KR20170133525A - 피롤리딘 유도체 ＡＳ 옥시토신/바소프레신 Ｖ1ａ 수용체 길항제 - Google Patents

피롤리딘 유도체 ＡＳ 옥시토신/바소프레신 Ｖ1ａ 수용체 길항제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 옥시토신 수용체 및/또는 바소프레신 V1a 수용체에서 길항제 작용을 갖는 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물 및/또는 이의 활성 대사물, 이의 제조방법, 이를 함유한 약제 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

피롤리딘 유도체 ＡＳ 옥시토신/바소프레신 Ｖ1ａ 수용체 길항제{PYRROLIDINE DERIVATIVES AS OXYTOCIN/VASOPRESSIN V1a RECEPTORS ANTAGONISTS}
본 발명은 옥시토신 수용체 및/또는 바소프레신 V1a 수용체에서 길항제 작용을 갖는 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물 및/또는 이의 활성 대사산물, 이의 제조방법, 이를 함유한 약제 조성물 및 약제에서 이의 용도에 관한 것이다.
옥시토신(oxytocin; OT)은 아르기닌 바소프레신 수용체와 유사한 G 단백질 결합 수용체의 부류에 속하는 세포막 수용체인 옥시토신 수용체(OT-G)의 활성화를 통해 이의 생리학적 작용을 매개하는 환형 노나-펩티드(nona-peptide)이다. 옥시토신(OT)의 하나의 중요한 작용은 분만 동안 포유동물의 자궁의 수축을 야기시키는 것이다. 자궁의 반복되고 협조되고(concerted) 정기적인 수축은 자궁경부의 확장을 야기시키고, 태막(fetal membrane)의 파열을 야기시키고, 태아의 만출(expulsion)을 야기시킬 것이다. 조기 분만은 임신의 정상 기간 이전에 이러한 수축이 일어날 때 일어난다. 자궁 활성의 조기 증가는 조기 분만의 가장 일반적인 발현을 나타낸다.
조기 분만은 요망되지 않는 조산으로서, 만삭아에서 보다 조산아에서 점점 더욱 일반적인 주산기 사망률 및 심각한 사망률의 주요 원인, 특히 호흡곤란 증후군, 심실내 출혈, 기관지폐형성이상 및 괴사성 장염을 나타내는 심각한 건강 문제를 초래한다. 장기간 손상, 예를 들어, 뇌성 마비, 시각 장애 및 청력 상실은 또한, 미숙아에서 더욱 흔하다. 현재, 조산은 산업화된 국가에서 유아 사망률 및 이환율의 주요 원인으로서, 여기서, 산과 의학에서 상당한 개선에도 불구하고, 이는 조산아의 신생아 집중 관리를 위해 고비용을 야기시키고 있다. 호흡곤란 증후군, 심장 질환, 뇌성 마비, 간질, 및 심각한 학습 장애와 같은 조기 출산-관련 질병의 건강관리 제공을 고려할 때 실제 사회적 비용은 훨씬 더욱 높다. 조기 분만의 관리는 산과 분야에서 상당한 문제점을 나타낸다.
OT/OT-R 시스템은 포유동물, 특히 인간에서 분만을 개시하는데 중요한 역할을 한다. OT-R의 밀도는 분만 개시 전 또는 동안에 자궁근에서 크게 증가한다. 또한, 인간에서 출산 전에 국소 OT 펩티드 호르몬 농도가 크게 증가할 것이라고 사료된다. 프로게스테론의 높은 순환 농도는 자궁 휴지(uterine quiescence)를 유발시키며, 자궁은 수축 능력을 필요로 한다. 혈장 프로게스테론 농도가 떨어지는 시기 직전에, 자궁에서의 OT-R 발현은 크게 증가하며, OT는 방출되며, 자궁 수축 활성은 증가한다. 소정 시기에, 수축은 최고조로 증가하여, 2개의 상호작용 포지티브 피드백 루프의 결과로서 전달을 야기시킨다. 제1 루프는 국소 자궁 루프이다. 자궁 자체 내에서, 수축성 프로스타글란딘이 형성되고, OT 및 자궁 수축에 대한 반응으로 방출된다. 이러한 프로스타글란딘은 태막의 자궁경부 숙화 및 약화에서 추가로 역할을 할 수 있다. 제2 루프는 시상하부(hypothalamus)를 포함한다. 자궁 수축 및 질 및 자궁경부 팽창의 반응에서, 시상하부에서 거대 세포 옥시토신 뉴런은 이의 활성을 증가시켜 뇌하수체 후엽(posterior pituitary)에서 이의 축색 말단(axon terminal)으로부터 OT의 방출을 야기시킨다. 방출된 OT는 프로스타글란딘의 추가 생산을 자극하고 자궁의 수축에 추가로 기여하기 위해 자궁 상에서 작용한다.
이에 따라, OT-R을 길항시킴으로써 OT 효과를 차단하는 것은 OT-R 활성과 관련된 질환, 특히, 조기 분만의 치료를 위한 매력적인 양상을 나타낼 수 있다.
자궁수축억제, 즉 자궁 이완제는 조기 분만의 약제학적 치료를 위한 임상 연구에서 사용되었다. 대부분의 이러한 제제는 인가되지 않은 약물(off-label)으로 사용되고 있다. 이러한 것은 임의의 경우에, 긴 임신에서 그리고 신생아 결과의 개선을 분명히 나타내지 않으면서, 매우 제한된 효능을 나타내고 있다. 현재의 자궁수축억제제는 매우 종종 여성, 태아 또는 신생아에 대한 원치 않는 부작용과 관련이 있다. 이러한 자궁수축억제제는 베타-2-아드레날린 작용제, 프로스타글란딘 합성 억제제, 마그네슘 설페이트, 질산 도너, 및 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 베타-2-아드레날린 작용제, 예를 들어, 리토드린 또는 테르부탈린은 어머니 빈맥(maternal tachycardia), 심계 항진(palpitations), 고혈압, 변화된 갑상선 기능(altered thyroid function), 및 태아 및 신생아 저혈당증, 빈맥을 포함하는 여러 심혈관 및 대사성 부작용을 야기시킨다. 리토드린은 더 이상 FAD에서 승인된 것이 아니다. 칼슘 채널 차단제 니페디핀은 또한, 수축을 중지시키려고 하기 위해 사용되는 약제이다. 일어날 수 있는 부작용들 중 일부는 안면 홍조(facial flushing), 두통, 구토, 심계 항진증, 및 어지러움(lightheadedness)을 포함한다. 전체 프로스타글란딘 합성 억제제(NSAID) 인도메타신이 사용되었다. 이는 또한, 태아에 심각한 영향을 미칠 수 있다: 동맥관(ductus arteriosus)의 수축, 폐 고혈압(pulmonary hypertension), 양수과소증(oligohydramnios)을 갖는 신장 기능의 감소, 뇌실내출혈(intraventricular hemorrhage), 고빌리루빈혈증(hyperbilirubinemia), 신생아 괴사성 장염(necrotizing enterocolitis). 모계 부작용은 어머니에 대한 복부 불편(abdominal discomfort), 매스꺼움(nausea), 구토(vomiting), 우울증 및 현기증(dizzy spell)을 포함한다. 다른 NSAID는 인도메타신과 유사한 부작용 프로필을 갖는 술린닥(sulindac)이다. 마그네슘 설페이트에 대하여, 메타-분석은 자궁수축억제제로서 이를 지지하는데 실패하였다. 여성에서는 홍조, 무기력, 두통, 근력 저하, 폐 부종(pulmonary edema) 및 심장 마비(cardiac arrest)와 같은 중요한 부작용이 보고되었다. 마그네슘 설페이트에 노출된 신생아는 무기력, 긴장 저하(hypotonia), 호흡 기능 저하(respiratory depression), 골 문제(bone problem), 골감소증(osteopenia) 및 골절(fracture)을 나타낼 수 있다. 최근에, FDA는 여성에서 조기 분만을 중지시키기 위해 5 내지 7일 보다 더욱 긴 시간 동안 마그네슘 설페이트 주사를 이용할 것을 의료 전문가에게 권고하고 있다.
이중 바소프레신 V1a 수용체 및 OT-R 길항제인 아토시반(atosiban)은 EU에서 시판되고 있고, 수축을 중지시키고 조산 분만을 수일 지연시키기 위해 사용된다. 아토시반은 경구로 생체 이용 가능하지 못하고, 비경구적으로 투여되어야 하는 펩티드이다. 이는 효소에 의해 순환계에서 빠르게 분해되며 이의 사용은 최대 48시간으로 제한된다.
또한, 비-펩티드 OT-R 길항제, 예를 들어 이성질체들의 혼합물로서의 피롤리딘 유도체가 개발되었다[WO 01/72705, WO 02/102799, WO 2002/074741, WO 2004/005249].
OT-R 활성과 관련된 질환, 특히 조기 분만의 치료를 위해 효율적이고 경구 선택적인 OT-R 길항제에 대한 상당히 채워지지 않은 필요성이 존재한다.
본 발명은 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물을 제공한다.
본 발명은 또한, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물, 및 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또한, 옥시토신 수용체 활성 및/또는 바소프레신 V1a 수용체 활성과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 활성 대사산물이 제공된다.
본 발명은 또한, 실질적으로 순수한 형태의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물을 제조하고 단리시키는 방법을 제공한다.
도 1a 및 도 1b는 마취된 임신 랫트 근일(임신 19일 내지 21일)에 자발적 자궁 수축의 억제에 대한 경구 경로에 의해 투여된 Z-이성질체 및 E-이성질체의 용량-반응 효과를 기술한 것이다. 데이타는 그룹 당 n=6-8의 평균±S.E.이다. y-축은 100%에서 설정된 용량전과 비교하여 %값으로서 자궁 수축을 나타낸 것이다. x-축은 분 단위의 용량후 시간을 나타낸다. 수축은 연속적으로 보고되었으며, 곡선 아래 면적(AUC)은 10분 간격에 대해 통합되었다.
본 발명은 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물에 관한 것으로서, O-메틸옥심 작용기에서 Z 이성질체 구성(isomeric configuration)으로 존재하는 화합물에 관한 것이다.
화학식 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물은 O-메틸옥심 작용기에서 E 이성질체 구성으로 존재하는 본 발명의 화합물과는 상이한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "이의 활성 대사산물"은 특정 화합물, 본 경우 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 신체에서의 대사를 통해 또는 시험관 내에서 형성된 산물을 지칭하는 것으로서, 이는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심과 동일한 생물학적 활성을 나타낸다.
(3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 활성 대사산물은 당해 분야에 공지된 일반적인 기술을 이용하여 확인될 수 있으며, 이의 활성은 본원에 기술된 것과 같은 시험을 이용하여 결정한다. 이러한 대사산물은 예를 들어, 투여된 Z 형태의 산화, 글루쿠로니드화 또는 다른 콘주게이션, 가수분해, 환원, 등으로부터 형성될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 이의 대사 산물을 수득하기에 충분한 시간 동안 본 발명의 화합물을 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의해 형성된 화합물을 포함하는, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 활성 대사산물을 포함한다. 이러한 대사산물은 또한, 상응하는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 산화, 환원, 가수분해, 글루쿠로니드화 또는 다른 콘주게이션 변형에 의해 시험관 내에서 형성될 수 있다. (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 활성 대사산물의 예는 하기에 나타낸 구조의 화합물을 포함한다:
Figure pat00001
Figure pat00002
수용체에 투여 시에, 상술된 바와 같이 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물로 전환될 수 있는 화합물은 "전구약물"로서 공지되어 있다. 전구약물은 예를 들어, 신체 내에서, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해, 의학적 효과를 갖는 이의 활성 형태로 전환될 수 있다. 약리학적 허용 가능한 전구약물은 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 기술되어 있으며, 이러한 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, WO2004/005249호 및 WO2005/082848호에 기술된 것과 같은 방법에 의해 형성된다. 그러나, 상기 화합물은 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 및 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 포함하는 이성질체 혼합물 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심으로 합성되고 얻어진다.
이에 따라, 본 발명은 적어도 85% 내지 100%의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물 및/또는 이의 대사산물, 바람직하게 85% 내지 99.9%, 더욱 바람직하게 90% 내지 99.9%, 및 더욱더 바람직하게 95% 내지 99.9%의 상기 화합물을 포함하는 화학식 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심, 및/또는 이의 활성 대사산물에 관한 것이다.
대안적으로, 본 발명은 실질적으로 순수한 형태로 제공된, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 다른 화합물이 실질적으로 존재하지 않는 형태로 제공된 화합물을 지칭한다. 상기 "다른 화합물"의 예는 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 옥심, (3R,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]-3-메톡시아미노-피롤리딘, (3S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]-3-메톡시아미노-피롤리딘, (3Z,5S)-5-(O-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 및 (3E,5S)-5-(O-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 포함한다.
가장 바람직하게, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물에는 화학식 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물이 실질적으로 존재하지 않는다.
더욱더 바람직하게, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 실질적으로 순수한 형태의 화합물 및/또는 이의 활성 대사산물의 순도는 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.2%, 적어도 99.3%, 적어도 99.4%, 적어도 99.5%, 적어도 99.6%, 적어도 99.7%, 적어도 99.8%, 적어도 99.9% 또는 적어도 100%이고, 이에 따라, 화학식 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물이 실질적으로 존재하지 않고, 즉 45% 미만, 35% 미만, 25% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3%, 더욱 바람직하게 2% 미만, 더욱더 바람직하게 1% 미만으로 존재한다.
더욱더 바람직하게, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 실질적으로 순수한 형태의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물의 순도는 적어도 85% 내지 100%, 바람직하게 85% 내지 99.9%, 더욱 바람직하게 90% 내지 99.9%의 범위, 및 더욱더 바람직하게 95% 내지 99.9%의 범위이다.
사용되는 명명법에 따라, 본 발명의 화합물 "(3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심"은 또한, "(4Z,2S)-2-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일-카보닐)]피롤리딘-4-온 O-메틸옥심"으로서 정의될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물은 옥시토신 수용체 길항제이다.
본원에서 사용되는 용어 "옥시토신 수용체 길항제"는 옥시토신 수용체(OT-R)를 (일부 또는 전부) 억제하거나 차단하여 이에 의해 옥시토신에 의한 수용체의 활성화를 방해함으로써 기능하는 화합물을 지칭한다.
본 발명은 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물 및/또는 이의 활성 대사산물을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 부분 또는 완전한 옥시토신 수용체 길항제이며, 억제 상수(Ki)는 약 1 μM 미만이다. 바람직하게, 상기 억제 상수(Ki)는 약 0.1 μM 미만, 더욱 바람직하게 약 0.06 μM 미만이다.
본 발명은 또한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물을 제공하며, 상기 화합물은 옥시토신 수용체 길항제이며, 반수 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration) IC50는 약 1 μM 미만이다. 바람직하게, 상기 IC50은 약 0.1 μM 미만, 더욱 바람직하게 약 0.09 μM 미만이다.
일반적으로, 또한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물은 바소프레신 V1a 수용체 길항제이다.
본원에서 사용되는 용어 "바소프레신 V1a 수용체 길항제"는 바소프레신 V1a 수용체(또한, 아르기닌 바소프레신 수용체 1A로서 공지됨)을 (일부 또는 전부) 억제하거나 차단하여 이에 의해 바소프레신에 의한 수용체의 활성화를 방해하시킴으로써 기능하는 화합물을 지칭한다. 바소프레신 V1a 수용체는 펩티드 호르몬 아르기닌 바소프레신에 대한 세 개의 주요 수용체 타입들 중 하나이며, 나머지는 V1b 수용체 및 V2 수용체이다.
바람직하게, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물 및/또는 이의 활성 대사산물은 바소프레신 V1a 수용체 길항제이며, 여기서, 억제 상수(Ki)는 약 1 μM 미만이다. 가장 바람직하게, 상기 억제 상수(Ki)는 약 0.5 μM 미만, 더욱더 바람직하게 약 0.15 μM 미만이다.
본 발명은 옥시토신 수용체 길항제 및 바소프레신 V1a 수용체 길항제인 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물에 관한 것이다.
대개, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물은 자궁 수축을 억제한다. 유리하게, 상기 화합물은 이의 투여 후 2 내지 30분, 바람직하게 5 내지 20분의 시간 경과 후 자궁 수축을 빠르게 억제한다.
놀랍게도, 본 출원인은 억제 활성이 실질적으로 순수한 Z 형태의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심, 및/또는 이의 대사산물에 대해 특이적이라는 것을 나타내었다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 실질적으로 순수한 E 형태의 화학식 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심은 자궁 수축을 억제하지 못하는 바 효능을 나타내지 않는다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 활성 대사산물에 관한 투약 요법은 환자의 타입, 종, 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 당업자는 병태의 진행을 방지하거나, 대응하거나, 정지시키기 위해 요망되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
유리하게, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 활성 대사산물은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 투여량은 하루에 2, 3, 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
바람직하게, 본 발명은 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물을 제공하는데, 여기서, 상기 화합물은 50 mg 내지 900 mg의 단일 용량, 더욱 바람직하게 100 mg 내지 600 mg의 단일 용량으로 피검체에 투여된다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 활성 대사산물이 의약에서 단일 활성 성분으로서 사용될 수 있지만, 또한, 화합물이 적어도 하나 이상의 추가 활성 화합물과 조합하여 사용되는 것이 가능하다. 이러한 추가 활성 화합물은 본 발명에 따른 추가 화합물, 또는 칼슘 채널 차단제, 마그네슘 설페이트, 선택적 프로스타글란딘 조절제, 베타-2-아드레날린 작용제, 베타-3-아드레날린 수용체 작용제, 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하는 군으로부터 선택된 다른 활성 화합물일 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 활성 대사산물은 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 니페디핀), 마그네슘 설페이트, 프로스타글란딘 수용체 조절제(예를 들어, EP1 또는 EP2 또는 EP3 또는 EP4 또는 FP 수용체 중 어느 하나의 작용제 또는 길항), 프로스타글란딘 합성 억제제(예를 들어, 인도메타신, 니메술리드, 술린다크, 로페콕시브, 셀렉콕시브), 베타-2-아드레날린 작용제(예를 들어, 리토드린, 테르부탈린, 살ㄹ부타몰), 베타-3-아드레날린 수용체 작용제, 질산 도너(예를 들어, 글리세릴 트리니트레이트) 및/또는 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 베타메타손)를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 부수적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "부수적으로"는 상기에 기술된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여 직후에, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물 및/또는 이의 활성 대사산물의 투여를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "별도로(순차적 또는 후속 투여를 포함함)"는 상기 기술된 적어도 하나의 화합물의 투여 이후에 불연속적인 시간 이후에, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물 및/또는 이의 활성 대사산물의 투여를 지칭한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 혈장에서 안정적이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 투여 후 피검체의 혈장에서 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물의 존재를 지칭하는 것이며, 여기서, 상기 화합물의 이성질체 상호전환은 실질적으로 방지된다.
일반적으로, 본 발명에서, 이를 필요로 하는 피검체는 바람직하게, 포유동물, 가장 바람직하게, 인간, 더욱 바람직하게, 여성, 및 가장 바람직하게 가임 연령의 여성이다.
본 발명은 또한, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물에 관한 것이다.
또한, 본 발명에서, 옥시토신 수용체 활성 및/또는 바소프레신 V1a 수용체 활성과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물이 구상된다.
옥시토신 수용체 활성 및/또는 바소프레신 V1a 수용체 활성과 관련된 질병은 조기 분만, 조산, 월경통, 조루, 성기능 장애, 자궁내막증, 자궁 수축으로 인한 배아 이식 실패, 불임증, 양성 전립선 비대증, 신경-정신 장애, 자폐증, 사회적 행동 장애, 사회 심리적 스트레스, 및/또는 심혈관 질병을 포함하는 비-제한적인 군으로부터 선택된다.
조산(premature labor)으로도 지칭되는 용어 "조기 분만"은 정상적인 임신 종료 이전에 살아있는 태아를 자궁에서 출산시키는 것, 또는 보다 특히 임신 37주 이전에 자궁경부의 소멸 및 확장과 함께 진통의 개시로부터 출산시키는 것을 의미한다. 이는 질 출혈 또는 막의 파열과 관련될 수 있거나, 이와 관련되지 않을 수 있다.
용어 "월경통"은 배란 주기 동안 월경과 관련된 주기적 통증에 의해 특징되는 병태를 지칭한다. 통증은 자궁 수축 및 국소 빈혈로부터 형성되는 것으로 사료된다.
용어 "성기능 장애"는 4가지 시기, 즉 인간 성적 반응을 특징으로 하는 흥분기, 고조기, 절정기 및 쇠퇴기에서의 임의의 방해 또는 변화를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "신경-정신 장애"는 신경계의 질환, 예를 들어, 우울증, 강박 신경증(obsessive-compulsive disorder), 등에 기여할 수 있는 정신 질병을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사회적 행동 장애"는 감정 장애(emotional disturbance), 적절치 않은 타입의 행동 또는 느낌, 불행 또는 우울증의 전반적 기분, 및 만족스러운 대인 관계를 형성시키거나 유지시키는데 있어서 소정 범위의 전반적인 어려움을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사회 심리적 스트레스"는 사회적 상태, 사회적 존경, 자존감, 그룹 내에서의 존경 또는 수용에 대한 인지된 위협으로부터 형성된 병태 및 신체 및 신체적 증상에서 스트레스 반응의 발달을 야기시키는 병태를 지칭한다.
보조 생식 기술은 불임증 치료를 위한 인간에서 그리고 임신을 형성시키기 위한 동물에서 적용되는 방법이다. 불임증은 전세계의 인간 쌍의 대략 10%에 영향을 미치는 것으로서, 체외 수정 및 배 이식(IVF-ET)에 의해, 또는 보다 덜 복잡한 경우에, 인공 수정에 의해 치료될 수 있다. 일반적으로, 배 이식의 성공은 적절한 이식 및 배아 발달을 지시하는 최적의 조건을 제공하기 위한 자궁의 능력으로서 규정되는 실체(entity)인 자궁 수용성에 의존적이다. 자궁 수용성의 기본적인 구성요소는 자궁 수축 활성 및 자궁 내막의 조건이다.
배 이식 동안 일어나는 자궁 수축은 배아를 자궁에서 질 또는 난관쪽으로 배출시킬 수 있는데, 이는 성공적이지 못한 치료의 원인, 또는 후자의 경우에, 자궁외 임신, 잠재적으로 생명을 위협하는 심각한 합병증의 원인일 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 보조 생식 기술에서 사용하기 위한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명은 체외수정-배아이식(IVF-ET) 방법에 의한 불임증의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 자궁 수축으로 인한 배아 이식 실패를 감소시키는데 사용하기 위한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물에 관한 것이다.
또한, 본 발명에서 배 이식 동안 일어나는 수축을 감소시키는데 사용하기 위한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물이 구상된다.
또한, 본 발명은 옥시토신-유발 혈관 수축성, 바소프레신-유발 혈관 수축성, 옥시토신-유발 근육 수축성, 바소프레신-유발 근육 수축성과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제"는 환자에게 생물학적 활성제를 전달하기 위해 당해 분야에서 일반적으로 허용되는 매질이다. 당업자는 약제 조성물을 제형화하기 위해 적합한 매우 다양한 이러한 담체, 희석제 또는 부형제를 인식한다[예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Publishing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조]. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 약제학적 제형 가능하고 이의 수용자에게 유해하지 않는, 제형의 다른 성분들과 양립 가능해야 한다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 활성 대사산물은, 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께, 약제 조성물 및 이의 단위 투여량으로서 제형화될 수 있고, 이러한 형태에서, 모두 경구 사용을 위해, 고체, 예를 들어, 정제 또는 충전된 캡슐, 또는 액체, 예를 들어, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 이러한 것으로 충전된 캡슐로서, 또는 비경구(피하를 포함함) 사용을 위한 멸균 주사 가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 약제 조성물 및 이의 단위 투여 형태는 추가 활성 화합물 또는 원리와 함께 또는 이의 없이, 통상적인 비율의 구성성분들을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는 사용될 의도된 일일 투여량 범위에 비례하여, 임의의 적합한 유효량의 활성 성분, 즉 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 경구, 직장, 질, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 및 비강내를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 의도된 전달 경로에 따라, 화합물은 바람직하게 주사 가능한 또는 경구 조성물 중 어느 하나로서 제형화된다. 경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 가질 수 있다. 그러나, 더욱 일반적으로, 조성물은 정확한 약물 주입(dosing)을 촉진시키기 위해 단위 투약 형태로 제시된다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 피검체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 공동으로 요망되는 치료 효과를 형성시키기 위해 계산된 사전 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 통상적인 단위 투약 형태는 액체 조성물의 사전충전된, 사전측정된 앰플 또는 시린지 또는 고체 조성물의 경우에 알약, 정제, 캡슐, 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 본 발명의 화합물은 대개 미량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 잔부는 요망되는 약물 주입 형태를 형성시키는데 도움을 주는 다양한 비히클 또는 담체 및 가공 보조제이다.
바람직하게, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물은 경구, 질 또는 정맥내 경로에 의해 투여된다.
경구 투여를 위해 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분산제, 착색제, 풍미제, 등과 함께 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어, 임의의 하기 구성성분들, 또는 유사한 특성의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예를 들어, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트; 활주제(glidant), 예를 들어, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드; 감미제, 예를 들어, 수크로오스 또는 사카린; 또는 착향제, 예를 들어, 페퍼-민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 착향제.
주사 가능한 조성물은 통상적으로, 주사 가능한 멸균 염수 또는 포스페이트-완충된 염수 또는 당해 분야에 공지된 다른 주사 가능한 담체를 기반으로 한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한, 지효성 형태로 또는 지효성 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 예시적인 지효성 물질의 설명은 또한 문헌[Gennaro, A. R. et al, Remington's Pharmaceutical Sciences. 18th ed. Easton: The Mack Publishing Company, 1995]에서 확인될 수 있다.
본 발명은 또한, 실질적으로 순수한 형태의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물을 제조하고 단리시키는 방법으로서,
a) 겔 크로마토그래피 컬럼 상에 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물을 포함하는 미정제 이성질체 혼합물을 로딩하는 단계;
b) 유기 용매 중의 1% 알코올로 정제하는 단계; 및
c) 유기 용매 중의 2% 알코올로 정제하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "미정제 이성질체 혼합물"은 본원에 기술된 바와 같이, 그리고 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물 및 화학식 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물을 포함하는, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물의 합성으로부터 얻어진 화합물들의 혼합물을 지칭한다.
바람직하게, 본 발명은 실질적으로 순수한 형태의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물을 제조하고 단리시키는 방법으로서,
a) 실리카겔 크로마토그래피 컬럼 상에서 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사산물을 포함하는 미정제 이성질체 혼합물을 로딩하는 단계;
b) 톨루엔 중 1% 메탄올로 정제하는 단계;
c) 톨루엔 중 2% 메탄올로 정제하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 실리카겔 크로마토그래피 컬럼은 Biotage® Flash 150 플래시 크로마토그래피 시스템, Biotage KP-SIL, Biotage KP-C18-HS, Biotage KP-C18-WP, Biotage KP-C-WP, Biotage FLASH-WAC 400(Biotage AB, 751 03 Uppsala, Sweden)로부터 선택된다. 다른 겔 크로마토그래피 컬럼은 Mitsubishi Diaion™ HP20 또는 HP20SS SDVB 수지(Mitsubishi Chemical Corporation, Tokyo 100-8251, Japan)가 로딩된 컬럼을 포함한다.
실시예
실시예 1: ( 3Z,5S )-5-( 하이드록시메틸 )-1-[(2'- 메틸 -1,1'-비페닐-4-일) 카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 정제
1.1 (3Z/ E,5S )-5-( 하이드록시메틸 )-1-[(2'- 메틸 -1,1'-비페닐-4-일) 카보닐 ] 피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 합성
본 발명은 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 및 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 포함하는 미정제 이성질체 혼합물로서 얻어진 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 합성 및 정제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 합성 경로는 예를 들어, WO 2004005249호 및 WO 2005082848호에 기술된 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심은 또한, 하기에 기술된 바와 같이 단계 1 내지 단계 7에 따라 제조될 수 있다:
단계 1: 4-(2-메틸페닐)벤조산의 제조
Figure pat00003
물(2.20 L, 5.0 vol) 중 칼륨 카보네이트(0.908 Kg, 6.57 mol, 2.06 wt)의 용액을 15 내지 25℃에서 물(4.41 L, 15.0 vol) 중의 4-브로모벤조산(0.441 Kg, 2.19 mol, 1.0 wt)의 슬러리에 채웠다. 얻어진 슬러리를 15 내지 25℃에서 교반하고, 진공-질소 퍼지 사이클을 이용하여 3회 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.022 Kg, 0.019 mol, 0.05 wt)을 채우고, 진공-질소 퍼지 사이클을 반복하였다. 메탄올(3.53 L, 8.0 vol) 중의 o-톨릴보론산(0.313 Kg, 2.30 mol, 0.707 wt)의 용액을 진공-질소 퍼지 사이클을 이용하여 3회 탈기시키고, 이후에 15 내지 25℃에서 4-브로모벤조산 슬러리에 채웠다. 얻어진 혼합물을 환류(71 내지 78℃)로 가열하고, 1H NMR 분석(d6-DMSO)으로 결정하여 반응이 완료될 때까지, 통상적으로 1.5 내지 2.5 시간 동안 환류(71 내지 78℃)로에서 유지시켰다(반응은 95% 전환율에서 완료된 것으로 여겨진다). 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 진공 하에 15 vol로 농축하였다. 톨루엔(4.41 L, 10.0 vol) 및 테트라하이드로푸란(4.41 L, 10.0 vol)을 잔부에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 격렬하게 교반하고, 염산(6M, 2.00 L, 4.5 vol)으로 pH 1로 산성화하였다. 내용물을 30 내지 60분 동안 격렬하게 교반하고, 층들을 분리하였다. 톨루엔(2.20 L, 5.0 vol) 및 테트라하이드로푸란(2.20 L, 5.0 vol)을 수성상에 첨가하고, 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 합한 유기상을 여과하고, 35 내지 40℃에서 진공 하에 10.0 vol로 농축시켰다. 톨루엔(4.41 L, 10.0 vol)을 잔부에 첨가하고, 얻어진 물질을 35 내지 40℃에서 진공 하에 농축하였다. 얻어진 슬러리의 테트라하이드로푸란 내용물을 1H NMR 분석(d6-DMSO)(통과 수준: 톨루엔과 관련하여 ≤1.0 %w/w 테트라하이드로푸란)에 의해 결정하였다. 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 0 내지 5℃에서 30 내지 60분 동안 에이징시키고, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 필터-케이크를 톨루엔(2.20 L, 5.0 vol)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 35 내지 40℃에서 진공 하에 건조시켜 엷은 황색 고체로서 4-(2-메틸페닐)벤조산[0.438 Kg, 94.1 %th, 99.3%w/w, 1H NMR(d6-DMSO)는 구조와 일치함]을 수득하였다.
단계 2: 4-(2-메틸페닐)벤조산 클로라이드의 제조
Figure pat00004
티오닐 클로라이드(0.300 L, 4.11 mol, 0.685 vol)를 10 내지 25℃에서 톨루엔(4.35 L, 10.0 vol) 중 4-(2-메틸페닐)벤조산(0.435 Kg, 2.05 mol, 1.0 wt)의 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 75 내지 80℃로 가열시키고, 1H NMR 분석(d6-벤젠)에 의해 완료될 때까지, 통상적으로 4 내지 5시간 동안 75 내지 80℃에서 유지하였다. 반응 완료를 흐릿한 용액의 형성에 의해 달성하였다. 결과물을 35 내지 45℃에서 감압 하에서 톨루엔의 제거에 의해 5.0 vol로 농축시켰다. 톨루엔(2.18 L, 5.0 vol)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 35 내지 45℃에서 감압 하에 톨루엔의 제거에 의해 4.0 vol로 농축시켰다. 결과물을 유리 마이크로섬유 페이퍼를 통해 여과하고, 필터-케이크를 톨루엔(0.44 L, 1.0 vol)으로 세척하였다. 4-(2-메틸페닐)벤조산 클로라이드의 톨루엔 용액[0.439 Kg, 92.8 %th, 100.9 %w/w, 1H NMR(d6-벤젠)은 구조와 일치함]을 단계 3에서 직접적으로 사용하였다.
단계 3: (4R)-4-하이드록시-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-카보닐]-L-프롤린의 제조
Figure pat00005
물(O.57 L, 1.3 vol) 중 칼륨 카보네이트(0.526 Kg, 3.81 mol, 1.2 wt)의 용액을 15 내지 25℃에서 테트라하이드로푸란(2.20 L, 5.0 vol) 및 물(0.44 L, 1.0 vol) 중 4-하이드록시-L-프롤린(0.274 Kg, 2.09 mol, 0.625 wt)의 용액에 채우고, 이후에 물(0.44 L, 1.0 vol)의 라인 세정(line rinse)을 수행하였다. 혼합물을 빠르게 교반하면서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 톨루엔(2.19 L, 5.0 vol) 중의 4-(2-메틸페닐)벤조산 클로라이드(0.438 Kg, 1.90 mol, 1.0 wt)의 용액을 그러한 온도에서 채우고 이후에 톨루엔(0.44 L, 1.0 vol)의 라인 세정을 수행하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2시간에 걸쳐 15 내지 25℃로 가온시키고, TLC 분석에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 이러한 온도에서 교반하였다. 물(2.20 L, 5.0 vol)을 15 내지 25℃에서 반응 혼합물에 채우고, 층들을 분리하였다. 수성상을 수성 염산(6 M, 0.66 L, 1.5 vol)으로 산성화하고, 이후에 15 내지 25℃에서 수성 염산(2 M, 0.88 L, 2.0 vol)으로 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 0 내지 5℃에서 30 내지 60분 동안 에이징시키고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 필터-케이크를 물(2x1.75 L, 2x4.0 vol) 및 톨루엔(0.88 L, 2.0 vol)으로 세척하고, 필터 상에서 12 내지 24시간 동안 건조 상태로 끌어당겼다. 수집된 고형물을 KF에 의한 물 함량이 ≤0.2 %w/w일 때까지 40 내지 45℃에서 진공 하에서 건조시켜 (4R)-4-하이드록시-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]-L-프롤린[0.599 Kg, 97.0 %th, 136.8 %w/w, 1H NMR(d6-DMSO)은 구조와 일치함]을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
단계 4: 1-(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐-4-옥소-L-프롤린의 제조
Figure pat00006
트리에틸아민(1.80 L, 13.56 mol, 3.0 vol)을 15 내지 20℃에서 디메틸 설폭사이드(4.42 L, 7.4 vol) 중 (4R)-4-하이드록시-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]-L-프롤린(0.598 Kg, 1.84 mol, 1.0 wt)의 용액에 채웠다. 피리딘-황 트리옥사이드 착물(0.879 Kg, 5.52 mol, 1.47 wt)을 15 내지 25℃에서 조금씩 채우고, 반응 혼합물을 TLC 분석에 의해 결정한 겨우 반응이 완료될 때까지(통상적으로 1 내지 3시간) 그러한 온도에서 교반하였다. 반응을 0 내지 30℃에서 수성 염산(3 M, 4.80 L, 8.0 vol)으로 켄칭시키고, 테트라하이드로푸란(3.00 L, 5.0 vol) 및 헵탄(0.60 L, 1.0 vol)을 채우고, 층들을 분리하고, 수성상을 테트라하이드로푸란(2x3.00 L, 2x5.0 vol)으로 추출하였다. 합한 유기상을 수성 염산(1 M, 2x1.20 L, 2x2.0 vol) 및 소듐 클로라이드 포화용액(2x1.20 L, 2x2.0 vol)으로 세척하고, 수성 세척물을 합하고, 테트라하이드로푸란(2x0.60 L, 2x1.0 vol)으로 역-추출하였다. 합한 유기상을 마그네슘 설페이트(1.794 Kg, 3.0 wt) 상에서 건조시키고, 여과하고, 필터-케이크를 테트라하이드로푸란(0.60 L, 1.0 vol)으로 세척하고, 여액을 40 내지 45℃에서 진공 하에 농축시켜 엷은 갈색 포움을 수득하였다. 에틸 아세테이트(6.00 L, 10.0 vol)를 포움에 채우고, 내용물을 5 내지 10분 동안 교반하여 용해시키고, 용매를 40 내지 45℃에서 진공 하에 제거하였다. 이를 1H NMR(d6-DMSO)에 의해 테트라하이드로푸란이 검출되지 않을 때까지 에틸 아세테이트(6.00 L, 5.0 vol)를 사용하여 반복하였다. 잔부를 에틸 아세테이트(4.80 L, 8.0 vol)에서 슬러리화하고, 활성탄(0.084 Kg, 0.14 wt)을 첨가하고 이후에 에틸 아세테이트(3.00 L, 5.0 vol)로 라인 세정하고, 결과물을 70 내지 80℃로 가열시키고 70 내지 80℃에서 20 내지 30분 동안 유지시키고, 40 내지 55℃로 냉각시키고, 유리 마이크로섬유 페이퍼를 통해 여과하였다. 필터-케이크를 에틸 아세테이트(1.50 L, 2.5 vol)로 세척하고, 여액을 합하고, 세척물을 40 내지 45℃에서 진공 하에 2.5 내지 3.5 vol으로 농축시켰다. 농축 동안 결정화가 시작되었다. 농축물을 에틸 아세테이트(0.30 L, 0.5 vol)로 라인 세정하면서 적합한 용기로 옮기고 70 내지 80℃로 가열하였다. 추가 에틸 아세테이트(0.30 L, 0.5 vol)를 필요한 경우에 첨가하여 용해를 달성하였다. 헵탄(1.80 L, 3.0 vol)을 70 내지 80℃에서 첨가하고, 내용물을 1 내지 2시간에 걸쳐 15 내지 25℃로 냉각시켰다. 슬러리를 0 내지 5℃로 추가로 냉각시키고 0 내지 5℃에서 2 내지 3시간 동안 에이징하고, 여과하고, 필터-케이크를 0 내지 5℃에서 에틸 아세테이트:헵탄(1:1, 0.60 L, 1.0 vol)로 세척하고 이후에 헵탄(3.0 L, 2.5 vol)로 세척하였다. 수집된 고형물을 40 내지 45℃에서 진공 하에 건조시켜 1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]-4-옥소-L-프롤린[0.444 Kg, 74.7 %th, 74. 2 %w/w, 1H NMR (d6-DMSO)은 구조와 동일함]을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
단계 5: (4Z/E)-4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]-L-프롤린의 제조
Figure pat00007
트리에틸아민(0.40 L, 2.85 mol, 0.92 vol)을 10 내지 25℃에서 디클로로메탄(4.40 L, 10.0 vol) 중의 1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]-4-옥소-L-프롤린(0.434 Kg, 1.34 mol, 1.0 wt)의 용액에 첨가하고, 이후에 디클로로메탄(0.43 L, 1.0 vol)로 라인 세정하였다. 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.130 Kg, 1.56 mol, 0.30 wt)를 10 내지 25℃에서 조금식 첨가하고, 이후에 디클로로메탄(0.43 L, 1.0 vol)으로 라인 세정하고, 반응 혼합물을 TLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완료될 때까지(통상적으로 3 내지 5시간, TLC 용리액: 디클로로메탄:메탄올:아세트산(90:10:1); uv 시각화)10 내지 25℃에서 교반하였다. 용매를 35 내지 40℃에서 진공 하에 제거하고, 결과물을 에틸 아세테이트(4.40 L, 10.0 vol)에 용해시키고, 수성 염산(1 M, 2x2.20 L, 2x 5.0 vol)으로 세척하였다. 산성 세척물을 에틸 아세테이트(2.20 L, 5.0 vol)로 역-추출하고, 합한 유기상을 소듐 클로라이드 포화수용액(3.10 L, 7.0 vol)로 세척하고, 마그네슘 설페이트(0.300 Kg, 0.69 wt) 상에서 건조시키고, 여과하고, 필터-케이크를 에틸 아세테이트(2.20 L, 5.0 vol)로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 35 내지 40℃에서 진공 하에 농축시켜 4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]-L-프롤린[0.476 Kg, 100.6 %th, 109.6 %w/w, 1H NMR (CDCl3)은 구조와 일치함]을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
단계 6: (4Z/E, 2S)-메틸-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-카보닐]-4-메톡시이미노 피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
Figure pat00008
칼륨 카보네이트(0.476 Kg, 3.44 mol, 1.0 wt)를 아세톤(4.75 L, 10.0 vol) 중의 4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]-L-프롤린(0.475 Kg, 1.35 mol, 1.0 wt)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 내지 10℃에서 냉각시켰다. 디메틸 설페이트(0.128 L, 1.35 mol, 0.27 vol)를 0 내지 15℃에서 첨가하고, 혼합물을 15 내지 25℃에서, TLC 분석에 의해 결정하여 반응이 완결될 때까지, 통상적으로 3 내지 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 40 내지 45℃에서 제거하고, 결과물을 에틸 아세테이트(3.80 L, 8.0 vol)와 물(3.80 L, 8.0 vol)로 분별하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 소듐 클로라이드 포화수용액(2.85 L, 6.0 vol)으로 세척하고, 소듐 설페이트(0.953 Kg, 2.0 wt) 상에서 건조시키고, 여과하였다. 필터-케이크를 에틸 아세테이트(0.48L, 1.0 vol)로 세척하고, 합한 여액을 세척하고, 진공 하에 40 내지 45℃에서 농축시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 진공 하, 40 내지 45℃에서 테트라하이드로푸란(2x 0.95L, 2x 2.0 vol)과 함께 공비 증류에 의해 제거하여 (4Z/E, 2S)-메틸-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-카보닐]-4-메톡시이미노 피롤리딘-2-카복실레이트[0.492Kg, 99.6%th, 103.6%w/w, 1H NMR (CDCl3)은 구조와 일치함]를 점성의 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 7: (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 제조
Figure pat00009
리튬 보로하이드라이드(0.049 Kg, 2.26 mol, 0.1 wt)를 질소 하에 0 내지 30℃에서 테트라하이드로푸란(2.31 L, 4.7 vol) 및 메탄올(2.31 L, 4.7 vol) 중의 (4Z/E, 2S)-메틸-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-카보닐]-4-메톡시이미노 피롤리딘-2-카복실레이트 (0.492 Kg, 1.34 mol, 1.0 wt)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 TLC 분석(용리액: 에틸 아세테이트; 시각화: 닌히드린)에 의해 결정하여 반응을 완결할 때까지, 통상적으로 2 내지 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃에서 물(0.40 L, 0.8 vol)로 켄칭시키고, 15 내지 25℃에서 16 내지 20시간 동안 교반하였다. 결과물을 진공 하에 40 내지 45℃에서 농축시키고, 잔류물을 물(2.46 L, 5.0 vol) 및 에틸 아세테이트(4.92 L, 10.0 vol)로 분별하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 수성 염산(1M, 2.46 L, 5.0 vol), 소듐 하이드로겐 카보네이트 포화수용액(2.46 L, 5.0 vol) 및 소듐 클로라이드 포화수용액(2.46L, 5.0 vol)으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트(0.985 Kg, 2.0 wt) 상에서 건조시키고, 여과하고, 필터-케이크를 에틸 아세테이트(0.50 L, 1.0 vol)로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 진공 하에 농축시켜 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 및 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심[0.395 Kg, 86.9 %th, 80.3 %w/w, 1H NMR (CDCl3)은 구조와 일치함; HPLC에 의한 82.0% 면적, 71.4:28.6 Z/E 비율]을 포함하는 미정제 이성질체 혼합물을 점성 갈색 오일로서 수득하였다. 오일을 톨루엔(0.40 L, 1.0 vol, 생성물의 중량에 대해)에 용해시키고, 요망될 때까지 저장하였다.
1.2 미정제 3Z/ E,5S )-5-( 하이드록시메틸 )-1-[(2'- 메틸 -1,1'-비페닐-4-일) 카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 건식 플래시 크로마토그래피
상술된 프로토콜 이후에 얻어진 미정제 이성질체 혼합물의 건식 플래시 크로마토그래피 정제를 상이한 용리 조건을 이용하여 시도하였다. 건조 상태로 농축된 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 미정제 혼합물을 2 부피 톨루엔에 다시 용해시키고, 25 부피 분율의 용리액을 사용하여 용리시키기 전에 SiO2 (5 wt) 패드 상에 로딩하였다.
분획 1 내지 분획 5: 순수한 톨루엔으로 용리시킴
분획 6 내지 분획 10: 톨루엔 / MeOH 1% vol/vol로 용리시킴
분획 10 내지 분획 15: 톨루엔 / MeOH 2% vol/vol로 용리시킴
수집된 분획의 개략적 TLC 프로필
Figure pat00010
Z 형태 및 E 형태는 음영화된 스폿(shaded spot)에 의해 도시되어 있다. 분획 8 내지 분획 13을 합하고 건조 상태로 농축시켰다. 결과물은 75%의 회수율을 나타낸다. E/Z 비율은 개선되지 않았다. 이성질체 혼합물(E+Z)의 순도의 약 4%영역의 작은 증가(minor gain)는 건식-플래시 크로마토그래피 전 및 후에 관찰되었다(표 I).
표 I: 건식-플래시 크로마토그래피 전 및 후의 비교 불순물 프로필
Figure pat00011
미정제 이성질체 혼합물의 건식-플래시 크로마토그래피는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 정제하지 못한다. 건식-플래시 전 및 후 E/Z 비율은 30/70 내지 40/60의 범위로 유지된다.
또한, 이러한 방법은 작업이 수행될 스케일을 기준으로 하여 고려되어야 한다. 20 L 스케일 상에서, 이러한 작업은 시간 절약 방법이지 않을 것이다.
1.3 미정제 이성질체 혼합물로부터 순수한 Z의 결정화에 대한 평가
미정제 혼합물 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심으로부터의 순수한 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 결정화에 대한 평가의 제1 부분은 순수한 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 용해도 및 가능한 결정화 조건을 찾는 것이다. 15 mg 스케일로 수행되는 용해도/결정화 시험의 결과는 하기 표 II에 보고되어 있다.
표 II: (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대한 정량적 용해도 데이타
Figure pat00012
초기 용해도 스크린에서는 순수한 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 이성질체가 소정 범위의 용매에 가용성인 것을 나타내었다.
상기 결과를 기초로 하여, 역용매의 첨가에 의한 결정화를 시험하였고, 결과를 표 III에 보고하였다. 역용매를 40 내지 50℃의 가온 용액에 첨가하고, 실온으로 냉각시켰다.
특히, 물(역용매)을 탁함(cloudiness)이 도달할 때까지 IPA 중의 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 가온 (40 내지 50℃) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.
표 III: 역용매의 첨가를 통한 결정화
Figure pat00013
IPA/물 결정화 조건을 미정제 이성질체 혼합물에 적용하였다. IPA(8 vol)의 용해 및 물(18 vol)의 첨가 전에 톨루엔 용액을 건조 상태로 제1 농축시켰다. 불행하게도, 이는 오일로서 분리하는 물질을 형성시켰다.
다른 실험에서, 안티용매를 실온에서 탁함에 도달할 때까지 미정제 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심(90.4 %영역 순도, 0.5 %w/w 톨루엔 및 3.7%w/w THF 함유)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 정치하였다(표 IV).
표 IV: 18 내지 22℃에서 물의 첨가에 의한 결정화
Figure pat00014
이러한 조사 포인트에서, 순수한 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 결정화 또는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 함유한 고체의 단리를 가능하게 하는 적합하지 않은 조건을 확인하였다.
(3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 미정제 이성질체 혼합물을 사용하여 추가 결정화 시도를 수행하였다. 모든 경우에, 용매의 부피는 이전에 사용되고 단지 단일 용매를 기준으로 한 것 보다 적었다. 이러한 결정화를 위해 사용되는 미정제 물질(E/Z 비 33:67 및 순도 (E+Z) 79.52 %영역)을 포움으로 농축시켰다(표 V).
표 V: 보다 적은 부피에서 단일 용매로부터의 결정화
Figure pat00015
에틸 아세테이트를 사용한 결정화 이후 밤새 냉동기에서의 에이징은 순수한 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 물질을 사용한 결정화를 제공하였지만, 샘플이 가온됨에 따라 빠르게 다시 용해되었다. 심지어 시드가 첨가되었을 때 에틸 아세테이트 중의 미정제 물질을 사용하여 결정이 관찰되지 않았다.
디에틸에테르를 사용한 결정화 이후 냉장고에서의 에이징은 미정제 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 물질을 사용한 결정화를 제공하였다. 고체를 41% 회수율로 수집하였다. 불행하게도, 수집된 고체는 투입 물질 보다 약간 불량한 E/Z 비 및 보다 약간 높은 화학적 순도를 갖는다.
순수한 Z 및 미정제물 둘 모두에 대한 용매로서의 TBME는 냉동기에서 에이징 후에 오일성을 제공하였고, 시드와 함께 또는 이의 없이 냉장고에서의 에이징 후에 용액중에 잔류하였다.
이성질체 혼합물(E+Z)의 Z/E 비 및 순소의 개선을 가능하게 하는 미정제 이성질체 혼합물의 적합한 결정화 조건은 발견되지 않았다.
1.4 실질적으로 순수한 형태의 ( 3Z,5S )-5-( 하이드록시메틸 )-1-[(2'- 메틸 -1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심
1.4. 1 작은 스케일 정제
실질적으로 순수한 형태의 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에서의 단리 절차를 옥심 에스테르의 환원(실시예 1의 단계 7) 후 단리된 미정제 이성질체 혼합물의 Biotage 시스템(Biotage AB, SE-751 03 Uppsala, Sweden)을 사용한 크로마토그래피에 의해 수행하였다.
미정제 이성질체 혼합물의 5개의 별도의 배치(번호 020, 180, 062, 068, 076)를 Biotage 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 또한, 배치 번호 068 및 076에 관해 상이한 조건을 사용하였다. 정제를 옥심 메틸 에스테르가 첨가된 5 %w/w 스파이크(spike)(번호 068) 및 오버로딩된 Biotage 컬럼(번호 076)으로 수행하였다.
톨루엔으로 사전-수세된 Biotage 40M 카트리지(40 g 실리카)를 사용하여 각 크로마토그래피를 실행하였다. 이후에, 톨루엔:MeOH(99:1 v/v)를 용리시키고, 100 ml 분획(총 부피 4 L)에 수집하고, 이후에 톨루엔:MeOH(96:4 v/v)를 수세하였다.
분획을 TLC(용리액: 에틸아세테이트)에 의해 분석하여 분획이 폐기될 수 있는지 및 분획이 Z 이성질체를 함유하였는 지를 결정하였다. 이후에, 이러한 Z 분획을 HPLC에 의해 분석하였다. 분획에 대한 통과 기준은 >96% Z 이성질체 및 <1.2% E 이성질체이었다.
놀랍게도, 다양한 배치의 Biotage 크로마토그래피를 통한 정제는 실질적으로 순수한 형태의 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심이 99.4%(배치 번호 020, 번호 062, 번호 068) 및 99.2%(배치 번호 180, 번호 076)에서 정제되는 바 매우 효율적이었다. 특히, 옥심 에스테르의 존재 하에서의 Biotage 크로마토그래피는 회수율 또는 품질에 영향을 미치지 않고 5 %w/w 옥심 에스테르를 제거하고(배치 번호 068), Biotage 컬럼의 25% 과충전물은 수율 또는 질의 감소를 야기시키지 않았다(배치 번호 076).
표 VI: Biotage 크로마토그래피의 효능
Figure pat00016
1.4.2 큰 스케일 정제
미정제 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심(0.392 kg, 1.16 mol, 1.0 wt)의 다양한 배치를 톨루엔 중 대략 50 %w/w 용액으로서 Biotage 150 L SIM 유닛에 채우고, 톨루엔(150 L) 중 1% 메탄올을 사용하여 정제하고, 이후에 톨루엔(50 L) 중 2% 메탄올을 사용하여 정제하고, 분획 크기는 5.0 L이었다. 수집된 분획을 적절한 경우에 TLC15 및 HPLC 분석에 의해 분석하였다. 세정된 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심(기준: Z-이성질체 ≥96.00 %영역, E-이성질체 ≤ 1.20 %영역)을 함유한 것으로 여겨진 분획을 합하고 진공 하, 40 내지 45℃에서 농축시켰다. 무수 에탄올(2x 2L)을 잔부에 첨가하고, 용액을 진공 하, 40 내지 45℃에서 포밍된 고체가 다루어질 때까지 농축하였다. 요망되는 생성물, (3Z,5S)-1-[(비페닐-4-일-카보닐)-5-하이드록시-메틸]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심(0.089 Kg, 22.7%w/w, 1H NMR (CDCl3)는 구조와 일치함, HPLC에 의한 99.3 %영역, 98,4:0.9 Z/E 비)를 오프-화이트 내지 엷은 갈색 고체로서 수득하였다.
표 VII: 실질적으로 순수한 형태의 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 상이한 배치의 정제의 요약
Figure pat00017
Figure pat00018
Biotage 크로마토그래피로부터 단리된 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 (2.713 kg, 1.0 wt)의 적절한 배치를 합하고 15 내지 25℃에서 무수 에탄올(5.16 L, 2.0 vol)에 용해시키고, 유리 마이크로섬유 페이퍼를 통한 여과 및 필터에 적용된 무수 에탄올 세척(0.50 L, 0.2 vol)에 의해 정제하였다. 합한 여액을 진공 하 40 내지 45℃에서 조금씩 농축시켰다. 결과물을 건조 트레이로 옮기고, 진공 하에 30℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 이후에, 오븐 온도는 80시간에 걸쳐 30℃에서 40℃로 점진적으로 증가되었다. 잔류 용매의 수준을 1H NMR 분석 (CDCl3)에 의해 결정하였고, <1.0 %w/w인 것으로 확인되었을 때, 고체를 500 ㎛ 천공 시브로 통과시켰다. 고체를 오븐으로 다시 배치시키고, 40 내지 42℃에서 용매 수준이 ≤0.40 %w/w일 때까지 건조시켜 (3Z, 5S)-1-[(비페닐-4-일-카보닐)-5-하이드록시-메틸]-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심(2.633 Kg, 97.1 %w/w, 1H NMR (CDCl3)은 구조와 일치함, HPLC에 의한 98.65 %영역)을 수득하였다.
조합 절차는 하기에 요약된다:
유입물: 2.713 kg
유출구: 2.633 kg
수율: 97.1 %w/w
실시예 2: OT -R 및 바소프레신 V1a 수용체에 결합하는 ( 3Z,5S )-5-( 하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심
OT -R 및 바소프레신 V1a 수용체에 결합
인간 옥시토신 수용체에 대한 경쟁 결합을 섬광 근접 검정을 이용하여 시험관 내에서 측정하였다.
HEK293EBNA로부터의 OT-R. 멤브레인(세포 발현 OT-R)에 대한 시험 화합물의 친화력을 결정할 수 있는 이러한 검정을 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM MgCl2 및 0.1 % BSA(w/v)를 함유한 완충제에 현탁시켰다. 멤브레인(2 내지 4 ㎍)을 밀배아 글루티닌(Amersham으로부터의 WGA-PVT-폴리에틸렌 이민 비드) 및 0.2 nM의 125 방사성표지된 [I]-OVTA(OVTA는 경쟁 결합 실험에 대한 OT의 유사체인, Ornithin Vasoactive임)로 코팅된 0.1 mg SPA 비드와 혼합하였다. 비-특이적 결합을 1 μM 옥시토신의 존재 하에 결정하였다. 총 검정 부피는 100 ㎕이었다. 플레이트(Corning® NBS 플레이트)를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, Mibrobeta® 플레이트 섬광 카운터 상에서 계수하였다. 경쟁 결합을 하기 농도에서 본 발명의 화합물의 존재 하에 수행하였다: 30 μM, 10 μM, 1 μM, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM. 경쟁 결합 데이타를 반복, 비선형, 곡선-피팅 프로그램(iterative, nonlinear, curve-fitting program), "Prism" (GraphPad Software, Ine)을 이용하여 분석하였다.
I-OVTA의 OT-수용체에 대한 결합을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 시험과내 생물학적 검정에서 상술된 것을 사용하여 평가하였다. 상기 실시예로부터의 시험 화합물의 결합 친화력을 억제 상수(Ki; nM)로 표현하였다. 이러한 수치로부터, 본 발명에 따른 상기 시험 화합물이 옥시토신 수용체에 대한 유의미한 결합을 나타낸다는 것으로 추론될 수 있다.
옥시토신 수용체에 대한 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 억제 상수 Ki는 Ki (nM) = 52 nM이며, 바소프레신 V1a 수용체에 대한 억제 상수는 Ki (nM) = 120 nM이다. 이에 따라, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심은 옥시토신 수용체에 대해 선택적이다.
실시예 3: ( 3Z,5S )-5-( 하이드록시메틸 )-1-[(2'- 메틸 -1,1'-비페닐-4-일) 카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심은 OT-R 길항제이다.
OT-R 트랜스펙션된 HEK293EBNA 세포에서 옥시토신-유도 Ca2 + 이동성의 억제FLIPR(fluorimetric imaging plate reader)에 의해 평가하였다.
이러한 평가는 화합물 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 의한 OT/OT-R 매개된 칼슘 이동성의 억제의 측정을 가능하게 한다.
FLIPR®은 96-웰-플레이트의 각 웰의 동시 조명 및 판독용 레이저(아르곤-이온 레이저)(냉각된 CCD 카메라)를 이용한 형광측정 이미징 디바이스(fluorimetric imaging device)로서, 이에 따라, 다수의 샘플에 대해 빠른 측정을 가능하게 한다.
플레이트의 제조:FLIPR-플레이트를 PLL (Poly-L-라이신) 10 ㎍/ml + 0.1%) 젤라틴으로 사전 코팅하여 HEK293EBNA 세포(인간 배아 신장 세포 발현 OT-R)를 부착시키고, 37℃에서 30분 내지 최대 2일 동안 인큐베이션하였다. 세포를 96-웰-플레이트(60000 세포/웰)에 플레이팅하였다.
fluo-4로의 표지화: 50 ㎍의 Fluo-4(Ca2 + 민감성 형광 염료)를 20 ㎕ 플루론산(DMSO 중 20%)에 용해시켰다. 이후에, 용해된 fluo-4를 10 ml DMEM(둘베코 최소 필수 배지)-F12 배양 배지에 희석시켰다. 플레이트를 DMEM-F12 배지로 1회 세척하였다. 100 ㎕의 Fluo-4 함유-DMEM-F12 배지를 이러한 형광 배지 중에 1.5 내지 2시간 동안 인큐베이션된 HEK-세포에 첨가하였다. Fluo-4를 세포의 세포질에 의해 취해진다.
완충제: 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 10 mM Hepes, 10 mM 글루코오스, EGTA(에틸렌-비스 옥시에틸렌 니트릴로 테트라아세트산). pH를 7.4로 조정하였다.
검정의 성능: 상기 완충제(1x) 중의 최소 80 ㎕/웰의 화합물 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심(5x)을 제조하였다(96-웰-플레이트). 화합물 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 96-웰-플레이트에 상이한 농도(30 μM, 10 μM, 1 μM, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM)로 첨가하였다. 옥시토신(OT)을 40 nM의 농도로 첨가하였다.
Fluo-4 (λex= 488nm, λem= 590 nm)의 상대 형광은 이후에 화합물 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 존재 또는 부재 하에 FLIPR에 의해 측정된다. 마커의 형광은 Ca2 +의 양에 대해 민감하며, Ca2 + 이동은 검출될 수 있다. 이후에, 옥시토신 수용체에 의해 매개된 옥시토신-유도 세포간 Ca2 + 이동성을 길항시키는 화합물 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 능력을 결정할 수 있다.
화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 화합물은 IC50 = 81 nM으로 OT-R에 대한 옥시토신의 활성을 억제한다.
실시예 4: 마취된 늦은 시기 임신 랫트에서 자발적인 자궁 수축의 억제
4.1 실험 프로토콜
350 내지 400 g의 체중인 늦은 시기 임신(Late-term pregnant)(19일 내지 21일의 임신으로 증명됨) 스프라크 둘리 CD (SD) BR 암컷 랫트(Charles River, Calco, Italy)를 우레탄(1.05 g/kg, i.p.)으로 마취시키고, 온혈동물 작업 테이블 상에 배치시켰다. 하복부 수준에서 중간선 절개를 수행하였고, 노출된 한마리의 임신 자궁각 및 이의 나팔관 단부(난소 부근)를 수술용 실크로의 결찰에 의해 폐쇄시켰다.
난소에 가까운 태아에 상응하여, 인접한 태반을 손상시키지 않게 주의하면서 자궁각 벽을 절개하였고, 상부 상에 라텍스 벌룬(비었을 때 9 mm 길이, 용량 0.1 mL; Radnoti, Monrovia, CA, USA)을 갖는 PE240 배관을 내강에 삽입하고 수술용 실크로 자궁벽에 고정시켰다. 라텍스 벌룬의 내부 공동을 0.1 ml의 멸균 생리학적 염수 용액으로 채운 후에, 카테터를 P23ID Gould-Statham 압력 변환기를 통해 증폭/기록 시스템(amplifying/recording system)(MacLab, ADInstruments Pty Ltd, Castle Hill, Australia)에 연결하였다. 하나의 경정맥을 단리시키고, i.v. 투여를 위한 PE60 폴리에틸렌 캐뉼라로 캐뉼라처리하였다. 수술 준비 후에, 30분 안정화 시기를 관찰하고, 이후에, 증가 용량의 본 발명의 화합물(10분 i.v. 흡입, 알약 i.v. 또는 p.o로서 제공)의 효과를 얻어진 자궁 수축을 측정함으로써 평가하였다.
i.v. 투여(흡입 또는 알약)위해, 10분 주사 시기 동안 AUC를 계산함으로써 자궁 수축 활성을 정량화하였다. 각 화합물 투여 후 관찰된 자발적 자궁 반응에 대한 AUC 값의 퍼센트 편차를 제1 용량-투여(basal value) 전에 기록된 값과 비교하여 계산하였다. 본 발명의 시험 화합물의 효과를 치료전 및 치료후 관강내 자궁 압력값을 비교함으로써 평가하였다.
경구 투여를 위해 동일한 계산 절차를 치료 후 상이한 시점에 적용하였다. 각 시점에서 치료 그룹들 간의 통계학적 차이를 터키(Tukey) 시험 후 일-방향 ANOVA를 사용하여 결정하였다.
4.2 결과
도 1a 및 도 1b는 마취된 임신 랫트 근일(임신 19일 내지 21일)에 자발적 자궁 수축의 억제에 대한 경구 경로에 의해 투여된 Z-이성질체 및 E-이성질체의 용량-반응 효과를 기술한 것이다. 데이타는 그룹 당 n=6-8의 평균±S.E.이다. y-축은 100%에서 설정된 용량전과 비교하여 %값으로서 자궁 수축을 나타낸 것이다. x-축은 분 단위의 용량후 시간을 나타낸다. 수축은 연속적으로 보고되었으며, 곡선 아래 면적(AUC)은 10분 간격에 대해 통합되었다.
도 1a에 제시된 결과에서는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심(Z 형태)이 대조 비히클 NP3S(5% N-메틸피롤리돈, 25% 폴리에틸렌글리콜 200, 30% 폴리에틸렌 글리콜 400, 20% 프로필렌 글리콜, 20% 염수)와 비교하여 다양한 용량(10, 30 또는 60 mg/kg)에서 마취된 늦은-기간 임신 랫트에서 자발적인 자궁 수축을 빠르게 억제할 수 있다는 것을 나타낸다. 15%의 자궁 수축 억제는 실질적으로 순수한 Z 형태의 투여 후 5 내지 15분에 관찰되었다. 42%의 효율적인 억제는 상기 화합물의 투여 후 170 내지 180분에 관찰되었다.
상반되게, 자궁 수축의 억제는 170 내지 180분 관찰 동안 임의 시간에 다양한 용량(10, 30 또는 60 mg/kg, E 형태)에서 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에서 관찰되지 않았다(도 1b).
놀랍게도, 본 발명에서는, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 갖는 실질적으로 순수한 Z 형태가 자궁 수축을 억제하는 반면 실질적으로 순수한 E 형태가 효능을 가지지 않음을 나타낸다. 이에 따라, 본 발명은 유리하게, 이성질체 혼합물로 제공된 상기 화합물과 비교하여 보다 적은 투약량으로 투여될 수 있는 실질적으로 순수한 형태의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 생물학적 활성 화합물 및/또는 이의 대사물에 관한 것이다.
실시예 5: ( 3Z,5S )-5-( 하이드록시메틸 )-1-[(2'- 메틸 -1,1'-비페닐-4-일) 카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 생체내 안정성
[14C]-(3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 이성질체 상호전환을 8마리의 건강한 암컷 랫트(각 용량 경로에 대해 n=4)에 단일 경구 및 정맥내 용량(공칭 30 mg/kg, 25 μCi/랫트) 후에 연구하였다.
이러한 연구에서 사용되는 동물은 스프라크-둘리(Sprague-Dawley), Crl: CD®BR 알비노 랫트이다. 모든 동물은 Charles River UK Ltd(Margate, Kent, UK)에 의해 공급되었다. 동물은 200 내지 260 g의 중량 범위이었고, 대략 2달령이었다. 랫트는 유일한 식별 번호를 제공하였고, 유일한 테일 마킹 플러스 케이지 위치에 의해 식별되었다.
용량 그룹은 하기와 같다: 4마리의 암컷은 경구 용량을 제공하였으며, 4마리의 암컷은 정맥내 용량을 제공하였다.
[14C]-(3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 경구 및 정맥내 투약 제형을 각 용량 시기에 30 mg/kg의 타겟 용량 수준, 및 대략 25μCi/랫트의 방사능 농도에서 별도로 제조하였다. 용량 제형을 적절한 매트릭스에 제조하였으며, 정맥내 용량을 NP3S에서 제조하였으며, 경구 용량을 라브라솔:물(1:1 v/v)에서 제조하였다.
HPLC를 사용한 크로마토그래피 분석에서는, 화학식 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 E-이성질체와 공동-크로마토그래피를 나타내는 방사능 성분이 투여전 또는 투여후 중 어느 하나에서 경구 또는 정맥내 용량 제형에 존재하지 않음을 나타내었다. 이에 따라, 용량 제조 또는 투여 동안 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심으로의 검출 가능한 상호전환이 존재한다. 화학식 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 [14C]- E-이성질체가 [14C]-(3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 경구 또는 정맥내 투여 후 최대 6시간까지 수집된 혈장에 존재한다는 증거가 존재하지 않았다.
이에 따라, 본 방법을 사용하여 기술된 [14C]-(3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심은 경구 또는 정맥내 용량 투여 후에 생체내의 검출 가능하지 않은 이성질체 상호전환을 일으킨다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식(II)의 메틸 (2S,4Z)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]-4-메톡시이미노 피롤리딘-2-카복실레이트를 환원시켜 하기 화학식(I)의 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 생성시킴을 포함하는, 화학식(I)의 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 제조하는 방법:
    Figure pat00019
    (I),
    Figure pat00020
    (II).
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