KR20170139044A - 카파 골수종 항원 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 KMA 발현 악성종양, 예컨대 키메라 항원 수용체(CAR) 및 CAR을 함유하는 T 세포(CAR T 세포)를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 다른 항종양제, 예컨대 사이토카인 및 항체를 동시발현하는 CAR T 세포를 포함하는 방법 및 조성물을 또한 제공한다.
Description
미국 정규 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 4월 23일자로 출원된 미국 가출원 제62/151,968호 및 2015년 5월 7일자로 출원된 미국 가출원 제62/158,407호(이들의 각각은 모든 목적을 위해 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 포함됨)로부터의 우선권을 주장한다.
서열 목록에 관한 성명
본원과 연관된 서열 목록은 종이 카피 대신에 텍스트 형식으로 제공되고, 본 명세서에 의해 참고문헌으로 본 명세서로 포함된다. 서열 목록을 함유하는 텍스트 파일의 명칭은 HMLX_002_02WO_SeqList_ST25.txt이다. 텍스트 파일은 약 24KB이고, 2016년 4월 23일에 생성되고, EFS 웹을 통해 전자로 제출된다.
다발성 골수종(multiple myeloma: MM)은, 최근의 치료의 발전에도 불구하고, 치유 불가능하게 있는 골수 혈장 세포의 악성종양이다. 이의 임상 과정은 치료에 대한 초기 반응, 이후 모든 치료 형태에 대한 최후의 내성과 함께 반복 재발을 특징으로 한다. 이것은 질환 자체 및 이용 가능한 치료로부터의 독성 둘 다로 인해 상당한 이환율 및 장애와 또한 연관된다.
다발성 골수종은 카파 또는 람다 경쇄 제한된 단일클론 파라단백질을 분비하는 악성 혈장 세포에 의해 규명된다. 카파 제한은 골수종 환자의 60%에서 발생하고, 카파 골수종 항원(kappa myeloma antigen: KMA)의 발현은 다발성 골수종 및 B 세포 악성종양으로 매우 제한된다. KappaMab는 I상 및 II상상 임상 실험에서 안전성 및 효능을 입증한 KMA 특이적 단일클론 항체이다.
단일클론 항체 단독에 의한 치료는 종양의 불완전한 박멸에 의해 치유 가능하지 않아서 최후의 재발을 발생시킨다. 이것은 (수동 확산을 통한) 종양으로의 항체의 부적절한 침투, 종양 세포 상의 항원 발현의 불균질성 또는 항체 의존적 세포독성의 기전에 대한 종양 세포의 내성으로 인할 수 있다. 따라서, 장기간 질환 치유를 제공할 수 있는 낮은 독성을 가지는 효과적인 치료제에 대한 수요가 존재한다.
키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor) 보유 T 세포(CAR T 세포)는 이 문제에 대한 가능한 해결책을 나타낸다. CAR T 세포는 T 세포의 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인(들)을 가지는 단일클론 항체의 항원 결합 도메인으로 혼입하여, 국소화된 종양 특이적 면역 반응을 생성한다. CAR T 세포는 단일클론 항체에 비해 여러 이점을 가지고, 이것은 종양으로 활발히 이동하고, 항원 보유 종양 세포에 반응하여 증식하고, 면역 반응의 다른 암(arm)을 동원하는 인자를 분비하고, 재발로부터 계속 진행 중인 보호를 제공하기 위해 장기간 생존할 수 있다. 동일한 항원을 표적화하는 항체 치료제에 비해 CAR T 세포의 또 다른 이익은 CAR T 세포가 안전성 및 기능을 증대시키도록 추가로 또한 변형될 수 있다는 점이다. 예를 들어, T 세포는 T 세포 특이성 및 암 세포 또는 종양을 침윤시키는 T 세포(들)의 능력을 증대시키는 호밍 수용체(homing receptor)의 발현을 포함하도록 변형될 수 있거나, 이것은 독성이 발생할 때 세포를 제거하도록 작용할 수 있는 "오프 스위치(off switch)"를 포함할 수 있다. 더욱이, 다발성 골수종 및 이의 관련 장애의 치료에 중요하게, T 세포는 항종양 반응을 증대시킬 수 있는 추가적인 생물학적 활성 또는 약제학적 활성 분자, 예컨대 종양 억제 사이토카인 등을 발현하도록 변형될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 MM 세포에서 오직 발현된 특정한 입체배좌 KMA 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 신규한 CAR 작제물을 설계하였고, 단독으로 또는 다른 항종양성 면역 중재자의 발현과 조합되어, 이 에피토프에 특이적인 세포외 항원 결합 도메인 및 세포내 T 세포 신호전달 도메인을 발현하도록 CAR T 세포를 조작하였다.
본 발명은 카파 골수종 항원(KMA)에 특이적이지만, 항-KMA T 세포 반응을 촉발할 수 있는 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 키메라 항원 수용체(CAR), 이러한 CAR을 함유하는 T 세포 및 KMA 특이적 CAR을 발현하는 T 세포를 투여함으로써 다발성 골수종 및 관련 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 생성된 CAR T 세포는 단일클론 항체 및/또는 항종양성 사이토카인의 전신 전달과 연관된 원치않는 부작용을 피하면서 암 세포에 대한 표적화된 면역 반응을 매개할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 키메라 항원 수용체(CAR)는 카파 골수종 항원(KMA)을 특이적으로 인식하는 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인 및 세포외 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 동시자극 엔도도메인(endodomain)이다. 추가의 실시형태에서, 하나 이상의 동시자극 도메인은 CD28 도메인, CD3ξ 도메인, 4-1BB 도메인 또는 OX-40 도메인, 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 일 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 CD28 도메인을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 OX-40 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인, CD28 도메인 및 OX-40 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 4-1BB 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인, CD28 도메인 및 4-1BB 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인, 4-1BB 도메인 및 OX-40 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 세포외 결합 도메인은 KMA를 특이적으로 인식하는 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 KappaMab로부터 유래한 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 서열번호 6 내지 8의 VL CDR을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFV는 서열번호 21의 VL 영역을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 서열번호 3 내지 5의 VH CDR을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFV는 서열번호 22의 VH 영역을 포함한다. 훨씬 추가의 실시형태에서, scFv는 서열번호 6 내지 8의 VL CDR 및 서열번호 3 내지 5의 VH CDR을 포함한다. 훨씬 추가의 실시형태에서, scFv는 서열번호 21의 VL 영역 및 서열번호 22의 VH 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 서열번호 2의 VL 사슬 및 서열번호 1의 VH 사슬은 글라이신-세린 링커를 통해 부착된다. 일 실시형태에서, 서열번호 21의 VL 영역 및 서열번호 22의 VH 영역은 글라이신-세린 링커를 통해 부착된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 링커는 (Gly4Ser)X(여기서, X는 1 내지 5임)이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 링커는 15개의 아미노산 글라이신 세린 링커이고, (Gly4Ser)3를 포함한다. 일 실시형태에서, (Gly4Ser)3 링커는 서열번호 23이다. 일 실시형태에서, scFv는 스페이서에 의해 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인에 부착된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 면역글로불린 불변 영역을 포함하는 스페이서에 의해 하나 이상의 세포내 도메인에 부착된다. 일 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 IgG 힌지, IgG CH2 및 IgG CH3 도메인 중 하나 이상을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 면역글로불린 힌지 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 면역글로불린 CH3 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 IgG CH2 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 CD8α 도메인을 포함하는 스페이서에 의해 하나 이상의 세포내 도메인에 부착된다. 일 실시형태에서, 스페이서는 글라이신-세린 링커를 통해 scFV에 부착된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 링커는 (Gly4Ser)X(여기서, X는 1 내지 5임)이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 링커는 15개의 아미노산 글라이신 세린 링커이고, (Gly4Ser)3를 포함한다. 일 실시형태에서, (Gly4Ser)3 링커는 서열번호 23이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체(CAR T 세포)를 포함하는 T 세포를 제공한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인 및 세포외 결합 도메인을 포함하는 CAR을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 세포외 결합 도메인은 카파 골수종 항원을 특이적으로 인식한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자를 발현하도록 추가로 조작된다. 일 실시형태에서, 추가적인 하나 이상의 분자는 IL-12 및/또는 SANT7 및/또는 갈렉틴-3C(GAL3C)를 포함한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 가요성 링커에 의해 연결된 하나의 IL-12 p35 아단위(subunit) 및 하나의 IL-12 p40 아단위를 포함하는 단쇄 폴리펩타이드를 발현한다. 일 실시형태에서, IL-12 p35 및 IL-12 p40은 (G4S)3 링커에 의해 연결된다. 일 실시형태에서, 단쇄 IL-12 폴리펩타이드는 생물활성 IL-12 p70 이종이합체를 형성한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 생물학적 분자는 SANT7이다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 GAL3C를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 SANT7 및 GAL3C를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 SANT7, GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12 및 GAL3C를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12, GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 SANT7 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12 및 SANT7을 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12, SANT7 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12, SANT7 및 GAL3C를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12, SANT7, GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 HGF 신호전달 및 이팩터 기능을 저해할 수 있는 간세포 성장 인자(hepatocyte growth factor: HGF) 결합 단백질을 또한 발현한다. 일 양태에서, HGF 결합 단백질은 항체 또는 이의 단편이다.
일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인 및 세포외 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 코딩하는 발현 벡터를 T 세포로 도입하는 단계를 포함하는 유전자 변형된(genetically modified) T 세포를 제조하는 방법을 제공한다. 특정한 실시형태에서, 세포외 항원 결합 도메인은 KMA를 특이적으로 인식한다. 일 실시형태에서, 발현 벡터는 전이성 벡터 발현 시스템(transposable vector expression system)이다. 소정의 실시형태에서, 발현 벡터는 PiggyBac 전이인자 발현 벡터이다. 또 다른 실시형태에서, 발현 벡터는 바이러스 벡터이다. 일 실시형태에서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터이다. 일 실시형태에서, 발현 벡터는 전기천공에 의해 세포로 도입된다. 일 실시형태에서, CAR에서의 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 동시자극 엔도도메인이다. 추가의 실시형태에서, 하나 이상의 동시자극 도메인은 CD28 도메인, CD3ξ 도메인, 4-1BB 도메인 또는 OX-40 도메인, 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 일 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 CD28 도메인을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 OX-40 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인, CD28 도메인 및 OX-40 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 4-1BB 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인, CD28 도메인 및 4-1BB 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인, 4-1BB 도메인 및 OX-40 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 세포외 결합 도메인은 KMA를 특이적으로 인식하는 단쇄 가변 단편(single chain variable fragment: scFv)을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 KappaMab로부터 유래한 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 서열번호 6 내지 8의 VL CDR을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFV는 서열번호 21의 VL 영역을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 서열번호 3 내지 5의 VH CDR을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFV는 서열번호 22의 VH 영역을 포함한다. 훨씬 추가의 실시형태에서, scFv는 서열번호 6 내지 8의 VL CDR 및 서열번호 3 내지 5의 VH CDR을 포함한다. 훨씬 추가의 실시형태에서, scFv는 서열번호 21의 VL 영역 및 서열번호 22의 VH 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 서열번호 2의 VL 사슬 및 서열번호 1의 VH 사슬은 글라이신-세린 링커를 통해 부착된다. 일 실시형태에서, 서열번호 21의 VL 영역 및 서열번호 22의 VH 영역은 글라이신-세린 링커를 통해 부착된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 링커는 15개의 아미노산 글라이신 세린 링커이고, (Gly4Ser)3를 포함한다. 일 실시형태에서, (Gly4Ser)3 링커는 서열번호 23이다. 일 실시형태에서, scFv는 스페이서에 의해 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인에 부착된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 면역글로불린 불변 영역을 포함하는 스페이서에 의해 하나 이상의 세포내 도메인에 부착된다. 일 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 IgG 힌지, IgG CH2 및 IgG CH3 도메인 중 하나 이상을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 면역글로불린 힌지 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 면역글로불린 CH3 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 IgG CH2 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 CD8α 도메인을 포함하는 스페이서에 의해 하나 이상의 세포내 도메인에 부착된다. 일 실시형태에서, 스페이서는 글라이신-세린 링커를 통해 scFV에 부착된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 링커는 15개의 아미노산 글라이신 세린 링커이고, (Gly4Ser)3를 포함한다. 일 실시형태에서, (Gly4Ser)3 링커는 서열번호 23이다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자를 발현하도록 조작된 하나 이상의 추가적인 발현 벡터를 도입하는 단계를 더 포함한다. 일 실시형태에서, 추가적인 하나 이상의 분자는 IL-12 및/또는 SANT7 및/또는 GAL3C를 포함한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 추가적인 발현 벡터는 가요성 링커에 의해 연결된 하나의 IL-12 p35 아단위 및 하나의 IL-12 p40 아단위를 포함하는 단쇄 폴리펩타이드를 코딩하는 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, IL-12 p35 및 IL-12 p40은 (G4S)3 링커에 의해 연결된다. 일 실시형태에서, 단쇄 IL-12 폴리펩타이드를 코딩하는 서열은 생물활성 IL-12 p70 이종이합체를 코딩한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 생물학적 활성제를 발현하는 발현 벡터는 선택 가능한 마커를 또한 포함한다. 일 실시형태에서, 발현 벡터는 가요성 링커에 의해 연결된 IL-12 p35 및 IL-12 p40을 포함하는 단쇄 IL-12 폴리펩타이드를 코딩하는 서열 및 2A 리보솜 스킵(ribosomal skip)에 의해 단쇄 IL-12에 연결된 선택 가능한 마커를 포함한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 생물학적 분자는 SANT7이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 생물학적 활성제를 발현하는 발현 벡터는 SANT7 및 선택 가능한 마커를 포함한다. 일 실시형태에서, SANT7을 코딩하는 서열 및 선택 가능한 마커는 2A 리보솜 스킵 서열에 의해 연결된다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 생물학적 활성제를 발현하는 발현 벡터는 GAL3c 및 선택 가능한 마커를 포함한다. 일 실시형태에서, GAL3C를 코딩하는 서열 및 선택 가능한 마커는 리보솜 스킵 서열에 의해 연결된다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12, SANT7 및 선택 가능한 마커를 포함한다. 일 실시형태에서, IL-12를 코딩하는 서열은 2A 리보솜 스킵을 통해 선택 가능한 마커에 연결되고, SANT7을 코딩하는 서열은 추가적인 2A 리보솜 스킵에 의해 IL-12를 코딩하는 서열에 연결된다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 GAL3C, SANT7 및 선택 가능한 마커를 포함한다. 일 실시형태에서, GAL3C를 코딩하는 서열은 2A 리보솜 스킵을 통해 선택 가능한 마커에 연결되고, SANT7을 코딩하는 서열은 추가적인 2A 리보솜 스킵에 의해 GAL3C를 코딩하는 서열에 연결된다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12, GAL3C 및 선택 가능한 마커를 포함한다. 일 실시형태에서, IL-12를 코딩하는 서열은 2A 리보솜 스킵을 통해 선택 가능한 마커에 연결되고, GAL3C를 코딩하는 서열은 추가적인 2A 리보솜 스킵에 의해 IL-12를 코딩하는 서열에 연결된다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 GAL3C, SANT7, IL-12 및 선택 가능한 마커를 포함한다. 일 실시형태에서, GAL3C, SANT7, IL-12 및 선택 가능한 마커의 각각을 코딩하는 서열은 2A 리보솜 스킵 서열을 통해 연결된다.
일 실시형태에서, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, KMA 발현 악성종양은 B 세포 악성종양이다. 추가의 실시형태에서, B 세포 악성종양은 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstroms macroglobulinemia), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL) 또는 아밀로이드증이다. 특정한 실시형태에서, 상기 방법은 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 아밀로이드증, 또는 KMA를 발현하는 또 다른 B 세포 악성종양을 가지는 대상체에게 KMA를 특이적으로 인식하는 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인 및 세포외 항원 결합 도메인을 발현하도록 조작된 유전자 변형된 T 세포를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, CAR에서의 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 동시자극 엔도도메인이다. 추가의 실시형태에서, 하나 이상의 동시자극 도메인은 CD28 도메인, CD3ξ 도메인, 4-1BB 도메인 또는 OX-40 도메인, 또는 이들의 조합 중 하나 이상이다. 일 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 CD28 도메인을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 OX-40 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인, CD28 도메인 및 OX-40 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 4-1BB 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인, CD28 도메인 및 4-1BB 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR의 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인, 4-1BB 도메인 및 OX-40 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 세포외 결합 도메인은 KMA를 특이적으로 인식하는 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 KappaMab로부터 유래한 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 서열번호 6 내지 8의 VL CDR을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFV는 서열번호 21의 VL 영역을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 서열번호 3 내지 5의 VH CDR을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFV는 서열번호 22의 VH 영역을 포함한다. 훨씬 추가의 실시형태에서, scFv는 서열번호 6 내지 8의 VL CDR 및 서열번호 3 내지 5의 VH CDR을 포함한다. 훨씬 추가의 실시형태에서, scFv는 서열번호 21의 VL 영역 및 서열번호 22의 VH 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 서열번호 2의 VL 사슬 및 서열번호 1의 VH 사슬은 글라이신-세린 링커를 통해 부착된다. 일 실시형태에서, 서열번호 21의 VL 영역 및 서열번호 22의 VH 영역은 글라이신-세린 링커를 통해 부착된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 링커는 (Gly4Ser)X(여기서, X는 1 내지 5임)이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 링커는 15개의 아미노산 글라이신 세린 링커이고, (Gly4Ser)3를 포함한다. 일 실시형태에서, (Gly4Ser)3 링커는 서열번호 23이다. 일 실시형태에서, scFv는 스페이서에 의해 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인에 부착된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 면역글로불린 불변 영역을 포함하는 스페이서에 의해 하나 이상의 세포내 도메인에 부착된다. 일 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 IgG 힌지, IgG CH2 및 IgG CH3 도메인 중 하나 이상을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 면역글로불린 힌지 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 면역글로불린 CH3 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 면역글로불린 불변 영역은 IgG CH2 도메인을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, scFv는 CD8α 도메인을 포함하는 스페이서에 의해 하나 이상의 세포내 도메인에 부착된다. 일 실시형태에서, 스페이서는 글라이신-세린 링커를 통해 scFV에 부착된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 링커는 (Gly4Ser)X(여기서, X는 1 내지 5임)이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 링커는 15개의 아미노산 글라이신 세린 링커이고, (Gly4Ser)3를 포함한다. 일 실시형태에서, (Gly4Ser)3 링커는 서열번호 23이다. 또 다른 실시형태에서, 유전자 변형된 T 세포는 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자를 발현하도록 추가로 조작된다. 일 실시형태에서, 추가적인 하나 이상의 분자는 IL-12 및/또는 SANT7 및 또는 GAL3C를 포함한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 가요성 링커에 의해 연결된 하나의 IL-12 p35 아단위 및 하나의 IL-12 p40 아단위를 포함하는 단쇄 폴리펩타이드를 발현한다. 일 실시형태에서, IL-12 p35 및 IL-12 p40은 (G4S)3 링커에 의해 연결된다. 일 실시형태에서, 단쇄 IL-12 폴리펩타이드는 생물활성 IL-12 p70 이종이합체를 형성한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 생물학적 분자는 SANT7이다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 SANT7 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, 선택 가능한 마커는 GAL3C이다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12, SANT7 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12, GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 SANT7, GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현한다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는 IL-12, SANT7, GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현한다.
추가의 실시형태에서, 상기 방법은 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 아밀로이드증, 또는 KMA를 발현하는 또 다른 B 세포 악성종양을 가지는 환자에게 HGF 결합 단백질을 투여하는 단계를 더 포함한다. 일 실시형태에서, HGF 결합 단백질는 항체 또는 이의 단편이다. 일 실시형태에서, HGF 결합 단백질을 포함하는 발현 벡터는 T 세포로 CAR 작제물을 코딩하는 발현 벡터에 의해 동시형질감염되어서, 생성된 CAR T 세포는 HGF 결합 단백질을 또한 발현한다.
또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가적인 생물학적 또는 약제학적 활성제를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성제는 화학치료제이다. 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 약제학적 활성제는 면역조절 약물이다. 특정한 실시형태에서, 면역조절 약물은 탈리도마이드 또는 이의 유사체이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 탈리도마이드 유사체는 악티미드, 레날리도마이드 또는 포말리도마이드이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 추가적인 약제학적 활성제는 히스톤 데아세틸라제 저해제이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 히스톤 데아세틸라제 저해제는 파노비노스타트, 보리노스타트, 트리초스타틴 A, 뎁시펩타이드, 페닐뷰티레이트, 발프로산, 벨리노스타트, LAQ824, 엔티노스타트, CI944 또는 모세티노스타트 이다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가적인 생물학적 또는 약제학적 활성제는 상기 유전자 변형된 T 세포에 의한 치료 전에, 동안에 또는 후에 투여된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 유전자 변형된 T 세포는 정맥내 투여된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 유전자 변형된 T 세포는 상기 환자로부터 유래한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 유전자 변형된 T 세포는 상기 환자로부터 유래하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 동종이계 줄기 세포 이식 전에, 동안에 또는 후에 투여된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 동종이계 줄기 세포 이식 전에, 동안에 또는 후에 투여된다.
본 발명의, 이 상기 규명된 양태 및 다른 양태는 다수의 예시된 실행 및 적용으로 예시적이고, 이들 중 일부는 도면에 도시되고 후술하는 청구항 부분에 규명된다. 그러나, 상기 발명의 내용은 본 발명의 각각의 예시된 실시형태 또는 모든 실행을 기술하도록 의도되지 않는다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구항에서 특정사항으로 기재되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점의 더 우수한 이해는 본 발명의 원칙이 이용된 예시적인 실시형태를 기재한 하기 상세한 설명, 및 첨부된 도면을 참조하여 얻어지고, 도면에서:
도 1a 내지 도 1b는 면역글로불린(IgG) 및 T 세포 수용체(TCR)에 대한 CAR의 구조 관계를 보여준다. 도 1a는 폴리펩타이드 링커에 의해 중쇄 가변 영역(VH)에 연결된 모 항체의 경쇄 가변 영역(VL)으로 이루어진 단쇄 가변 단편(scFv)이 CAR에 항원 특이성을 부여한다는 것을 보여준다. 가요성 힌지는 scFv를 동시자극 분자의 막관통 및 세포내 신호전달 도메인, 예컨대 CD28, 4-1 BB 또는 OX-40, 이어서 CD3 제타에 연결한다. 도 1b는 CAR에 의해 형질도입된 T 세포가 종양 세포 용해를 발생시키는 표적 항원(Ag)을 보유하는 맞닥뜨린 종양 세포에서 활성화된다는 것을 보여준다.
도 2는 키메라 항원 수용체 기능의 구조 결정부위를 보여준다.
도 3은 원발성 골수종 세포에서의 KMA 발현을 보여준다.
도 4a 내지 도 4c는 KMA.CAR-28z 기능을 보여준다. 도 4a는 다양한 세포주에서의 KMA 발현의 유세포분석법 분석이고; 도 4b는 KMA.CAR-28z 형질도입된 (상부 선도) 및 형질도입되지 않은 (하부 선도) CD8+ T 세포의 인터페론-감마(IFNγ) 발현이다. 도 4c는 KMA.CAR-28z 형질도입된 T 세포에 의한 KMA 양성 및 음성 세포주의 특이적 용해를 보여준다.
도 5a는 5x105 내지 5x106개의 골수종 세포에 의해 주사된 RPMI-Rag 마우스를 보여준다. 도 5b는 CD138+ RPMI9226 세포에 의한 골수 및 비장의 침윤을 보여준다. 도 5c는 진행성 질환에서의 혈청 인간 람다 경쇄의 상승 수준을 보여준다. 도 5d는 골수에서의 CD138+/세포질 람다 경쇄 양성 세포를 보여준다. 도 5e는 치료학적 모델로서 RPMI-Rag 마우스를 보여준다.
도 6a 내지 도 6c는 KMA.CAR의 최적화를 보여준다. 도 6a는 초기 KMA.CAR-28z 작제물을 보여주고; 도 6b는 Ig 중쇄 힌지 및 CH3 또는 힌지 단독을 가지는 작제물을 보여준다. 도 6c는 최적 힌지 영역(opti)을 다양한 동시자극 분자 엔도도메인 및 CD3 제타의 조합과 조합한 작제물을 보여준다.
도 7은 IL-12 및 SANT7 벡터를 보여준다.
도 8a 내지 도 8b는 실시예 3에 기재된 작제물에 의한 KM.CAR T 세포 증식 및 CAR 발현을 보여준다. 도 8a는 KMA 발현 JJN3 세포주의 첨가에 의한(왼쪽) 및 이것이 없는(오른쪽) CAR T 세포 배양물에서의 전체 세포의 증식을 보여준다. 도 8b는 KMA 발현 JJN3의 첨가에 의한(왼쪽) 및 이것이 없는(오른쪽) 배양물에서의 GFP에 의해 측정된 CAR 발현을 보여준다. hCH2CH3 = KM.CAR_hCH2CH3_28z T 세포; hCH2CH3mut = KM.CAR hCH2CH3mut_28TM_41BBz T 세포; h = KM.CAR_h_28TM_41BBz T 세포; CD8a = KM.CAR_8a_28TM_41BBz T 세포.
도 9는 활성화 유도성 전이인자 카세트의 구조를 보여준다. IR = 인버티드 반복부; Ins = 유전자 삽입체의 2개의 말단을 플랭킹하는 인설레이터(insulator); NFATpro = 활성화 유도성 프로모터; BGHpA = 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호; EF1α = 인간 신장 인자-1 알파 프로모터; RQR8 = 마커; SV40 = 유인원 바이러스 후기 폴리아데닐화 신호.
도 10은 활성화 유도된 프로모터 제어 하의 eGFP의 발현을 보여준다. PMA 및 이오노마이신에 의해 자극된 형질도입된 PBMC(오른쪽 선도)는 RQR8(x축) 및 eGFP(y축)의 동시발현에 대해 평가되고, 비자극된 대조군(왼쪽 선도)과 비교된다. 형질도입된 세포는 자극의 부재 하에 eGFP를 발현하지 않았다. 50%의 형질도입된 세포는 자극 없이 eGFP를 발현하였다.
도 11은 CAR 및 생물물질을 가지는 활성화 유도성 전이인자 카세트의 구조를 보여준다. IR = 인버티드 반복부; Ins = 유전자 삽입체의 2개의 말단을 플랭킹하는 인설레이터; NFATpro = 활성화 유도성 프로모터; BGHpA = 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호; EF1α = 인간 신장 인자-1 알파 프로모터; SV40 = 유인원 바이러스 후기 폴리아데닐화 신호.
도 12a 내지 도 12b는 KMA 특이적 인터페론-감마 제조 및 KMA+ 및 KMA- 세포주에 의한 KM.CAR_hCH2CH3_28z T 세포(도 12a) 또는 KM.CAR_h_28TM_41BBz T 세포(도 12b) 표준 크롬 방출 검정의 세포독성을 보여준다. 사용된 KMA 양성 세포주는 JJN3, Pfeiffer, NCI-H929를 포함하지만, KMA 음성 세포주는 Nalm-6 및 Molt를 포함하였다.
도 1a 내지 도 1b는 면역글로불린(IgG) 및 T 세포 수용체(TCR)에 대한 CAR의 구조 관계를 보여준다. 도 1a는 폴리펩타이드 링커에 의해 중쇄 가변 영역(VH)에 연결된 모 항체의 경쇄 가변 영역(VL)으로 이루어진 단쇄 가변 단편(scFv)이 CAR에 항원 특이성을 부여한다는 것을 보여준다. 가요성 힌지는 scFv를 동시자극 분자의 막관통 및 세포내 신호전달 도메인, 예컨대 CD28, 4-1 BB 또는 OX-40, 이어서 CD3 제타에 연결한다. 도 1b는 CAR에 의해 형질도입된 T 세포가 종양 세포 용해를 발생시키는 표적 항원(Ag)을 보유하는 맞닥뜨린 종양 세포에서 활성화된다는 것을 보여준다.
도 2는 키메라 항원 수용체 기능의 구조 결정부위를 보여준다.
도 3은 원발성 골수종 세포에서의 KMA 발현을 보여준다.
도 4a 내지 도 4c는 KMA.CAR-28z 기능을 보여준다. 도 4a는 다양한 세포주에서의 KMA 발현의 유세포분석법 분석이고; 도 4b는 KMA.CAR-28z 형질도입된 (상부 선도) 및 형질도입되지 않은 (하부 선도) CD8+ T 세포의 인터페론-감마(IFNγ) 발현이다. 도 4c는 KMA.CAR-28z 형질도입된 T 세포에 의한 KMA 양성 및 음성 세포주의 특이적 용해를 보여준다.
도 5a는 5x105 내지 5x106개의 골수종 세포에 의해 주사된 RPMI-Rag 마우스를 보여준다. 도 5b는 CD138+ RPMI9226 세포에 의한 골수 및 비장의 침윤을 보여준다. 도 5c는 진행성 질환에서의 혈청 인간 람다 경쇄의 상승 수준을 보여준다. 도 5d는 골수에서의 CD138+/세포질 람다 경쇄 양성 세포를 보여준다. 도 5e는 치료학적 모델로서 RPMI-Rag 마우스를 보여준다.
도 6a 내지 도 6c는 KMA.CAR의 최적화를 보여준다. 도 6a는 초기 KMA.CAR-28z 작제물을 보여주고; 도 6b는 Ig 중쇄 힌지 및 CH3 또는 힌지 단독을 가지는 작제물을 보여준다. 도 6c는 최적 힌지 영역(opti)을 다양한 동시자극 분자 엔도도메인 및 CD3 제타의 조합과 조합한 작제물을 보여준다.
도 7은 IL-12 및 SANT7 벡터를 보여준다.
도 8a 내지 도 8b는 실시예 3에 기재된 작제물에 의한 KM.CAR T 세포 증식 및 CAR 발현을 보여준다. 도 8a는 KMA 발현 JJN3 세포주의 첨가에 의한(왼쪽) 및 이것이 없는(오른쪽) CAR T 세포 배양물에서의 전체 세포의 증식을 보여준다. 도 8b는 KMA 발현 JJN3의 첨가에 의한(왼쪽) 및 이것이 없는(오른쪽) 배양물에서의 GFP에 의해 측정된 CAR 발현을 보여준다. hCH2CH3 = KM.CAR_hCH2CH3_28z T 세포; hCH2CH3mut = KM.CAR hCH2CH3mut_28TM_41BBz T 세포; h = KM.CAR_h_28TM_41BBz T 세포; CD8a = KM.CAR_8a_28TM_41BBz T 세포.
도 9는 활성화 유도성 전이인자 카세트의 구조를 보여준다. IR = 인버티드 반복부; Ins = 유전자 삽입체의 2개의 말단을 플랭킹하는 인설레이터(insulator); NFATpro = 활성화 유도성 프로모터; BGHpA = 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호; EF1α = 인간 신장 인자-1 알파 프로모터; RQR8 = 마커; SV40 = 유인원 바이러스 후기 폴리아데닐화 신호.
도 10은 활성화 유도된 프로모터 제어 하의 eGFP의 발현을 보여준다. PMA 및 이오노마이신에 의해 자극된 형질도입된 PBMC(오른쪽 선도)는 RQR8(x축) 및 eGFP(y축)의 동시발현에 대해 평가되고, 비자극된 대조군(왼쪽 선도)과 비교된다. 형질도입된 세포는 자극의 부재 하에 eGFP를 발현하지 않았다. 50%의 형질도입된 세포는 자극 없이 eGFP를 발현하였다.
도 11은 CAR 및 생물물질을 가지는 활성화 유도성 전이인자 카세트의 구조를 보여준다. IR = 인버티드 반복부; Ins = 유전자 삽입체의 2개의 말단을 플랭킹하는 인설레이터; NFATpro = 활성화 유도성 프로모터; BGHpA = 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호; EF1α = 인간 신장 인자-1 알파 프로모터; SV40 = 유인원 바이러스 후기 폴리아데닐화 신호.
도 12a 내지 도 12b는 KMA 특이적 인터페론-감마 제조 및 KMA+ 및 KMA- 세포주에 의한 KM.CAR_hCH2CH3_28z T 세포(도 12a) 또는 KM.CAR_h_28TM_41BBz T 세포(도 12b) 표준 크롬 방출 검정의 세포독성을 보여준다. 사용된 KMA 양성 세포주는 JJN3, Pfeiffer, NCI-H929를 포함하지만, KMA 음성 세포주는 Nalm-6 및 Molt를 포함하였다.
달리 정의되지 않은 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 시험을 위해 실행 시 사용될 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법이 본 명세서에 기재된다. 본 발명의 기재 및 청구 시, 하기 정의가 이용될 것이다. 본 명세서에서 사용된 전문용어는 제한인 것으로 의도되지 않고, 오히려 특정한 실시형태를 기술할 목적을 위해 본 명세서에서 사용되는 것으로 또한 이해될 것이다.
관사 "하나" 및 "일"은 관사의 문법상 목적어의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나 또는 하나 이상)를 의미하도록 본 명세서에서 사용된다.
용어 "발현 벡터"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 발현되는 핵산 서열에 작동적으로 연결된 적어도 하나의 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 핵산 서열을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 발현 벡터는 발현에 필요한 모든 필요한 시스 작용 요소를 포함한다. 발현 벡터의 예는 발현되는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 코딩하는 플라스미드, 코스미드 및 바이러스를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에서, 발현 벡터는 게놈으로 통합될 수 있는 전이성 요소, 예를 들어 PiggyBac 발현 시스템을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 발현 벡터는 숙주 게놈으로 발현 벡터 내용물의 통합을 허용하는 바이러스 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터이다.
"키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"이란 세포외 항원 결합 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 조작된 수용체를 의미한다. CAR의 가장 흔한 유형이 CD3ξ 사슬과 같은 T 세포 동시수용체의 막관통 및 세포내 도메인에 융합된 단일클론 항체로부터 유래된 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함하지만, 본 명세서에 기재된 본 발명은 이들 도메인으로 제한되지 않는다. 오히려, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 임의의 세포내 신호전달 분자를 발현하도록 조작된 임의의 수용체 및 이들에 융합되거나 연결된 세포외 항원 결합 도메인을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "CAR T 세포"는 CAR을 발현하도록 유전적으로 조작된 T 림프구를 의미한다. CAR T 세포의 정의는 T 림프구의 모든 종류 및 하위종류, 예컨대 CD4+, CD8+ T 세포, 및 이팩터 T 세포, 기억 T 세포, 조절 T 세포 등을 포함한다. 유전자 변형된 T 림프구는 유전자 변형된 T 세포를 사용한 치료를 받을 대상체로부터 "유래" 또는 "획득"될 수 있거나, 이것은 상이한 대상체로부터 "유래" 또는 "획득"될 수 있다.
"세포내 신호전달 도메인"이란 T 세포 내부에서 발견되거나 발견되도록 조작된 CAR의 부분을 의미한다. "세포내 신호전달 도메인"은 T 세포의 혈장 막에서 CAR을 고정하는 "막관통 도메인"을 또한 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 일 실시형태에서, "막관통 도메인" 및 "세포내 신호전달 도메인"은 다른 실시형태에서 동일한 단백질(예를 들어, CD3ξ)로부터 유래하고; 세포내 신호전달 도메인 및 막관통 도메인은 상이한 단백질(예를 들어, CD3ξ의 막관통 도메인 및 CD28 분자의 세포내 신호전달 도메인, 또는 그 반대)로부터 유래한다.
"동시자극 엔도도메인"이란 T 세포 동시자극 분자로부터 유래한 세포내 신호전달 도메인 또는 이의 단편을 의미한다. T 세포 동시자극 분자의 비제한적인 목록은 CD3, CD28, OX-40, 4-1BB, CD27, CD270, CD30 및 ICOS를 포함한다. 동시자극 엔도도메인은 동일한 또는 상이한 동시자극 엔도도메인으로부터의 막관통 도메인을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
"세포외 항원 결합 도메인"이란 관심 있는 항원을 특이적으로 인식하거나 이에 결합하는 CAR의 부분을 의미한다. "세포외 결합 도메인"은 단일클론 항체로부터 유래할 수 있다. 예를 들어, "세포외 결합 도메인"은 단일클론 항체로부터의 Fab 도메인의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, "세포외 결합 도메인"은 특정한 단일클론 항체의 상보성 결정 영역을 포함한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, "세포외 결합 도메인"은 단쇄 가변 단편(scFv)이다.
"단쇄 가변 단편" 또는 "scFv"란, VL과 VH 사이의 펩타이드 링커에 의한, 항체의 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)의 융합 단백질을 의미한다. 링커 길이 및 조성은 사용된 항체 부분에 따라 달라지지만, 일반적으로 약 10개 내지 약 25개의 아미노산 길이이다. 몇몇 실시형태에서, 펩타이드 링커는 가요성을 제공하기 위해 글라이신 풍부하다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 세린 및/또는 트레오닌을 또한 포함하고, 이것은, 이론에 구속됨이 없이, 용해도에 도움이 될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 서열번호 23을 가지는 아미노산이다. ScFv는 면역글로불린 중쇄의 결여에도 불구하고 가변 사슬이 유래한 모 항체의 항원 결합 특이성을 보유하도록 설계된다. 몇몇 실시형태에서, 오직 VH 및 VL로부터의 상보성 결정 영역(CDR)이 scFV에서 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 전체 VL 및 VH 사슬을 사용한다.
용어 "항체"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 항원에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 항체는 천연 소스 또는 재조합 소스로부터 유래한 온전한 면역글로불린일 수 있고, 온전한 면역글로불린의 면역반응성 부분일 수 있다. 본 발명에서의 항체는 다양한 형태, 예컨대 다중클론 항체, 단일클론 항체, Fv, Fab 및 F(ab)2, 및 단쇄 항체 및 인간화 항체 등으로 존재할 수 있다(Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y.; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426). 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 항체 단편을 또한 포함한다.
용어 "항체 단편"은 온전한 항체의 부분 및 온전한 항체의 항원 결정 가변 영역을 의미한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 선형 항체, scFv 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이성 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"항체 중쇄"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 천연 발생 입체배좌의 모든 항체 분자에 존재하는 폴리펩타이드 사슬의 2개의 유형 중 더 큰 것을 의미한다.
"항체 경쇄"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 천연 발생 입체배좌의 모든 항체 분자에 존재하는 폴리펩타이드 사슬의 2개의 유형 중 더 작은 것을 의미한다. κ 및 λ 경쇄는 2개의 주요 항체 경쇄 아이소타입을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 특정한 항원을 인식하고 이에 결합하는 항체의 2개의 가변 사슬(중쇄 및 경쇄)의 부분을 의미한다. CDR은 가변 사슬의 가장 가변인 부분이고, 항체에 특이성을 제공한다. 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL)의 각각에 3개의 CDR이 있고, 이에 따라 항체 분자마다 전체 6개의 CDR이 있다.
"KappaMab"란 이전에 IST-1097 또는 MDX-1097이라 칭한 단일클론 항체를 의미한다. 더욱이, 본 명세서에 사용된 바와 같은 KappaMab는 KappaMab 항체의 완전 항체 서열을 의미할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제7,344,715호 및 제7,556,803호(이들의 각각은 그 전문이 본 명세서에 의해 참고문헌으로 포함됨) 참조). 추가적으로, 용어 "KappaMab"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 서열번호 3 내지 8의 CDR 서열 및/또는 서열번호 2의 VL 서열 및 서열번호 1의 VH 서열을 함유하는 임의의 폴리펩타이드를 포함하도록 사용된다. 용어 "KappaMab"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 서열번호 21의 VL 서열 및 서열번호 22의 VH 서열을 함유하는 임의의 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에서, KappaMab는 완전 단일클론 항체 또는 임의의 이의 항원 결합 단편, 예컨대 Fab 및 scFv를 포함할 수 있다.
용어 "항원" 또는 "Ag"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 면역 세포 수용체(예를 들어, T 세포 수용체, B 세포 수용체/면역글로불린)에 의해 인식된 분자로서 정의된다. 몇몇 실시형태에서, 항원은 면역 반응을 유발하는 분자이다. 이 면역 반응은 항체 생성, 또는 특이적 면역학적 능력 세포의 활성화, 세포독성 중재자 또는 면역자극 또는 조절 사이토카인의 방출을 포함할 수 있다. 당업자는 임의의 마크로분자, 예컨대 사실상 모든 단백질 또는 펩타이드가 항원으로서 작용할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
항체, 항체 단편 또는 CAR과 연관되어 사용되는, 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적으로 인식한다"는 특이적 항원을 인식하지만, 샘플에서 다른 분자를 실질적으로 인식하거나 이에 결합하지 않는, 항체, 항체 단편 또는 CAR을 의미한다.
"리보솜 스킵"이란 특이적 펩타이드가 새로운 삽입된 아미노산을 공유로 연결하는 것으로부터 세포의 리보솜을 막고, 대신에 이것이 계속해서 번역되는 것을 허용하여서 폴리단백질의 동시번역 절단을 생성시키는, 번역의 대안적인 기전을 의미한다. 이 과정은 "2A 리보솜 스킵" 요소 또는 시스 작용 하이드롤라제 요소(예를 들어, CHYSEL 서열)에 의해 유도된다. 몇몇 실시형태에서, 이 서열은 강한 알파 나선 경향을 가지는 비보존적 아미노산 서열, 이어서 공통 서열 -D(V/I)ExNPG P(여기서, x는 임의의 아미노산임)를 포함한다. G와 P 사이에 명확한 절단이 발생한다. 몇몇 실시형태에서, 리보솜 스킵 요소는 2A 리보솜 스킵 요소이다. 2A 리보솜 스킵 요소는 5' T2A 리보솜 스킵 요소일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "면역조절 약물" 또는 "IMiD"는 탈리도마이드 및 이의 유사체를 구성하는 약물의 종류이다. 탈리도마이드 유사체는 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 아프레밀라스트를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "히스톤 데아세틸라제 저해제" 또는 "HDAC 저해제" 또는 "HDI"는 히스톤 데아세틸라제의 기능을 방해하는 화합물의 종류를 의미한다. HDI의 예는 하이록삼산, 예컨대 트리초스타틴 A, 보리노스타트(SAHA), 벨리노스타트(PXD101), LAQ824, 파노비노스타트(LBH589) 등; 사이클릭 트라이펩타이드, 예컨대 뎁시펩타이드 및 타폭신 B 등; 벤즈아마이드, 예컨대 엔티노스타트(MS-275), CI994 및 모세티노스타트 (MGCD0103) 등; 친전자성 케톤; 및 지방족 화합물, 예컨대 페닐뷰티레이트 및 발프로산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
카파 골수종 항원 및 항체
카파 골수종 항원 또는 KMA는 골수종 세포의 표면에서 발견된 세포막 항원이다. 구체적으로, KMA는 세포막에서 액틴과 비공유 연관으로 발현된 유리 카파 경쇄로 이루어진다(Goodnow et al. (1985) J. Immunol. 135:1276). KMA에 특이적으로 결합하는 임의의 항체가 본 발명에 따라 사용될 수 있지만, 바람직한 실시형태에서, KappaMab 단일클론 항체는 본 발명의 CAR의 세포외 항원 결합 도메인에 대한 기초로서 사용될 것이다. KappaMab라 지칭된 단일클론 항체(이전에 IST-1097이라 지칭, 또한 MDX-1097로 공지됨)는, 카파 사슬이 중쇄와 연관되지 않고 따라서 IgG, IgM, IgE 또는 IgA를 함유하는 온전한 카파-사슬에 결합하지 않을 때 오직 이용 가능한, 인간 카파 유리 경쇄의 스위치 영역에서의 입체배좌 에피토프에 결합한다(Hutchinson et al. (2011) Mol. Immunol.). 환자 골수 생검으로부터 유래한 원발성 골수종 세포에서의 KMA의 통상적인 발현은 도 3에서의 KappaMab 결합에 의해 나타난다. KappaMab 항체는 서열번호 1의 VH 사슬 및 서열번호 2의 VL 사슬을 포함할 수 있다. 더 구체적으로, KappaMab VH 사슬은 서열번호 3 내지 5의 CDR 및 서열번호 6 내지 8의 VL CDR을 포함할 수 있다. 추가적으로, KappaMab는 서열번호 22의 VH 영역 및 서열번호 21의 VL 영역을 포함할 수 있다.
키메라 항원 수용체
키메라 항원 수용체(CAR)는 일련의 링커(들) 및 스페이서(들)가 함께 보유하는 단일 폴리펩타이드 사슬에서의 T 세포 수용체 복합체의 세포내 활성화 부분 및 단일클론 항체의 종양 항원 결합 영역으로 이루어진 인공 수용체이다(도 1a 내지 도 1b). 가장 흔히, CAR은 CD3ξ 막관통 도메인에 융합된 단쇄 가변 단편(ScFv)의 융합 단백질이다. 그러나, 다른 세포내 신호전달 도메인, 예컨대 CD28, 41-BB 및 Ox40은 원하는 세포내 신호를 제공하도록 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 CAR은 Ig 중쇄 리더 펩타이드를 포함한다. 리더 펩타이드는 서열번호 20일 수 있다.
Ⅰ.
세포외 항원 결합 도메인
일 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 MM 세포에서 발현된 하나 이상의 KMA 에피토프에 특이적인 단일클론 항체로부터의 세포외 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 CAR은 KappaMab로부터의 세포외 항원 결합 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 세포외 결합 도메인은 서열번호 6 내지 8의 VL CDR 및 서열번호 3 내지 5의 VH CDR을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 세포외 결합 도메인은 KappaMab의 VL(서열번호 2) 및 VH(서열번호 1) 도메인을 포함하는 scFv이다. 또 다른 실시형태에서, 세포외 결합 도메인은 KappaMab의 VL(서열번호 21) 및 VH(서열번호 22) 도메인을 포함하는 scFv이다.
Ⅱ.
KappaMab scFv의 VL과 VH 도메인 사이의 링커
추가의 실시형태에서, KappaMab VL은 가요성 링커를 통해 KappaMab VH에 연결된다. 구체적으로, 가요성 링커는 약 10개 내지 30개의 아미노산(예를 들어, 30개, 25개, 20개, 19개, 18개, 17개, 16개, 15개, 14개, 13개, 12개, 11개, 10개, 9개, 8개, 7개, 6개 또는 5개의 아미노산)의 글라이신/세린 링커이고, 구조 (Gly4Ser)3를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 링커는 15개의 아미노산 길이이다. 링커 길이는 CAR의 중요한 결정부위이다. 이론에 구속됨이 없이, 더 짧은 링커는 친화도를 증대시킬 수 있지만, 또한 세포내 다합체 형성을 발생시켜 CAR의 발현을 손상시킬 수 있는 반면, 더 긴 링커는 VL 및 VH CDR을 공간상 더 멀리 이동시킴으로써 항원 친화도를 감소시키는 경향이 있다.
Ⅲ.
세포외 항원 결합 도메인과 세포내 신호전달 도메인 사이의 스페이서
세포외 항원 결합 도메인(예를 들어, KappaMab scFv)은 "스페이서"의 사용에 의해 세포내 신호전달 도메인에 연결된다. 스페이서는 항원 인식 및 결합을 촉진하는 방식으로 항원 결합 도메인의 배향을 허용하기에 충분히 가요성이도록 설계된다. 스페이서는 면역글로불린 자체로부터 유래할 수 있고, IgG의 IgG1 힌지 영역 또는 CH2 및/또는 CH3 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 힌지는 CD8α 사슬의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 스페이서(들)의 길이 및 가요성은 항원 인식 도메인 둘 다, 및 세포내 결합 영역에 따라 달라지고, 하나의 CAR 작제물에 기능적 및/또는 최적일 수 있는 것은 또 다른 CAR에 그렇지 않을 수 있다. 소정의 경우에, 스페이서는 본 명세서에서 "opti"로 지칭될 수 있어서(도 6a 내지 도 6c 참조), 최적 스페이서 동일성 및 길이가 사용된 세포외 결합 부분 및 선택된 세포내 신호전달 도메인에 따라 달라진다는 것을 나타낸다. 소정의 실시형태에서, IgG 힌지 단독이 사용된다. 다른 실시형태에서, IgG 힌지는 IgG CH2 도메인의 전부 또는 일부와 함께 사용된다. 다른 실시형태에서, IgG 힌지는 IgG CH3 도메인의 전부 또는 일부와 함께 사용된다. 다른 실시형태에서 IgG 힌지는 IgG CH2 및 CH3 도메인 둘 다의 전부 또는 일부와 함께 사용된다. 다른 실시형태에서, IgG CH2 도메인의 전부 또는 일부가 사용된다. 다른 실시형태에서, IgG CH3 도메인의 전부 또는 일부가 사용된다. 훨씬 다른 실시형태에서, IgG CH2 및 CH3 도메인 둘 다의 전부 또는 일부가 사용된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 임의의 작제물에서 사용되는 힌지, CH2 및 CH3 도메인은 Uniprot P01857의 103번 아미노산 위치에서 힌지 영역에서 P로의 C의 돌연변이를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 임의의 작제물에서 사용되는 힌지, CH2 및 CH3 도메인은 서열번호 24이다. 또 다른 실시형태에서, 힌지는 IgG CH2 및 CH3 도메인 둘 다의 전부 또는 일부와 함께 사용되고, 돌연변이는 Fc-수용체와의 CH2 상호작용에 중요한 아미노산에서 도입된다. 이 돌연변이는 본 명세서에 제공된 CAR T 세포와의 Fc 상호작용을 감소시킴으로써 인퓨전 후 개선된 생존을 매개할 수 있다. 이 돌연변이의 예는 본 명세서에 제공된 바와 같은 실시예 3에 기재된 KM.CAR_hCH2CH3mut_28TM_41BBz 작제물에서 보일 수 있다. 여전히 추가의 실시형태에서, CD8α 폴리펩타이드가 사용된다. 추가의 실시형태에서, (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역글로불린 도메인으로부터 유래한) 스페이서는 가요성 링커를 통해 scFV에 부착될 수 있다. 구체적으로, 가요성 링커는 약 10개 내지 30개의 아미노산(예를 들어, 30개, 25개, 20개, 19개, 18개, 17개, 16개, 15개, 14개, 13개, 12개, 11개, 10개, 9개, 8개, 7개, 6개 또는 5개의 아미노산)의 글라이신/세린 링커이고, 구조 (Gly4Ser)3를 포함한다.
Ⅳ.
세포내 신호전달 도메인
세포내 신호전달 도메인은 CD3ξ 사슬의 전부 또는 일부를 포함한다. CD247로 또한 공지된, CD3ξ은, CD4 또는 CD8 T 세포 동시수용체와 함께, 세포내 신호전달 케스케이드에 세포외 항원 인식을 커플링하는 것을 담당한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 임의의 작제물에서 사용된 CD3ξ은 서열번호 26이다.
CD3ξ 신호전달 도메인을 포함하는 것 이외에, 동시자극 분자의 포함은 쥣과 모델 및 임상 실험에서 CAR T 세포 활성을 증대시키는 것으로 나타났다. CD28, 4-1BB, ICOS, CD27, CD270, CD30 및 OX-40을 포함하는 몇몇이 조사되었다. 본 발명의 CAR은, KappaMab scFv, 가요성 링커, 최적 힌지 및 CD3ξ 사슬을 포함하는 것 이외에, 예를 들어 CD28, 4-1BB, ICOS, CD27, CD270, CD30 및/또는 OX-40으로부터의 하나 이상의 추가적인 동시자극 도메인을 또한 포함한다. 이 동시자극 도메인은 생성된 CAR T 세포의 원하는 기능성에 기초하여 선택된다. 예시적인 조합은 예를 들어 도 6a 내지 도 6c에 도시되어 있다. 세포외 힌지의 길이의 변경 이외에, 동시자극 도메인(예를 들어, CD28, OX-40, 4-1BB)의 특정한 조합의 포함은 생체내 CAR T 세포의 증식 및 생존을 또한 증대시킨다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 임의의 작제물에서 사용된 CD28 도메인은 서열번호 25이다.
생물학적 활성 분자의 동시발현
본 발명의 CAR T 세포는, KappaMab 단독의 사용과 비교할 때, 조성물의 항종양 기능 및/또는 안전성을 증대시키기 위해 추가적인 생물학적 활성 분자를 함유하도록 추가로 변형되는, 이익이 추가된다. 일 실시형태에서, CAR T 세포는, 전신 독성을 피하면서, 종양 마이크로환경/암 세포에 대한 초점화된 전달을 허용하는 항종양 사이토카인을 생성하기 위해 추가로 유전적으로 변형될 수 있다. 본 발명의 CAR T 세포의 항종양 반응을 증대시킬 수 있는 추가적인 생물학적 활성 분자의 예는, 제한 없이, IL-12, 탄수화물 결합 단백질 갈렉틴-3(GAL3) 또는, GAL3C인, 이의 절두 형태, 및 사이토카인 수용체 슈퍼길항제 SANT7을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 간세포 성장 인자(HGF) 결합 단백질을 발현하는 플라스미드와 또한 동시형질도입될 수 있다. 일 실시형태에서, 간세포 성장 인자 단백질은 HGF에 결합하고 이의 기능을 저해할 수 있는 항체 또는 이의 단편이다.
IL-12는 강력한 종양 억제인자 사이토카인이어서, 종양 성장 및 혈관신생을 감소시키고 종양 특이적 면역 반응을 증대시킨다. 다발성 골수종 세포는 IL-12 수용체의 발현을 보유하고, 골수종 보유 마우스에 대한 IL-12의 투여는 단일 물질로서 종양 진행을 감소시키고, 프로테아솜 저해제 보르테조밉과 상승작용으로 작용한다(Airoldi, et al. (2008) Blood, 112(3):750-759; Wang, et al. (2014) Anticancer Drugs, 25(3):282-288). CAR T 세포에 의한 IL-12의 발현은 고형 종양을 박멸하는 이의 능력을 극적으로 증대시키지만, 이 접근법은 다발성 골수종에서 아직 조사되지 않았다(Pegram, (2012) Blood, 119(180:4133-4141 및 Zhang, et al. (2011) Mol. Ther. 19(4):751-759).
SANT7은 사이토카인 수용체 슈퍼길항제이다. 이것은, 사실상 gp130 신호전달 아단위와의 상호작용 없이, IL-6 수용체-아단위에 대한 이의 결합을 70배 증대시키도록 유전자 변형된, IL-6의 유사체이다. SANT7은 시험관내 IL-6 의존적 골수종 세포주에서 아폽토시스를 유도하고, 시험관내 및 쥣과 모델에서 덱사메타손에 대한 기질 매개 내성을 극복하고, NFκB 저해제와 조합되어, 아폽토시스에 대한 내성을 완전히 극복한다. IL-6은 다양한 종양, 예컨대 다발성 골수종, 폐암, 결장직장암, 유방암 및 기타의 성장 및 생존에서 역할을 하는 사이토카인이다. 아폽토시스에 대한 내성을 발생시키는, 아폽토시스 관련 유전자, 예컨대 BCL-XL 및 p53의 발현을 조절하는 STAT3의 후속하는 인산화에 의해, 수용체에 대한 IL-6의 결합은 JAK-STAT 경로를 활성화한다. IL-6은 또한 골수종 세포에서의 IL-12 수용체의 하향조절을 촉진하여서, IL-12의 종양 억제 특성을 감소시킨다(Airoldi, et al. (2008) Blood, 112(3):750-759). IL-6 수용체는 골수종에서 상향조절되고, IL-6의 상승한 전신 수준은 불량한 예후와 상관된다(Rawstron, et al. (2000) Blood 96(12) 3880-3886; Ludwig, et al. (1991) Blood, 77(12):2794-2795). IL-6에 대한 단일클론 항체가 임상 용도를 위해 개발되었고, 그러나 골수종에서의 초기 임상 실험이 측정 가능한 생물학적 효과를 나타내지만, 항체는 순환하는 IL-6과 복합체를 형성하는 것으로 나타났고, 이로써 청소율을 감소시키고 잠재적으로 이의 효과를 제한한다. (Bataille, et al. (1995) Blood, 86(2): 685-691). 최근에, 키메라 IL-6 특이적 단일클론 항체 실툭시맙은 재발성 및 난치성 다발성 골수종에서 I상 및 II상 임상 실험에서 평가되었다. 실툭시맙 단독에 대한 반응이 없지만, 치료 관련 감염을 경험하는 절반 초과로 혈액학적 독성이 흔하다.
갈렉틴-3은 종양 유착 및 침윤에서 역할을 할 수 있는 탄수화물 결합 단백질이다. Gal3C인, 갈렉틴-3의 절두 형태는 우세한 음성 형태로 작용하고, 골수종 세포 성장 및 침윤을 저해할 수 있다. 활성화 유도성 분비를 위한 Gal3C 작제물은 문헌[John et al (2003) Clin Cancer Res., 9(6):2374-83 및 Mirandola et al. (2011) PLoS One, 6(7):e21811]에 기초하여 설계된다. 이것은 이의 탄수화물 결합 특성을 보유하지만, 리간드 가교결합에 필요한 N 말단 아미노산이 결여된 143개의 아미노산 카복시 말단으로 이루어진다. 작제물은 또한 분비를 지시하기 위한 CD8-알파 리더 펩타이드 및 검출을 위한 6xHis 태그를 함유한다.
소정의 실시형태에서, 상기 기재된 CAR 작제물을 함유하는 발현 벡터 이외에, T 세포는 IL-12, SANT7 및/또는 GAL3C를 포함하는 하나 이상의 발현 벡터에 의해 추가로 변형된다. 구체적으로, IL-12 p40 아단위에 연결된 IL-12 p35 아단위를 포함하는 단쇄 IL-12를 발현하는 발현 작제물은, 생성된 단백질이 완전히 생물활성인 IL-12 p70 이종이합체이지만, 단일 폴리펩타이드로서 발현된다는 점에서, 특히 유용하다. 일 실시형태에서, 예를 들어 문헌[Anderson, et al. (1997) Hum. Gene Ther. 8(9):1125-35]에 기재된, Flexi-12라 칭하는, 단쇄 IL-12 작제물이 사용된다. IL-12 단쇄 작제물은 CAR 작제물과 동일한 발현 벡터에서 발현될 수 있거나, 별개의 발현 벡터에서 발현되고 T 세포로 동시형질도입될 수 있다. 유사하게, 상기 기재된 CAR 작제물에 의해 형질도입된 T 세포는 SANT7 및/또는 GAL3C를 포함하는 추가적인 발현 벡터에 의해 동시형질도입될 수 있고, 대안적으로, 하나의 발현 벡터는 단독으로 또는 조합으로 SANT7 및 GAL3C 둘 다 및 상기 기재된 CAR 작제물에 의해 T 세포를 형질도입하도록 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서는, 3개의 발현 벡터, 즉, CAR 작제물을 발현하는 발현 벡터, 단쇄 IL-12 작제물을 발현하는 발현 벡터 및 SANT7 작제물을 발현하는 발현 벡터를 사용할 수 있다. 유사한 전략은 IL-12 및/또는 SANT7과 GAL3C를 동시발현하도록 사용될 수 있다. 대안적으로, IL-12, GAL3C 및/또는 SANT7 작제물은 단일 발현 벡터를 통해 발현될 수 있지만, CAR 작제물은 그 자체의 발현 벡터에 의해 발현된다. 당해 분야의 당업자는 동일한 T 세포에서 이 분자를 발현하기 위한 상이한 조합 및 가능성을 이해할 것이다.
HGF 결합 단백질
간세포 성장 인자(HGF) 및 이의 수용체인, MET는 암 발생 및 진행, 특히 종양 침윤 및 전이성 질환으로의 진행에 연루된다. 다발성 골수종 세포는 HGF 및 MET 둘 다를 발현하여서, 자가분비 및 주변분비 루프 둘 다를 생성하지만, 정상 혈장 세포는 HGF를 발현하지 않는다(Zhan et al. (2002); Borset, et al. (1996)). 더욱이, HGF 농도는 다발성 골수종을 가지는 혈장 환자의 혈액 및 골수에서 상당히 증가하고, 높은 혈청 HGF 수준은 진행된 병기 질환 및 광범위한 골 병변과 상관된다(Seidel et al. (1998); Wader, et al. (2008); Alexandrakis, et al. (2003)). 더욱이, KappaMab에 의한 I상 실험에서의 환자의 혈청 바이오마커 분석은, 대조군과 비교하여, KappaMab에 의한 치료 후, 혈청 HGF의 통계학적으로 유의미한 용량 관련 감소를 나타낸다. 혈청 HGF의 이 감소를 증대시키기 위해, 소정의 실시형태에서 HGF 결합 단백질은 본 발명의 CAR T 세포에서 발현될 것이다. 특정한 실시형태에서, 발현된 HGF 결합 단백질은 항체 또는 이의 단편이다. 특정한 실시형태에서, 항-HGF 결합 단백질은 항체, 다이아바디, scFv 또는 Fab이다. 일 실시형태에서, HGF 결합 단백질은 CAR 작제물과 동일한 발현 벡터에서 발현된다. 추가의 실시형태에서, HGF 결합 단백질은 별개의 발현 벡터에서 발현되지만, CAR 작제물에 의해 동시형질도입된다. 훨씬 추가의 실시형태에서, CAR T 세포는 CAR, HGF 결합 단백질 및 IL-12를 발현한다. 훨씬 추가의 실시형태에서, CAR T 세포는 CAR, HGF 결합 단백질 및 SANT7을 발현한다. 훨씬 추가의 실시형태에서, CAR T 세포는 CAR, HGF 결합 단백질 및 GAL3C를 발현한다. 훨씬 추가의 실시형태에서, CAR T 세포는 CAR, HGF 결합 단백질 및 IL-12 및 GAL3C를 발현한다. 훨씬 추가의 실시형태에서, CAR T 세포는 CAR, HGF 결합 단백질 및 SANT7 및 GAL3C를 발현한다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, CAR T 세포는 CAR, 항-HGF 결합 단백질, IL-12 및 SANT7을 발현한다. 훨씬 추가의 실시형태에서, CAR T 세포는 CAR, HGF 결합 단백질, IL-12, SANT7 및 GAL3C를 발현한다.
본 발명의 CAR T 세포의 제조 방법
일 양태에서, 본 명세서에 기재된 CAR(들) 및 임의로 하나 이상의 항종양성 사이토카인(예를 들어, IL-12 및/또는 SANT7) 및/또는 하나 이상의 HGF 결합 단백질을 발현하는 CAR T 세포를 생성하기 위한 방법이 제공된다. 당해 분야의 당업자는 본 발명의 CAR 및 항종양성 사이토카인/항체를 함유하는 발현 벡터를 작제하기 위한 바람직한 방법이 본 명세서에 기재되어 있지만, 이 구성성분을 발현시키도록 T 세포를 형질도입할 수 있는 임의의 방법이 이용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
일 실시형태에서, T 세포는 정맥 천공, 골수의 흡인, 정상 상태 백혈구성분채집술 또는 사이토카인 프라이밍된 백혈구성분채집술, 및 밀도 구배 분리를 이용한 T 세포를 포함하는 말초 혈액 단핵 세포의 후속하는 단리에 의해 대상체의 혈액으로부터 얻어진다. 소정의 실시형태에서, 적혈구의 용해 후, T 세포는 순수한 T 세포의 집단을 얻기 위해 유세포분석법에 의해 분류되거나, T 세포 및 자기 비드 상에 발현된 항원에 대한 항체를 사용하여 정제된다. 특정한 실시형태에서, T 세포는 전체 T 세포 분획을 얻기 위해 CD3의 이의 발현에 기초하여 분류된다. 또 다른 실시형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포의 집단을 얻기 위해 CD4 또는 CD8의 이의 발현에 기초하여 분류된다. 특정한 실시형태에서, T 세포는 CAR T 세포 치료를 요하는 대상체로부터 얻어진다. 또 다른 실시형태에서, T 세포는 CAR T 세포 치료의 의도된 수혜자가 아닌 공여자 대상체로부터 얻어진다.
일 실시형태에서, 분리된 T 세포는 이의 생존에 적합한 조건 하에 생체내 배양되고, 본 명세서에 기재된 CAR 및/또는 IL-12, SANT7, GAL3C 및/또는 HGF 결합 단백질의 발현에 필요한 서열을 함유하는 발현 벡터에 의해 형질도입된다. 일 실시형태에서, 발현 벡터는 전이성 벡터 발현 시스템이다. 특정한 실시형태에서, 발현 벡터는 PiggyBac 전이인자 발현 플라스미드 또는 바이러스 벡터(예를 들어, 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터)이다. 일 실시형태에서, PiggyBac 전이인자 발현 플라스미드는 유도성, 예컨대 본 명세서에 제공된 실시예에 기재된 PiggyBac 전이인자 플라스미드 등이다. 일 실시형태에서, PiggyBac 전이인자 발현 플라스미드는 구성적으로 활성인 프로모터 및/또는 활성화 유도성 프로모터를 포함한다. 구성적으로 활성인 프로모터는 신장 인자 1 알파(EF1알파) 프로모터일 수 있다. 활성화 유도성 프로모터는 (NFAT pro) 프로모터일 수 있다. 일 양태에서, PiggyBac 발현 플라스미드가 사용되고, CAR, IL-12, SANT-7, GAL3C 및/또는 HGF 결합 단백질 코딩 서열의 절단 및 T 세포의 게놈으로의 붙이기에 의해 CAR의 영구 통합을 생성한다. 특정한 실시형태에서, 본 발명의 발현 벡터는 하나 이상의 발현 벡터에 의해 성공적으로 형질도입된 T 세포의 확인을 허용하는 검출 가능한 마커를 더 포함한다. 일 실시형태에서, 검출 가능한 마커는 세포 표면 마커, 예컨대 CD34 또는 CD20 또는 또 다른 표면 단백질, 형광단, 예컨대 플루오레세인 아이소티오사이아네이트 또는 레이저에 의한 것을 포함하여 더 높은 에너지 상태로 여기될 때 광을 방출하는 임의의 다른 형광성 염료, 및 항생제 내성 카세트, 예컨대 카나마이신 내성, 암피실린 내성 또는 형질도입된 T 세포가 배양되는 배지 중에 함유된 항생제 물질에 내성을 부여하는 임의의 다른 카세트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 검출 가능한 마커는 녹색 형광 단백질(GFP)이다. GFP는 증대된 GFP, 예컨대 본 명세서에 제공된 실시예에 기재된 작제물 등일 수 있다. 특정한 실시형태에서, 사용된 각각의 발현 벡터(예를 들어, CAR을 포함하는 하나의 발현 벡터, 및 IL-12, GAL3C 및/또는 SANT-7을 포함하는 하나 및 HGF 결합 단백질을 포함하는 하나)는 독특한 검출 가능한 마커를 포함한다. 일 실시형태에서, 발현 벡터는 선택된 발현 벡터(들)에 적합한 방법에 의해 T 세포로 형질도입된다. 일 실시형태에서, PiggyBac 발현 벡터는 전기천공에 의해 T 세포로 형질도입된다.
적절한 발현 벡터의 도입 후, T 세포는 자가조직 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 적절한 성장 인자에 의한 동시배양에 의해 시험관내 배양되고 증식되고, 하나 이상의 검출 가능한 마커의 존재 하에 추가로 스크리닝될 수 있다. 이후, 선택된 발현 벡터에 적절한 검출 가능한 마커를 발현하는 T 세포는 본 발명의 방법에서 사용하기 위해 분류되고 정제될 수 있다.
KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법
일 양태에서, 본 명세서에 제공된 CAR T 세포에 의해 이를 요하는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 특정한 양태에서, 이를 요하는 대상체는 KMA를 발현하는 악성종양, 예를 들어 KMA를 발현하는 B 세포 악성종양으로 진단되거나 이것을 가지는 것으로 의심되는 인간 대상체이다. 소정의 실시형태에서, 환자는 다발성 골수종(MM), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 또는 아밀로이드증을 가지거나 가지는 것으로 의심된다. KMA를 발현하는 B 세포 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종(MM), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 및 아밀로이드증을 진단하기 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 그러므로 본 명세서에 자세히 기재되어 있지 않다. CAR T 세포는 다발성 골수종(MM), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 아밀로이드증 또는 KMA를 발현하는 또 다른 B 세포 악성종양의 치료를 위해 다른 치료학적으로 효과적인 물질과 조합으로 또는 단독으로 사용될 수 있다. 소정의 양태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 정맥내 전달에 적합한 약제학적 제제로 투여된다.
소정의 양태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 하나 이상의 면역조절 약물 전에, 동안에 또는 후에 투여된다. 특정한 양태에서, 하나 이상의 면역조절 약물은 탈리도마이드 또는 탈리도마이드 유사체, 예컨대 레놀리도마이드 또는 포말리도마이드 등이다.
본 발명의 소정의 양태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 하나 이상의 면역조절 약물와 투여될 때 상승작용으로 작용한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 저해제, 예컨대 파노비노스타트, 보리노스타트, 트리초스타틴 A, 뎁시펩타이드, 페닐뷰티레이트, 발프로산, 벨리노스타트, LAQ824, 엔티노스타트, CI944 또는 모세티노스타트 에 의한 치료 전에, 동안에 또는 후에 투여된다.
본 발명의 소정의 양태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 저해제와 조합되어 투여될 때 상승작용으로 작용한다.
본 발명의 소정의 양태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 중간 또는 높은 용량 화학치료제와 조합되어 투여될 때 및 자가조직 또는 동종이계 인간 혈액 줄기 세포의 투여 후 상승작용으로 작용한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 동종이계 줄기 세포 이식 전에, 동안에 또는 후에 투여된다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 CAR T 세포는 동종이계 줄기 세포 이식 전에, 동안에 또는 후에 투여된다. 이론에 구속됨이 없이, 본 발명의 CAR T 세포는, 자가조직 또는 동종이계 줄기 세포 이식과 조합되어 투여될 때, 줄기 세포 이식 전에 골수의 불완전한 소모에 의해 또는 KMA를 발현하는 악성 B 세포 클론의 재출현에 의해 발생할 수 있는 최소 잔류 질환의 출현을 방지한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 모든 목적을 위해 그 전문이 참고문헌으로 명확히 포함된다.
실시예
본 발명은 하기 실험 실시예를 참조하여 자세히 추가로 기재되어 있다. 이 실시예는, 달리 기재되지 않은 한, 오직 예시의 목적을 위해 제공되고, 제한인 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 본 발명은 하기 실시예로 제한되는 것으로 어떤 방식으로든 해석되지 않아야 하고, 오히려 본 명세서에 제공된 교시내용의 결과로서 명확해지는 임의의 및 모든 변경을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
추가의 설명 없이, 당해 분야의 당업자가, 이전의 설명 및 하기 실시예를 사용하여, 본 발명의 화합물을 제조하고 사용하고 청구된 방법을 실행할 수 있다고 생각된다. 따라서, 하기 작업 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 구체적으로 언급하고, 본 개시내용의 나머지를 어떤 방식으로 제한하는 것으로 구성되지 않는다.
실시예 1: KMA.CAR-28z의 생성
KappaMab(서열번호 9 및 10)의 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열에 기초하여, 면역글로불린 중쇄 힌지, CD28 동시자극 도메인 및 CD3-제타 엔도도메인을 함유하는 CAR 작제물로 scFv를 설계하고 클로닝하였다(도 6a). Haemalogix Pty Ltd사가 제공한 항체 가변 영역의 유전자 서열을 사용하여 Clone Manage 9(Sci-Ed 소프트웨어)에서 작제물을 설계하였다. 이 작제물(즉, KM.CAR-hCH2CH3-28z; 도 6a)의 위치의 5'로부터 3'로의 아미노산 서열은 하기와 같다:
Ig 중쇄 리더 펩타이드(Uniprot P01764)는,
MEFGLSWLFLVAILKGVQCSR(서열번호 20)이다.
KappaMab 항체 경쇄 가변 영역은,
DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKALIYSTSYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLAEYFCQQYNSYPYTFGGGTKLEIK(서열번호 21)이다.
중쇄 가변 영역은,
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDTYMHWVKQRPEQGLEWIGRIDPANGNTKYDPKFQGKATIIADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARGVYHDYDGDYWGQGTTLTVSSYVTVSS(서열번호 22)이다.
(G4S)3가요성 링커는 GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 23)이다.
103번 아미노산 위치에서의 힌지 영역에서 C>P 돌연변이를 가지는 IgG1 불변 영역의 힌지, CH2 및 CH3 도메인(Uniprot P01857)은,
YVTVSSQDPAEPKSPDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKKDPK(서열번호 24)이다.
CD28의 막관통 및 세포내 도메인(Uniprot P10747)은,
FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS(서열번호 25)이다.
인간 CD3 제타의 세포내 도메인(Uniprot P20693)은,
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(서열번호 26)이다.
하기와 같은 전장 아미노산 서열은,
MEFGLSWLFLVAILKGVQCSRDIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKALIYSTSYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLAEYFCQQYNSYPYTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDTYMHWVKQRPEQGLEWIGRIDPANGNTKYDPKFQGKATIIADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARGVYHDYDGDYWGQGTTLTVSSYVTVSSQDPAEPKSPDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKKDPKFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(서열번호 27)이다.
이 아미노산 서열(서열번호 27)은 하기 DNA 서열에 의해 코딩된다:
이 작제물의 작제와 관련하여, 5' EcoRI 제한 효소 부위, 5' Kozak 서열, 리더 펩타이드, 단쇄 가변 단편 및 AleI 제한 효소 부위가 혼입된 IgG1 불변 영역의 부분으로 이루어진 유전자 서열을 GeneArt(ThermoFisher Scientific)에 의해 합성하고, 서열 검증하고, 이후 pIRII-CAR.CD19-28z PiggyBac 전이인자 발현 플라스미드로 클로닝하였다. 이후, 이것을 안정한 통합을 매개하도록 PiggyBac 전위효소 플라스미드와의 동시전기천공에 의해 2개의 정상 공여자로부터 공여자 T 세포로 도입하였다. PiggyBac 전이인자/전위효소 시스템은 표적 세포 게놈으로의 관심 있는 유전자의 절단 및 붙이기에 의해 CAR의 영구적인 통합을 생성한다. PiggyBac 발현 시스템은 레트로바이러스 벡터의 비용의 일부에서 영구적인 유전자 변형의 높은 수준을 생성할 수 있으므로 선택된다. 그러나, 당해 분야의 당업자는 레트로바이러스 벡터를 포함하는 다른 발현 시스템이 본 발명에 따라 또한 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
KM.CAR-hCH2CH3-28z 발현 T 세포를 인터류킨-15(IL-15) 10ng/㎖에 의해 보충된 자가조직 말초 혈액 단핵(PBMC) 공급 세포와 동시배양함으로써 본 발명자들의 최적화된 프로토콜에 따라 증식시켰다. 주 기준의 PBMC의 대체 및 주마다 2회 내지 3회의 IL-15의 보충에 의해 3주 동안 배양한 후, T 세포를 수확하고, 유세포분석법에 의해 표현형 및 CAR 발현, KMA+ 및 KMA- 세포주에 의한 자극 시(도 4a) 인터페론 감마 세포내 사이토카인 유세포분석법에 의해 KMA 특이적 기능 및 크롬 방출 검정에서 동일한 세포주의 세포독성에 대해 평가하였다.
3주의 종료 시, 배양물은 주로 CAR 발현 CD3+ T 세포(생 세포의 55% 및 70%)이고, KMA+ 골수종 및 B 세포주에 반응하여 인터페론-감마 발현하고(도 4b), KMA 특이적 세포독성을 나타냈다(도 4c).
실시예 2: 인간 골수종 이종이식 쥣과 모델의 확립
다발성 골수종의 인간 골수종 대 마우스 이종이식 모델을 확립하였다. RPMI8226 또는 대안적인 골수종 세포주를 Rag2-/-γc-/-(BALB/c) 마우스로 i.v. 접종하여 Rag MM 모델을 형성하였다(도 5a-5d). Rag2-/-γc-/-(BALB/c) 마우스는 마우스 림프구(T, B 및 NK 세포)가 결여되고, 인간 이종이식 연구에 대한 용적 숙주이다. 이 모델은 새로운 항체와 조합되어 새로운 치료제, 예컨대 보르테조밉을 시험하기 위해 성공적으로 사용되었다(도 5e). 본 발명자들은 KMA.CAR T 세포를 시험하고 추가로 최적화하기 위해 이 MM 모델을 이용할 것이다.
실시예 3: 최적화된 KMA.CAR 작제물
실시예 1에 기재된 작제물에 기초하여, 가변 길이의 스페이서 영역 및 동시자극 엔도도메인(예를 들어, CD28 또는 4-1BB(CD137-Uniport Q07011))과 CD3 제타 엔도도메인을 가지는, 실시예 1에 기재된 KM scFv를 함유하는 6개의 CAR 작제물을 작제하였다(도 2 및 도 6b-6d). 다양한 스페이서 길이는 T 세포와 표적 세포 사이의 거리를 변경하고, 더 짧은 스페이서는 표적 세포 용해를 잠재적으로 증대시킨다. 모든 작제물에서, CD28 막관통 도메인은 KMA.CAR의 안정한 T 세포 표면 발현을 보장하도록 사용된다. IgG1 중쇄 불변 영역의 성분이 스페이서로서 사용되는 모든 경우에, 제2 (G4S)3가요성 링커는 scFv와 스페이서 영역 사이에 배치된다. 이 CAR을 젠스크립트(genscript)에 의해 상업적으로 합성하고, 추가의 시험을 위해 pVAX1PB PiggyBac 전이인자 플라스미드로 클로닝하였다.
6개 중 3개의 KM.CAR 작제물은 aCD28 동시자극 엔도도메인을 함유하고, 하기와 같다:
이 그룹의 제1 작제물은 KM.CAR_hCH3_28z 작제물이고, 이것은 스페이서로서 IgG1 중쇄 불변 영역의 힌지 및 CH3 도메인을 오직 함유하고, 이의 핵산 서열은 하기와 같다:
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGCTCTAGAGACATCGTCATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGACATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCAGCAATATAACAGCTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAG GGTGGCGGTGGCTCGGGCGGTGGTGGGTCGGGTGGCGGCGGATCT GAGGTGCAGCTGCAGCAGTCAGGGGCGGAGCTTGTGAAGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGTACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACACCTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGAAGGATTGATCCTGCGAATGGTAACACTAAATATGACCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATAATAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGGGGGGTCTACCATGATTACGACGGGGACTACTGGGGCCAAGGGACCACGCTCACCGTCTCCTCC GGTGGAGGCGGGTCTGGGGGCGGAGGTTCAGGCGGGGGTGGTTCC GAGCCCAAATCTCCTGACAAAACTCACACATGCCCAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA TTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC (서열번호 29).
5'로부터 3'로, 이 작제물(서열번호 29)은 리더 펩타이드, KappaMab 경쇄 가변 영역, ( G4S ) 3 링커, KappaMab 중쇄 가변 영역, 제2 ( G4S ) 3 링커 , IgG1 힌지 및 CH3 불변 영역 도메인 , CD28 막관통 및 세포내 도메인 , 및 CD3 제타 세포내 도메인 을 가진다. 이 작제물의 다이어그램은 도 6b에 도시되어 있다.
이 그룹의 제2 작제물은 KM.CAR_h_28z 작제물이고, 이것은 스페이서로서 IgG1 중쇄 불변 영역의 힌지 도메인을 오직 함유하고, 이의 핵산 서열은 하기와 같다:
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGCTCTAGAGACATCGTCATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGACATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCAGCAATATAACAGCTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAG GGTGGCGGTGGCTCGGGCGGTGGTGGGTCGGGTGGCGGCGGATCT GAGGTGCAGCTGCAGCAGTCAGGGGCGGAGCTTGTGAAGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGTACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACACCTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGAAGGATTGATCCTGCGAATGGTAACACTAAATATGACCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATAATAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGGGGGGTCTACCATGATTACGACGGGGACTACTGGGGCCAAGGGACCACGCTCACCGTCTCCTCC GGTGGAGGCGGGTCTGGGGGCGGAGGTTCAGGCGGGGGTGGTTCC GAGCCCAAATCTCCTGACAAAACTCACACATGC CCATTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC (서열번호 30).
5'로부터 3'로, 이 작제물(서열번호 30)은 리더 펩타이드, KappaMab 경쇄 가변 영역, ( G4S ) 3 링커, KappaMab 중쇄 가변 영역, 제2 ( G4S ) 3 링커 , IgG1 힌지 불변 영역 도메인 , CD28 막관통 및 세포내 도메인 , 및 CD3 제타 세포내 도메인을 가진다. 이 작제물의 다이어그램은 도 6b에 도시되어 있다.
이 그룹의 제3 작제물은 KM.CAR_CD8a_28z 작제물이고, 이것은 스페이서로서 CD8 알파 스톡(stalk)(Uniprot P01732, 아미노산 138-182)을 함유하고, 이의 핵산 서열은 하기와 같다:
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGCTCTAGAGACATCGTCATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGACATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCAGCAATATAACAGCTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAG GGTGGCGGTGGCTCGGGCGGTGGTGGGTCGGGTGGCGGCGGATCT GAGGTGCAGCTGCAGCAGTCAGGGGCGGAGCTTGTGAAGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGTACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACACCTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGAAGGATTGATCCTGCGAATGGTAACACTAAATATGACCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATAATAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGGGGGGTCTACCATGATTACGACGGGGACTACTGGGGCCAAGGGACCACGCTCACCGTCTCCTCC ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTG ATTTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTGAGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC (서열번호 31).
5'로부터 3'로, 이 작제물(서열번호 31)은 리더 펩타이드, KappaMab 경쇄 가변 영역, ( G4S ) 3 링커, KappaMab 중쇄 가변 영역, CD8알파스톡 , CD28 막관통 및 세포내 도메인 , 및 CD3 제타 세포내 도메인 을 가진다.
이 실시예에 기재된 6개의 KM.CAR 작제물의 남은 3개의 작제물은 4-1BB(CD137) 동시자극 엔도도메인을 함유하고, 하기와 같다:
이 그룹의 제1 작제물은 KM.CAR_h_28TM_41BBz이고, 이것은 스페이서로서 IgG1 중쇄 불변 영역의 힌지 도메인을 오직 함유하고, 4-1BB 동시자극 분자의 세포내 도메인에 의해 CD28의 세포내 도메인을 대체하고, 이의 핵산 서열은 하기와 같다:
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGCTCTAGAGACATCGTCATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGACATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCAGCAATATAACAGCTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAG GGTGGCGGTGGCTCGGGCGGTGGTGGGTCGGGTGGCGGCGGATCT GAGGTGCAGCTGCAGCAGTCAGGGGCGGAGCTTGTGAAGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGTACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACACCTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGAAGGATTGATCCTGCGAATGGTAACACTAAATATGACCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATAATAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGGGGGGTCTACCATGATTACGACGGGGACTACTGGGGCCAAGGGACCACGCTCACCGTCTCCTCC GGTGGAGGCGGGTCTGGGGGCGGAGGTTCAGGCGGGGGTGGTTCC GAGCCCAAATCTCCTGACAAAACTCACACATGCCCA TTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC (서열번호 32).
5'로부터 3'로, 이 작제물(서열번호 32)은 리더 펩타이드, KappaMab 경쇄 가변 영역, ( G4S ) 3 링커, KappaMab 중쇄 가변 영역, 제2 ( G4S ) 3 링커, IgG힌지불변영역도메인 , CD28 막관통 도메인 , 4- 1BB세포내도메인 , 및 CD3 제타 세포내 도메인 을 가진다.
이 그룹의 제2 작제물은 KM.CAR_8a_28TM_41BBz이고, 이것은 스페이서로서 CD8 알파 스톡(Uniprot P01732, 아미노산 138-182)을 함유하고, 4-1BB 동시자극 분자의 세포내 도메인에 의해 CD28의 세포내 도메인을 대체하고, 이의 핵산 서열은 하기와 같다:
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGCTCTAGAGACATCGTCATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGACATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCAGCAATATAACAGCTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAG GGTGGCGGTGGCTCGGGCGGTGGTGGGTCGGGTGGCGGCGGATCT GAGGTGCAGCTGCAGCAGTCAGGGGCGGAGCTTGTGAAGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGTACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACACCTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGAAGGATTGATCCTGCGAATGGTAACACTAAATATGACCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATAATAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGGGGGGTCTACCATGATTACGACGGGGACTACTGGGGCCAAGGGACCACGCTCACCGTCTCCTCC ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT TTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC (서열번호 33).
5'로부터 3'로, 이 작제물(서열번호 33)은 리더 펩타이드, KappaMab 경쇄 가변 영역, ( G4S ) 3 링커, KappaMab 중쇄 가변 영역, CD8알파스톡 , CD28 막관통 도메인 , 4- 1BB세포내도메인 , 및 CD3 제타 세포내 도메인 을 가진다.
이 그룹의 제3 작제물은 KM.CAR_hCH2CH3mut_28TM_41BBz이고, 이것은 스페이서로서 IgG1 중쇄 불변 영역의 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 함유하고, 돌연변이는 Fc-수용체(3-6)와의 CH2 상호작용에 중요한 아미노산에서 도입되고, 이 수용체는 세망내피계 시스템에서 CAR T 세포의 청소율에 의해 생체내 CAR T 세포 생존의 감소를 매개할 수 있다(3, 6, 7):
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGCTCTAGAGACATCGTCATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGACATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCAGCAATATAACAGCTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAG GGTGGCGGTGGCTCGGGCGGTGGTGGGTCGGGTGGCGGCGGATCT GAGGTGCAGCTGCAGCAGTCAGGGGCGGAGCTTGTGAAGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGTACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACACCTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGAAGGATTGATCCTGCGAATGGTAACACTAAATATGACCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATAATAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGGGGGGTCTACCATGATTACGACGGGGACTACTGGGGCCAAGGGACCACGCTCACCGTCTCCTCC GGTGGAGGCGGGTCTGGGGGCGGAGGTTCAGGCGGGGGTGGTTCC GAGCCCAAATCTCCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTCCAGTCGCGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCGCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA TTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC (서열번호 34).
5'로부터 3'로, 이 작제물(서열번호 34)은 리더 펩타이드, KappaMab 경쇄 가변 영역, ( G4S ) 3 링커, KappaMab 중쇄 가변 영역, 제2 ( G4S ) 3 링커 , 돌연변이된 IgG1 힌지 , CH2 및 CH3 불변 영역 도메인 , CD28 막관통 도메인 , 4- 1BB세포내도메인 , 및 CD3 제타 세포내 도메인 을 가진다. 돌연변이된 IgG1 힌지 도메인은, 5'로부터 3'로, 이 작제물의 음영 박스 내에 강조된 E233P, L234V, L235A, G236-, S254A, D265N 및 N297A 돌연변이를 가진다(서열번호 34). 이 부위에서의 돌연변이(E233P, L234V, L235A, G236-, S254A, D265N, N297A)는 CAR T 세포와의 Fc 상호작용을 감소시킬 수 있어서, 인퓨전 후 개선된 생존을 허용한다.
KM.CAR에 대한 2A 리보솜 스킵 요소 및 eGFP의 첨가
상기 기재된 각각의 CAR을 발현하는 T 세포의 검출의 용이를 위해, 중첩하는 서열을 가지는 5' T2A 리보솜 스킵 요소를 가지는 eGFP를 CAR- CD3 제타 엔도도메인 및 플라스미드 골격에 의해 합성하였다. 이후, 이것을 제한 효소 분해 및 CAR 함유 pVAX1 PB 전이인자 플라스미드로의 결찰에 의해 클로닝하여 하기를 생성하였다.
28z 엔도도메인_2A_GFP 함유 작제물:
1. pVAX1PB KM.CAR_hCH2CH3_28z_2A_GFP
2. pVAX1PB KM.CAR_hCH3_28z_2A_GFP
3. pVAX1PB KM.CAR_h_28z_2A_GFP
4. pVAX1PB KM.CAR_8a_28z_2A_GFP
41BBz 엔도도메인_2A_GFP 함유 작제물:
1. pVAX1PB KM.CAR_h_28TM_41BBz_2A_GFP
2. pVAX1PB KM.CAR_8a_28TM_41BBz_2A_GFP
3. pVAX1PB KM.CAR_hCH2CH3mut_28TM_41BBz_2A_GFP
4-1BB 동시자극 도메인을 가지는 KM.CAR T 세포의 생성
4-1BB 함유 CAR과 예비 KM.CAR_hCH2CH3_28z 사이에 비교하였다. 본 명세서에 상기에 및 당해 분야(2)에 기재된 바대로 PiggyBac 시스템을 사용하여 전기천공에 의해 KM.CAR T 세포를 생성하였다. 건강한 공여자로부터의 400백만개의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 5㎍의 각각의 PiggyBac 전위효소 및 PiggyBac 전이인자 플라스미드의 존재 하에 20ms, 단일 펄스 동안 2400V에서 Neon 전기천공 시스템에 의해 전기천공하였다. 시험된 KMA.CAR 작제물은 KM.CAR_hCH2CH3_28z_2A_GFP; KM.CAR_h_28TM_41BBz_2A_GFP; KM.CAR_8a_28TM_41BBz_2A_GFP; 또는 KM.CAR_hCH2CH3mut_28TM_41BBz_2A_GFP를 함유한다.
전기천공된 PBMC(CAR-PBMC)를 10% 태아 소 혈청(AIM-V CM)을 가지는 AIMV에서 밤새 안식시키고, 수확하고 세척하고 1x106/㎖로 AIM-V CM 중에 재현탁시켰다. CAR-PBMC를 5:1의 CAR-PBMC:JJN3 비율로 조사된 KMA 발현 JJN3 세포와 함께 또는 이것 없이 자가조직 조사된 PBMC 공급 세포와 동시 배양하였다. 인터류킨-15(IL-15)를 3일마다 10ng/㎖로 첨가하였다. 세포를 트립판 블루 배제에 의해 계수하고, 새로운 조사된 자극인자/공급 세포를 7일마다 첨가하였다.
KM.CAR 발현의 평가
KM.CAR 발현을 배양의 초기(1일), 15일 및 21일에 유세포분석법에 의해 평가하였다(도 8a-8b). KM.CAR T 세포 배양물을 항-인간-CD3 항체에 의해 표면 염색하고, CAR 발현을 GFP 발현에 의해 평가하였다.
KM.CAR T 세포는 시험관내 지속하도록 카파 골수종 항원을 요한다.
KMA 발현 JJN3 세포주를 함유하는 배양물은, PBMC 단독을 가지는 배양물과 비교하여(도 8a-8b), 더 높은 전체 증식, KM.CAR 발현의 증가 또는 둘 다를 나타냈다. IgG 불변 영역-CH2 도메인과 Fc-수용체와의 공지된 상호작용과 일치하게, KM.CAR_hCH2CH3_28z 발현 T 세포는 PBMC 단독의 존재 하에 풍부하지만(28%의 CD3+T세포), 더 높은 증식 및 JJN3 세포의 첨가에 의한 풍부를 나타냈다(29% CAR 발현을 가지는 6배 증식과 비교하여 38% CAR 발현을 가지는 15배 증식).
KM.CAR_hCH2CH3mut_28TM_41BBz 발현 T 세포는 JJN3(26% CAR 발현 및 17배 증식)에 의한 동시배양과 비교하여 PBMC 단독에 의해 오직 낮은 수준 CAR 발현(6%) 및 증식(6배)을 나타냈다. IgG1 힌지 단독 스페이서를 함유하는 KM.CAR T 세포는 유사한 증식(JJN3에 의해 5배, JJN3 없이 6배)을 가지지만, CAR 발현을 증가시켰다(JJN3에 의해 17%, 없이 9%). CD8알파 사슬 스페이서를 함유하는 KM.CAR T 세포는 오직 JJN3 세포의 존재 하에 임의의 증대된 증식 또는 풍부를 나타내지 않았다(JJN3 없이 5배 증식 및 5% CAR 발현과 비교하여, JJN3의 존재 하에 8배 증식 및 5% CAR 발현).
KM.CAR T 세포의 기능성 평가
이전에 기재된 프로토콜(2)을 이용하여 KMA+ 및 KMA- 세포주에 의해 세포내 사이토카인 유세포분석법 및 표준 크롬 방출 검정에 의해 KM.CAR T 세포의 KMA 특이적 인터페론-감마 제조 및 세포독성을 평가하였다. 사용된 KMA 양성 세포주는 JJN3, Pfeiffer, NCI-H929를 포함하였다. KMA 음성 세포주는 Nalm-6 및 Molt를 포함하였다(도 12a-12b).
사이토카인 유세포분석법을 위해, 2x105개의 KM.CAR T 세포를 5시간 동안 1:1의 비율로 표적 세포에 의해 자극하였다. Monensin(2μM)(BD Biosciences) 및 Brefeldin A(1㎍/㎖)(BD Biosciences)를 1시간 후 첨가하였다. 양성 및 음성 대조군으로서 50ng/㎖의 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA: Sigma-Aldrich) 및 1㎍/㎖의 이오노마이신(Sigma-Aldrich)에 의해 비특이적으로 활성화된 CAR T 세포 및 비자극된 세포를 사용하였다. 이후, CAR T 세포를 수확하고, 세척하고, CD3, CD4 및 CD8에 대해 표면 염색하였다. CAR T 세포를 사이토픽스(cytofix) 및 투과/세척 완충제(BD Biosciences)에 의해 고정하고 투과되게 하고, 항인터페론 감마 항체(BD Biosciences)에 의해 염색하고, 이후 투과/세척 완충제에 의해 추가로 세척하였다. 적어도 30,000개 사건의 획득에 의해 FACSCanto(상표명) II 유세포 측정기를 사용하여 염색된 세포를 분석하였다.
표준 크롬(51Cr)방출 검정을 이용하여 KMA 특이적 세포독성을 평가하였다. 표적 세포를 나트륨 크로메이트(Na2 51CrO4)(Perkin-Elmer(미국 메사추세츠주 왈탐))에 의해 표지하였다. KM.CAR T 세포를 1:1 비율로 K562 세포주와 예비항온처리하여 NK 세포 활성을 흡수하였다. 크롬 표지된 표적 세포를 40:1 내지 1.25:1의 범위의 이팩터:표적 비율로 3회 KM.CAR T 세포에 첨가하고, 4시간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리하였다. 3중 표적을 10% 황산 도데실 나트륨에 의해 용해하여 최대 방출을 결정하고, 이팩터가 없는 3중 표적을 사용하여 자발 방출을 평가하였다. 상청액을 호기시키고, MicroBeta2 Plate Counter(PerkinElmer)를 사용하여 판독하였다. 특이적 용해 백분율을 표준 식을 이용하여 계산하였다 - 특이적 용해(%) = (시험 방출 - 자발 방출)/(최대 방출 - 자발 방출) x 100].
실시예 4: 활성화 유도성 프로모터를 가지는 PiggyBac 전이인자 플라스미드의 생성
구성적으로 활성인 프로모터(EF1알파) 및 활성화 유도성 프로모터(NFATpro)를 함유하는 단일 전이인자 카세트를 설계하고 클로닝하였다. Fiering 등(8)에 기초하여 Clone Manage 9(Sci-Ed 소프트웨어)를 사용하여 NFATpro를 설계함으로써 활성화 유도성 유전자 발현 카세트를 제조하였다. 이것은 활성화 T 세포의 핵 인자(Nuclear Factor of Activated T-cell; NFAT-RE)에 의해 결합된 30개의 염기 쌍 DNA 서열(반응 요소-RE)의 6개의 카피- GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGT(서열번호 35), 이어서 염색체 4에서 발견된 최소 IL-2 프로모터(NCBI 기준 서열: NG_016779.1)-ACATTTTGACACCCCCATAATATTTTTCCAGAATTAACAGTATAAATTGCATCTCTTGTTCAAGAGTTCCCTATCACTCTCTTTAATCACTACTCACAGTAACCTCAACTCCTG(서열번호 36)를 포함한다.
활성화 유도된 유전자 발현의 검출이 가능하도록, 증대된 녹색 형광성 단백질(eGFP) DNA 서열, 이어서 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 신호(9-11)는 NFATpro의 3'에 위치한다. 이 유전자 카세트의 DNA 서열은 하기와 같다:
GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGTCAATTAGGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGTCAATTAGGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGTCAATTGTCCCATCGAATTAGGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGTCAATTAGGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGTCAATTAGGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGTCAATTGTCCCGGGACATTTTGACACCCCCATAATATTTTTCCAGAATTAACAGTATAAATTGCATCTCTTGTTCAAGAGTTCCCTATCACTCTCTTTAATCACTACTCACAGTAACCTCAACTCCTGAACTCCATGGATGGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGGGTGGTGCCCATCCTGGTCGAGCTGGACGGCGACGTAAACGGCCACAAGTTCAGCGTGTCCGGCGAGGGCGAGGGCGATGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTCGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCCGCTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGTCCGCCATGCCCGAAGGCTACGTCCAGGAGCGCACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCCGCGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACCGCATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGGCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTCTATATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCCGCCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTCGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGATCCGGAGCCACGAACTTCTCTCTGTTAAAGCAAGCAGGAGACGTTGAAGAAAACCCCGGTCCTATTTAAATCCTCGAC TGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGC (서열번호 37).
5'로부터 3'로, 이 작제물은 NFAT -RE, IL-2 최소 프로모터, eGFP, 및 BGH 폴리아데닐화 신호 를 함유한다.
이 카세트를 Genscript에 의해 상업적으로 합성하고, 5' cHS4 인설레이터(젠뱅크(GenBank): U78775.2)(12) 및 인간 신장 인자 1 프로모터 사이에 pVAX1PB 전이인자 플라스미드로 클로닝하였다. 초기 실험에서 형질도입된 T 세포를 확인하기 위해, QBEnd10 단일클론 항체에 의해 인식된 CD34의 에피토프 및 CD20 특이적 단일클론 항체 리툭시맙(13)의 미모토프로 이루어진 키메라 RQR8 마커를 전이인자 멀티클로닝 부위로 클로닝하여, 도 9에 도시된 전이인자 유전자 삽입체를 제조하였다(pVAX1PB NFATGFP-RQR8 플라스미드). pVAX1PB NFATGFP-RQR8 전이인자 플라스미드 및 pVAX1 PBase 전위효소 플라스미드를 함유하는 활성화 유도성 유전자 카세트의 동시전기천공은 도 9에 도시된 NFATGFP-RQR8 유전자 삽입체의 영구적인 통합을 발생시킨다.
활성화 유도성 유전자 함유 전이인자의 기능의 입증
실시예 4로부터의 pVAX1PB NFATGFP-RQR8 전이인자의 기능을 입증하기 위해(도 9 참조), 4x106개의 PBMC를 5㎍의 각각의 전이인자 및 전위효소 플라스미드의 존재 하에 전기천공하였다. 전기천공된 세포를 24시간 동안 안식시키고, 이후 50ng/㎖의 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA: Sigma-Aldrich) 및 1㎍/㎖의 이오노마이신(Sigma-Aldrich)에 의해 밤새 비특이적으로 자극하고, 비자극된 대조군과 비교하였다. 형질도입된 세포를 RQR8 마커 발현에 대한 QBEnd10 염색에 의해 확인하고, 활성화 유도된 유전자 발현(eGFP)을 19시간에 평가하였다. 그 시점에, 50%의 형질도입된 세포는 eGFP를 발현하는 것으로 나타났다(도 10).
실시예 5: KM.CAR 조절된 생물학적 치료제의 설계
IL-12 및/또는 인터류킨-6 수용체 길항제 SANT7을 함유하고, 또한 활성화 유도성 프로모터의 제어 하에 IL-12 및/또는 SANT7의 발현을 가지는 최적화된 키메라 항원 수용체를 함유하는 발현 플라스미드(Hooijberg et al. 2000)를 또한 작제하였다. SANT-7 서열은 로코 사비노(Rocco Savino) 교수에 의해 제공되고, Savino 등 1994 및 Sporeno 등의 문헌(1996(14-17))에 따라 제공된, 야생형 IL-6 유전자 서열(NCBI 기준 서열: NM_000600.4)을 돌연변이하는 것에 기초한다. 서열을 Clone Manage 9(Sci-Ed 소프트웨어)로 수입하고, ELISA에 의해 상청액에서의 검출을 위해 6xHis 태그를 첨가하였다.
SANT-7의 뉴클레오타이드 서열은 강조되고 하기 기재된 아미노산 치환에 의해 제공된다:
MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAPVPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRDILDFISALRKETCNKSNMCESSKEADAFWNLNLPKMAEKDGCFYKGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMRTKDLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLIRSLRALRAMHHHHHH(서열번호 38). 뉴클레오타이드 치환은 Y31D, G35F, L57D, E59F, N60W, Q75Y, S76K, S118R, V121D에 상응한다. 제공된 서열은 공개된 서열에 기재되지 않은 Q211A 치환을 또한 함유하였다.
이 아미노산 서열(즉, 서열번호 38)에 상응하는 DNA 서열은 하기와 같다:
ATGAACTCCTTCTCCACAAGCGCCTTCGGTCCAGTTGCCTTCTCCCTGGGGCTGCTCCTGGTGTTGCCTGCTGCCTTCCCTGCCCCAGTACCCCCAGGAGAAGATTCCAAAGATGTAGCCGCCCCACACAGACAGCCACTCACGAGCTCAGAACGAATTGACAAACAAATTCGGGACATCCTCGACTTTATCTCAGCCTTAAGAAAGGAGACATGTAACAAGAGTAACATGTGTGAGAGCTCCAAAGAGGCAGACGCATTCTGGAACCTGAACCTTCCAAAGATGGCTGAAAAAGATGGATGCTTCTACAAAGGATTCAATGAGGAGACTTGCCTGGTGAAAATCATCACTGGTCTTCTCGAGTTTGAGGTATACCTAGAGTACCTCCAGAACAGATTTGAGAGTAGTGAGGAACAAGCCAGAGCTGTGCAGATGCGCACAAAAGACCTGATCCAGTTCCTGCAGAAAAAGGCAAAGAATCTAGATGCAATAACCACCCCTGACCCAACCACAAATGCCAGCCTGCTGACGAAGCTGCAGGCACAGAACCAGTGGCTGCAGGACATGACAACTCATCTCATTCTGAGATCTTTTAAGGAGTTCCTGATCCGTAGCCTGAGGGCTCTTCGGGCTATGCATCATCACCATCACCACT(서열번호 39).
단쇄 인터류킨-12(Flexi-IL-12) 작제물은, 아단위 둘 다가 생물활성 p70 이종이합체를 용이하게 형성하는 단일 펩타이드 사슬로서 발현되게 허용하는, Zhang 등 및 Chinnasamy 등(18, 19)의 것과 유사한 가요성 (G4S)3링커에 의해 IL-12 p40 및 p35 아단위(Uniprot P29459 및 P29460)를 연결함으로써 설계되었다. Flexi-IL-12 작제물은 합성될 수 있고, IL-12 및 SANT7을 함유하는 작제물은 본 명세서에 기재되고 도 11에 도시된 활성화 유도성 전이인자 카세트로 클로닝될 수 있다.
추가적으로, Flexi-IL-12 작제물은 합성될 수 있고, 2A 리보솜 스킵 요소에 의해 분리된 IL-12 및 SANT7을 함유하는 작제물은 본 명세서에 기재되고 도 7에 도시된 PiggyBac 플라스미드로 클로닝될 수 있다.
Flexi-IL-12의 아미노산 서열은 하기와 같다:
MCHQQLVISWFSLVFLASPLVAIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCS GGGGSGGGGSGGGGS RNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS (서열번호 40).
5'로부터 3'로, Flexi-IL-12 작제물은 리더 펩타이드, IL-12 p40 아단위, ( G4S ) 3 링커, 및 IL-12 p35 아단위를 함유한다.
상기 아미노산 서열(즉, 서열번호 40)에 상응하는 DNA 서열은 하기와 같다:
추가적으로, GAL3C인, 갈렉틴-3의 우세한 절두된 네가티브 형태를 함유하는 발현 플라스미드가 또한 작제된다. 작제물은 분비를 지시하기 위한 CD8-알파 리더 펩타이드, 및 검출을 위한 6xHis 태그를 함유한다. GAL3C의 아미노산 서열은 여기에 기재된다:
MEFGLSWLFLVAILKGVQCSR HHHHHHGAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDLTSASYTMI(서열번호 42)
GAL 3C 작제물에 대한 상응하는 DNA 서열은 여기에 제공된다:
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGCTTTTTCTTGTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGCTCTAGACATCATCACCATCACCACGGCGCCCCTGCTGGGCCACTGATTGTGCCTTATAACCTGCCTTTGCCTGGGGGAGTGGTGCCTCGCATGCTGATAACAATTCTGGGCACGGTGAAGCCCAATGCAAACAGAATTGCTTTAGATTTCCAAAGAGGGAATGATGTTGCCTTCCACTTTAACCCACGCTTCAATGAGAACAACAGGAGAGTCATTGTTTGCAATACAAAGCTGGATAATAACTGGGGAAGGGAAGAAAGACAGTCGGTTTTCCCATTTGAAAGTGGGAAACCATTCAAAATACAAGTACTGGTTGAACCTGACCACTTCAAGGTTGCAGTGAATGATGCTCACTTGTTGCAGTACAATCATCGGGTTAAAAAACTCAATGAAATCAGCAAACTGGGAATTTCTGGTGACATAGACCTCACCAGTGCTTCATATACCATGATA(서열번호 43)
IL-12 단독, SANT7 단독, GAL3C 단독 또는 IL-12 및 SANT7의 둘 다 또는 IL12 및 GAL3C의 둘 다 또는 SANT7 및 GAL3C의 둘 다 또는 IL-12, SANT7 및 GAL3C의 모든 3개를 발현하는 CAR T 세포를 생성하기 위해, CAR 및 '생물학적' 전이인자 플라스미드를 뉴클레오펙션한다. '생물학적' 작제물에 의해 성공적으로 형질도입된 세포는, 선택 가능한 마커 발현에 의해, 예를 들어 유세포분석법에 의해 확인될 수 있다. IL-12, SANT7 및 또는 GAL3C의 수준은 사이토카인 유세포분석법에 의해 세포내 및 상업용 키트 및 시약을 사용하여 ELISA에 의해 CAR T 세포 배양물의 상청액에서 측정되고, CAR 단독을 발현하는 대조군 T 세포와 비교될 것이다. CAR T 세포는 종양 성장의 억제를 평가하기 위해 상기한 바와 같은 사이토카인 유세포분석법 및 세포독성 검정, 및 골수종 세포주와의 동시배양 검정에 의해 기능에 대해 평가될 것이다. 실험은 3회 수행될 것이고, 확인된 2개의 최적 CAR 작제물은 IL-12, GAL3C 및/또는 SANT7 발현을 가지는 및 가지지 않는 쥣과 모델에서 평가되도록 선택될 것이다.
이전에 확립된 RPMI-Rag 인간 골수종 쥣과 이종이식 모델에 기초하여, 생체내 본 발명자들의 CAR T 세포의 기능을 평가하기 위해 RPMI-Rag-Luc(KMA-) 및 JJN3-Rag-Luc(KMA+) 모델이 개발될 것이다. JJN3 및 RPMI8226 세포는 Luc-1에 의해 형질감염되고, 이후 Rag2-/-γc-/-(BALB/c) 마우스로 정맥내 접종되어 JJN3- Rag-Luc 및 RPMI-Rag-Luc MM 모델을 형성할 것이다. 생착 및 질환 수준은 루시페린에 의한 IP 주사 후 광학 영상화에 의해 모니터링되고, 혈청 인간 카파(JJN3) 및 람다(RPMI) 경쇄의 수준과 상관된다. 후보 CAR T 세포에 의한 접종을 위한 최적 시간은 보통 5-8주에 뒷다리 마비의 전개 전에 Optical Imaging을 이용하여 확립될 것이다. 6마리의 JJN3-Rag-Luc 및 RPMI-Rag-Luc 마우스의 코호트는 1x106개의 전체 세포에서 시작하는 치료학적 용량을 확립하기 위해 CAR T 세포(IL-12/SANT7 발현의 존재 및 부재 하)의 증가 용량에 의해 IV 접종될 것이다. 마우스는 뒷다리 마비의 전개, 증가하는 혈청 유리 경쇄(serum free light chain: SFLC) 또는 다른 조사 가이드라인에 의해 결정된 바대로 전개 질환 진행까지 0, +1, +3, +8일에 및 이후 주마다 영상화될 것이다. 골수 및 골수외 종양은 수집되고, MM 세포 및 CAR T 세포의 분포에 대해 조직학적으로 조사될 것이다. 효능은 대조군과 비교하여 반응 및 생존을 영상화함으로써 결정될 것이다.
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Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Ile Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Tyr His Asp Tyr Asp Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
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275 280 285
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Lys
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<221> misc_feature
<222> (1027)..(1027)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1032)..(1032)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1036)..(1036)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1044)..(1044)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1065)..(1065)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1085)..(1085)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1095)..(1095)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1099)..(1100)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1105)..(1105)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1108)..(1108)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1111)..(1111)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1127)..(1127)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1134)..(1134)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1136)..(1136)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1157)..(1157)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1168)..(1168)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1172)..(1172)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1190)..(1190)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 11
caggacgatc ngcctccgca agcttatgaa tatgcaaatc ctctgaatct acatggtaaa 60
tataggtttg tctataccac aaacagaaaa acatgagatc acagttctct ctacagttac 120
tgagcacaca ggacctcacc atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag 180
ctacaggtaa ggggctcaca gtagcaggct tgaggtctgg acatatatat gggtgacaat 240
gacatccact ttgcctttct ctccacaggt gtgcactccg aggtgcagct gcagcagtca 300
ggggcggagc ttgtgaagcc aggggcctca gtcaagttgt cctgtacagc ttctggcttc 360
aacattaaag acacctatat gcactgggtg aagcagaggc ctgaacaggg cctggagtgg 420
attggaagga ttgatcctgc gaatggtaac actaaatatg acccgaagtt ccagggcaag 480
gccactataa tagcagacac atcctccaac acagcctacc tgcagctcag cagcctgaca 540
tctgaggaca ctgccgtcta ttactgtgct aggggggtct accatgatta cgacggggac 600
tactggggcc aagggaccac gctcaccgtc tcctccggtg agtggatccc aagctagctt 660
tctggggcag gccaggcctg accttggctt tggggcaggg agggggctaa ggtgaggcag 720
gtggcgccag ccaggtgcac acccaatgcc catgagccca gacactggac gctgaacctc 780
gcggacagtt aagaacccag gggcctctgc gccctgggcc cagctctgtc ccacaccgcg 840
gtcacatggc accacctctc ttgcagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc 900
acccctcctc caagagcacc tctgggggca cagcggccct gggctgncct ggtcaaggac 960
tacttccccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcangc gccctgacna gcggggtgca 1020
caccttnccg gntgtnctac agtnctcagg actctactcc ctcancagcg tggtgaccgt 1080
gcccntcagc agctngggnn cccanacnta natttgcacg ggaatcnaag cccngnaacc 1140
caaggggaaa aaaaaanttg gtgaaagncc cnccagggag ggaggggttn tgctggaaac 1200
<210> 12
<211> 1121
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human monoclonal antibody VL DNA in pHCMV-Gamm1-neo expression
vector
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (983)..(983)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1002)..(1003)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1014)..(1014)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1055)..(1055)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1057)..(1057)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1084)..(1084)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1092)..(1092)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1098)..(1098)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1110)..(1110)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1113)..(1113)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1119)..(1119)
<223> n is a, c, g, or t
<220>
<221> misc_feature
<222> (1121)..(1121)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 12
ncagggcgat cngcctccgc aagcttatga atatgcaaat cctctgaatc tacatggtaa 60
atataggttt gtctatacca caaacagaaa aacatgagat cacagttctc tctacagtta 120
ctgagcacac aggacctcac catgggatgg agctgtatca tcctcttctt ggtagcaaca 180
gctacaggta aggggctcac agtagcaggc ttgaggtctg gacatatata tgggtgacaa 240
tgacatccac tttgcctttc tctccacagg tgtgcactcc gacatcgtca tgacccagtc 300
tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc gtcacctgca aggccagtca 360
gaatgtgggt actaatgtag cctggtatca acagaaacca gggcaatctc ctaaagcact 420
gatttactcg acatcctacc ggtacagtgg agtccctgat cgcttcacag gcagtggatc 480
tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct gaagacttgg cagagtattt 540
ctgtcagcaa tataacagct atccgtacac gttcggaggg gggaccaagc tggaaataaa 600
gggtgagtgg atcctagaat tctaaactct gagggggtcg gatgacgtgg ccattctttg 660
cctaaagcat tgagtttact gcaaggtcag aaaagcatgc aaagccctca gaatggctgc 720
aaagagctcc aacaaaacaa tttagaactt tattaaggaa tagggggaag ctaggaagaa 780
actcaaaaca tcaagatttt aaatacgctt cttggtctcc ttgctataat tatctgggat 840
aagcatgctg ttttctgtct gtccctaaca tgccctgtga ttatccgcaa acaacacacc 900
caagggcaga actttgttac ttaaacacca tcctgtttgc ttctttcctc aggaactgtg 960
gctgcaccat ctgtcttcat ctncccgcca tctgatgagc anntgaaatc tggnaactgc 1020
ctctgttgtg tgcctgctga aaaacttcta tcccnanagg ccaaagtaca gtggaagggg 1080
aaanccccct cnatcggnaa ctcccggaan ggncccganc n 1121
<210> 13
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human monoclonal antibody VH CDR
<400> 13
gacacctata tgcac 15
<210> 14
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human monoclonal antibody VH CDR
<400> 14
aggattgatc ctgcgaatgg taacactaaa tatgacccga agttccaggg c 51
<210> 15
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human monoclonal antibody VH CDR
<400> 15
ggggtctacc atgattacga cggggactac 30
<210> 16
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human monoclonal antibody VL CDR
<400> 16
aaggccagtc agaatgtggg tactaatgta gcc 33
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human monoclonal antibody VL CDR
<400> 17
tcgacatcct accggtacag t 21
<210> 18
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human monoclonal antibody VL CDR
<400> 18
cagcaatata acagctatcc gtacacg 27
<210> 19
<211> 530
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Flexi-IL12
<400> 19
Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu
1 5 10 15
Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
20 25 30
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
35 40 45
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
50 55 60
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
65 70 75 80
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
85 90 95
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
100 105 110
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
115 120 125
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
130 135 140
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
165 170 175
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
180 185 190
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
195 200 205
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
210 215 220
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
225 230 235 240
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
245 250 255
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
260 265 270
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
275 280 285
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
290 295 300
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
305 310 315 320
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
325 330 335
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp
340 345 350
Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala
355 360 365
Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro
370 375 380
Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr
385 390 395 400
Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser
405 410 415
Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu
420 425 430
Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile
435 440 445
Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala
450 455 460
Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met
465 470 475 480
Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu
485 490 495
Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Ala
500 505 510
Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn
515 520 525
Ala Ser
530
<210> 20
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG heavy chain leader component of KM.CAR-hCH2CH3-28z construct
<400> 20
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Ser Arg
20
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KappaMab variable light chain component of KM.CAR-hCH2CH3-28z
construct
<400> 21
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 22
<211> 0
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KappaMab variable heavy chain component of KM.CAR-hCH2CH3-28z
construct
<400> 22
000
<210> 23
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> (G4S)3 flexible linker component of KM.CAR-hCH2CH3-28z construct
<400> 23
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 24
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hinge, CH2 and CH3 components of KM.CAR-hCH2CH3-28z construct
<400> 24
Tyr Val Thr Val Ser Ser Gln Asp Pro Ala Glu Pro Lys Ser Pro Asp
1 5 10 15
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
20 25 30
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
35 40 45
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
50 55 60
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
65 70 75 80
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
85 90 95
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
100 105 110
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
115 120 125
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
130 135 140
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
145 150 155 160
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
165 170 175
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
180 185 190
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
195 200 205
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
210 215 220
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
225 230 235 240
Gly Lys Lys Asp Pro Lys
245
<210> 25
<211> 68
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser
20 25 30
Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly
35 40 45
Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala
50 55 60
Ala Tyr Arg Ser
65
<210> 26
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 27
<211> 688
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Full length KM.CAR-hCH2CH3-28z amino acid construct
<400> 27
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Ser Arg Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met
20 25 30
Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln
35 40 45
Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
50 55 60
Pro Lys Ala Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
145 150 155 160
Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr
165 170 175
Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
180 185 190
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
195 200 205
Gly Lys Ala Thr Ile Ile Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Leu
210 215 220
Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
225 230 235 240
Arg Gly Val Tyr His Asp Tyr Asp Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
245 250 255
Thr Leu Thr Val Ser Ser Tyr Val Thr Val Ser Ser Gln Asp Pro Ala
260 265 270
Glu Pro Lys Ser Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
275 280 285
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
290 295 300
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
305 310 315 320
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
325 330 335
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
340 345 350
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
355 360 365
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
370 375 380
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
385 390 395 400
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
405 410 415
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
420 425 430
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
435 440 445
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
450 455 460
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
465 470 475 480
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
485 490 495
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Lys Asp Pro Lys Phe Trp Val Leu
500 505 510
Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val
515 520 525
Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His
530 535 540
Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys
545 550 555 560
His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
565 570 575
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
580 585 590
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
595 600 605
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
610 615 620
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
625 630 635 640
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
645 650 655
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
660 665 670
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
675 680 685
<210> 28
<211> 2064
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Full length KM.CAR-hCH2CH3-28z nucleic acid construct
<400> 28
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgctct 60
agagacatcg tcatgaccca gtctcaaaaa ttcatgtcca catcagtagg agacagggtc 120
agcgtcacct gcaaggccag tcagaatgtg ggtactaatg tagcctggta tcaacagaaa 180
ccagggcaat ctcctaaagc actgatttac tcgacatcct accggtacag tggagtccct 240
gatcgcttca caggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag caatgtgcag 300
tctgaagact tggcagagta tttctgtcag caatataaca gctatccgta cacgttcgga 360
ggggggacca agctggaaat aaagggtggc ggtggctcgg gcggtggtgg gtcgggtggc 420
ggcggatctg aggtgcagct gcagcagtca ggggcggagc ttgtgaagcc aggggcctca 480
gtcaagttgt cctgtacagc ttctggcttc aacattaaag acacctatat gcactgggtg 540
aagcagaggc ctgaacaggg cctggagtgg attggaagga ttgatcctgc gaatggtaac 600
actaaatatg acccgaagtt ccagggcaag gccactataa tagcagacac atcctccaac 660
acagcctacc tgcagctcag cagcctgaca tctgaggaca ctgccgtcta ttactgtgct 720
aggggggtct accatgatta cgacggggac tactggggcc aagggaccac gctcaccgtc 780
tcctcctacg tcaccgtctc ttcacaggat cccgccgagc ccaaatctcc tgacaaaact 840
cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa ctcctggggg gaccgtcagt cttcctcttc 900
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 960
gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 1020
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1080
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1140
tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1200
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 1260
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1320
aatgggcaac cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1380
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1440
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1500
tctccgggta aaaaagatcc caaattttgg gtgctggtgg tggttggtgg agtcctggct 1560
tgctatagct tgctagtaac agtggccttt attattttct gggtgaggag taagaggagc 1620
aggctcctgc acagtgacta catgaacatg actccccgcc gccccgggcc cacccgcaag 1680
cattaccagc cctatgcccc accacgcgac ttcgcagcct atcgctccag agtgaagttc 1740
agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc 1800
aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag 1860
atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa 1920
gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag 1980
gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt 2040
cacatgcagg ccctgccccc tcgc 2064
<210> 29
<211> 1727
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Full length KM.CAR-hCH3-28z nucleic acid construct
<400> 29
tggagtttgg gctgagctgg ctttttcttg tggctatttt aaaaggtgtc cagtgctcta 60
gagacatcgt catgacccag tctcaaaaat tcatgtccac atcagtagga gacagggtca 120
gcgtcacctg caaggccagt cagaatgtgg gtactaatgt agcctggtat caacagaaac 180
cagggcaatc tcctaaagca ctgatttact cgacatccta ccggtacagt ggagtccctg 240
atcgcttcac aggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcagc aatgtgcagt 300
ctgaagactt ggcagagtat ttctgtcagc aatataacag ctatccgtac acgttcggag 360
gggggaccaa gctggaaata aagggtggcg gtggctcggg cggtggtggg tcgggtggcg 420
gcggatctga ggtgcagctg cagcagtcag gggcggagct tgtgaagcca ggggcctcag 480
tcaagttgtc ctgtacagct tctggcttca acattaaaga cacctatatg cactgggtga 540
agcagaggcc tgaacagggc ctggagtgga ttggaaggat tgatcctgcg aatggtaaca 600
ctaaatatga cccgaagttc cagggcaagg ccactataat agcagacaca tcctccaaca 660
cagcctacct gcagctcagc agcctgacat ctgaggacac tgccgtctat tactgtgcta 720
ggggggtcta ccatgattac gacggggact actggggcca agggaccacg ctcaccgtct 780
cctccggtgg aggcgggtct gggggcggag gttcaggcgg gggtggttcc gagcccaaat 840
ctcctgacaa aactcacaca tgcccagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc 900
ccccatcccg ggatgagctg accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct 960
tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca 1020
agaccacgcc tcccgtgctg gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg 1080
tggacaagag caggtggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc 1140
tgcacaacca ctacacacag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaattt tgggtgctgg 1200
tggtggttgg tggagtcctg gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc tttattattt 1260
tctgggtgag gagtaagagg agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac atgactcccc 1320
gccgccccgg gcccacccgc aagcattacc agccctatgc cccaccacgc gacttcgcag 1380
cctatcgctc cagagtgaag ttcagcagga gcgcagacgc ccccgcgtac cagcagggcc 1440
agaaccagct ctataacgag ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat gttttggaca 1500
agagacgtgg ccgggaccct gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag 1560
gcctgtacaa tgaactgcag aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag attgggatga 1620
aaggcgagcg ccggaggggc aaggggcacg atggccttta ccagggtctc agtacagcca 1680
ccaaggacac ctacgacgcc cttcacatgc aggccctgcc ccctcgc 1727
<210> 30
<211> 1407
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Full length KM.CAR-h-28z nucleic acid construct
<400> 30
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgctct 60
agagacatcg tcatgaccca gtctcaaaaa ttcatgtcca catcagtagg agacagggtc 120
agcgtcacct gcaaggccag tcagaatgtg ggtactaatg tagcctggta tcaacagaaa 180
ccagggcaat ctcctaaagc actgatttac tcgacatcct accggtacag tggagtccct 240
gatcgcttca caggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag caatgtgcag 300
tctgaagact tggcagagta tttctgtcag caatataaca gctatccgta cacgttcgga 360
ggggggacca agctggaaat aaagggtggc ggtggctcgg gcggtggtgg gtcgggtggc 420
ggcggatctg aggtgcagct gcagcagtca ggggcggagc ttgtgaagcc aggggcctca 480
gtcaagttgt cctgtacagc ttctggcttc aacattaaag acacctatat gcactgggtg 540
aagcagaggc ctgaacaggg cctggagtgg attggaagga ttgatcctgc gaatggtaac 600
actaaatatg acccgaagtt ccagggcaag gccactataa tagcagacac atcctccaac 660
acagcctacc tgcagctcag cagcctgaca tctgaggaca ctgccgtcta ttactgtgct 720
aggggggtct accatgatta cgacggggac tactggggcc aagggaccac gctcaccgtc 780
tcctccggtg gaggcgggtc tgggggcgga ggttcaggcg ggggtggttc cgagcccaaa 840
tctcctgaca aaactcacac atgcccattt tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg 900
gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc tttattattt tctgggtgag gagtaagagg 960
agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac atgactcccc gccgccccgg gcccacccgc 1020
aagcattacc agccctatgc cccaccacgc gacttcgcag cctatcgctc cagagtgaag 1080
ttcagcagga gcgcagacgc ccccgcgtac cagcagggcc agaaccagct ctataacgag 1140
ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct 1200
gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag 1260
aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc 1320
aaggggcacg atggccttta ccagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc 1380
cttcacatgc aggccctgcc ccctcgc 1407
<210> 31
<211> 1461
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Full length KM.CAR-CD8a-28z nucleic acid construct
<400> 31
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgctct 60
agagacatcg tcatgaccca gtctcaaaaa ttcatgtcca catcagtagg agacagggtc 120
agcgtcacct gcaaggccag tcagaatgtg ggtactaatg tagcctggta tcaacagaaa 180
ccagggcaat ctcctaaagc actgatttac tcgacatcct accggtacag tggagtccct 240
gatcgcttca caggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag caatgtgcag 300
tctgaagact tggcagagta tttctgtcag caatataaca gctatccgta cacgttcgga 360
ggggggacca agctggaaat aaagggtggc ggtggctcgg gcggtggtgg gtcgggtggc 420
ggcggatctg aggtgcagct gcagcagtca ggggcggagc ttgtgaagcc aggggcctca 480
gtcaagttgt cctgtacagc ttctggcttc aacattaaag acacctatat gcactgggtg 540
aagcagaggc ctgaacaggg cctggagtgg attggaagga ttgatcctgc gaatggtaac 600
actaaatatg acccgaagtt ccagggcaag gccactataa tagcagacac atcctccaac 660
acagcctacc tgcagctcag cagcctgaca tctgaggaca ctgccgtcta ttactgtgct 720
aggggggtct accatgatta cgacggggac tactggggcc aagggaccac gctcaccgtc 780
tcctccacca cgacgccagc gccgcgacca ccaacaccgg cgcccaccat cgcgtcgcag 840
cccctgtccc tgcgcccaga ggcgtgccgg ccagcggcgg ggggcgcagt gcacacgagg 900
gggctggact tcgcctgtga tttttgggtg ctggtggtgg ttggtggagt cctggcttgc 960
tatagcttgc tagtaacagt ggcctttatt attttctggg tgaggagtaa gaggagcagg 1020
ctcctgcaca gtgactacat gaacatgact ccccgccgcc ccgggcccac ccgcaagcat 1080
taccagccct atgccccacc acgcgacttc gcagcctatc gctccagagt gaagttcagc 1140
aggagcgcag acgcccccgc gtaccagcag ggccagaacc agctctataa cgagctcaat 1200
ctaggacgaa gagaggagta cgatgttttg gacaagagac gtggccggga ccctgagatg 1260
gggggaaagc cgagaaggaa gaaccctcag gaaggcctgt acaatgaact gcagaaagat 1320
aagatggcgg aggcctacag tgagattggg atgaaaggcg agcgccggag gggcaagggg 1380
cacgatggcc tttaccaggg tctcagtaca gccaccaagg acacctacga cgcccttcac 1440
atgcaggccc tgccccctcg c 1461
<210> 32
<211> 1410
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Full length KM.CAR-h-28TM-41BBz nucleic acid construct
<400> 32
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgctct 60
agagacatcg tcatgaccca gtctcaaaaa ttcatgtcca catcagtagg agacagggtc 120
agcgtcacct gcaaggccag tcagaatgtg ggtactaatg tagcctggta tcaacagaaa 180
ccagggcaat ctcctaaagc actgatttac tcgacatcct accggtacag tggagtccct 240
gatcgcttca caggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag caatgtgcag 300
tctgaagact tggcagagta tttctgtcag caatataaca gctatccgta cacgttcgga 360
ggggggacca agctggaaat aaagggtggc ggtggctcgg gcggtggtgg gtcgggtggc 420
ggcggatctg aggtgcagct gcagcagtca ggggcggagc ttgtgaagcc aggggcctca 480
gtcaagttgt cctgtacagc ttctggcttc aacattaaag acacctatat gcactgggtg 540
aagcagaggc ctgaacaggg cctggagtgg attggaagga ttgatcctgc gaatggtaac 600
actaaatatg acccgaagtt ccagggcaag gccactataa tagcagacac atcctccaac 660
acagcctacc tgcagctcag cagcctgaca tctgaggaca ctgccgtcta ttactgtgct 720
aggggggtct accatgatta cgacggggac tactggggcc aagggaccac gctcaccgtc 780
tcctccggtg gaggcgggtc tgggggcgga ggttcaggcg ggggtggttc cgagcccaaa 840
tctcctgaca aaactcacac atgcccattt tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg 900
gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc tttattattt tctgggtgaa acggggcaga 960
aagaaactcc tgtatatatt caaacaacca tttatgagac cagtacaaac tactcaagag 1020
gaagatggct gtagctgccg atttccagaa gaagaagaag gaggatgtga actgagagtg 1080
aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgcg taccagcagg gccagaacca gctctataac 1140
gagctcaatc taggacgaag agaggagtac gatgttttgg acaagagacg tggccgggac 1200
cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag aaccctcagg aaggcctgta caatgaactg 1260
cagaaagata agatggcgga ggcctacagt gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg 1320
ggcaaggggc acgatggcct ttaccagggt ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac 1380
gcccttcaca tgcaggccct gccccctcgc 1410
<210> 33
<211> 1464
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Full length KM.CAR_8a_28TM_41BBz nucleic acid construct
<400> 33
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgctct 60
agagacatcg tcatgaccca gtctcaaaaa ttcatgtcca catcagtagg agacagggtc 120
agcgtcacct gcaaggccag tcagaatgtg ggtactaatg tagcctggta tcaacagaaa 180
ccagggcaat ctcctaaagc actgatttac tcgacatcct accggtacag tggagtccct 240
gatcgcttca caggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag caatgtgcag 300
tctgaagact tggcagagta tttctgtcag caatataaca gctatccgta cacgttcgga 360
ggggggacca agctggaaat aaagggtggc ggtggctcgg gcggtggtgg gtcgggtggc 420
ggcggatctg aggtgcagct gcagcagtca ggggcggagc ttgtgaagcc aggggcctca 480
gtcaagttgt cctgtacagc ttctggcttc aacattaaag acacctatat gcactgggtg 540
aagcagaggc ctgaacaggg cctggagtgg attggaagga ttgatcctgc gaatggtaac 600
actaaatatg acccgaagtt ccagggcaag gccactataa tagcagacac atcctccaac 660
acagcctacc tgcagctcag cagcctgaca tctgaggaca ctgccgtcta ttactgtgct 720
aggggggtct accatgatta cgacggggac tactggggcc aagggaccac gctcaccgtc 780
tcctccacca cgacgccagc gccgcgacca ccaacaccgg cgcccaccat cgcgtcgcag 840
cccctgtccc tgcgcccaga ggcgtgccgg ccagcggcgg ggggcgcagt gcacacgagg 900
gggctggact tcgcctgtga tttttgggtg ctggtggtgg ttggtggagt cctggcttgc 960
tatagcttgc tagtaacagt ggcctttatt attttctggg tgaaacgggg cagaaagaaa 1020
ctcctgtata tattcaaaca accatttatg agaccagtac aaactactca agaggaagat 1080
ggctgtagct gccgatttcc agaagaagaa gaaggaggat gtgaactgag agtgaagttc 1140
agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc 1200
aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag 1260
atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa 1320
gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag 1380
gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt 1440
cacatgcagg ccctgccccc tcgc 1464
<210> 34
<211> 2067
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Full length KM.CAR_hCH2CH3mut_28TM_41BBz nucleic acid construct
<400> 34
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgctct 60
agagacatcg tcatgaccca gtctcaaaaa ttcatgtcca catcagtagg agacagggtc 120
agcgtcacct gcaaggccag tcagaatgtg ggtactaatg tagcctggta tcaacagaaa 180
ccagggcaat ctcctaaagc actgatttac tcgacatcct accggtacag tggagtccct 240
gatcgcttca caggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag caatgtgcag 300
tctgaagact tggcagagta tttctgtcag caatataaca gctatccgta cacgttcgga 360
ggggggacca agctggaaat aaagggtggc ggtggctcgg gcggtggtgg gtcgggtggc 420
ggcggatctg aggtgcagct gcagcagtca ggggcggagc ttgtgaagcc aggggcctca 480
gtcaagttgt cctgtacagc ttctggcttc aacattaaag acacctatat gcactgggtg 540
aagcagaggc ctgaacaggg cctggagtgg attggaagga ttgatcctgc gaatggtaac 600
actaaatatg acccgaagtt ccagggcaag gccactataa tagcagacac atcctccaac 660
acagcctacc tgcagctcag cagcctgaca tctgaggaca ctgccgtcta ttactgtgct 720
aggggggtct accatgatta cgacggggac tactggggcc aagggaccac gctcaccgtc 780
tcctccggtg gaggcgggtc tgggggcgga ggttcaggcg ggggtggttc cgagcccaaa 840
tctcctgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctccagtcgc gggaccgtca 900
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tcgcccggac ccctgaggtc 960
acatgcgtgg tggtgaacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 1020
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta cgccagcacg 1080
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1140
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1200
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga tgagctgacc 1260
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1320
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1380
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1440
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacacagaag 1500
agcctctccc tgtctccggg taaattttgg gtgctggtgg tggttggtgg agtcctggct 1560
tgctatagct tgctagtaac agtggccttt attattttct gggtgaaacg gggcagaaag 1620
aaactcctgt atatattcaa acaaccattt atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa 1680
gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa gaagaaggag gatgtgaact gagagtgaag 1740
ttcagcagga gcgcagacgc ccccgcgtac cagcagggcc agaaccagct ctataacgag 1800
ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct 1860
gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag 1920
aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc 1980
aaggggcacg atggccttta ccagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc 2040
cttcacatgc aggccctgcc ccctcgc 2067
<210> 35
<211> 30
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
ggaggaaaaa ctgtttcata cagaaggcgt 30
<210> 36
<211> 114
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
acattttgac acccccataa tatttttcca gaattaacag tataaattgc atctcttgtt 60
caagagttcc ctatcactct ctttaatcac tactcacagt aacctcaact cctg 114
<210> 37
<211> 1233
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Constructed nucleic acid sequence of transposon gene expression
cassette
<400> 37
ggaggaaaaa ctgtttcata cagaaggcgt caattaggag gaaaaactgt ttcatacaga 60
aggcgtcaat taggaggaaa aactgtttca tacagaaggc gtcaattgtc ccatcgaatt 120
aggaggaaaa actgtttcat acagaaggcg tcaattagga ggaaaaactg tttcatacag 180
aaggcgtcaa ttaggaggaa aaactgtttc atacagaagg cgtcaattgt cccgggacat 240
tttgacaccc ccataatatt tttccagaat taacagtata aattgcatct cttgttcaag 300
agttccctat cactctcttt aatcactact cacagtaacc tcaactcctg aactccatgg 360
atggtgagca agggcgagga gctgttcacc ggggtggtgc ccatcctggt cgagctggac 420
ggcgacgtaa acggccacaa gttcagcgtg tccggcgagg gcgagggcga tgccacctac 480
ggcaagctga ccctgaagtt catctgcacc accggcaagc tgcccgtgcc ctggcccacc 540
ctcgtgacca ccctgaccta cggcgtgcag tgcttcagcc gctaccccga ccacatgaag 600
cagcacgact tcttcaagtc cgccatgccc gaaggctacg tccaggagcg caccatcttc 660
ttcaaggacg acggcaacta caagacccgc gccgaggtga agttcgaggg cgacaccctg 720
gtgaaccgca tcgagctgaa gggcatcgac ttcaaggagg acggcaacat cctggggcac 780
aagctggagt acaactacaa cagccacaac gtctatatca tggccgacaa gcagaagaac 840
ggcatcaagg tgaacttcaa gatccgccac aacatcgagg acggcagcgt gcagctcgcc 900
gaccactacc agcagaacac ccccatcgga tccggagcca cgaacttctc tctgttaaag 960
caagcaggag acgttgaaga aaaccccggt cctatttaaa tcctcgactg tgccttctag 1020
ttgccagcca tctgttgttt gcccctcccc cgtgccttcc ttgaccctgg aaggtgccac 1080
tcccactgtc ctttcctaat aaaatgagga aattgcatcg cattgtctga gtaggtgtca 1140
ttctattctg gggggtgggg tggggcagga cagcaagggg gaggattggg aagacaatag 1200
caggcatgct ggggatgcgg tgggctctat ggc 1233
<210> 38
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutated SANT-7 amino acid sequence
<400> 38
Met Asn Ser Phe Ser Thr Ser Ala Phe Gly Pro Val Ala Phe Ser Leu
1 5 10 15
Gly Leu Leu Leu Val Leu Pro Ala Ala Phe Pro Ala Pro Val Pro Pro
20 25 30
Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gln Pro Leu Thr
35 40 45
Ser Ser Glu Arg Ile Asp Lys Gln Ile Arg Asp Ile Leu Asp Phe Ile
50 55 60
Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met Cys Glu Ser
65 70 75 80
Ser Lys Glu Ala Asp Ala Phe Trp Asn Leu Asn Leu Pro Lys Met Ala
85 90 95
Glu Lys Asp Gly Cys Phe Tyr Lys Gly Phe Asn Glu Glu Thr Cys Leu
100 105 110
Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr
115 120 125
Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala Arg Ala Val Gln
130 135 140
Met Arg Thr Lys Asp Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys Ala Lys Asn
145 150 155 160
Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala Ser Leu Leu
165 170 175
Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp Met Thr Thr His
180 185 190
Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Ile Arg Ser Leu Arg Ala
195 200 205
Leu Arg Ala Met His His His His His His
210 215
<210> 39
<211> 655
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mutated SANT-7 nucleic acid sequence
<400> 39
atgaactcct tctccacaag cgccttcggt ccagttgcct tctccctggg gctgctcctg 60
gtgttgcctg ctgccttccc tgccccagta cccccaggag aagattccaa agatgtagcc 120
gccccacaca gacagccact cacgagctca gaacgaattg acaaacaaat tcgggacatc 180
ctcgacttta tctcagcctt aagaaaggag acatgtaaca agagtaacat gtgtgagagc 240
tccaaagagg cagacgcatt ctggaacctg aaccttccaa agatggctga aaaagatgga 300
tgcttctaca aaggattcaa tgaggagact tgcctggtga aaatcatcac tggtcttctc 360
gagtttgagg tatacctaga gtacctccag aacagatttg agagtagtga ggaacaagcc 420
agagctgtgc agatgcgcac aaaagacctg atccagttcc tgcagaaaaa ggcaaagaat 480
ctagatgcaa taaccacccc tgacccaacc acaaatgcca gcctgctgac gaagctgcag 540
gcacagaacc agtggctgca ggacatgaca actcatctca ttctgagatc ttttaaggag 600
ttcctgatcc gtagcctgag ggctcttcgg gctatgcatc atcaccatca ccact 655
<210> 40
<211> 540
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Flexi-IL-12 amino acid construct
<400> 40
Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu
1 5 10 15
Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
20 25 30
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
35 40 45
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
50 55 60
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
65 70 75 80
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
85 90 95
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
100 105 110
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
115 120 125
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
130 135 140
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
165 170 175
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
180 185 190
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
195 200 205
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
210 215 220
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
225 230 235 240
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
245 250 255
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
260 265 270
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
275 280 285
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
290 295 300
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
305 310 315 320
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
325 330 335
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp
340 345 350
Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala
355 360 365
Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro
370 375 380
Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr
385 390 395 400
Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser
405 410 415
Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu
420 425 430
Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile
435 440 445
Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala
450 455 460
Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met
465 470 475 480
Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu
485 490 495
Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr
500 505 510
Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val
515 520 525
Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
530 535 540
<210> 41
<211> 1620
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Flexi-IL-12 nucleic acid construct
<400> 41
atgtgtcacc agcagttggt catctcttgg ttttccctgg tttttctggc atctcccctc 60
gtggccatat gggaactgaa gaaagatgtt tatgtcgtag aattggattg gtatccggat 120
gcccctggag aaatggtggt cctcacctgt gacacccctg aagaagatgg tatcacctgg 180
accttggacc agagcagtga ggtcttaggc tctggcaaaa ccctgaccat ccaagtcaaa 240
gagtttggag atgctggcca gtacacctgt cacaaaggag gcgaggttct aagccattcg 300
ctcctgctgc ttcacaaaaa ggaagatgga atttggtcca ctgatatttt aaaggaccag 360
aaagaaccca aaaataagac ctttctaaga tgcgaggcca agaattattc tggacgtttc 420
acctgctggt ggctgacgac aatcagtact gatttgacat tcagtgtcaa aagcagcaga 480
ggctcttctg acccccaagg ggtgacgtgc ggagctgcta cactctctgc agagagagtc 540
agaggggaca acaaggagta tgagtactca gtggagtgcc aggaggacag tgcctgccca 600
gctgctgagg agagtctgcc cattgaggtc atggtggatg ccgttcacaa gctcaagtat 660
gaaaactaca ccagcagctt cttcatcagg gacatcatca aacctgaccc acccaagaac 720
ttgcagctga agccattaaa gaattctcgg caggtggagg tcagctggga gtaccctgac 780
acctggagta ctccacattc ctacttctcc ctgacattct gcgttcaggt ccagggcaag 840
agcaagagag aaaagaaaga tagagtcttc acggacaaga cctcagccac ggtcatctgc 900
cgcaaaaatg ccagcattag cgtgcgggcc caggaccgct actatagctc atcttggagc 960
gaatgggcat ctgtgccctg cagtggtggc ggtggaagcg gcggtggcgg aagcggcggt 1020
ggcggcagca gaaacctccc cgtggccact ccagacccag gaatgttccc atgccttcac 1080
cactcccaaa acctgctgag ggccgtcagc aacatgctcc agaaggccag acaaactcta 1140
gaattttacc cttgcacttc tgaagagatt gatcatgaag atatcacaaa agataaaacc 1200
agcacagtgg aggcctgttt accattggaa ttaaccaaga atgagagttg cctaaattcc 1260
agagagacct ctttcataac taatgggagt tgcctggcct ccagaaagac ctcttttatg 1320
atggccctgt gccttagtag tatttatgaa gacttgaaga tgtaccaggt ggagttcaag 1380
accatgaatg caaagcttct gatggatcct aagaggcaga tctttctaga tcaaaacatg 1440
ctggcagtta ttgatgagct gatgcaggcc ctgaatttca acagtgagac tgtgccacaa 1500
aaatcctccc ttgaagaacc ggatttttat aaaactaaaa tcaagctctg catacttctt 1560
catgctttca gaattcgggc agtgactatt gatagagtga tgagctatct gaatgcttcc 1620
<210> 42
<211> 170
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAL 3C amino acid construct
<400> 42
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Ser Arg His His His His His His Gly Ala Pro Ala Gly
20 25 30
Pro Leu Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro Gly Gly Val Val Pro
35 40 45
Arg Met Leu Ile Thr Ile Leu Gly Thr Val Lys Pro Asn Ala Asn Arg
50 55 60
Ile Ala Leu Asp Phe Gln Arg Gly Asn Asp Val Ala Phe His Phe Asn
65 70 75 80
Pro Arg Phe Asn Glu Asn Asn Arg Arg Val Ile Val Cys Asn Thr Lys
85 90 95
Leu Asp Asn Asn Trp Gly Arg Glu Glu Arg Gln Ser Val Phe Pro Phe
100 105 110
Glu Ser Gly Lys Pro Phe Lys Ile Gln Val Leu Val Glu Pro Asp His
115 120 125
Phe Lys Val Ala Val Asn Asp Ala His Leu Leu Gln Tyr Asn His Arg
130 135 140
Val Lys Lys Leu Asn Glu Ile Ser Lys Leu Gly Ile Ser Gly Asp Ile
145 150 155 160
Asp Leu Thr Ser Ala Ser Tyr Thr Met Ile
165 170
<210> 43
<211> 510
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAL 3C nucleic acid construct
<400> 43
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgctct 60
agacatcatc accatcacca cggcgcccct gctgggccac tgattgtgcc ttataacctg 120
cctttgcctg ggggagtggt gcctcgcatg ctgataacaa ttctgggcac ggtgaagccc 180
aatgcaaaca gaattgcttt agatttccaa agagggaatg atgttgcctt ccactttaac 240
ccacgcttca atgagaacaa caggagagtc attgtttgca atacaaagct ggataataac 300
tggggaaggg aagaaagaca gtcggttttc ccatttgaaa gtgggaaacc attcaaaata 360
caagtactgg ttgaacctga ccacttcaag gttgcagtga atgatgctca cttgttgcag 420
tacaatcatc gggttaaaaa actcaatgaa atcagcaaac tgggaatttc tggtgacata 480
gacctcacca gtgcttcata taccatgata 510
Claims (134)
- 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인 및 세포외 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor: CAR)로서, 상기 세포외 항원 결합 도메인은 카파 골수종 항원(kappa myeloma antigen: KMA)을 특이적으로 인식하는, 키메라 항원 수용체(CAR).
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 동시자극 엔도도메인(endodomain)을 포함하는, CAR.
- 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD28 도메인, CD3ξ 도메인, 4-1BB 도메인 또는 OX-40 도메인, 또는 이들의 조합 중 하나 이상인, CAR.
- 제3항에 있어서, 상기 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 CD28 도메인인, CAR.
- 제3항에 있어서, 상기 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 OX-40 도메인인, CAR.
- 제4항에 있어서, OX-40 도메인을 더 포함하는, CAR.
- 제3항에 있어서, 상기 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 4-1BB 도메인인, CAR.
- 제4항에 있어서, 4-1BB 도메인을 더 포함하는, CAR.
- 제7항에 있어서, OX-40 도메인을 더 포함하는, CAR.
- 제1항에 있어서, 상기 세포외 결합 도메인은 KMA를 특이적으로 인식하는 단쇄 가변 단편(single chain variable fragment: scFv)을 포함하는, CAR.
- 제10항에 있어서, 상기 scFv는 상기 KappaMab 단일클론 항체로부터 유래된 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)을 포함하고, 상기 KappaMab CDR은 서열번호 3 내지 8을 포함하는, CAR.
- 제10항에 있어서, 상기 scFv는 KappaMab로부터의 VL 사슬 및 VH 사슬을 포함하고, 상기 VL 사슬은 서열번호 2를 포함하고, VH 사슬은 서열번호 1을 포함하는, CAR.
- 제11항에 있어서, 상기 KappaMab로부터의 VL 사슬 및 VH 사슬은 글라이신-세린 링커를 통해 부착된, CAR.
- 제13항에 있어서, 상기 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커인, CAR.
- 제14항에 있어서, 상기 15개의 아미노산 링커는 (Gly4Ser)3를 포함하는, CAR.
- 제10항에 있어서, 상기 scFv는 스페이서를 통해 상기 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인에 부착된, CAR.
- 제16항에 있어서, 상기 스페이서는 면역글로불린 불변 영역 또는 CD8α 사슬인, CAR.
- 제17항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 IgG 힌지 도메인, IgG CH2 도메인 및 IgG CH3 도메인 중 하나 이상을 포함하는, CAR.
- 제18항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 면역글로불린 힌지 도메인을 포함하는, CAR.
- 제19항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 IgG CH3 도메인을 더 포함하는, CAR.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 IgG CH2 도메인을 더 포함하는, CAR.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스페이서는 글라이신-세린 링커를 통해 상기 scFV에 부착된, CAR.
- 제22항에 있어서, 상기 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커인, CAR.
- 제23항에 있어서, 상기 15개의 아미노산 링커는 (Gly4Ser)3를 포함하는, CAR.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 CAR을 발현하도록 조작된 유전자 변형된 T 세포(genetically modified T cell).
- 제25항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자를 발현하도록 추가로 조작된, 유전자 변형된 T 세포.
- 제26항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자는 IL-12, GAL3C 또는 SANT7 중 하나 이상을 포함하는, 유전자 변형된 T 세포.
- 제26항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자는 IL-12이고, 상기 IL-12는 가요성 링커에 의해 연결된 하나의 IL-12 p35 아단위(subunit) 및 하나의 IL-12 p40 아단위를 포함하는 단쇄 폴리펩타이드에 의해 발현된, 유전자 변형된 T 세포.
- 제28항에 있어서, 상기 가요성 링커는 (G4S)3 링커인, 유전자 변형된 T 세포.
- 제29항에 있어서, 가요성 링커에 의해 연결된 하나의 IL-12 p35 아단위 및 하나의 IL-12 p40 아단위를 포함하는 상기 단쇄 폴리펩타이드는 생물활성 p70 IL-12 이종이합체를 형성하는, 유전자 변형된 T 세포.
- 제26항에 있어서, IL-12 및 선택 가능한 마커를 발현하도록 조작된, 유전자 변형된 T 세포.
- 제26항에 있어서, SANT-7을 발현하도록 조작된, 유전자 변형된 T 세포.
- 제26항에 있어서, SANT-7 및 선택 가능한 마커를 발현하도록 조작된, 유전자 변형된 T 세포.
- 제31항에 있어서, SANT7을 발현하도록 추가로 조작된, 유전자 변형된 T 세포.
- 제26항에 있어서, GAL3C를 발현하도록 조작된, 유전자 변형된 T 세포.
- 제26항에 있어서, GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현하도록 조작된, 유전자 변형된 T 세포.
- 제31항에 있어서, GAL3C를 발현하도록 추가로 조작된, 유전자 변형된 T 세포.
- 제31항에 있어서, GAL3C 및 SANT7을 발현하도록 추가로 조작된, 유전자 변형된 T 세포.
- 제33항에 있어서, GAL3C를 발현하도록 추가로 조작된, 유전자 변형된 T 세포.
- 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법으로서, 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인 및 세포외 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR을 코딩하는 발현 벡터를 도입하는 단계를 포함하되, 상기 세포외 항원 결합 도메인은 T 세포로 카파 골수종 항원(KMA)을 특이적으로 인식하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 발현 벡터는 전이성 벡터 발현 시스템(transposable vector expression system)인, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 발현 벡터는 PiggyBac 전이인자 발현 벡터인, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 도입하는 단계는 전기천공을 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 동시자극 엔도도메인을 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD28 도메인, CD3ξ 도메인, 4-1BB 도메인 또는 OX-40 도메인, 또는 이들의 조합 중 하나 이상인, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 CD28 도메인인, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 OX-40 도메인인, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 CAR은 OX-40 도메인을 더 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 4-1BB 도메인인, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 CAR은 4-1BB 도메인을 더 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 CAR은 OX-40 도메인을 더 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 세포외 결합 도메인은 KMA를 특이적으로 인식하는 scFv를 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 scFv는 상기 KappaMab 단일클론 항체로부터 유래된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하고, 상기 CDR은 서열번호 3 내지 8을 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제53항에 있어서, 상기 scFv는 상기 KappaMab 단일클론 항체의 VL 사슬 및 VH 사슬을 포함하고, 상기 VL 사슬은 서열번호 2를 포함하며, 상기 VH 사슬은 서열번호 1을 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 VL CDR 및 VH CDR은 글라이신-세린 링커를 통해 부착된, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제55항에 있어서, 상기 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커인, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 15개의 아미노산 링커는 (Gly4Ser)3를 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 scFv는 스페이서를 통해 상기 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인에 부착된, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 스페이서는 면역글로불린 불변 영역 또는 CD8α 사슬인, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제59항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 IgG 힌지 도메인, IgG CH2 도메인 및 IgG CH3 도메인 중 하나 이상을 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제59항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 면역글로불린 힌지 도메인을 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제61항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 IgG CH3 도메인을 더 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 IgG CH2 도메인을 더 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스페이서는 글라이신-세린 링커를 통해 상기 scFV에 부착된, CAR.
- 제22항에 있어서, 상기 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커인, CAR.
- 제23항에 있어서, 상기 15개의 아미노산 링커는 (Gly4Ser)3를 포함하는, CAR.
- 제40항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자를 발현할 수 있는 하나 이상의 추가적인 발현 벡터를 도입하는 단계를 더 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자는 IL-12, GAL3C 또는 SANT7 중 하나 이상을 포함하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제68항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자는 IL-12이고, 상기 IL-12는 가요성 링커에 의해 연결된 IL-12 p35 아단위 및 IL-12 p40 아단위를 포함하는 단쇄 작제물에 의해 발현된, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 가요성 링커는 (G4S)3 링커인, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제70항에 있어서, 가요성 링커에 의해 연결된 IL-12 p35 아단위 및 IL-12 p40 아단위를 포함하는 상기 단쇄 작제물은 생물활성 p70 IL-12 이종이합체를 형성하는, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 생물제제는 선택 가능한 마커를 추가로 코딩하는 작제물을 통해 발현된, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제72항에 있어서, 상기 작제물은 IL-12 및 선택 가능한 마커를 코딩하고, 상기 선택 가능한 마커 및 IL-12에 대한 코딩 서열은 2A 리보솜 스킵(ribosomal skip)을 코딩하는 서열에 의해 연결된, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제72항에 있어서, 상기 작제물은 SANT7 및 선택 가능한 마커를 코딩하고, 상기 선택 가능한 마커 및 SANT7에 대한 코딩 서열은 2A 리보솜 스킵을 코딩하는 서열에 의해 연결된, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제72항에 있어서, 상기 작제물은 GAL3C 및 선택 가능한 마커를 코딩하고, 상기 선택 가능한 마커 및 GAL3C에 대한 코딩 서열은 리보솜 스킵을 코딩하는 서열에 의해 연결된, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제74항에 있어서, 상기 작제물은 GAL3C를 추가로 코딩하고, GAL3C에 대한 코딩 서열은 추가적인 2A 리보솜 스킵을 통해 상기 작제물에서의 SANT7의 코딩 서열에 연결된, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 작제물은 SANT7을 추가로 코딩하고, SANT7에 대한 코딩 서열은 2A 리보솜 스킵에 대한 추가적인 코딩 서열을 통해 상기 작제물에서의 IL-12에 대한 코딩 서열에 연결된, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 작제물은 GAL3C를 추가로 코딩하고, GAL3C에 대한 코딩 서열은 2A 리보솜 스킵에 대한 추가적인 코딩 서열을 통해 상기 작제물에서의 IL-12에 대한 코딩 서열에 연결된, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 작제물은 SANT7을 추가로 코딩하고, IL-12, SANT7, GAL3C 및 선택 가능한 마커의 각각에 대한 코딩 서열은 2A 리보솜 스킵을 통해 연결된, 유전자 변형된 T 세포를 제조하는 방법.
- KMA 발현 악성종양의 치료를 요하는 대상체에서 KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인 및 세포외 항원 결합 도메인을 발현하도록 조작된 유전자 변형된 T 세포를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 세포외 항원 결합 도메인은 카파 골수종 항원(KMA)을 특이적으로 인식하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 KMA 발현 악성종양은 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstroms macroglobulinemia), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL) 또는 아밀로이드증인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 동시자극 엔도도메인을 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제82항에 있어서, 상기 하나 이상의 동시자극 엔도도메인은 CD28 도메인, CD3ξ 도메인, 4-1BB 도메인 또는 OX-40 도메인, 또는 이들의 조합 중 하나 이상인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제83항에 있어서, 상기 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 CD28 도메인인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제83항에 있어서, 상기 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 OX-40 도메인인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제84항에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 OX-40 도메인을 더 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제83항에 있어서, 상기 동시자극 엔도도메인은 CD3ξ 도메인 및 41-BB 도메인인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제84항에 있어서, 41-BB 도메인을 더 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 세포외 결합 도메인은 KMA를 특이적으로 인식하는 scFv를 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제89항에 있어서, 상기 scFv는 KMA를 인식하고, 상기 KappaMab 단일클론 항체로부터 유래된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하며, 상기 CDR은 서열번호 3 내지 8을 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제89항에 있어서, 상기 scFv는 상기 KappaMab 단일클론 항체의 VL 사슬 및 VH 사슬을 포함하고, 상기 VL 사슬은 서열번호 2를 포함하며, 상기 VH 사슬은 서열번호 1을 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제91항에 있어서, 서열번호 2의 상기 VL 및 서열번호 1의 상기 VH는 글라이신-세린 링커를 통해 부착된, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제92항에 있어서, 상기 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제93항에 있어서, 상기 15개의 아미노산 링커는 (Gly4Ser)3를 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제89항에 있어서, 상기 scFv는 스페이서를 통해 상기 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인에 부착된, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제95항에 있어서, 상기 스페이서는 면역글로불린 불변 영역 또는 CD8α 사슬인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제96항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 IgG 힌지 도메인 및 IgG CH2 도메인 및 IgG CH3 도메인 중 하나 이상을 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제97항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 면역글로불린 힌지 도메인을 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제98항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 IgG CH3 도메인을 더 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제98항 또는 제99항에 있어서, 상기 면역글로불린 불변 영역은 IgG CH2 도메인을 더 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스페이서는 글라이신-세린 링커를 통해 상기 scFV에 부착된, CAR.
- 제101항에 있어서, 상기 글라이신-세린 링커는 15개 내지 20개의 아미노산 링커인, CAR.
- 제102항에 있어서, 상기 15개의 아미노산 링커는 (Gly4Ser)3를 포함하는, CAR.
- 제80항에 있어서, 상기 유전자 변형된 T 세포는 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자를 발현하도록 추가로 조작된, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자는 IL-12, GAL3C 또는 SANT7 중 하나 이상을 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자는 IL-12이고, 상기 IL-12는 가요성 링커에 의해 연결된 IL-12 p35 아단위 및 IL-12p40 아단위를 포함하는 단쇄 폴리펩타이드로서 발현된, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제106항에 있어서, 상기 가요성 링커는 (G4S)3 링커인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제106항에 있어서, 가요성 링커에 의해 연결된 IL-12 p35 아단위 및 IL-12p40 아단위를 포함하는 상기 단쇄 폴리펩타이드는 생물활성 p70 IL-12 이종이합체를 형성하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제105항에 있어서, 상기 CAR T 세포는 IL-12 및 선택 가능한 마커를 발현하도록 조작된, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 CAR T 세포는 SANT7 및 선택 가능한 마커를 발현하도록 조작된, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 CAR T 세포는 GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현하도록 조작된, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 CAR T 세포는 SANT7, IL-12 및 선택 가능한 마커를 발현하도록 조작된, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 CAR T 세포는 SANT7, GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현하도록 조작된, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 CAR T 세포는 IL-12, GAL3C 및 선택 가능한 마커를 발현하도록 조작된, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 CAR T 세포는 IL-12, GAL3C, SANT7 및 선택 가능한 마커를 발현하도록 조작된, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제80항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 생물학적 또는 약제학적 활성제를 투여하는 단계를 더 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제116항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 생물학적 활성제는 IL-12, IL-6 수용체 길항제 또는 SANT7을 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제116항에 있어서, 상기 추가적인 약제학적 활성제는 하나 이상의 화학치료제를 포함하는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제116항에 있어서, 상기 추가적인 약제학적 활성제는 면역조절 약물인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제119항에 있어서, 상기 면역조절 약물은 탈리도마이드 또는 이의 유사체인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제120항에 있어서, 상기 탈리도마이드 유사체는 악티미드, 레날리도마이드 또는 포말리도마이드인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제116항에 있어서, 상기 추가적인 약제학적 활성제는 히스톤 데아세틸라제 저해제인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제122항에 있어서, 상기 히스톤 데아세틸라제 저해제는 파노비노스타트, 보리노스타트, 트리초스타틴 A, 뎁시펩타이드, 페닐뷰티레이트, 발프로산, 벨리노스타트, LAQ824, 엔티노스타트, CI944 또는 모세티노스타트 인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제116항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 생물학적 또는 약제학적 활성제는 상기 유전자 변형된 T 세포에 의한 치료 전에, 동안에 또는 후에 투여되는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 유전자 변형된 T 세포는 정맥내로 투여되는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 유전자 변형된 T 세포는 상기 환자로부터 유래한, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 유전자 변형된 T 세포는 상기 환자로부터 유래하지 않은, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, HGF 결합 단백질을 발현하도록 추가로 조작된, 유전자 변형된 T 세포.
- 제128항에 있어서, 상기 HGF 결합 단백질은 HGF 항체 또는 이의 단편인, 유전자 변형된 T 세포.
- 제67항 또는 104항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 생물학적 분자는 HGF 결합 단백질인, 방법.
- 제130항에 있어서, 상기 HGF 결합 단백질은 항체 또는 이의 단편인, 방법.
- 제80항에 있어서, 상기 유전자 변형된 T 세포는 줄기 세포 이식 전에, 동안에 또는 후에 투여되는, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 줄기 세포 이식은 동종이계 줄기 세포 이식인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
- 제132항에 있어서, 상기 줄기 세포 이식은 동종이계 줄기 세포 이식인, KMA 발현 악성종양을 치료하는 방법.
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