KR20170142205A

KR20170142205A - 피부 창상 또는 피부 거침 치료제

Info

Publication number: KR20170142205A
Application number: KR1020177035845A
Authority: KR
Inventors: 에츠로우 우다가와; 유코 에치젠야; 지사키 미우라; 요시미 나카타; 오사무 야마모토
Original assignee: 제이에프이미네라르 가부시키가이샤
Priority date: 2015-06-12
Filing date: 2016-06-10
Publication date: 2017-12-27
Also published as: CN107635568B; US10780114B2; JPWO2016199905A1; US20180311277A1; CN107635568A; JP6185215B2; EP3308793A4; US11020427B2; EP3308793A1; DK3308793T3; WO2016199905A1; KR101889677B1; EP3308793B1; US20200237814A1

Abstract

염화아연, 수산화아연 및 산화아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하고, 그리고 제약학상 허용되는 담체를 포함해도 되는 피부 창상 또는 피부 거침 치료제로, 저렴하고 취급하기 쉬운, 유효한 창상 치료제를 제공한다.

Description

피부 창상 또는 피부 거침 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR SKIN WOUND OR ROUGH SKIN}

피부 창상 또는 피부 거침 치료제 및 이것을 사용하는 의료용 기기에 관한 것이다.

아연은 인체에서 두 번째로 많은 금속으로, 아연이 달성하는 중요성은, 피부염, 거식증, 탈모증 및 전체적 성장 장해를 포함하는 식사성 결핍 증상 등이 있는 것이 오래전부터 알려져 있다.

특허문헌 1 의 단락［0013］에는, 「보톨리누스 독소의 치료적 투여 전, 투여와 병용하여, 비교적 다량의 고흡수형 아연의 투여는, 이전에는 응답이 부족했던 사람에 있어서 독소에 대한 응답성을 유효하게 하고, 또 동일하게 다른 사람에 있어서도 보톨리누스 독소의 기능적 효력도 분명하게 향상시키는 것을 알아내었다」는 것이 기재되어 있다. 이와 같은 「아연 보급제」의 예시로서 특허문헌 1 의 단락［0045］에는, 경구 투여용 무기 아연 또는 유기 아연 또는 그들의 조합이 기재되어 있고, 염화아연 (ZnCl₂), 염기성 염화아연 (Zn₅Cl₂(OH)₈), 산화아연 (ZnO), 황산아연 (ZnSO₄) 이 기재되어 있다.

그러나, 시몬클라이트 등의 염기성 염화아연을 피부 창상 또는 피부 거침 치료제에 사용하는 것은 검토되지 않았다.

일본 공표특허공보 2012-531421호

저렴하고 취급하기 쉬운, 유효한 피부 창상 또는 피부 거침 치료제를 제공한다.

본 발명은, 피부 창상 또는 피부 거침에 치료 효과가 있는 것을 지견하여 발명된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제를 제공한다.

즉 본 발명은, 이하를 제공한다.

(1) 염화아연, 수산화아연 및 산화아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하고, 그리고 제약학상 허용되는 담체를 포함해도 되는 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.

(2) 상기 염화아연이, 염화아연, 염화수산화아연, 및 염화수산화아연 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 (1) 에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.

(3) 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서, 표면적당 Zn^2＋ 이온 용출량이 0.25 ∼ 100 ㎍/㎡, pH 가 7.0 ∼ 8.3 미만인 피부 창상 또는 피부 거침 치료제 ;

여기서, 용출 시험이란, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 BET 비표면적이 10 ∼ 150 ㎡/g, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물과 생리 식염수의 질량비가 1 : 50, 37 ℃ 에 있어서의 회전자를 사용하여 500 rpm 에서의 교반 시간이 3 시간이다.

(4) 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 XRD 회절 피크에 있어서, Zn₅Cl₂(OH)₈·nH₂O 의 구조가 지배적이며, 그 때 a 축이 6.3 ∼ 6.345, c 축이 23.4 ∼ 23.7 인 것을 특징으로 하는 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.

(5) 상기 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물이, 하기 식 (1) 로 나타내어지고, 또한 Zn 과 Cl 의 몰비가 Zn/Cl = 2.0 ∼ 4.0 인 (2) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제,

Zn_4∼6Cl_1∼3(OH)_7∼8·nH₂O (1)

n 은, 0 ∼ 6 이다.

(6) 상기 (5) 에 기재된 치료제를 생리 식염수에 녹여 사용하는 경우, 상기 치료제와 생리 식염수의 비가 0.1 g/ℓ ∼ 100 g/ℓ, 상기 치료제가 상기 (1) 식으로 나타내어지고, 또한 n = 0 (무수) 로 했을 때, 상기 치료제 전체량에 대한 아연 농도가, 금속 아연으로서 45 질량％ ∼ 75 질량％ 이며, 또한 상기 치료제의 생리 식염수 용액에 있어서의 아연 농도가 0.045 g/ℓ ∼ 75 g/ℓ 인 (5) 에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.

(7) 상기 염화수산화아연 수화물이, 아연염 수용액 및 알칼리 수용액의 침전물 생성 반응에 의해 생성되는 (1) ∼ (6) 중 어느 하나에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.

(8) 상기 침전물 생성 반응에 있어서, Zn^2＋ 이온, Cl^- 이온, 및 OH^-이온의 반응이, 6.0 ∼ 7.5 미만으로 제어된 반응장에서 침전물을 얻는 (7) 에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.

(9) 상기 염화수산화아연 수화물이, 하기 식으로 나타내는 시몬클라이트를 포함하는 (7) 또는 (8) 에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제,

M_4∼6Cl_1∼3(OH)_7∼8·nH₂O

M : 아연 원소를 나타내고, n 은, 1 ∼ 6 이다.

(10) 상기 치료제 전체량에 대한 아연 농도가, 금속 아연으로서 0.000001 g/ℓ ∼ 10 g/ℓ 인 (1) ∼ (9) 중 어느 하나에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.

(11) 상기 피부 창상 또는 피부 거침이, 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 창상 또는 피부 거침인 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.

(12) 피부 창상 또는 피부 거침에 적용되는 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제, 및 상기 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 창상 피복재를 갖는, 피부 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 기기.

(13) 상기 창상 피복재가, 폴리우레탄 필름·드레싱재, 하이드로콜로이드·드레싱재, 폴리우레탄 폼·드레싱재, 알긴산염 피복재, 하이드로젤·드레싱재, 하이드로 폴리머, 셀룰로오스 필름, 및 실크 필름으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 (12) 에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 기기.

(14) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제가 창상 피복재에 도포, 함유 또는 부착되는 (12) 또는 (13) 에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 기기.

(15) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 피부의 창상 또는 피부 거침 치료제, 및 창상 피복재를 조합하여 갖는 피부 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 세트.

(16) 알칼리 수용액과 아연염 수용액을 pH 6.0 ∼ 8.5 에서 반응시켜, 생성되는 침전물을 얻는 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제의 제조 방법.

(17) 표면적당 Zn^2＋ 이온 용출량을 지표로서 염화수산화아연의 화학 구조를 선택하여 유효 성분으로 하는 피부 창상 또는 피부 거침의 치료 방법.

(18) 표면적당 Zn^2＋ 이온 용출량을 지표로서 염화수산화아연의 화학 구조를 선택하여 의약 조성물에 첨가하여 상기 의약 조성물의 치료 효과, 특히 피부 치료 효과를 촉진시키는 방법.

(19) 표면적당 Zn^2＋ 이온 용출량을 지표로서 염화수산화아연의 화학 구조를 선택하여 화장품에 첨가하여 상기 화장품에 의한 미용 효과를 촉진시키는 방법.

본 발명은, 피부 창상 또는 피부 거침의 치료에 유효한 치료 효과를 갖는 치료제이다.

도 1 은 본 발명의 제제예의 제조 방법에 의해 얻어진 시몬클라이트의 XRD (X-선 회절법) 의 차트이다.
도 2 는 실시예 1 의 창상부의 1 주일 후의 치유 부위 및 컨트롤의 관찰 결과를 나타내는 사진이다.
도 3 은 실시예 1 의 2 주일 후의 치유 부위 및 컨트롤의 관찰 결과를 나타내는 사진이다.
도 4 는 표 2 의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 실시예 1 의 창상 작성 위치의 1 주일 후의 조직학적 평가를 나타내는 현미경 사진이다.
도 6 은 실시예 1 의 창상 작성 위치 2, 창상 작성 위치 3 의 2 주일 후의 조직학적 평가를 나타내는 현미경 사진이다. 창상 작성 위치 이외의, 위치 1, 위치 4, 위치 5 를 함께 나타낸다.
도 7 은 시몬클라이트의 합성시의 pH 와, 용출 시험 후의 pH 의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 8 은 시몬클라이트의 합성시의 pH 와, 용출 시험 후의 Zn^2＋ 이온 용출량의 관계를 나타내는 그래프이다.

1. 본 발명의 치료제

본 발명의 치료제는, 염화아연, 수산화아연 및 산화아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 치료제이다.

염기성 염화아연은, 아연의 염화물염으로, 바람직하게는 화학식 Zn_4∼6Cl_1∼3(OH)_7∼8·nH₂O···식 (1) 로 나타내고, n 은, 1 ∼ 6 이다.

공업 분야에서는 일반적으로 대표적인 화학식 시몬클라이트 Zn₅(OH)₈Cl₂ Simonkolleite 로서 알려지고, 이 물질은 치밀한 부식 생성물로서, 부식 억제 효과가 우수한 것이 알려지고, 시몬클라이트의 생성을 촉진시켜 도금층의 내식성을 향상시키는 것이 알려져 있다.

본 발명의 치료제는, 염화아연, 수산화아연 및 산화아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 치료제이며, 염화아연은, 염화아연, 염화수산화아연, 및 염화수산화아연 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 치료제이다.

본 발명의 치료제는, 천연의, 또는 시판되는 염화아연, 수산화아연, 산화아연을 사용해도 되고, 합성해도 되고, 이들의 혼합물이어도 된다. 산화아연은 일본 약국방에 의약품으로서 기재되어 있다.

본 발명의 치료제는, 아연염 수용액으로부터 알칼리 침전법에 의해 생성되는 침전물을 얻어 이것을 사용해도 된다. 바람직하게는 이하에 서술하는 침전물 생성 반응에 있어서, Zn^2＋ 이온, Cl^- 이온, 및 OH^- 이온의 반응이, pH 가 바람직하게는 pH 6.0 ∼ 7.5 미만으로 제어된 반응장에서 얻어진 침전물을 본 발명의 치료제로서 사용한다. 보다 바람직하게는, 하기 식 (1) 로 나타내는 염화수산화아연 수화물의 시몬클라이트를 포함하는 치료제이다.

Zn_4∼6Cl_1∼3(OH)_7∼8·nH₂O (1)

n 은, 0 ∼ 6 이다.

본 발명의 치료제는, 실시예에서 설명하는 교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서, Zn^2＋ 이온 용출량이 0.25 ∼ 100 ㎍/㎡, pH 가 7.0 ∼ 8.3 미만인 것이 바람직하고, Zn^2＋ 이온 용출량이 10 ∼ 100 ㎍/㎡, pH 가 7.0 ∼ 8.3 미만인 것이 보다 바람직하다.

(교반법에 의한 용출 시험)

본 명세서에서 측정하는, Zn^2＋ 이온 용출량은, 나중에 설명하는 실시예의 제제예 2 와 동일한 공정에서 제조시의 pH 를 변화시켜 제조한 각 샘플의 표면적을 미리 BET 법으로 측정해 둔다 (BET 비표면적계 : 콴타크롬·인스트루먼트·재팬 제조 고정밀도·다검체 가스 흡착량 측정 장치). 각 샘플을, 생리 식염수 중에서 교반한 후의 Zn^2＋ 이온 농도를 ICP 발광 분석 장치 (시마즈 제작소 제조 ICPE-9000) 에 의해 측정하여 Zn^2＋ 이온 용출량을 얻어, 미리 측정하여 얻어진 표면적으로 나눈 값이다. 각 샘플과 생리 식염수의 질량비는, 1 : 50 으로 하고, 37 ℃ 에 있어서 회전자를 사용하여 500 rpm 에서의 3 시간 교반 시간 후에 생리 식염수 중에 용출된 Zn^2＋ 이온량을 측정한다.

2. 본 발명의 치료제의 제조 방법

알칼리 침전법에 사용하는 염소원으로서 바람직하게는, NH₄Cl (염화암모늄) 수용액으로 하고, 수용액의 pH 가 바람직하게는 pH 6.0 ∼ 7.5 미만을 유지하도록, 광화재로서 NaOH 를 적하함으로써, 산성인 염화아연 등의 아연염 수용액을 적하하여 침전물로 하고, 10 ∼ 30 시간 교반 후, 침전물을 얻는다. 침전물은 흡인 여과 또는 원심 분리에 의한 고액 분리를 실시한 후, 순수 혹은 증류수로 세정하고, 진공 건조시킴으로써 시몬클라이트를 함유하는 건조분이 얻어진다. 얻어지는 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 입도는 한정되지 않고 치료약으로서 사용할 때에는, 공지된 방법으로 적절한 입경으로 할 수 있다. 염소원으로는 NaCl 등, 바람직하게는 NH₄Cl 수용액을 들 수 있으며, 아연원은 황산아연, 염화아연, 아세트산아연, 질산아연 중에서 선택되고, 광화재로서 NH₃, 또는 NaOH 의 수용액의 사용을 들 수 있다. 염소원과 아연원 수용액에 있어서의 염소와 아연의 농도비 (몰비) 는 2 : 5 로 하여 반응시키는 것이 바람직하고, 아연원 수용액의 농도는 0.1 ∼ 1 M 의 범위인 것이 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게는 40 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 25 ℃ 에서 실시한다. 얻어지는 시몬클라이트를 주성분으로 하는 염화수산화아연 수화물은, 상기 아연염 수용액과 알칼리 수용액의 침전물 생성 반응에 의해 얻어지는 반응물, 및 미반응물로서의 원료, 부생물 및 원료로부터 혼입된는 불순물의 혼합물이다.

도 1 에 본 발명에 있어서의 제제예의 제조 방법에 의해 pH 조건을 바꾸어 제조된 시몬클라이트의 XRD 차트를 나타낸다. XRD 장치는 Bruker Corporation 제조의 D8 ADVANCE 를 사용하였다.

도 1 의 합성시 pH 6.0 ∼ 7.0 의 차트에 나타내는 바와 같이, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 XRD 회절 피크에 있어서, 시몬클라이트인 Zn₅Cl₂(OH)₈·nH₂O 의 구조가 지배적이며, 그 때 a 축이 6.3 ∼ 6.345, c 축이 23.4 ∼ 23.7 인 것이 바람직하다. XRD 회절 피크에 있어서의 결정이 이 범위이면 피부 창상 또는 피부 거침 치료제로서의 효과가 높다. pH 7.5 이상에서는 unknown (불명) 의 피크가 지배적이 된다. 시몬클라이트가 주성분으로서 얻어지는 제조 조건은 사용하는 염소원, 아연원의 종류나 농도에 따라 변화하지만 pH 조건을 바꾸어 제조하면 최적 조건을 찾아낼 수 있다. 여기서, 주성분이란 혼합물 중에서 가장 많은 성분을 말하며, 바람직하게는 60 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 80 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 95 질량％ 이상을 말한다.

지금까지, 실험 동물에게 작성한 창상 부위에 ZnSO₄, ZnCl₂ 및 ZnO 등 아연 화합물을 적용하여, 창상 치유 효과를 평가하는 연구가 많이 행해져 왔다. 이들 화합물은, 창상 부위에 Zn²⁺ 이온을 공급하는 물질이다. 그러나, Zn²⁺ 이온에 의한 창상 치유 효과에는, Zn²⁺ 이온의 지적 (至適) 농도가 존재하는 것이 보고되어 있다. 500 μ㏖/ℓ 이하이면 섬유아세포에 대한 독성을 나타내지 않지만, 고레벨 (15 ㎜ol/ℓ 이상) 의 아연 이온의 존재는, 피부의 염증성 세포 침윤을 증가시켜, 재상피화를 현저하게 지연시키는 것이 알려져 있다.

또, 생리 식염수를 주성분으로 하는 체액의 pH 는 약 7.4 ∼ 7.5 이며, 본 발명품의 시몬클라이트를 주성분으로 하는 염기성 염화아연을 생리 식염수에 용해시키면 Zn²⁺ 이온의 생성·용출에 알맞은 pH 의 변동이 예상된다. 또, Zn²⁺ 이온 및/또는 Cl^- 이온을 공급하는 pH 환경, 수분자의 OH^- 이온을 개재하여 기질 단백을 분해하는 매트릭스 메타프로테아제 (MMPs) 효소를 효율적으로 활성화하기 위한 OH^- 이온 공급의 2 점을 지켜봄으로써, 새로운 치료의 촉진과 가피 (痂皮) 등의 치료를 방해하는 조직이 형성되지 않아, 상처자국이 남는 것을 억제할 수 있으므로 환자의 QOL (Quality of Life) 의 향상을 기대할 수 있다.

창상 치유 과정에서는, 세포의 활발한 증식과 이동이 일어나는 것이 알려져 있다. 조직 내 혹은 조직간을 세포가 유주 (遊走) 할 때에는, 기존의 세포 외 매트릭스를 국소적으로 파괴할 필요가 있다. 또, 창상 부위에 조직을 재구축하기 위해서, 새로운 세포 외 매트릭스의 형성도 동시에 행해진다. 이들 과정에서는 다양한 단백질 분해 효소가 관여한다.

매트릭스 메타로프로테아제 (MMPs) 와 조직 저해성 메타로프로테아제 (TIMPs) 의 활성 밸런스는, 창상 치유, 조직 수복, 혈관 신생, 침윤, 종양 형성 및 전이 등의 정상 사상·병리학 사상의 양방에 관여하고 있다.

MMPs 는 세포 외의 콜라겐을 분해하는 효소로서, 결합 조직과 결합 조직 중에 존재하는 세포에 의해 합성된다. MMPs 는 중심에 아연 이온을 갖고 있으며, 활성 부위에는 Zn²⁺ 이온의 결합 부위가 존재한다. 표피의 재생은, 표피 세포가 창연 (創緣) 이나 피부 부속기 (모근, 땀샘 등) 로부터 유주해 옴으로써 달성된다. 따라서, 아연 화합물로부터의 Zn^2＋ 이온과 MMPs 가 결합함으로써 세포 외 매트릭스의 파괴가 일어나, 표피 세포의 유주가 촉진된다.

TIMPs 는, 섬유아세포, 내피 세포 등에 의해 산생되고, MMPs 에 대하여 저해 작용을 갖는 효소이다. MMPs 와 TIMPs 는, 1 : 1 의 복합체를 형성함으로써 MMPs 의 콜라겐 분해를 억제한다. 이 기구에 의해, MMPs 에 의한 I, II 및 III 형 콜라겐의 헤릭스 부위의 특이적인 절단을 억제함으로써 창상 부위에서의 섬유화를 촉진시키고, 재생 조직의 콜라겐량을 증가시킬 수 있다.

이상으로부터, 본 발명의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제는, 창상 부위에 아연 이온 및·또는 염소 이온을 적절히 공급함으로써 세포 유주를 촉진시키고, 콜라겐 축적을 증대시켜 창상 치유를 촉진시킬 수 있다고 생각된다. 또 아연 이온 및·또는 염소 이온을 공급하는 pH 환경을 지켜봄으로써, 새로운 치료의 촉진과 가피 등의 치유를 방해하는 조직이 형성되지 않아, 상처자국이 남는 것을 억제할 수 있으므로 환자의 QOL (Quality of life) 의 향상을 기대할 수 있다.

3. 본 발명의 치료제는, 의약 조성물용 첨가물, 화장품용 첨가물로서 사용할 수 있다.

(1) 본 발명의 치료제는, 산화아연에 비해 건조 작용이나 항균성을 갖지 않아 첨가제로서 유용하다. 교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서, 표면적당 Zn^2＋ 이온 용출량이 0.25 ∼ 100 ㎍/㎡, pH 가 7.0 ∼ 8.3 미만인 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 사용하는 첨가물에 바람직하다.

(2) 또, 교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서, 표면적당 Zn^2＋ 이온 용출량이 0.5 ∼ 100 ㎍/㎡, pH 가 7.0 ∼ 8.3 미만인 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 화장품에 사용하는 첨가물에 바람직하다.

4. 피부 창상 또는 피부 거침 치료제와 그 제약학상 허용되는 담체

본 발명은, 피부 창상 또는 피부 거침 치료제로서, 필요한 경우에는 제약학상 허용되는 담체를 포함해도 된다. 담체는, 유기 용매, 무기 용매, 구체적으로는 물, 생리 식염수, 알코올, 다가 알코올, 또는 이들의 혼합물을 예시할 수 있다. 이 치료제의 형태로는, 증점제 등을 첨가하여 겔상, 페이스트상으로 가공하여 취급성을 향상시켜도 된다.

담체로서, 예를 들어 α -올레핀 올리고머, 파라핀 왁스, 세레신, 마이크로크리스탈린 왁스 등의 탄화수소, 행도유 (persic oil), 올리브유, 우지, 밍크유 등의 동식물유, 옥탄산세틸, 미리스트산이소프로필, 팔미트산세틸 등의 합성 에스테르, 호호바유, 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스, 목랍, 밀랍 등의 천연 동식물 왁스, 스테아르산소르비탄, 트리스테아르산폴리옥시에틸렌글리세릴, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 트리올레산데카글리세릴, 모노라우르산자당에스테르, 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산 등의 실리콘유 및 그 유도체를 들 수 있다.

퍼플루오로폴리에테르 등의 불소계 수지, 에탄올, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디글리세린 등의 알코올류, 카라기난, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 콜라겐, 엘라스틴, 실크, 셀룰로오스, 락토페린 등의 단백 및 그 가수분해물, 무수 규산, 나일론 파우더, 폴리아크릴산알킬, 알루미나, 산화철 등의 분체를 사용해도 된다.

그 밖에 자외선 흡수제, 비타민류, 우레아, 해수 건조물, 항염증제, 아미노산류 및 그 유도체, 레시틴, 착색제, 향료, 방부제 등, 유분으로는 난황유, 마카다미아넛유, 면실유, 아보카드유, 야자유, 팜유, 팜핵유, 옥수수유, 피넛유, 우지, 카르나우바납.

또 기타로서 밀랍, 유동 파라핀, 라놀린, 스쿠알란, 스테아르산, 라우르산에스테르류, 미리스트산에스테르류, 이소스테아릴알코올, 정제수, 전기 분해한 물, 에틸알코올 등을 들 수 있다. 요컨대, 일반적으로 화장품, 의약 부외품에 공통적으로 배합되는 것은 본 발명의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제의 담체에 사용할 수 있다. 담체는 이용하지 않아도 된다.

예를 들어, 그 밖의 본 발명의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제에 첨가해도 되는 성분으로서, 실제로 화장품, 의약 부외품에 첨가되는 것에 따라 취사 선택된다. 엄밀하게 구별할 수 있는 것은 아니지만, 보습제로는, 글리세린, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 피롤리돈카르복실산 및 그 염, 콜라겐, 1,3-부틸렌글리콜, 히알루론산 및 그 염, 콘드로이틴황산 및 그 염, 잔탄검 등을 들 수 있다.

산화 방지제로는, 아스코르브산, α-토코페롤, 디부틸하이드록시톨루엔, 파라하이드록시아니솔 등을 들 수 있다. 계면 활성제로는, 스테아릴황산나트륨, 세틸황산디에탄올아민, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 모노스테아르산에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 대두 리조인지질액, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄 등을 들 수 있다.

방부제로는, 페녹시에탄올, 에틸파라벤, 부틸파라벤, 산화아연을 비롯한 무기 안료 등을 들 수 있다.

소염제로는, 글리시리진산 유도체, 살리실산 유도체, 히노키티올, 산화아연, 알란토인 등을 들 수 있다.

미백제로는, 태반 추출물, 글루타티온, 바위취 추출물, 아스코르브산 유도체, 알부틴 등을 들 수 있다.

혈행 촉진제로는,γ-오리자졸, 덱스트란황산나트륨 등을 들 수 있다.

항지루제로는, 황, 티안톨 등을 들 수 있다.

증점제로는, 카르복시비닐폴리머 등을 들 수 있다.

pH 조정제로는, 락트산, 시트르산, 말산, 글리콜산, 수산화나트륨, 하이드로탈사이트 등을 들 수 있다.

치료제의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 치료제를 생리 식염수에 녹여 사용하는 경우, 치료제와 생리 식염수의 비가 0.1 g/ℓ ∼ 100 g/ℓ, 치료제가 상기 (1) 식로 나타내어지고, 또한 n = 0 (무수) 로 했을 때, 치료제 전체량에 대한 아연 농도가, 금속 아연으로서 45 질량％ ∼ 75 질량％ 이며, 또한 치료제의 생리 식염수 용액에 있어서의 아연 농도가 0.045 g/ℓ ∼ 75 g/ℓ 이다. 농도가 이 범위이면 치료 효과가 높다.

5. 피부 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 기기와 거기에 사용하는 창상 피복재

본 발명의 치료제는 한정되지 않지만, 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 창상 또는 피부 거침의 치유에 유효하다. 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 전층 결손의 피부 창상 또는 피부 거침의 치유에 유효하다.

본 발명의 치료제는, 피부 창상 또는 피부 거침에 적용되고, 또한 창상 피복재와 함께 이용하면, 상기 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 피부 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 기기로 할 수 있다. 여기서, 「피부 창상 또는 피부 거침에 적용되고」란, 피부 창상 또는 피부 거침에 직접 도포되어도 되고, 피부 창상 또는 피부가 거친 주변의 피부에 적용되어도 된다. 창상 피복재는 상기 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 의료 기기이다. 또 다른 양태로서, 본 발명의 치료제가 창상 피복재에 도포, 함유 또는 부착되고, 본 발명의 치료제가 도포, 함유 또는 부착된 창상 피복재가 상기 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 의료 기기여도 된다.

창상 피복재

피부 창상 또는 피부 거침의 치유에는, 건조 환경하에서 치유시키는 경우와, 습윤 환경하에서 치유시키는 경우가 있다. 건조 환경하에서 치유시키는 경우에는 창상 피복재로서 아무것도 하지 않는 경우도 있지만, 통상은 상처, 피부 거침부의 보호를 위해서 통기성이 좋은 창상 피복재로 덮는다. 거즈, 붕대, 통기성이 있는 필름상 창상 피복재가 있다.

본 발명의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제는, 창상 피복재로 폐쇄 환경으로 하고, 또한 적절한 습윤 환경으로 유지할 수 있으므로 치료에 유효하다. 무기계의 재료인 본 발명의 치료제와 유기계의 재료인 창상 피복재를 조합하여, 유기계·무기계의 재료가 하이브리드화됨으로써 큰 상승 효과가 얻어진다.

본 발명의 치료제를 사용할 때에, 생리 식염수 등을 용매로 하여 액제로 하는 경우와, 창상 내에 침출액이 있어 창상이 축축한 경우에는 분체의 제형으로 사용할 수 있다. 필요한 경우에는 그 중간의 증점 상태나 겔제로 할 수도 있다. 본 발명의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제는, 창상 피복재로 폐쇄 환경으로 하고, 또한 각각의 창상에 적절한 습윤 상태로 유지할 수 있도록 제형을 액제나 분체로 조정할 수 있기 때문에 습윤 환경에서의 치료에 유효하다. 액제나 분체의 어느 제형이라도, 본 발명의 치료제를 창상 피복재와 함께 이용하면, 가피 등의 치유를 방해하는 조직이 형성되지 않아, 상처자국이 남는 것을 억제할 수 있으므로 환자의 QOL (Quality of life) 이 높다.

또, 이하의 창상 피복재를 사용하여, 폐쇄 환경을 제공하여 창상 치유를 촉진시킬 수 있다.

1) 폴리우레탄 필름·드레싱재

상품명, 테가덤 (3M 사 제조), 옵사이트 와운드 (Smith & Nephew 사 제조), I V3000 (Smith & Nepnew 사 제조), 바이오클루시브 (Johnson & Johnson 사 제조) 등을 예시할 수 있다. 편면이 점착면을 구성하는 투명한 필름으로, 수증기나 산소가 투과할 수 있어, 안이 짓무르지 않도록 되어 있는 폴리우레탄 필름·드레싱재이다. 출혈을 수반하지 않는 창면, 얕은 욕창 (발적만), 혹은 수유 (水癒) 의 보호, 욕창 예방 등에 사용되는데, 후술하는 알긴산염 피복재나 하이드로젤의 밀봉용으로 유용하다.

2) 하이드로콜로이드·드레싱재

상품명, 듀오 액티브 (Convatec 사 제조), 컴필 (콜로플라스트사 제조), 테가소브 (3M 사 제조), 앱소큐어 (닛토 메디컬사 제조) 등을 예시할 수 있다. 시트상이며, 외측이 방수층, 내측이 친수성 콜로이드 입자를 포함하는 점착면을 구성한다. 크기, 형태는 다양하며, 두께는 폴리우레탄 폼을 사용하여 쿠션성을 갖게 한 두꺼운 것 (듀오 액티브, CGF) 이나, 매우 얇고 보들보들한 것 (듀오 액티브 ET 사 제조) 이 있다. 통상은 시트상인 것이 사용되지만, 페이스트상인 것 (컴필·페이스트사 제조), 과립상인 것 (듀오 액티브), 함요 (陷凹) 된 창 (創) 이나 포켓 형성을 한 욕창에 사용된다. 외측의 방수층에 의해 바깥 공기로부터 차단되기 때문에, 특히 선골부 욕창에서는 요변실금 등으로부터 창면을 보호할 수 있다. 내측의 친수성 콜로이드 입자는 침출액을 흡수함으로써 습윤한 겔이 되어, 습윤 환경을 제공한다. 또한, 바깥 공기 중의 산소를 차단시킨다. 창면의 콜로이드 입자가 겔화되기 때문에, 창면에 유착되는 일이 없다. 신선 외상에서의 사용에서는, 얇은 듀오 액티브가 있다.

3) 폴리우레탄 폼·드레싱재

상품명, 하이드로사이트 (Smith & Nephew 사 제조) 가 있다. 가장 외측이 수분을 통과시키지 않는 폴리우레탄 필름, 가장 내측이 비고착성의 얇은 폴리우레탄으로, 이들에 두꺼운 친수성 흡수 폼이 끼워진다. 중층은 높은 흡수성을 지녀 침출액을 흡수하고, 또한 적당한 수분을 유지하여 창면의 습윤 환경을 유지한다. 이 때문에, 침출액이 많은 창면에 사용된다. 침출액이 많은 욕창에 하이드로콜로이드를 사용하면 바로 녹아 버려 주위의 피부가 과도하게 침연 (浸軟) 되는 경우가 있는데, 그러한 경우에는, 폴리우레탄이 사용하기 쉽다. 또 드레싱재 자체가 녹지 않기 때문에, 창면에 드레싱재가 남지도 않아 취급도 매우 간단하다.

신선 외상에서는 모든 피부 결손창에 사용할 수 있지만, 지첨부 (指尖部) 손상에 대한 적용이 바람직하다. 지첨부는 통상적으로도 부딪치기 쉬운 부위로서, 지첨부 손상에서의 창부로의 타격은 대단한 통증을 수반한다.

그러나 하이드로사이트로 지첨부를 덮으면, 드레싱재 자체에 두께와 쿠션성이 있어, 부딪쳤을 때의 충격이 약해져 바람직하다. 기본적으로 드레싱재 자체에 고착성이 없기 때문에 반창고 등에 의한 고정이 필요하지만, 피부가 매우 취약한 노인인 경우, 「물로 적신 창호지를 찢듯이」피부가 뜯겨져 버리는 경우에는, 반창고의 고정을 하지 않고, 붕대로 감는 것만으로도 좋다.

4) 알긴산염 피복재

상품명, 칼토스타트 (Convatec 사 제조), 소브산 (알케어사 제조), 알고덤 (메디콘사 제조), 쿠라비오 AG (쿠라레사 제조) 등이 있다. 해초인 다시마로부터 추출된 알긴산염 (소브산, 알고덤에서는 칼슘염, 칼토스타트에서는 칼슘염과 나트륨염의 혼합) 을 섬유상으로 하여 부직포로 한 것. 알긴산은 자중의 15 ∼ 20 배의 수분을 흡수하는데, 침출액 등의 나트륨 이온을 포함하는 수분을 흡수하면 겔화된다. 이 겔이 창면의 습윤 환경을 유지한다. 또, 매우 강력한 지혈 효과를 갖는다. 이는 겔화될 때에 칼슘 이온을 방출하는 것에 의한 것. 통상은 필름 드레싱재로 밀봉하여 사용한다. 몇 개의 제품이 있지만 칼토스타트는 섬유가 굵고 단단하기 때문에 겔화되는 비율이 낮아 잘 붕괴되지 않지만, 소브산은 섬유가 가늘고 부드러운 겔이 되어 붕괴되기 쉽지만, 실제 사용에서는 큰 차이는 없다. 좌상 (挫傷) 등에서 창면을 브러싱했을 때의 출혈도, 알긴산염 피복재로 대응할 수 있다. 이상과 같은 특성으로부터, 이 피복재는 「출혈을 수반하는 피부 결손창」에 바람직하다.

5) 하이드로젤·드레싱재

상품명, 젤리밤 (타케토라사 제조), 뉴젤 (Johnson & Johnson 사 제조), 인트라사이트 (Smith & Nephew 사 제조), 그래뉴겔 (Convatec 사 제조), 클리어사이트 (니혼 시그막스사 제조) 등이 있다. 언뜻 보아 「투명한 연고」처럼 보이지만, 친수성 폴리머 분자가 가교를 만들고, 매트릭스 구조를 취하여, 그 중에 수분을 포함하고 있다.

폴리머의 종류가 다르거나 증점제가 가해져 있거나, 수분량이 제품마다 차이가 난다. 수분량도 97 ％ 라는 것에서부터 60 ％ 정도인 것까지 다양하게 있다. 통상은, 필름 드레싱으로 밀봉하여 이용한다. 「건조 기미의 개방창」, 즉 침출액이 적은 창면에서 유효하다. 또, 깊은 함요로 되어 있는 개방창에도 이용할 수 있다. 검은 가피가 덮고 있는 흑색기의 욕창을 이 피복재로 밀봉하면 자기 융해가 앞당겨져, 데브리먼트하기 쉬워진다. 창 주위의 피부가 취약한 경우, 필름 드레싱에 의한 밀봉이 어렵지만, 이 경우에는, 젤을 직접 거즈로 덮어도 충분히 효과가 있다.

6) 하이드로 폴리머

상품명, 티에르 (Johnson & Johnson 사 제조) 이 있다. 창에 닿는 하이드로 폴리머 흡수 패드는, 침출액을 흡수하여 침출액의 방향을 향하여 부풀어 오른다 (체적이 증가한다) 는 성질을 갖는다. 주성분은 소량의 아크릴 폴리머를 포함하는 친수성 폴리우레탄 폼이다. 침출액이 있으면 그 방향을 향하여 팽화된다. 요컨대, 함요된 창에 이 피복재를 사용하면 그 함요된 형태에 맞게 돌출하여 창면에 부드럽게 피트하게 된다. 수술 후의 창 이개 (離開), 피변 (皮弁) 괴사 등에 수반하는 광범위하고 깊은 피부 연부 조직 결손창에 적용할 수 있다.

7) 실크 필름

실크 피브로인 생사로서 이용되어 왔지만, 강도, 생체 적합성, 생분해성이 우수하고, 실크를 이 (齒), 뼈, 연골, 눈 조직, 혈관 등의 재생을 촉진시키는 족장 (足場) 재료로서 이용할 수 있다.

실크 필름, 부직포 등을 창상 피복재로서 본 발명의 피부 창상 또는 피부 거침 치료제와 조합하여 이용하면, 선유아 세포의 유주와 증식에 유효할 것으로 생각된다. 폐쇄 환경에서 습윤 환경으로 하려면 폴리우레탄 필름을 실크 필름의 표면에 붙일 수 있다.

실시예

이하에 실시예를 사용하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예에 한정되지 않는다.

(제제예 1)

반응 용기에 0.08 M 염화암모늄 수용액을 500 ㎖ 조제하고, 이와는 별도로 적하 반응 용액으로서 0.1 M 염화아연 수용액을 1000 ㎖ 준비하였다. pH 조정액으로서 30 질량％ 수산화나트륨 수용액을 준비하였다.

펌프를 접속한 pH 컨트롤러를 사용하여, 상기 염화암모늄 용액의 pH 를 6.5 로 유지하면서 교반을 실시한 상태에서, 염화아연 수용액 및 수산화나트륨 수용액을 적하하였다. 염화아연 수용액을 모두 적하한 후, 16 시간 교반, 양생하였다.

그 후, 반응액을 원심 분리에 의해 고액 분리하고, 얻어진 고체는 수세, 원심 분리를 3 회 반복하였다. 이와 같이 세정한 침전물을 진공 건조시켜 식 (1) 에 나타내는 조성 범위를 갖는 시몬클라이트를 얻었다.

(제제예 2)

합성시의 pH 를 5.5 ∼ 10 으로 하고, 제제예 1 과 동일한 공정으로 제조예 1 (pH 6.5) 을 포함하는 제조시의 pH 를 변화시킨 각 샘플을 제조하였다. pH 5.5 에서는, pH 가 지나치게 낮음으로써, 침전물이 얻어지지 않았다.

(용출 시험)

제제예 2 에서 얻어진 각 건조분 0.6 g 에 대하여 생리 식염수 30 g 을 사용하여 교반법에 의한 용출 시험을 실시하고, Zn^2＋ 이온 용출량과 pH 의 측정을 실시하였다. 용출 시험의 방법은, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 BET 비표면적을 10 ∼ 150 ㎡/g 으로 조정하고, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물과 생리 식염수의 질량비가 1 : 50, 회전자를 사용하여 500 rpm 에서의 교반 시간을 3 시간으로 하여, 용출 시험 후의 pH 와 Zn^2＋ 이온 용출량을 측정하였다. 결과를 도 7, 도 8 및 표 1 에 나타낸다.

도 8 에 나타내는 바와 같이, pH 7.5 전후는, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 합성에 있어서 특이점이라고 생각되며, pH 7.5 미만에서는 시몬클라이트의 수율, 결정성의 향상을 관찰할 수 있다. 한편 pH 7.5 이상에서는 이상 (異相) 이 섞여 들어오고, pH 8.5 이상에서는 아연수산화물이 지배적으로 합성된다고 생각된다.

(실시예 1)

약 500 g 의 SD 래트에게 2 ％ 세데락 (자일라진) 을 0.2 ㎖/500 g 으로 근육 주사에 의해 투여하여 진정시키고, 세보프루렌 흡입 마취약을 2 ％ 로 전신 마취를 실시하였다. 래트 복측부에 자일로카인 (리토카인 ＋ 2 ％ 아드레날린) 을 투여하여 국부 마취한 후, 표피 ∼ 피하 조직에 이르는 직경 10 ㎜ 의 전층 결손창을 작성하고, 0.01 g 의 상기 제제예 1 의 분말을, 작성한 전층 결손창에 도포하고, 추가로 의료용 창상 피복재인 듀오 액티브로 피복하였다.

(조직 염색, 헤마톡실린-에오신 (H-E) 염색)

조직 염색의 방법은, 창상 부위 트리밍 (절제) → 포르말린으로 고정 → 탈지 처리 (자일렌에 24 시간 침지시킨다) → 탈수 처리한다.

탈수 처리는, 70 ％ 에탄올에, 12 시간 침지시켜 에탄올을 휘발 제거하고, 80 ％ 에탄올, 90 ％ 에탄올, 및 95.5 ％ 에탄올로, 각 30 분씩 탈수시키고, 자일렌으로 2 회 세정한다.

그 후 시료를 파라핀에 포매 처리하고 → 절편을 작성하고 → H-E 염색을 실시하였다.

세포핵을 헤마톡실린으로 청자색으로 염색하고, 세포질, 교원 섬유, 줄기 섬유를 에오신으로 적색으로 염색하였다. → 염색 후의 시료를 프레파라트에 봉입하여, 현미경 관찰한 결과를 도 5, 6 에 나타낸다.

창상 피복재로 피복 후, 1 주일 후의 치유 부위의 관찰 결과 (도 2) : 제제예 1 에서 얻어진 본 발명의 치료제를 도포하고 창상 피복재로 피복 후, 1 주일 후의 샘플에서는, 창상 부위에 백색의 조직이 확인되지만, 본 발명의 치료제를 이용하지 않고 의료용 창상 피복재인 듀오 액티브로 피복했을 뿐인 컨트롤에서는 복막이 명료하게 확인되어, 상처가 치유되지 않았다.

창상 피복재로 피복 후, 2 주 후의 치유 부위의 관찰 결과 (도 3) : 제제예 1 에서 얻어진 본 발명의 치료제를 도포하고 창상 피복재로 피복 후, 2 주일 후의 샘플에서는, 분명하게 창상 부위의 축소가 관찰되고, 복막은 확인되지 않는다. 이에 비하여, 본 발명의 치료제를 이용하지 않는 컨트롤에서는 창상 부위의 약간의 축소가 확인되지만, 복막이 확인되는 미치유 부위도 관찰되었다.

(재상피화율의 측정 방법)

창상 제작시 및 치료 후의 피부를 확대시켜 촬영하고 창상 제작시의 초기 창상 부위를 측정하여 실선으로, 1 주일 후 및 2 주일 후의 사진에 기입하고, 초기 창상 부위 W₀ 의 면적을 측정하여, 치료 후의 미치유 부위 (Wt) 의 면적을 Image J［웹에서 공개되어 있는 오픈 소스 ; Wayne Rasband (NIH)］로 측정하여, 측정한 면적을 하기 식을 사용하여 재상피화율을 ％ 로 산출한다. 도 2 및 도 3 에 나타내는 치료 후의 재상피화율을 컨트롤과 함께 표 2 및 도 4 에 나타내었다.

재상피화율 (％) = (W₀-Wt)/W₀ × 100 ％

표 2, 도 4 에 나타내는 결과로부터, 본 발명예 (샘플) 의 2 주일 후의 재상피화율은 비교예 (컨트롤) 의 약 1.9 배였다.

재상피화율 : 2 주일 후의 비교예와 본 발명예의 재상피화율이 상이한 분산을 갖는 2 군의 데이터의 t-검정을 실시하였다. 4 개의 창상에서 3 개를 추출하여 실시한 결과 에러 바가 비교적 크기 때문에 유의차는 확인되지 않았지만, 4 개의 창상으로부터 계산하면 본 발명예의 유의차가 확인되었다. 또한, 재상피화율의 산출에 있어서, 컨트롤의 백색 조직은 미치유 영역으로서 평가하였다.

4 개의 창상으로부터의 계산을 표 3 에 나타낸다.

도 5, 도 6 은, 1 주간 및 2 주간 경과 후의 조직학적 관찰 결과를 나타내는 피부 단면의 현미경 사진이다. 도 5, 6 의 상부 도면은 전체도로서 배율 36 배이며, 도 5, 6 의 하부 도면은 상부 도면에 나타내는 위치의 확대도로서 배율 360 배이다.

도 5 는 상부 도면에 나타내는 창상 작성 위치의 본 발명예의 1 주일 후의 치유 상태를 나타내고, 그 확대도를 하부 도면에 나타낸다. 도 6 의 상부 도면은 창상 작성 위치 2, 3 을 나타내고, 하부 도면은, 상부 도면에 나타내는 창상 작성 위치의 창상 작성 위치 2, 창상 작성 위치 3 의 2 주일 후의 조직학적 평가를 나타내는 현미경 사진이다. 창상 작성 위치 이외의, 위치 1, 위치 4, 위치 5 의 조직학적 평가를 나타내는 현미경 사진을 함께 나타내고, 창상의 치유 상태의 진행 상황을 정상 피부 상태와 비교하였다.

［1 주 후의 조직 관찰 (도 5)］ : 본 발명의 치료제를 도포했을 경우, 콜라겐, 섬유아세포나 마크로파지가 확인된 것으로부터 증식기라고 생각된다. 또, 백색 조직은 육아 (肉芽) 조직이라고 생각되므로, 재상피화율의 계산으로 백색 조직이 치유된 조직이라고 판단하면, 본 발명의 치료제는 매우 높은 피부 재생 능력을 나타내고 있다고 판단할 수 있었다.

［2 주 후의 조직 관찰 (도 6)］ : 염증성 세포의 침윤이 없고, 육아 조직 (모세 혈관과 콜라겐 섬유의 형성) 이 관찰되었기 때문에 증식기의 단계라고 판단할 수 있었다.

이들 결과로부터, 시몬클라이트를 포함하는 본 발명의 치료제는, 유효한 창상 치료 재료인 것이 분명해졌다. 염증을 일으키지 않고, 피부의 재생 또는 모근의 재생을 실시할 수 있다고 생각된다. 따라서 본 발명의 치료제는, 표피를 거쳐 진피에 이르지 않는 피부 창상 또는 피부 거침의 치료 효과가 있고, 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 창상 또는 피부 거침에 치료 효과가 있거나, 또는 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 전층 결손의 피부 창상 또는 피부 거침에 치료 효과가 있다. 이러한 점에서, 본 발명의 치료제는 실시예에서 나타내는 피부 창상뿐만 아니라 심한 피부 거침에서 기인하는 동일한 상처에 대하여서도 치유 효과가 있다.

(실시예 2)

실시예 1 과 동일하게 전층 결손창을 작성하고, 제제예 2 의 각 분말을, 제작한 전층 결손창에 각각 도포하고, 추가로 의료용 창상 피복재인 듀오 액티브로 피복한다. 재상피화율이 80 ∼ 90 ％ 의 사이이고, 제조 조건으로 pH 가 6.0 ∼ 7.5 미만인 범위 내에서 얻어진 본 발명의 치료제가 치유 효과가 우수하다.

하기 표 4 에, 용출 시험 후의 pH 와 2 주일 후의 창상 치유 효과 (재상피화율, 콜라겐의 재생, 모구의 재생, 육아의 형성) 를 평가한 결과를 나타낸다.

표 4 의 평가 방법은, 재상피화율은 컨트롤을 1 로 하는 상기 측정 방법에 의한 평가이다. 콜라겐은, 굵은 콜라겐 섬유가 일방향으로 연장되어 있는 모습을 관찰하였다. 모구에 대하여, 모구를 확인할 수 있는지의 관찰 결과이다. 육아 형성은, 모세 혈관, 섬유아세포로 구성되는 조직이 관찰되는지 여부의 평가이다.

콜라겐 : 콜라겐에 대해서는, 건전한 피부 세포와 비교하여, 콜라겐 섬유의 굵기와 배향성을 평가하였다.

콜라겐 : 콜라겐에 대해서는, 건전한 피부 세포와 비교하여, 콜라겐 섬유의 굵기와 배향성을 지표로 하였다.

콜라겐 굵기 : × : 상당히 가늘다

△ : 가늘다

○ : 약간 떨어진다

◎ : 동일한 정도

콜라겐 배향성 : × : 난잡

△ : 상당히 떨어진다

○ : 약간 떨어진다

◎ : 동일한 정도

모구 : × : 모구의 형성은 없다.

○△ : 모구의 형성은 약간.

○ : 모구가 형성되어 있다.

◎ : 모구의 형성이 현저하게 확인된다.

육아 형성 : ○△ : 육아의 형성이 약간.

○ : 육아가 확인된다.

◎ : 육아가 현저하게 확인된다.

표 4 에는 비교로서 컨트롤의 결과도 함께 나타내었다. 본 발명품의 시몬클라이트는, 재상피화의 정도에서 컨트롤을 상회할 뿐만 아니라, 재생된 조직에 있어서는, 특히 콜라겐의 외관에 있어서는, 건전한 피부 조직과 동등하게 회복하고 있어, 효과는 큰 것을 알 수 있다.

이와 같이, 본 발명품은 유기계의 시판되는 창상 피복재에 대하여, 본 발명의 치료제인 무기계 재료를 사용하여, 유기계·무기계 재료가 하이브리드화됨으로써 큰 상승 효과가 얻어져, 창상 치유능이 대폭 향상되는 것으로 생각된다.

(시험 결과의 평가)

상기 각종 시험 결과로부터, 이하와 같이 정리할 수 있다. 창상 치유에 있어서 pH 가 8 이상인 값으로 염증 반응을 일으키기 때문에, 창상 치유제는 pH 가 중성 ∼ 8 의 범위가 적합하다. 합성시의 pH 에 대한 용출 시험 후의 pH 를 보면 (도 7 및 도 8), 지적 pH 를 넘는 합성시의 pH 는 7.5 뿐이며, 창상 치유 과정에서 중요한 역할을 하는 Zn²⁺ 이온 용출도 적다. 이 결과는, 합성시의 pH 가 7.5 인 경우, MMPs 의 활성 부위에 Zn²⁺ 이온이 결합되지 않기 때문에, 세포 외 매트릭스의 파괴가 생기지 않음으로써 창상 치유 과정에서의 세포 유주가 촉진되지 않아, 창상의 치유가 촉진되지 않는 것을 나타내고 있다. 합성시의 pH 가 7.5 전후의 영역 이외일 때에는, 지적 pH 범위 내인 점, Zn²⁺ 이온 용출도 많은 점에서 창상 치유는 많이 촉진된다. 표 4 에 나타내는 바와 같이, 래트의 창상 치유 평가는, 상기 고찰을 만족시키는 것이다. 특히, 아연 이온의 용출이 높은 합성시 pH 7 일 때에는, 지적 pH 내이며, 창상 치유가 현저한 것이 실험적으로 명확해져 있다. 또한 합성시의 pH 가 7.5 전후인 영역에 있어서, 용출 거동이 특이적인 거동을 나타내는 이유로는, 시몬클라이트 단상으로서의 회수율이 단순히 향상되는 pH 7 까지, 및 pH 가 8 이상에서 시몬클라이트 이외의 Zn(OH)₂ 와 같은 수산화물상이 지배적으로 되어 가는 과정과의 사이의 과도기인 것이 원인으로 추정되고 있지만, 현시점에서는 자세하게 밝혀지지는 않았다.

산업상 이용가능성

본 발명의 치료제는, 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 창상 또는 피부 거침에 치료 효과가 있다.

따라서, 그러한 심한 창상 또는 피부 거침뿐만 아니라, 크고 작은 다양한 상처 또는 피부 거침에 대하여 치료 효과가 있어, 널리 상약 (傷藥) 으로서 사용할 수 있다.

Claims

염화아연, 수산화아연 및 산화아연으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하고, 그리고 제약학상 허용되는 담체를 포함해도 되는 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.
제 1 항에 있어서,
상기 염화아연이, 염화아연, 염화수산화아연, 및 염화수산화아연 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.
시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서, 표면적당 Zn^2＋ 이온 용출량이 0.25 ∼ 100 ㎍/㎡, pH 가 7.0 ∼ 8.3 미만인 피부 창상 또는 피부 거침 치료제 ;
여기서, 용출 시험이란, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 BET 비표면적이 10 ∼ 150 ㎡/g, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물과 생리 식염수의 질량비가 1 : 50, 37 ℃ 에 있어서의 회전자를 사용하여 500 rpm 에서의 교반 시간이 3 시간이다.
시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 XRD 회절 피크에 있어서, Zn₅Cl₂(OH)₈·nH₂O 의 구조가 지배적이며, n 은, 0 ∼ 6 이다. 그 때 a 축이 6.3 ∼ 6.345, c 축이 23.4 ∼ 23.7 인 것을 특징으로 하는 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
상기 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물이, 하기 식 (1) 로 나타내어지고, 또한 Zn 과 Cl 의 몰비가 Zn/Cl = 2.0 ∼ 4.0 인 피부 창상 또는 피부 거침 치료제,
Zn_4∼6Cl_1∼3(OH)_7∼8·nH₂O (1)
n 은, 0 ∼ 6 이다.
제 5 항에 있어서,
제 5 항에 기재된 치료제를 생리 식염수에 녹여 사용하는 경우, 상기 치료제와 생리 식염수의 비가 0.1 g/ℓ ∼ 100 g/ℓ, 상기 치료제가 상기 (1) 식으로 나타내어지고, 또한 n = 0 (무수) 로 했을 때, 상기 치료제 전체량에 대한 아연 농도가, 금속 아연으로서 45 질량％ ∼ 75 질량％ 이며, 또한 상기 치료제의 생리 식염수 용액에 있어서의 아연 농도가 0.045 g/ℓ ∼ 75 g/ℓ 인 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피부 창상 또는 피부 거침이, 표피를 거쳐 진피에 이르는 피부 창상 또는 피부 거침인 피부 창상 또는 피부 거침 치료제.
피부 창상 또는 피부 거침에 적용되는 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제, 및 상기 피부 창상 또는 피부 거침을 폐쇄 환경으로 유지하는 창상 피복재를 갖는 피부 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 기기.
제 8 항에 있어서,
상기 창상 피복재가, 폴리우레탄 필름·드레싱재, 하이드로콜로이드·드레싱재, 폴리우레탄 폼·드레싱재, 알긴산염 피복재, 하이드로젤·드레싱재, 하이드로 폴리머, 셀룰로오스 필름, 및 실크 필름으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나인 피부 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 기기.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 피부 창상 또는 피부 거침 치료제가 창상 피복재에 도포, 함유 또는 부착되는 피부 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 기기.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 피부의 창상 또는 피부 거침 치료제, 및 창상 피복재를 조합하여 갖는 피부 창상 또는 피부 거침 치료용 의료 세트.
교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서, 표면적당 Zn^2＋ 이온 용출량이 0.25 ∼ 100 ㎍/㎡, pH 가 7.0 ∼ 8.3 미만인 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 사용하는 첨가물 :
여기서, 용출 시험이란, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 BET 비표면적이 10 ∼ 150 ㎡/g, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물과 생리 식염수의 질량비가 1 : 50, 37 ℃ 에 있어서의 회전자를 사용하여 500 rpm 에서의 교반 시간이 3 시간이다.
교반법에 의한 용출 시험 후에 있어서, 표면적당 Zn^2＋ 이온 용출량이 0.25 ∼ 100 ㎍/㎡, pH 가 7.0 ∼ 8.3 미만인 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 화장품에 사용하는 첨가물 :
여기서, 용출 시험이란, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물의 BET 비표면적이 10 ∼ 150 ㎡/g, 시몬클라이트를 포함하는 염화수산화아연 수화물과 생리 식염수의 질량비가 1 : 50, 37 ℃ 에 있어서의 회전자를 사용하여 500 rpm 에서의 교반 시간이 3 시간이다.