KR20170138558A - Hiv 융합을 표적으로 하는 폴리펩티드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 CD4 결합 모이어티, gp41 결합 모이어티, HIV 융합 펩티드 억제제 모이어티 및 이의 조합물을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 CD4에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질, gp41의 N17 도메인에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질, 및 HIV 융합 펩티드 억제제 또는 이의 조합물을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HIV를 치료하기 위한 치료적 적용에서 획기적인 단백질의 이용에 관한 것이다.

Description

HIV 융합을 표적으로 하는 폴리펩티드
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2015년 4월 24일 출원된 미국 가특허 출원 일련번호 62/152,271호, 및 2015년 11월 19일 출원된 62/257,474호의 우선권을 주장하며; 이들의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 CD4 결합 모이어티, gp41 결합 모이어티, HIV 융합 펩티드 억제제 모이어티 및 이의 조합물을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 CD4에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질, gp41의 N17 도메인에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질, 및 HIV 융합 펩티드 억제제 또는 이의 조합물을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HIV를 치료하기 위한 치료적 적용에서 획기적인 단백질의 이용에 관한 것이다.
발명의 배경
후천성 면역결핍증후군(AIDS)은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로서 공지된 레트로바이러스에 의한 감염의 결과이다. 이것은 주요 의료 문제로 남아 있고, 2013년 말에 전세계적으로 3500만 명의 사람들이 감염된 것으로 추정된다. 그 해에는, 210만 명의 새로운 감염이 있었고, 150만 명은 AIDS로 인한 합병증으로 사망하였다.
HIV-감염 개체에 대한 현행 요법은 승인된 항-레트로바이러스 작용제의 조합물로 구성된다. 2 다스 이상의 약물이 현재 단일 작용제, 고정 용량 조합물 또는 단일 정제 요법으로서 HIV 감염에 대해 승인되었고, 후자의 2개는 2-4개의 승인된 작용제를 함유한다. 이러한 작용제는 바이러스 생활 주기 동안 바이러스 효소 또는 바이러스 단백질의 기능을 표적화하는 다수의 상이한 부류에 속한다. 따라서, 작용제들은 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NRTI), 비-뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NNRTI), 프로테아제 억제제(PI), 인테그라제 억제제(INI), 또는 진입 억제제로서 분류된다(한 진입 억제제인 마라비록은 숙주 CCR5 단백질을 표적으로 하는 한편, 다른 하나인 엔푸버타이드는 바이러스 gp160 단백질의 gp41 영역을 표적으로 하는 펩티드이다). 또한, 항바이러스 활성이 없는 약동학적 인핸서(코비시스타트(cobicistat))가 부스팅이 필요한 항레트로바이러스 작용제(ARV)와 함께 사용하기 위해 승인되었다.
작용제 및 약물 조합물의 모든 설비에도 불구하고, 감염에 대처하기 위해 부분적으로 만성 투여가 필요하기 때문에, 여전히 새로운 항-레트로바이러스 작용제가 의학적으로 필요하다. 장기간의 독성과 관련된 중대한 문제가 문서화되어, 이러한 동반이환을 다루고 예방할 필요성이 제기되고 있다(예컨대, CNS, CV/대사, 신장병). 또한, 내성 균주의 존재 또는 출현 또는 휴약기 또는 부작용으로 인한 비순응성으로 인해, 현행 요법에 대한 실패율의 증가가 계속해서 문제가 되고 있다. 예를 들어, 치료에도 불구하고, 조합 요법을 받은 대상체의 63%는 >500 복사체/ml의 바이러스 로드를 지녔으므로, 여전히 바이러스 혈증인 것으로 추정되었다(Oette, M. et al., "Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing", J. Acq. Imm. Def. Synd., 41(5):573-581 (2006)). 이러한 환자 중에서, 76%는 하나 이상의 부류의 항레트로바이러스 작용제에 내성인 바이러스를 지녔다. 결과적으로, 보다 편리하고, 내성의 발생에 대해 유전적 장벽이 높으며, 현재의 작용제보다 안전성이 개선된 신규한 약물이 필요하다.
세포 막과 바이러스 막 사이에서 융합이 일어나는 과정을 통해 세포가 HIV에 감염될 수 있음은 현재 잘 알려져 있다. 이러한 과정의 일반적으로 허용되는 모델은 바이러스 피막 당단백질 복합체(gp120/gp41)가 표적 세포의 막 상의 세포 표면 수용체와 상호작용하는 것이다. gp120이 세포 수용체에 결합한 후(예컨대, CCR5 또는 CXCR4와 같은 케모카인 공-수용체와 조합된 CD4), gp41이 표적 세포의 막에 삽입되어 막 융합을 매개할 수 있게 하는 gp120/gp41 복합체에서의 입체형태적 변화가 유도된다. 이러한 진입 과정이 세포 막 상에서 일어나기 때문에, 이들은 생물학적 펩티드를 포함하는 거대분자에 의한 억제를 받아들인다(Haqqani et al., Antiviral Res., 98:158 (2013)). 예를 들어, 승인된 항바이러스 펩티드 엔푸버타이드(FUZEON®)는 막 융합에 관여하는 gp41의 영역을 표적화한다. 모노클로날 항체와 같은 더 큰 폴리펩티드가 또한 상이한 양태의 바이러스 진입을 억제할 수 있다. 세포 수용체 CD4와의 상호작용인 바이러스 진입의 제1 단계를 표적화하는 모노클로날 항체(이발리주맙; Bruno et al., J. Antimicrob. Chemother., 65:1839 (2010)), 뿐만 아니라 공-수용체 CCR5를 표적화하는 모노클로날 항체(PRO-140; Tenorio, Curr. HIV/AIDS Rep., 8:1 (2011))는 둘 모두 단계 2a 임상에서 양성 결과를 나타내었다. 이러한 항체는 또한 장기간 작용하는 항레트로바이러스의 속성을 지니며, 매주 내지 매월의 투여 요법이 가능하다(Jacobson et al., J. Infect. Dis., 201:1481 (2010); Jacobson et al., Antimicrob. Agents Chemother., 53:450 (2009)).
펩티드 진입 억제제의 또 다른 속성은 2개의 펩티드 억제제가 서로 부착되거나, 단일 억제제가 막 생체분자로의 결합을 통해 작용 부위 근처에 국한되어 있는 경우, 향상되거나 상승된 역가를 얻을 수 있다는 것이다. 따라서, 융합 펩티드 억제제를 CCR5를 표적화하는 모노클로날 항체에 부착하거나(Kopetzki et al., Virol. J., 5:56 (2008)) 콜레스테롤 모이어티를 펩티드 융합 억제제의 C-말단에 부착시켜 이를 표적 세포막의 표면에 배치함으로써(Ingallinela et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106:5801 (2009); Augusto et al., J. Antimicrob. Chemother., 69:1286 (2014)) 분리된 분자에 비해 조합된 분자의 역가는 대폭 증가한다. 유사하게, 이발리주맙에 융합된 gp120을 표적화하는 항-HIV-1 중화 항체 단편으로 구성된 이중특이적 항체는 개별 억제제에 비해 역가에서의 상승적 증가를 보여주었다(Sun et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 66:473 (2014)). 본 발명의 콤비넥틴 분자는 이러한 다양한 속성을 사용한다.
발명의 개요
본 발명은 CD4 결합 모이어티, gp41 결합 모이어티, HIV 융합 펩티드 억제제 모이어티 및 이의 조합물을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다.
본 발명의 한 구체예는 CD4에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질, gp41의 N17 도메인에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질, 및 HIV 융합 펩티드 억제제를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 3개의 도메인은 링커에 의해 서로 연결된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 3개의 도메인은 임의의 순서로 서로 연결될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 3, 5, 7 또는 9의 비-링커 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 CD4에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질 및 gp41의 N17 도메인에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서, 2개의 도메인은 링커에 의해 서로 연결된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 2개의 도메인은 임의의 순서로 서로 연결될 수 있다.
본 발명은 또한 CD4에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질 및 HIV 융합 펩티드 억제제를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서, 2개의 도메인은 링커에 의해 서로 연결된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 2개의 도메인은 임의의 순서로 서로 연결될 수 있다.
본 발명은 또한 gp41의 N17 도메인에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질, 및 HIV 융합 펩티드 억제제를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서, 2개의 도메인은 링커에 의해 서로 연결된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 2개의 도메인은 임의의 순서로 서로 연결될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 410-428의 비-링커 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 또한 3개의 활성 도메인인 CD4에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질, gp41 결합 모이어티 및 HIV 융합 펩티드 억제제 모이어티를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 gp41에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질, CD4 결합 모이어티 및 HIV 융합 펩티드 억제제 모이어티를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CD4 결합 모이어티, gp41 결합 모이어티 및 HIV 융합 펩티드 억제제를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서, 2개의 도메인은 링커에 의해 서로 연결된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 2개의 도메인은 임의의 순서로 서로 연결될 수 있다.
본 발명은 또한 2개의 활성 도메인인 CD4에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질 및 gp41 결합 모이어티를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 gp41에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질 및 CD4 결합 모이어티를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CD4 결합 모이어티 및 HIV 융합 펩티드 억제제를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 gp41 결합 모이어티 및 HIV 융합 펩티드 억제제를 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서, 2개의 도메인은 링커에 의해 서로 연결된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 2개의 도메인은 임의의 순서로 서로 연결될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 또한 항-CD4 어드넥틴(Adnectin), 항-N17 어드넥틴, 또는 HIV 융합 펩티드 억제제에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 폴리펩티드는 각각 SEQ ID NO: 95-114 또는 SEQ ID NO: 115-371 또는 SEQ ID NO: 372-392의 비-링커 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약동학적(PK) 모이어티가 본 발명의 폴리펩티드에 부착된다. PK 모이어티의 예는 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜, 시알산, Fc, Fc 단편, 트랜스페린, 혈청 알부민(HSA), 혈청 알부민 결합 단백질, 및 혈청 면역글로불린 결합 단백질을 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, PK 모이어티는 링커 영역, 또는 본 발명의 폴리펩티드의 N- 또는 C-말단에 부착될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 4, 6, 8 또는 10의 비-링커 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 3-10에 제시된 서열 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리펩티드 중 하나 이상 및 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 HIV를 치료하는 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 교대적인 콤비넥틴의 다이아그램이다. 어드넥틴 중 하나는 CD4에 결합하고, 제2 어드넥틴은 gp41의 HR1 영역에 결합한다. 펩티드도 gp41의 HR1 영역에서 결합한다. 콤비넥틴의 상이한 구성요소는 링커에 의해 임의의 순서로 서로 연결된다. 임의의 콤비넥틴은, HSA 또는 Fc와 같은, 부착된 PK 모이어티를 지닐 수 있다.
도 2는 Fc 융합-콤비넥틴 3137(SEQ ID NO:4), 3151(SEQ ID NO:6) 및 인간 혈청 알부민(HSA) 융합-콤비넥틴 3191(SEQ ID NO:8), 및 3202(SEQ ID NO:10)의 아미노산 서열을 도시한다. Fc 및 HSA 서열은 굵게 표시된다. 항-CD4 어드넥틴 서열은 밑줄친다. 항-N17 어드넥틴 서열은 두 줄로 밑줄친다. HIV 억제제 펩티드 서열은 굵게 밑줄친다. 링커 서열은 이탤릭체로 표시된다.
도 3은 실시예 2에 기재된 대로, 콤비넥틴 3137, 3151, 3191 및 3202의 역가(EC50 및 EC90)를 도시한다.
도 4는 실시예 3에 기재된 대로 콤비넥틴 3137, 3151, 3191 및 3202의 PK 특성을 도시한다.
도 5는 HIV 융합 펩티드 억제제와 조합된 항-N17 어드넥틴의 아미노산 서열을 도시하고, 이는 표 4에 기술된 서열에서 N-말단 및 C-말단 연장 영역이 없는 것에 해당한다. 항-N17 어드넥틴 서열은 두 줄로 밑줄친다. HIV 융합 펩티드 억제제 서열은 굵게 밑줄친다. 링커 서열은 이탤릭체로 표시된다.
도 6은 항-CD4 어드넥틴의 CD 루프에 대한 WebLogo를 도시한다. WebLogo는 다중 서열 정렬 내에 패턴의 그래픽 표현인 서열 로고를 생성한다. 각 로고는 문자의 스택으로 구성되며, 한 스택은 서열의 각 위치에 대한 것이다. 각 스택의 전체 높이는 그 위치에서의 서열 보존(비트로 측정)을 나타내는 반면, 스택 내의 부호 높이는 그 위치에서의 해당 아미노산 또는 핵산의 상대적 빈도를 반영한다(Crooks, G.E. et al., "WebLogo: A sequence logo generator", Genome Research, 14:1188-1190 (2004)).
도 7은 항-CD4 어드넥틴의 FG 루프에 대한 WebLogo를 도시한다(Schneider, T.D. et al., "Sequence Logos: A New Way to Display Consensus Sequences", Nucleic Acids Res., 18:6097-6100 (1990)).
도 8은 HIV 융합 펩티드 억제제에 대한 점 돌연변이 데이터를 도시한다. HIV 융합 펩티드 억제제의 C-말단 근처의 아스파르트산(D)은 x 축을 따라 나열된 아미노산으로 대체되었다.
발명의 상세한 설명
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 조성물이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 조성물이 본원에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 "폴리펩티드"는 길이, 번역 후 변형, 또는 기능과 상관 없이, 2개 이상의 아미노산의 임의의 서열을 지칭한다. "폴리펩티드", "펩티드", 및 "단백질"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 폴리펩티드는 임의의 다양한 표준 화학적 방법으로 변형될 수 있다(예컨대, 아미노산은 보호기로 변형될 수 있다; 카르복시-말단 아미노산은 말단 아미드기로 제조될 수 있다; 아미노-말단 잔기는, 예컨대, 지질친화성을 향상시키기 위한 기로 변형될 수 있다; 또는 폴리펩티드는 안정성 또는 생체내 반감기를 증가시키기 위해 화학적으로 당화되거나 달리 변형될 수 있다). 폴리펩티드 변형은 또 다른 구조, 예컨대 사이클릭 화합물 또는 다른 분자의 폴리펩티드로의 부착을 포함할 수 있고 또한 변경된 구조(즉, R 또는 S; 또는, L 또는 D)의 하나 이상의 아미노산을 함유하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본 발명의 펩티드는, 예를 들어, CD4 또는 gp41의 N17 도메인에 결합하도록 변형된 피브로넥틴의 10번째 타입 III 도메인으로부터 유래되고 본원에서 "항-CD4 어드넥틴", "항-N17 어드넥틴", "CD4 어드넥틴" 또는 "gp41 어드넥틴"으로서 지칭되는 단백질을 포함할 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 또한 HIV 피막 당단백질 gp41의 헵타드 반복 2(HR2) 영역 뒤에 모델링된 펩티드를 포함할 수 있고, 이는 gp41의 헵타드 반복 1(HR1) 영역에 결합함에 의해 융합을 억제하고 본원에서 "HIV 융합 펩티드 억제제" 또는 "융합 펩티드 억제제"로서 지칭된다. 본 발명의 폴리펩티드는 또한 HIV 융합 펩티드 억제제에 연결된 항-N17 어드넥틴에 연결된 항-CD4 어드넥틴을 포함하는 "콤비넥틴"을 포함한다(도 1). 대안적으로, 콤비넥틴은 항-N17 어드넥틴에 연결된 항-CD4 어드넥틴 또는 HIV 융합 펩티드 억제제에 연결된 항-N17 어드넥틴 또는 HIV 융합 펩티드 억제제에 연결된 항-CD4 어드넥틴을 포함한다.
본원에서 사용되는 "폴리펩티드 사슬"은 폴리펩티드로서, 이의 각 도메인이 비-공유 상호작용 또는 디설파이드 결합과 대조적으로, 펩티드 결합(들)에 의해 다른 도메인(들)에 결합된 폴리펩티드를 지칭한다.
"분리된" 폴리펩티드는 그 자연 환경의 구성요소로부터 확인 및 분리되고/거나 회수된 것이다. 그 자연 환경의 오염물 구성요소는 폴리펩티드의 진단적 또는 치료적 용도를 방해할 물질이며, 재조합 숙주 세포의 단백질 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 폴리펩티드는 (1) Lowry 방법에 의해 결정시 95 중량% 초과, 및 가장 바람직하게는 99 중량% 초과의 폴리펩티드까지, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의해 균질해질 때까지 정제될 것이다. 일반적으로, 분리된 폴리펩티드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본원에서 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"은 서열을 정렬하고, 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해, 필요하다면, 갭을 도입한 후, 서열 동일성의 일부로서 어떠한 보존적 치환을 고려하지 않고, 선택된 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 당 분야의 기술 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2 또는 Megalign(DNASTAR®) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 이용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 대해 최대 정렬을 달성하기 위해 요구되는 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 이에 의한, 또는 이에 비한 주어진 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성(대안적으로 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 이에 의한, 또는 이에 비한 특정 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있다)은 다음과 같이 계산된다: 100 × 분수 X/Y (여기서 X는 A 및 B의 프로그램 정렬시 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 일치로서 매겨진 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B 내의 아미노산 잔기의 총 수이다). 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 같지 않은 경우, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 같지 않을 것임이 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 "보존적 치환"은, 비제한적으로, 아미노산을 유사한 성질(예컨대, 예를 들어, 극성, 수소 결합 가능성, 산성, 염기성, 형상, 소수성, 방향족 등)을 갖는 아미노산으로 대체하는 것을 포함하여, 펩티드의 전체 입체형태 및 기능을 변경시키지 않으며, 아미노산 잔기를 또 다른 것으로 대체하는 것을 나타낸다. 유사한 성질을 갖는 아미노산은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 아르기닌, 히스티딘 및 리신은 친수성-염기성 아미노산이고, 상호교환될 수 있다. 유사하게, 소수성 아미노산인 이소류신은 류신, 메티오닌 또는 발린으로 대체될 수 있다. 서로 치환될 수 있는 중성 친수성 아미노산은 아스파라긴, 글루타민, 세린 및 트레오닌을 포함한다. "치환된" 또는 "변형된"이라 함은 본 발명이 자연 발생 아미노산으로부터 변경되거나 변형된 아미노산을 포함하는 것이다. 이와 같이, 본 발명과 관련하여, 보존적 치환은 한 아미노산을 유사한 성질을 갖는 또 다른 아미노산으로 치환하는 것으로서 당 분야에서 인지됨이 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "결합 부위"는 본 발명의 특정 단백질과 상호작용하거나 이에 결합하는 단백질의 부위 또는 부분(예컨대, CD4, gp41)을 지칭한다(예컨대, 에피토프가 항체에 의해 인지되므로). 결합 부위는 단백질의 삼차 폴딩에 의해 나란히 놓인 인접 아미노산 또는 비인접 아미노산으로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산에 의해 형성된 결합 부위는 전형적으로 변성 용매에 노출시 유지되는 반면, 삼차 폴딩에 의해 형성된 결합 부위는 전형적으로 변성 용매의 처리시 손실된다.
본 발명의 항-CD4 모이어티 또는 항-N17모이어티에 대한 결합 부위는, 비제한적으로, 프로테아제 맵핑 및 돌연변이 분석을 포함하는 항체의 에피토프 맵핑에 전형적으로 사용되는 표준 기술의 적용에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 결합 부위는 동일한 폴리펩티드, 예컨대, CD4 또는 gp41에 결합하는 참조 단백질(예컨대, 또 다른 어드넥틴 또는 항체)을 이용한 경쟁 검정에 의해 결정될 수 있다. 시험 단백질과 참조 분자(예컨대, 또 다른 어드넥틴 또는 항체)가 경쟁하는 경우, 이들은 한 분자의 결합이 다른 분자의 결합을 간섭하도록 같은 결합 부위 또는 충분히 근접한 결합 부위에 결합한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "특이적으로 결합하는", "특이적 결합", "선택적 결합", 및 "선택적으로 결합하는"은, 비제한적으로, Scatchard 분석 및/또는 경쟁적 결합 검정(예컨대, 경쟁 ELISA, BIACORE® SPR 검정)과 같은 당 분야에서 이용 가능한 기술에 의해 측정시 CD4 또는 gp41에는 친화성을 나타내지만, 상이한 폴리펩티드에는 현저하게 결합하지 않는(예컨대, 약 10% 미만의 결합) 단백질을 지칭한다. 이 용어는 또한, 예컨대, 본 발명의 단백질의 결합 도메인이 CD4 또는 gp41에 특이적인 경우에도 적용 가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "우선적으로 결합하는"은 본 발명의 펩티드가, 비제한적으로, Scatchard 분석 및/또는 경쟁적 결합 검정(예컨대, 경쟁 ELISA, BIACORE® SPR 검정)과 같은 당 분야에서 이용 가능한 기술에 의해 측정시 상이한 폴리펩티드에 결합하는 것보다 적어도 약 20% 크게 CD4 또는 gp41에 결합하는 상황을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "교차반응성"은 동일하거나 매우 유사한 결합 부위를 갖는 하나 초과의 별개의 단백질에 결합하는 단백질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Kd"는 표면 플라스몬 공명 검정 또는 세포 결합 검정을 이용한 측정시, 특정 어드넥틴-단백질, 융합 펩티드 억제제-단백질 또는 콤비넥틴-단백질(예컨대, CD4 및/또는 gp41) 상호작용 또는 단백질(예컨대, CD4 및/또는 gp41)에 대한 어드넥틴, 융합 펩티드 억제제 또는 콤비넥틴의 친화성의 해리 평형 상수를 지칭하도록 의도된다. 본원에서 사용되는 "요망되는 Kd"는 고려되는 목적에 충분한 본 발명의 단백질의 Kd를 지칭한다. 예를 들어, 요망되는 Kd는 시험관내 검정, 예컨대, 세포-기반 루시퍼라제 검정에서 기능적 효과를 유도하는데 필요한 콤비넥틴의 Kd를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "kon"은, 예를 들어, 콤비넥틴/단백질 복합체에 대한 콤비넥틴의 결합에 대한 결합 속도 상수를 지칭하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "koff"는, 예를 들어, 콤비넥틴/단백질 복합체로부터 콤비넥틴의 해리에 대한 해리 속도 상수를 지칭하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "IC50"은 시험관내 또는 생체내 검정에서 최대 억제성 반응의 50%의 수준으로, 다시 말해, 최대 억제성 반응과 처리되지 않은 반응 사이의 중간으로 반응을 억제하는, 예를 들어, 콤비넥틴의 농도를 지칭한다.
본 발명의 단백질의 활성과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "억제하다" 또는 "중화시키다"는, 비제한적으로, 생물학적 활성 또는 성질, 질환 또는 질병을 포함하여, 예컨대, 억제되고 있는 이의 진행 또는 중증도를 실질적으로 길항, 금지, 예방, 억제, 지연, 중단, 제거, 중지, 감소 또는 역전시키는 능력을 의미한다. 억제 또는 중화는 바람직하게는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 초과이다.
용어 "PK"는 "약동학"에 대한 두문자어이고, 예로서, 대상체에 의한 흡수, 분포, 대사 및 제거를 포함하는 화합물의 특성을 포함한다. 본원에서 사용되는 "PK 조절 단백질" 또는 "PK 모이어티"는 생물학적 활성 분자에 융합되거나 이와 함께 투여될 때 생물학적 활성 분자의 약동학적 특성에 영향을 미치는 임의의 단백질, 펩티드 또는 모이어티를 지칭한다. PK 조절 단백질 또는 PK 모이어티의 예는 PEG, 인간 혈청 알부민(HSA) 결합제(미국 공개 2005/0287153호, 미국 특허 7,696,320호, PCT 공개 WO 2009/083804호 및 WO 2009/133208호에 기재됨), 인간 혈청 알부민, Fc 또는 Fc 단편 및 이의 변이체, 및 딩(예컨대, 시알산)을 포함한다.
용어 "CD4 결합 모이어티"는 CD4+ T 세포 상의 CD4 수용체에 결합하는 HIV 표면 단백질 gp120을 차단하는 임의의 모이어티를 지칭한다. CD4 결합 모이어티는 항-CD4 -어드넥틴, -항체(예컨대, 이발리주맙), -도메인 항체(dAb), -항체 단편(Fab), -이중특이적 항체 및 이의 융합 단백질일 수 있다.
용어 "gp41 결합 모이어티"는 바이러스 피막 당단백질 복합체(gp120/gp41)와 T 세포의 상호작용을 방해하는 임의의 모이어티를 지칭한다. gp41 결합 모이어티는 항-gp41 -어드넥틴, -항체(Ab), -도메인 항체(dAb), -항체 단편(Fab), -이중특이적 항체 및 이의 융합 단백질일 수 있다.
"HIV 융합 펩티드 억제제 모이어티"는 gp41의 헵타드 반복 1(HR1) 영역에 결합함에 의해 융합을 억제하는 임의의 모이어티를 지칭한다. 융합 펩티드 억제제 모이어티의 예는 NHR 및 CHR 펩티드로 각각 지정된, gp41의 NHR 및 CHR 영역으로부터 유래된 펩티드를 포함한다. 엔푸버타이드는 CHR 펩티드의 예이다.
본 발명의 펩티드는, 예를 들어, CD4 모노클로날 항체 이발리주맙, 항-N17 어드넥틴 및 HIV 융합 펩티드 억제제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 펩티드는 항-CD4 어드넥틴, 항-N17 어드넥틴 및 HIV 융합 펩티드 억제제 엔푸버타이드를 포함할 수 있다.
아미노산 서열 또는 화합물의 "반감기"는 일반적으로, 예를 들어, 서열 또는 화합물의 분해 및/또는 자연 메커니즘에 의한 서열 또는 화합물의 제거 또는 격리로 인해, 폴리펩티드의 혈청 농도가 생체내에서 50%만큼 감소하는데 걸리는 시간으로 정의될 수 있다. 반감기는 약동학적 분석에 의한 것과 같은 그 자체로 공지된 임의의 방식으로 결정될 있다. 적합한 기술은 당업자에게 명백할 것이고, 예를 들어, 일반적으로 적합한 용량의 본 발명의 아미노산 서열 또는 화합물을 대상체에 적합하게 투여하는 단계; 혈액 샘플 또는 다른 샘플을 대상체로부터 규칙적인 간격으로 수집하는 단계; 상기 혈액 샘플 중 본 발명의 아미노산 서열 또는 화합물의 수준 또는 농도를 결정하는 단계; 및 그렇게 수득된 데이터(의 플롯)로부터, 본 발명의 아미노산 서열 또는 화합물의 수준 또는 농도가 투여시 초기 수준에 비해 50%만큼 감소했을 때까지의 시간을 계산하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 표준 안내서, 예컨대 문헌[Kenneth, A. et al., Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists and in Peters et al., Pharmacokinetic Analysis: A Practical Approach (1996)]을 참조한다. 또한 문헌[Gibaldi, M. et al., Pharmacokinetics, Second Rev. Edition, Marcel Dekker (1982)]을 참조한다.
반감기는 t1/2-alpha, t1/2-beta, HL_Lambda_z, 및 곡선하면적(AUC)과 같은 파라미터를 이용하여 표현될 수 있다. 본 명세서에서, "반감기의 증가"는 이러한 파라미터 중 어느 하나, 이러한 파라미터 중 임의의 2개, 이러한 파라미터 중 임의의 3개 또는 이러한 파라미터 4개 모두에서의 증가를 지칭한다.
표기법 "mpk", "mg/kg", 또는 "kg 당 mg"은 킬로그램 당 밀리그램을 의미한다. 모든 표기법은 본 개시내용을 통틀어 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "개체", "대상체", 및 "환자"는 동물, 바람직하게는, 비제한적으로, 뮤린, 유인원, 인간, 포유류 가축(예컨대, 소, 돼지, 양), 포유류 스포츠 동물(예컨대, 말), 및 포유류 애완동물(예컨대, 개 및 고양이)을 포함하는 포유동물(비영장류 및 영장류 포함)을 지칭하고; 바람직하게는 상기 용어는 인간을 지칭한다. 특정 구체예에서, 대상체는 포유동물이고, 바람직하게는, 인간이며, HIV에 감염되어 있다.
용어 "치료적 유효량"은 대상체에 치료적 이익을 주기 위해 필요한 적어도 최소 용량이지만, 독성 용량 미만의 작용제를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 콤비넥틴의 치료적 유효량은 포유동물, 바람직하게는 인간에서, 감염된 개체 내의 순환 HIV의 현저한 저하를 발생시키는 양이다.
개요
본 발명은 CD4 및/또는 gp41에 결합하는 신규한 폴리펩티드를 제공한다. 폴리펩티드는 CD4 결합 모이어티, gp41 결합 모이어티, HIV 융합 펩티드 억제제 모이어티 및 이의 조합물을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 CD4에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질, gp41의 N17 도메인에 결합하는 피브로넥틴-기반 골격 도메인 단백질, 및 HIV 융합 펩티드 억제제 또는 이의 조합물(본원에서 "콤비넥틴"으로 지칭됨)을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다.
CD4 및 gp41 어드넥틴을 확인하기 위해, 가용성 CD4(세포외 도메인) 및 gp41(gp41의 일부를 모방하는 3중-나선형 세그먼트를 나타내기 위해 설계된 다양한 인공 작제물)이 어드넥틴의 큰 합성 라이브러리에 제공되었다. 여러 라운드의 선택에서 생존한 어드넥틴을 CD4 또는 gp41 결합, 생물물리학적 특성, 및 HIV-1 억제 활성에 대해 스크리닝하였다. 표적 농도를 낮추고/거나 빠른 온-레이트 및/또는 느린 오프-레이트를 갖는 항-CD4 또는 gp41 어드넥틴에 대해 선택함에 의해 달성된, 스크리닝에서 나온 최적의 항-CD4 및 항-N17 어드넥틴 서열을 돌연변이시키고 증가된 선택적인 압력으로 추가 라운드의 선별을 실시하였다. 이 최적화 과정으로부터, 일부는 CD4를 표적화하고, 나머지는 gp41을 표적화하는 어드넥틴의 다중 패밀리가 유리한 생화학적 및 생물물리학적 활성을 갖는 HIV-1 특이적 억제제로서 확인되었다.
gp41 HR2와 관련된 서열로 시작하여 HIV 균주에 걸쳐 역가와 폭(breadth)을 개선하기 위한 변화를 포함할 뿐만 아니라 내성 장벽을 증가시키는 최적화된 gp41-표적화 나선형 펩티드가 개발되었다. 펩티드는 때로는 합성에 의해 그리고 다른 경우에 비활성 또는 활성 어드넥틴에 대한 유전적 융합체로서 생산되었다. 최적의 N- 및 C-말단 위치는 gp41 어드넥틴 패밀리의 구성원에 대한 융합체에서 결정되었다. 역가를 추가로 증가시킬 돌연변이를 확인하기 위해, 개선점이 보다 보다 쉽게 검출되도록, 보통의 역가를 갖는 N-말단 트리밍된 펩티드를 이용하였다. 단일 및 다중 점 돌연변이를 포함하는 비활성 어드넥틴-펩티드 융합체의 작은 라이브러리가 제조되었고, 그 후 단백질을 발현시키고 생물물리학적 특성 및 HIV-1 억제 활성에 대해 스크리닝하였다. 펩티드의 최종 패밀리는 가장 유리한 프로파일을 갖는 서열의 다양한 조합을 지닌 최적 길이의 펩티드로 구성되었다.
I. 피브로넥틴 기반 골격 - 어드넥틴
본 출원의 한 양태는 하나 이상의 용매 접근 가능한 루프의 일부 또는 전부가 무작위화되거나 돌연변이된 피브로넥틴 타입 III(Fn3) 도메인을 포함하는 항-CD4 및 항-N17 어드넥틴을 제공한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 비-루프 베타 가닥에서 하나 이상의 잔기가 또한 무작위화되거나 돌연변이되었다. 일부 구체예에서, Fn3 도메인은 인간 피브로넥틴의 10번째 타입 3 모듈(10Fn3)로부터 유래된 Fn3 도메인이다:
VSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTATISGLKPGVDYTITVYAVTGRGDSPASSKPISINYRT (SEQ ID NO:1)(BC, CD, DE, 및 FG 루프는 밑줄친다)
다른 구체예에서, 10Fn3의 비-리간드 결합 서열, 즉, "10Fn3 골격"은, 10Fn3이 리간드 결합 기능 및/또는 구조적 안정성을 유지한다면, 변동될 수 있다. 다양한 돌연변이체 10Fn3 골격이 보고되었다. 한 양태에서, Asp 7, Glu 9, 및 Asp 23 중 하나 이상은 또 다른 아미노산, 예컨대, 예를 들어, 음성으로 하전되지 않은 아미노산 잔기(예컨대, Asn, Lys, 등)로 대체된다. 이러한 돌연변이는 야생형과 비교하여 중성 pH에서 돌연변이체 10Fn3의 보다 큰 안정성을 증진시키는 효과를 갖는 것으로 보고되었다(예컨대, PCT 공개 WO 02/04523호를 참조하라). 유리하거나 중성인 10Fn3 골격에서의 다양한 추가 변동이 기재되었다. 예를 들어, 문헌[Batori et al., Protein Eng., 15(12):1015-1020 (Dec. 2002); Koide et al., Biochemistry, 40(34):10326-10333 (Aug. 28, 2001)]을 참조하라.
변이체 및 야생형 10Fn3 단백질 둘 모두는 동일한 구조, 즉, A 내지 G로 지정된 7개의 베타-가닥 도메인 서열 및 7개의 베타-가닥 도메인 서열을 연결시키는 6개의 루프 영역(AB 루프, BC 루프, CD 루프, DE 루프, EF 루프, 및 FG 루프)을 특징으로 한다. N- 및 C-말단에 가장 가깝게 정위된 베타 가닥은 용액에서 베타-유사 입체형태를 채택할 수 있다. SEQ ID NO:1에서, AB 루프는 잔기 14-17에 해당하고, BC 루프는 잔기 23-31에 해당하고, CD 루프는 잔기 37-47에 해당하고, DE 루프는 잔기 51-56에 해당하고, EF 루프는 잔기 63-67에 해당하고, FG 루프는 잔기 75-87에 해당한다.
따라서, 일부 구체예에서, 본 발명의 항-CD4 또는 항-N17 어드넥틴은 SEQ ID NO:1에 도시된 인간 10Fn3 도메인과 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 동일한 10Fn3 폴리펩티드이다. 많은 가변성이 일반적으로 루프 중 하나 이상에서 발생할 것이다. 10Fn3 폴리펩티드의 베타 또는 베타-유사 가닥의 각각은, 그러한 변동이 생리학적 조건에서 폴리펩티드의 안정성을 파괴하지 않는다면, SEQ ID NO:1의 상응하는 베타 또는 베타-유사 가닥의 서열과 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열로 본질적으로 구성될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 10번째 피브로넥틴 타입 III(10Fn3) 도메인을 포함하는 하나 이상의 어드넥틴을 제공하고, 여기서 10Fn3 도메인은 루프, AB; 루프, BC; 루프, CD; 루프, DE; 루프, EF; 및 루프, FG를 포함하고; 인간 10Fn3 도메인의 상응하는 루프의 서열에 비해 변동된 아미노산 서열을 갖는 루프 BC, CD, DE, 및 FG로부터 선택된 적어도 하나의 루프를 갖는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 어드넥틴은 SEQ ID NO:1의 비-루프 영역과 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 10Fn3 도메인을 포함하고, 여기서 BC, CD, DE, 및 FG로부터 선택된 적어도 하나의 루프는 변동된다. 일부 구체예에서, BC 및 FG 루프는 변동되고, 일부 구체예에서, BC, DE, 및 FG 루프는 변동되며, 즉, 10Fn3 도메인은 비-자연 발생 루프를 포함한다. 일부 구체예에서, AB, CD 및/또는 EF 루프는 변동된다. 일부 구체예에서, CD 및 FG 루프는 변동된다. 일부 구체예에서, 루프 사이의 가닥에서 용매-접근 가능한 아미노산은, 인접한 루프의 변동 여부와 상관없이, 변동된다. "변동된"이라 함은 주형 서열(상응하는 인간 피브로넥틴 도메인)에 비해 하나 이상의 아미노산 서열 변동을 의미하고 아미노산 첨가, 결실, 치환 또는 이의 조합을 포함한다. 아미노산 서열의 변동은, 일반적으로 핵산 코딩 서열의 고의적, 맹목적, 또는 자발적 서열 변동을 통해 확립될 수 있고, 임의의 기술, 예를 들어, PCR, 실수-유발 PCR, 또는 화학적 DNA 합성에 의해 발생할 수 있다.
일부 구체예에서, BC, CD, DE, 및 FG로부터 선택된 하나 이상의 루프는 상응하는 인간 피브로넥틴 루프에 비해 길이가 연장되거나 단축될 수 있다. 일부 구체예에서, 루프의 길이는 1-25개 아미노산만큼 연장될 수 있다. 일부 구체예에서, 루프의 길이는 1-11개 아미노산만큼 감소할 수 있다. 따라서, 항원 결합을 최적화하기 위해, 10Fn3의 루프는 길이 뿐만 아니라 서열이 변동되어, 항원 결합에 있어서 가장 큰 가능한 유연성 및 친화성을 획득할 수 있다.
일부 구체예에서, 어드넥틴은 SEQ ID NO:1의 비-루프 영역과 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 Fn3 도메인을 포함하고, 여기서 BC, CD, DE, 및 FG로부터 선택된 적어도 하나의 루프는 변동된다. 일부 구체예에서, 변동된 BC 루프는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 아미노산 치환, 최대 1, 2, 3, 또는 4개 아미노산 결실, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 아미노산 삽입, 또는 이의 조합을 갖는다. 일부 구체예에서, 변동된 CD 루프는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 아미노산 치환, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 아미노산 결실, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 아미노산 삽입, 또는 이의 조합을 갖는다. 일부 구체예에서, 변동된 DE 루프는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 아미노산 치환, 최대 1, 2, 3, 또는 4개 아미노산 결실, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개 아미노산 삽입, 또는 이의 조합을 갖는다. 일부 구체예에서, FG 루프는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개 아미노산 치환, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 아미노산 결실, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 아미노산 삽입, 또는 이의 조합을 갖는다.
연장 서열
특정 구체예에서, 본 발명의 어드넥틴 분자는 N-말단 연장 서열 및/또는 C-말단 연장을 포함하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, MG 서열이 SEQ ID NO: 1에 의해 정의된 10Fn3의 N-말단에 배치될 수 있다. M은 보통 N-말단에 G를 남기며 절단될 것이다. 본원에 기재된 어드넥틴은 또한 본원에서 트렁케이션된 C-말단 또는 C-말단 연장 서열로 지칭되는 대안적인 C-말단 테일 서열을 포함할 수 있다. 추가로, 트렁케이션된 형태는 치료용 분자로서 트렁케이션된 형태로 이용될 수 있거나, His6 태그와 같은 대안적인 C-말단 연장이 트렁케이션된 형태에 첨가될 수 있다. 특정 구체예에서, C-말단 연장 서열("테일"로도 불림)은 E 및 D 잔기를 포함하고, 8 내지 50개, 10 내지 30개, 10 내지 20개, 5 내지 10개, 및 2 내지 4개 아미노산의 길이일 수 있다. 특정 구체예에서, C-말단 연장의 제1 잔기는 프롤린이다. 다른 특정 구체예에서, C-말단 연장의 제1 잔기는 글루탐산이다.
일부 구체예에서, N-말단은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개, 또는 그 초과의 아미노산만큼 연장될 수 있고, 이는 표적 결합, 안정성, 또는 둘 모두를 개선시키기 위해, 선별 라운드의 전이나 후에, 어떠한 방식으로든 변동될 수 있다. 다른 구체예에서, C-말단은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개, 또는 그 초과의 아미노산만큼 연장될 수 있고, 이는 표적 결합, 안정성, 또는 둘 모두를 개선시키기 위해, 선별 라운드의 전이나 후에, 어떠한 방식으로든 변동될 수 있다. 또한 다른 구체예에서, N- 및 C-말단 둘 모두가 이러한 방식으로 연장될 수 있다.
항-CD4 어드넥틴
본 발명의 항-CD4 어드넥틴 루프 영역 CD 및 FG의 아미노산 서열은 비제한적으로 하기 표 1에 열거된 것들을 포함한다. 표 1에 기술된 CD 루프는 SEQ ID NO:1에 정의된 10Fn3의 R30 내지 T49를 대신한다. 표 1에 기술된 FG 루프는 SEQ ID NO:1에 정의된 10Fn3의 D67 내지 N91을 대신한다.
표 1은 또한 나열된 CD/FG 루프 조합을 포함하는 각 항-CD4 어드넥틴에 대한 IC50 값을 열거한다.
표 1
CD4 어드넥틴 - CD 및 FG 루프 조합
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
일부 구체예에서, 본 발명의 항-CD4 어드넥틴은 SEQ ID NO: 13-94의 CD/FG 루프 영역 조합물과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-CD4 어드넥틴은 SEQ ID NO: 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91 및 93의 CD 루프 영역 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-CD4 어드넥틴은 SEQ ID NO: 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92 및 94의 FG 루프 영역 중 어느 하나와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
WebLogo(weblogo.berkeley.edu)를 이용하여 항-CD4 어드넥틴에 대한 컨센서스 서열을 확인하였다. 항-CD4 어드넥틴 CD 루프의 Y32, I34, Y36, Q46 및 F48은 보존된 아미노산이다(도 6을 참조하라). 일부 구체예에서, 항-CD4 어드넥틴은 보존된 아미노산 Y32, I34, Y36, Q46 및 F48 중 하나 이상을 포함한다.
WebLogo는 항-CD4 어드넥틴 FG 루프의 Y68, I70, V72, A74, T76, I88 및 I90을 보존된 아미노산으로서 확인하였다(도 7을 참조하라). 일부 구체예에서, 항-CD4 어드넥틴은 보존된 아미노산 Y68, I70, V72, A74, T76, I88 및 I90 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구체예에서, 항-CD4 어드넥틴은 보존된 아미노산 Y32, I34, Y36, Q46, F48, Y68, I70, V72, A74, T76, I88 및 I90 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 항-CD4 어드넥틴의 전장 아미노산 서열은 비제한적으로 하기 표 2에 열거된 것들을 포함한다. 표 2는 또한 각 항-CD4 어드넥틴에 대한 항바이러스 EC50 값을 나열한다.
표 2
항-CD4 어드넥틴
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
일부 구체예에서, 본 발명의 항-CD4 어드넥틴은 SEQ ID NO: 95-114 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-CD4 어드넥틴은, 임의의 N-말단 연장 영역을 제외하고, SEQ ID NO: 95-114 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-CD4 어드넥틴은, 임의의 C-말단 연장 영역을 제외하고, SEQ ID NO: 95-114 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-CD4 어드넥틴은, N-말단 및 C-말단 연장 영역 둘 모두를 제외하고, SEQ ID NO: 95-114 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 항-CD4 어드넥틴은 SEQ ID NO: 95-114의 CD 루프 및 FG 루프 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
항-N17 어드넥틴
본 발명의 항-N17 어드넥틴 단백질의 전장 아미노산 서열은 비제한적으로 하기 표 3에 열거된 것들을 포함한다. 표 3은 또한 각 항-N17 어드넥틴에 대한 항바이러스 EC50 값을 나열한다.
표 3
항-N17 어드넥틴
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
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Figure pct00029
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Figure pct00032
Figure pct00033
일부 구체예에서, 본 발명의 항-N17 어드넥틴은 SEQ ID NO: 115-371 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-N17 어드넥틴은, 임의의 N-말단 연장 영역을 제외하고, SEQ ID NO: 115-371 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-N17 어드넥틴은, 임의의 C-말단 연장 영역을 제외하고, SEQ ID NO: 115-371 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 항-N17 어드넥틴은, N-말단 및 C-말단 연장 영역 둘 모두를 제외하고, SEQ ID NO: 115-371 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 항-N17 어드넥틴은 SEQ ID NO: 115-371의 BC 루프, DE 루프 및 FG 루프 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
상기 서열의 분석은 항-N17 어드넥틴 DE 루프의 S52, V53, L54 및 S55가 보존된 아미노산임을 나타낸다. 일부 구체예에서, 항-N17 어드넥틴은 보존된 아미노산 S52, V53, L54 및 S55 중 하나 이상을 포함한다.
추가로, 상기 서열의 분석은 항-CD4 어드넥틴 BC 루프의 Y24가 보존된 아미노산임을 나타낸다. 일부 구체예에서, 항-N17 어드넥틴 BC 루프의 위치 26은 발린 또는 류신이다.
상기 서열의 분석은 항-N17 어드넥틴 FG 루프의 G78 및 S85가 보존된 아미노산임을 나타낸다. 일부 구체예에서, 항-N17 어드넥틴은 보존된 아미노산 G78 및 S85 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-N17 어드넥틴 FG 루프의 위치 79는 발린 또는 이소류신이다.
일부 구체예에서, 항-N17 어드넥틴은 보존된 아미노산 Y24, V26, L26, S52, V53, L54, S55, G78, V79, I79 및 S85 중 하나 이상을 포함한다.
항-N17 어드넥틴의 점 돌연변이 분석은 여러 10Fn3 비-루프 골격 위치를 돌연변이시키는 이점을 보여주었다. 구체적으로, 위치 T56 및 T58의 돌연변이는 역가를 증가시켰다. 일부 구체예에서, 항-N17 어드넥틴은 T58을 Asn, Glu, 또는 Gln으로 돌연변이킨 것을 포함한다.
II. HIV 융합 펩티드 억제제
gp41의 아미노산 서열, 및 HIV-1의 상이한 균주들 사이의 이의 변이는 잘 알려져 있다. 융합성 도메인(종종 융합 펩티드, 또는 FP로 불림)은 표적 세포막 내로의 삽입 및 파괴에 관여한다고 여겨진다. 막관통 앵커 서열을 함유하는 막관통 도메인은 단백질의 C-말단 단부쪽에 위치한다. 융합성 도메인과 막관통 앵커 사이에는 헵타드 반복(HR) 영역으로 공지된 2개의 별개 영역이 있으며, 각 영역은 복수의 헵타드를 지닌다. HR1 영역을 포함하는 아미노산 서열 및 HR2 영역을 포함하는 아미노산 서열은 각각 HIV-1 피막 단백질에서 비교적 보존된 영역이다. gp41의 외부 도메인의 대표적인 서열(클레이드 B 컨센서스)은 다음과 같다:
Figure pct00034
융합 펩티드는 대략 처음 23개 아미노산, Ala512-Ser534로 구성된다. HR1 영역은 복수의 인접한 7개 아미노산 잔기 스트레치 또는 "헵타드"("a" 내지 "g"로 지정된 각 헵타드의 7개 아미노산)를 지니며, 3-나선형 번들 구조의 코어를 형성하기 위해 동형적으로 상호작용하는 첫 번째("a") 및 네 번째("d") 위치에서의 소수성 잔기가 우세하다. 글루타민과 같은 중성 극성 아미노산도 이러한 위치를 차지할 수 있다. 한 대표적인 헵타드는 Leu545로 시작한다. HR1의 고도로 보존된 부분은 Leu565로부터 Leu581까지의 17개 잔기로 구성되고, "N17"이라고 한다.
gp41의 C-말단 부분은 HR2 영역을 포함하며, 이는 융합 과정 동안 알파 나선형 구조를 형성하고, HR1 삼중 나선형 구조의 그루브에 결합하는 것으로 여겨진다. HR2도 헵타드를 포함하는데, 비록 이들은 동형적으로 상호작용하지 않지만 오히려 HR1로부터의 아미노산과 상호작용한다. 한 대표적인 헵타드는 Trp628에서 시작한다.
HIV 융합 펩티드 억제제
본 발명의 HIV 융합 펩티드 억제제는 비제한적으로 하기 서열을 포함한다:
Figure pct00035
일부 구체예에서, HIV 융합 펩티드 억제제는 SEQ ID NO: 372-392 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
HIV 융합 펩티드 억제제의 C-말단 영역에서의 점 돌연변이는 역가를 증가시키는 것으로 보였다. 일부 구체예에서, HIV 융합 펩티드 억제제의 C-말단 근처의 아스파르트산(D)의 소수성 대체는 역가의 적어도 10x 증가를 제공하였다(도 8). 일부 구체예에서, HIV 융합 펩티드 억제제는 "DK"를 "YK", "LK", "FK" 또는 "WK"로 대체시킨 것을 포함한다.
C-말단 영역에서의 다른 점 돌연변이 연구는 C-말단 아미노산 "WAS"가 역가에 양호한 효과를 갖도록 어떻게 돌연변이될 수 있는지를 보여주었다. 일부 구체예에서, HIV 융합 펩티드 억제제는 C-말단 아미노산 "WAS"를 "WFS" 또는 "WAL"로 대체시킨 것을 포함한다.
III. 링커
본 발명의 콤비넥틴의 다양한 구성요소는 공유적으로 또는 비공유적으로 연결될 수 있다. 일부 구체예에서, PK 모이어티는 콤비넥틴에 직접 또는 폴리펩티드 링커를 통해 간접적으로 연결될 수 있다.
적합한 링커는 분리된 도메인이 서로 독립적으로 폴딩되어 표적 분자에 대한 고 친화성 결합을 허용하는 3차원 구조를 형성할 수 있게 하는 것들이다.
본 개시내용은 글리신-세린 기반 링커, 글리신-프롤린 기반 링커를 포함하는, 이러한 요건을 충족하는 다수의 적합한 링커를 제공한다. 본원에 기재된 실시예는 폴리펩티드 링커를 통해 연결된 콤비넥틴 도메인이 이들의 표적 결합 기능을 유지함을 입증한다. 일부 구체예에서, 링커는 글리신-세린 기반 링커이다. 이러한 링커는 글리신 및 세린 잔기를 포함하고 8 내지 50개, 10 내지 30개, 및 10 내지 20개 아미노산 길이일 수 있다. 예로는 아미노산 서열 (GS)7(SEQ ID NO: 393), G(GS)6(SEQ ID NO: 394), 및 G(GS)7G(SEQ ID NO: 395)를 갖는 링커가 있다. 다른 링커는 글루탐산을 함유하고, 예를 들어, (GSE)5(SEQ ID NO: 396) 및 GGSEGGSE(SEQ ID NO: 397)를 포함한다. 다른 예시적인 글리신-세린 링커는 (GS)4(SEQ ID NO: 398), (GGGGS)7(SEQ ID NO: 399), (GGGGS)5(SEQ ID NO: 400), (GGGGS)4(SEQ ID NO: 401 (GGGGS)3G(SEQ ID NO: 402)을 포함한다. 일부 구체예에서, 링커는 글리신-프롤린 기반 링커이다. 이러한 링커는 글리신 및 프롤린 잔기를 포함하고 3 내지 30개, 10 내지 30개, 및 3 내지 20개 아미노산 길이일 수 있다. 예로는 아미노산 서열 (GP)3G(SEQ ID NO: 403) 및 (GP)5G(SEQ ID NO: 404)를 갖는 링커가 있다. 다른 구체예에서, 링커는 3 내지 30개, 10 내지 30개, 및 3 내지 20개 아미노산 길이를 갖는 프롤린-알라닌 기반 링커일 수 있다. 프롤린 알라닌 기반 링커의 예로는, 예를 들어, (PA)3(SEQ ID NO: 405), (PA)6(SEQ ID NO: 406) 및 (PA)9(SEQ ID NO: 407)가 있다. 일부 구체예에서, 링커는 글루탐산-프롤린 기반 링커이다. 이러한 링커는 글루탐산 및 프롤린 잔기를 포함하고 3 내지 30개, 10 내지 30개, 및 3 내지 20개 아미노산 길이일 수 있다. 예로는 아미노산 서열 ESPEPETPEDE(SEQ ID NO: 408) 및 (ESPEPETPED)2E(SEQ ID NO: 409)를 갖는 링커가 있다. 최적의 링커 길이 및 아미노산 조성은 당 분야에 널리 공지된 방법에 의해 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있는 것으로 고려된다.
링커 또는 스페이서는 항-CD4 모이어티의 N-말단, 항-CD4 모이어티의 C-말단, 항-gp41 모이어티의 N-말단, 항-gp41 모이어티의 C-말단, HIV 융합 펩티드 억제제의 N-말단, 또는 이의 조합에 도입될 수 있다. 일부 구체예에서, 항-CD4 어드넥틴 및 항-N17 어드넥틴 사이의 바람직한 링커는 짧은 글루타민-프롤린 풍부한 링커이다. 일부 구체예에서, 항-N17 어드넥틴 및 HIV 융합 펩티드 억제제 사이의 바람직한 링커는 가요성 글리신-세린 풍부한 링커이다.
IV. HIV 융합 펩티드 억제제 콤비넥틴에 연결된 항-N17 어드넥틴
본 발명의 항-N17 어드넥틴-HIV 융합 펩티드 억제제 콤비넥틴의 아미노산 서열은 비제한적으로 하기 표 4에 열거된 것들을 포함한다. 표 4는 또한 각 항-N17 어드넥틴-HIV 융합 펩티드 억제제 콤비넥틴에 대한 항바이러스 EC50 값을 나열한다.
표 4
항-N17 어드넥틴-HIV 융합 펩티드 억제제 콤비넥틴
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
일부 구체예에서, 항-N17 어드넥틴-HIV 융합 펩티드 억제제 콤비넥틴 또는 이의 융합 단백질은 SEQ ID NO: 410-428 중 어느 하나의 비-링커 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 항-N17 어드넥틴-HIV 융합 펩티드 억제제 콤비넥틴 또는 이의 융합 단백질은, 임의의 N-말단 연장 영역을 제외하고, SEQ ID NO: 410-428 중 어느 하나의 비-링커 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 항-N17 어드넥틴-HIV 융합 펩티드 억제제 콤비넥틴은 SEQ ID NO: 410-428의 BC 루프, DE 루프 및 FG 루프 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-N17 어드넥틴을 포함한다.
다른 구체예에서, 항-N17 어드넥틴-HIV 융합 펩티드 억제제 콤비넥틴은 SEQ ID NO: 410-428의 HIV 융합 펩티드 억제제와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 HIV 융합 펩티드 억제제를 포함한다.
V. HIV 융합 펩티드 억제제 콤비넥틴에 연결된 항-N17 어드넥틴에 연결된 항-CD4 어드넥틴
본 발명의 HIV 융합 펩티드 억제제 콤비넥틴에 연결된 항-N17 어드넥틴에 연결된 항-CD4 어드넥틴은 비제한적으로 하기 서열을 포함한다:
콤비넥틴 3137 (SEQ ID NO: 3)
Figure pct00040
콤비넥틴 3151 (SEQ ID NO: 5)
Figure pct00041
콤비넥틴 3191 (SEQ ID NO: 7)
Figure pct00042
콤비넥틴 3202 (SEQ ID NO: 9)
Figure pct00043
상기 서열에서, 항-CD4 어드넥틴 서열은 밑줄친다. 항-N17 어드넥틴 서열은 두 줄로 밑줄친다. HIV 융합 펩티드 억제제 서열은 굵게 표시된다. 링커 서열은 이탤릭체로 표시된다.
일부 구체예에서, 콤비넥틴 또는 이의 융합 단백질은 SEQ ID NO: 3, 5, 7 및 9 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 콤비넥틴 또는 이의 융합 단백질은 SEQ ID NO: 3, 5, 7 및 9 중 어느 하나의 비-링커 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 콤비넥틴은 SEQ ID NO: 3, 5, 7 및 9의 CD 루프 및 FG 루프 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD4 어드넥틴을 포함한다.
다른 구체예에서, 콤비넥틴은 SEQ ID NO: 3, 5, 7 및 9의 BC 루프, DE 루프 및 FG 루프 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-N17 어드넥틴을 포함한다.
다른 구체예에서, 콤비넥틴은 SEQ ID NO: 3, 5, 7 및 9의 HIV 융합 펩티드 억제제와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 HIV 융합 펩티드 억제제를 포함한다.
VI. 약동학적 모이어티
한 양태에서, 본 출원은 약동학적(PK) 모이어티를 추가로 포함하는 항-CD4 모이어티, 항-gp41 모이어티, HIV 융합 펩티드 억제제 및 이의 조합물을 제공한다. 개선된 약동학은 인지되는 치료 요구에 따라 평가될 수 있다. 종종 생체이용률을 증가시키고/거나, 아마도 투여 후 단백질이 혈청에서 이용 가능하게 남아 있는 시간을 늘림에 의해, 투여 사이의 시간을 증가시키는 것이 바람직하다. 일부 예에서, 시간 경과에 따른 단백질의 혈청 농도의 연속성을 개선시키는 것이 바람직하다(예컨대, 투여 직후 및 다음 투여 직전에 단백질의 혈청 농도에서의 차이를 감소시킨다). 본 발명의 콤비넥틴은 포유동물(예컨대, 마우스, 래트, 또는 인간)에서 폴리펩티드의 제거율을 변형되지 않은 콤비넥틴에 비해 적어도 2배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 40배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 80배, 적어도 90배, 적어도 100배 만큼 감소시키는 모이어티에 부착될 수 있다. 개선된 약동학의 다른 척도는, 종종 알파 단계와 베타 단계로 나뉘는 혈청 반감기를 포함할 수 있다. 적절한 모이어티의 첨가에 의해 어느 한 단계 또는 두 단계 모두가 현저하게 개선될 수 있다. 예를 들어, PK 모이어티는 콤비넥틴 단독에 비해 폴리펩티드의 혈청 반감기를 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%, 400%, 600%, 800%, 1000% 이상 보다 크게 증가시킬 수 있다.
본원에서 "PK 모이어티"로서 지칭되는 혈액으로부터 단백질의 제거를 느리게 하는 모이어티는 폴리옥시알킬렌 모이어티(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜), 당(예컨대, 시알산), 및 잘-용인되는 단백질 모이어티(예컨대, Fc 및 이의 단편 및 변이체, 트랜스페린, 또는 혈청 알부민)를 포함한다. 본 발명의 콤비넥틴은 또한 미국 공개 2007/0048282호에 기재된 대로 알부민 또는 알부민의 단편(부분) 또는 변이체에 융합될 수 있거나, 혈청 알부민, Fc, 또는 트랜스페린에 결합하는 하나 이상의 어드넥틴 또는 다른 모이어티에 융합될 수 있다.
본 발명에 이용될 수 있는 다른 PK 모이어티는 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Kontermann et al., (Current Opinion in Biotechnology, 22:868-876 (2011))]에 기재된 것들을 포함한다. 그러한 PK 모이어티는 비제한적으로 인간 혈청 알부민 융합체, 인간 혈청 알부민 컨쥬게이트, 인간 혈청 알부민 결합제(예컨대, 어드넥틴 PKE, AlbudAb, ABD), XTEN 융합체, PAS 융합체(즉, 3개의 아미노산 프롤린, 알라닌, 및 세린에 기반한 재조합 PEG 미메틱), 탄수화물 컨쥬게이트(예컨대, 하이드록시에틸 전분(HES)), 당화, 폴리시알산 컨쥬게이트, 및 지방산 컨쥬게이트를 포함한다.
따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 고분자 당인 PK 모이어티에 융합된 콤비넥틴을 제공한다. 일부 구체예에서, PK 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 또는 Fc 영역이다. 일부 구체예에서, PK 모이어티는 미국 공개 2007/0178082호 및 2007/0269422호에 기재된 것들과 같은 혈청 알부민 결합 단백질이다. 일부 구체예에서, PK 모이어티는 인간 혈청 알부민이다. 일부 구체예에서, PK 모이어티는 트랜스페린이다.
본 발명의 Fc 융합-콤비넥틴은 도 2의 3137(SEQ ID NO: 4) 및 3151(SEQ ID NO: 6)에 도시된 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, Fc 융합-콤비넥틴 또는 이의 융합 단백질은 SEQ ID NO: 4 및 6 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, Fc 융합-콤비넥틴 또는 이의 융합 단백질은 SEQ ID NO: 4 및 6 중 어느 하나의 비-링커 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, Fc 융합-콤비넥틴은 SEQ ID NO: 4 및 6의 CD 루프 및 FG 루프 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD4 어드넥틴을 포함한다.
다른 구체예에서, Fc 융합-콤비넥틴은 SEQ ID NO: 4 및 6의 BC 루프, DE 루프 및 FG 루프 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-N17 어드넥틴을 포함한다.
다른 구체예에서, Fc 융합-콤비넥틴은 SEQ ID NO: 4 및 6의 HIV 융합 펩티드 억제제와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 융합 펩티드 억제제를 포함한다.
본 발명의 HSA 융합-콤비넥틴은 도 2의 3191(SEQ ID NO: 8) 및 3202(SEQ ID NO: 10)에 도시된 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, HSA 융합-콤비넥틴 또는 이의 융합 단백질은 SEQ ID NO: 8 및 10 중 어느 하나와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, HSA 융합-콤비넥틴 또는 이의 융합 단백질은 SEQ ID NO: 8 및 10 중 어느 하나의 비-링커 영역과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, HSA 융합-콤비넥틴은 SEQ ID NO: 8 및 10의 CD 루프 및 FG 루프 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-CD4 어드넥틴을 포함한다.
다른 구체예에서, HSA 융합-콤비넥틴은 SEQ ID NO: 8 및 10의 BC 루프, DE 루프 및 FG 루프 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항-N17 어드넥틴을 포함한다.
다른 구체예에서, HSA 융합-콤비넥틴은 SEQ ID NO: 8 및 10의 HIV 융합 펩티드 억제제와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 융합 펩티드 억제제를 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜
일부 구체예에서, 항-CD4 모이어티, 항-gp41 모이어티, HIV 융합 펩티드 억제제 및 이의 조합물은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. PEG는 시판되거나 당 분야에 널리 공지된 방법에 따라 에틸렌 글리콜의 개환 중합반응에 의해 제조될 수 있는 널리 공지된 수용성 중합체이다(Sandler et al., Polymer Synthesis, Vol. 3, pp. 138-161, Academic Press, New York). 용어 "PEG"는, 크기 또는 PEG 말단에서의 변형에 관계없이, 임의의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하도록 광범위하게 사용되며, 화학식: X-O(CH2CH2O)n - 1CH2CH2OH에 의해 표현될 수 있고, 여기서 n은 20 내지 2300이고 X는 H 또는 말단 변형, 예컨대, C1-4 알킬이다. PEG는 결합 반응에 필요한 추가 화학기를 함유할 수 있는데, 이는 분자의 화학적 합성에 기인하거나; 또는 분자 일부의 최적 거리를 위한 스페이서로서 작용한다. 또한, 그러한 PEG는 함께 연결된 하나 이상의 PEG 측쇄로 구성될 수 있다. 하나 초과의 PEG 사슬을 갖는 PEG들은 다중 아암(multiarmed) 또는 분지형 PEG로 불린다. 분지형 PEG는, 예를 들어, 유럽 공개 출원 473084A호 및 미국 특허 5,932,462호에 기재되어 있다.
하나 이상의 PEG 분자는 단백질의 상이한 위치에 부착될 수 있고, 그러한 부착은 아민, 티올 또는 다른 적합한 반응성 기와의 반응에 의해 달성될 수 있다. 아민 모이어티는, 예를 들어, 리신 또는 아르기닌과 같이, 폴리펩티드의 N-말단에서 발견되는 일차 아민 또는 아미노산에 존재하는 아민기일 수 있다. 일부 구체예에서, PEG 모이어티는 a) N-말단; b) N-말단과 대부분의 N-말단 베타 가닥 또는 베타-유사 가닥 사이; c) 표적-결합 부위 반대편의 폴리펩티드의 한 면에 정위된 루프 또는 가닥 잔기; d) C-말단 및 대부분의 C-말단 베타 가닥 또는 베타-유사 가닥 사이; e) 2개의 결합 도메인을 연결하는 링커 서열 내, 및 f) C-말단으로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리펩티드 상의 위치에 부착된다.
페길화(PEGylation)는 부위-지정 페길화에 의해 달성될 수 있고, 적합한 반응성 기는 페길화가 우선적으로 발생하는 부위를 생성하도록 단백질에 도입된다. 일부 구체예에서, 단백질은 요망되는 위치에 시스테인 잔기를 도입하도록 변형되어, 시스테인 상에 부위-지정 페길화를 허용한다. 돌연변이는 시스테인 잔기를 생성하기 위해 단백질 코딩 서열에 도입될 수 있다. 이는, 예를 들어, 하나 이상의 아미노산 잔기를 시스테인으로 돌연변이시킴에 의해 달성될 수 있다. 시스테인 잔기로의 돌연변이에 바람직한 아미노산은 세린, 트레오닌, 알라닌 및 다른 친수성 잔기를 포함한다. 바람직하게는, 시스테인으로 돌연변이되는 잔기는 표면-노출된 잔기이다. 알고리즘은 일차 서열 또는 단백질에 기반한 잔기의 표면 접근성을 예측하는 분야에 잘 알려져 있다. 대안적으로, 표면 잔기는, 결합 폴리펩티드가 설계되고 진화된 것에 기반하여, 프레임워크의 결정 구조가 해결되고(see Himanen et al., Nature, 414:933-938 (2001)) 이에 따라 표면-노출된 잔기가 확인되는 경우, 결합 폴리펩티드의 아미노산 서열을 비교함으로써 예측될 수 있다. 시스테인 잔기의 페길화는, 예를 들어, PEG-말레이미드, PEG-비닐설폰, PEG-아이오도아세트아미드, 또는 PEG-오르토피리딜 디설파이드를 이용하여 수행될 수 있다.
PEG는 전형적으로 폴리펩티드의 요망되는 부위로의 커플링에 적절한 적합한 활성화 기로 활성화된다. 페길화 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있고 문헌[Zalipsky, S. et al., "Use of Functionalized Poly(Ethylene Glycols) for Modification of Polypeptides" in Harris, J.M., Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, Plenus Press, New York (1992), and in Zalipsky, Advanced Drug Reviews, 16:157-182 (1995)]에 추가로 기재되어 있다.
PEG는 분자량에 있어서 광범위하게 달라질 수 있고 분지형 또는 선형일 수 있다. 전형적으로, PEG의 중량-평균분자량은 약 100 달톤 내지 약 150,000 달톤이다. PEG에 대한 예시적인 중량-평균분자량은 약 20,000 달톤, 약 40,000 달톤, 약 60,000 달톤 및 약 80,000 달톤을 포함한다. 특정 구체예에서, PEG의 분자량은 40,000 달톤이다. 상기 중 임의의 총 분자량을 갖는 PEG의 분지형 형태가 또한 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, PEG는 2개의 분지를 갖는다. 다른 구체예에서, PEG는 4개의 분지를 갖는다. 또 다른 구체예에서, PEG는 비스-PEG(NOF Corporation, DE-200MA)이고, 여기에 2개의 어드넥틴이 컨쥬게이션된다.
크기 배제(예컨대, 겔 여과) 및 이온 교환 크로마토그래피와 같은 당 분야에 공지된 통상적인 분리 및 정제 기술이 페길화된 어드넥틴을 정제하는데 이용될 수 있다. 생성물은 또한 SDS-PAGE를 이용하여 분리될 수 있다. 분리될 수 있는 생성물은 모노-, 디-, 트리-, 폴리- 및 및 페길화되지 않은 어드넥틴, 뿐만 아니라 유리 PEG를 포함한다. 모노-PEG 컨쥬게이트의 백분율은 조성물 중 모노-PEG의 백분율을 증가시키기 위해 용리 피크 주위의 더 넓은 분획을 풀링시킴에 의해 조절될 수 있다. 약 90%의 모노-PEG 컨쥬게이트는 수율 및 활성의 양호한 균형을 나타낸다.
일부 구체예에서, 페길화된 항-CD4 모이어티, 항-gp41 모이어티, HIV 융합 펩티드 억제제 및 이의 조합물은 바람직하게는 변형되지 않은 항-CD4 모이어티, 항-gp41 모이어티, 어드넥틴 또는 콤비넥틴과 관련된 생물학적 활성의 적어도 약 25%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 유지할 것이다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성은 Kd, kon, 또는 koff에 의해 평가되는 대로, CD4 또는 gp41에 결합하는 이의 능력을 지칭한다. 일부 구체예에서, 페길화된 항-CD4 모이어티, 항-gp41 모이어티, 어드넥틴 또는 이의 콤비넥틴은 페길화되지 않은 항-CD4 모이어티, 항-gp41 모이어티, 어드넥틴 또는 콤비넥틴에 비해 CD4 또는 gp41에 대한 결합에서의 증가를 나타낸다.
면역글로불린 Fc 도메인(및 단편)
일부 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 면역글로불린 Fc 도메인, 또는 이의 단편 또는 변이체에 융합된다. 본원에서 사용되는 "기능성 Fc 영역"은 FcRn에 결합하는 능력을 보유한 Fc 도메인 또는 이의 단편이다. 일부 구체예에서, 기능성 Fc 영역은 FcRn에 결합하지만, 이펙터 기능을 갖지 않는다. FcRn에 결합하는 Fc 영역 또는 이의 단편의 능력은 당 분야에 공지된 표준 결합 검정에 의해 결정될 수 있다. 다른 구체예에서, Fc 영역 또는 이의 단편은 FcRn에 결합하고 천연 Fc 영역의 적어도 하나의 "이펙터 기능"을 갖는다. 예시적인 "이펙터 기능"은 C1q 결합; 보체 의존성 세포독성(CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체(예컨대, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절, 등을 포함한다. 그러한 이펙터 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인(예컨대, 항-CD4 또는 항-N-17 어드넥틴)과 조합될 것을 요구하고 그러한 항체 이펙터 기능을 평가하기 위한 당 분야에 공지된 다양한 검정을 이용하여 평가될 수 있다.
"천연 서열 Fc 영역"은 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. "변이체 Fc 영역"은 적어도 하나의 아미노산 변형을 통해 천연 서열 Fc 영역의 것과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환, 예컨대, 천연 서열 Fc 영역 또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역에서 약 1 내지 약 10개 아미노산 치환, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 5개 아미노산 치환을 갖는다. 본원에서 변이체 Fc 영역은 바람직하게는 천연 서열 Fc 영역 및/또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역과 적어도 약 80% 서열 동일성, 및 가장 바람직하게는 이와 적어도 약 90% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 이와 적어도 약 95% 서열 동일성을 가질 것이다.
예시적인 구체예에서, Fc 도메인은 IgG1 하위부류로부터 유래되지만, 다른 하위부류(예컨대, IgG2, IgG3, 및 IgG4)도 이용될 수 있다. 인간 IgG1 면역글로불린 Fc 도메인의 서열이 아래에 제시된다:
Figure pct00044
코어 힌지 서열은 밑줄치고, CH2 및 CH3 영역은 보통체이다. C-말단 글리신 및 리신은 본 발명의 콤비넥틴에서 임의적임이 이해되어야 한다.
융합은 본 발명의 어드넥틴을 Fc 분자의 어느 한 말단에 부착시킴으로써, 즉, Fc-어드넥틴 또는 어드넥틴-Fc 배열로 형성될 수 있다. 특정 구체예에서, Fc 및 어드넥틴은 링커를 통해 융합된다.
일부 구체예에서, 어드넥틴 융합에 이용된 Fc 영역은 Fc 분자의 힌지 영역을 포함한다. 본원에서 사용되는 "힌지" 영역은 IgG1 Fc 영역의 SEQ ID NO: 11의 위치 1-16에 걸쳐 있는 코어 힌지 잔기를 포함한다(DKTHTCPPCPAPELLG; SEQ ID NO: 12). 특정 구체예에서, 어드넥틴-Fc 융합체는, 부분적으로, 힌지 영역 내 SEQ ID NO: 11의 위치 6 및 9에 있는 시스테인 잔기로 인해 다합체 구조(예컨대, 이합체)를 채택한다.
특정 구체예에서, 어드넥틴-Fc 융합체는 하기 구성을 가질 수 있다: 1) 어드넥틴-힌지-Fc 또는 2) 힌지-Fc-어드넥틴. 따라서, 본 발명의 임의의 어드넥틴은 이러한 구성에 따라 힌지 서열을 포함하는 Fc 영역에 융합될 수 있다. 일부 구체예에서, 링커는 어드넥틴을 힌지-Fc 모이어티에 결합하는데 이용될 수 있고, 예를 들어, 예시적인 융합 단백질은 어드넥틴-링커-힌지-Fc 또는 힌지-Fc-링커-어드넥틴의 구성을 가질 수 있다. 추가로, 융합 폴리펩티드가 생산되는 시스템에 따라, 리더 서열은 융합 폴리펩티드의 N-말단에 배치될 수 있다. 예를 들어, 융합체가 포유동물 시스템에서 생산되는 경우, 리더 서열은 융합 분자의 N-말단에 첨가될 수 있다. 융합체가 E. 콜라이(E. coli)에서 생산되는 경우, 융합 서열에 메티오닌이 선행될 것이다.
VII. 핵산-단백질 융합 기술
한 양태에서, 본 발명은 CD4 또는 gp41의 n17 도메인에 결합하는 피브로넥틴 타입 III 도메인을 포함하는 어드넥틴을 제공한다. 특이적 결합 특성을 가진 Fn3 도메인을 신속하게 제조하고 시험하는 한 가지 방법은 핵산-단백질 융합 기술이다. 이 개시내용은 단백질에 결합하는데 중요한 신규한 폴리펩티드 및 아미노산 모티프를 확인하기 위해 핵산-단백질 융합체(RNA- 및 DNA-단백질 융합체)를 활용하는 'PROfusion'이라 불리는, 시험관내 발현 및 태깅 기술을 이용한다. 핵산-단백질 융합 기술은 단백질을 이의 인코딩 유전자 정보에 공유적으로 커플링시키는 기술이다. RNA-단백질 융합 기술 및 피브로넥틴-기반 골격 단백질 라이브러리 스크리닝 방법의 상세한 설명에 대해서는 문헌[Szostak et al., 미국 특허 6,258,558호, 6,261,804호, 6,214,553호, 6,281,344호, 6,207,446호, 6,518,018호 및 6,818,418호; Roberts et al., Proc . Natl . Acad . Sci., 94:12297-12302 (1997); and Kurz et al., Molecules, 5:1259-1264 (2000), 이들 모두는 본원에 참조로서 포함된다]을 참조하라.
VIII. 벡터 및 폴리뉴클레오티드
본원에 기재된 임의의 다양한 단백질 또는 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산은 화학적으로 합성될 수 있다. 코돈 사용은 세포에서의 발현을 개선시키도록 선택될 수 있다. 그러한 코돈 사용은 선택된 세포 유형에 좌우될 것이다. 전문화된 코돈 사용 패턴은 E. 콜라이 및 다른 박테리아, 뿐만 아니라 포유동물 세포, 식물 세포, 효모 세포 및 곤충 세포에 대해 개발되어 왔다. 예를 들어, 문헌[Mayfield et al., Proc. Natl . Acad . Sci . USA, 100(2):438-442 (Jan. 21, 2003); Sinclair et al., Protein Expr. Purif., 26(I):96-105 (Oct. 2002); Connell, N.D., Curr. Opin. Biotechnol., 12(5):446-449 (Oct. 2001); Makrides et al., Microbiol. Rev., 60(3):512-538 (Sep. 1996); and Sharp et al., Yeast, 7(7):657-678 (Oct. 1991)]을 참조하라.
핵산 조작에 일반적인 기술은, 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), or Ausubel, F. et al., Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing and Wiley-Interscience, New York (1987) 및 주기적 업데이트, 본원에 참조로서 포함됨]에 기재되어 있다. 일반적으로, 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA는 포유동물, 바이러스, 또는 곤충 유전자로부터 유래된 적합한 전사적 또는 번역적 조절 요소에 작동적으로 연결된다. 그러한 조절 요소는 전사 프로모터, 전사를 조절하기 위한 임의의 오퍼레이터 서열, 적합한 mRNA 리보솜 결합 부위를 인코딩하는 서열, 및 전사 및 번역의 종결을 제어하는 서열을 포함한다. 일반적으로 복제 기점에 의해 부여되는, 숙주에서 복제하는 능력, 및 형질전환체의 인지를 용이하게 하는 선택 유전자가 추가로 포함된다.
본원에 기재된 단백질은 재조합에 의해 직접적으로, 뿐만 아니라 바람직하게는 신호 서열이거나 성숙 단백질 또는 폴리펩티드의 N-말단에 특이적 절단 부위를 갖는 다른 폴리펩티드인 이종 폴리펩티드와의 융합 폴리펩티드로서 생산될 수 있다. 선택된 이종 신호 서열은 바람직하게는 숙주 세포에 의해 인지되고 처리되는(즉, 신호 펩티다제에 의해 절단되는) 서열이다.
천연 신호 서열을 인지 및 처리하지 않는 원핵 숙주 세포의 경우, 신호 서열은, 예를 들어, 알칼리 포스파타제, 페니실리나제, 1 pp, 또는 열-안정한 엔테로톡신 II 리더의 군으로부터 선택되는 원핵 신호 서열에 의해 치환된다.
효모 분비의 경우, 천연 신호 서열은, 예컨대, 효모 역전효소 리더, 인자 리더(사카로마이세스 및 클루이베로마이세스 알파-인자 리더 포함), 또는 산 포스파타제 리더, C. 알비칸스(C. albicans) 글루코아밀라제 리더, 또는 미국 특허 5,631,144호에 기재된 신호 서열에 의해 치환될 수 있다. 포유동물 세포 발현에서, 포유동물 신호 서열 뿐만 아니라 바이러스 분비 리더, 예를 들어, 단순 포진 gD 신호가 이용 가능하다. 그러한 전구체 영역에 대한 DNA는 해독틀에서 단백질을 인코딩하는 DNA에 라이게이션될 수 있다.
발현 및 클로닝 벡터 둘 모두는 벡터가 하나 이상의 선택된 숙주 세포에서 복제될 수 있게 하는 핵산 서열을 함유한다. 일반적으로, 클로닝 벡터에서 이러한 서열은 벡터가 숙주 염색체 DNA와 독립적으로 복제될 수 있게 하는 서열이며, 복제 기점 또는 자율적 복제 서열을 포함한다. 그러한 서열은 다양한 박테리아, 효모, 및 바이러스에 대해 잘 알려져 있다. 플라스미드 pBR322로부터의 복제 기점은 대부분의 그램-음성 박테리아에 적합하고, 2 마이크론 플라스미드 기점은 효모에 적합하며, 다양한 바이러스 기점(SV40, 폴리오마, 아데노바이러스, VSV 또는 BPV)은 포유동물 세포에서 벡터를 클로닝하는데 유용하다. 일반적으로, 복제 구성요소의 기점은 포유동물 발현 벡터에 필요하지 않다(SV40 기점은 전형적으로 단지 이것이 초기 프로모터를 함유하기 때문에 이용될 수 있다).
발현 및 클로닝 벡터는 선택 가능한 마커로도 불리는 선택 유전자를 함유할 수 있다. 전형적인 선택 유전자는 (a) 암피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트, 또는 트라사이클린과 같이, 항생제 또는 다른 독소에 내성을 부여하거나, (b) 영양요구 결손을 보충하거나, (c) 바실루스에 대한 D-알라닌 라세마제를 인코딩하는 유전자와 같이, 복합 배지로부터 이용할 수 없는 중요한 영양소를 공급하는 단백질을 인코딩한다.
발현 및 클로닝 벡터는 일반적으로 숙주 유기체에 의해 인지되고 본 발명의 단백질, 예컨대, 피브로넥틴-기반 골격 단백질을 인코딩하는 핵산에 작동적으로 연결된 프로모터를 함유한다. 원핵 숙주에 사용하기에 적합한 프로모터는 phoA 프로모터, 베타-락타마제 및 락토스 프로모터 시스템, 알칼리 포스파타제, 트립토판(trp) 프로모터 시스템, 및 하이브리드 프로모터, 예컨대 tan 프로모터를 포함한다. 그러나, 다른 공지된 박테리아 프로모터가 적합하다. 박테리아 시스템에 사용하기 위한 프로모터는 또한 본 발명의 단백질을 인코딩하는 DNA에 작동적으로 연결된 Shine-Dalgarno(S.D.) 서열을 함유할 것이다. 프로모터 서열은 진핵생물에 대해 공지되어 있다. 사실상 모든 진핵 유전자는 전사가 개시되는 부위에서 약 25 내지 30개 염기 업스트림에 위치한 AT-풍부한 영역을 갖는다. 많은 유전자의 전사 개시부로부터 70 내지 80개 염기 업스트림에서 발견된 또 다른 서열은 CNCAAT 영역이며, 여기서 N은 임의의 뉴클레오티드일 수 있다. 대부분의 진핵 유전자의 3' 말단에는 코딩 서열의 3' 말단에 폴리 A 테일의 첨가를 위한 신호일 수 있는 AATAAA 서열이 있다. 이러한 모든 서열은 진핵 발현 벡터에 적합하게 삽입된다.
효모 숙주에 사용되는 적합한 촉진 서열의 예는 3-포스포글리세레이트 키나제 또는 다른 당분해 효소, 예컨대, 에놀라제, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제, 헥소키나제, 피루베이트 데카르복실라제, 포스포프룩토키나제, 글루코스-6-포스페이트 아이소머라제, 3-포스포글리세레이트 뮤타제, 피루베이트 키나제, 트리오세포스페이트 아이소머라제, 포스포글루코스 아이소머라제, 및 글루코키나제에 대한 프로모터를 포함한다.
포유동물 숙주 세포에서 벡터로부터의 전사는, 예를 들어, 폴리오마 바이러스, 계두 바이러스, 아데노바이러스(예컨대 아데노바이러스 2), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 거대세포바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스 및 가장 바람직하게는 원숭이 바이러스 40(SV40)와 같은 바이러스의 유전체에서 얻은 프로모터에 의해, 이종 포유동물 프로모터, 예컨대, 액틴 프로모터 또는 면역글로불린 프로모터로부터, 열-충격 프로모터로부터 제어될 수 있고, 단, 그러한 프로모터는 숙주 세포 시스템과 상용 가능하다.
고등 진핵생물에 의한 본 발명의 단백질을 인코딩하는 DNA의 전사는 종종 인핸서 서열을 벡터에 삽입함으로써 증가된다. 많은 인핸서 서열은 현재 포유동물 유전자로부터 공지되어 있다(글로빈, 엘라스타제, 알부민, α-태아단백질, 및 인슐린). 전형적으로, 그러나, 진핵 세포 바이러스로부터의 인핸서가 이용될 것이다. 예로는 복제 기점의 늦은 쪽의 SV40 인핸서(bp 100-270), 거대세포바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 기점의 늦은 쪽의 폴리오마 인핸서, 및 아데노바이러스 인핸서가 있다. 또한 진핵 프로모터의 활성화를 위한 강화 요소에 대해서는 문헌[Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)]을 참조하라. 인핸서는 펩티드-인코딩 서열에 대해 위치 5' 또는 3'에서 벡터로 스플라이싱될 수 있지만, 바람직하게는 프로모터로부터의 부위 5'에 위치한다.
진핵 숙주 세포(예컨대, 효모, 진균류, 곤충, 식물, 동물, 인간, 또는 다른 다세포 유기체로부터의 유핵 세포)에서 사용되는 발현 벡터는 또한 전사 종결 및 mRNA를 안정화하는데 필요한 서열을 함유할 것이다. 그러한 서열은 일반적으로 진핵 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 5' 및, 때로는 3'의 번역되지 않은 영역으로부터 이용 가능하다. 이러한 영역은 본 발명의 단백질을 인코딩하는 mRNA의 번역되지 않은 부분에서 폴리아데닐화 단편으로서 전사된 뉴클레오티드 세그먼트를 함유한다. 한 유용한 전사 종결 구성요소는 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 영역이다. WO 94/11026호 및 본원에 기재된 발현 벡터를 참조하라.
재조합 DNA는 또한 단백질을 정제하는데 유용할 수 있는 임의의 유형의 단백질 태그 서열을 포함할 수 있다. 단백질 태그의 예는 비제한적으로 히스티딘 태그, FLAG 태그, myc 태그, HA 태그, 또는 GST 태그를 포함한다. 박테리아, 진균류, 효모, 및 포유동물 세포 숙주에 사용되는 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 문헌[Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, New York (1985), 이의 관련 내용은 본원에 참조로서 포함된다]에서 찾아볼 수 있다.
발현 작제물은 당업자에게 명백한 바와 같이, 적절한 방법을 이용하여 숙주 세포에 도입된다. 비제한적으로, 전기천공; 칼슘 클로라이드, 루비듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, DEAE-덱스트란, 또는 다른 물질을 이용한 트랜스펙션; 미립자가속 충격(microprojectile bombardment); 리포펙션; 및 감염(벡터가 감염성 작용제인 경우)을 포함하는, 핵산을 숙주 세포에 도입하기 위한 다양한 방법은 당 분야에 공지되어 있다.
적합한 숙주 세포는 원핵생물, 효모, 포유동물 세포, 또는 박테리아 세포를 포함한다. 적합한 박테리아는 그램 음성 또는 그램 양성 유기체, 예를 들어, E. 콜라이 또는 바실루스 종을 포함한다. 바람직하게는 사카로마이세스 종으로부터의 효모, 예컨대, S. 세리비지애(S. cerevisiae)도 폴리펩티드의 생산에 이용될 수 있다. 다양한 포유동물 또는 곤충 세포 배양 시스템이 또한 재조합 단백질을 발현시키기 위해 이용될 수 있다. 곤충 세포에서 이종 단백질의 생산을 위한 바큘로바이러스 시스템이 문헌[Luckow et al. (Bio/Technology, 6:47 (1988))]에서 검토되었다. 적합한 포유동물 숙주 세포주의 예는 내피 세포, COS-7 원숭이 신장 세포, CV-1, L 세포, C127, 3T3, 중국 햄스터 난소(CHO), 인간 배아 신장 세포, HeLa, 293, 293T, 및 BHK 세포주를 포함한다. 정제된 폴리펩티드는 적합한 숙주/벡터 시스템을 배양시켜 재조합 단백질을 발현시킴에 의해 제조된다. 많은 응용에서, 본원에 개시된 작은 크기의 다수의 폴리펩티드가 발현에 바람직한 방법으로서 E. 콜라이에서 발현을 일으킬 것이다. 그 후, 단백질은 배양 배지 또는 세포 추출물로부터 정제된다.
IX. 단백질 생산
본 발명은 또한 콤비넥틴 또는 이의 융합 단백질을 발현시키는 세포주에 관한 것이다. 콤비넥틴을 생산하는 세포주의 생성 및 분리는 본원에 기술된 바와 같은 당 분야에 공지된 표준 기술을 이용하여 달성될 수 있다.
숙주 세포는 단백질 생산을 위해 본원에 기술된 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환되고, 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선택하거나, 요망되는 서열을 인코딩하는 유전자를 증폭시키기 위해 적절하게 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양된다. 본원에 제시된 실시예에서, 고출력 단백질 생산(HTPP) 및 중간-규모 생산에 사용되는 숙주 세포는 HMS174-박테리아 균주로부터의 세포였다.
본 발명의 단백질을 생산하는데 사용되는 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 시판되는 배지, 예컨대 Ham's F10(Sigma), 최소 필수 배지((MEM), (Sigma), RPMI-1640(Sigma), 및 둘베코의 변형된 이글 배지((DMEM), Sigma))가 숙주 세포를 배양하는데 적합하다. 또한, 문헌[Ham et al., Meth. Enzymol., 58:44 (1979), Barites et al., Anal. Biochem., 102:255 (1980), 미국 특허 4,767,704호, 4,657,866호, 4,927,762호, 4,560,655호, 5,122,469호, 6,048,728호, 5,672,502호, 또는 미국 특허 RE 30,985호]에 기재된 다수의 배지가 숙주 세포용 배양 배지로서 이용될 수 있다. 임의의 이러한 배지에는 필요에 따라 호르몬 및/또는 다른 성장 인자(예컨대 인슐린, 트랜스페린, 또는 표피 성장 인자), 염(예컨대 소듐 클로라이드, 칼슘, 마그네슘, 및 포스페이트), 완충제(예컨대 HEPES), 뉴클레오티드(예컨대 아데노신 및 티미딘), 항생제(예컨대 젠타마이신 약물), 미량 원소(일반적으로 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 정의됨), 및 글루코스 또는 동등한 에너지원이 보충될 수 있다. 임의의 다른 필요한 보충물도 당업자에게 공지된 적절한 농도로 포함될 수 있다. 배양 조건, 예컨대, 온도, pH, 등은 발현을 위해 선택된 숙주 세포에 이전에 사용된 것들이며, 당업자에게 명백할 것이다.
본원에 기재된 단백질은 또한 세포-비함유 번역 시스템을 사용하여 생산될 수 있다. 그러한 목적을 위해, 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산은 mRNA를 생산하기 위해 시험관내 전사를 허용하고 활용되는 특정 세포-비함유 시스템(포유동물 또는 효모 세포-비함유 번역 시스템과 같은 진핵 또는 박테리아 세포-비함유 번역 시스템과 같은 원핵)에서 mRNA의 세포-비함유 번역을 허용하도록 변형되어야 한다.
본 발명의 단백질은 또한 화학적 합성에 의해 생산될 수 있다(예컨대, 문헌[Solid Phase Peptide Synthesis, Second Edition, The Pierce Chemical Co., Rockford, Ill. (1984)]에 기술된 방법에 의해). 단백질에 대한 변형도 화학적 합성에 의해 생산될 수 있다.
본 발명의 단백질은 단백질 화학 분야에 일반적으로 공지된 단백질의 분리/정제 방법에 의해 정제될 수 있다. 비제한적인 예는 추출, 재결정화, 염석(예컨대, 암모늄 설페이트 또는 소듐 설페이트에 의해), 원심분리, 투석, 초여과, 흡착 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 정상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 겔 여과, 겔 투과 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 전기영동, 역류 분배법 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 정제 후, 폴리펩티드는 상이한 완충제로 교환되고/거나, 비제한적으로, 여과 및 투석을 포함하는, 당 분야에 공지된 임의의 다양한 방법에 의해 농축될 수 있다.
정제된 폴리펩티드는 바람직하게는 적어도 85% 순수하거나, 바람직하게는 적어도 95% 순수하고, 가장 바람직하게는 적어도 98% 순수하다. 순도의 정확한 수치 값에 상관없이, 폴리펩티드는 약학적 제품으로서 사용하기에 충분히 순수하다.
X. 생물물리학적 및 생화학적 특성화
표적 분자(예컨대, CD4 또는 gp41)에 대한 본 발명의 단백질의 결합은 평형 상수(예컨대, 해리, Kd)의 관점과 역학 상수(예컨대, 온-레이트 상수, kon 및 오프-레이트 상수, koff)의 관점에서 평가될 수 있다. 본 발명의 단백질은 일반적으로 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 500 pM, 200 pM, 또는 100 pM 미만의 Kd로 표적 분자에 결합할 것이지만, koff가 충분히 낮거나 kon이 충분히 높은 경우 더 높은 Kd 값이 용인될 수 있다.
결합 친화성에 대한 시험관내 검정
CD4 또는 gp41에 결합하는 단백질은 다양한 시험관내 검정을 이용하여 확인될 수 있다. 바람직하게는, 상기 검정은 다수의 후보를 동시에 스크리닝할 수 있게 하는 고출력 검정이다.
일부 구체예에서, 생체분자 상호작용은 SPR을 사용하여 최대 300 nm 떨어진 표면의 굴절률 변화로 인해 유리 지지체상의 얇은 금 필름의 표면에서 빛의 공명 각도의 변화를 검출하는 BIACORE® 시스템에 의해 실시간 모니터될 수 있다. BIACORE® 분석은 결합 속도 상수, 해리 속도 상수, 평형 해리 상수, 및 친화성 상수를 생성한다. 결합 친화성은 BIACORE® 표면 플라스몬 공명 시스템(Biacore, Inc.)을 이용하여 결합 및 해리 속도 상수를 평가함에 의해 수득된다. 바이오센서 칩은 표적의 공유 커플링을 위해 활성화된다. 그 후 표적을 희석하고 칩 위에 주입하여 고정된 물질의 반응 단위로 신호를 얻는다. 공명 단위(RU)의 신호가 고정된 물질의 질량에 비례하기 때문에, 이는 매트릭스 상의 고정된 표적 밀도의 범위를 나타낸다. 결합 및 해리 데이터는 1:1 생체분자 상호작용에 대한 순 반응 속도식을 풀기 위한 전체 분석에 동시에 적합하여, kon, koff 및 Rmax(포화시 최대 반응)에 가장 적합한 값을 산출한다. 결합에 대한 평형 해리 상수, Kd는 SPR 측정으로부터 koff/kon로서 계산된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 콤비넥틴은 100nM 이하의 Kd를 나타낸다. 바람직하게는, Kd는 10nM 이하이다. 보다 바람직하게는, Kd는 1nM 이하이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 콤비넥틴은 5 nM 이하, 4 nM 이하, 3 nM 이하, 2.5 nM 이하, 2 nM 이하, 1.5 nM 이하, 1 nM 이하, 0.5 nM 이하, 0.2 nM 이하, 또는 0.1 nM 이하의 IC50을 나타낸다. 바람직하게는, IC50은 1.5 nM 이하이다. 보다 바람직하게는, IC50은 0.5 nM 이하이다.
상기 본원에 기재된 검정은 예시적인 것이며, 단백질 사이의 결합 친화성을 결정하기 위해 당 분야에 공지된 임의의 방법(예컨대, 형광 기반-전달(FRET), 효소-결합된 면역흡수 검정, 및 경쟁적 결합 검정(예컨대, 방사성면역검정))을 이용하여 본 발명의 콤비넥틴의 결합 친화성을 평가할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명에서, BIACORE® SPR에 의해 결정된 친화성으로 CD4 또는 gp41에 결합하는 어드넥틴을 확인하기 위해 ELISA 검정이 이용되었다. FACS 검정을 또한 이용하여 T-세포 표면 상에 자연적으로 제시된 CD4에 대한 CD4 어드넥틴(단독으로 및 전체 콤비넥틴의 일부로서) 결합의 EC50을 결정하였다. 펩티드 친화성은 BIACORE® SPR에 의해 측정되었다.
하기 표 5에 기술된 대로, CD4에 대한 CD4 어드넥틴의 결합 친화성(SPR에 의한) 범위는 0.3 nM 내지 140 nM였고; 인공 gp41-기반 표적에 결합하는 N17 어드넥틴에 대한 범위는 0.5 nM 내지 40 nM였고; 펩티드 결합에 대한 범위는 0.2 nM 내지 70 nM였다. 본 발명의 콤비넥틴 및 이의 개개 구성요소에 대한 SPR-기반 친화성은 하기 표 5에 제시된다.
표 5
콤비넥틴 및 개개 구성요소에 대한 결합 친화성
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억제 활성에 대한 시험관내 검정
HIV-1 감염에 대한 콤비넥틴(또는 이의 개별 억제제 또는 조합물)의 역가를 조사할 수 있는 다양한 분야-인지된 시험관내 시스템이 존재한다. 여기에는 배양된 세포 또는 말초 혈액 단핵구 배양물에서 다양한 균주의 실험실-유래된 바이러스 또는 임상 분리물의 완전한 복제를 허용하는 시스템이 포함된다. 또한, 생존가능한 바이러스를 사용하지 않고, 감염의 초기 세포 진입 단계를 반복하는 시스템이 콤 비넥틴, 개별 억제제 또는 이의 조합물의 효과를 분석하는데 사용될 수 있었다. 여기에는 바이러스가 감염성 비리온을 생산할 수 없게 만드는 결실을 함유하는 "슈도형(pseudotyped)" 바이러스 또는 표적 세포에 대한 HIV-1 특이적 융합 반응을 모니터하는데 사용될 수 있는 HIV gp160 유전자만을 발현시키는 세포가 비제한적으로 포함된다.
생체내 모델
당업자는 복제를 허용하고 일부 경우에 HIV 감염 증상을 반복할 수 있는 다양한 분야-인지된 동물 모델을 알고 있을 것이다. 이들 모델은 본 발명의 콤비넥틴, 개별 억제제 또는 이의 조합물의 효능을 시험하는데 사용될 수 있다.
XI. 치료적 적용
한 양태에서, 본 발명은 HIV의 치료에 유용한 콤비넥틴을 제공한다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 콤비넥틴을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 HIV 융합을 약화시키거나 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 콤비넥틴은 포유동물, 특히 인간에 약학적으로 허용된다. "약학적으로 허용되는" 폴리펩티드는 심각하게 불리한 의학적 결과 없이 동물에 투여되는 폴리펩티드를 지칭한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 콤비넥틴은 치료되는 특정 질병 또는 질환에 유용한 당 분야에 공지된 작용제와 함께(동시에 또는 별도로) 대상체에 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 콤비넥틴 요법에 대한 표적 환자 집단은, 예컨대, 연령, 기존 병태, 유전자 구성, 및/또는 동반이환으로 인해, 치료하려는 질환에 표준 요법을 적용할 수 없는 집단이다. 본 발명의 콤비넥틴은 실질적인 부작용 또는 안전성 문제와 관련된 기존 요법에 대한 대안으로서 작용할 수 있다.
일부 구체예에서, 콤비넥틴 요법에 대한 표적 환자 집단은 생활습관 또는 다른 악화 요인으로 인해, 감염 위험이 높지만 아직 감염되지 않은 개체로 구성된다. 콤비넥틴은 이러한 개체가 HIV에 감염되는 것을 막기 위해 사용된다(노출 전 예방).
XII. 약학적 조성물
본 발명은 본원에 기재된 콤비넥틴 또는 이의 융합 단백질을 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공하고, 여기서 조성물에는 본질적으로 내독소가 없거나, 적어도 적절한 규제청(예컨대, FDA)에 의해 결정된 허용되는 수준을 넘지 않는 내독소를 함유한다.
본 발명의 조성물은 경구 투여용 알약, 정제, 캡슐, 액체, 또는 서방형 정제; 정맥내, 피하 또는 비경구 투여용 액체; 또는 국소 투여용 겔, 로션, 연고, 크림, 또는 중합체 또는 다른 서방형 비히클, 또는 흡입 또는 비내 투여에 적합한 분무 가능한 현탁액의 형태일 수 있다.
조성물을 제조하기 위해 당 분야에 잘 알려진 방법은, 예를 들어, 문헌[Gennaro, A.R., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2000)]에서 발견된다. 비경구 투여용 조성물은, 예를 들어, 부형제, 멸균수, 염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 또는 수소화된 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합성, 생물분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 이용하여 화합물의 방출을 제어할 수 있다. 나노미립자 조성물(예컨대, 생물분해성 나노입자, 고체 지질 나노입자, 리포솜)을 이용하여 화합물의 생체분포를 제어할 수 있다. 잠재적으로 유용한 다른 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식 가능한 주입 시스템 및 리포솜을 포함한다. 조성물 중 화합물의 농도는 투여될 약물의 투여량, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다.
허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용체에 무독성이고, 완충제, 예컨대, 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10개 미만 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리딘; 아미노산, 예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물, 예를 들어, 글루코스, 만노스, 또는 덱스트란; 킬레이팅제, 예컨대, EDTA; 당, 예컨대, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대, 소듐; 금속 착물(예컨대, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대, Tween, PLURONIC® 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
활성 성분은 또한, 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합반응에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에서, 각각, 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 포집될 수 있다. 그러한 기술은 문헌[Osol, A., ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition (1980)]에 기재되어 있다.
서방형 제조물이 제조될 수 있다. 서방형 제조물의 적합한 예는 본 발명의 단백질을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 매트릭스는 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 성형된 제품의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드(미국 특허 3,773,919호), L-글루탐산 및 y 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해할 수 없는 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해 가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대, LUPRON DEPOT®(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주입 가능한 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체는 100일 넘게 분자의 방출을 가능하게 하지만, 특정 하이드로겔은 짧은 기간 동안 단백질을 방출한다. 본 발명의 캡슐화된 단백질이 장시간 체내에 잔류할 수 있는 경우, 이들은 37℃에서 수분 노출의 결과로서 변성되거나 응집되어, 생물학적 활성을 잃고 면역원성에서의 변화를 일으킬 수 있다. 관련 메커니즘에 따라 안정화를 위한 합리적인 전략이 고안될 수 있다. 예를 들어, 응집 메커니즘이 티오-디설파이드 상호교환을 통해 분자간 S-S 결합 형성인 것으로 밝혀지면, 안정화는 설프하이드릴 잔기를 변형시키고, 산성 용액으로부터 동결건조시키고, 수분 함량을 조절하고, 적절한 첨가제를 이용하고, 특이적 중합체 매트릭스 조성물을 개발함으로써 달성될 수 있다.
경구 사용을 위한 본 발명의 조성물은 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 활성 성분(들)을 함유하는 정제를 포함한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제 또는 충전제(예컨대, 수크로스 및 소르비톨), 윤활제, 활택제, 및 항-접착제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일, 또는 탤크)일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 또한 씹을 수 있는 정제, 또는 활성 성분이 비활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공 될 수 있다.
생체내 투여에 사용되는 약학적 조성물은 전형적으로 멸균성이어야 한다. 이는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 동결건조 및 재구성 전이나 후에 이 방법을 사용하여 멸균시킬 수 있다. 비경구 투여용 조성물은 동결건조된 형태 또는 용액으로 저장될 수 있다. 또한, 비경구 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어, 피하 주사 바늘이 관통할 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 배치된다.
일단 약학적 조성물이 제형화되면, 이것은 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체, 또는 탈수되거나 동결건조된 분말로서 멸균 바이알에 저장될 수 있다. 그러한 제형은 사용 준비가 된 형태 또는 투여 전에 재구성이 필요한(예컨대, 동결건조된) 형태로 저장될 수 있다.
본원의 조성물은 또한 치료되는 특정 적응증에 필요한 하나 초과의 활성 화합물을 함유할 수 있으며, 이는 바람직하게는 서로에 악영향을 주지 않는 보완적 활성을 갖는 것들이다. 이러한 분자는 적합하게는 의도된 목적에 효과적인 양으로 함께 존재한다.
XIII. 투여
본 발명의 콤비넥틴 또는 이의 융합 단백질을 포함하는 약학적 조성물은 경구, 비경구, 폐, 경피, 근내, 비내, 협측, 설하, 또는 좌제 투여를 포함하는 표준 투여 기술을 이용하여 HIV 대상체에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 콤비넥틴의 투여는 비경구 투여이다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 정맥내, 근내, 피하, 직장, 질, 또는 복강내 투여를 포함한다. 정맥내 또는 복강내 또는 피하 주입에 의한 말초 전신 전달이 바람직하다.
치료적 유효 용량은 투여시 치료 효과를 생산하는 용량을 지칭한다. 치료적으로 사용되는 약학적 조성물의 효과적인 양은, 예를 들어, 치료 맥락 및 목적에 의존적일 것이다. 당업자는 치료를 위한 적절한 투여량 수준이 이에 따라, 부분적으로, 전달되는 분자, 결합제 분자가 사용되는 적응증, 투여 경로, 및 환자의 크기(체중, 체 표면 또는 기관 크기) 및 상태(연령 및 일반적인 건강)에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다.
예를 들어, 치료적 유효 용량은 처음에 세포 배양 검정 또는 마우스, 래트, 토끼, 개, 돼지, 또는 원숭이와 같은 동물 모델에서 추정될 수 있다. 적절한 농도 범위와 투여 경로를 결정하기 위해 동물 모델이 또한 사용될 수 있다. 그 후 그러한 정보를 이용하여 인간에서의 투여를 위한 유용한 용량 및 경로를 결정할 수 있다.
정확한 투여량은 치료가 필요한 대상체와 관련된 인자를 고려하여 결정될 것이며, 표준 기술을 이용하여 확인될 수 있다. 투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성 화합물을 제공하거나 요망되는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질병 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강 상태, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도 및 요법에 대한 반응을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 콤비넥틴은 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 가장 바람직하게는 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg으로 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 콤비넥틴은 매주 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 대안적으로, 본 발명의 콤비넥틴은 약 15 내지 약 100mg/주, 약 20 내지 약 80mg/주, 약 20 내지 약 60mg/주, 또는 약 20 내지 약 25 mg/주로 투여된다.
투여 빈도는 사용된 제형 중의 결합제 분자의 약동학적 파라미터에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 조성물은 요망되는 효과를 달성하는 투여량에 도달할 때까지 투여된다. 따라서, 조성물은 시간 경과에 따라 단일 용량 또는 다중 용량(동일하거나 상이한 농도/투여량으로)으로서, 또는 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 적절한 투여량의 추가 개선이 일상적으로 이루어진다. 적절한 투여량은 적절한 용량-반응 데이터의 사용을 통해 확인될 수 있다. 예를 들어, 콤비넥틴은 매일(예컨대, 매일 1회, 2회, 3회, 또는 4회) 또는 덜 빈번하게(예컨대, 격일로 1회, 매주 1회 또는 2회, 또는 매월) 제공될 수 있다. 또한, 당 분야에 공지된 대로, 연령 뿐만 아니라 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용, 및 질병의 중증도에 따른 조정이 필요할 수 있고, 이는 당업자에 의해 통상적인 실험으로 확인될 수 있을 것이다. 콤비넥틴은 환자에게 1회 또는 일련의 치료를 통해 적합하게 투여된다.
콤비넥틴 또는 이의 융합체, 및 하나 이상의 추가 치료제의 투여는, 동시-투여되거나 순차적으로 투여되든지 간에, 치료적 적용을 위해 상기 기재된 대로 발생할 수 있다. 공동-투여를 위해 적합한 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제는 투여되는 특정 치료제의 특성(identity)에 따라 당업자에 의해 이해될 것이다.
XIV. 키트 및 제조 물품
본 발명의 콤비넥틴은 본 발명의 치료 또는 진단 방법에 사용하기 위한 설명서와 함께 소정량의 시약의 포장된 조합물인 키트로 제공될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 한 구체예에서, 상기 기재된 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기 및 라벨을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 및 시험 튜브를 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 HIV를 치료하는데 효과적인 본 발명의 조성물을 함유하며, 멸균 접근 포트(예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘이 관통할 수 있는 마개를 지닌 바이알일 수 있다)를 지닐 수 있다. 조성물 중의 활성제는 본 발명의 콤비넥틴이다. 용기 위의 라벨 또는 용기와 관련된 라벨은 조성물이 HIV를 치료하기 위해 사용됨을 나타낸다. 제조 물품은 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 포스페이트-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 및 사용 설명서가 있는 패키지 삽입물을 포함하는, 상업적 및 사용자 입장에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
참조에 의한 포함
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본 발명은 이제 하기 실시예를 참조로 하여 설명되며, 이는 단지 예시적인 것이고 본 발명을 제한하려는 것이 아니다. 본 발명은 그 특정 구체예를 참조로 하여 상세히 설명되었지만, 그 사상 및 범위를 벗어나지 않으며 이에 대한 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
실시예 1 - 콤비넥틴 생산/정제
HIV 콤비넥틴 탠덤 - 박테리아
DNA를 BL21(DE3) 박테리아 세포로 형질전환한다.
세포를 박테리아 배양액에서 약 37℃로 표적 OD600까지 성장시킨다.
배양 온도를 약 30℃로 떨어뜨리고, IPTG로 배양을 유도하고 수 시간 후에 회수한다.
회수는 원심분리기를 이용하여 수행된다.
단백질의 회수를 화학적 용해 및 MICROFLUIDIZER®를 사용하여 수행한 후, 원심분리 또는 접선 유동 여과에 의해 정화시킨다. 용해물을 즉시 처리하거나 추후 사용을 위해 동결시킨다.
소수성 상호작용 크로마토그래피 이후에 하이드록시아파타이트 크로마토그래피 및/또는 이온 교환 크로마토그래피에 의한 정제. 제형화하고 접선 유동 여과를 이용하여 농축시킨다.
HIV 콤비넥틴-Fc 작제물; 포유동물 세포 배양
DNA를 적절한 포유동물 세포로 트랜스펙션한다.
세포를 세포 배양액에서 성장시킨다.
원심분리 및/또는 여과에 의해 회수한다.
친화성 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제한다.
제형화하고 접선 유동 여과를 이용하여 농축시킨다.
HIV 콤비넥틴-HuSA 작제물; 포유동물 세포 배양
DNA를 적절한 포유동물 세포로 트랜스펙션한다.
세포를 세포 배양액에서 성장시킨다.
원심분리 및/또는 여과에 의해 회수한다.
소수성 상호작용 크로마토그래피에 이어 하이드록시아파타이트 크로마토그래피 및/또는 이온 교환 크로마토그래피로 정제한다.
제형화하고 접선 유동 여과를 이용하여 농축시킨다.
실시예 2 - 콤비넥틴 역가 검정
MT-2 세포, HEK 293T 세포 및 NL4-3의 프로바이러스 DNA 클론은 NIH AIDS Research and Reference Reagent Program으로부터 입수하였다. MT-2 세포를 10% 열-불활성화된 우태아 혈청(FBS), 10 mM HEPES 완충제 pH 7.55, 및 2 mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지에서 증식시켰다. HEK 293T 세포를 10% 열-불활성화된 FBS, 10 mM HEPES 완충제 pH 7.55 및 2 mM L 글루타민이 보충된 DMEM 배지에서 증식시켰다. NL4-3의 프로바이러스 클론으로부터의 nef 유전자 섹션이 Renilla 루시퍼라제 유전자로 대체된 재조합 NL-Rluc 바이러스는 Bristol-Myers Squibb에서 작제되었다. HEK 293T 세포를 변형된 pNL-Rluc 프로바이러스 클론으로 트랜스펙션시킨지 3일 후에 복제-적격 바이러스를 회수하였다. 리포펙타민 플러스(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 이용하여, 제조업체의 지시에 따라 트랜스펙션을 수행하였다. 바이러스를 바이오마커로서 루시퍼라제 효소 활성을 이용하여 MT-2 세포에서 적정하였다. 96-웰 플레이트에서 펩티드에 첨가하기 1시간 전에 MT-2 세포를 0.01의 다중도로 감염시키기 위해 NL-Rluc 바이러스를 이용하였다. 펩티드를 연속하여 3배 희석시켜 11개 농도를 삼중으로 플레이팅하였다. 4-5일의 인큐베이션 후, 세포를 처리하고 발현된 루시퍼라제의 양에 의해 바이러스 성장에 대해 정량하였다. 제조업체의 프로토콜을 수정하여, 루시퍼라제를 Promega(Madison, WI)로부터의 이중 루시퍼라제 키트를 이용하여 정량하였다. 희석된 수동 용해액을 재현탁된 루시퍼라제 검정 시약과 미리 혼합한 다음 STOP & GLO® 기질에 재현탁시켰다(2:1:1 비). 총 50 μL의 혼합물을 검정 플레이트 상의 각각의 흡인된 웰에 첨가하고 루시퍼라제 활성을 Wallac TriLux(Perkin-Elmer, Waltham, MA) 상에서 즉시 측정하였다. 50% 유효 농도(EC50)는 펩티드가 첨가되지 않은 웰에 비해 억제성 펩티드의 존재 하에서 생산된 루시퍼라제의 양을 비교함으로써 계산되었다.
실시예 3 - 콤비넥틴 약동학적의 평가
인간 CD4 트랜스제닉 마우스 모델
수컷 및 암컷 이형접합 인간 CD4 마우스를 Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME로부터 수득하였다.
WT 마우스 PK 연구
8-21일 단일 IV 볼루스(bolus) 용량 연구를 다양한 콤비넥틴의 PK 특성을 평가하기 위해 암컷 C57Bl/6 WT 마우스에서 진행시켰다. Fc-콤비넥틴 융합체를 10mg/kg으로 투여하고 HSA-콤비넥틴 융합체를 8.8mg/kg으로 투여하였다. 혈장 샘플을 CPD에 수집하고 분석까지 -80℃에 저장하였다.
hCD4 마우스 PK 연구
7-10일 단일 IV 볼루스 용량 연구를 표적의 존재 하에서 다양한 콤비넥틴의 PK 특성을 평가하기 위해 이형접합 hCD4 마우스에서 진행시켰다. 콤비넥틴 용량 및 샘플 수집 방법은 WT 마우스에 대해 위에서 설명한 것과 동일하였다.
시노몰구스 원숭이 연구
콤비넥틴의 PK를 결정하기 위해 암컷 cynos에서 1주간 단일 용량 연구를 수행하였다. 1mg/kg 투여 후, 혈청 샘플을 지시된 시간에 수집하고, 분취시키고, MSD 또는 LC/MS 분석을 위해 급속 동결시켰다.
약동학적 측정
약물 수준은 Mesoscale 기술 플랫폼 또는 비색 ELISA 포맷을 사용하여 마우스 또는 cyno 혈장에서 측정되었다. Fc-콤비넥틴 융합체는 콤비넥틴의 펩티드 구성요소에 특이적으로 결합하는 단백질 PRD828(BMS)을 통해 포집되었고 염소 항-인간 IgG Fc-HRP 컨쥬게이션된 pAb(Pierce #31413)를 사용하여 검출되었다. HSA-콤비넥틴 융합체는 PRD828을 통해 포집되었고 루테늄 표지된 HSA에 대한 염소 pAb(Bethyl, TX #A80-229A)를 사용하여 검출되었다. 샘플 농도는 5-파라미터 로그 핏(logarithmic fit)을 사용하여 표준 곡선으로부터 계산되었다. 비-구획 분석은 플라스마 모델 및 선형 업/로그 다운 계산 방법을 사용하여 Phoenix WINNONLIN® 6.3(Pharsight Corporation, Mountain View, CA)을 사용하여 수행되었다.
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> POLYPEPTIDES TARGETING HIV FUSION <130> 12358-WO-PCT <150> US 62/152,271 <151> 2015-04-24 <150> US 62/257,474 <151> 2015-11-19 <160> 428 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 94 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human fibronectin <400> 1 Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr 1 5 10 15 Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr 20 25 30 Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe 35 40 45 Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro 50 55 60 Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Asp 65 70 75 80 Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr 85 90 <210> 2 <211> 172 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GP41 External domain <400> 2 Ala Val Gly Ile Gly Ala Met Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly 1 5 10 15 Ser Thr Met Gly Ala Ala Ser Val Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln 20 25 30 Leu Leu Ser 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Trp Ala Ser 145 150 155 <210> 413 <211> 157 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 413 Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp 1 5 10 15 Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Lys 20 25 30 Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr 35 40 45 Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser 50 55 60 Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr 65 70 75 80 Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asn Ser Leu Pro Ile Ser Ile Asn 85 90 95 Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Glu Tyr Glu Ala Arg Ile 115 120 125 Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala 130 135 140 Ala Leu Arg Glu Leu Lys Glu Trp Ala Ser Ile Trp Asn 145 150 155 <210> 414 <211> 168 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 414 Met Gly His His His His His His Thr Ser Gly Val Ser Asp Val Pro 1 5 10 15 Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser 20 25 30 Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Gly Trp Tyr His Ile Gly Tyr Asn 35 40 45 Val Glu Gly Glu Pro Ala Ser Tyr Gln Tyr Phe Arg Val Pro Gly Ser 50 55 60 Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Met 65 70 75 80 Ile Phe Val Asn Ala Val Thr Gly Ser Gly Ala Arg Glu Glu Phe Ser 85 90 95 Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln 130 135 140 Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Thr Gly 145 150 155 160 Val Trp Gly Asn Tyr Glu Lys Val 165 <210> 415 <211> 154 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 415 Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp 1 5 10 15 Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp 20 25 30 Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr 35 40 45 Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser 50 55 60 Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr 65 70 75 80 Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro 85 90 95 Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile 115 120 125 Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala 130 135 140 Ala Leu Arg Glu Leu Phe Lys Trp Ala Ser 145 150 <210> 416 <211> 154 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 416 Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp 1 5 10 15 Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp 20 25 30 Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr 35 40 45 Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser 50 55 60 Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr 65 70 75 80 Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro 85 90 95 Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile 115 120 125 Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Gln Lys Asn Glu Ala 130 135 140 Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser 145 150 <210> 417 <211> 154 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 417 Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp 1 5 10 15 Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp 20 25 30 Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr 35 40 45 Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser 50 55 60 Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr 65 70 75 80 Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro 85 90 95 Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile 115 120 125 Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala 130 135 140 Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser 145 150 <210> 418 <211> 154 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 418 Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp 1 5 10 15 Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp 20 25 30 Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr 35 40 45 Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser 50 55 60 Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr 65 70 75 80 Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro 85 90 95 Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile 115 120 125 Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala 130 135 140 Ala Leu Arg Glu Leu Leu Lys Trp Ala Ser 145 150 <210> 419 <211> 154 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 419 Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp 1 5 10 15 Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp 20 25 30 Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr 35 40 45 Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser 50 55 60 Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr 65 70 75 80 Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro 85 90 95 Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile 115 120 125 Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala 130 135 140 Ala Leu Arg Glu Leu Gln Lys Trp Ala Ser 145 150 <210> 420 <211> 152 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 420 Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro 1 5 10 15 Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser 20 25 30 Trp Glu Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly 35 40 45 Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val 50 55 60 Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr 65 70 75 80 Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Asp Asp Ser Ala Pro Ile Ser 85 90 95 Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile Glu Ala 115 120 125 Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu 130 135 140 Arg Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser 145 150 <210> 421 <211> 158 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 421 Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp 1 5 10 15 Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Val 20 25 30 Ala Gly Ala Glu Asp Tyr Gln Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr 35 40 45 Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro His Asp Leu Val 50 55 60 Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr 65 70 75 80 Val Tyr Ala Val Thr Asp Met Met His Val Glu Tyr Thr Glu His Pro 85 90 95 Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Ile Ala Glu Tyr 115 120 125 Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu 130 135 140 Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser 145 150 155 <210> 422 <211> 151 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 422 Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp 1 5 10 15 Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Lys 20 25 30 Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr 35 40 45 Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser 50 55 60 Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr 65 70 75 80 Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asn Ser Leu Pro Ile Ser Ile Asn 85 90 95 Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Glu Tyr Glu Ala Arg Ile 115 120 125 Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala 130 135 140 Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys 145 150 <210> 423 <211> 154 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 423 Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp 1 5 10 15 Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp 20 25 30 Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr 35 40 45 Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser 50 55 60 Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr 65 70 75 80 Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro 85 90 95 Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ile 115 120 125 Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala 130 135 140 Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Thr Ser 145 150 <210> 424 <211> 159 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 424 Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro 1 5 10 15 Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser 20 25 30 Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly 35 40 45 Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val 50 55 60 Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr 65 70 75 80 Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser 85 90 95 Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ala Arg Ile Glu Glu 115 120 125 Tyr Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln 130 135 140 Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser 145 150 155 <210> 425 <211> 158 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 425 Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro 1 5 10 15 Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser 20 25 30 Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly 35 40 45 Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val 50 55 60 Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr 65 70 75 80 Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser 85 90 95 Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Ile Ala Glu Tyr 115 120 125 Ala Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu 130 135 140 Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser 145 150 155 <210> 426 <211> 156 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 426 Met Gly His His His His His His Gly Gly Ser Val Ser Asp Val Pro 1 5 10 15 Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser 20 25 30 Trp Glu Tyr Lys Val Asn Ala Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly 35 40 45 Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val 50 55 60 Leu Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr 65 70 75 80 Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asp Ser Asp Pro Ile Ser 85 90 95 Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Tyr Glu Ala 115 120 125 Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn 130 135 140 Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Tyr Lys Trp Ala Ser 145 150 155 <210> 427 <211> 157 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 427 Met Gly His His His His His His Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp 1 5 10 15 Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Lys 20 25 30 Tyr Lys Val His Pro Tyr Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr 35 40 45 Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Leu Ser 50 55 60 Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr 65 70 75 80 Val Tyr Ala Val Thr Tyr Gly Val Asn Ser Leu Pro Ile Ser Ile Asn 85 90 95 Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Glu Tyr Glu Ala Arg Ile 115 120 125 Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln Gln Glu Lys Asn Glu Ala 130 135 140 Ala Leu Arg Glu Leu Lys Glu Trp Ala Ser Ile Trp Asn 145 150 155 <210> 428 <211> 168 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Anti-N17 Adnectin - HIV fusion peptide inhibitor Combinectin <400> 428 Met Gly His His His His His His Thr Ser Gly Val Ser Asp Val Pro 1 5 10 15 Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser 20 25 30 Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Gly Trp Tyr His Ile Gly Tyr Asn 35 40 45 Val Glu Gly Glu Pro Ala Ser Tyr Gln Tyr Phe Arg Val Pro Gly Ser 50 55 60 Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Glu Tyr Met 65 70 75 80 Ile Phe Val Asn Ala Val Thr Gly Ser Gly Ala Arg Glu Glu Phe Ser 85 90 95 Leu Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Tyr Glu Ala Arg Ile Glu Ala Leu Ile Arg Ala Ala Gln Glu Gln 130 135 140 Gln Glu Lys Asn Glu Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Lys Trp Thr Gly 145 150 155 160 Val Trp Gly Asn Tyr Glu Lys Val 165

Claims (52)

  1. 3개의 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 한 도메인이 항-CD4 어드넥틴 단백질이고, 제2 도메인이 gp41 결합 모이어티이고, 제3 도메인이 HIV 융합 펩티드 억제제 모이어티인, 폴리펩티드.
  2. 3개의 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 한 도메인이 CD4 결합 모이어티이고, 제2 도메인이 항-N17 어드넥틴 단백질이고, 제3 도메인이 HIV 융합 펩티드 억제제 모이어티인, 폴리펩티드.
  3. 3개의 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 한 도메인이 CD4 결합 모이어티이고, 제2 도메인이 gp41 결합 모이어티이고, 제3 도메인이 HIV 융합 펩티드 억제제인, 폴리펩티드.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 도메인이 링커에 의해 임의의 순서로 서로 연결되어 있는 폴리펩티드.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜, 시알산, Fc, Fc 단편, 트랜스페린, 혈청 알부민, 혈청 알부민 결합 단백질, 및 혈청 면역글로불린 결합 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약동학적(PK) 모이어티를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
  6. 제 5항에 있어서, PK 모이어티가 Fc인 폴리펩티드.
  7. 제 6항에 있어서, Fc가 폴리펩티드의 N-말단에 부착되어 있는 폴리펩티드.
  8. 제 5항에 있어서, PK 모이어티가 인간 혈청 알부민인 폴리펩티드.
  9. 제 8항에 있어서, 인간 혈청 알부민이 폴리펩티드의 N-말단에 부착되어 있는 폴리펩티드.
  10. 제 1항에 있어서, 항-CD4 어드넥틴 단백질이 SEQ ID NO: 95-114의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  11. 제 2항에 있어서, 항-N17 어드넥틴 단백질이 SEQ ID NO: 115-371의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  12. 제 3항에 있어서, HIV 융합 펩티드 억제제가 SEQ ID NO: 372-392의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  13. 2개의 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 한 도메인이 항-CD4 어드넥틴 단백질이고, 다른 도메인이 gp41 결합 모이어티 또는 HIV 융합 펩티드 억제제 모이어티인, 폴리펩티드.
  14. 2개의 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 한 도메인이 항-N17 어드넥틴 단백질이고, 다른 도메인이 CD4 결합 모이어티 또는 HIV 융합 펩티드 억제제 모이어티인, 폴리펩티드.
  15. 2개의 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 한 도메인이 HIV 융합 펩티드 억제제이고, 다른 도메인이 gp41 결합 모이어티 또는 CD4 결합 모이어티인, 폴리펩티드.
  16. 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 도메인이 링커에 의해 임의의 순서로 서로 연결되어 있는 폴리펩티드.
  17. 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜, 시알산, Fc, Fc 단편, 트랜스페린, 혈청 알부민, 혈청 알부민 결합 단백질, 및 혈청 면역글로불린 결합 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약동학적(PK) 모이어티를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
  18. 제 17항에 있어서, PK 모이어티가 Fc인 폴리펩티드.
  19. 제 18항에 있어서, Fc가 폴리펩티드의 N-말단에 부착되어 있는 폴리펩티드.
  20. 제 17항에 있어서, PK 모이어티가 인간 혈청 알부민인 폴리펩티드.
  21. 제 20항에 있어서, 인간 혈청 알부민이 폴리펩티드의 N-말단에 부착되어 있는 폴리펩티드.
  22. 3개의 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 한 도메인이 항-CD4 어드넥틴 단백질이고, 제2 도메인이 항-N17 어드넥틴 단백질이고, 제3 도메인이 HIV 융합 펩티드 억제제인, 폴리펩티드.
  23. 제 22항에 있어서, 3개의 도메인이 링커에 의해 임의의 순서로 서로 연결되어 있는 폴리펩티드.
  24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜, 시알산, Fc, Fc 단편, 트랜스페린, 혈청 알부민, 혈청 알부민 결합 단백질, 및 혈청 면역글로불린 결합 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약동학적(PK) 모이어티를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
  25. 제 24항에 있어서, PK 모이어티가 Fc인 폴리펩티드.
  26. 제 25항에 있어서, Fc가 폴리펩티드의 N-말단에 부착되어 있는 폴리펩티드.
  27. 제 24항에 있어서, PK 모이어티가 인간 혈청 알부민인 폴리펩티드.
  28. 제 27항에 있어서, 인간 혈청 알부민이 폴리펩티드의 N-말단에 부착되어 있는 폴리펩티드.
  29. SEQ ID NO: 3, 5, 7 또는 9의 비-링커 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  30. 제 29항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜, 시알산, Fc, Fc 단편, 트랜스페린, 인간 혈청 알부민, 혈청 알부민 결합 단백질, 및 혈청 면역글로불린 결합 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약동학적(PK) 모이어티를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
  31. 제 30항에 있어서, PK 모이어티가 Fc인 폴리펩티드.
  32. 제 31항에 있어서, Fc가 폴리펩티드의 N-말단에 부착되어 있는 폴리펩티드.
  33. 제 30항에 있어서, PK 모이어티가 인간 혈청 알부민인 폴리펩티드.
  34. 제 33항에 있어서, 인간 혈청 알부민이 폴리펩티드의 N-말단에 부착되어 있는 폴리펩티드.
  35. SEQ ID NO: 4, 6, 8 또는 10의 비-링커 영역과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  36. SEQ ID NO: 3에 도시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  37. SEQ ID NO: 4에 도시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  38. SEQ ID NO: 5에 도시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  39. SEQ ID NO: 6에 도시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  40. SEQ ID NO: 7에 도시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  41. SEQ ID NO: 8에 도시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  42. SEQ ID NO: 9에 도시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  43. SEQ ID NO: 10에 도시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  44. 2개의 활성 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 한 도메인이 항-N17 어드넥틴 단백질이고, 제2 도메인이 HIV 융합 억제제 펩티드인, 폴리펩티드.
  45. 제 44항에 있어서, 2개의 도메인이 링커에 의해 임의의 순서로 서로 연결되어 있는 폴리펩티드.
  46. 제 44항 또는 제 45항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜, 시알산, Fc, Fc 단편, 트랜스페린, 혈청 알부민, 혈청 알부민 결합 단백질, 및 혈청 면역글로불린 결합 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약동학적(PK) 모이어티를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
  47. 제 46항에 있어서, PK 모이어티가 Fc인 폴리펩티드.
  48. 제 47항에 있어서, Fc가 폴리펩티드의 N-말단에 부착되어 있는 폴리펩티드.
  49. 제 46항에 있어서, PK 모이어티가 인간 혈청 알부민인 폴리펩티드.
  50. 제 49항에 있어서, 인간 혈청 알부민이 폴리펩티드의 N-말단에 부착되어 있는 폴리펩티드.
  51. 제 1항 내지 제 50항 중 어느 한 항의 폴리펩티드, 및 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  52. 제 1항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 펩티드 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 HIV를 치료하는 방법.
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