되는 용어 "검출하는"은 정량적 또는 정성적 검출을 포괄한다. 특정 구현예에서, 생물학적 샘플은 세포 또는 조직, 예컨대 뇌척수액, 뇌 (예를 들면, 뇌 피질 또는 해마)의 세포 또는 조직, 또는 혈액을 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 뇌척수 유체이다.
일부 구현예에서, 진단 또는 검출 방법에 사용하기 위한 항-타우 항체가 제공된다. 추가 양태에서, 생물학적 샘플 중에 타우의 존재를 검출하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 방법은 항-타우 항체의 타우로의 결합을 허용하는 조건하에서 본원에 기재된 바와 같은 항-타우 항체와 생물학적 샘플을 접촉시키고 복합체가 항-타우 항체와 타우간에 형성되는지의 여부를 검출함을 포함한다. 상기 방법은 시험관내 또는 생체내 방법일 수 있다. 게다가, 시험 생물학적 샘플에서 항-타우 항체와 타우 사이 형성된 복합체는 대조군 생물학적 샘플 (예를 들면, 건강한 대상체 또는 대상체들로부터 생물학적 샘플)에서 형성된 복합체와 비교될 수 있다. 시험 생물학적 샘플에서 항-타우 항체와 타우 사이 형성된 복합체의 양은 또한 정량화될 수 있고 대조군 생물학적 샘플 (예를 들면, 건강한 대상체 또는 대상체들로부터 생물학적 샘플)의 양과 또는 건강한 대상체에서 형성된다고 공지된 복합체의 평균 양과 비교될 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들면, 타우가 환자의 선택용 바이오마커인 경우, 항-타우 항체가 사용되어 항-타우 항체를 이용한 요법에 자격있는 대상체를 선택하는데 사용된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항-타우 (예를 들면, pan-타우) 항체는 상기 대상체가 타우 단백질 질환 또는 장애를 갖는지 여부, 또는 상기 대상체가 타우 단백질 질환 또는 장애에 고위험인(또는 이에 소인이 있는)지 여부를 검출하는데 사용된다.
본 발명의 항체를 이용하여 진단될 수 있는 예시적인 질환 또는 장애는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애, 및 신경섬유 엉킴 또는 신경망실의 형성에 의해 야기된 또는 이와 연관된 질환 또는 장애를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체를 이용하여 진단될 수 있는 질환 또는 장애는 추리, 상황 판단, 기억 수용력, 학습, 및/또는 특별한 주행을 포함하는 인지 기능의 손상 또는 상실에서 명시되는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애를 포함한다. 특히, 본 발명의 항체를 이용하여 진단될 수 있는 질환 또는 장애는 타우병증 예컨대 신경퇴행성 타우병증을 포함한다. 본 발명의 항체를 사용하여 진단될 수 있는 예시적 질환 또는 장애는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알츠하이머 질환, 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌(Guam)의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴을 수반한 비-괌(Guamanian) 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 수반한 미만성 신경섬유 엉킴, 프론토테템포랄(frontotetemporal) 치매, 염색체 17에 연결된 파킨슨증을 수반한 전두측두 치매, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유엉킴 단독 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이영양증. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체를 이용하여 진단될 수 있는 장애는 알츠하이머 질환 (AD)이다.
특정 구현예에서, 표지된 항-타우 항체가 제공된다. 표지는 간접적으로 예를 들어, 효소 반응 또는 분자 상호작용을 통해 검출되는 효소 또는 리간드와 같은 모이어티뿐만 아니라 직접적으로 검출되는 표지 또는 모이어티 (예를 들어, 형광, 발색단, 전자-밀집, 화학발광 및 방사성 표지)를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 예시적인 표지는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 방사성동위원소 32P, 14C, 125I, 3H, 및 131I, 형광단 예컨대 희토류 킬레이트 또는 플루오레신 및 그 유도체, 로다민 및 그 유도체, 단실, 엄벨리페론, 루세리페라제, 예를 들면, 반딧불 루시퍼라제 및 박테리아 루시퍼라제 (미국 특허 번호 4,737,456), 루시페린, 2,3-디하이드로프탈라진디온, 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP), 알칼리 포스파타제, β-갈락토시다제, 글루코아밀라아제, 리소자임, 당류 옥시다제, 예를 들면, 글루코스 옥시다제, 갈락토스 옥시다제, 및 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소, 염료 전구체 예컨대 HRP를 산화하기 위해 과산화수소를 사용하는 효소로 커플링된, 헤테로환계 옥시다제 예컨대 우리카제 및 잔틴 옥시다제, 락토퍼옥시다제, 또는 마이크로퍼옥시다제, 비오틴/아비딘, 스핀 표지, 박테리오파아지 표지, 무변성 유리 라디칼, 등.
F. 약제학적 제제
본원에 기재된 바와 같은 항-타우 항체의 약제학적 제제는 목적하는 정도의 순도를 갖는 상기 항체를 하나 이상의 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 및/또는 부형제와 혼합함에 의해 제조된다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)) (동결건조된 제형 또는 수용액 형태로). 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 및 부형제는 이용된 투여량 및 농도에서 수용자에 일반적으로 비독성이고, 비제한적으로 하기를 포함한다: 멸균수, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 주기로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 폴리머, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당류, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 짝이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG). 본원에서 예시적 약제학적으로 허용가능한 담체는 간질 약물 분산제, 예를 들어, 가용성 중성-활성 하이알루로니다제 당단백질 (sHASEGP), 예를 들어, 인간 가용성 PH-20 하이알루로니다제 당단백질, 예를 들어, rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 추가로 포함한다. rHuPH20을 포함하는, 특정 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법이 미국 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에 기재된다. 일 양태에서, sHASEGP는 하나 이상의 부가의 글리코사미노글리카나제 (예: 콘드로이티나제)와 조합된다.
예시적인 동결건조된 항체 제형은 US 특허 제6,267,958호에 기재되어 있다. 수성 항체 제형은 미국 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908에 기재된 것을 포함하고, 후자 제형은 히스티딘-아세테이트 완충제를 포함한다.
본원에서 상기 제형은 또한 치료될 특정 적응증에 필요한 1 초과의 활성 성분, 바람직하게는 서로에 역으로 영향을 주지 않는 상보적 활성을 갖는 것들을 함유할 수 있다. 상기 활성 성분은 의도된 목적을 위해 효과적인 양으로 배합되어 존재한다.
활성 성분들은 예를 들어, 코나세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 나노입자 및 나노캡슐) 중에 또는 마크로에멀젼 중에 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 중에 포집될 수 있다. 상기 기술은 하기에서 개시되어 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
지속-방출 제제는 제조될 수 있다. 서방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 포함하며, 당해 매트릭스는 성형품, 예컨대, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다.
생체내 투여용으로 사용될 제형은 일반적으로 멸균성이다. 멸균은, 예를 들면, 멸균된 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
G. 치료 방법 및 조성물
본원에 제공된 임의의 항-타우 항체는 치료 방법에서 사용될 수 있다.
일 양태에서, 약제로서의 사용을 위한 항-타우 항체가 제공된다. 추가 측면에서, 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애 치료에서 사용하기 위한 항-타우 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 신경섬유 엉킴 또는 신경망실의 형성에 의해 야기된 또는 이와연관된 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 항-타우 항체가 제공된다. 특정한 구현예에서, 타우병증 예컨대 신경퇴행성 타우병증 치료에서 사용하기 위한 항-타우 항체가 제공된다. 항-타우 항체로 치료될 수 있는 치료될 수 있는 예시적 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌(Guam)의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴을 수반한 비-괌(Guamanian) 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 수반한 미만성 신경섬유 엉킴, 프론토테템포랄(frontotetemporal) 치매, 염색체 17에 연결된 파킨슨증을 수반한 전두측두 치매, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유엉킴 단독 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이영양증. 일부 구현예에서, 알츠하이머 질환 (AD) 치료에서 사용하기 위한 항-타우 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 중간 정도의 AD, 경도 내지 중간 정도 AD, 경증 AD, 조기 AD, 또는 전구 AD 치료에서 사용하기 위한 항-타우 항체가 본원에 제공된다. 게다가, 항-타우 항체로 처리될 수 있는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애는 인지 기능 예컨대 추리, 상황 판단, 기억 수용력, 학습, 및/또는 특별한 주행의 손상 또는 상실에서 명시되는 질환 또는 장애를 포함한다. 특정 구현예에서, 치료 방법에서 사용을 위한 항-타우 항체가 제공된다. 특정 구현예에서, 본 발명은, 개체에 유효량의 항-타우 항체의 투여를 포함하는, 상기 기재된 타우 연관된 질환 또는 장애의 임의의 하나를 갖는, 개체의 치료 방법에서 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 하나의 상기 구현예에서, 상기 방법은 예를 들어, 하기 기재된 바와 같이 적어도 하나의 치료제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 MMSE 스코어가 20 내지 30, 20 내지 26, 24 내지 30, 21 내지 26, 22 내지 26, 22 내지 28, 23 내지 26, 24 내지 26 또는 25 내지 26인 개체를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 환자는 MMSE 스코어가 22 내지 26이다. 본원에 사용된 바와 같은, 2개 숫자 사이의 MMSE 스코어는 상기 범위의 각각의 말단에서의 숫자를 포함한다. 예를 들어, 22 내지 26의 MMSE 스코어는 22 및 26의 MMSE 스코어를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체는, '타우 양성'인 개체, 예컨대, 타우 단백질 연관된 장애의 전형적인 뇌 타우 증착물을 갖는 환자, 예컨대, 양성 타우 PET 스캔을 갖는 환자를 치료하는데 사용된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 개체에서 타우 단백질 (예를 들면, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유하는 쌍형성된 나선형 필라멘트)의 수준의 감소에서 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 예를 들어 상기 감소는 뇌에서 (예를 들면, 뇌 피질 및/또는 해마에서) 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 인산화된 타우의 수준의 감소에서 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 불용성 타우 (예컨대, 불용성 인산화된 타우)의 수준의 감소에서 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 과인산화된 타우의 수준의 감소에서 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 뇌 조직에서 (예를 들면, 뇌 피질 및/또는 해마에서) 쌍형성된 나선형 필라멘트 (예를 들면, 과인산화된 타우를 함유하는 쌍형성된 나선형 필라멘트)의 수준의 감소에서 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 타우 단백질의 수준을 감소시키기 위해 개체에 유효량의 항-타우 항체의 투여를 포함하는 개체내의 뇌에서 (예를 들면, 뇌 피질 및/또는 해마에서) 타우 단백질 (예를 들면, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유하는 쌍형성된 나선형 필라멘트)의 수준의 감소 방법에서 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다. 상기 구현예 중 임의의 것에 따라, "개체"는 포유동물, 바람직하게는, 인간이다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 예를 들어, 개체의 뇌에서 (예를 들면, 뇌 피질 및/또는 해마에서) 타우 단백질 (예를 들면, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유하는 쌍형성된 나선형 필라멘트)의 수준의 조정에서 사용하기 위한 항-타우 항체를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 약제의 제작 또는 제조에서 항-타우 항체의 용도를 위해 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 치료용이다. 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애는 신경섬유 엉킴 또는 신경망실의 형성에 의해 야기된 또는 이와 연관된 질환 또는 장애일 수 있다. 특정한 구현예에서, 약제는 타우병증 예컨대 신경퇴행성 타우병증의 치료용이다. 특이적 구현예에서, 약제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료용이다: 알츠하이머 질환 (AD), 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴을 수반한 비-괌인 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 수반한 미만성 신경섬유 엉킴, 프론토테템포랄(frontotetemporal) 치매, 염색체 17에 연결된 파킨슨증을 수반한 전두측두 치매, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유엉킴 단독 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이영양증. 일부 구현예에서, 약제는 AD의 치료를 위한 것이다. 특정한 구현예에서, 약제는 인지 기능 예컨대 추리, 상황 판단, 기억 수용력, 학습, 또는 특별한 주행의 손상 또는 상실에서 명시되는 타우 연관된 질환 또는 장애의 치료용이다. 일 추가 구현예에서, 약제는 상기 질환을 갖는 개체에 유효량의 약제의 투여를 포함하는 상기-열거된 질환 중 하나 (예를 들면, 타우병증 예컨대 AD)의 치료 방법에서 사용하기 위한 것이다. 하나의 상기 구현예에서, 상기 방법은 예를 들어, 하기 기재된 바와 같이 적어도 하나의 추가 치료제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 추가 구현예에서, 약제는 타우 단백질 (예를 들면, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 비-포르포릴화된 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 불용성 인산화된 타우, 불용성 비-포르포릴화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유하는 쌍형성된 나선형 필라멘트)의 수준 감소용이다. 예를 들어, 타우 단백질의 상기 감소는 개체의 뇌에서 (예를 들면, 뇌 피질 및/또는 해마에서) 또는 뇌척수액에서 관측될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제 쌍형성된 나선형 필라멘트의 수준의 감소용이다. 일 추가 구현예에서, 약제는 타우 단백질의 수준 감소를 위해 개체에 유효량의 약제의 투여를 포함하는 개체에서 타우 단백질 (예를 들면, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유하는 쌍형성된 나선형 필라멘트)의 수준의 감소 방법에서 사용하기 위한 것이다. 상기 구현예 중 임의의 것에 따라, "개체"는 포유동물, 바람직하게는, 인간이다.
일 추가 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 본원에 제공된 방법에 따라 치료될 수 있는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애는 신경섬유 엉킴 또는 신경망실의 형성에 의해 야기된 또는 이와 연관된 질환 또는 장애를 포함한다. 특정한 구현예에서, 본 발명은 타우병증 예컨대 신경퇴행성 타우병증의 치료 방법을 제공한다. 특이적 구현예에서, 본 발명은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다: 알츠하이머 질환, 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴을 수반한 비-괌인 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 수반한 미만성 신경섬유 엉킴, 프론토테템포랄(frontotetemporal) 치매, 염색체 17에 연결된 파킨슨증을 수반한 전두측두 치매, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유엉킴 단독 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이영양증. 일부 구현예에서, 본 발명은 알츠하이머 질환 (AD)을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정한 구현예에서, 본 발명은 인지 기능 예컨대 추리, 상황 판단, 기억 수용력, 학습, 또는 특별한 주행의 손상 또는 상실에서 명시되는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은, 상기 기재된 질환 또는 장애 중 임의의 하나를 갖는, 개체에 유효량의 항-타우 항체의 투여를 포함한다. 하나의 상기 구현예에서, 상기 방법은 예를 들어, 하기 기재된 바와 같이 적어도 하나의 추가 치료제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기술된 질환 중 하나를 갖는 개체에 유효량의 항-타우 항체의 투여를 포함한다. 상기 일 구현예에서, 방법은 하기에 기재된 바와 같은 유효량의 적어도 하나의 추가 치료제를 개체에게 투여함을 추가로 포함한다. 상기 구현예 중의 임의의 것에 따라 "개체"는 인간일 수 있다.
일 추가 양태에서, 본 발명은 개체에서 타우 단백질 (예를 들면, 총 타우, 총 가용성 타우, 가용성 인산화된 타우, 총 불용성 타우, 불용성 인산화된 타우, 과인산화된 타우, 또는 과인산화된 타우를 함유하는 쌍형성된 나선형 필라멘트)의 수준의 감소 방법을 제공한다. 예를 들어, 타우 단백질 수준의 상기 감소는 개체의 뇌 (예를 들면, 뇌 피질 및/또는 해마) 또는 뇌척수액에서 관측될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 쌍형성된 나선형 필라멘트의 수준의 감소 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 타우 단백질의 수준을 감소시키기 위해 개체에 유효량의 항-타우 항체의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, "개체"는 인간이다.
일부 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 완화 방법; 또는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애 (예컨대 본원에 기술된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)의 하나 이상의 증상의 완화용 항-타우 항체를 포함하는 약제 또는 항-타우 항체를 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 증상의 수치 또는 하나 이상의 증상의 중증도의 감소 방법; 또는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애 (예컨대 본원에 기술된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)의 증상의 수치 또는 하나 이상의 증상의 중증도의 감소용 항-타우 항체를 포함하는 약제 또는 항-타우 항체를 제공한다. 한 특정한 구현예에서, 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 증상은 인지의 손상이다. 한 특이적 구현예에서, 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 증상은 학습 및/또는 기억의 손상이다. 한 특이적 구현예에서, 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 증상은 장기간 기억 손실이다. 한 특이적 구현예에서, 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 증상은 치매이다. 일부 구현예에서, 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 증상은 혼란, 자극감수성, 공격, 감정 기복, 또는 언어 손상이다. 일부 구현예에서, 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 증상은 인지 기능 예컨대 추리, 상황 판단, 기억 수용력, 및/또는 학습 중 하나 이상의 손상 또는 상실이다. 본원에 제공된 방법은 (예를 들면, 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 나타내는) 개체에 항-타우 항체의 양 (예를 들면, 치료적 유효량)의 투여를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인지 기억 수용력의 유지 또는 증가, 또는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애와 연관된 기억 손실의 둔화 방법; 또는 인지 기억 수용력의 유지 또는 증가용 혹은 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애 (예컨대 본원에 기술된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)와 연관된 기억 손실의 둔화용 항-타우 항체를 포함하는 약제 또는 항-타우 항체를 제공한다. 본원에 제공된 방법은 (예를 들면, 기억 손실 또는 기억 수용력의 감소의 하나 이상의 증상을 나타내는) 개체에 항-타우 항체의 양 (예를 들면, 치료적 유효량)의 투여를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소 방법; 또는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애 (예컨대 본원에 기술된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)의 진행 속도 감소용 항-타우 항체를 포함하는 약제 또는 항-타우 항체를 제공한다. 본원에 제공된 방법은 (예를 들면, 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 나타내는) 개체에 항-타우 항체의 양 (예를 들면, 치료적 유효량)의 투여를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 발생 예방 방법; 또는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애 (예컨대 본원에 기술된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)의 발생 예방용 항-타우 항체를 포함하는 약제 또는 항-타우 항체를 제공한다. 본원에 제공된 방법은 (예를 들면, 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 위험에 처한) 개체에 항-타우 항체의 양 (예를 들면, 치료적 유효량)의 투여를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 발생의 지연 방법; 또는 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애 (예컨대 본원에 기술된 임의의 질환 또는 장애, 예를 들어, AD)의 발생 지연용 항-타우 항체를 포함하는 약제 또는 항-타우 항체를 제공한다. 본원에 제공된 방법은 (예를 들면, 타우 단백질 연관된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 나타내는) 개체에 항-타우 항체의 양 (예를 들면, 치료적 유효량)의 투여를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은, 예를 들면, 임의의 상기 치료 방법에서 사용을 위해, 본원에 제공된 임의의 항-타우 항체를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제제는 본원에 제공된 임의의 항-타우 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 제제는 본원에 제공된 임의의 항-타우 항체 및, 예를 들면, 아래에서 기재된 바와 같이 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다.
본 발명의 항체는 요법에서 단독으로 또는 다른 제제와 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 항체는 적어도 하나의 추가 치료제와 공-투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 조성물은 추가의 치료제, 예컨대 생물학적 활성 물질 또는 화합물 예컨대, 예를 들어, 알츠하이머 질환에 관여된 아밀로이드 또는 아밀로이드-유사 단백질 예컨대 아밀로이드 β 단백질과 연관된 질환 및 장애의 그룹인, 타우병증 및/또는 아밀로이드증의 약물에서 사용된 공지된 화합물을 포함하는 다른 조성물과 조합으로 투여될 수 있다.
일반적으로, 다른 생물학적 활성 화합물은 뉴런-전달 인핸서, 심리치료적 약물, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 칼슘-통로 차단제, 생체 아민, 벤조디아제핀 신경안정제, 아세틸콜린 합성, 저장 또는 방출 증강제, 아세틸콜린 시냅스후 수용체 효능제, 모노아민 옥시다제-A 또는 -B 억제제, N-메틸-D-아스파르테이트 글루타메이트 수용체 길항제, 비-스테로이드 항-염증성 약물, 산화방지제, 세로토닌성 수용체 길항제, 또는 다른 치료제를 포함할 수 있다. 특히, 생물학적 활성 제제 또는 화합물은, 항체, 특히 단클론성 항체 및 이의 활성 단편을 포함하는 본 발명에 따른 결합 펩티드, 그리고, 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제 및 질환의 치료용 설명서와 함께, 하기로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함할 수 있다: 산화 스트레스에 대한 화합물, 항-세포자멸적 화합물, 금속 킬레이터, DNA 치유의 억제제 예컨대 피렌제핀 및 대사물, 3- 아미노-1-프로판설폰산 (3APS), 1,3-프로판디설포네이트 (1,3PDS), 세크레타제 활성제, 베타- 및 감마-세크레타제 억제제, 타우 단백질, 항-타우 항체 (비제한적으로, WO2012049570, WO2014028777, WO2014165271, WO2014100600, WO2015200806, US8980270, 및 US8980271에 개시된 항체 포함), 신경전달물질, 베타-시트 파괴제, 항염증 분자, "비정형 항정신병제" 예컨대, 예를 들어 클로자핀, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸 또는 올란자핀 또는 콜린에스테라아제 억제제 (ChEIs) 예컨대 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 및/또는 갈란타민 및 다른 약물 및 영양 보충물 예컨대, 예를 들어, 비타민 B12, 시스테인, 아세틸콜린, 레시틴, 콜린, 은행나무, 아시에틸(acyetyl)-L-카르니틴, 이데베논, 프로펜토필린의 전구체, 또는 잔틴 유도체.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 신경 약물과 조합으로 투여될 수 있다. 상기 신경 약물은, 비제한적으로, 하기로부터 선택된 표적에 구체적으로 결합하는 (비제한적으로 소분자, 펩티드, 압타머, 또는 다른 단백질 결합제를 포함하는) 항체 또는 다른 결합 분자를 포함한다: 베타 세크레타제, 프레세닐린, 아밀로이드 전구체 단백질 또는 이의 일부, 아밀로이드 베타 펩티드 또는 이의 올리고머 또는 원섬유, 사멸 수용체 6 (DR6), 진행성 글리코실화산물에 대한 수용체 (RAGE), 파킨(parkin), 및 헌팅틴; NMDA 수용체 길항제 (즉, 메만틴), 모노아민 고갈약 (즉, 테트라베나진); 에르골로이드 메실레이트; 항콜린성 항파킨슨증 제제 (즉, 프로사이클리딘, 디펜히드라민, 트리헥실페니딜, 벤즈트로핀, 바이페리덴 및 트리헥시페니딜); 도파민작용성 항파킨슨증 제제 (즉, 엔타카폰, 셀레길린, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 로티고틴, 셀레길린, 로피니롤, 라사길린, 아포모르핀, 카비도파, 레보도파, 페르골라이드, 톨카폰 및 아만타딘); 테트라베나진; 항-염증성 (비제한적으로, 비스테로이드 항-염증성 약물 (즉, 인도메티신 및 상기에 열거된 다른 화합물) 포함; 호르몬 (즉, 에스트로겐, 프로게스테론 및 류프롤라이드); 비타민 (즉, 폴레이트 및 니코틴아미드); 디메볼린(dimebolin); 호모타우린 (즉, 3-아미노프로판설폰산; 3APS); 세로토닌 수용체 활성 조절물질 (즉, 크살리프로덴(xaliproden)); 인터페론, 및 글루코코르티코이드 또는 코르티코스테로이드. 용어 "코르티코스테로이드"는 플루티카손 (플루티카손 프로피오네이트 (FP)를 포함하는), 베클로메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손, 플루니솔리드, 베타메타손 및 트리암시놀론을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "흡입가능한 코르티코스테로이드"는 흡입에 의한 전달을 위해 적합한 코르티코스테로이드를 의미한다. 예시적 흡입가능한 코르티코스테로이드는 플루티카손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데노시드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 플루니솔리드 및 트리암시놀론 아세토니드를 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 항-아밀로이드 베타 (항-A베타) 항체는 본원에 제공된 항-타우 항체와 함께 투여될 수 있다. 상기 항-A베타 항체의 비-제한 예는 크레네주맙(crenezumab), 솔라네주맙(solanezumab), 바피뉴주맙(bapineuzumab), 아두카누맙(aducanumab), 간테네루맙(gantenerumab), 및 BAN-2401 (Biogen, Eisai Co., Ltd.)을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 베타-아밀로이드 응집 억제제는 본원에 제공된 항-타우 항체와 함께 투여될 수 있다. 비제한적인 예시적 베타-아밀로이드 응집 억제제는 ELND-005 (또한 일명 AZD-103 또는 실로-이노시톨), 트라미프로세이트(tramiprosate), 및 PTI-80 (Exebryl-1®; ProteoTech)를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 BACE 억제제는 본원에 제공된 항-타우 항체와 함께 투여될 수 있다. 상기 BACE 억제제의 비-제한 예는 하기를 포함한다: E-2609 (Biogen, Eisai Co., Ltd.), AZD3293 (LY3314814로도 공지됨; AstraZeneca, Eli Lilly & Co.), MK-8931 (verubecestat), 및 JNJ-54861911 (Janssen, Shionogi Pharma). 일부 구현예에서, 하나 이상의 타우 억제제는 본원에 제공된 항-타우 항체와 함께 투여될 수 있다. 상기 타우 억제제의 비-제한 예는 메틸티오니늄, LMTX (류코-메틸티오니늄 또는 Trx-0237로도 공지됨; TauRx Therapeutics Ltd.), Rember™ (메틸렌 블루 또는 메틸티오니늄 클로라이드 [MTC]; Trx-0014; TauRx Therapeutics Ltd), PBT2 (Prana Biotechnology), 및 PTI-51-CH3 (TauPro™; ProteoTech)를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 다른 항-타우 항체는 본원에 제공된 항-타우 항체와 투여될 수 있다. 상기 다른 항-타우 항체의 비-제한 예는 BMS-986168 (Bristol-Myers Squibb) 및 C2N-8E12 (AbbVie, C2N Diagnostics, LLC)를 포함한다. 일부 구현예에서, 일반적인 미스폴딩 억제제, 예컨대 NPT088 (NeuroPhage Pharmaceuticals)은 본원에 제공된 항-타우 항체와 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은, 항체, 특히 단클론성 항체 및 이의 활성 단편을 포함하는 본 발명에 따른 키메라 항체 또는 인간화된 항체, 및, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께 니아신 또는 메만틴을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 키메라 항체 또는 인간화된 항체 또는 이의 활성 단편, 및, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와 함께, 환각, 망상, (뚜렷한 모순된 생각, 탈선, 탈선사고에 의해 명시된) 사고 장애, 및 기괴한 또는 비조직된 행동, 뿐만 아니라 무쾌감증, 둔마된 정동, 무관심, 및 사회적 위축을 포함하는 양성 및 음성 정신병적 증상의 치료를 위한 "비정형 항정신병제" 예컨대, 예를 들어 클로자핀, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸 또는 올란자핀을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 키메라 항체 또는 인간화된 항체에 더하여 조성물에 적합하게 사용될 수 있는 다른 화합물은, 치료 약물 표적 (페이지 36-39), 알칸설폰산 및 알칸올황산 (페이지 39-51), 콜린에스테라아제 억제제 (페이지 51-56), NMDA 수용체 길항제 (페이지 56-58), 에스트로겐 (페이지 58-59), 비-스테로이드 항-염증성 약물 (페이지 60-61), 산화방지제 (페이지 61-62), 페록시솜 증식체-활성화된 수용체 (PPAR) 효능제 (페이지 63-67), 콜레스테롤-저하제 (페이지 68-75); 아밀로이드 억제제 (페이지 75-77), 아밀로이드 형성 억제제 (페이지 77-78), 금속 킬레이터 (페이지 78-79), 항-정신병제 및 항-강하제 (페이지 80-82), 영양 보충물 (페이지 83-89) 및 뇌에서 생물학적 활성 물질의 이용가능성을 증가시키는 화합물 (참조 페이지 89-93) 및 전구약물 (페이지 93 및 94)을 포함하는, WO 2004/058258 (참조 특히 페이지 16 및 17)에 개시된 것을 포함하고, 상기 문서는 본원에서 참고로 편입되지만, 특히 화합물은 상기 표시된 페이지에 언급된다.
상기 주지된 이러한 병용 요법은 병용 투여(둘 이상의 치료제가 동일한 또는 별도의 제형에 포함되어 있는 경우), 및 별도의 투여를 포함하며, 이 경우, 본 발명의 항체의 투여는 추가의 치료제 또는 치료제들의 투여 전, 투여와 동시에 및/또는 투여 후에 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 항-타우 항체의 투여 및 추가 치료제의 투여는 약 1달 내, 또는 약 1주, 2주 또는 3주 내, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일 내 발생한다.
본 발명의 항체 (및 임의의 추가의 치료제)는 비경구, 폐내 및 비강내 및 경우에 따라 국소 치료를 위해, 병변내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 투여는 모든 적합한 경로, 예컨대 부분적으로 상기 투여가 간단한 것이냐 또는 만성적인 것이냐에 따라, 주사, 예컨대 정맥내 또는 피하 주사에 의해 이루어진다. 다양한 시점 상에서 단일 또는 다중 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 투여 스케줄, 볼러스 투여 및 펄스 주입이 본원에서 고려된다.
본 발명의 항체는 양호한 의료 실시와 일치된 방식으로 제형화되고, 복용되고, 그리고 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려되는 요인은 치료할 특별한 장애, 치료할 특별한 포유동물, 개개 환자의 임상적 상태, 장애 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및의료 행위자에게 공지된 다른 요인을 포함한다. 항체는 문제의 장애를 예방 또는 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 임의로 제형화될 필요는 없지만, 제형화된다. 상기 다른 제제의 유효량은 제형 중에 존재하는 항체의 양, 장애의 유형 또는 치료 및 상기 논의된 다른 인자들에 좌우된다. 이들은 일반적으로 본원에 기재된 바와 동일한 투여량으로 및 투여 경로로, 또는 본원에 기재된 용량의 약 1 내지 99%, 또는 적절하다고 경험적/임상적으로 결정된 임의 용량으로 및 임의 경로에 의해 사용된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 항체의 적절한 용량(단독으로 사용될 때 또는 하나 이상의 다른 추가적인 치료 제제와 병용하여 사용될 때)은 치료대상 질환의 유형, 항체 유형, 질환의 중증도 및 경과, 상기 항체의 투여가 예방 목적인지 아니면 치료 목적인지 여부, 이전 치료, 상기 환자의 임상 병력 및 상기 항체에 대한 반응, 및 주치의의 재량에 따라 달라질 것이다. 상기 항체는 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐 상기 환자에게 적절히 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 항체의 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들어 0.1mg/kg-10mg/kg)은 예를 들어, 하나 이상의 별도의 투여 또는 연속 주입에 의한 것이든 상관 없이 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 용량일 수 있다. 한 통상적인 1일 투여량은 상기 지칭한 요인에 따라, 약 1 ㎍/kg 내지 100 mg/kg 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 수 일 또는 그 이상에 걸친 반복된 투여의 경우, 병태에 따라, 치료는 일반적으로 질환 증상의 목적하는 억제가 일어날 때까지 지속될 것이다. 항체의 하나의 예시적 투여량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 또는 10 mg/kg 중 하나 이상의 용량(또는 이들의 임의의 조합)이 환자에게 투여될 수 있다. 그러한 용량은 간헐적으로, 예를 들어, 매주마다 또는 3주마다 투여될 수 있다 (예컨대, 따라서 환자가 약 2 회 내지 약 20 회, 또는 예컨대 약 6 회 용량의 항체를 투여받는다). 초기 보다 높은 부하량에 이르는 하나 이상의 보다 낮은 용량이 투여될 수 있다. 그러나, 다른 투여 레지멘이 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진행은 전통적인 기술과 검정에 의해 쉽게 모니터링된다.
임의의 상기 제형 또는 치료 방법이 항-타우 항체 대신 또는 그 이외에 본 발명의 면역콘주게이트를 이용하여 수행될 수 있음이 이해된다.
H. 제품
본 발명의 다른 양태에서, 전술한 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 내포하는 제조 물품이 제시된다. 제조 물품은 용기 및 그 용기에 또는 연관된 표지 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적절한 용기에는 예로서, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등이 포함된다. 상기 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 그것만으로 있거나 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적인 또 다른 조성물과 조합되고 그리고 멸균된 접근 포트를 가질 수 있는 조성물을 수용한다 (예를 들면 용기는 피하 주사 니들에 의해 관통가능한 스토퍼를 갖춘 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 조성물 중에 적어도 하나의 활성제는 본 발명의 항체이다. 표지 또는 패키지 삽입물은 조성물이 선택되는 병태의 치료에 사용됨을 나타낸다. 게다가, 제조 물품은 (a) 그 내부에 함유된 조성물을 갖는 제1 용기 (여기서 상기 조성물은 본 발명의 항체를 포함한다); 및 (b) 그 내부에 함유된 조성물을 갖는 제2 용기 (여기서 상기 조성물은 추가 세포독성 또는 달리 치료제를 포함한다)를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 구현예에서 제조물품은 조성물이 특정 병태를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타내는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 제조 물품은 추가로, 약제학적으로-허용가능한 완충제, 예컨대 정균 주사용 물 (BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 포함할 수 있다. 다른 완충제, 희석제, 필터, 니들, 및 주사기를 포함하여, 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
상기 임의의 제조물품은 항-타우 항체 대신에 또는 이에 추가로 본 발명의 면역콘주게이트를 포함할 수있는 것으로 이해된다.
II.
실시예
본 발명의 방법 및 조성물의 예가 하기되어 있다. 상기 제공된 일반적인 설명이 주어지면, 다양한 다른 구현예가 실시될 수 있다.
실시예
1: 면역화를
위한 타우의 생성
모노머성
재조합 타우의 생성
재조합 인간 타우 작제물, 2N4R 동형체 (아미노산 2-441)는 정제 및 특성규명을 용이하게 하기 위해 N-말단 His-태그에 융합되었다. 참고: 예를 들면, 도 15. 융합 작제물은 pET52b 벡터 (Novagen) 속에 클로닝되었고 이. 콜라이에서 발현되었다. 세포는 수거되었고 밤새 4℃에서 교반하면서 7M 염화구아니디늄을 이용하는 변성 조건하에 용해되었다. 세포 잔해는 40,000 rpm에서 1시간 동안 펠렛화되었다. 재조합, His-태그된 단백질은 변성 조건하에 니켈 친화도 크로마토그래피 (Ni 세파로스 엑셀 친화도 수지, GE Healthcare Life Sciences) 그 다음 크기-배제 크로마토그래피 (Superdex 200 수지, GE Healthcare Life Sciences)에 의해 단리되었다. 염화구아니디늄은 pH 6.8에서 20mM MES, 50mM NaCl, 및 1mM TCEP 속에 회수된 단백질의 투석에 의해 제거되었다. His-태그는 TEV 프로테아제를 이용하여 그 뒤에 제거된 다음, 절단된 His-태그를 제거하기 위해 양이온 교환 크로마토그래피 (Mono S column, GE Healthcare Life Sciences)를 이용하여 최종 정제되었다. 정제 완충제는 내독소를 제거하기 위해 0.1% 트리톤 x-114 (v/v)를 함유하였다. 정제된 단백질은 1mM TCEP를 가진 PBS 속에서 교환되었다. 순도 및 모노머성 상태는 SDS-PAGE 및 SEC-MALLS에 의해 분석되었다. 동일성은 질량 분광분석법에 의해 확인되었다. 단백질 농도는 280 nm에서 UV 흡수에 의해 계측되었다. 최종 생성물은, Kinetic Limulus Amebocyte Lysate (LAL) 검정에 의해 결정된 경우, 내독소가 없었다 (<0.5 EU/mg).
인산화된 타우의 생성
인산화된 타우는 상기 기재된 방법을 이용하여 제조된 타우 2-441 작제물을 이용하여 생성되었다. 단백질 작제물은, 다른 잔기 중에서, 세린 409를 인산화하는, 0.5 μM PKA 키나제 (Life Technologies)를 이용하여 인산화되었다. 반응 혼합물은 실온에서 72시간 동안 1mM ATP, 5mM MgCl2 로 항온처리되었다. 인산화는 질량 분광분석법에 의해 확인되었다. 크기-배제 크로마토그래피 (Superdex 75, GE Healthcare Life Sciences)는 키나제를 제거하는데 사용되었다. 인산화된 단백질 제조의 순도, 모노머성 상태, 및 내독소 수준은 상기에 기재된 바와 같이 실질적으로 분석되었다.
모노머성
타우의
시험관내
올리고머화
올리고머성 타우는 모노머성 타우 2-441 작제물을 이용하여 생성되었다. 모노머성 단백질은 먼저 20mM N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산 (BES), 25mM NaCl, pH 7.4 속에 교환된 다음, 3 일 동안 37℃에서 단백질과 등몰 농도로 75 μM 아라키돈산 (Cayman Chemicals) 및 18 kDa 헤파린 (Sigma Aldrich)를 이용하여 올리고머화되었다. 올리고머화는 티오플라빈 T 형광 검정, 동적 광 산란 (DLS), 및 분석적 크기-배제 크로마토그래피에 의해 확인되었다. 올리고머성 타우는 일부 사례에서 "올리고타우"로 지칭된다.
실시예
2: 항
-
타우
항체의 생성
방법
하이브리도마의
생성.
암컷 C57BL/6JOlaHsd (C57BL/6) 및 BALB/c OlaHsd (Balb/c) 야생형 마우스 (Harlan, 미국)는 9 주령에서 수령되었다. 타우 녹아웃 마우스 (B6.129-Mapttm1Hnd/J; The Jackson Laboratory, 미국)는 6 및 9 주령에서 수령되었다. 백신접종은 12 내지 15 주령에서 개시되었다. 마우스는 올리고머화된 인간 타우로 백신접종되었다. 백신접종 이전, 올리고 타우는 본 연구에서 사용된 2개의 아쥬반트 중 하나, Ribi Adjuvant System (Ribi; Sigma-Aldrich, 스위스)와 50% v/v에서, 또는 CpG 단일가닥 합성 DNA 올리고데옥시뉴클레오티드 (CpG; Microsynth, 스위스) 및 수산화알루미늄 (Al; Brenntag, 스위스)의 조합과 혼합되었다. Ribi는 스쿠알렌 오일내 (살모넬라 미네소타로부터 단리된) 모노포스포릴 지질 A 및 (투버클 바실러스의 코드 인자로부터 단리된) 합성 트레할로스 디코리노미콜레이트, 0.2% Tween-80, 및 물을 함유하는 2% 스쿠알렌 수중유 에멀젼이다.
마우스는, 복강내 (i.p.) 및 비절 투여의 조합을 수령하는, 그룹 D 및 G를 제외하고, 피하 주사 (s.c.)에 의해 백신접종되었다. 그룹 D의 마우스는 비절 주사로서 50 μg의 올리고타우 i.p. 및 10 μg의 올리고타우가 투여되었다. 그룹 G의 마우스는 비절 주사로서 8 μg의 올리고타우 i.p. 및 2 μg의 올리고타우가 투여되었다. 참고: 표 2.
아쥬반트로서 CpG 및 Al (CpG/Al)를 함유하는 백신접종에 대하여, 200 μL의 각각의 주사는 60 μg (30 nmol) CpG, 1 mg Al, 및 50 μg 올리고타우를 함유하였다. 모든 연구 그룹에 대하여, 마우스는 0, 14, 35, 및 56 일째에 주사되었다. 골수종 융합 (Nanotools, 독일)에 사용된 마우스는 첨가된 아쥬반트 없이 올리고타우의 3개 매일 부스터 주사 (i.p. 주사당 50 μg)로 추가적으로 백신접종되었다.
| 마우스 및 백신접종 프로토콜 | ||||
| 연구 그룹 | 마우스 균주 | 총 올리고 타우 투여 ( μg /주사) | 아쥬반트 | 백신접종 경로 |
| A | C57BL/6 | 50 | CpG/Al | s.c. |
| B | C57BL/6 | 50 | Ribi | s.c. |
| C | Balb/c | 50 | CpG/Al | s.c. |
| D | Balb/c | 60 | CpG/Al | 비절+i.p. |
| E | Balb/c | 5 | CpG/Al | s.c. |
| F | Balb/c | 50 | Ribi | s.c. |
| G | 타우 녹아웃 | 10 | Ribi | 비절+i.p. |
마우스는 채혈되었고 3개 부스터 주사의 마지막 이후 1 일째에 희생되었고, 비장세포는 항체 생산 하이브리도마를 생성하기 위해 골수종 세포와 융합되었다.
서브클로닝용
하이브리도마의
선택
융합을 위하여, 마우스는, 299개 하이브리도마를 생성하는, 총 10개 융합에 대하여 3개 그룹으로 (하나의 그룹으로 2개 융합, 제2 그룹으로 4개 융합, 및 제3 그룹으로 4개 융합) 분할되었다. 생존가능한 하이브리도마는 혈청-함유 선택 배지를 이용하여 성장되었고, 최상의 하이브리도마는 그 다음, 아래에 기재된 바와 같이 전장 인간 타우 및 올리고타우 결합용 ELISA 검정을 이용하여, 서브클로닝에 대해 선택되었다. 제한 희석 이후, 최종 하이브리도마는 그 다음 무혈청 배지에서 성장되었고 배지는 항체 스크리닝 및 선택을 위하여 무변성 콜로니로부터 수집되었다.
ELISA 스크리닝 검정
무혈청 상청액은 안정적인 하이브리도마로부터 수거되었다. 당해 항체를 함유하는 상청액은 그 다음 항체 특성을 특성규명하기 위해 및 추가 개발용 항체를 선택하기 위해 ELISA 검정에 의해 스크리닝되었다. ELISA 검정은 하기를 결정하는데 사용되었다: 전장 인간 타우에 결합 (fl타우; SignalChem, 캐나다), 과인산화된 fl타우에 결합 (Genentech, 미국), fl타우의 올리고머성 대 모노머성 제제에 결합, 및 특정 항체 타우 에피토프(들)에 결합. 간단히, 96-웰 MaxiSorp ELISA 플레이트 (Nunc, 덴마크)는 표 3에서 나타낸 바와 같이 표적 중 하나로 코팅되었다.
| ELISA 스크리닝 검정에 사용되는 표적 | ||
| 검정 | ELISA 셋업 | 표적 |
| fl타우에 결합 | 직접 ELISA | 1 μg/mL로 코팅된 전장 인간 타우 (fl타우) |
| p타우에 결합 | 직접 ELISA | 1 μg/mL로 코팅된 및 정제된 4 키나제 (GSK3β, Cdk5, PKA, 및 CK1δ; 과인산화된 타우 또는 p타우)를 이용하는 시험관내 인산화된 전장 인간 타우 |
| 에피토프 맵핑 | 직접 ELISA | 스트렙타비딘 96-웰 플레이트에서 10 μg/mL로 코팅된 9 aa 상쇄 및 6 aa 중첩으로 인간 타우의 441 아미노산 (aa)에 걸친 바이오티닐화된 15-량체 펩티드 |
| 올리고타우에 결합 | 포획 ELISA | 시험된 항-IgG 고정된 항체에 의해 용액내 포획된 AVI-태그 바이오티닐화된 올리고머성 및 모노머성 fl타우 |
코팅은 포스페이트-완충된 염수 (PBS)에서 4℃에 밤새 실시되었다. 플레이트는 0.05% Tween-20/PBS로 철저하게 세정되었고 그 다음 0.05% Tween-20/PBS에서 1시간 동안 37℃에 1% 소 혈청 알부민 (BSA)으로 차단되었다. 하이브리도마 상청액에서 함유된 항체는 그 다음 표시된 희석액에 첨가되었고, 2시간 동안 37℃에 항온처리된 후 플레이트는 이전에 기재된 바와 같이 세정되었다.
직접 ELISA를 위하여, AP-콘주게이트된 항-마우스 IgG 2차 항체 (Jackson ImmunoResearch Laboratories, 영국)은 1/6000 희석액으로 0.05% Tween-20/PBS에서 2시간 동안 37℃에 첨가되었다. 최종 세정 이후, 플레이트는 p-니트로페닐 포스페이트 2나트륨 6수화물 (pNPP; Sigma-Aldrich, 스위스) 포스파타제 기질액으로 항온처리되었고, ELISA 플레이트 판독기 (Tecan, 스위스)를 이용하여 405 nm에서 판독되었다. 결과는 광학 밀도 (O.D.)로서 표현된다.
올리고타우 및 모노타우 포획 ELISA를 위하여, 무혈청 멸균된 하이브리도마 상청액에 함유된 항체는 500-배 희석액으로 항-IgG 코팅된 플레이트에서 고정화된 다음, AVI-태그를 통한 부위-특이적인 바이오티닐화로 모두, 올리고타우 또는 모노타우의 항온처리가 실시되었다. 표적 항온처리는 5 μg/mL로 개시하였고 그 다음 8- 또는 16-배 희석되었다. 스트렙타비딘-HRP 및 ABTS 기질은 플레이트 리더 (Tecan, 스위스)에서 신호 정량화를 위하여 사용되었다. 결과는 O.D.로서 표현된다.
친화도 평가
무혈청 하이브리도마 상청액내 비-정제된 항체의 친화도는 Biacore T-100 기기 (GE Healthcare, 영국)를 이용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 평가되었다. 항체는 항-IgG 바이오센서 칩에 고정되었고, fl타우 (SignalChem, 캐나다)는 표적 분석물로서 사용되었다. 동력학 분석은 1:1 랑뮤어 피트 모델을 이용하여 실시되었다.
SDS- PAGE 및 웨스턴-블롯 검정
인간 뇌에서 타우에 선택된 pan타우 항체의 결합은 3개 AD 및 2개 연령-매칭된 비-AD 대조군 공여체 (조직 용액, 영국)로부터 뇌 용해물을 이용하는 웨스턴-블롯 (WB)에서 시험되었다. 용해물은 무세제 가용성 타우 분획을 수득하기 위해 처리되었다. 가공된 용해물은 4-12% 비스-트리스 겔 (Novex, Life Technologies, 스위스)상에 부하되었고 Immobilon PVDF 막에 전달되었고 시험되는 항체 및 IRDye 800CW 염소 항-마우스 2차 항체 (Li-Cor, 미국)로 블롯팅되었다.
인간 뇌 용해물을 이용한 ELISA 검정
AD 및 대조군 뇌 용해물내 비-변성된 인간 타우에 선택된 항체의 결합을 평가하기 위해, 하이브리도마 상청액으로부터 항체, 또는 음성 및 양성 대조군 항체는 상기에 기재된 바와 같이 96-웰 플레이트에서 고정되었다. AD 또는 연령-매칭된 대조군 대상체 (400 μg/mL 단백질; 조직 용액으로부터 모두, 영국)로부터 가용성 인간 뇌 용해물내 타우는 그 다음 포획되었고 다클론성 토끼 pan타우 항체 (AbCam, 영국) 그 다음 Fc-γ 단편 특이적 항-토끼 IgG-AP (Jackson ImmunoResearch, 미국)을 이용하여 검출은 수행되었다. 타우 녹아웃 마우스로부터 뇌 용해물은 음성 샘플 대조군으로서 사용되었다. 플레이트는 pNPP (Sigma-Aldrich) 포스파타제 기질액으로 항온처리되었고, ELISA 플레이트 판독기 (Tecan, 스위스)를 이용하여 405 nm에서 판독되었다. 결과는 광학 밀도 (O.D.)로서 표현된다.
항체 하이브리도마의 서열분석
하이브리도마 세포 용해물은 가변 영역 유전자 서열분석을 위하여 Antitope (Antitope, 영국)에 공급되었다. 간단히, RT-PCR은 각각의 IgG 가변 중 (VH), IgM VH, Ig 카파 가변 경 (KVL) 및 Ig λ VL 쇄를 위한 불변 영역 프라이머와 함께 뮤린 신호 서열을 위한 퇴화 프라이머 풀을 이용하여 수행되었다. 중쇄 V-영역 mRNA는 IgM 또는 IgG-특이적 불변 영역 프라이머와 함께 VH 신호 서열에 특이적인 6개 퇴화 프라이머 풀 (HA 내지 HF)의 세트를 이용하여 증폭되었다. 경쇄 V-영역 mRNA는, κ 또는 λ 불변 영역 프라이머와 함께, κ 클러스터 (KA 내지 KG)를 위한 7개 및 λ 클러스터 (LA)를 위한 1개인, 8개 신호 서열-특이적 퇴화 프라이머 풀의 세트를 이용하여 증폭되었다. 성공적인 증폭으로부터 수득된 PCR 생성물은 정제되었고, ‘TA’ 클로닝 벡터 (pGEM-T Easy, Promega) 속에 클로닝되었고, 이.콜라이 내 형질변환되었고 개별 콜로니가 서열분석되었다. 항체 VH 및 VL 영역의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 27개 항체 하이브리도마에 대한 서열로 계측되었다.
결과
서브클로닝용 하이브리도마의 선택
융합의 각각의 3개 순회로부터 생성된 하이브리도마, 10개 융합으로부터 유래된 총 299개 하이브리도마는 fl타우에 결합에 대하여 초기에 검정되었고, 선택된 하이브리도마는 p타우 및 올리고머화된 타우에 결합에 대하여 추가로 검정되었다. 목적은 번역후에 변형된 타우 및 타우에, 예컨대 인산화된 또는 올리고머성 타우에 동등으로 양호하게 결합하는 항체를 선택하는 것이었다. 이를 위하여, 검정은 최상의 pan타우 특성을 선택하기 위해 하이브리도마에서 실행되었다. 항체 결합 영역 및 특이적 타우 에피토프를 계측하기 위해, 결합 영역은 상이한 타우 단편 및 그 다음 가장 긴 인간 타우 동형체의 전체 441 아미노산 (aa) 서열에 걸치는 15-량체 중첩 타우 펩티드의 라이브러리를 이용하여 먼저 계측되었다. 타우의 사전-계측된 영역에 결합하는 항체의 그룹은 타우의 상이한 번역후 변형된 형태에 및 인간에 존재하는 모두 6개 상이한 인간 타우 동형체에 결합을 최대화하기 위한 목적으로 의도적으로 회피되었다.
3개 융합 시리즈는 최상의 pan타우 특성에 대하여 스크리닝된 133개 서브클로닝된 무변성 하이브리도마의 생성을 유발하였다. 상이한 스크리닝 검정의 조합은 pan타우 항체에 대하여 바람직한 특성을 갖는 항체 하이브리도마 수를 구체화하는데 사용되었다. fl타우 및 p타우 결합의 비교를 위하여, 90개 하이브리도마는 도 1a-f에서 보이는 24개 하이브리도마로 검정되었다. 초기 스크리닝이 알츠하이머 질환 (AD) 및 다른 타우병증에서 인산화되는 잔기의 고밀도를 갖는다고 공지된 타우의 영역에 항체 결합 선택을 회피하기 위해 타우 단편을 이용하여 수행되고 있는 바와 같이, 대부분의 시험된 항체는 본 ELISA에 의해 계측 시 유사한 결합 특성으로 fl타우 및 p타우 둘 모두에 결합되었다.
일부 구현예에서, pan타우 항체가 양단간에 강한 선호 없이 타우의 모노머성 및 올리고머성 형태 둘 모두에 결합하는 것이 바람직하다. 포획 ELISA는 항체가 fl타우의 모노머성 및 올리고머성 형태 둘 모두에 결합되었는지를 계측하기 위해 설정되었다. 포획 방식으로 실행된 ELISA는 ELISA 플레이트에 고정된 표적으로 직접 ELISA로서 실행된 경우보다 더욱 양호하게 사전-올리고머화된 타우의 올리고머 형태 및 모노타우의 모노머성 상태를 보존한다.
각각의 검정은 시험된 전체 90개 항체의 2개 형태의 결합을 직접적으로 비교함으로써 실행되었다. 타우의 2개 형태 사이에서 판별하지 않거나 올리고타우에 바람직한 결합을 갖는다고 공지된 항체는 각각의 검정에서 대조군으로서 사용되었다. 18개 하이브리도마의 결과는 도 2a-e에 도시된다.
에피토프의 맵핑은, 잠재적인 p타우 잔기 (Ser, Thr, 및 Tyr)의 고밀도를 가진 영역에 결합하는 항체가 회피될 수 있음에 따라, 양호한 pan타우 특성을 가진 항체 선택에 중요하다. 인간 타우의 모두 6개의 동형체에 결합은 pan타우 항체에 대한 선택 기준으로서 또한 사용되었다. 초기에 선택되어 온 항체의 pan타우 에피토프는, 6개 aa 잔기의 중첩 및 9개 aa의 상쇄로, 인간 타우의 전장에 걸치는 15개 아미노산 (aa)을 각각 갖는 49개 펩티드의 라이브러리를 이용하는 개선된 정확도로 확인되었고 계측되었다. 잔기 수는 인간 타우의 가장 긴 동형체 (441 aa)에 기반된다. 비-정제된 항체(antibdies)는 모든 펩티드에 결합 대 무 결합을 입증하기 위해 고 1/10 희석액으로 사용되었다. ELISA에 의해 이전에 선택된 112개 하이브리도마로부터 항체의 스크리닝은 20개의 상이한 타우 에피토프로의 결합을 표지하였다 (표 4).
| 항체에 대한 타우 에피토프 | ||||
| 항체 | 타우 에피토프 (aa) | 항체 | 타우 에피토프 (aa) | |
| 14F5-D9 | 1-15 | 30A1-C9 | 73-87 | |
| 94B2-B12 | 1-15 | 30A1-D11 | 73-87 | |
| 94B2-C1 | 1-15 | 28F5-G8 | 82-96 | |
| 10A1-A6 | 10-24 | 28F5-H8 | 82-96 | |
| 10A1-D8 | 10-24 | 33G9-A11 | 100-114 | |
| 11E10-B8 | 10-24 | 33G9-B9 | 100-114 | |
| 17G12-C11 | 10-24 | 52F2-E12 | 100-114 | |
| 17G12-D5 | 10-24 | 52F2-E8 | 100-114 | |
| 19H6-A1 | 10-24 | 52F6-B3 | 100-114 | |
| 19H6-F7 | 10-24 | 52F6-F11 | 100-114 | |
| 19H6-G8 | 10-24 | 56D3-C8 | 100-114 | |
| 37D3-H12 | 10-24 | 56D3-E9 | 100-114 | |
| 37D3-H9 | 10-24 | 70B10-B6B2 | 100-114 | |
| 37E8-B4 | 10-24 | 70B10-B6G12 | 100-114 | |
| 37E8-C2 | 10-24 | 78E4-D11 | 100-114 | |
| 3A4-H4 | 10-24 | 78E4-G4 | 100-114 | |
| 3H10-E12(A) | 10-24 | 30G1-B2 | 109-123 | |
| 3H10-G12 | 10-24 | 30G1-C11 | 109-123 | |
| 44B7-A9 | 10-24 | 49G10-F4 | 109-123 | |
| 44B7-B1 | 10-24 | 49G10-H1 | 109-123 | |
| 54C1-H11 | 10-24 | 65B1-A2 | 109-123 | |
| 61E7-B11 | 10-24 | 65B1-A7 | 109-123 | |
| 61H10-B4 | 10-24 | 73H6-B8 | 109-123 | |
| 61H10-H3 | 10-24 | 113F5-A8 | 109-123 | |
| 127G7-A5 | 10-24 | 113F5-F7 | 109-123 | |
| 127G7-E7 | 10-24 | 125B11-H3 | 109-123 | |
| 115A4-A3 | 10-24 | 26C1-B11 | 118-132 | |
| 115A4-B1 | 10-24 | 26C1-C8 | 118-132 | |
| 125B11-B6 | 10-24 | 74H10-A3 | 118-132 | |
| 73C8-A5 | 10-24 | 74H10-C3 | 118-132 | |
| 73C8-G4 | 10-24 | 78F3-B2 | 118-132 | |
| 76B4-D9 | 10-24 | 78F3-E7C6 | 118-132 | |
| 76B4-H7 | 10-24 | 78F3-E7H7 | 118-132 | |
| 123E9-B3 | 19-33 | 126H12-G6 | 136-150 | |
| 15C6-A7 | 19-33 | 126H12-H7 | 136-150 | |
| 19F8-B1 | 19-33 | 22G7-C9 | 154-168 | |
| 24A11-D5 | 19-33 | 22G7-G9 | 154-168 | |
| 63H3-B2 | 19-33 | 111B8-C4 | 163-177 | |
| 63H3-D8 | 19-33 | 111B8-F10 | 163-177 | |
| 64B9-E11 | 19-33 | 66F5-A1 | 172-177 | |
| 64B9-F12 | 19-33 | 66F5-F2 | 172-177 | |
| 45D2-C9 | 19-33 | 71H8-A1 | 190-204 | |
| 45D2-F4 | 19-33 | 71H8-D6 | 190-204 | |
| 72E12-B2 | 19-33 | 83E10-D10 | 190-204 | |
| 72G10-A7 | 19-33 | 83E10-D6 | 190-204 | |
| 72G10-B6 | 19-33 | 126F11-B3 | 217-231 | |
| 123E9-A1 | 19-42 | 126F11-G11 | 217-231 | |
| 19F8-C11 | 19-42 | 93A8-C9 | 397-411 | |
| 7A11-C12 | 19-42 | 93A8-D2 | 397-411 | |
| 89F4-A2 | 28-42 | |||
| 89F4-A1 | 28-44 | |||
| 12A10-E8 | 37-51 | |||
| 55E7-B12 | 37-51 | |||
| 72E12-H9 | 37-51 | |||
| 55E7-F11 | 37-51 | |||
| 30D12-B5 | 64-78 | |||
| 21C1-D8 | 64-78 | |||
| 21C1-G6 | 64-78 | |||
| 30D12-F6 | 64-78 | |||
| 31A3-A4 | 64-78 | |||
| 31A3-A7 | 64-78 | |||
| 77D1-D2 | 64-78 | |||
| 77D1-E6 | 64-78 | |||
fl타우에 친화도 측정을 위하여, 46개 항체는 Biacore 기기에서 SPR을 이용하여 측정되었고, KD 가 계측되었다. Biacore 친화도 측정은 항-IgG 칩에서 항체의 고정화 및 표적 분석물로서 fl타우의 이용에 의해 실시되었다. 32개 항체에 대한 결과는 표 5에서 보여지고, 항체는 fl타우에 친화도에 기반하여 등급화된다. fl타우에 대한 친화도로 측정된 항체 중, 22개 항체는 20 nM 초과 친화도를 가졌고, 이들 중 14개 항체는 5 nM 미만의 KD 를 가졌고 항체 37D3-H9는 1 nM의 KD (친화도)를 가졌다.
| fl타우에 대한 친화도 | ||||
| 항체 |
K
D
(nM) |
항체 |
K
D
(nM) |
|
| 37D3-H9 | 1 | 3A4-H4 | 7.8 | |
| 54C1-H11 | 1.5 | 52F6-F11 | 8.4 | |
| 123E9-A1 | 1.8 | 3A4-A12 | 10.1 | |
| 94B2-C1 | 1.9 | 44B7-B1 | 14.7 | |
| 24A11-D5 | 2 | 3H10-E12 | 19.4 | |
| 113F5-F7 | 2.4 | 10A1-D8 | 19.6 | |
| 89F4-A1 | 2.9 | 52F2-E8 | 26 | |
| 19F8-B1 | 2.9 | 19H6-F7 | 39 | |
| 61E7-C4 | 3.3 | 34H4-F5 | 43 | |
| 126F11-G11 | 4.2 | 19H6-A1 | 56 | |
| 26C1-C8 | 4.3 | 34H4-B10 | 69 | |
| 93A8-D2 | 4.3 | 17G12-C11 | 118 | |
| 37E8-B4 | 4.4 | 45H12-C4 | 139 | |
| 61E7-B11 | 4.8 | 17G12-D5 | 161 | |
| 125B11-H3 | 6 | 61H10-H3 | 177 | |
| 54C1-C3 | 6.8 | 11E10-C3 | 399 | |
인간 타우의 모두 6개의 동형체에 선택된 항체의 결합을 입증하기 위해, SDS- PAGE는 3개의 선택된 타우 항체를 이용하여 실시된 모두 6개의 동형체 및 웨스턴-블롯 (WB)을 함유하는 재조합 타우 래더(ladder)로 실행되었다. 모두 3개의 pan타우 항체는 모두 6개의 타우 동형체에 결합한다 (도 3). 더욱이, 3 AD 및 2 연령-매칭된 대조군으로부터 뇌 균질물은 비교를 위하여 동시에 실행되었다. 예상대로, 그리고 맵핑된 에피토프에 기반하여, 본 검정에서 시험된 모두 3개 항체는 모두 6개의 타우 동형체에 결합을 보여주었다. 인간 AD와 대조군 공여체 사이 밴드 패턴에서 관측된 차이는 AD 대상체에서 존재하는 것으로 예상될 더 큰 인산화 및/또는 SDS-안정적인 타우 응집물을 나타낼 수 있다.
인간 알츠하이머 질환 (AD) 및 대조군 샘플은 인간 뇌에서 타우에 결합을 입증하기 위해 비-변성 ELISA 포획 검정으로 추가적으로 실행되었다. 2개 AD 및 2개 비-AD 연령-매칭된 대조군 대상체로부터 가용성 타우에 대하여 가공된 샘플 용해물은 3개 항체를 시험하는 8개 희석액에서 실행되었다 (도 4a-c).
항체 가변 쇄 서열은 27개 하이브리도마 (Antitope, 영국)에 대하여 계측되었다. 특정 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 및 초가변 영역 (HVR)에 대하여 단백질 서열은 서열의 표에서 보여진다.
실시예 3: 항-타우 항체 특성규명
항체 중쇄 및 경쇄는 뮤린 IgG2a (중쇄) 및 뮤린 카파 (경쇄) 포유동물 발현 벡터 속에 수득한 DNA의 유전자 합성 및 서브클로닝을 통해 작제되었다. 항체는 중쇄 및 경쇄 플라스미드의 일시적 공-형질감염에 의해 CHO 또는 293T 세포에서 발현되었고 친화도 수지 MabSelectSure (GE Healthcare Life Sciences)로 정제되었다. 정제된 재조합 항체는 마우스 IgG 포획 키트 및 시리즈 S CM5 칩을 이용하는 Biacore T200 표면 플라즈몬 공명 기기에서 타우 모노머 단백질에 대한 결합을 위하여 스크리닝되었다. 10mM HEPES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.05% Tween 20 (작동 완충제, HBSP)에서 희석된 mIgG2a 포멧의 항체는 10 μl/min의 유속을 이용하여 30 또는 45 초 동안 1 μg/ml (항체 26C1, 94B2-C1, 52F6-F11.v1, 52F6-F11.v2, 11E10-B8, 55E7-F11, 125B11-H3, 123E9-A1, 30G1-B2, 66F5-A1, 89F4-A1, 93A8-D2 및 126F11-G11)의 농도에서 또는 70 또는 150 초 동안 0.1 μg/ml (항체 19H6-F7, 3A4-H4, 54C1-H11 및 37D3-H9)의 농도에서 포획되었다. HBSP내 타우 모노머의 결합은 30 μl/min의 유속 및 항체 26C1 및 94B2에 대하여 16, 31, 63, 125, 125, 250 및 500 nM; 항체 52F6-F11.v1 및 52F6-F11.v2에 대하여 16, 31, 63, 125, 125, 250, 500 및 1000 nM; 항체 11E10-B8, 55E7-F11 및 125B11-H3에 대하여 6, 19, 56, 56, 167 및 500 nM; 항체 123E9-A1, 30G1-B2, 66F5-A1, 89F4-A1, 93A8-D2 및 126F11-G11에 대하여 5, 16, 49, 148, 148, 444, 1333 및 4000 nM; 19H6-F7에 대하여 0.4, 1.6, 6.3, 2.5, 100 및 400 nM; 및 3A4-H4, 54C1-H11 및 37D3-H9에 대하여 0.2, 0.8, 4, 4, 20 및 100 Nm의 농도를 이용하여 25℃에서 모니터링되었다. 회합 및 해리 시간은 180-480 초 동안 및 300-600 초 동안 각각에 대하여 모니터링되었다. 항체 37D3-H9는 고 친화도 (표 6) 및 CDR에서 NXS/T 글리코실화 모티프의 부재로 인해 추가 분석을 위하여 선택되었다.
| 인간 타우 모노머에 대한 뮤린 항체의 KD (nM). 보여진 데이터는 1:1 결합 모델의 산출을 나타낸다. | |||
| 항체 | KD (nM) | kon (1/Ms) | koff (1/s) |
| 26C1 | 17 | 4 × 104 | 7 × 10-4 |
| 94B2-C1 | 6 | 5 × 104 | 3 × 10-4 |
| 54C1-H11 | 0.6 | 3 × 105 | 2 × 10-4 |
| 3A4-H4 | 12 | 3 × 104 | 3 × 10-4 |
| 37D3-H9 | 1.6 | 1 × 105 | 1 × 10-4 |
| 19H6-F7 | 10 | 2 × 105 | 2 × 10-3 |
| 11E10-B8 | 108 | 2 × 105 | 2 × 10-2 |
| 55E7-F11 | 171 | 2 × 105 | 4 × 10-2 |
| 125B11-H3 | 5 | 5 × 104 | 3 × 10-4 |
| 123E9-A1 | 52 | 4 × 105 | 2 × 10-2 |
| 30G1-B2 | 20 | 4 × 105 | 8 × 10-3 |
| 66F5-A1 | 105 | 8 × 104 | 8 × 10-3 |
| 89F4-A1 | 27 | 3 × 105 | 7 × 10-3 |
| 93A8-D2 | 6 | 3 × 105 | 2 × 10-3 |
| 126F11-G11 | 3 | 2 × 106 | 4 × 10-3 |
| 52F6-F11.v1 | 15 | 5 × 104 | 7 × 10-4 |
| 52F6-F11.v2 | 5 | 7 × 104 | 4 × 10-4 |
37D3
-H9는
타우
단백질에 결합한 경우
결합능을
입증한다
인간 모노머 타우 단백질은 Biacore 아민 커플링 키트 (GE Life Sciences)를 이용하여 Biacore 시리즈 S CM5 칩에 공유결합되었고, 대략 128 RU의 수준으로 고정화를 유발하였다. Fab 및 IgG 포맷 둘 모두에서 37D3-H9의 직접 결합은 300s 각각의 5 회합 기간 및 1, 2, 4, 8 및 16 nM (IgG) 또는 5, 10, 20, 40 및 80 nM (Fab)의 항체 농도를 수반한 단일-주기 동력학 실험 포멧을 이용하여 모니터링되었다. 해리는 7200 초 (Fab) 동안 또는 14400 초 (IgG) 동안 모니터링되었다. 해리 속도에 대한 값은 데이터에 1:1 결합 모델의 적합화에 의해 산출되었다. 산출된 해리 속도는 37D3-H9 Fab에 대하여 5.0 x 10-4 및 37D3-H9 IgG에 대하여 1.1 x 10- 5 로, 45배 차이였다. 도 5는, 37D3-H9 IgG가 결합능을 입증하는 것을 나타내는, Fab (좌측 패널) 및 IgG (우측 패널)의 해리 속도에서 차이를 예시한다.
실시예 4: 항-타우 항체의 인간화
항체 37D3-H9는 인간 항체 공통 프레임워크에서 항체 CDR 및 선택된 가변 영역 프레임워크 잔기의 그라프팅에 의해 인간화되었다 (Dennis, M.S. (2010). CDR repair: A novel approach to antibody humanization. In Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufacturing, S.J. Shire, W. Gombotz, K. Bechtold-Peters and J. Andya, eds. (Springer, New York), pp. 9-28). 공통 VH3, Vκ2 및 Vκ1 프레임워크에서 그라프팅은 평가되었다. 중쇄 이식편은 위치 49 (카밧 넘버링 시스템)에서 뮤린 잔기를 포함하였다. Vκ2 이식편은 프레임워크 위치 2 및 4에서 뮤린 잔기를 포함하였다. Vκ1 이식편은 프레임워크 위치 2, 4 및 43에서 뮤린 잔기를 포함하였다. 인간화된 변이체는 인간 IgG1 또는 IgG4 및 카파 쇄 포유동물 발현 벡터 속에 서브클로닝 및 유전자 합성에 의해 작제되었다. 항체는 CHO 세포 속에 중쇄 및 경쇄 플라스미드의 공-형질감염에 의해 발현되었고 친화도 수지 MabSelect Sure로 정제되었다. 인간화된 변이체는 Biacore 인간 IgG 포획 키트, 시리즈 S CM5 칩 및 Biacore T200 기기를 이용하여 인간 타우 모노머에 대한 친화도를 위하여 스크리닝되었다. 항체는 2 μg/ml로 희석되었고 15 초 동안 10 μl/min에서 포획되었다. 10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.05% Tween 20 (작동 완충제, HBSP)내 100, 33, 11 및 3.7 nM 인간 타우 모노머의 회합 및 해리는 180 초 및 600 초 각각 동안 30 μl/min의 유속에서 모니터링되었다. 1:1 결합 모델은 결과에 적용되었다 (표 7).
| 모노머성 인간 타우에 대한 인간화된 변이체의 친화도 스크리닝 | ||
| 항체 변이체 | 경쇄 프레임워크 | KD (nM) |
| hu37D3-H9.v1 | 카파1 | 4.1 |
| hu37D3-H9.v2 | 카파1 | 5.6 |
| hu37D3-H9.v3 | 카파1 | 8.8 |
| hu37D3-H9.v4 | 카파1 | 8.2 |
| hu37D3-H9.v5 | 카파2 | 1.9 |
| hu37D3-H9.v6 | 카파2 | 3.5 |
| hu37D3-H9.v7 | 카파2 | 27.0 |
| hu37D3-H9.v8 | 카파2 | 10.2 |
| hu37D3-H9.v9 | 카파2 | 13.2 |
| hu37D3-H9.v10 | 카파2 | 14.3 |
| hu37D3-H9.v11 | 카파2 | 74.8 |
| hu37D3-H9.v12 | 카파2 | 21.6 |
| hu37D3-H9.v13 | 카파2 | 9.0 |
| hu37D3-H9.v14 | 카파2 | 10.8 |
| hu37D3-H9.v15 | 카파2 | 19.0 |
| hu37D3-H9.v16 | 카파2 | 27.2 |
| hu37D3-H9.v17 | 카파2 | 8.1 |
| hu37D3-H9.v18 | 카파2 | 13.4 |
| hu37D3-H9.v19 | 카파2 | 55.7 |
| hu37D3-H9.v20 | 카파2 | 36.9 |
| hu37D3-H9.v21 | 카파2 | 38.1 |
| hu37D3-H9.v22 | 카파2 | 36.6 |
| hu37D3-H9.v23 | 카파2 | 81.1 |
| hu37D3-H9.v24 | 카파2 | 56.6 |
항체 변이체 hu37D3-H9.v1, hu37D3-H9.v2, hu37D3-H9.v5 및 hu37D3-H9.v6은 추가 항체 농도 및 더 긴 회합/해리 시간으로 표면 플라즈몬 공명에 의해 추가로 특성규명되었다. 이들 변이체는 더 넓은 범위의 인간 타우 모노머 농도 (1.2, 3.7, 11.1, 11.1, 33.3, 100 nM) 및 증가된 회합 (300 초) 및 해리 (1200 초) 기간으로 분석되었다. 1:1 결합 모델은 결과에 적용되었다 (표 8).
| 표면 플라즈몬 공명에 의한 인간 타우에 선택된 변이체의 결합 동력학의 상세한 분석 | ||
| 항체 변이체 | 경쇄 프레임워크 | KD (nM) |
| hu37D3-H9.v1 | 카파1 | 1.1 nM, 1.0 nM |
| hu37D3-H9.v2 | 카파1 | 1.2 nM |
| hu37D3-H9.v5 | 카파2 | 0.8 nM |
| hu37D3-H9.v6 | 카파2 | 1.4 nM |
A YTE (M252Y/S254T/T256E) 돌연변이는 특정 IgG4 항체 속에 편입되었다. Fc 수용체-신생아(neonate) (FcRn) 결합 도메인 돌연변이 예컨대 M252Y, S254T 및 T256E (YTE)는 FcRn 결합을 증가시키고 따라서 항체의 반감기를 증가시키는 것으로 보고되었다. 참고: 미국 공개 특허 출원 번호 2003/0190311 및 Dall’Acqua et al., J. Biol. Chem. 281:23514-23524 (2006).
항체 125B11-H3은 VH3 및 Vκ1 공통 프레임워크에서 인간화되었다. 중쇄 이식편은 위치 78 (카밧 넘버링 시스템)에서 뮤린 잔기를 포함하였다. Vκ1 이식편은 프레임워크 위치 43 및 87에서 뮤린 잔기를 포함하였다. 113F5-F7의 경쇄는, 프레임워크 위치 43 및 87에서 추가의 뮤린 잔기로, Vκ1 프레임워크에서 또한 인간화되었다. 인간화된 변이체 중쇄 (125B11) 및 경쇄 (125B11 및 113F5-F7)는 상기에 기재된 바와 같이 다중 조합으로 공-형질감염되었고 96-웰 포멧으로 정제되었다. 인간화된 변이체는 그 다음 Biacore 인간 IgG 포획 키트, 시리즈 S CM5 칩 및 Biacore T200 기기를 이용하여 인간 타우 모노머에 대한 친화도를 위하여 스크리닝되었다. 항체는 2 μg/ml로 희석되었고 15 초 동안 10 μl/min에서 포획되었다. HBSP내 0, 100 및 500 nM 인간 타우 모노머의 회합 및 해리는 180s 및 300s 각각 동안 40 μl/min의 유속에서 모니터링되었다. 1:1 결합 모델은 결과에 적용되었다 (표 9).
| 표면 플라즈몬 공명에 의한 125B11-H3 및 113F5-F7 인간화 변이체의 스크리닝 | |||||||
| 스크리닝 KD (nM) | 125B11 중쇄 인간화 변이체 | ||||||
| HC1 | HC2 | HC3 | HC4 | HC5 | HC6 | ||
| 125B11 경쇄 인간화 변이체 | LC1 | 16, 19 | 18 | 18 | 15 | 85 | - |
| LC2 | 20 | 20 | 19 | 14 | -* | NT | |
| LC3 | 21 | 23 | 20 | 15 | - | - | |
| LC4 | 23 | 22 | 20 | 17 | >100 | >100 | |
| 113F5-F7 경쇄 인간화 변이체 | LC1 | 57 | 61 | 54 | 44 | - | - |
| LC2 | 67 | 68 | 55 | 47 | - | - | |
| LC3 | 61 | 64 | 54 | 47 | >100 | - | |
| LC4 | 71 | 77 | 65 | 51 | - | - | |
* 타우 모노머에 최소 결합.
NT, 시험되지 않음.
변이체 hu125B11.v17 (HC3+LC1), hu125B11.v26 (HC4+LC2) 및 hu125B11.v28 (HC4+LC4)는 친화도 스크린에 기반하여 고-해상도 동력학 분석을 위하여 선택되었다 (표 10). 항체 94B2-C1은 VH1 및 Vκ2 프레임워크에서 인간화되었다. 중쇄 이식편은 또한 위치 28, 29, 67, 69, 71, 및 73 (카밧 넘버링 시스템)에서 뮤린 잔기를 포함하였다. Vκ2 이식편은 또한 프레임워크 위치 2, 36 및 46에서 뮤린 잔기를 포함하였다. 8개 중쇄 및 8개 경쇄의 조합은 상기 125B11에 대하여 기재된 바와 같이 발현되었고, 정제되었고 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 스크리닝되었다. SPR 스크린의 결과는 표 11에 도시된다. 변이체 hu94B2.v105 (중쇄 변이체 94B2.HC1, 경쇄 변이체 94B2.LC13)는 상세한 SPR 특성규명을 위하여 선택되었다 (표 11).
| 선택된 인간화된 항-타우 항체 변이체에 대한 동력학 데이터 | ||||
| 항체 | 이소형 | KD (nM) |
kon (1/Ms) |
koff (1/s) |
| hu125B11.v17 | hIgG1 | 10.5 | 0.8 × 105 | 0.8 × 10-3 |
| hu125B11.v26 | hIgG1 | 9.5 | 0.7 × 105 | 0.7 × 10-3 |
| hu125B11.v28 | hIgG1 | 10.2 | 0.7 × 105 | 0.7 × 10-3 |
| hu94B2.v105 | hIgG1 | 3.7 | 0.8 × 105 | 0.3 × 10-3 |
| 표면 플라즈몬 공명에 의한 94B2 인간화 변이체의 스크리닝 | |||||||||
| 스크리닝 KD (nM) | 94B2 경쇄 인간화 변이체: | ||||||||
| LC9 | LC10 | LC11 | LC12 | LC13 | LC14 | LC15 | LC16 | ||
| 94B2 중쇄 인간화 변이체: | HC1 | 3.8* | § | 91.5 | § | 4.1¶ | § | 104.0 | § |
| HC2 | 5.7 | § | 89.6 | § | 7.4 | NT | 99.6 | § | |
| HC3 | 2.0 | § | 69.3 | § | 3.8 | § | 64.1 | § | |
| HC4 | 61.9 | § | § | § | 64.1 | § | § | § | |
| HC5 | 2.7 | § | 62.6 | § | 4.0 | § | 72.6 | § | |
| HC6 | 0.9 | § | 70.1 | § | 3.0 | § | 74.1 | § | |
| HC7 | 52.9 | § | § | § | 57.8 | § | § | § | |
| HC8 | 1.0 | § | 44.3 | § | 2.4 | § | 51.5 | § | |
* n=3 반복부의 평균.
¶ hu94B2.v105.
§ 타우 모노머에 대한 최소 결합이 관측되었다.
NT, 시험되지 않음.
실시예
5: 인간화된 항-
타우
항체의 안정성 분석
화학 불안정성의 식별
항체 샘플은 생성물의 유통 기한을 넘어 안정성을 모방하기 위해 열적으로 스트레스화되었다. 샘플은 20mM 아세테이트 완충제, pH 5.5, 또는 인산염 완충제, pH 7.4 속에 교환된 완충제가었고, 1 mg/ml의 농도로 희석되었다. 1 ml의 샘플은 2 주 동안 40℃에서 스트레스화되었고 두번째 것은 대조군으로서 -70℃에서 보관되었다. 모든 샘플은 그 다음 액체 크로마토그래피(LC) - 질량 분광분석법(MS) 분석을 이용하여 분석될 수 있는 펩티드를 창출하기 위해 트립신을 이용하여 소화되었다. 샘플 체류 시간에서 각 펩티드에 대해, LC로부터 뿐만 아니라 고해상도 정확한 질량 및 펩티드 이온 단편화 정보 (아미노산 서열 정보)가 MS에서 획득되었다. 추출된 이온 크로마토그램 (XIC)은 ±10 ppm의 윈도우에서 데이터 세트로부터 당해 펩티드 (천연 및 변형된 펩티드 이온)으로 취해졌고 피크는 구역을 결정하기 위해 통합되었다. 변형의 상대 백분율은 100 곱하기 (변형된 펩티드의 면적 플러스 천연 펩티드의 면적)으로 (변형된 펩티드의 면적)을 나눔에 의해 각 샘플에 대해 산출되었다. 이들 상대 백분율은 그 다음 대조군 (t=0)과 스트레스화 (t=2주) 샘플 사이 비교되었다. 보여진 백분율은 스트레스화 (t=2주) 값으로부터 공제된 대조군 (t=0) 값을 나타낸다. 항체 hu37D3-H9.v1 및 hu37D3-H9.v5의 탈아미드화 분석은 경쇄 CDR-1 이내 서열 N28G29N30 (카밧 넘버링)이 탈아미드화에 취약하였다는 관찰로 이어졌다. 탈아미드화된 N28G29N30 에서 증가는 hu37D3-H9.v1에 대하여 16.5% 및 hu37D3-H9.v5에 대하여 11%인 것으로 밝혀졌다.
항원에 항체 결합에 관한
탈아미드화의
영향
인간 타우에 대하여 친화도에 관한 N28 탈아미드화의 영향을 평가하기 위해, 널리 분리된 N28 탈아미드화 상태를 가진 2개 샘플을 수득하는 것이 바람직하였다. Hu37D3-H9.v5 hIgG4.S228P는 포스페이트 완충된 염수, pH 7.4내 1 mg/ml의 농도로 2 주 동안 40℃에서 항온처리되었다. N28G29 모티프의 탈아미드화는 LC-MS/MS를 이용하여 측정되었다. t = 2 주 스트레스화 샘플은 t = 0 비-스트레스화 샘플에 비하여 43.1% 증가 탈아미드화를 가졌다. 스트레스화 및 비-스트레스화 항체는 GE Biacore 인간 IgG 포획 키트 및 시리즈 S CM5 칩을 이용하여 표면 플라즈몬 공명 (Biacore)에 의해 타우 결합을 위하여 분석되었다. hIgG는 10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.05% Tween 20 (작동 완충제, HBSP)내 2 μg/ml로 희석되었고 15초 (t0 샘플) 또는 17초 (t2 샘플) 동안 10 μl/min의 유속에서 포획되었다. 동력학 데이터는, 30 μl/min의 유속, 300 초 회합 단계 및 1800 초 해리 단계를 이용하여, HBSP내 0, 3.1, 6.3, 12.5, 25, 25, 50 & 100 nM의 농도로 주사된 인간 타우 모노머에 대하여 수집되었다. 주기 사이에, 표면은 10 μl/min으로 3M 염화마그네슘의 30 초 주사를 이용하여 재생되었다. 1:1 결합 모델은, "RI" 파라미터의 국부 적합화를 포함하는, 기기 디폴트를 이용하여 데이터에 적합화되었다. 도 6 및 표 12에서 보여진 결과는 스트레스화 항체가 본 실험에서 비-스트레스화 항체보다 더 큰 수준으로 고정되었어도, (파라미터 Rmax의 규모로 표시되는 경우) 타우 결합 신호의 규모는 현저히 더 낮았다는 것을 입증한다. 포획 수준에서 차이에 대하여 Rmax 값의 정규화 이후, 스트레스화 (t=2주) 샘플은 (정규화된 Rmax에서 56% 감소로 표시된) 비-스트레스화 샘플의 총 타우 결합 수용력의 대략 절반을 보여주는 것 같았다. 산출된 친화도는 변화하는 것처럼 보이지 않았다: 본 분석에서 t=0와 t=2주 샘플 사이 KD 의 차이는 2% 미만 (t=0 및 t=2주에 대하여 KD = 0.7nM)이었다. 결과는 고 친화도 항체의 상당히 감소된 집단을 함유하는 t=2주 샘플과 일관된다.
| 표면 플라즈몬 공명에 의한 모노머성 타우에 스트레스화 및 비-스트레스화 hu37D3-H9.v5 샘플의 상대 결합 | ||||
| hu37D3 - H9.v5 hIgG4.S228P 샘플 | 리간드 수준 (RU) | Rmax ( RU ) |
정규화된
Rmax
(= Rmax / 리간드 수준) |
정규화된 Rmax에서의 변화 |
| 대조군 (t=0) | 102.9 | 47.7 | 0.46 | N/A |
| 스트레스화 (t=2주) | 146.8 | 30.2 | 0.21 | - 56% |
항원으로의 항체 결합에 관한
탈아미드화의
영향 및 "정규화된
Rmax"
의 산출
아스파라긴 탈아미드화가 아스파르트산 및 이소-아스파르트산 생성물을 유발한다고 예상되는 것을 감안하면 (Bischoff R. & Kolbe H.V.J. (1994). J. Chromat . 5, 662, p261-278) 인간 타우 모노머에 대한 친화도에 관하여 D28 (변이체 hu37D3-H9.v5 N28D)로 N28 대체의 영향은 분석되었다. 친화도는 Biacore T200 기기, GE Biacore 인간 IgG 포획 키트 및 CM5 시리즈 S 칩을 이용하여 25℃에서 평가되었다. hIgG는 10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.05% Tween 20 (작동 완충제, HBSP)내 2 μg/ml로 희석되었고 22 초 동안 10 μl/min의 유속에서 포획되었다. 동력학 데이터는, 30 μl/min의 유속, 300 초 회합 단계 및 600 초 해리 단계를 이용하여, HBSP내 0, 6.3, 12.5, 25, 25, 50, 100, 200, 및 400 nM의 농도에서 주사된 인간 타우 모노머에 대하여 수집되었다. 주기 사이에, 표면은 10 μl/min으로 3M 염화마그네슘의 30 초 주사를 이용하여 재생되었다. 1:1 결합 모델은 동력학 분석을 이용하여 산출된 (hu37D3-H9.v5 N28D로서 본원에서 또한 지칭된) hu37D3-H9.v5 및 hu37D3-H9.v5.3에 대하여 데이터 및 친화도에 적합화되었다. 1:1 적합화에 사용된 파라미터는 "RI" 파라미터에 대하여 국부 적합화의 기기 디폴트를 포함하였다. 결과는 도 7과 표 13에 제공된다.
hu37D3-H9.v5 N28D 변이체에 대하여 산출된 KD 는 동일한 조건 하에서 분석된 hu37D3-H9.v5에 대하여 1.5 x10-9 M (평균, n = 4 실험내 결정)에 비교된, 160 x 10-9 M이었다. 따라서, N28 의 D28 로의 전환은 친화도의 > 100-배수 감소를 유발시킨다. hu37D3-H9.v5 N28D 변이체의 비교적으로 낮은 친화도, 및 비교적으로 급속 동력학을 감안하여, 우리는 N28 및 D28 변이체의 혼합물의 동력학 분석이 더 높은 친화도 집단에 의해 지배되었고, 더 낮은 친화도 변이체의 존재가 정규화된 Rmax에서 감소에 의해 반영되었다는 것을 평가하였다. 상기 평가를 입증하기 위해, 항체 변이체 hu37D3-H9.v5 및 hu37D3-H9.v5 N28D의 타우-결합 프로파일은 동일 양으로 함께 혼합된 2개 항체의 것과 비교되었다. hu37D3-H9.v5 단독과 비교하여, hu37D3-H9.v5 및 hu37D3-H9.v5 N28D의 1:1 혼합물은 정규화된 Rmax에서 45% 감소를 유발하였다 (표 13). 우리는 열 스트레스시 정규화된 Rmax의 변화가 스트레스화 샘플에서 고 친화도 항체의 감소된 집단을 나타낼 수 있다는 것을 결론내었다. 우리는 정규화된 Rmax의 변화가 따라서 개선된 안정성을 위하여 hu37D3-H9의 변이체를 스크리닝하는데 사용될 수 있다는 것을 평가하였다.
| hu37D3-H9.v5의 열 스트레스시 및 기대된 탈아미드화 생성물 hu37D3-H9.v5 N28D와 hu37D3-H9.v5의 혼합시 관측된 정규화된 Rmax의 변화 | ||||
| 샘플 |
K
D
(nM) |
Rmax
( RU ) |
참조에 비교된, 정규화된 Rmax에서의 감소* | 코멘트 |
| hu37D3-H9.v5 hIgG1 |
1.5 ± 0.2 | 76.1 ± 0.4 | 참조 | 4개 실험-내 분석의 평균 +/- 표준 편차 |
| hu37D3-H9.v5 N28D hIgG1 |
160 | 81.0 | 4% | |
| hu37D3-H9.v5 & hu37D3-H9.v5 N28D hIgG1 |
2.0 | 46.4 | 45% | 2개 항체 1:1 비율로 혼합됨 |
| hu37D3-H9.v5 hIgG4.S228P, t=0 |
1.5 | 68.8 | 3% | 하기에 대한 대조군: 스트레스화 샘플 |
| hu37D3-H9.v5 hIgG4.S228P, t=2주 |
1.5 | 33.4 | 54% | 스트레스화 샘플 |
*정규화된 Rmax = Rmax (RU) / 리간드 수준 (RU). 참조 항체에 대하여 정규화된 Rmax = 0.33 (4개 실험내 결정의 평균, 표준 편차 < 0.01).
항체 최적화 및 선택
90개 37D3-H9 변이체는 2-주 40℃ 열 스트레스 기간과 무관하게 그들의 기능성 안정성을 비교하기 위해 Biacore에 의해 평가되었다. 변이체는 N28G29N30T31 모티프의 대부분의 단일 돌연변이를 포함하였고, 이중 돌연변이체는 G29A 돌연변이, 이들을 수소-결합된 잔기로 기능적으로 대체할 수 있는 Asn-28 및 Tyr-32의 이중 돌연변이, 뿐만 아니라 최초 37D3-H9 항체 또는 대응하는 생식계열 잔기 변이체에서 존재한 어느 하나의 잔기로서 잔기 2, 4, 33, 및 93의 모든 가능한 순열을 함유한다. 또한, 돌연변이는, Asn-28 잔기의 친화도 또는 안정성에 영향을 주지 않는, Asp 또는 Glu인 잔기 1의 문맥에서 시험되었다.
항체는 96-웰 포멧으로 Expi293 세포의 일시적 형질감염 및 500 μL MCA96 헤드를 가진 Tecan freedom EVO 200 액체 취급 시스템에서 수행된 자동화 정제에 의해 발현되었다. 간단히, 1 mL 배양액내 IgG는 20 μL MabSelect SuRe 수지 (Glygen Corp & GE Healthcare)로 주문 포장된 팁 칼럼을 이용하여 포획되었다. 1X PBS pH 7.4로 세정 이후, IgG는 160 μL의 50 mM 인산 pH 3 속에 용출되었고 12 μL의 20X PBS pH 11로 중화되었다. MabSelect SuRe 팁 칼럼은 0.1 M NaOH에 박리되었고 최대 15회 연속적인 사용을 위하여 1X PBS pH 7.4로 재생되었다. 96-웰 포멧의 정제된 항체는 해밀턴 스타 액체 취급 로봇을 이용하여 0.1 mg/ml로 정규화되었다. "사전-스트레스화" 샘플은 대략 4℃에서 유지되었고 "사후-스트레스화" 샘플은 PCR 기계에서 2 주 동안 40℃에서 항온처리되었다. 변이체의 기능성 안정성은 "사전-스트레스화" 및 "사후-스트레스화" 항체 제제로 표면 플라즈몬 공명 동력학 실험의 실행에 의해 비교되었다. 항체는 GE Biacore 인간 IgG 포획 키트 및 Biacore T200 기기를 이용하여 생성된 인간 항체 포획 CM5 시리즈 S 칩을 이용하여 평가되었다. 2 μg/ml로 희석된 항체는 15 초 주사 시간 및 10 μl/min 유속을 이용하여 고정화되었다. 40 μl/min의 유속을 이용하여, 25℃에서 0 nM, 26.5 nM 및 265 nM으로 타우 모노머에 결합은 180 초 회합 단계 그 다음 300 초 해리 단계 동안 모니터링되었다. 샘플은 다중-주기 동력학 포멧을 이용하여 10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.05% Tween 20 (HBSP)에서 실행되었다. 데이터는 BIAevaluation(BIA평가) 소프트웨어, 적합화 1:1 결합 모델을 이용하여 분석되었다. 수득한 친화도 (KD) 값은 도 8a-d에서 보여진다. 안정성 지수는, (예를 들어 핵심 잔기의 탈아미드화로 인한) 친화도-절충된 항체가 동등하게 IgG 포획 수준 ("리간드 수준")에 기여하지만 측정된 타우 결합에 덜 기여한다는 근거, 그리고 이러한 것이 Rmax에 대하여 실험적으로 유래된 값에서 반영될 것이라는 근거를 이용하여, 또한 산출되었다. 포획된 각각의 항체의 양에서 변동을 설명하기 위해, Rmax는 (항체 포획 동안 고정된 반응 단위인, "리간드 수준"으로 측정된 경우) 항체 포획 수준으로 정규화되었다. 따라서 정규화된 Rmax는 "리간드 수준" (hIgG 포획 단계 동안 포획된 RU를 나타내는 평가 산출, 단위=RU)에 의해 분할된 실험적 Rmax (단위=RU)로서 산출되고, 안정성 지수는 정규화된 Rmax (사전-스트레스화)에 의해 분할된 정규화된 Rmax (사후-스트레스화)로서 여기에서 산출된다.
선택된 항체는 CHO 세포의 일시적 형질감염에 의해 발현되었고 정제되었다. 항체는 그 다음 2 주 동안 1 mg/ml으로 스트레스화되었고 탈아미드화는, DTT 감소, IAA 캡핑 및 pH 8.2 소화와 RCM 트립신 펩티드 맵핑을 이용하여, LC-MS/MS에 의해 분석되었다. 결과 (표 14)는 변이체 hu37D3-H9.v28.A4가 N28G29N30 모티프에서 탈아미드화에 감소된 감수성을 가졌다는 것을 증명하였다. hu37D3-H9.v28.A4의 감소된 탈아미드화는 의외이었고, 잔기가 Asn-28 잔기의 매우 근접해서 위치하지 않으면서(도 9) F33L 돌연변이가 Asn-28를 안정화시키는 방식이 분명하지 않다.
| 탈아미드화를 위한 스트레스 시험에서 hu37D3-H9.v28.A4 변이체의 안정성 |
|||
| 항체 | 열 스트레스 상태 |
경쇄
N
28
G
29
N
30
의
탈아미드화의 증가 |
|
| hu37D3-H9.v1 | hIgG1 | 아세테이트 완충제, pH 5.5에서 40℃ | 16.5% |
| hu37D3-H9.v5 | hIgG1 | 아세테이트 완충제, pH 5.5에서 40℃ | 11% |
| hu37D3-H9.v28.A4 | hIgG1 | 아세테이트 완충제, pH 5.5에서 40℃ | N28: 2.8% N30: 0.2% |
| PBS pH 7.4에서 37℃ | N28: 5.3% N30: ND |
||
| hIgG4.S228P.YTE | 아세테이트 완충제, pH 5.5에서 40℃ | N28: 0% N30: 0% |
|
| PBS pH 7.4에서 37℃ | N28: 10.4% N30: 2.0% |
||
실시예
6: 인간화된 항-
타우
항체 선택 및 특성규명
항체 선택 및 특성규명: 인간 타우 단백질에 결합
선택된 항체의 친화도는 Biacore T200 기기, GE Biacore 인간 IgG 포획 키트 및 CM5 시리즈 S 칩을 이용하여 25℃에서 평가되었다. hIgG는 10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.05% Tween 20 (작동 완충제, HBSP)내 0.25 μg/ml로 희석되었고 150 초 동안 10 μl/min의 유속에서 포획되었다. 동력학 데이터는, 30 μl/min의 유속, 300 초 회합 단계 및 600 초 해리 단계를 이용하여, HBSP내 0, 0.4, 1.2, 3.7, 11, 11, 33 및 100 nM의 농도로 주사된 인간 타우 모노머에 대하여 수집되었다. 주기 사이에, 표면은 10 μl/min으로 3M MgCl의 2회 순차적인 30 초 주사를 이용하여 재생되었다. 데이터는 1:1 결합 모델에 적합화되었다 (표 15).
| 선택된 인간화된 항-타우 항체 변이체에 대한 동력학 데이터 | ||||
| 항체 | 이소형 | KD (nM) |
kon (1/Ms) |
koff (1/s) |
| hu37D3-H9.v28.A4 | hIgG1 | 1.5 | 6.9 × 105 | 1.1 × 10-3 |
| hu37D3-H9.v5 | hIgG1 | 1.0 | 7.5 × 105 | 0.8 × 10-3 |
| hu37D3-H9.v5 | hIgG4.S228P | 1.3 | 7.1 × 105 | 0.9 × 10-3 |
| hu37D3-H9.v1 | hIgG4.S228P | 2.0 | 6.7 × 105 | 1.3 × 10-3 |
항체 특성규명:
hIgG4.S228P
.
YTE
포멧으로 인간
타우
단백질에 결합
친화도는 Biacore T200 기기, GE Biacore 인간 FAb 포획 키트 및 CM5 시리즈 S 칩을 이용하여 25℃에서 평가되었다. hIgG는 10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.05% Tween 20 (작동 완충제, HBSP)내 0.5 μg/ml로 희석되었고 180 초 동안 10 μl/min의 유속에서 포획되었다. 동력학 데이터는, 30 μl/min의 유속, 300 초 회합 단계 및 600 초 해리 단계를 이용하여, HBSP내 0, 0.4, 1.2, 3.7, 11, 11, 33 및 100 nM의 농도로 주사된 인간 타우 모노머에 대하여 수집되었다. 주기 사이에, 표면은 10 mM 글리신 pH 2.1의 2회 순차적인 60 초 주사를 이용하여 재생되었다. 데이터는 1:1 결합 모델에 적합화되었다. 동력학적 데이터는 표 16에 도시된다.
| 표면 플라즈몬 공명에 의한 모노머성 인간 타우에 hu37D3-H9.v28.A4 hIgG4.S228P.YTE의 결합 동력학 | ||||
| 항체 | 항체 제조 | KD (nM) |
kon (1/Ms) |
koff (1/s) |
| hu37D3-H9.v28.A4 hIgG4.S228P.YTE |
Prep 1 | 1.4 | 6 × 105 | 9 × 10-4 |
| Prep 2 | 1.4 | 6 × 105 | 9 × 10-4 | |
항체 특성규명: 시노몰구스 원숭이
타우
단백질에 결합
친화도는 Biacore T200 기기, GE Biacore 인간 IgG 포획 키트 및 CM5 시리즈 S 칩을 이용하여 25℃에서 평가되었다. hIgG는 10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.05% Tween 20 (작동 완충제, HBSP)내 2 μg/ml로 희석되었고 15 초 동안 10 μl/min의 유속에서 포획되었다. 동력학 데이터는, 하나의 중복 농도와, 1.2와 100 nM 사이 5개의 상이한 비-제로 농도의 최소 한도로 주사된 인간 타우 모노머를 위하여 수집되었다. 동력학은 30 μl/min 유속, 300 초 회합 단계 및 600 초 해리 단계를 이용하여 평가되었다. 주기 사이에, 3M 염화마그네슘의 30 초 재생 주사는 10 μl/min의 유속으로 수행되었다. 결과는 1:1 결합 모델에 적합화되었다. 동력학적 데이터는 표 17에 도시된다.
| 모노머성 시노몰구스 원숭이 타우에 대한 인간화된 항-타우 항체의 친화도 | |||||
| 항체 | 리간드 수준 (RU) | Rmax (RU) | KD (nM) | kon (1/Ms) | koff (1/s) |
| hu37D3.v28.A4 | 113.9 | 62.6 | 0.7 | 17 × 105 | 1 × 10-3 |
| hu37D3.v28.F1 | 126.9 | 61.2 | 1.3 | 12 × 105 | 2 × 10-3 |
| hu37D3.v28.A12 | 162.6 | 85.2 | 1.0 | 17 × 105 | 2 × 10-3 |
| hu37D3.v29.2 | 168.6 | 86.0 | 1.4 | 17 × 105 | 2 × 10-3 |
| hu37D3-H9.v5 | 125.1 | 55.5 | 0.6 | 15 × 105 | 1 × 10-3 |
| hu37D3-H9.v1 | 130.2 | 51.7 | 0.8 | 20 × 105 | 1 × 10-3 |
인간화된 항체 hu37D3.v28.A4 및 hu37D3.v28.F1은 또한 인산화된 타우 (p타우)에 결합한다.
실시예 7: 항-타우 항체의 약동학
생체내 항-타우 37D3-H9 mIgG2a 항체의 약동학을 평가하기 위해, C57BL/6 마우스는 의식있는 마우스에 10 mg/kg의 용량으로 단일 정맥내 (IV) 또는 복강내 (IP) 볼러스 주사로 투여되었다. 최대 28 일 투여후 다양한 시점에서, 혈장 샘플은 결정된 항-타우 항체 농도로 수집되었다.
마우스 혈장내 복용된 항체의 농도는 마우스 항-muIgG2a 항체 코트를 이용한 일반 ELISA, 그 다음 1:100의 희석액에서 시작하는 혈장 샘플의 첨가로 측정되었고, 마우스 항-muIgG2a-비오틴 콘주게이트, 및 그 다음 검출용 호스래디쉬 퍼옥시다제에 콘주게이트된 스트렙타비딘 첨가에 의해 마무리되었다. 검정은 1.56-200 ng/mL의 표준 곡선 범위 및 0.16 μg/ml의 검출 한계를 가졌다. 상기 검출 한계 미만의 결과는 보고가능 미만(LTR)으로서 보고되었다.
도 10은 항-타우 37D3-H9 mIgG2a에 대하여 약력학적 분석의 결과를 보여준다. 항-타우 37D3-H9 mIgG2a는, 6.31 mL/1일/kg의 청소능을 가진, 이소형 대조군 항체로서 야생형 C57BL/6 마우스에서 유사한 노출 및 청소능을 가졌다.
생체내 항-타우 94B2-C1 mIgG2a 및 항-타우 125B11-H3 mIgG2a의 약동학을 평가하기 위해, 항체의 단일 IP 볼러스 주사는 의식있는 C57BL/6 마우스에 10 mg/kg의 용량으로 투여되었다. 최대 28 일 투여후 다양한 시점에서, 혈장 샘플은 결정된 항-타우 항체 농도로 수집되었다.
마우스 혈장내 복용된 항체의 농도는 및 마우스 항-muIgG2a 항체 코트를 이용한 일반 ELISA, 그 다음 1:100의 희석액으로 시작하는 혈장 샘플의 첨가로 측정되었고, 마우스 항-muIgG2a-바이오틴 콘주게이트, 및 그 다음 검출용 호스래디쉬 퍼옥시다제에 콘주게이트된 스트렙타비딘 첨가에 의해 마무리되었다. 검정은 0.78-100 ng/mL의 표준 곡선 범위 및 0.078 μg/ml의 검출 한계를 가졌다. 농도는 코트로서 재조합 타우를 이용한 특이적 ELISA, 그 다음 1:10의 희석액으로 시작하는 혈장 샘플의 첨가로 또한 측정되었고, 검출용 호스래디쉬 퍼옥시다제에 콘주게이트된 염소 항-mIgG2a의 첨가에 의해 마무리되었다. 검정은 0.078-10 ng/mL의 표준 곡선 범위 및 0.0008 μg/ml의 검출 한계를 가졌다. 상기 검출 한계 미만의 결과는 보고가능 미만(LTR)으로서 보고되었다.
이러한 실험의 결과는 도 16 및 도 17에 도시되어 있다. 항-타우 94B2 mIgG2a는 농도가 일반 검정을 이용하여 분석된 경우 이소형 대조군 항체로서 야생형 C57BL/6 마우스에서 유사한 노출 및 청소능을 가졌지만, 농도가 특이적 검정을 이용하여 분석된 경우 더 낮은 노출 및 더 빠른 청소능을 가졌다. 도 16 참고. 일반 검정에 의해 계측된 청소능은 4.06 mL/1일/kg이었고 특이적 검정에 의해 계측된 것은 7.53 mL/1일/kg이었다. 이들 결과는 항체가 그의 표적을 인식하는 그의 능력을 약화시키는 경시적으로 생체내 변화를 경험할 수 있다는 것을 시사한다. 항-타우 125B11-H3 mIgG2a는, 농축물을 생성한 검정과 무관하게, 이소형 대조군 항체로서 야생형 C57BL/6 마우스에서 유사한 노출 및 청소능을 가졌다. 도 17 참고. 일반 검정에 의해 계측된 청소능은 4.96 mL/1일/kg이고 특이적 검정에 의해 계측된 것은 4.90 mL/1일/kg이다.
표 18은 마우스에서 항-타우 항체 37D3-H9, 94B2-C1, 및 125B11-H3에 대한 약력학적 파라미터를 보여준다.
| 항-타우 항체에 대한 약력학적 파라미터 | |||||
|
투여
경로 |
검정 |
Cmax
(μg/ml) |
AUCinf (μg/ml*일) |
CL 또는 CL/F
(mL/일/kg) |
|
| 37D3 -H9 | IV IP |
일반 일반 |
185 107 |
1590 1680 |
6.31 6.76 |
| 94B2 -C1 | IP IP |
일반 특이적 |
151 141 |
2460 1330 |
4.06 4.91 |
| 125B11 -H3 | IP IP |
일반 특이적 |
127 151 |
2020 2040 |
4.96 4.90 |
생체내 hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P 및 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE 항체의 약동학을 평가하기 위해, 시노몰구스 원숭이 (마카카 파스시컬라리스)에, 의식있는 원숭이(moneys)에 1 mg/kg의 용량으로 단일 IV 볼러스 주사가 투여되었다. 최대 49 일 투여후 다양한 시점에서, 혈장 샘플은 결정된 항-타우 항체 농도로 수집되었다.
원숭이 혈장내 복용된 항체의 농도는 및 양 항-인간 IgG 항체 코트를 이용한 일반 ELISA, 그 다음 1:100의 희석액으로 시작하는 혈장 샘플의 첨가로 측정되었고, 검출용 호스래디쉬 퍼옥시다제에 콘주게이트된 염소 항-인간 IgG의 첨가에 의해 마무리되었다. 검정은 0.156-20 ng/mL의 표준 곡선 범위 및 0.02 μg/ml의 검출 한계를 가졌다. 상기 검출 한계 미만의 결과는 보고가능 미만(LTR)으로서 보고되었다.
도 11은 hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P 및 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE에 대하여 약력학적 분석의 결과를 보여준다. 도 11에서, 데이터포인트의 각각의 세트는 하나의 동물을 나타내고 라인은 항체 및 검정 그룹에서 모든 동물에 대한 평균을 나타낸다. 표 19는 시노몰구스 원숭이에서 hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P 및 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE에 대한 약력학적 파라미터를 보여준다.
| 시노몰구스 원숭이에서 hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P 및 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE에 대한 약력학적 파라미터 | |||||
| 항체 | 검정 | Cmax (μg/mL) |
AUCinf (일*μg/mL) |
CL (mL/일/kg) |
Vss (mL/kg) |
| 항-gD hlgG4 | 일반 | 34.6 | 386 | 2.66 | 55.5 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P | 일반 특이적 |
35.7 ± 2.59 35.4 ± 1.37 |
559 ± 209 419 ± 89.9 |
1.97 ± 0.743 2.47 ± 0.581 |
71.9 ± 16.0 60.8 ± 3.49 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P.YTE | 일반 특이적 |
34.5 ± 5.23 33.5 ± 2.72 |
578 ± 43.5 520 ± 39.0 |
1.74 ± 0.125 1.93 ± 0.139 |
60.5 ± 1.87 56.5 ± 4.90 |
실시예
8: 항-
타우
항체의 추가
에피토프
특성규명
바이오티닐화된 타우 모노머 및 바이오티닐화된 펩티드 (MAPT_10-24)에 37D3-H9 결합의 비교 이후, 추가의 바이오티닐화된 펩티드에 37D3-H9의 결합이 또한 평가되었다. Nunc maxisorp 96-웰 마이크로플레이트는 50 mM 탄산나트륨 완충제, pH 9.6내 2 μg/ml로 희석된 뉴트라비딘(Neutravidin)으로 > 12 시간 동안 4℃에서 코팅되었다. 모든 차후의 항온처리는 실온에서 수행되었다. 코팅 이후, 플레이트는 2 시간 동안 Superblock™ (PBS) 차단 완충제 (Thermo Fisher Scientific)으로 차단된 다음 PBS, 0.05% 폴리소르베이트 20으로 철저하게 세정되었다. 웰들은 그 다음 1시간 동안 1 μg/ml로 바이오티닐화된 타우 펩티드 (표 20) 또는 Avi-태그 바이오티닐화된 타우 모노머에 노출되었고 이전처럼 세정되었다. 펩티드를 표준 고체-상 Fmoc 화학을 사용하여 합성하였다 (참고: 예컨대, Fmoc solid phase peptide synthesis: A practical approach; Chan, W. C., White, P. D., Eds.; Oxford University Press: New York, 2000). 90% Superblock™ (PBS) 차단 완충제내 500 nM 내지 50 pM 연속으로 희석된, 항체 37D3-H9 mIgG2a 및 hu37D3-H9.v5 hIgG1은 90 분 동안 바이오티닐화된-타우 코팅된 웰들에 결합하게 되었다. 웰들은 이전처럼 세정되었고 결합된 항체는 Superblock™ 차단 완충제 (토끼 항-마우스 IgG 또는 염소 항-인간 IgG (H+L) 각각)내 1/1000 희석된 퍼옥시다제-콘주게이트된 2차 항체 (Invitrogen / Life Technologies)로 검출되었다. 20 분후 웰들은 이전처럼 세정되었고 신호는 TMB 마이크로웰 2-성분 기질 (KPL)로 발색되었다. 반응은 1M 인산의 첨가로 중단되었고 450 nm에서 흡광도는 SpectraMax M2 플레이트리더로 측정되었다.
| 펩티드 서열 | ||
| MAPT 서열 | 펩티드 서열 | 서열 번호: |
| MAPT(10-24) | VMEDHAGTYGLGDRK | 592 |
| MAPT(2-24) | AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRK | 593 |
| MAPT(2-34) | AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQD | 594 |
| MAPT(10-44) | VMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLK | 595 |
이들 실험 결과는 도 12에 도시된다. 도 12A는 표시된 펩티드에 대한 각각의 표시된 항체의 결합을 보여준다. 항체 37D3-H9 및 94B2-C1 둘 모두는 그 실험에서 단편 10-24에 강한 결합을 보여주었고, 항체 94B2-C1은 또한 단편 1-15에 강한 결합을 보여주었다. 항체 19F8-C11 및 123E9-A1은 단편 19-33에 강한 결합을 보여주었고, 반면에 항체 89F4-A1은 단편 28-42 및 37-51에 강한 결합을 보여주었다. 도 12a 참고. 항체 37D3-H9 mIgG2a 및 hu37D3-H9.v5 hIgG1 둘 모두는 타우 단편 2-24 및 2-34에 강한 결합 및 단편 10-24에 더욱 약한 결합을 보여주었다. 도 12b 및 12c 참고. 이들 결과는 항체 37D3-H9 mIgG2a 및 hu37D3-H9.v5 hIgG1이 성숙한 단백질의 아미노산 2-24 이내 타우의 에피토프에 결합하는 것을 시사한다.
알라닌 스캐닝 치환 실험에서, 돌연변이 Y18A 및 L20A는 타우 단편 (단편 2-21)에 뮤린 항체 37D3-H9에 의해 결합을 폐지하는 것으로 밝혀졌고, 항체가 이들 타우 잔기를 접촉시키는 것을 시사한다. 일련의 15량체 상쇄 펩티드를 이용하여, 뮤린 항체 37D3-H9가 단편 10-24에 관해 단편 9-23에 유사한 결합을 보여주었고, 또한 단편 7-21, 8-22, 및 11-25에 중간 정도의 결합을 보여주었다는 것이 밝혀졌다.
실시예 9: 37D3-H9 인간화된 항체의 세포 기반 특성규명
방법
1차 해마 및 미세아교 배양액 및 해마-미세아교 공-배양액
해리된 1차 해마 뉴런은 배아 16-17 일 야생형 C57BL/6N 마우스로부터 제조되었다. 세포는 25,000 세포/웰로 PDL/라미닌-코팅된 8-웰 챔버 슬라이드 (Biocoat, 354688 Corning)에 플레이팅되었다. 세포는 NbActiv4 (BrainBits)에 플레이팅되었고 유지되었고 배지의 절반은 매주 2회 대체되었다. 재조합 타우 및 항체는 18 세포 분열에서 배양액에 적용되었다.
미세아교 배양액을 위하여, 생후 1-2 일 C57BL/6N 마우스로부터 피질 및 해마는 10-12 일 동안 225 mm2 배양 플라스크에서 DMEM내 10% FBS로 해리 및 성장되었다. 배양 플라스크는 미세아교세포를 해리시키기 위해 약하게 진탕되었고 DMEM내 10% FBS로 세포는 이미지화를 위하여 30,000 세포/웰로 PDL/라미닌-코팅된 8-웰 챔버 슬라이드 또는 사이토카인 검정을 위하여 100,000 세포/웰로 미코팅된 48-웰 플레이트 (3548, Corning)에서 리플레이팅되었다. 플레이팅 4-5 시간후, 세포는 무혈청 저-글루코스 DMEM으로 스위칭되었고 재조합 타우 및 항체로 처리 이전 밤새 유지되었다.
해마-미세아교 공-배양액은 8-웰 슬라이드 챔버 (12,500 미세아교세포 및 25,000 뉴런 / 1 웰)에 18 DIV 1차 해마 뉴런 상에 225 mm2 배양 플라스크로부터 해리된 미세아교세포의 리플레이팅에 의해 제조되었다. 공-배양액은 미세아교 플레이팅 4 시간 이후 재조합 타우 및 항체로 처리되었다.
재조합 타우 및 항체의 시험관내 처리
18 DIV 해마 배양액 또는 해마-미세아교 공-배양액에 대하여, 재조합 인간 올리고머성 타우 및 항체 (1:1 비로 500 nM 각각) 또는 대조군은 37oC에서 1시간 동안 뉴런 배양 배지 (1:1로 18DIV 해마 배양액:신선한 NbActiv4로부터 컨디셔닝된 배지)에서 사전-항온처리된 다음 이들은 세포에 첨가되었다. 세포는 72시간 (해마 배양액) 또는 48 시간 (해마-미세아교 공-배양액) 동안 배지에서 타우-항체 혼합물 또는 대조군으로 항온처리되었다. 세포는 고착 이전 PBS로 3회 세정되었다.
미세아교세포 배양을 위하여, 재조합 인간 올리고머성 타우 및 항체 또는 대조군은 세포에 첨가에 앞서 37oC에서 1시간 동안 혈청의 부재하에 저-글루코스 DMEM에서 125 nM 각각 (면역세포화학/이미지화) 또는 250 nM 각각 (사이토카인 검정)에서 사전-항온처리되었다. 면역세포화학/이미지화를 위하여, 세포는 타우-항체 혼합물 또는 대조군으로 10 분 동안 항온처리되었고 고착 이전 PBS로 3회 세정되었다. 사이토카인 검정을 위하여, 세포는 타우-항체 혼합물 또는 대조군으로 24시간 동안 항온처리되었고 각각의 웰의 배지는 사이토카인 검정을 위하여 수집되었다.
면역세포화학, 이미지화, 및 정량화
세포는 15분 동안 PBS내 4% 파라포름알데하이드로 고정되었고 10 분 동안 PBS내 0.1% 트리톤 X-100으로 투과되었다. 10% 당나귀 혈청은 차단을 위하여 사용되었고 세포는 4oC에서 밤새 PBS내 1차 항체로 항온처리된 다음, 당나귀에서 발생된 적절한 종 (Invitrogen)에 대해 Alexa-형광단-표지된 2차 항체로 항온처리되었다. 사용된 1차 항체는 항-타우 (DAKO), 아미노산 11-24에 걸치는 인간 타우 N-말단 영역에 대해 발생된 토끼 항-인간 타우, 항-MAP2 (ab5392, Abcam), 및 항-Iba-1 (ab5076, Abcam)이었다. 슬라이드는 Prolong Gold DAPI (P36935, Invitrogen) 및 1번 커서슬립으로 실장되었다.
공초점 형광 이미지화는 Zen 2010 소프트웨어 (Carl Zeiss, Inc.)를 이용하여 LSM780 (Carl Zeiss, Inc.)으로 수행되었다. 해마 배양액 및 해마-미세아교 공-배양액의 이미지화를 위하여, 0.98 μm 간격으로 5 z-스택(stack) 이미지는 Plan Apochromat 20x/0.8 M27 대물 렌즈를 이용하여 수집되었다. MAP2 단편화 검정을 위하여, 최대 강도 z 투사는 이미지 스택에 대하여 창출되었고 Metamorph (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 분석되었다. 중앙 필터 및 가장 근접한 데콘볼루션은 소음 감소에 사용되었다. 신경돌기 및 세포체 길이는 신경돌기 결과물 모듈 그 다음 형태적 처리를 이용하여 분석되었다. 15 픽셀 (6.225 μm) 미만의 단편은 MAP2 단편화의 측정치를 수득하기 위해 총 신호 길이로 정규화되었다.
미세아교세포는 α-Plan Apochromat 100x/1.46 M27 대물로 화상형성되었다. 세포에서 재조합 타우 흡수의 정량화는 이미지 J (1.43u, 64-bit, 국립 보건원)으로 수행되었다.. 세포 면적의 ROI는 참조로서 Iba-1 신호를 이용하여 수작업으로 작도되었다. ROI의 타우 면역반응성의 면적 및 통합된 강도는 면적으로 정규화된 타우 면역반응성을 수득하기 위해 측정되었다. 모든 분석은 실험 조건에 맹검으로 수행되었다.
결과
실험 결과는 도 13에 나타내었다. 도 13a에서 나타낸 바와 같이, 전체 효과기 기능을 가진 항체는 뉴런-미세아교세포 공-배양액에서 타우 독성에 대해 비보호성이었다. 도 13b는 올리고머성 타우 및 항체로 접촉된 뉴런-미세아교세포 공-배양액의 이미지를 보여준다 (최하부 패널). 효과기 기능이 부족한, 항체 37D3-H9 hIgG4 및 hu37D3-H9 hIgG1 (N297G)는 타우 독성에 대해 보호성이었고, 반면에 37D3-H9 hIgG1은 아니었다.
실시예
10: 37D3
-H9
IgG2a
또는
37D3
-H9
IgG2a
DANG
투여된 타우
Tg
마우스내
타우 병리학의 용량-의존적 감소
Thy1 프로모터하에 인간 타우 P301L을 발현하는 형질전환 마우스 (타우 P301L-Tg)는 C57BL/6N (Charles River) 배경에서 유지되었다. 타우 P301L-Tg 및 야생형 한배새끼 마우스를 처리군에 할당하고, 주 1회 복강내 (i.p.)로 하기를 투여하였다: IgG2a-대조군 (항-gp120) (30 mg/kg에서), 항-타우 37D3-H9 WT IgG2a (3, 10 또는 30 mg/kg에서), 또는 항-타우 37D3-H9 DANG IgG2a (3, 10 또는 30 mg/kg에서). DANG은, 효과기 기능을 폐지하는, IgG2a내 D265A/N297G 돌연변이를 지칭한다. 모든 항체-투여 용액은 10 mg/ml의 농도에서 10 mM 히스티딘 pH 5.8, 6% 수크로스, 0.02% Tween 20으로 제조되었다. 치료는 13 주령에서 시작되었다. 생체내 연구에서 마우스 그룹은 수컷이었고 3 코호트로 엇갈리게 배치되었다. 또한, 3 타우P301L-Tg 마우스는 치료 개시의 시간에 병리학의 기준선 수준을 계측하기 위해 임의의 치료 경험 없이 3 개월령에서 수거되었다.
조직을 수거하기 위해, 마우스는 2.5% 트리브로모에탄올 (0.5ml / 25g 체중)로 마취되었고 PBS로 경심적으로 살포되었다. 뇌는 수거되었고 이등분되었다. 우측 반구는 4℃에서 밤새 4% 파라포름알데하이드에 고정된 다음 면역조직화학용 치료에 앞서 포스페이트 완충된 염수에 전달되었다. 좌측 반구는 얼음 하위-해부된 다음 생화학적 분석을 위하여 -80oC에서 냉동되었다. 꼬리 클립은 유전자형을 확인하기 위해 모든 마우스에서 채집되었다.
절반뇌(Hemibrain)는 MultiBrain® 블록 (NeuroScience Associates, Knoxville, TN)을 이용하여 젤라틴 매트릭스 속에 다중으로 포매되었고 25 μm 두께로 관상면으로 절편화되었다. 각각의 블록 내에, 뇌 위치는 유전자형 및 치료에 대해 무작위 추출되었다. 개별 마우스 절반뇌 또는 MultiBrain® 블록의 자유-부유 절편은 이전에 기재된 바와 같이 (Le Pichon et al., 2013, PLoS One, 8(4): e62342), 그러나 Tris 완충된 염수 및 1차 항체 항온처리 대신에 PBS내 세정 및 실온 대신에 4℃에서 염색되었다. 1차 항체는 토끼 항-p타우212/214 (생성된 인하우스; 0.01 μg/ml)이었다. 고도의 배경 염색을 회피하기 위해, 하위유형 특이적이었던 마우스 1차 항체의 경우에서, 우리는 대응하는 하위유형-특이적 2차 항체 (예를 들면 바이오티닐화된 항-마우스 IgG3, Bethyl A90-111B)를 사용하였다.
면역조직화학적으로 염색된 슬라이드는 0.5 μm/픽셀의 해상도로 200x 배율에서 Leica SCN400 (Leica Microsystems; Buffalo Grove, IL) 전체 슬라이드 스캐닝 시스템을 이용하여 화상형성되었다. 당해 영역 (ROI)은 동물당 4 매칭된 해마 수준에서 수작업으로 작성되었고, 이들 ROI내 염색의 양은 아래 기재된 2개 종점을 이용하는 자동화 방식으로 정량화되었다. 모든 이미지 분석은 유전자형 및 처리 그룹에 대해 맹검으로 수행되었다. IHC 염색의 정량화용 양성 픽셀 면적 분석을 위하여, 항체-표지된 뇌 부문의 디지털 이미지는 이전에 기재된 바와 같이 분석되었다 (Le Pichon et al., 2013). 염색된 퍼센트 면적은 ROI의 총 픽셀 면적에 총 양성 픽셀을 정규화함으로써 산출되었다. 통합된 강도는, 양성 픽셀 면적에 대해서만, 비어-람버트 법칙, 흡광도=log(투과된 광 강도 / 입사광 강도)를 이용하여 산출되었다.
이들 실험 결과는 도 14에 도시된다. 항-타우 37D3-H9 WT IgG2a 또는 항-타우 37D3-H9 DANG IgG2a의 투여는 해마에서 p타우212/214의 용량-의존적 감소를 유발하였다.
실시예 11: 인간화된 37D3-H9 카파 1 변이체
카파 1 경쇄를 갖는, hu37D3-H9.v1에 기반된 인간화된 항체 변이체는 제조되었고 N28 안정성에 대하여 시험되었다. hu37D3-H9.v1로 시험된 3개 변이체의 경쇄 가변 영역의 정렬은 도 18에서 보여진다. 3개의 변이체는 경쇄 가변 영역에서 서로 상이하다: hu37D3.v39는 돌연변이 F33L을 함유하고, hu37D3.v40은 돌연변이 G29T를 함유하고 hu37D3.v41은 돌연변이 N30Q를 함유한다.
항체 샘플은 하기와 같이 열적으로 스트레스화되었다. 샘플은 20mM 히스티딘 아세테이트, 240mM 수크로스, pH 5.5에서 완충제 교환되고 1 mg/ml의 농도로 희석되었다. 1 ml의 샘플은 2 주 동안 40℃에서 스트레스화되었고 두번째 것은 대조군으로서 -70℃에서 보관되었다. 모든 샘플은 그 다음 액체 크로마토그래피(LC) - 질량 분광분석법(MS) 분석을 이용하여 분석될 수 있는 펩티드를 창출하기 위해 트립신을 이용하여 소화되었다. 샘플 체류 시간에서 각 펩티드에 대해, LC로부터 뿐만 아니라 고해상도 정확한 질량 및 펩티드 이온 단편화 정보 (아미노산 서열 정보)가 MS에서 획득되었다. 추출된 이온 크로마토그램 (XIC)은 ±10 ppm의 윈도우에서 데이터 세트로부터 당해 펩티드 (천연 및 변형된 펩티드 이온)으로 취해졌고 피크는 면적을 계측하기 위해 통합되었다. 변형의 상대 백분율은 100 곱하기 (변형된 펩티드의 면적 플러스 천연 펩티드의 면적)으로 (변형된 펩티드의 면적)을 나눔에 의해 각 샘플에 대해 산출되었다. 이들 상대 백분율은 그 다음 대조군 (t=0)과 스트레스화 (t=2주) 샘플 사이 비교되었다. 보여진 백분율은 스트레스화 (t=2주) 값으로부터 공제된 대조군 (t=0) 값을 나타낸다. 결과가 표 21에 도시된다. 결과는 F33L 돌연변이가 카파 1 인간화된 경쇄에서 탈아미드화 감소에 효과적이라는 것을 입증한다.
| 탈아미드화에 대한 스트레스 시험에서 hu37D3-H9.v1 변이체의 안정성. | ||
| 항체 |
경쇄
N
28
G
29
N
30
의 탈아미드화의 증가 |
|
| hu37D3.v39 | hIgG4.S228P.YTE | N28: 2.7 % N30: 유의미한 증가는 검출되지 않았다. |
| hu37D3.v40 | hIgG4.S228P.YTE | N28: 12.1 % N30: 3.9 % |
| hu37D3.v41 | hIgG4.S228P.YTE | N28: 6.0 % N30: 잔류물은 글루타민으로 대체하였다. |
인간화된 항체 변이체의 친화도는 Biacore T200 기기, GE Biacore 인간 FAb 포획 키트, 및 CM5 시리즈 S 칩을 이용하여 25℃에서 측정되었다. 항체를 HBSP 중 1 μg/ml (10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.05% Tween 20)로 희석하고, 180초 동안 10 μl/min의 유속으로 포획하였다. 동력학 데이터는 단일 주기 동력학 방법론 및 30 μl/min의 유속을 이용하여 HBSP내 1.2, 3.7, 11, 33 및 100 nM로 주사된 인간 타우 모노머에 대하여 수집되었다. 타우 모노머의 각각의 농축물은 3 분의 기간 동안 주사되었고 해리는 10 분 동안 모니터링되었다. 주기 사이에, 표면은 10 mM 글리신 pH2.1의 2개 순차적인 1분 주사로 재생되었다. 데이터는 BIAEvaluation 소프트웨어를 사용하여 pH7.41:1 결합 모델에 적합화되었다. 각각의 항체는 실험 내 2회 분석되었고; 표 22에서 데이터는 평균 ± 범위로서 보여진다.
| 모노머성 타우에 대한 hu37D3-H9.v1 변이체의 친화도 | |||
| K D (nM) | k on (1/Ms) | K off (1/s) | |
| hu37D3.v1 hIgG1 | 2.3 ± 0.3 | 6 ± 0.5 x105 | 1 ± 0.1 x10-3 |
| hu37D3.v1 hIgG4 | 2.3 ± 0.3 | 6 ± 0.2 x105 | 1 ± 0.1 x10-3 |
| hu37D3.v39 hIgG4.YTE | 1.9 ± 0.2 | 6 ± 0.6 x105 | 1 ± 0.02 x10-3 |
| hu37D3.v40 hIgG4.YTE | 4.4 ± 0.5 | 8 ± 0.9 x105 | 3 ± 0.02 x10-3 |
| hu37D3.v41 hIgG4.YTE | 5.4 ± 0.3 | 9 ± 1.2 x105 | 5 ± 0.3 x10-3 |
실시예
12: 시노몰구스 원숭이에서
hu37D3.v28.A4
hIgG4
-
S228P
및 hu37D3.v28.A4
hIgG4
-
S228P
.
YTE의
약동학 및
약력학
생체내 hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P 및 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE 항체의 약동학 및 약력학을 평가하기 위해, 그룹당 5마리 의식있는 시노몰구스 원숭이 (마카카 파스시컬라리스)는 제1 단계에서 50 mg/kg의 용량으로 단일 IV 볼러스 주사 투여되었다. 항-gD hIgG4는 대조군으로서, 또한 50 mg/kg의 용량으로 사용되었다. 투여후 최대 35 일의 다양한 시점에서, 혈장 및 CSF 샘플은 항-타우 항체 농도를 결정하기 위해 수집되었다. 최종 샘플 수집 이후, 동물은 제2 단계의 개시 이전 63-64 일 동안 회수하게 되었다. 제2 단계에서, 제1 단계로부터 15마리 동물, 플러스 3마리 추가의 동물은 2개 그룹으로 분할되었고; 제1 그룹 (n=9)은 항체 hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P 투여되었고 제2 그룹 (n=9)은 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE 항체 투여되었고, 모두 50 mg/kg이었다. 그룹당 4마리 또는 5마리 동물의 뇌는 투여후 2 일 및 10 일에서 수거되었다.
시노몰구스 원숭이 혈장내 인간 IgG4 항체, CSF, 및 (아래 기재된) 뇌 균질물은 양 항-인간 IgG 원숭이 흡착된 항체 코트를 이용한 ELISA, 그 다음 1:100의 희석액에서 시작하는 혈장 샘플, 1:20의 희석액에서 시작하는 CSF 샘플, 또는 1:10의 희석액에서 시작하는 뇌 균질물 샘플의 첨가로 측정되었고, 검출용으로 흡착된 호스래디쉬 퍼옥시다제 원숭이에 콘주게이트된 염소 항-인간 IgG 항체의 첨가에 의해 마무리되었다. 색상은 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘을 이용하여 발색되었고 1M 인산을 이용하여 중화되었다. 샘플은 450/620 nm에서 판독되었다. 검정은 0.156-20 ng/mL의 표준 곡선 범위 및 혈장에 대하여 0.02 ug/mL, CSF에 대하여 0.003 μg/ml, 및 뇌 균질물에 대하여 0.002 μg/ml의 검출 한계를 갖는다. 상기 농도 미만의 결과는 보고가능 미만 (LTR)으로서 보고되었다.
약력학적 분석의 결과는 도 19a (혈장) 및 19b (CSF)에서, 그리고 표 23 및 24에서 보여진다. 항-치료 항체 양성 (ATA+)인 것으로 의심되었던 동물은 분석에서 제외되었다. 이들 데이터는 hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P의 Fc 영역에서 YTE 돌연변이 도입이 항체의 말초 및 CSF 청소율을 약 2배만큼 둔화시켰다는 것을 보여준다.
| 단일 IV 볼러스 용량 이후 평균 (± SD) 혈장 청소능 및 Cmax 추산치 | ||
| 항체 | 혈장 청소율 (mL/일/kg) | Cmax (μg/mL) |
| 항-gD hIgG4 | 1.67 ± 0.415 | 1950 ± 174 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P | 2.09 ± 0.229 | 1970 ± 144 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE | 1.12 ± 0.233 | 1850 ± 156 |
| 단일 IV 볼러스 용량 이후 평균 (± SD) CSF Cmax 추산치 | |
| 항체 | Cmax (μg/mL) |
| 항-gD hIgG4 | 1.39 ± 0.751 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P | 0.910 ± 0.552 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE | 2.51 ± 1.93 |
주사후 2 및 10 일에서 항체의 뇌 농도는 하기와 같이 계측되었다. 뇌 조직은 계량된 다음 cOmplete ™, Mini, EDTA가 없는 프로테아제 억제제 칵테일 정제를 함유하는 포스페이트-완충된 염수내 1% NP-40에서 균질화되었다. 균질화된 뇌 샘플은 이후 20분동안 14000rpm에서 회전시키기 전에 1시간동안 4℃에서 회전시켰다. 상청액은, 상기에 기재된 바와 같이, ELISA에 의해 뇌 항체 측정을 위하여 단리되었다. 그 실험의 결과는 도 21a-d에서 보여진다. 뇌에서 항체 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE의 농도, 및 항체 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE에 대한 뇌:혈장 농도의 비는 항체 hu37D3.v28.A4 hIgG4.S228P보다 보다 높은 경향이 있었다.
혈장내 약력학 반응 또한 계측되었다. K2EDTA 혈장내 총 타우의 농도는 전기화학발광(ECL) 면역검정 (Roche Professional Diagnostics(RPD), 펜츠베르크, 독일)을 이용하여 계측되었다. Elecsys® 면역검정은 인간 CSF내 총 타우의 정량화로 입증되고, 인간과 시노몰구스 원숭이 타우 사이 유사성 때문에, CSF 및 혈장에서 시노몰구스 원숭이 타우의 측정을 위하여 허용가능하게 고려되었다. 검정은, 인산화 상태와 독립적으로, 모든 공지된 동형체에 존재하는 영역인, 인간 및 시노몰구스 원숭이 타우의 아미노산 159-224를 포획하고 검출한다. 검정의 더 낮은 검출 한계 (LDL)는 1.01 pg/mL이다. 검정은 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE의 15.0 mg/mL까지 내성이 있다.
약력학 분석의 결과는 도 20에서 보여진다. ATA+인 것이 의심되는 동물, 및 기준선 값이 부족하였던 또 다른 동물의 제외 이후 그룹당 3마리 동물이 있었다. 놀랍게도, 투여 제1 일 이내, 혈장 타우 수준은 비-YTE 변이체에 비해 YTE 변이체로 치료된 동물에서 더 큰 정도로 상승한다. 게다가, PK가 초기 시점에서 변이체 사이 유사함에 따라, 그 결과는 약동학 반응으로부터 예상되지 않는다 (도 20). 더욱 강력한 반응은 샘플링의 전체 지속기간 동안 YTE 변이체로 치료된 동물에서 지속된다.
실시예
13: 시노몰구스
원숭이 뇌에서
hu37D3.v28.A4
hIgG4
-
S228P
.
YTE의
약동학 및 약력학
뇌에서 항체 약동학을 평가하기 위해, 그룹당 12마리 의식있는 시노몰구스 원숭이 (마카카 파스시컬라리스)는 50 mg/kg의 용량으로 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE의 단일 IV 볼러스 주사 투여되었다. 항-gD hIgG4는 대조군으로서, 또한 50 mg/kg의 용량으로 사용되었다. 투여후 최대 42 일의 다양한 시점에서, 혈장 샘플은 항-타우 항체 농도를 계측하기 위해 수집되었다. 또한, 최대 42 일의 다양한 시점에서, 2마리 원숭이는 희생되었고 항체의 뇌 및 CSF 농도가 계측되었다.
항체 농도는 실시예 12에서 기재된 바와 같이 실질적으로 계측되었다.
도 22a-b는, 로그 (A) 및 선형 (B) 척도로 도식화된, 투여후 다양한 시점에서 시노몰구스 원숭이 뇌의 항체의 농도를 보여준다. 표 25는 뇌 농도 파라미터를 보여준다.
| 단일 IV 볼러스 용량 이후 평균 (± SD) 뇌 PK 파라미터 추산치 | ||
| 그룹 | Cmax (μg/ml) |
AUCall (일*μg/ml) |
| 항-gD hIgG4 | 0.175±0.02 | 4.26±0.35 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE | 0.12.±0.03 | 3.88±0.89 |
hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE 항체는, 항-gD에 비교된, 말단 시점에서 증가된 뇌 농도를 보여주었다.
해마, 소뇌, 및 전두부 피질을 포함하는, 뇌의 다양한 영역에서 항체의 농도가 또한 계측되었다. 도 23a-c 및 표 26 내지 28은 그 분석의 결과를 보여준다.
| 단일 IV 볼러스 용량 이후 평균 해마 PK 파라미터 추산치 | ||
| 그룹 | Cmax | AUCall |
| (μg/ml) | (일*μg/ml) | |
| 항-gD hIgG4 | 0.159 | 3.95 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE | 0.087 | 2.87 |
| 단일 IV 볼러스 용량 이후 평균 소뇌 PK 파라미터 추산치 | ||
| 그룹 | Cmax | AUCall |
| (μg/ml) | (일*μg/ml) | |
| 항-gD hIgG4 | 0.196 | 4.30 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE | 0.139 | 4.56 |
| 단일 IV 볼러스 용량 이후 평균 전두부 피질 PK 파라미터 추산치 | ||
| 그룹 | Cmax | AUCall |
| (μg/ml) | (일*μg/ml) | |
| 항-gD hIgG4 | 0.17 | 4.65 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE | 0.138 | 4.22 |
상기 실험의 결과는 단일 IV 주사 이후 항체 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE에 뇌의 다양한 영역의 노출을 보여준다. 뇌의 전체 노출은 2개 그룹을 거쳐 비교가능하였지만, 혈장에서 관찰과 유사하였고, 항-gD와 비교된, 항체 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE로 복용된 동물내 말단 시점에 뇌에서 항체 농도의 약 2-배수 증가가 있었다. 도 23 참고. 이들 결과는 YTE 항체로 투여 이후 뇌의 더 높은 트러프 (말단) 농도의 유지를 시사한다.
경시적으로 CSF 및 혈장내 항체의 농도가 또한 계측되었다. 도 23D (CSF) 및 23E (혈장) 및 표 29 및 30은 그 분석의 결과를 보여준다.
| 단일 IV 볼러스 용량 이후 평균 CSF PK 파라미터 추산치 | ||
| 그룹 | Cmax (μg/ml) |
AUCall (일*μg/ml) |
| 항-gD hIgG4 | 1.270 | 18.400 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE | 3.980 | 21.100 |
| 단일 IV 볼러스 용량 이후 평균 혈장 PK 파라미터 추산치 | ||||
| 그룹 | Cmax (μg/ml) |
Tmax 시험일 |
AUCall (일*μg/ml) |
말단 (제43일) μg/mL |
| 항-gD hIgG4 | 0.175±0.02 | 2 | 4.26±0.35 | 36.3±14.1 |
| hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE | 0.12.±0.03 | 3 | 3.88±0.89 | 89.4±42.3 |
재차, 혈장 및 뇌 약동학과 유사하게, 항-gD와 비교된, 항체 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE로 복용된 동물내 말단 시점에 CSF 및 혈장에서 약 2-배수 증가된 항체 농도가 있었다. 도 23 참고.
시노몰구스 원숭이로부터 수집된 혈장 샘플을 이용하여, 단일 IV 50 mg/kg 용량 이후 항체 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE 및 대조군 항체의 혈장 약력학은 평가되었다. 혈장 타우는 실시예 12에서 논의된 Elecsys® 면역검정을 이용하여 정량화되었다.
약력학 분석의 결과는 도 24a-b에서 보여진다. 24a는, 기준선으로 정규화된, 평균 총 혈장 타우 농도를 보여준다. 도 24b는, 기준선으로 정규화된, 연구에서 개별 원숭이의 총 혈장 타우 농도를 보여준다. 실시예 12에서 관측된 결과와 유사하게, 항체 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE의 투여는 상당히 증가된 혈장 타우 수준을 유발하였다. 임의의 특정한 이론에 의해 구속되는 의도 없이, 이들 데이터는 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE가 뇌에서 타우에 결합하고, 결과적으로 타우가 뇌로부터 주변부로 청소되는 것을 시사한다. 이들 결과는 hu37D3.v28.A4 hIgG4-S228P.YTE에 의해 뇌에서의 표적 계합과 일관된다.
비록 전술한 발명이 이해의 명확함을 위해 설명 및 실시예로서 일부 상세히 기재되었지만, 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에서 인용된 모든 특허 및 과학적 문헌의 개시내용은 명확히 그 전체가 참고로 편입된다.
서열 표
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<223> Human Tau Sequence
<400> 1
Met His His His His His His Gly Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ser
1 5 10 15
Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr
20 25 30
Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Gln
35 40 45
Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu Gln
50 55 60
Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser Asp
65 70 75 80
Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val Asp
85 90 95
Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu Ile
100 105 110
Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser
115 120 125
Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val Ser
130 135 140
Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala
145 150 155 160
Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly
165 170 175
Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro
180 185 190
Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp
195 200 205
Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg
210 215 220
Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys
225 230 235 240
Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser
245 250 255
Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys
260 265 270
Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly
275 280 285
Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser
290 295 300
Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser
305 310 315 320
Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys
325 330 335
Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val
340 345 350
Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys
355 360 365
Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys
370 375 380
Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys
385 390 395 400
Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly
405 410 415
Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile
420 425 430
Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser
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Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
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<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> UNSURE
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<223> Human Tau epitope (2-24)
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<210> 3
<211> 456
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(456)
<223> Cynomolgus monkey Tau sequence
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<212> PRT
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<400> 6
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000
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000
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000
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr
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20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gly Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ile Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Met Gln Ser
65 70 75 80
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100 105 110
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Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Phe Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Leu Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
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65 70 75 80
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 278
000
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<400> 279
000
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Ser Tyr Ser Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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Glu Asp Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Phe Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Ser Tyr Ser Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
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Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Asn Gly Asn Thr Tyr Phe Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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Ser Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Phe Arg Ser Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Asn Ser Tyr Ser Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
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35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Thr Ile Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
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<400> 298
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000
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Leu Thr Gly Tyr
20 25 30
Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Ser Pro Tyr Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
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<220>
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Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Leu Ile Ser Pro Tyr Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<213> Artificial Sequence
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1
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Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15
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<400> 308
000
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<400> 309
000
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ile Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Arg Thr Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<400> 318
000
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<400> 319
000
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
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Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 321
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu125B11.v26 light chain variable region (VH)
<400> 321
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ile Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Arg Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
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Asn Tyr Trp Met Asn
1 5
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1 5 10 15
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Gly Thr Thr Tyr
1
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1 5 10
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<223> Synthetic: hu125B11.v26 HVR-L2
<400> 326
Ser Ala Ser Ile Arg Tyr Thr
1 5
<210> 327
<211> 9
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic: hu125B11.v26 HVR-L3
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Gln Gln Phe Arg Thr Tyr Pro Tyr Thr
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<400> 329
000
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<223> Synthetic: hu125B11.v28 heavy chain variable region (VH)
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50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Gly Gly Thr Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 331
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu125B11.v28 light chain variable region (VH)
<400> 331
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ile Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Arg Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 332
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu125B11.v28 HVR-H1
<400> 332
Asn Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 333
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu125B11.v28 HVR-H2
<400> 333
Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 334
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu125B11.v28 HVR-H3
<400> 334
Gly Thr Thr Tyr
1
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu125B11.v28 HVR-L1
<400> 335
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala Val Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu125B11.v28 HVR-L2
<400> 336
Ser Ala Ser Ile Arg Tyr Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Gln Gln Phe Arg Thr Tyr Pro Tyr Thr
1 5
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<400> 338
000
<210> 339
<400> 339
000
<210> 340
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v28.A4 heavy chain variable region (VH)
<400> 340
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Ser Tyr Ser Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v28.A4 light chain variable region (VL)
<400> 341
Asp Asp Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 342
Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v28.A4 HVR-H2
<400> 343
Thr Ile Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v28.A4 HVR-H3
<400> 344
Ser Tyr Ser Gly Ala Met Asp Tyr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v28.A4 HVR-L1
<400> 345
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v28.A4 HVR-L2
<400> 346
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v28.A4 HVR-L3
<400> 347
Phe Gln Gly Ser Leu Val Pro Trp Thr
1 5
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<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v28.A4 IgG4-S228P.YTE heavy chain
<400> 348
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Ser Tyr Ser Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 349
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v28.A4 IgG4-S228P.YTE light chain
<400> 349
Asp Asp Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 350
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Unstressed control (mean, n=9)
<400> 350
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1 5 10
<210> 351
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3-H9.v5
<400> 351
Glu Asp Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 352
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3-H9.v5.1
<400> 352
Glu Asp Leu His Ser Asn Ala Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 353
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3-H9.v5.2
<400> 353
Glu Asp Leu His Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 354
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3-H9.v5.3
<400> 354
Glu Asp Leu His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 355
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3-H9.v5.4
<400> 355
Glu Asp Leu His Ser Gln Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3-H9.v5.5
<400> 356
Glu Asp Leu His Ser Glu Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3-H9.v5.6
<400> 357
Glu Asp Leu His Ser Ala Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3-H9.v5.7
<400> 358
Glu Asp Leu His Ser Asn Gly Asp Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 359
Glu Asp Leu His Ser Asn Gly Gln Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 360
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1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3-H9.v5.10
<400> 361
Glu Asp Leu His Ser Asn Gly Ala Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 362
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3-H9.v5.11
<400> 362
Glu Asp Leu His Ser Asn Gly Ser Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 363
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 363
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1 5 10
<210> 364
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 364
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1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 365
Asp Asp Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Leu
1 5 10
<210> 366
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.A6
<400> 366
Asp Asp Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10
<210> 367
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.A8
<400> 367
Asp Asp Met His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 368
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 368
Asp Asp Met His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Phe His
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 369
Asp Asp Met His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Leu
1 5 10
<210> 370
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.A14
<400> 370
Asp Asp Met His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 371
Asp Val Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 372
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.A18
<400> 372
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1 5 10
<210> 373
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 373
Asp Val Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Leu
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.A22
<400> 374
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1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.A24
<400> 375
Asp Val Met His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.A26
<400> 376
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 377
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 379
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.B2
<400> 380
Asp Asp Leu His Ser Met Gly Asn Thr Phe Phe Leu
1 5 10
<210> 381
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.B3
<400> 381
Asp Asp Leu His Ser Gln Gly Asn Thr Trp Phe Leu
1 5 10
<210> 382
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.B4
<400> 382
Asp Asp Leu His Ser Gln Gly Asn Thr His Phe Leu
1 5 10
<210> 383
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.B6
<400> 383
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1 5 10
<210> 384
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.B7
<400> 384
Asp Asp Leu His Ser Asp Gly Asn Thr Lys Phe Leu
1 5 10
<210> 385
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.B8
<400> 385
Asp Asp Leu His Ser Glu Gly Asn Thr Arg Phe Leu
1 5 10
<210> 386
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.C1
<400> 386
Asp Asp Leu His Ser Asn Asn Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 387
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.C2
<400> 387
Asp Asp Leu His Ser Asn Asp Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 388
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.D1
<400> 388
Asp Asp Leu His Ala Asn Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 389
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Unstressed control (mean, n=9)
<400> 389
Glu Asp Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 390
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.E1
<400> 390
Asp Asp Leu Asn Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 391
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.E2
<400> 391
Asp Asp Leu Gln Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 392
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.E3
<400> 392
Asp Asp Leu Asp Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 393
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu37D3.v28.F1
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20 25 30
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35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ile Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ile Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ile Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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20 25 30
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50 55 60
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100 105 110
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115
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
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20 25 30
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35 40 45
Ala Gln Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
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Gly Leu Ile Ser Pro Tyr Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Leu Thr Gly Tyr
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Gly Leu Ile Ser Pro Tyr Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Ala Arg Gln Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
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65 70 75 80
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100 105 110
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1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser His Gly Asn Thr Tyr Phe Glu
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v30.10 HVR-L1
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Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Lys Gly Asn Thr Tyr Phe Glu
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v30.11 HVR-L1
<400> 542
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr Phe Glu
1 5 10 15
<210> 543
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v31.1 HVR-L1
<400> 543
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Ala Gly Thr Tyr Phe Glu
1 5 10 15
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v31.2 HVR-L1
<400> 544
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Ala Val Thr Tyr Phe Glu
1 5 10 15
<210> 545
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v31.3 HVR-L1
<400> 545
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1 5 10 15
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 546
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 547
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Ala Phe Thr Tyr Phe Glu
1 5 10 15
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Ala Arg Thr Tyr Phe Glu
1 5 10 15
<210> 550
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v31.8 HVR-L1
<400> 550
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Ala Asn Val Tyr Phe Glu
1 5 10 15
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 551
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Ala Asn Ile Tyr Phe Glu
1 5 10 15
<210> 552
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v31.10 HVR-L1
<400> 552
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Ala Asn Pro Tyr Phe Glu
1 5 10 15
<210> 553
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v31.11 HVR-L1
<400> 553
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Ala Asn Phe Tyr Phe Glu
1 5 10 15
<210> 554
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v31.12 HVR-L1
<400> 554
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Ala Asn Tyr Tyr Phe Glu
1 5 10 15
<210> 555
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v31.13 HVR-L1
<400> 555
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Ala Asn Asn Tyr Phe Glu
1 5 10 15
<210> 556
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v31.14 HVR-L1
<400> 556
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Ala Asn Arg Tyr Phe Glu
1 5 10 15
<210> 557
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Human Tau 7-24 peptide
<400> 557
Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu Gly Asp
1 5 10 15
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<210> 558
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Human Tau 7-20 peptide
<400> 558
Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu
1 5 10
<210> 559
<400> 559
000
<210> 560
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3.v39 heavy chain variable region (VH)
<400> 560
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Ser Tyr Ser Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 561
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3.v39 light chain variable region (VL)
<400> 561
Glu Asp Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 562
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3.v39 HVR-H1
<400> 562
Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 563
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3.v39 HVR-H2
<400> 563
Thr Ile Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 564
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3.v39 HVR-H3
<400> 564
Ser Tyr Ser Gly Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 565
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3.v39 HVR-L1
<400> 565
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 566
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3.v39 HVR-L2
<400> 566
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 567
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3.v39 HVR-L3
<400> 567
Phe Gln Gly Ser Leu Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 568
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3.v39 IgG4-S228P.YTE heavy chain
<400> 568
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Ser Tyr Ser Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
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Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
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Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
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340 345 350
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355 360 365
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Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
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<213> Artificial Sequence
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Glu Asp Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
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195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
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20
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<213> Artificial Sequence
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20 25 30
Asp
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Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp
1 5 10 15
Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala
20 25 30
Gly Leu Lys
35
<210> 596
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: MAPT(2-24)Y18A
<400> 596
Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr
1 5 10 15
Ala Gly Leu Gly Asp Arg Lys
20
<210> 597
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: MAPT(2-24)L20A
<400> 597
Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr
1 5 10 15
Tyr Gly Ala Gly Asp Arg Lys
20
<210> 598
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu113F5-F7.LC1
<400> 598
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Arg Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Ser Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 599
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu113F5-F7.LC2
<400> 599
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Arg Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Ser Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 600
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu113F5-F7.LC3
<400> 600
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Arg Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 601
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: hu113F5-F7.LC4
<400> 601
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Arg Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 602
<211> 443
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Hu37D3-H9.v28.A4 IgG4-S228P.YTE des-K heavy chain
<400> 602
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Ser Tyr Ser Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
Claims (63)
- 인간 타우(Tau)에 결합하는 단리된 항체로서,
상기 항체가 모노머성 타우, 올리고머성 타우, 비-인산화된 타우, 및 인산화된 타우에 결합하는, 단리된 항체. - 청구항 1에 있어서, 상기 항체가 성숙 인간 타우의 아미노산 2 내지 24 내 에피토프에 결합하는, 항체.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 단클론성 항체인, 단리된 항체.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 인간, 인간화, 또는 키메라 항체인, 단리된 항체.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 인간 타우에 결합하는 항체 단편인, 항체.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 타우는 서열 번호: 2의 서열을 포함하는, 항체.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열 번호: 342, 12, 22, 282, 및 292로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 343, 13, 23, 283, 및 293으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 344, 14, 24, 284, 및 294로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 또는
b) 서열 번호: 72 및 302로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 73 및 303으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 74 및 304로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
c) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
d) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
e) 서열 번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 214의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
f) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 또는
g) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. - 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열 번호: 345, 15, 25, 285, 295, 및 468 내지 556으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 346, 16, 26, 286, 및 296으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 347, 17, 27, 287, 및 297로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
b) 서열 번호: 75 및 305로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 76 및 306으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 77 및 307로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
c) 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
d) 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
e) 서열 번호: 215의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 217의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
f) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
g) 서열 번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. - 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열 번호: 342, 12, 22, 282, 및 292로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 343, 13, 23, 283, 및 293으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 344, 14, 24, 284, 및 294로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 345, 15, 25, 285, 295, 및 468 내지 556으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 346, 16, 26, 286, 및 296로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 347, 17, 27, 287, 및 297로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
b) 서열 번호: 72 및 302로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 73 및 303으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 74 및 304로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 75 및 305로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 76 및 306으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 77 및 307로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
c) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
d) 서열 번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 65의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 67의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
e) 서열 번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 214의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 215의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 217의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
f) 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
g) 서열 번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. - 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열 번호: 340, 10, 20, 280, 290. 560, 570, 및 580으로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
b) 서열 번호: 341, 11, 21, 281, 291, 561, 571, 및 581로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
c) (a)에서와 같은 VH, 및 (b)에서와 같은 VL;
d) 서열 번호: 70, 300, 및 452 내지 459로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
e) 서열 번호: 71, 301, 및 460 내지 467로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
f) (d)에서와 같은 VH, 및 (e)에서와 같은 VL;
g) 서열 번호: 40과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
h) 서열 번호: 41과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
i) (g)에서와 같은 VH, 및 (h)에서와 같은 VL;
j) 서열 번호: 60과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
k) 서열 번호: 61과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
l) (j)에서와 같은 VH, 및 (k)에서와 같은 VL;
m) 서열 번호: 210과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
n) 서열 번호: 211과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
o) (m)에서와 같은 VH, 및 (n)에서와 같은 VL;
p) 서열 번호: 30과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
q) 서열 번호: 31과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
r) (p)에서와 같은 VH, 및 (q)에서와 같은 VL;
s) 서열 번호: 50과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
t) 서열 번호: 51과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
u) (s)에서와 같은 VH, 및 (t)에서와 같은 VL. - 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열 번호: 340, 10, 20, 280, 290, 560, 570, 및 580으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
b) 서열 번호: 341, 11, 21, 281, 291, 561, 571, 및 581로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
c) (a)에서와 같은 VH, 및 (b)에서와 같은 VL;
d) 서열 번호: 70, 300, 및 452 내지 459로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
e) 서열 번호: 71, 301, 및 460 내지 467로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
f) (d)에서와 같은 VH, 및 (e)에서와 같은 VL;
g) 서열 번호: 40의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
h) 서열 번호: 41의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
i) (g)에서와 같은 VH, 및 (h)에서와 같은 VL;
j) 서열 번호: 60의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
k) 서열 번호: 61의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
l) (j)에서와 같은 VH, 및 (k)에서와 같은 VL;
m) 서열 번호: 210의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
n) 서열 번호: 211의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
o) (m)에서와 같은 VH, 및 (n)에서와 같은 VL;
p) 서열 번호: 30의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
q) 서열 번호: 31의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
r) (p)에서와 같은 VH, 및 (q)에서와 같은 VL;
s) 서열 번호: 50의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
t) 서열 번호: 51의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
u) (s)에서와 같은 VH, 및 (t)에서와 같은 VL. - 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 하기를 포함하는, 단리된 항체: 서열 번호: 342의 상기 아미노산 서열을 포함한 HVR-H1; 서열 번호: 343의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 344의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 345의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 346의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 347의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호: 340의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 341의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 항체.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체:
a) 서열 번호: 348 또는 서열 번호: 602의 서열과 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한 중쇄, 및 서열 번호: 349의 서열과 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한 경쇄; 또는
b) 서열 번호: 348의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 또는 서열 번호: 602, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄. - 인간 타우에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 서열 번호: 348 또는 서열 번호: 602의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 단리된 항체.
- 인간 타우에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 서열 번호: 348 또는 서열 번호: 602의 아미노산 서열로 구성된 중쇄, 및 서열 번호: 349의 아미노산 서열로 구성된 경쇄를 포함하는, 단리된 항체.
- 청구항 1 및 3 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 성숙 인간 타우의 아미노산 19 내지 33, 19 내지 42, 28 내지 44, 37 내지 51, 100 내지 114, 109 내지 123, 118 내지 132, 154 내지 168, 172 내지 177, 217 내지 231, 또는 397 내지 411 내 에피토프에 결합하는, 단리된 항체.
- 청구항 1, 3 내지 6 및 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체:
a) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
b) 서열 번호: 132의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
c) 서열 번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
d) 서열 번호: 152의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 154의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
e) 서열 번호: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 164의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
f) 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
g) 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
h) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
i) 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
j) 서열 번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
k) 서열 번호: 242의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 244의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
l) 서열 번호: 82, 312, 322, 및 332로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 83, 313, 323, 및 333으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 84, 314, 324, 및 334로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
m) 서열 번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
n) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 123의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 124의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
o) 서열 번호: 182의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
p) 서열 번호: 202의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 203의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
q) 서열 번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
r) 서열 번호: 232의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 233의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 또는
s) 서열 번호: 262의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 264의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. - 청구항 1, 3 내지 6, 17, 및 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체:
a) 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
b) 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
c) 서열 번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
d) 서열 번호: 155의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 156의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
e) 서열 번호: 165의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 166의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
f) 서열 번호: 255의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 257의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
g) 서열 번호: 275의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 276의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 277의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
h) 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 107의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
i) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
j) 서열 번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
k) 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 246의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
l) 서열 번호: 85, 315, 325, 및 335로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 86, 316, 326, 및 336으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 87, 317, 327, 및 337로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
m) 서열 번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
n) 서열 번호: 125의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
o) 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 186의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 187의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
p) 서열 번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
q) 서열 번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 226의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
r) 서열 번호: 235의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
s) 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. - 청구항 1, 3 내지 6, 및 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체:
a) 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 114의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 115의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
b) 서열 번호: 132의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 135의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
c) 서열 번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 144의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 145의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 146의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 147의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
d) 서열 번호: 152의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 153의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 154의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 155의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 156의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 157의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
e) 서열 번호: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 163의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 164의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 165의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 166의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 167의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
f) 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 255의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 257의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
g) 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 275의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 276의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 서열 번호: 277의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
h) 서열 번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 107의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
i) 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
j) 서열 번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
k) 서열 번호: 242의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 244의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 246의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
l) 서열 번호: 82, 312, 322, 및 332로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 83, 313, 323, 및 333으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 84, 314, 324, 및 334로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 85, 315, 325, 및 335로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 86, 316, 326, 및 336으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 87, 317, 327, 및 337로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
m) 서열 번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
n) 서열 번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 123의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 124의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 125의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 126의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
o) 서열 번호: 182의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 186의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 187의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
p) 서열 번호: 202의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 203의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
q) 서열 번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 223의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 225의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 226의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 227의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3;
r) 서열 번호: 232의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 233의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 235의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 또는
s) 서열 번호: 262의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 서열 번호: 264의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. - 청구항 1, 3 내지 6, 및 17 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체:
a) 서열 번호: 110과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
b) 서열 번호: 111과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
c) (a)에서와 같은 VH, 및 (b)에서와 같은 VL;
d) 서열 번호: 130과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
e) 서열 번호: 131과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
f) (d)에서와 같은 VH, 및 (e)에서와 같은 VL;
g) 서열 번호: 140과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
h) 서열 번호: 141과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
i) (g)에서와 같은 VH, 및 (h)에서와 같은 VL;
j) 서열 번호: 150과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
k) 서열 번호: 151과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 151;
l) (j)에서와 같은 VH, 및 (k)에서와 같은 VL;
m) 서열 번호: 160과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
n) 서열 번호: 161과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
o) (m)에서와 같은 VH, 및 (n)에서와 같은 VL;
p) 서열 번호: 250과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
q) 서열 번호: 251과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
r) (p)에서와 같은 VH, 및 (q)에서와 같은 VL;
s) 서열 번호: 270과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
t) 서열 번호: 271과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
u) (s)처럼 VH 및 (t)처럼 VL;
v) 서열 번호: 100과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
w) 서열 번호: 101과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
x) (v)에서와 같은 VH, 및 (w)에서와 같은 VL;
y) 서열 번호: 170과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
z) 서열 번호: 171과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
aa) (y)에서와 같은 VH, 및 (z)에서와 같은 VL;
bb) 서열 번호: 190과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
cc) 서열 번호: 191과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
dd) (bb)에서와 같은 VH, 및 (cc)에서와 같은 VL;
ee) 서열 번호: 240과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ff) 서열 번호: 241과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
gg) (ee)에서와 같은 VH, 및 (ff)에서와 같은 VL;
hh) 서열 번호: 80, 310, 320, 330, 및 446 내지 451로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ii) 서열 번호: 81, 311, 321, 331, 및 442 내지 445로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
jj) (hh)에서와 같은 VH, 및 (ii)에서와 같은 VL;
kk) 서열 번호: 90과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ll) 서열 번호: 91과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
mm) (kk)에서와 같은 VH, 및 (ll)에서와 같은 VL;
nn) 서열 번호: 120과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
oo) 서열 번호: 121과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
pp) (nn)에서와 같은 VH, 및 (oo)에서와 같은 VL;
qq) 서열 번호: 180과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
rr) 서열 번호: 181과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
ss) (qq)에서와 같은 VH, 및 (rr)에서와 같은 VL;
tt) 서열 번호: 200과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
uu) 서열 번호: 201과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
vv) (tt)에서와 같은 VH, 및 (uu)에서와 같은 VL;
ww) 서열 번호: 220과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
xx) 서열 번호: 221과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
yy) (ww)에서와 같은 VH, 및 (xx)에서와 같은 VL;
zz) 서열 번호: 230과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
aaa) 서열 번호: 231과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
bbb) (zz)에서와 같은 VH, 및 (aaa)에서와 같은 VL;
ccc) 서열 번호: 260과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ddd) 서열 번호: 261과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
eee) (ccc)에서와 같은 VH, 및 (ddd)에서와 같은 VL. - 청구항 1, 3 내지 6, 및 17 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체:
a) 서열 번호: 110의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
b) 서열 번호: 111의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
c) (a)에서와 같은 VH, 및 (b)에서와 같은 VL;
d) 서열 번호: 130의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
e) 서열 번호: 131의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
f) (d)에서와 같은 VH, 및 (e)에서와 같은 VL;
g) 서열 번호: 140의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
h) 서열 번호: 141의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
i) (g)에서와 같은 VH, 및 (h)에서와 같은 VL;
j) 서열 번호: 150의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
k) 서열 번호: 151의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
l) (j)에서와 같은 VH, 및 (k)에서와 같은 VL;
m) 서열 번호: 160의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
n) 서열 번호: 161의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
o) (m)에서와 같은 VH, 및 (n)에서와 같은 VL;
p) 서열 번호: 250의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
q) 서열 번호: 251의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
r) (p)에서와 같은 VH, 및 (q)에서와 같은 VL;
s) 서열 번호: 270의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
t) 서열 번호: 271의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
u) (s)에서와 같은 VH, 및 (t)에서와 같은 VL
v) 서열 번호: 100의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
w) 서열 번호: 101의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
x) (v)에서와 같은 VH, 및 (w)에서와 같은 VL;
y) 서열 번호: 170의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
z) 서열 번호: 171의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
aa) (y)에서와 같은 VH, 및 (z)에서와 같은 VL;
bb) 서열 번호: 190의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
cc) 서열 번호: 191의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
dd) (bb)에서와 같은 VH, 및 (cc)에서와 같은 VL;
ee) 서열 번호: 240의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ff) 서열 번호: 241의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
gg) (ee)에서와 같은 VH, 및 (ff)에서와 같은 VL;
hh) 서열 번호: 80, 310, 320, 330, 및 446 내지 451로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ii) 서열 번호: 81, 311, 321, 331, 및 442 내지 445로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
jj) (hh)에서와 같은 VH, 및 (ii)에서와 같은 VL;
kk) 서열 번호: 90의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ll) 서열 번호: 91의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
mm) (kk)에서와 같은 VH, 및 (ll)에서와 같은 VL;
nn) 서열 번호: 120의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
oo) 서열 번호: 121의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
pp) (nn)에서와 같은 VH, 및 (oo)에서와 같은 VL;
qq) 서열 번호: 180의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
rr) 서열 번호: 181의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
ss) (qq)에서와 같은 VH, 및 (rr)에서와 같은 VL;
tt) 서열 번호: 200의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
uu) 서열 번호: 201의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
vv) (tt)에서와 같은 VH, 및 (uu)에서와 같은 VL;
ww) 서열 번호: 220의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
xx) 서열 번호: 221의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
yy) (ww)에서와 같은 VH, 및 (xx)에서와 같은 VL;
zz) 서열 번호: 230의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
aaa) 서열 번호: 231의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
bbb) (zz)에서와 같은 VH, 및 (aaa)에서와 같은 VL;
ccc) 서열 번호: 260의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH);
ddd) 서열 번호: 261의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
eee) (ccc)에서와 같은 VH, 및 (ddd)에서와 같은 VL. - 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 IgG1 또는 IgG4 항체인, 단리된 항체.
- 청구항 23에 있어서, 상기 항체는 IgG4 항체인, 단리된 항체.
- 청구항 24에 있어서, 상기 항체가 M252Y, S254T, 및 T256E 돌연변이를 포함하는, 단리된 항체.
- 청구항 24 또는 25에 있어서, 상기 항체는 S228P 돌연변이를 포함하는, 단리된 항체.
- 청구항 1 내지 13 및 17 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단편인, 단리된 항체.
- 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 100 nM 미만, 75 nM 미만, 또는 50 nM 미만의 KD 로 각각의 모노머성 타우, 인산화된 타우, 비-인산화된 타우, 및 올리고머성 타우에 결합하는, 단리된 항체.
- 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 시노몰구스 원숭이 타우 (서열 번호: 4)에 결합하는, 단리된 항체.
- 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항의 항체를 암호화하는, 단리된 핵산.
- 청구항 30의 핵산을 포함하는 숙주 세포.
- 항체를 제조하기 위한 방법으로서,
상기 항체의 생성에 적절한 조건 하에서 청구항 31의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 방법. - 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항의 단리된 항체 및 제2 치료제를 포함하는, 면역콘주게이트.
- 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항의 항체 및 검출가능한 표지를 포함하는, 표지된 항체.
- 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항의 단리된 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 타우 단백질 연관된 질환의 치료 방법으로서,
타우 단백질 관련된 질환을 가진 개체에 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항의 항체 또는 청구항 33의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 청구항 36에 있어서, 상기 타우 단백질 연관된 질환이 타우병증인, 방법.
- 청구항 37에 있어서, 상기 타우병증이 신경퇴행성 타우병증인, 방법.
- 청구항 37 또는 38에 있어서, 상기 타우병증은 하기로부터 선택되는, 방법: 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌(Guam)의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴을 수반한 비-괌(Guamanian) 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 수반한 미만성 신경섬유 엉킴, 프론토테템포랄(frontotetemporal) 치매, 염색체 17에 연결된 파킨슨증을 수반한 전두측두 치매, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유엉킴 단독 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이영양증.
- 청구항 37 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타우병증이 알츠하이머 질환 또는 진행성 핵상 마비인, 방법.
- 개체에서 인지 기억 수용력을 유지시키거나 증가시키는, 또는 기억 손실을 둔화시키는 방법으로서,
청구항 1 내지 29 중 어느 한 항의 항체 또는 청구항 35의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 개체에서 타우 단백질, 비-인산화된 타우 단백질, 인산화된 타우 단백질, 또는 과인산화된 타우 단백질의 수준을 감소시키는 방법으로서,
청구항 1 내지 29 중 어느 한 항의 항체 또는 청구항 35의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 청구항 36 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 43에 있어서, 상기 추가의 요법이 신경 약물, 코르티코스테로이드, 항생제, 항바이러스제, 항-타우 항체, 타우 억제제, 항-아밀로이드 베타 항체, 베타-아밀로이드 응집 억제제, 항-BACE1 항체, 및 BACE1 억제제로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 단리된 항체.
- 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 개체 내 타우병증을 치료하는데 사용하기 위한, 단리된 항체.
- 청구항 46에 있어서, 상기 타우병증이 신경퇴행성 타우병증인, 단리된 항체.
- 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 타우병증은 하기로부터 선택되는, 단리된 항체: 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌(Guam)의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴을 수반한 비-괌(Guamanian) 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 수반한 미만성 신경섬유 엉킴, 프론토테템포랄(frontotetemporal) 치매, 염색체 17에 연결된 파킨슨증을 수반한 전두측두 치매, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유엉킴 단독 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이영양증.
- 청구항 46 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타우병증이 알츠하이머 질환 또는 진행성 핵상 마비인, 단리된 항체.
- 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서 인지 기억 수용력을 유지하거나 증가시키는데, 또는 기억 손실을 둔화시키는데 사용하기 위한, 단리된 항체.
- 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서 타우 단백질, 인산화된 타우 단백질, 비-인산화된 타우 단백질, 또는 과인산화된 타우 단백질의 수준을 감소시키는데 사용하기 위한, 단리된 항체.
- 청구항 46 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 적어도 하나의 추가 치료제와 함께 사용하기 위한 것인, 단리된 항체.
- 청구항 52에 있어서, 상기 추가 요법이 신경 약물, 코르티코스테로이드, 항생제, 항바이러스제, 항-타우 항체, 항-아밀로이드 베타 항체, 항-BACE1 항체, 및 BACE1 억제제로부터 선택되는, 단리된 항체.
- 개체에서 타우 단백질 연관된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항의 항체의 용도.
- 청구항 50에 있어서, 상기 타우 단백질 연관된 질환이 타우병증인, 용도.
- 청구항 51에 있어서, 상기 타우병증이 신경퇴행성 타우병증인, 용도.
- 청구항 51 또는 52에 있어서, 상기 타우병증은 하기로부터 선택되는, 용도: 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병, 크로이펠츠-야콥병, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 질환, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 외상성 뇌 손상, 괌(Guam)의 근위축 측삭 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 신경섬유 엉킴을 수반한 비-괌(Guamanian) 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 치매, 피질기저 퇴행증, 석회화를 수반한 미만성 신경섬유 엉킴, 프론토테템포랄(frontotetemporal) 치매, 염색체 17에 연결된 파킨슨증을 수반한 전두측두 치매, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 질환, 다계통 위축증, 니만-피크병 유형 C, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 피크병, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화 범뇌염, 신경섬유엉킴 단독 치매(Tangle only dementia), 뇌염후 파킨슨증, 및 근긴장성 이영양증.
- 청구항 51 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타우병증이 알츠하이머 질환 또는 진행성 핵상 마비인, 용도.
- 개체에서 인지 기억 수용력을 유지하거나 증가시키기 위한, 또는 기억 손실을 둔화시키기 위한 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항의 항체의 용도.
- 청구항 54 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 적어도 하나의 추가 치료제로의 투여를 위한 것인, 용도.
- 청구항 60에 있어서, 상기 추가의 요법이 신경 약물, 코르티코스테로이드, 항생제, 항바이러스제, 항-타우 항체, 항-아밀로이드 베타 항체, 항-BACE1 항체, 및 BACE1 억제제로부터 선택되는, 용도.
- 신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangles), 신경망실(neutrophil threads), 또는 이영양성 신경염(dystrophic neuritis)을 검출하는 방법으로서,
청구항 1 내지 29 중 어느 한 항의 항체와 샘플을 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법. - 청구항 56에 있어서, 상기 샘플이 뇌 샘플, 뇌척수액 샘플, 또는 혈액 샘플인, 방법.
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