TR201807175T4 - Preterm travay tedavi̇si̇ i̇çi̇n oksi̇tosi̇n / vasopressi̇n v1a reseptörleri̇ antagoni̇stleri̇ olarak (3z,5s)-5-(hi̇droksi̇meti̇l)-1-[(2'-meti̇l-1,1'-bi̇feni̇l-4-yl)karboni̇l)pi̇rroli̇di̇n-3-one o-meti̇loksi̇m. - Google Patents

Preterm travay tedavi̇si̇ i̇çi̇n oksi̇tosi̇n / vasopressi̇n v1a reseptörleri̇ antagoni̇stleri̇ olarak (3z,5s)-5-(hi̇droksi̇meti̇l)-1-[(2'-meti̇l-1,1'-bi̇feni̇l-4-yl)karboni̇l)pi̇rroli̇di̇n-3-one o-meti̇loksi̇m. Download PDF

Info

Publication number
TR201807175T4
TR201807175T4 TR2018/07175T TR201807175T TR201807175T4 TR 201807175 T4 TR201807175 T4 TR 201807175T4 TR 2018/07175 T TR2018/07175 T TR 2018/07175T TR 201807175 T TR201807175 T TR 201807175T TR 201807175 T4 TR201807175 T4 TR 201807175T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
compound according
methyloxime
formula
carbonyl
Prior art date
Application number
TR2018/07175T
Other languages
English (en)
Inventor
Chollét Andre
Original Assignee
ObsEva SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ObsEva SA filed Critical ObsEva SA
Publication of TR201807175T4 publication Critical patent/TR201807175T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, bir formül olup (3z,5s)-5-(hidroksimetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-yl)karbonil)pirrolidin-3-one o-metiloksim bileşiğiyle ilgilidir. Oksitosin reseptörü ve / veya vasopressin V1a reseptöründe antagonist etkisi olan metiloksim ve / veya bunun aktif bir metaboliti, bunların hazırlanması, bunları içeren farmasötik bileşimler ve bunların kullanımı için işlemlerdir.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, hazirlanmalari, bunlari içeren farmasötik bilesimler ve tipta kullanim prosesleri için oksitosin reseptöründe ve/veya vasopressin V1a reseptöründe yl)karb0nil]pirolidin-3-one O-metiloksim formülünün bilesigiyle ilgilidir. TEKNIGIN BILINEN DURUMU Oksitosin (OT), arginin vazopresin reseptörlerine benzer G proteinine bagli reseptörler sinifina dahil bir hücre membrani reseptörü olan oksitosin reseptörünün (OT-R) aktivasyonu ile fizyolojik etkilerine aracilik eden bir siklik nona-peptiddir. Oksitosinin (OT) önemli bir etkisi, travay sirasinda memelilerin uterusunda kasilmaya neden olmaktir. Uterusun tekrarli, uyumlu ve düzenli kasilmasi, serviksin genislemesine, fetal membranlarin rüptürüne ve fetüsün disari atilmasina neden olur. Prematüre travay, bu kasilmalarin normal hamilelik döneminden önce gerçeklesmesidir. Uterin aktivitesinin preterm artisi, preterm travayin en sik görülen ekspresyonudur. Prematüre travay, perinatal mortalitenin ve ciddi morbiditenin, özellikle de term infantlara göre pretermlerde çok daha fazla görülen solunum sikintisi sendromunun, intraventriküler hemorajinin, bronkopulmoner displazinin ve nekrotizan enterokolidin ana nedeni olmaya devam eden ciddi bir saglik sorunu olan erken doguma yol açmaktadir. Preterm infantlarda serebral palsi, görme bozuklugu ve isitme kaybi gibi uzun süreli bozukluklar daha sik görülür. Günümüzde preterm dogum, obstetrik tipta yasanan büyük gelismelerine ragmen, prematüre bebeklerin neonatal yogun bakiminda yüksek maliyetlere neden oldugu endüstrilesmis ülkelerdeki infant mortalite ve morbiditesinin önde gelen nedenidir. Solunum sikintisi sendromu, kalp rahatsizliklari, serebral palsi, epilepsi ve siddetli ögrenme güçlükleri gibi preterm dogumla ilgili rahatsizliklarina iliskin saglik hizmetlerinin verilmesi göz önünde bulunduruldugunda, gerçek maliyetler toplum için daha da yüksektir. Preterm travayin yönetimi, obstetrik alaninda önemli bir sorunu temsil etmektedir. OT/OT-R sistemi, memelilerde, özellikle de insanlarda travayin baslatilmasinda hayati bir rol oynamaktadir. OT-R yogunlugu, travaydan önce ve travay sirasinda miyometriyumda belirgin sekilde artar. Ayrica, lokal OT peptid hormon konsantrasyonunun insanda parturasyondan önce belirgin sekilde arttigi düsünülmektedir. Uterus kasilma kabiliyetini kazanirken, yüksek dolasimdaki progesteron konsantrasyonlari, uterin uyusuklugunu baslatir. "Termden kisa bir süre önce plazma progesteron konsantrasyonlari düser, uterustaki OT-R ek5presy0nu belirgin sekilde artar, OT salinir ve uterus kontraktil aktivitesi artar. Termde kasilmalarin siddeti gittikçe artarak, iki etkilesimli pozitif geri bildirim döngüsünün bir sonucu olarak doguma neden olur. Birincisi lokal bir uterus döngüsüdür: uterusun içerisinde kontraktil prostaglandinler, OT ve uterus kasilmalarina yanit olarak üretilir ve salinir. Bu prostaglandinler, servikal olgunlasma ve fetal membranlarin zayiflamasinda daha fazla rol oynayabilir. Ikinci döngü hipotalamusu içerir: uterin kasilmalari ile vajinal ve servikal distansiyona yanit olarak hipotalamustaki magnoselüler oksitosin nöronlari aktivitelerini arttirir ve bu da arka hipofizdeki akson terminallerinden OT salinmasiyla sonuçlanir. Salinan OT, hem prostaglandinlerin daha fazla üretimini tesvik etmek hem de uterusun kasilmalarina daha fazla katkida bulunmak için uterusa etki eder. Bu nedenle, OT-R'yi antagonize ederek OT'nin etkisini bloke etmek, OT-R aktivitesi, özellikle preterm travayla iliskili hastaliklarin tedavisi için çekici bir modaliteyi temsil Preterm travayin farmasötik tedavisi amaçli klinik çalismalarda tokolitik, yani uterus rahatlatici ajanlar kullanilmistir. Bu ajanlarin çogu endikasyon disi kullanilmaktadir. Gestasyonun uzatilmasinda çok sinirli etkinlik gösterdiler ya da hiç göstermediler ve yenidogan sonucunda açik bir iyilesme göstermediler. Güncel tokolitikler sikliklan kadin, fetüs veya yenidoganda istenmeyen yan etkiler ile iliskilidir. Bu tokolitikler arasinda beta-2-adrenerjik agonistler, prostaglandin sentez inhibitörleri, magnezyum sülfat, nitrik asit donörleri ve kalsiyum kanal blokerleri bulunmaktadir. Ritodrin veya terbutalin gibi beta-Z-adren-ergik agonistler, aralarinda maternal tasikardi, çarpinti, hipotansiyon, tiroid fonksiyonunun degismesi ve fetal ile neonatal hipoglisemi, tasikardinin de bulundugu bir dizi kardiyovasküler ve metabolik yan etkilere neden olur. Ritodrine artik FDA onayina sahip degil. Kalsiyum kanal blokeri nifedipin de kasilmalari durdurmada kullanilan bir ilaçtir. Ortaya çikabilecek yan etkilerden bazilari yüz kizarmasi, bas agrisi, bulanti, çarpinti ve bas dönmesidir. Toplam prostaglandin sentezi inhibitörü (NSAID) indometasin kullanilmistir. Ayrica fetus üzerinde ciddi etkileri olabilir: duktus arteriyozusun daralmasi, pulmoner hipertansiyon, oligohidramnios ile renal fonksiyonda azalma, intraventriküler hemoraj, hiperbilirubinemi, nekrotizan enterokolit. Anne yan etkileri arasinda abdominal rahatsizlik, bulanti, kusma, depresyon ve ani bas dönmeleri bulunmaktadir. Bir baska NSAID, indometasine benzer bir yan etki profiline sahip olan sulindaktir. Magnezyum sülfat Için meta analizler, tokolitik bir ajan olarak bunu destekleyememistir. Kadinlar, yüz kizarmasi, uyusukluk, bas agrisi, kas zayifligi, pulmoner ödem ve kardiyak arrest gibi önemli yan etkiler bildirmistir. Magnezyum sülfata maruz kalan yenidogan, uyusukluk, hipotoni, solunum depresyonu, kemik problemleri, osteopeni ve fraktür gösterebilir. Son zamanlarda FDA, 1saglik profesyonellerine kadinlarda preterm travayi durdurmak için 5-7 günden uzun bir süre magnezyum sülfat enjeksiyonu kullanmamalarini önermektedir. Bir çift vasopressin V1a reseptörü ve OT-R antagonisti olan Atosiban, AB'de pazarlanmakta ve kasilmalari durdurmak ve preterm travayi birkaç gün geciktirmek için kullanilmaktadir. Atosiban, oral olarak biyolojik olarak kullanilabilir ve parenteral olarak uygulanmasi gereken bir peptiddir. Enzimler tarafindan dolasimda hizla bozulur ve kullanimi maksimum 48 saat ile sinirlidir. Ayrica, peptit olmayan OT-R antagonistleri, izomerlerin karisimlari olarak pirolidin türevleri (WO 01/72705, WO OT-R aktivitesi, özellikle de preterm travay ile ilgili hastaliklarin tedavisi için etkili ve oral olarak selektif OT-R antagonisti konusunda önemli ölçüde karsilanmamis ihtiyaçlar bulunmaktadir BU LUSUN KISA AÇIKLAMASI one O-metiloksim formülünün bir bilesigini saglar. Bulus ayrica formül (3Z,SS)-5- (hidro-droksimetiI)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifeniI-4-yl) karbonil]pirolidin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesiginin, bahsi geçen bilesigi içeren bir ilaç ve farmasötik kompozisyonlar olarak kullanimi içindir. Ayrica, (3Z,58)-5-(hidroksimetil)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-yl)karb0nil]pir0lidin-3-0ne O-metiloksim formülünün bir bilesiginin, oksitosin reseptör aktivitesi ve/veya vasopressin V1a reseptör aktivitesi ile iliskili rahatsizliklarin tedavisi ve/veya önlenmesi içindir. yI)karb0niI]pirolidin-3-0ne O-metiloksim formülünün bir bilesiginin hazirlanmasi ile izolasyonuna iliskin bir proses sunar. BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu tarifname, (SZ,58)-5-(hidroksimetil)-1-[(2'-metiI-1,1'-bi-feniI-4-yl)karbonil]pirolidin- 3-0ne O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif bir metaboliti ile ilgilidir ve bahsi geçen bilesik, O-metiloksim fonksiyonel grubunda Z izomerik konfigürasyondadir. (3E,58)-5-(hidroksimetiI)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifenil-4- yl)karb0nil]pirolidin-3-one O-metiloksim formülünün bilesigi; O-metiloksim fonksiyonel grubunun E izomerik konfigürasyonunda olmasi nedeniyle bu bulusun bilesiklerinden farklidir. Burada kullanilan "aktif metabolit" terimi, mevcut durumda (3E,58)-5-(hidroksimetil)- (hidroksimetiI)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifeniI-4-yl)karbonil]pirolIdin-3-one O-metiloksim ile ayni biyolojik aktiviteyi sergileyen belirli bir bilesigin vücutta metabolizmada veya in vitro olarak üretilen bir ürünü ifade eder. metiloksimin aktif metabolitleri, teknikte bilinen rutin teknikler kullanilarak tanimlanabilir ve aktiviteleri, burada tarif edilenler gibi testler kullanilarak belirlenir. Bu gibi metabolitler örnegin verilen 2 formunun oksidasyonu, glukuronidasyonu veya diger konjugasyonu, hidrolizi, azalmasi ve benzerlerinden kaynaklanabilir. Buna göre bulus, bu bulusun bir bilesiginin, bir metabolik ürünü elde *etmek için yeterli bir süre boyunca bir memeli ile temas ettirilmesini içeren bir proses ile üretilen bilesikler de dahil olmak üzere (3Z,58)-5-(hidroksimetiI)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- yl)karbonil]pirolidin-3-one O-metiloksim aktif metabolitlerini içerir. Bu metabolit ayrica, 3-0ne O-metiloksimin oksidasyonu, azaltmasi, hidrolizi, glukuronidasyonu veya karsilik gelen diger konjugasyon dönüsümü ile üretilebilir. (32,5S)-5-(hidro- droksimetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifeniI-4-yl)karb0nil]pirolIdin-S-one O-metiloksim aktif madde metabolitlerinin örnekleri, asagida yapilari gösterilen bilesikleri içerir: 4-:) 1-/ O-Glukuronit › Glukuronid ..1- ,O-l 1. ;1. 0 Aliciya uygulandiktan sonra (SZ,5S)-5-(hidr0ksimetiI)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifeniI-4-yl) karbonil]pir0lidin-3-0ne O-metiloksim bilesigine ve/veya yukarida tarif edildigi gibi bunun bir aktif metabolitine dönüstürülebilen bir bilesik, "ön ilaç" olarak adlandirilir. Bir ön ilaç, örnegin, vücut içine kandaki hidroliz ile tibbi etkileri olan aktif formuna dönüstürülebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlar, buraya referans olarak eklenmis olan T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 ve Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 içerisinde tarif edilmistir. edilenler gibi yöntemlerle üretilir. Ancak, bahsi geçen bilesik, (3Z/E,5S)-5- (hidroksimetil)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifenil-4-yl)karbonil]pirolidin-3-one O-metiloksim ve yl)karb0nil]pirolidin-3-0ne O-metiloksim izometrik karisimlarda sentezlenir ve elde yl)karbonil]pirolidin-3-one O-metiloksim formülü bilesiginin ve/veya bunun (hidroksimetil)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifenil-4-yl)karb0nil]pirolidin-3-0ne O-metiloksim formülünün bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti ile ilgilidir. karbonil]pirolidin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun büyük ölçüde saf formda verilen aktif metaboliti ile ilgilidir. Burada kullanildigi sekliyle "büyük ölçüde saf" terimi, diger bilesiklerden büyük oranda arinmis bir formda temin edilen bir bilesigi ifade eder. Bahsi geçen "diger bilesiklerin" örnekleri arasinda (BE,58)-5-(hidroksimetil)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifeniI-4-yl) yl)karbonil]piroli-in-3-one O-metiloksim bulunmaktadir. En çok tercih edilen sekli, (32,5S)-5-(hidroksimetiI)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifenil-4- yl)karboniI]pirroIidin-3-0ne O-metiloksim formülü bilesigi ve/veya aktif metabolitinin, metiloksim formülü bilesiginden büyük ölçüde arindirilmis olmasidir. yl)karb0nil]piroIIdIn-S-one O-metiloksim formülünün büyük ölçüde saf bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitinin safliginin, en az %55, en az %60, en az %65, en az %70, (hidroksimetiI)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifenil-4-yl)karbonil]pirolidin-3-one O-metiloksim formülü bilesiginden büyük oranda arindirilmis, yani %45'ten az, %35'ten az, %25'ten az, %15'ten az, %10'dan az, %5'ten az, %3'ten az, tercihen %2'den az, daha da tercihen %1'den az olmasidir. yl)karbonilin]pir0lidin-3-one O-metiloksim formülünün büyük ölçüde saf bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitinin safliginin, en azindan %85 ile %100, tercihen %85 olmasidir. Kullanilan terminolojiye bagli olarak, bulusun bilesigi "(32,58)-5-(hidro-droksimetil)-1- metiloksim" olarak da tanimlanabilir. 3-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti, bir oksitosin reseptör antagonistidir. Burada kullanildigi sekliyle "oksitosin reseptör antagonisti" terimi, oksitosin reseptörünü (OT-R) inhibe ederek (kismen veya tamamen) veya bloke ederek ve reseptörün oksitosin ile aktivasyonunu önleyerek islev gören bir bilesige karsilik gelir. one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitini saglar ve burada bahsi geçen bilesik, bir kismi veya tam oksitosin reseptör antagonistidir, ayrica burada inhibitör sabiti Ki, yaklasik 1uM`den azdir. Tercihen, bahsi geçen inhibitör sabiti Ki, yaklasik 0.1uM'den, daha tercihen yaklasik 0.06uM'den azdir. karbonil]pirolidin-S-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitini saglar ve burada bahsi geçen bilesik bir oksitosin reseptör antagonistidir, ayrica burada, yari maksimum inhibitör konsantrasyonu IC50, yaklasik 1uM'den Tercihen, bahsi geçen IC50, yaklasik 0.1uM'den, daha tercihen yaklasik 0.06uM'den 3-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti, bir vasopression V1 a reseptör antagonistidir. Burada kullanildigi sekliyle "vasopression Via reseptör antagonisti" terimi, vasopression V1a reseptörünü (Arjinin vasopression reseptörü 1A olarak da bilinir) inhibe ederek (kismen veya tamamen) veya bloke ederek ve reseptörün vasopression ile aktivasyonunu önleyerek islev gören bir bilesige karsilik gelir. Vasopressin V1a reseptörü, peptit hormon arjinin vasopressin için üç ana reseptör tipinden biridir, digerleri V1 b ve V2 reseptörleridir one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti, inhibitör sabiti Ki'nin yaklasik 1mM`den az oldugu bir vasopressin V1a reseptörü antagonistidir. Bahsi geçen inhibitör sabiti Ki'nin, yaklasik 0.5uM'den, daha tercihen yaklasik 0.15uM'den az olmasi en çok tercih edilendir. karbonil]pirolidin-S-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti, yani bir oksitosin reseptör antagonisti ve bir vaSOpressin Via reseptörü antagonisti ile ilgilidir. one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti, uterus kasilmalarini inhibe eder. Avantajli olarak, söz konusu bilesik, uterus kasilmalarini, uygulamayi takiben 2-30, tercihen 5-20 dakika gibi bir zaman araliginda hizla inhibe Sasirtici bir sekilde, Basvuru Sahipleri, inhibitör aktivitenin, (32,5S)-5-(hidroksimetil)- 1-[(2'-metiI-1,1'-bifeniI-4-yl)karb0nil]pirolidin-3-0ne O-metiloksim formülünün ve/veya bunun metabolitinin büyük ölçüde olarak saf Z formuna özel oldugunu göstermistir. yl)karbonil]pirolidin-3-one O-metiloksim formülünün büyük ölçüde saf E formu, uterus kasilmalarini inhibe etmediginden hiçbir etkinlik göstermez. Mevcut bulusa ait bilesik ve/veya bunun aktif bir metaboliti ile ilgili dozaj rejimi, hastanin türü, türü, yasi, agirligi, cinsiyeti ve tibbi durumu, tedavi edilecek durumun ciddiyeti; uygulama yolu; hastanin böbrek ve karaciger fonksiyonlari ve kullanilan özel bilesik veya aktif metabolit dahil çesitli faktörlere göre seçilir. Siradan yetenekli bir hekim, durumun ilerlemesini önlemek, karsi koymak veya durdurmak için gerekli olan ilacin etkin miktarini kolaylikla belirleyebilir ve reçete edebilir. Avantajli olarak, bu bulusun bir bilesigi ve/veya bunun aktif bir metaboliti, tek bir doz halinde verilebilir veya toplam dozaj, günde iki, üç veya dörde bölünmüs dozlar halinde uygulanabilir. yl)karb0nil]pirolidin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitini saglar ve burada bahsi geçen bilesik hastaya 50mg ila 900 mg'lik tek bir dozda, daha tercihen 100mg ila 600 mg'lik tek bir dozda uygulanir. Bulusa ait bir bilesik ve/veya aktif metaboliti, bir ilaçta tek aktif bilesen olarak kullanilabilir ancak, bilesigin en az bir veya daha fazla baska aktif bilesikle kombinasyon halinde kullanilmasi da mümkündür. Bu baska aktif bilesikler, bulusa göre olan baska bilesikler veya kalsiyum kanal blokerleri, magnezyum sülfat, selektif prostaglandin modülatörleri, beta-2-adrenerjik agonistler, beta-3-adrenerjik reseptör agonistleri ve/veya kortikosteroidleri içeren gruptan seçilen baska aktif bilesikler olabilir. Alternatif olarak, bulusun bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti, kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin gibi), magnezyum sülfat, prostaglandin reseptörleri modülatörleri (EP1 veya EP2 veya EP3 veya EP4 veya FP reseptörlerinin agonistleri veya antagonistleri gibi), prostaglandin sentez inhibitörleri (indometasin, nimesulid, sulindak, rofekoksib, selekoksib gibi), beta-2-adrenerjik agonistleri (ritodrin, terbutalin, salbutamol gibi), beta-3-adrenerjik reseptör agonistleri, nitrik asit donörleri (gliseril trinitrat gibi) ve/veya kortikosteroidler (deksametazon, betametazon gibi) içeren gruptan seçilen en az bir bilesikle es zamanli veya ayri olarak uygulanabilir. Burada kullanildigi sekliyle "es zamanli" terimi, (3Z,55)-5-(hidroksimetiI)-1-[(2'-metil- 1,1'-bifenil-4-yl)karbonil]pirolidin-3-0ne O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti uygulanmasi ve hemen ardindan da yukarida bahsi geçen gruptan seçilen en az bir bilesigin uygulanmasini ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle "ayri olarak (ardisik veya müteakip uygulama da dahil)" metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti uygulanmasi, sonrasinda bir aranin ardindan, yukarida bahsi geçen en az bir bilesigin uygulanmasini ifade eder. Genel olarak, bulusun bilesigi plazmada kararlidir. [0037] Burada kullanildigi sekliyle engellendigi, uygulamanin ardindan hastanin plazmasinda (32,58)-5-(hidr0ksimetil)- 1-[(2'-metiI-1,1'-bifenil-4-yl)karb0nil]pirolidin-3-0ne O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitinin olmasini ifade eder. Genel olarak, bu bulusta, buna ihtiyaç duyan hastanin memeli olmasi tercih edilirken en çok tercih edilen insan olmasidir, ancak kadin olmasi daha büyük bir tercih sebebiyken çocuk dogruma yasinda insan kadin olmasi en tercih edilendir. yl)karbonil]pirolidin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitinin ilaç olarak kullanilmasi ile ilgilidir Ayrica bu bulusta planlanan, vazopressin V1a reseptör aktivitesi ile iliskili bozukluklarin tedavisinde ve/veya önlenmesinde kullanilmak üzere (32,58)-5- (hidroksimetil)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifenil-4-yl)karbonil]pirolIdin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitidir. Oksitosin reseptör aktivitesi ve/veya vasopressin V1a reseptör aktivitesi ile iliskili bozukluklar, preterm travay, prematüre dogum, dismenore, erken bosalma, cinsel islev bozuklugu, endometriyoz, uterus kasilmalarina bagli embriyonun implante olamamasi, infertilite, iyi huylu prostat hiperplazisi, nöro-psikiyatrik bozukluklar, otizm, sosyal davranis bozukluklari, psiko-sosyal stres ve/veya kardiyovasküler bozukluklar da dahil olmak üzere ancak bunlarla sinirli olmayan gruptan seçilir. -i Prematüre travaya atifta bulunan "preterm travay" terimi, gebeligin normal sonundan önce canli bebegin uterusdan disari atilmasi veya özellikle, gestasyonun 37. haftasindan önce serviksin efasmani ve genislemesi ile travayin baslamasi anlamina gelecektir. Vajinal kanama veya membranlarin rüptürü ile iliskili olabilir veya olmayabilir. karakterize edilen bir durumu ifade eder. Agrinin, uterus kasilmalari ve iskemiden kaynaklandigi düsünülmektedir. heyecan evresi, duraganlik evresi, orgazm evresi ve sonuç evresindeki herhangi bir rahatsizlik veya varyasyonu ifade eder. Burada kullanilan "nöro-psikiyatrik bozukluklar" terimi, sinir sistemi hastaliklarina atfedilebilen ruhsal rahatsizliklari, örnegin depresyon, Obsesif kompulsif bozukluk ve digerlerini ifade eder. Burada kullanildigi sekliyle "sosyal davranis bozukluklari" terimi, duygusal rahatsizlik, uygunsuz davranis veya duygu tipleri, yaygin mutsuzluk veya depresyon hali ve tatmin edici kisilerarasi iliskiler kurma ya da sürdürme konusunda algilanan zorluklar anlamina gelmektedir. Burada kullanildigi sekliyle "psiko-sosyal stres" terimi, bir grup içinde sosyal statü, sosyal itibar, özsaygi, saygi veya kabule karsi algilanan birtehditten kaynaklanan ve vücutta stres tepkisine ve fiziksel belirtiler gelismesine yol açan bir durum anlamina gelmektedir. Yardimla üreme teknolojileri, insanlarda infertilite tedavisi için ve hayvanlarda gebelik olusturmak için uygulanan yöntemlerdir. Dünya çapindaki insan çiftlerinin yaklasik daha az karmasik vakalarda suni döllenme ile tedavi edilebilir. Genel olarak, embriyo transferinin basarisi, uterin aliciligina baglidir, bu da uterusun, uygun implantasyon ve embriyo gelisimini düzenleyen optimum kosullari saglama yetenegi olarak tanimlanir. Uterin aliciliginin temel bilesenleri, uterin kasilma aktivitesi ve endometriyumun durumudur. Embriyo transferi sirasinda meydana gelen uterin kasilmalari, embriyolari uterustan vajinaya ya da yumurta kanallarina dogru itebilir, bu da basarisiz bir tedaviye ya da ikinci durumda, hayati tehdit etme tehlikesi olan komplikasyon olan dis gebelige neden olabilir. Genel olarak, bu bulus, yardimli üreme teknolojisinde kullanim için (32,58)-5- (hidroksimetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-yl) karbonil]pirolidin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti ile ilgilidir.-I Örnegin, bu bulus, in vitro fertilizasyon-embriyo transferi (IVF-ET) yöntemi ile infertilitenin tedavisinde kullanim için (32,58)-5-(hidroksimetiI)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil- 4-yl) karbonil]pir0lidin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti ile ilgilidir. Bu bulus ayrica, uterin kasilmalari nedeniyle embriyo implantasyon basarisizliginin azaltilmasinda kullanilmaya yönelik (SZ,58)-5-(hidr0ksimetil)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifenil- 4-yl) karbonil]pir0lidin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti ile ilgilidir. Ayrica bu bulusta, embriyo transferi sirasinda meydana gelen kasilmalari azaltmak karbonil]pir0lidin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti de düsünülmüstür. Ayrica bu bulus, oksitosinin endükeli vasküler kontraktilite, vasopressin endükeli vasküler kontraktilite, oksitosinin endükeli kas kontraktilitesi, vazopressin endükeli kas kontraktilitesi ile ilgili bir hastaligin tedavisi ve/veya önlenmesinde kullanim için (SZ,58)-5-(hidroksimetiI)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-yl) karbonil]pirOlIdIn-S-one O- metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti ile ilgilidir.-I Bu bulus ayrica (32,5S)-5-(hidroksimetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifeniI-4-yl) karbonil]pir0lidin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesigini içeren bir farmasötik bilesik ve/veya bunun aktif metaboliti ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan ile ilgilidir. Burada kullanilan "farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan", hastalara biyolojik olarak aktif maddelerin verilmesi için teknikte genel olarak kabul edilen bir ortamdir. Teknikte uzman bir kisi, bir farmasötik bilesimi formüle etmek için uygun olan bu tasiyicilarin, seyreltilerin veya eksipiyanlarin hepsini bilir (bkz. Örnegin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Baski. Mack eksipiyan(lar), formülasyonun diger bilesimleri ile uyumlu olmali, farmasötik formülasyon olusturabilmeli ve alicisi için zararli olmamalidir. Bulusun bilesigi ve/veya bunun aktif metaboliti, geleneksel olarak kullanilan bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan ile birlikte, farmasötik bilesimler ve bunlarin birim dozajlari olarak formüle edilebilir ve tablet gibi kati maddeler olarak kullanilabilir ya da oral kullanim için bununla doldurulmus kapsül ya da solüsyon, süspansiyon, emülsiyon, iksir veya kapsül olarak ya da parenteral (subkütan dahil) kullanim için steril enjekte edilebilir solüsyonlar formunda olabilir. Bu farmasötik bilesikler ve bunlarin birim dozaj formlari, ek etken bilesik veya prensipler olsun ya da olmasin geleneksel oranlarda içerikler içerebilir ve bu birim dozaj formlari, etken maddenin herhangi bir uygun etkili miktarini, yani uygulanacak günlük dozaj araligiyla oranli Bulusun farmasötik bilesimleri, oral, rektal, vajinal, transdermal, subkutan, intravenöz, intramüsküler ve intranazal da dahil olmak üzere çesitli yollarla uygulanabilir. Hedeflenen verilis yoluna bagli olarak, bilesikler tercihen ya enjekte edilebilir ya da oral bilesimler halinde formüle edilir. Oral uygulama için bilesimler, yigin sivi çözeltileri veya süspansiyonlari veya toplu tozlar biçiminde olabilir. Ancak, daha yaygin olarak bilesimler, dogru dozajlamayi kolaylastirmak için birim dozaj formlarinda sunulur. uygun fiziksel olarak ayri birimleri belirtir; her birim, uygun bir farmasötik yardimci madde ile birlikte istenen terapötik etkiyi üretmek için hesaplanmis önceden belirlenmis miktarda etken madde içerir. Tipik birim dozaj formlari, sivi bilesimlerde önceden doldurulmus, önceden ölçülmüs ampul veya siringalarini ya da kati bilesimlerde haplari, tabletleri, kapsülleri veya benzerlerini içerir. Bu tür bilesimlerde, bulusun bilesigi, genellikle, çok az bir bilesen (agirlikça yaklasik %0,1 ila yaklasik araçlar veya tasiyicilar ile istenen dozlama formunu olusturmaya yardimci olan islem yardimcilaridir. Tercihen, (3Z,58)-5-(hidroksimetiI)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifeniI-4-yl) karbonil]pirolidin-B- one O-metiloksim formülünün bir bilesigini içeren bir farmasötik bilesik ve/veya bunun aktif metaboliti ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan, oral, vajinal veya intravenöz yolla uygulanir. Oral uygulama için uygun sivi formlar, tampon, süspanse edici ve dagitici madde, renklendirici, tatlandirici ve benzerleri içeren uygun bir sulu veya susuz araç içerebilir. Kati formlar, örnegin asagidaki bilesenlerden herhangi birini veya benzer bir yapidaki bilesikleri içerebilir: mikrokristal selüloz, zamk tragakant veyajelatin gibi bir baglayici; nisasta veya Iaktoz gibi bir eksipiyan, alginik asit, Primogel veya misir nisastasi gibi bir parçalayici madde; magnezyum stearat gibi bir kayganlastirici madde; kolloidal silikon dioksit gibi bir kaydirici madde; sakaroz veya sakarin gibi bir tatlandirici madde veya tibbi nane, metil salisilat veya portakal aromasi gibi bir tatlandirici madde. Enjekte edilebilir bilesimler tipik olarak enjekte edilebilir steril salin veya fosfat tamponlu salin ya da teknikte bilinen diger enjekte edilebilir tasiyicilara dayanir. Bu bulusun bilesikleri ayni zamanda sürekli salimli formlarda veya sürekli salimli ilaç dagitim sistemlerinden de verilebilir. Temsili sürekli salinim materyallerinin bir tarifi, Gennaro, A. R. v.d., Remington's Pharmaceutical Sciences. 18. baski Easton: The Mack Publishing Company, 1995 içerisinde de bulunabilir. karbonil]pir0lidin-3-0ne O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitinin asagidaki adimlardan olusan büyük ölçüde saf formda hazirlanmasi ve izole edilmesi için bir prosese iliskindir: metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitinden olusan ham izomerik karisimin jel kromatografisi kolonu üzerine yüklenmesi; b) Organik solvent içinde %1 alkol ile saflastirma ve c) Organik solvet içinde %2 alkol ile saflastirma. Burada kullanildigi sekliyle "ham izomerik karisim" terimi, burada tarif edilen sekilde (SZ,58)-5-(hidroksimetiI)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifeniI-4-yl) karbonil]piroIIdIn-S-one O- metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitinin ve (32,58)-5- (hidroksimetil)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifenil-4-yl)karb0nil]pir0lidin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesiginin ve (3E,5S)-5-(hidroksimetil)-1-[(2'-metiI-1,1'-bifenil-4- yl)karbonil]pirolidin-3-one O-metiloksim formülünün bir bilesiginin sentezinden kaynaklanan bilesiklerin bir karisimini ifade eder. Tercihen bu bulus, (32,5S)-5-(hidroksimetiI)-1-[(2'-metil-1,1'-bifeniI-4-yl) karbonil]piroIIdIn-S-one O-metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitinin asagidaki adimlardan olusan büyük ölçüde saf formda hazirlanmasi ve izole edilmesi için bir prosese iliskindir: metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitinden olusan ham izomerik karisimin silika jel kromatografisi kolonu üzerine yüklenmesi; b) Toluen içinde %1 metanol ile saflastirma c) Toluen içinde %2 metanol ile saflastirma Tercihen, silika jel kromatografi kolonu, Biotage® Flash 150 flas kromatografi sisteminden, Biotage KP-SlL, Biotage KP-C18-HS, Biotage KP-C18-WP, Biotage KP- C-WP, Biotage FLASH-WAC 400'den (Bi-otage AB, 751 03 Uppsala, Isveç) seçilir. Diger jel kromatografisi kolonlari, Mitsubishi DiaionTM HP20 veya HP2OSS SDVB reçineleri (Mitsubishi Chemical Corporation, Tokyo 100-8251, Japonya) ile yüklenmis kolonlari içerir. ÖRNEKLER O-metiloksimin saflastirilmasi metiloksim Sentezi one O-metiloksim ve (3E,5S)-5-(hidr0ksimetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- yl)karb0nil]pirolidin-3-0ne O-metiloksim içeren ham izomerik karisim olarak elde metiloksimin sentezi ve saflastirilmasi ile ilgilidir. tarif edilenlerdir. Örnegin, bulusun bilesigi (SZ/E,58)-5-(hidroksimetiI)-1-[(2'-metil-1,1'-bifeniI-4-yl) karbon-yi]pirolidin-B-one O-metiloksim ayrica asagida tarif edildigi gibi 1. ila 7. asamalar uygulanarak hazirlanabilir: 1. Asama: 4-(2-metilfenil)benzoik asitin hazirlanmasi Pd(PPhq)4, K;.CO3 C7H5Brog C uHizOz 2,19 mol, 1,0 agirlik) bulamacina yüklendi. Elde edilen bulamaç, 15 ila 25 °C'de karistirildi ve bir vakum-nitrojen püskürtme döngüsü kullanilarak üç kez gazi alindi. vakum-nitrojen püskürtme döngüsü tekrarlandi. Metanol (3,53L, 8,0 hacim) içindeki döngüsü kullanilarak üç kez gazdan arindirildi ve sonrasinda 15 ila 25 °C'de 4- bromobenzoik asit bulamacina yüklendi. Reaksiyon karisimi,'H NMR analizi (d6- DMSO) tarafindan belirlendigi sekilde, reaksiyon tamamlanana kadar genel olarak 1,5 ila 2,5 saat boyunca (reaksiyon, %95 dönüsümde tamamlanmis olarak kabul edilir) geri akista isitildi ve korundu (71 ila 78 °C). Reaksiyon karisimi, vakum altinda 40 ila (4,41 L, 10,0 hacim) kalintiya eklendi, elde edilen karisim, kuvvetli bir sekilde karistirildi ve hidroklorik asit (GM, 2,00L, 4,5 hacim) ile pH 1'e asitlendirildi. Içerikler, ila 60 dakika boyunca kuvvetlice karistirildi ve katmanlar ayrildi. Sulu faza, toluen dakika karistirildi. Tabakalar ayrildi, birlestirilen organik fazlar filtrelendi ve 35 ila 40 °C'de vakum altinda 10,0 hacme konsantre edildi. Toluen (4,41 L, 10,0 hacim) kalintiya eklendi ve elde edilen, 35 ila 40 °C'de vakum altinda konsantre edildi. Elde edilen bulamacin tetrahidrofuran içerigi,'H NMR analizi (dö-DMSO) ile belirlendi (Geçis seviyesi: toluen ile ilgili olarak s1.0%w/w tetrahidrofuran). Bulamaç, 30 ila 60 dakika boyunca 0 ila 5 °C'ye kadar sogutuldu ve bekletildi; kati, filtrasyon yoluyla toplandi ve filtre pastasi, toluen ile yikandi (2.20L, 5,0 val). Kati, 4-(2- DMSO)] elde etmek üzere 35 ila 40 °C'de vakumlu bir firinda soluk sari bir kati olarak kurutuldu. 2. Asama: 4-(2-metilfenil)ben20ik asit klorürün hazirlanmasi OH 8001;,, Toluen Cl CNHQO;` C1HHCIO eklendi ve karisim, tipik olarak 4 ila 5 saat boyunca, 1H NMR analizi (dG-benzen) ile tamamlanincaya kadar 75 ila 80 °C'de isitilip korundu. Reaksiyonun tamamlandiginda puslu bir solüsyon elde edilmis oldu. Elde edilen madde, 35 ila 45 °C'de indirgenmis basinç altinda tolüenin çikarilmasiyla 5,0 hacme konsantre edildi. Toluen (2,18 L, 5,0 hacim), konsantreye ilave edildi ve karisim, 35 ila 45 °C'de indirgenmis basinç altinda tolüenin çikarilmasiyla 4,0 hacme konsantre edildi. Elde edilen madde, cam mikro fiber kâgittan filtrelendi ve filtre pastasi, tolüen (0,44L, 1,0 w/w, 1H NMR (d6-benzen)] toluen solüsyomu, 3. Asamada dogrudan kullanildi. hazirlanmasi O KZCOBIHF ardindan bir hat suyla durulama (0,44L, 1,0 hacim) islemine tabi tutuldu. Karisim, hizli bir sekilde karistirilarak 0 ila 5 °C'ye sogutuldu ve bu sicaklikta tolüen (2,19L, 5,0 solüsyonu yüklendi, ardindan hat tolüen durulama (0,44L, 1,0 hacim) islemine tabi tutuldu. Reaksiyon karisimi 1 ila 2 saat boyunca 15 ila 25 °C'ye isitildi ve TLC analizi ile tamamlanana kadar bu sicaklikta karistirildi. Su (2.20L, 5.0 hacim) reaksiyon karisimina 15 ila 25 °C'de yüklendi ve katmanlar ayrildi. Sulu faz, hidroklorik asit (6M, 0 °C ila 5 °C'ye sogutuldu ve bekletildi; çökelen kati, filtrasyon ile toplandi, filtre üzerinde 12 ila 24 saat boyunca kuru çekildi. Toplanan kati, (4R)-4-hidroksi-1-[(2'- w/w, 1H NMR (d6-DMSO)] elde etmek için KF ile su içerigi TR

Claims (21)

1.ISTEMLER metiloksimin formülünün bilesigidir.
2. Bahsi geçen bilesigin büyük ölçüde saf formda saglandigi Istem 1'e uygun bilesiktir.
3. Büyük ölçüde saf formun safliginin en azindan %85 ila %999 araliginda oldugu Istem 2'ye göre bilesiktir.
4. Bahsi geçen bilesigin bir oksitosin reseptör antagonisti oldugu önceki istemlerden herhangi birine göre bilesik.
5. Bahsi geçen bilesigin bir vazopressin V1a reseptör antagonisti oldugu önceki istemlerden herhangi birine göre bilesiktir.
6. Bahsi geçen bilesigin uterus kasilmalarini inhibe ettigi önceki istemlerden herhangi birine göre bilesiktir.
7. Bahsi geçen bilesigin, ihtiyaci olan bir hastaya, 50 mg ila 900 mg'lik tek bir dozda uygulandigi önceki istemlerden herhangi birine göre bilesiktir.8. Bahsi geçen tek dozun, tercihen 100 mg ila 600 mg oldugu
8. Istem 7'ye göre bilesiktir.
9. Bahsi geçen bilesigin, kalsiyum kanal blokerleri, magnezyum sülfat, seçici prostaglandin modülatörleri, beta-2-adrenerjik agonistler, beta-3-adrenerjik reseptör agonistleri ve /veya kortikosteroidler içeren gruptan seçilen en az bir bilesik ile birlikte veya ayri ayri uygulandigi önceki istemlerden herhangi birine göre bilesiktir.
10. Bahsi geçen bilesigin plazmada kararli oldugu önceki istemlerden herhangi birine göre bilesiktir.
11. Ihtiyaç duyan hastanin bir memeli, tercihen bir insan oldugu önceki istemlerden herhangi birine göre bilesiktir.
12. Bir ilaç olarak kullanim amaçli istem 1 ila 11'den herhangi birine göre bir bilesiktir.
13. Preterm travay, prematüre dogum, dismenore, erken bosalma, cinsel islev bozuklugu, endometriyoz, uterus kasilmalarina bagli embriyonun implante olamamasi, infertilite, iyi huylu prostat hiperplazisi, nöro-psikiyatrik bozukluklar, otizm, sosyal davranis bozukluklari, psiko-sosyal stres ve/veya kardiyovasküler bozukluklar da dahil olmak üzere ancak bunlarla sinirli olmayan gruptan seçilen hastaliklarin tedavisi ve/veya önlenmesi amaciyla bunlara ihtiyaç duyan hastalarda kullanilmak üzere IstemIer 1-11'e göre bilesiktir.
14. Istemler 1-11'e göre bir bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan içeren farmasötik bir bilesimdir.
15. Uygulamanin oral, vajinal veya intravenöz yol ile yapilabildigi Istem 14'e göre farmasötik bilesiktir.
16. Istem 1-11'e göre bilesigin büyük ölçüde saf formda hazirlanmasi ve izole edilmesi için asagidaki asamalari içeren bir islemdir: metiloksim formülünün bir bilesigi ve/veya bunun aktif metabolitinden olusan ham izomerik karisimin silika jel kromatografisi kolonu üzerine yüklenmesi; b)Organik solvent içinde %1 alkol ile saflastirma ve c)Organik solvet içinde %2 alkol ile saflastirma.
17. Yardimli üreme teknolojisinde kullanim için Istem 1-11'e göre bir bilesiktir.
18. In vitro fertilizasyon-embriyo transferi (IVF-ET) yöntemi ile infertilitenin tedavisinde kullanim için Istem 1-11'e göre bir bilesiktir.
19. Uterus kasilmalari nedeniyle embriyo implantasyon basarisizligini azaltmada kullanim için istem 1-11'e göre bir bilesiktir.
20. Embriyo transferi sirasinda meydana gelen kasilmalari azaltmada kullanim için Istem 1-11'e göre bir bilesiktir.
21. Oksitosinin neden oldugu vasküler kontraktilite, vazopressine bagli vasküler kontraktilite, oksitosinin neden oldugu kas kontraktilitesi, vazopressine bagli kas kontraktilitesi ile ilgili bir hastaligin tedavisi ve/veya önlenmesinde kullanim amaçli olan istem 1-11'e göre bir bilesiktir. TR
TR2018/07175T 2013-09-10 2014-07-25 Preterm travay tedavi̇si̇ i̇çi̇n oksi̇tosi̇n / vasopressi̇n v1a reseptörleri̇ antagoni̇stleri̇ olarak (3z,5s)-5-(hi̇droksi̇meti̇l)-1-[(2'-meti̇l-1,1'-bi̇feni̇l-4-yl)karboni̇l)pi̇rroli̇di̇n-3-one o-meti̇loksi̇m. TR201807175T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13183723.9A EP2845850A1 (en) 2013-09-10 2013-09-10 Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807175T4 true TR201807175T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=49118429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07175T TR201807175T4 (tr) 2013-09-10 2014-07-25 Preterm travay tedavi̇si̇ i̇çi̇n oksi̇tosi̇n / vasopressi̇n v1a reseptörleri̇ antagoni̇stleri̇ olarak (3z,5s)-5-(hi̇droksi̇meti̇l)-1-[(2'-meti̇l-1,1'-bi̇feni̇l-4-yl)karboni̇l)pi̇rroli̇di̇n-3-one o-meti̇loksi̇m.

Country Status (23)

Country Link
US (6) US20160221944A1 (tr)
EP (4) EP2845850A1 (tr)
JP (6) JP2016529258A (tr)
KR (3) KR101749877B1 (tr)
CN (4) CN109748836A (tr)
AU (3) AU2014320694B2 (tr)
BR (1) BR112016005276B1 (tr)
CA (2) CA2979461C (tr)
CY (1) CY1120152T1 (tr)
DK (1) DK3044206T3 (tr)
EA (2) EA036830B1 (tr)
ES (2) ES2914776T3 (tr)
HK (2) HK1221716A1 (tr)
HU (1) HUE037578T2 (tr)
IL (2) IL244152A (tr)
MX (1) MX370602B (tr)
PT (1) PT3044206T (tr)
SG (2) SG11201601743RA (tr)
SI (1) SI3044206T1 (tr)
TR (1) TR201807175T4 (tr)
UA (1) UA115708C2 (tr)
WO (1) WO2015036160A1 (tr)
ZA (1) ZA201704072B (tr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2845850A1 (en) * 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP2886107A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
EP3164384B1 (en) * 2014-07-02 2019-12-04 ObsEva S.A. Crystalline (3z,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one o-methyloxime useful in methods of treating conditions related to the ot-r activity
KR20180099708A (ko) 2016-01-04 2018-09-05 메르크 세로노 에스. 에이. 하이드록시프로필티아졸리딘 카르복사미드 유도체의 알파-아미노 에스테르 및 이의 염 형태, 결정 다형체
CN115814055A (zh) * 2016-04-12 2023-03-21 三叉神经股份公司 含镁催产素制剂和应用方法
ES2898778T3 (es) * 2016-07-21 2022-03-08 ObsEva SA Pautas posológicas de antagonistas de oxitocina para promover la implantación de embriones y prevenir aborto espontáneo
CA3149898A1 (en) 2019-09-03 2021-03-11 Ernest Loumaye Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage
CN115380122A (zh) 2020-02-10 2022-11-22 奥布赛瓦股份公司 用于催产素受体拮抗剂疗法的生物标志物
RU2756027C1 (ru) * 2021-02-24 2021-09-24 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" Способ диагностики наружного генитального эндометриоза
WO2024073451A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 Ocelot Bio, Inc. Mixed vasopressin receptor agonist-antagonist for treating end-stage liver disease and complications associated thereof

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3482815A (en) 1967-07-07 1969-12-09 Victor Naturale Collapsible core for a mold
YU120988A (en) 1988-06-23 1990-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing new dispersion pills of cimetidine
US4832307A (en) 1988-09-15 1989-05-23 Toshiba Kikai Kabushiki Kaisha Injection mold
YU183988A (en) 1988-09-30 1990-08-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing dispersion pills of dihydroergotoxine
US5089043A (en) * 1989-11-09 1992-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic oxy-phenoxyacetic acid derivatives and their use as herbicides
US5889001A (en) 1993-07-29 1999-03-30 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
JP2869854B2 (ja) 1994-10-19 1999-03-10 株式会社トスカ 合成樹脂の成形方法とその装置
JP3534903B2 (ja) * 1995-06-09 2004-06-07 鐘淵化学工業株式会社 １−［３−クロロ−（２ｓ）−メチルプロピオニル］−ピロリジン−（２ｓ）−カルボン酸の製造方法
GB9603699D0 (en) 1996-02-21 1996-04-17 Boots Co Plc Therapeutic composition
US6696484B2 (en) 1997-10-31 2004-02-24 University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
HU227045B1 (en) 1999-12-09 2010-05-28 Reckitt Benckiser Healthcare Compressed tablet composition comprising a nsaid
US7211601B2 (en) 2000-03-27 2007-05-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
EP1268418B1 (en) 2000-03-27 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
ATE394371T1 (de) 2001-03-20 2008-05-15 Serono Lab Pyrrolidinesterderivate mit oxytocinmodulierender wirkung
RS99503A (en) * 2001-06-18 2006-12-15 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine oxadiazole- and thiadiazole derivatives
JP2003192582A (ja) 2001-12-12 2003-07-09 Merck Patent Gmbh ナプロキセンナトリウムを含む速放性錠剤
UA78058C2 (en) * 2002-07-05 2007-02-15 Applied Research Systems Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists
WO2004076407A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as oxytocin antagonists
UA86226C2 (en) 2004-02-26 2009-04-10 Эплайд Рисерч Системз Эрс Холдинг Н.В. Method for preparing pyrrolidine oximes
GB2411355B (en) 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
CN101646436B (zh) 2005-05-10 2012-07-18 辉凌国际制药（瑞士）有限公司 催产素和/或血管升压素的拮抗剂在辅助生殖中的应用
EP1906937B1 (en) 2005-07-22 2016-10-19 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel dispersible tablet composition
BRPI0620578A2 (pt) 2005-12-27 2011-12-06 Jubilant Organosys Ltd composição farmacêutica que dissolve na boca e processo para o preparo da mesma
JP2008189732A (ja) * 2007-02-01 2008-08-21 Fujifilm Corp セルロースアシレート組成物、セルロースアシレートフィルム、光学補償シート、偏光板および液晶表示装置
US20090152770A1 (en) 2007-08-07 2009-06-18 Canon Virginia Inc. Mechanically collapsible core for injection molding
KR101626873B1 (ko) 2007-10-01 2016-06-02 라보라토리오스 레스비, 에스.엘. 구강붕해정제
WO2009146013A1 (en) * 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
US9201077B2 (en) 2009-07-27 2015-12-01 Colorado State University Research Foundation Direct enzyme immunoassay for measurement of serum progesterone levels
JP5942815B2 (ja) 2012-11-26 2016-06-29 株式会社ジェイテクト 等速ジョイント用ブーツの成形金型
EP2922475A1 (en) 2012-11-26 2015-09-30 Ferring BV Method and system for diagnosing uterine contraction levels using image analysis
EP2845850A1 (en) * 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP2886107A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
EP3164384B1 (en) 2014-07-02 2019-12-04 ObsEva S.A. Crystalline (3z,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one o-methyloxime useful in methods of treating conditions related to the ot-r activity
EP3037101B1 (en) 2014-12-22 2019-03-06 Ferring B.V. Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023182673A (ja) 2023-12-26
KR20160053990A (ko) 2016-05-13
BR112016005276B1 (pt) 2022-10-18
CA2979461C (en) 2021-08-31
US10047048B2 (en) 2018-08-14
JP2017141281A (ja) 2017-08-17
CA2921580C (en) 2017-11-14
US20150073032A1 (en) 2015-03-12
JP6659078B2 (ja) 2020-03-04
ES2914776T3 (es) 2022-06-16
EA036830B1 (ru) 2020-12-24
KR20170054553A (ko) 2017-05-17
KR20170133525A (ko) 2017-12-05
JP2016529258A (ja) 2016-09-23
US11312683B2 (en) 2022-04-26
SG10201800624SA (en) 2018-03-28
JP2021193084A (ja) 2021-12-23
US20230097933A1 (en) 2023-03-30
EP4129979A1 (en) 2023-02-08
IL244152A0 (en) 2016-04-21
HUE037578T2 (hu) 2018-09-28
US20160221944A1 (en) 2016-08-04
AU2014320694B2 (en) 2017-12-14
CN109928905A (zh) 2019-06-25
ES2664403T3 (es) 2018-04-19
MX370602B (es) 2019-12-18
JP2018150376A (ja) 2018-09-27
KR101907338B1 (ko) 2018-10-11
IL244152A (en) 2017-09-28
AU2019201859B2 (en) 2019-11-21
CA2921580A1 (en) 2015-03-19
AU2018201730A1 (en) 2018-04-05
US20170240508A1 (en) 2017-08-24
IL254246A0 (en) 2017-10-31
JP2020015728A (ja) 2020-01-30
HK1221716A1 (zh) 2017-06-09
IL254246B (en) 2019-08-29
EP3044206A1 (en) 2016-07-20
EP3252037A1 (en) 2017-12-06
BR112016005276A2 (tr) 2017-08-01
UA115708C2 (uk) 2017-12-11
AU2019201859A1 (en) 2019-04-11
CN105531259A (zh) 2016-04-27
ZA201704072B (en) 2018-08-29
US10604482B2 (en) 2020-03-31
US9670155B2 (en) 2017-06-06
DK3044206T3 (en) 2018-05-28
CA2979461A1 (en) 2015-03-19
KR101749877B1 (ko) 2017-06-21
EP3044206B1 (en) 2018-02-28
EA202092300A1 (ru) 2021-06-30
US20180215708A1 (en) 2018-08-02
CN107674011A (zh) 2018-02-09
EP3252037B1 (en) 2022-03-09
KR101804739B1 (ko) 2017-12-05
HK1247612A1 (zh) 2018-09-28
AU2018201730B2 (en) 2019-01-03
JP6462030B2 (ja) 2019-01-30
EA201690480A1 (ru) 2016-08-31
SI3044206T1 (en) 2018-05-31
PT3044206T (pt) 2018-05-09
CY1120152T1 (el) 2018-12-12
CN109748836A (zh) 2019-05-14
SG11201601743RA (en) 2016-04-28
MX2016003042A (es) 2016-06-10
WO2015036160A1 (en) 2015-03-19
AU2014320694A1 (en) 2016-04-21
US20210047266A1 (en) 2021-02-18
EP2845850A1 (en) 2015-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201807175T4 (tr) Preterm travay tedavi̇si̇ i̇çi̇n oksi̇tosi̇n / vasopressi̇n v1a reseptörleri̇ antagoni̇stleri̇ olarak (3z,5s)-5-(hi̇droksi̇meti̇l)-1-[(2'-meti̇l-1,1'-bi̇feni̇l-4-yl)karboni̇l)pi̇rroli̇di̇n-3-one o-meti̇loksi̇m.
CA2931592C (en) Oral formulations of pyrrolidine derivatives